Исследование первичной биосовместимости композиционных материалов на основе карбамидсодержащих гетероциклов и неорганических пористых веществ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Федоришин Дмитрий Александрович

• Федоришин Дмитрий Александрович
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Федоришин Дмитрий Александрович

ВВЕДЕНИЕ

1 Литературный обзор

1.1 Кукурбитурилы как основа для создания биоматериалов медицинского назначения

1.2 Применение кукурбит[п]урилов в медицине и биологии

1.3 Адресная доставка лекарственных средств

1.4 Комплексообразование с участием кукурбитурилов

1.5 Применение кукурбитурилов для диагностики заболеваний

1.6 Токсичность кукурбитурилов in vitro

1.7 Токсичность кукурбитурилов in vivo

1.8 Иммунотоксичность кукурбитурилов

2 Материалы и методы исследования

2.1 Синтез гидроксиапатита и его аттестация

2.2 Очистка природного диатомита

2.3 Нанесение макроциклов на пористые материалы

2.4 Оценка гемолитической активности образцов

2.5 Оценка адсорбции белков плазмы биокомпозитами

2.6 Оценка влияния образцов на жизнеспособность делящихся клеток

2.7 Оценка влияния биокомпозитов на жизнеспособность мононуклеарных клеток

2.8 Оценка провоспалительных свойств образцов и их влияния на активацию моноцитов

2.9 Оценка антибактериальной активности

2.10 Оценка минимальной ингибирующей концентрации комплекса «бамбусурил-серебро»

2.11 Молекулярное моделирование взаимодействия кукурбит[п]урилов с рецепторами моноцитов

2.12 Оценка провоспалительных свойств биокомпозитов in vivo

2.13 Статистический анализ

3 Изучение первичной биосовместимости биокомпозиционных материалов

3.1 Изучение первичной биосовместимости и антибактериальных свойств неорганических прекурсоров биокомпозитов

3.2 Изучение первичной биосовместимости и антибактериальных свойств органических прекурсоров биокомпозитов

3.3 Анализ сродства CB[6], CB[7] и CB[8] с некоторыми Toll-подобными рецепторами моноцитов (TLR1, TLR3, TLR4, TLR5 и TLR8) методом молекулярного докинга

3.4 Изучение первичной биосовместимости и антибактериальных свойств

биокомпозитов

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ, СИМВОЛОВ, СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование первичной биосовместимости композиционных материалов на основе карбамидсодержащих гетероциклов и неорганических пористых веществ»

Актуальность работы

В современную эпоху персонализированной медицины существует настоятельная потребность в разработке новых материалов, предназначенных для имплантатов, каждый из которых должен обладать определенными характеристиками. Основополагающим требованием для этих материалов является их биологическое соответствие внутренней среде живого организма. Из этого следует, что главной их характеристикой является биосовместимость, которая подразумевает способность взаимодействовать с окружающими тканями, не вызывая негативных реакций или воспаления. Более того, выгодно, чтобы такие материалы способствовали пролиферации кровеносных сосудов или костей вблизи них, тем самым облегчая заживление и регенерацию поврежденных тканей. Материалы, находящиеся в непосредственном контакте с внутренней средой организма, должны проявлять минимальную токсичность по отношению к клеткам и тканям. В соответствии со строгими клиническими стандартами, регулирующими применение медицинских устройств, тщательный протокол модификации поверхности является обязательным условием перед имплантацией в организм человека, направленным на повышение биосовместимости. Следовательно, поиск материалов, обладающих сочетающимися характеристиками - биосовместимостью и специфической биологической функциональностью - представляет собой сложную, но требующую решения научную задачу. Один из способов решения этой задачи - химическое модифицирование пористых материалов, приводящее к получению биокомпозиционных материалов на их основе.

Примерами основы для получения биокомпозиционных материалов являются гидроксиапатит (ГА) и диатомит (ДА). Гидроксиапатит, обогащенный биоактивными соединениями, служит инструментом для создания материалов, которые потенциально могут обладать необходимыми свойствами. Гидроксиапатит является одним из основных строительных блоков костей (около

50 % от общей массы) и зубов (96 % в эмали) и присутствует как в синтетических, так и в природных формах. В медицине синтетический гидроксиапатит используется в качестве наполнителя для восстановления утраченных участков кости и покрытия имплантатов для стимуляции роста новой кости.

Другим перспективным материалом является диатомит (ДА) - окаменевший остаток планктонных водорослей диатомовых, встречающихся в водной среде по всему миру. Состоящий почти полностью из диоксида кремния ^Ю2), диатомит не токсичен, не имеет запаха, в изобилии доступен в природе и легко очищается. Среди природных материалов диатомит обладает уникальными свойствами, включая высокую пористость (10-100 нм), проницаемость, мелкий размер частиц,

2 3

значительную площадь поверхности (29 м /г) и объем пор (0,09 см /г). Он также обладает низкой теплопроводностью и химической инертностью, что делает его пригодным для применения в различных областях, таких как строительство, фильтрация воды, сельское хозяйство и т.д. Диатомит (ДА) находит применение в качестве контактного инсектицида в засушливом климате, а также в качестве почвенного кондиционера и добавки в корма для животных и продукты питания для людей.

В настоящее время все большее распространение получают методы модификации поверхности пористых материалов путем насыщения биологически активными соединениями. Эти подходы позволяют точно контролировать высвобождение антибиотиков, фармацевтических препаратов и биологически активных веществ. Примерами таких соединений являются макроциклические азотсодержащие гетероциклы семейства гликольурилов - кукурбит[п]урилы (СВ[6], СВ[7], СВ[8]) и бамбус[6]урил (Ви[6]).

Необходимо отметить, что поиск условий и подходов для модификации биоматериалов требует фундаментальных знаний о взаимодействии биоматериалов с внутренней средой организма. Таким образом, изучение элементов биосовместимости ряда новых биокомпозиционных материалов на основе гидроксиапатита, диатомита и макроциклических азотсодержащих

гетероциклов, а также выявление молекулярных механизмов регулировки биосовместимости является в настоящее время актуальной проблемой.

Степень разработанности темы исследования

В настоящее время исследования медицинского применения макроциклических кавитандов активно развиваются, но находятся на стадии лабораторных и доклинических испытаний в ряде зарубежных и российских исследовательских центров. Широко известны фундаментальные работы Lagona J. (Angewandte Chemie - International Edition. 2005), данные Das D., Assaf K.I., Nau W.M. (Frontiers in Chemistry. 2019), посвященные химическим и биологическим свойствам кукурбит^урилов. Известны работы Uzunova V. (Organic & biomolecular chemistry. 2010) и Aktanova A.A. (IJMS. 2023), посвященные цитотоксичности и гемосовместимости кукурбит^урилов. Из этого следует, что кукурбитурилы - перспективный инструмент для адресной доставки, тераностики и нейтрализации ядов, но их медицинское применение требует дальнейших исследований по оптимизации синтеза, биораспределению и токсикологии. В ближайшем будущем можно ожидать появления первых клинических решений на их основе, особенно в нишевых областях (например, антидоты или комбинированная терапия рака).

Цель работы - исследование гемосовместимости и цитотоксичности новых материалов на основе ряда неорганических пористых веществ (гидроксиапатит, диатомит) и макроциклических азотсодержащих гетероциклов семейства гликольурилов (кукурбит^урилов (CB[6], CB[7], CB[8]) и бамбус[6]урила (BU[6])), а также их отдельных прекурсоров для определения перспектив использования в медицинских целях.

Задачи исследования

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

1. Изучить цитотоксичность и антибактериальную активность ГА in vitro и in vivo, а также ДА in vitro.

2. Установить цитотоксичность и антибактериальную активность прекурсоров макроциклов - гликольурила и тетрагидроксиметилгликольурила (ТГМГУ).

3. Определить цитотоксичность CB[6], CB[7], CB[8] и BU[6] -модификаторов поверхности ГА и ДА in vitro.

4. Выявить первичную биосовместимость новых композиционных материалов на основе ГА и ДА, а также CB[6], CB[7], CB[8] и BU [6] in vitro.

5. Изучить возможность связывания CB[6], CB[7], CB[8] с некоторыми Toll-подобными рецепторами моноцитов (TLR1, TLR3, TLR4, TLR5 и TLR8) методом молекулярного докинга.

Научная новизна

1. Изучение антимикробной активности цинк-замещенного гидроксиапатита ^пГА) на Escherichia coli выявило, что образец ZnГА (x = 0,9) показал самую высокую антибактериальную активность среди всех представленных в исследовании образцов, снизив количество бактерий почти на порядок (p < 0,001). В результате эксперимента in vivo подтверждено, что все образцы ZnГА не вызывали существенных изменений ни во внутренних органах, ни в общем состоянии лабораторных животных на протяжении всего эксперимента. Впервые показано, что модификация поверхности ZnГА с помощью CB[6], CB[7] и CB[8] снижает его антибактериальную активность. Предположительно, снижение антимикробной активности связано с тем, что СВ[6], СВ[7] и СВ[8], выступая в роли активных комплексообразователей, связываются с ионами цинка и замедляют их выход в раствор.

2. Впервые изучен гемолитический эффект и антибактериальная активность тетрагидроксиметилгликольурила (ТГМГУ) и гликольурила, являющихся прекурсорами CB[6], CB[7], CB[8] и BU[6]. Экспериментально установлено, что ТГМГУ обладает высокой антибактериальной активностью, что выражается в образовании достоверных зон подавления роста S. aureus и E. coli, в то время как гликольурил не проявил антибактериальной активности, не образуя зон подавления.

3. При оценке гемосовместимости и цитотоксичности CB[6], CB[7], CB[8] и BU[6] впервые продемонстрировано, что все они на моделях гемолиза эритроцитов периферической крови и на клеточных линиях эмбриональных фибробластов мыши (NIH/3T3) и клеток аденокарциномы протоков молочной железы человека (MCF-7), а также макрофагах периферической крови человека имеют высокий уровень гемосовместимости и низкую цитотоксичность по сравнению с референтными образцами отрицательного контроля. Высокий уровень гемосовместимости и цитотоксичности CB[6], CB[7], CB[8] и BU[6] достигается за счет их низкой общей токсичности.

4. Впервые изучены гемосовместимость и цитотоксичность композиционных материалов in vitro на основе ГА и ДА, а также CB[6], CB[7], CB[8] и BU[6]. Показано, что все изученные в процессе данного исследования биокомпозиционные материалы имеют высокий уровень гемосовместимости и низкую цитотоксичность, не вызывая гемолиза эритроцитов периферической крови человека и не уменьшая число клеток.

5. Впервые обнаружено, что E. coli более чувствительна к BU[6]-Ag/AgCl NPs чем S. aureus, о чем свидетельствовали более обширные зоны ингибирования. Установлена минимальная ингибирующая концентрация BU[6]-Ag/AgCl NPs, составившая 2 мг/мл для E. coli. Установлено, что BU[6] оказывает негативное влияние на мононуклеарные клетки при концентрациях выше 10 мг/мл. Впервые показано, что BU[6]-Ag/AgCl NPs вызывают высокий уровень токсичности для мононуклеарных клеток при всех концентрациях.

6. Методом молекулярного моделирования in silico механизмов связывания CB[6], CB[7] и CB[8] с Toll-подобными рецепторами моноцитов с помощью молекулярного докинга впервые установлено, что CB[6], CB[7] и CB[8] имеют значительное сродство к рецепторам TLR1, TLR3, TLR4, TLR5 и TLR8.

Теоретическая значимость работы

Установлено, что ТГМГУ обладает высокой антибактериальной активностью.

СВ[6], СВ[7], СВ[8] и Ви[6] могут быть использованы для модификации поверхности пористых материалов медицинского назначения для костной имплантации с целью придания им биоподобия, а также систем замедленного высвобождения лекарственных веществ.

Результаты молекулярного моделирования показывают возможность связывания СВ[6], СВ[7] и СВ[8] с различными То11-подобными рецепторами. Их взаимодействие может снижать активацию рецепторов и блокировать сигнальный каскад, регулирующий производство провоспалительных цитокинов.

Установленные в ходе исследования закономерности в дальнейшем внесут вклад в развитие знаний о регулировании биосовместимости материалов медицинского назначения.

Практическая значимость работы

1. Цинк-замещенный ГА ^иГА) обладает антимикробной активностью и высокой первичной биосовместимостью, что позволяет снизить или предотвратить развитие сопутствующих инфекций при использовании его в качестве компонента костных имплантатов. Модификация поверхности ZnГА с помощью СВ[6], СВ[7] и СВ[8] снижает его антибактериальную активность, что может быть использовано для регулирования высвобождения ионов или иных активных веществ при создании систем адресной доставки лекарственных средств. Например, эту особенность можно использовать для пролонгирования высвобождения активной фармацевтической субстанции (АФС) при снижении его концентрации с целью получения длительного антибактериального эффекта.

2. В рамках диссертационной работы исследованы элементы биосовместимости пористых материалов (скаффолдов) на основе гидроксиапатита и диатомита. Установленные закономерности модификации скаффолдов с помощью СВ[6], СВ[7] и СВ[8] могут быть перенесены на широкий класс других пористых материалов.

3. На использованные в диссертационной работе методы исследования получены ноу-хау ТГУ № 1277/ОД «Способ оптимизации изучения антимикробной активности модифицированных гидроксиапатитов» и ноу-хау

1276/ОД «Способ оптимизации изучения биосовместимости модифицированных гидроксиапатитов in vivo».

4. Материалы на основе ZnГА, модифицированные с помощью CB[6], CB[7] и CB[8] характеризуются необходимым набором функциональных свойств и могут быть в дальнейшем рекомендованы в качестве материала для регенеративной медицины, а также в дальнейшем являются перспективными материалами для создания имплантатов, высвобождающих лекарственные препараты и обладающих антибактериальной активностью.

5. Результаты диссертационной работы использованы в учебном процессе Автономной образовательной программы TISP при реализации учебных курсов для бакалавров в Томском государственном университете. В рамках диссертации разработано и издано учебное пособие, используемое в учебном процессе химического факультета ТГУ: Бакибаев А.А., Жадан К.В., Федоришин Д.А., Князев А.С. Супрамолекулярные системы для адресной доставки лекарств : учебное пособие / рец.: А.И. Хлебников, В.А. Яновский. Томск: Изд. дом Том. гос. ун-та, 2023. 55 с.

Методология и методы исследования

Гемосовместимость оценивали на эритроцитах периферической крови человека стандартным методом согласно ISO 10993-4:2017. Адсорбцию белков плазмы пористыми материалами оценивали модифицированным методом истощения раствора. Цитотоксичность оценивали на клеточных линиях NIH/3T3, MCF-7 и макрофагах периферической крови человека спектрофотометрическим методом с использованием МТТ-теста и теста с AlamarBlue. Иммунотоксичность оценивали макрофагах периферической крови человека с использованием анализа секреции ими провоспалительных цитокинов стандартным методом ИФА. Антибактериальную активность оценивали на тестовых штаммах E. coli и S. aureus модифицированными диско- и луночно-диффузионным методами, а также модифицированным методом Коха. Культивирование тестовых штаммов бактерий и клеточных линий осуществлялось по рекомендациям производителей. Для проведения молекулярного докинга использовали веб-сервер ROSIE и

программу Molegro Virtual Docker 6.0. Источником структурных данных о белках служила база данных Protein Data Bank.

Статистический анализ проводили с помощью программы STATISTICA 10.0 for Windows (STATISTICA, RRID: SCR_014213). Использовались тест Манна-Уитни и t-тест для независимых групп. Данные проверяли на нормальность распределения с помощью статистического критерия Шапиро -Уилка. Результаты считались значимыми при ***p<0.001, ** p<0.01 и * p<0.05.

Анализ научной литературы и информации профильных баз данных по тематике исследования и патентный поиск проводился с помощью таких баз данных, как Reaxys, ScienceDirect, Wiley, American Chemical Society др., свободный доступ к которым осуществлялся через научную библиотеку НИ ТГУ.

Научные положения, выносимые на защиту

1. Результаты изучения гемосовместимости, цитотоксичности и антибактериальной активности гидроксиапатита и диатомита демонстрируют первичную биосовместимость материалов на основе гидроксиапатита in vitro и in vivo, а диатомита in vitro.

2. Полученные биокомпозиционные материалы на основе CB[6], CB[7], CB[8] и BU[6] и их прекурсоров, примененных для модификации поверхности ГА и ДА характеризуются низкой гемолитической активностью, низким уровнем цитотоксичности и минимальным провоспалительным эффектом.

3. Методом молекулярного докинга установлено, что кукурбит^урилы (n = 6, 7, 8) способны образовывать ассоциаты с Toll-подобными рецепторами моноцитов (TLR1, TLR3, TLR4, TLR5 и TLR8). Их взаимодействие может снижать активацию рецепторов и блокировать сигнальный каскад, регулирующий производство провоспалительных цитокинов.

Достоверность результатов исследования обеспечивается применением современных исследовательских методов и оборудования, использованием сертифицированных веществ, имеющих подтвержденную структуру, систематическим характером проведения экспериментов и измерений,

статистической обработкой данных, а также сопоставлением полученных результатов с данными подобных работ других авторов.

Апробация работы

Результаты настоящей работы представлены и обсуждались на следующих конференциях: XVIII; XIX, XX, XXI и XXII Международной конференции студентов и молодых учёных «Перспективы развития фундаментальных наук» (Томск, 2021; 2022; 2023, 2024, 2025), «Современные проблемы науки о полимерах»: Казахско-Узбекский симпозиум (Алматы, 2023), «Актуальные проблемы естественных наук»: XII Международная научно-практическая конференция (Петропавловск, 2024), «XVI Сагиновские чтения. Интеграция образования, науки и производства»: Международная научно-практическая конференция (Караганда, 2024) и «Вопросы физической и координационной химий»: VI Международная научная конференция, посвященная двадцатилетию изучения и развития естественных, точных и математических наук в сфере науки и образования, 90-летию доктора химических наук, профессора Якубова Хамида Мухсиновича и памяти доктора химических наук, профессора Юсуфова Зухуриддина Нуриддиновича, 75-летию и 53-летию научно-педагогической деятельности доктора химических наук, профессора Рахимовой Мубаширхон (Душанбе, 2024).

Личный вклад автора состоит в анализе литературных данных с их последующей систематизацией в обзоре литературы. Автор принимал непосредственное участие в постановке целей и промежуточных задач, в экспериментах по изучению первичной биосовместимости и антибактериальной активности, подготовке соединений к изучению их биологических свойств, выполнении молекулярного докинга. Проведена обработка, обобщение всех полученных результатов, сформулированы основные выводы по работе и положения, выносимые на защиту. Автор также принимал непосредственное участие в представлении ключевых результатов работы на конференциях и подготовке публикаций в научных журналах.

Работа выполнена в рамках научных проектов:

1. Госконтракт 075-15-2021-1384 (13.2251.21.0096) «Создание комплексной технологии получения и исследование структуры и свойств биорезорбируемых имплантов нового поколения для регенерации костных тканей».

2. Задание на НИР 2.1.4.22 ЛМУ (Приоритет-2030) «Метаболическое программирование иммунитета при особо опасных заболеваниях».

3. Задание на НИР 2.4.2.22 МЛ «Разработка метода получения биорезорбируемой поверхности на пористых имплантационных материалах для адресной доставки лекарственных средств и улучшения клеточной адгезии» и

4. Грант РНФ 24-43-20044 «Биоразлагаемые 3D-скаффолды с мезопористым биоактивным стеклом и золедроновой кислотой для восстановления остеопоротических костных дефектов».

Структура и объем научно-квалификационной работы

Работа изложена на 138 страницах, содержит 28 рисунков и 15 таблиц. Состоит из введения, трех глав, заключения, в котором прописаны выводы, списка условных обозначений, символов, сокращений, списка использованной литературы, включающего 130 пунктов.

1 Литературный обзор

1.1 Кукурбитурилы как основа для создания биоматериалов медицинского

назначения

Одним из наиболее узнаваемых эффектов в супрамолекулярной химии является макроциклическое взаимодействие "хозяин-гость". Один из таких макроциклических хозяев, циклодекстрин, имеет долгую историю в качестве вспомогательного вещества и солюбилизирующего агента в фармацевтической практике. Нековалентное взаимодействие между молекулами-хозяевами, такими как циклодекстрин или кукурбит[п]урил, и небольшими гидрофобными молекулами-гостями также использовалось для сшивания полимерных прекурсоров и получения супрамолекулярных биоматериалов. Полимеры, обычно используемые в качестве биоматериалов, такие как гиалуроновая кислота и полиакриламид, могут быть привиты либо к молекуле хозяина, либо к дополнительной молекуле гостя для получения сшитых гидрогелевых материалов, когда полимеры хозяина и гостя смешиваются, что придает этим материалам свойства самозаживления и сдвигового растяжения.

о

С В [8]

Рисунок 1 - Молекулярные структуры некоторых гомологов СВ[п] [1]

Классически кукурбитурил представляет собой макроциклический гексамер гликолурила с метиленовым мостиком. Эта молекула названа так по причине схожести ее строения с тыквой [1-3]. Также открыта рекордная аффинность связывания гостевых молекул в их гидрофобной полости и, следовательно, открыты возможности использования данных соединений в качестве контейнеров [1]. Поэтому за прошедшие годы фундаментальные свойства СВ[6] - высокое сродство, высокоселективные и констриктивные связывающие взаимодействия -привели к их применению в очистке сточных вод, в качестве искусственных ферментов и в качестве молекулярных переключателей [4].

Рисунок 2 - Графические представления действующих супрамолекулярных

нановален [5]

Кукурбитурил имеет сильную тенденцию к координации различных частиц, что делает его удобным исходным реагентом для синтеза супрамолекулярных соединений. Например, атомы кислорода порталов кукурбитурила обладают чрезвычайно высокой способностью связывать ионы металлов [1].

©

лОл

оооо

+

ОООО "зон ОООО ОООО л.

СВ[7]

А§1\103

СВ[7]-рго1ес1ес1 зПуег папорагЧЫеБ

Рисунок 3 - Схематическая иллюстрация формирования и стабилизации хорошо

диспергированных AgNPs [19]

Совсем недавно семейство кукурбитурилов расширилось и теперь включает гомологи (СВ[5]-СВ[10]), производные и аналоги. При этом их размеры превышают диапазон контейнирования различных соединений, доступный для а-, в- и у-циклодекстринов. Научные выводы, полученные в результате фундаментальных исследований нековалентных взаимодействий, имеют практическое значение в широком диапазоне приложений, включая хроматографические стационарные фазы, изоляцию загрязняющих веществ из растворов, разработку катализаторов, химических сенсоров, новых лекарств и медицинских биоматериалов [1,4,5].

Из всех кукурбитурилов СВ[5] имеет наименьший объем полости, а СВ[10] - самый большой по объему полости. Одной из замечательных особенностей семейства СВ[п] является их термическая стабильность [1]. Измерения термогравиметрического анализа показывают, что термическая стабильность превышает 370 °С в инертной атмосфере [6]. СВ[6] и СВ[8] мало растворимы в чистой воде, но растворимость увеличивается в присутствии ионов аммония, щелочных и щелочных металлов за счет образования комплекса между металлом и карбонильными порталами. СВ[5] и СВ[7] обладают несколько большей растворимостью в водной среде, чем СВ[6] и СВ[8] [1,7].

Кукурбитурилы состоят из п звеньев гликолурила, соединенных друг с другом метиленовыми линкерами [1]. Количество повторяющихся звеньев

гликолурила определяет размер полости и характер инкапсуляции гостя [7]. Полости кукурбитурила являются гидрофобными, в то время как порталы с карбонильной каймой проявляют диполярные свойства [1,7].

Рисунок 4 - Схема синтеза и разделения гомологов СВ[п]

СВ[5] - наименьший член семейства СВ[п] - является наименее используемым гомологом из-за его небольшого объема полости. Портальный диаметр СВ[5] составляет 2,4 А при объеме полости 82 А3. Несмотря на то, что портальное отверстие небольшое, полость жесткая и немного больше в диаметре, чем порталы, СВ[5] инкапсулирует лишь несколько небольших гостевых молекул [8,9]. СВ[5] хорошо связывается с Н+, щелочными, щелочноземельными металлами и катионами аммония посредством портального взаимодействия, а также с молекулами некоторых газов. (N2, 02, N20, СО, С02, некоторые благородные газы и др.). Кроме того, в полости СВ[5] могут быть инкапсулированы также некоторые молекулы растворителей (метанол и ацетонитрил) [4,7,10]. Поскольку структура СВ[5] очень симметрична, она используется в качестве основы для супрамолекулярных систем. СВ[5] также использовался в качестве покрытия на поверхности Аи и связующего агента,

чтобы удерживать наночастицы золота вместе благодаря его портальному взаимодействию [1,6,11].

СВ[6] - наиболее распространенный представитель кукурбитурилов. Портальный диаметр СВ[6] составляет 3,9 А. Подобно СВ[5], портал СВ[6] легко связывает Н+, щелочные и щелочноземельные металлы, а также переходные металлы и лантаноиды в виде катионов. СВ[6] также образует стабильный комплекс с алифатическими аминами из-за присутствия индуцированного частичного отрицательного заряда карбонильными атомами кислорода на каждом из порталов. Это приводит к ионно-дипольным взаимодействиям, где протонированные амины имеют тенденцию к сильному взаимодействию с порталами [8].

СВ[6] наиболее прочно связывается с пентановыми и гексановыми а,ю-функциональными группами диаммоний-иона. Он также связывается с гостевыми молекулами на основе имидазолия [1,6,12]. При этом стабильность диаммониевого гостя, связанного в СВ[6], сильно зависит от окружения [13,14]. Стабильность в фазе раствора обусловлена комбинированным эффектом водородных связей молекул воды и ионно-дипольных взаимодействий, но в газовой фазе существует только ионно-дипольное взаимодействие. Таким образом, в газовой фазе гость должен подвергнуться структурному искажению своей первоначальной структурной формы, чтобы достичь ионно-диплоеного взаимодействия, которое не требуется в фазе раствора. Общее сродство связывания СВ[6] с протонированными алифатическими аминами привело к созданию различных ротаксанов и псевдоротаксанов, где алкиламины действуют как оси, а СВ[6] - как колеса [2,13]. СВ[6] по-разному связывается с катехоламинами, такими как адреналин и изопреналин. Кристаллическая структура комплекса СВ[6] с адреналином трансформируется из игольчатой в призматическую за несколько дней. Причина трансформации кристаллической структуры связана с кинетикой и термодинамикой процесса связывания [1,7,14].

Также известно, что СВ[6] модулирует химические реакции внутри своих полостей. Существует возможность использования комплекса включения

галогена, такого как I2-CB[6] для каталитической реакции и бромирования бензола и образования бромгидрина с использованием комплекса Br2-CB[6]. Этот комплекс может облегчить электрофильное бромирование бензола [1,2,15].

CB[7] является третьим членом семейства CB[n] с большим размером полости, чем у CB[5] и CB[6]. Поэтому он способен связывать более крупные гостевые молекулы. CB[7] имеет диаметр портала 5,4 Á и диаметр полости 7,3 Á, что в совокупности дает объем 279 Á3. Объем внутренней полости достаточно велик, чтобы вместить трехмерные молекулы, такие как ферроцен, бициклооктаны, нафталин, стильбен, виологен, о-карборан, кобальтоцен и производные адамантиламина с очень высокими константами связывания log K > 12. Выталкивание молекул воды с высокой энергией действует как часть движущей силы высоких значений связывания CB[7] [15,16].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Федоришин Дмитрий Александрович, 2026 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Lagona J. The cucurbit[n]uril family / J. Lagona, P. Mukhopadhyay, S. Chakrabarti, L. Isaacs // Angewandte Chemie - International Edition. - 2005. - Vol. 44, № 31. - P. 4844-4870.

2. Assaf K.I. Cucurbiturils: From synthesis to high-affinity binding and catalysis / K.I. Assaf, W.M Nau // Chemical Society Reviews. - 2015. - Vol. 44, № 2. - P. 394418.

3. Functionalized cucurbiturils and their applications / K. Kim, N. Selvapalam, S. Young, H.K. Young [et al.] // Chemical Society Reviews. - 2007. - Vol. 36, № 2. - P. 267-279.

4. Das D. Applications of Cucurbiturils in Medicinal Chemistry and Chemical Biology / Das D., K.I. Assaf, W.M. Nau // Frontiers in Chemistry. - 2019. - Vol. 7, № September. - P. 1-23.

5. Liu Y.H. Cucurbituril-Based Biomacromolecular Assemblies / Y.H. Liu, Y.M. Zhang, H.J. Yu, Y. Liu // Angewandte Chemie - International Edition. - 2021. - Vol. 60, № 8. - P. 3870-3880.

6. Host-Guest Chemistry Meets Electrocatalysis: Cucurbit[6]uril on a Au Surface as a Hybrid System in CO2 Reduction / A. Wagner, K.H. Ly, N. Heidary [et al.] // ACS Catalysis. - 2020. - Vol. 10, № 1. - P. 751-761.

7. Assaf K.I. Cucurbiturils: From synthesis to high-affinity binding and catalysis / K.I. Assaf, W.M. Nau // Chemical Society Reviews. - 2015. - Vol. 44, № 2. - P. 394418.

8. Doubly or triply protonated? Complexes of cucurbit[n]urils (n = 6-8) with a tripodal ligand tris(2-aminoethyl)amine (TREN) / A. Buczkowski, J. Dominikowska, P. Urbaniak [et al.] // Journal of Molecular Liquids. - 2021. - Vol. 336. - Article number 116347.

9. Zhu L. Controlled Movement of Cucurbiturils in Host-Guest Systems / L. Zhu, M. Zhu, Y. Zhao // ChemPlusChem. - 2017. - Vol. 82, № 1. - P. 30-41.

10. Webber M.J. Supramolecular biomaterials / M.J. Webber, E.A. Appel,

E.W. Meijer, R. Langer // Nature Materials. - 2015. - Vol. 15, № 1. - P. 13-26.

11. Enhanced selectivity and stability towards CO2 reduction of sub-5 nm AuNPs derived from supramolecular assembly / X. Song, M. Cao, R. Chen [et al.] // Chemical Communications. - 2021. - Vol. 57, № 20. - P. 2491-2494.

12. Triple Stack of a Viologen Derivative in a CB[10] Pair / F. Liu, S. Chowdhury, R. Rosas [et al.] // Organic Letters. - 2021. - Vol. 23, № 14. - P. 52835287.

13. Templated synthesis of glycoluril hexamer and monofunctionalized cucurbit[6]uril derivatives / D. Lucas, T. Minami, G. Iannuzzi [et al.] // Journal of the American Chemical Society. - 2011. - Vol. 133, № 44. - P. 17966-17976.

14. A molecular dynamics study of the complexation of tryptophan, phenylalanine and tyrosine amino acids with cucurbit[7]uril / K. Bodoor, M.I. El-Barghouthi, K.I. Assaf [et al.] // Journal of Inclusion Phenomena and Macrocyclic Chemistry. - 2021. - Article number 0123456789.

15. Berta D. Toward Understanding CB[7]-Based Supramolecular Diels-Alder Catalysis / D. Berta, I. Szabo, O.A. Scherman, E. Rosta // Frontiers in Chemistry. -2020. - Vol. 8. - P. 1-10.

16. Are cucurbiturils better drug carriers for bent metallocenes? Insights from theory / D. Senthilnathan, R.V. Solomon, S. Kiruthika [et al.] // Journal of Biological Inorganic Chemistry. - 2018. - Vol. 23, № 3. - P. 413-423.

17. CB[7] as a drug vehicle and controlled release of drug through non ionic surfactant: Spectroscopic technique / D. Singharoy, S.S. Mati, S. Ghosh [et al.] // Colloids and Surfaces B: Biointerfaces. - 2017. - Vol. 160. - P. 84-91.

18. A cisplatin slow-release hydrogel drug delivery system based on a formulation of the macrocycle cucurbit[7]uril, gelatin and polyvinyl alcohol / R. Oun, J.A. Plumb, N.J. Wheate [et al.] // Journal of Inorganic Biochemistry. - 2014. - Vol. 134. - P. 100-105.

19. Cucurbituril-Oriented Nanoplatforms in Biomedical Applications / G. Cheng, J. Luo, Y. Liu [et al.] // ACS Applied Bio Materials. - 2020. - Vol. 3, № 12. - P. 82118240.

20. Influence of cyclic and acyclic cucurbiturils on the degradation pathways of the chemical warfare agent VX / B. Andrae, D. Bauer, P. Gaß [et al.] // Organic and Biomolecular Chemistry. - 2020. - Vol. 18, № 27. - P. 5218-5227.

21. Recent advances in supramolecular antidotes / H. Yin, X. Zhang, J. Wei [et al] // Theranostics. - 2021. - Vol. 11, № 3. - P. 1513-1526.

22. The Role of Chain Length in Cucurbit[8]uril Complexation of Methyl Alkyl Viologens / A. Pedrini [et al.] // European Journal of Organic Chemistry. - 2021. - Vol. 2021, № 10. - P. 1547-1552.

23. Sasmal S. Facile purification of rare cucurbiturils by affinity chromatography / S. Sasmal, M.K. Sinha, E. Keinan // Organic Letters. - 2004. - Vol. 6, № 8. - P. 12251228.

24. Synthetic and bioinspired cage nanoparticles for drug delivery / S. Deshayes [et al.] // Nanomedicine. - 2014. - Vol. 9, № 10. - P. 1545-1564.

25. Saha P. Organic & Biomolecular Chemistry / P. Saha, A. Bhunia, A. Saikia // Org. Biomol. Chem. - 2012. - Vol. 10. - P. 2470-2481.

26. Ghosh I. The strategic use of supramolecular pKa shifts to enhance the bioavailability of drugs / I. Ghosh, W.M. Nau // Advanced Drug Delivery Reviews. -2012. - Vol. 64, № 9. - P. 764-783.

27. Challenges and Opportunities of Functionalized Cucurbiturils for Biomedical Applications / H. Yin [et al.] // JACS Au. - 2023. - Vol. 3, № 9. - P. 2356-2377.

28. Binding Between Cyclohexanohemicucurbit[n]urils and Polar Organic Guests / L. Ustrnul [et al.] // Frontiers in Chemistry. - 2021. - Vol. 9. - P. 1-13.

29. Kim T. Supramolecular Two-Dimensional Systems and Their Biological Applications / T. Kim [et al.] // Advanced Materials. - 2020. - Vol. 32, № 51. - P. 115.

30. Supramolecular PEGylation of biopharmaceuticals / M. Webber [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2016. - Vol. 113. - Article number 201616639.

31. Hexanoate-Cucurbit[7]uril: Highly Soluble with Controlled Release Ability / H. Chen [et al.] // Chemistry - A European Journal. - 2020. - Vol. 26, № 43. - P. 94459448.

32. Ganapati S. Acyclic Cucurbit[n]uril-type Receptors: Preparation, Molecular Recognition Properties and Biological Applications / S. Ganapati, L. Isaacs // Israel Journal of Chemistry. - 2018. - Vol. 58, № 3. - P. 250-263.

33. Miskolczy Z. Kinetics and Thermodynamics of Berberine Inclusion in Cucurbit[7]uril / Z. Miskolczy, L. Biczók // The journal of physical chemistry. B. -2014. - Vol. 118. - P. 2499-2505.

34. Bhaumik S.K. Cucurbituril Based Luminescent Materials in Aqueous Media and Solid State / S.K. Bhaumik, R. Biswas, S. Banerjee // Chemistry - An Asian Journal. - 2021. - Vol. 16, № 16. - P. 2195-2210.

35. Molecular basis of cooperativity in pH-triggered supramolecular self-assembly / Y. Li [et al.] // Nature Communications. - 2016. - Vol. 7, № 1. - Article number 13214.

36. Gaeta C. Editorial: New Macrocycles and Their Supramolecular Perspectives / C. Gaeta, D.X. Wang // Frontiers in Chemistry. - 2020. - Vol. 8. - P. 1-3.

37. Supramolecular biofunctional materials / J. Zhou [et al.] // Biomaterials. -2017. - Vol. 129. - P. 1-27.

38. Definition and Emergence of Supramolecular Chemistry / Adapted in part from Supramolecular Chemistry / J.W. Steed, J.L. Atwood, P.A. Gale // Supramolecular Chemistry. - 2012. - P. 1-4.

39. The Potential of Cucurbit[n]urils in Drug Delivery / S. Walker [et al.] // Israel Journal of Chemistry. - 2011. - Vol. 51, № 5-6. - P. 616-624.

40. Benzimidazole-Piperazine-Coumarin/Cucurbit[7]uril Supramolecular Photoinduced Electron Transfer Fluorochromes for Detection of Carnosol by Stimuli-Responsive Dye Displacement and pKa Tuning / R.S. Bojesomo [et al.] // ACS Omega. - 2022. - Vol. 7, № 7. - P. 5769-5781.

41. Supramolecular encapsulation of benzimidazole-derived drugs by cucurbit[7]uril / K. Apurba [et al.] // Canadian Journal of Chemistry. - 2011. - Vol. 89.

- P. 139-147.

42. Zhao Y. Size-Selective Supramolecular Chemistry in a Hydrocarbon Nanoring / Y. Zhao, D.G. Truhlar // Journal of the American Chemical Society. - 2007.

- Vol. 129, № 27. - P. 8440-8442.

43. Chernikova E.Y. Cucurbiturils in nucleic acids research / E.Y. Chernikova, D.V. Berdnikova // Chemical Communications. - 2020. - Vol. 56, № 98. - P. 1536015376.

44. Gale P.A. Supramolecular Chemistry: From Molecules to Nanomaterials -Wiley. - New-Jersey. - 2012. - P. 111-152.

45. Koc A. «Clicked» Porphyrin-Cucurbituril Conjugate: A New Multifunctional Supramolecular Assembly Based on Triglycosylated Porphyrin and Monopropargyloxycucurbit[7]uril / A. Koc, R. Khan, D. Tuncel // Chemistry - A European Journal. - 2018. - Vol. 24, № 58. - P. 15550-15555.

46. Assessment of the biocompatibility of cucurbiturils in blood cells / A. Aktanova [et al.] // Nanomaterials. - 2021. - Vol. 11, № 6. - P. 1-10.

47. Cytotoxicity of Triterpene Seco-Acids from Betula pubescens Buds / L. Szoka, V. Isidorov, J. Nazaruk [et al.] // Molecules. - 2019. - Vol. 24, № 22. - P. 4060.

48. Evaluation of cell and hemocompatibility of Cucurbiturils / S. Fink [et al.] // European Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2020. - Vol. 146. - Article number 105271.

49. Hettiarachchi G. Toxicology and Drug Delivery by Cucurbit[n]uril Type Molecular Containers / G. Hettiarachchi [et al.] // PLOS ONE. - 2010. - Vol. 5, № 5. -Article number e10514.

50. Development of New Composite Materials by Modifying the Surface of Porous Hydroxyapatite Using Cucurbit[n]urils / T. Burkhanbayeva [et al.] // Materials.

- 2024. - Vol. 17, № 9. - P. 20-41.

51. Vikhrov S.P. Biomedical Materials Science. - Goryachaya Liniya-Telekom. -2006. - 383 p.

52. Chelu M. Advanced Biomedical Applications of Multifunctional Natural and Synthetic Biomaterials / M. Chelu, A.M. Musuc // Processes. - 2023. - Vol. 11, № 9. -Article number p11092696.

53. Bioceramics and Biocomposites in Spine Surgery / G. Vadala [et al.] // Handbook of Bioceramics and Biocomposites / Springer International Publishing. -2016. - P. 967-987.

54. Shpinyak S.P. Experimental study of antimicrobial activity of hydroxyappatite and metal nanoparticles in vitro // Mod. Probl. Sci. Educ. - Vol. 6. - P. 75-84.

55. Kolesnichenko I.V. Practical applications of supramolecular chemistry / I.V. Kolesnichenko, E.V. Anslyn // Chem. Soc. Rev. - 2017. - Vol. 46, № 9. - P. 23852390.

56. The Adsorption of Reactive Blue 19 Dye onto Cucurbit[8]uril and Cucurbit[6]uril: An Experimental and Theoretical Study / X. Xie [et al.] // J. Phys. Chem. B. - 2016. - Vol. 120, № 17. - P. 4131-4142.

57. Adsorption of reactive yellow X-RG and reactive brilliant red X-3B onto cucurbit[8]uril and cucurbit[6]uril: Effect factors, adsorption behavior and mechanism study / X. Li [et al.] // Journal of Colloid and Interface Science. - 2017. - Vol. 498. - P. 31-46.

58. Adsorption behavior and mechanism of acidic blue 25 dye onto cucurbit[8]uril: A spectral and DFT study / H. Luo [et al.] // Spectrochimica Acta Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy. - 2018. - Vol. 193. - P. 125-132.

59. A Highly Selective and Strong Anti-Interference Host-Guest Complex as Fluorescent Probe for Detection of Amantadine by Indicator Displacement Assay / L. Zhu [et al.] // Molecules. - 2018. - Vol. 23, № 4. - Article number 29670072.

60. pH-stimulus response dye-cucurbituril sensor for amino acids in aqueous solution / M.-X. Yang [et al.] // Spectrochimica Acta Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy. - 2020. - Vol. 230. - Article number 118076.

61. Cucurbit[n]urils (n = 6-8) used as host molecules on supramolecular complexes formed with two different drugs: Emodin and indomethacin / E. Corda [et al.] // Colloids and Surfaces A: Physicochemical and Engineering Aspects. - 2018. -Vol. 557. - P. 66-75.

62. Nanosupramolecular assembly of amphiphilic guest mediated by cucurbituril for doxorubicin delivery / X. Wu, Y.-M. Zhang, Y. Liu // RSC Adv. - 2016. - Vol. 6, № 102. - P. 99729-99734.

63. Synthesis and properties of zinc-modified hydroxyapatite / D.N. Lytkina, A.A. Gutsalova, D.A. Fedorishin[et al.] // Journal of Functional Biomaterials. - 2020. -Vol. 11, № 10. - P. 1-12.

64. Cucurbit[n]uril binding of platinum anticancer complexes / N.J. Wheate [et al.] // Dalton Trans. - 2006. - № 3. - P. 451-458.

65. Functionalization of the Surface of Porous Nickel-Titanium Alloy with Macrocyclic Compounds / E. Marchenko [et al.] // Materials. - 2023. - Vol. 16, № 1.

66. The ex vivo neurotoxic, mytoxic and cardiotoxic activity of cucurbituril-based macrocyclic drug delivery vehicles / R. Oun [et al.] // Toxicol. Res. - 2014. -Vol. 3, № 6. - P. 447-455.

67. Greatly enhanced binding of a cationic porphyrin towards bovine serum albumin by cucurbit[8]uril / W. Lei [et al.] // Phys. Chem. Chem. Phys. - 2010. - Vol. 12, № 40. - P. 13255-13260.

68. Molecular Recognition of Amino Acids, Peptides, and Proteins by Cucurbit[n]uril Receptors / A.R. Urbach, V. Ramalingam // Israel Journal of Chemistry.

- 2011. - Vol. 51, № 5-6. - P. 664-678.

69. Toxicity of cucurbit[7]uril and cucurbit[8]uril: An exploratory in vitro and in vivo study / V. Uzunova [et al.] // Organic & biomolecular chemistry. - 2010. - Vol. 8.

- P. 2037-2042.

70. Supramolecular complexes for nanomedicine / C.M.A. Gangemi [et al.] // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. - 2018. - Vol. 28, № 20. - P. 3290-3301.

71. Cucurbiturils as Effectors on the Self-Assembly of Pd(II) and Pt(II) Metallacycles / I. Neira [et al.] // Journal of Organic Chemistry. - 2021. - Vol. 86, № 21. - P. 14608-14616.

72. Host-guest supramolecular nanosystems for cancer diagnostics and therapeutics / L. Wang [et al.] // Advanced Materials. - 2013. - Vol. 25, № 28. -P. 3888-3898.

73. A systematic evaluation of the biocompatibility of cucurbit[7]uril in mice / X. Zhang [et al.] // Sci Rep. - 2018. - Vol. 8, № 1. - Artucle number 8819.

74. Chapter 7 - Recent advances in the study of toxicity of polymer-based nanomaterials / A. Suriya Prabha [et al.] // Nanotoxicity. - 2020. - P. 143-165.

75. Reactive Oxygen Species in Macrophages: Sources and Targets. / M. Canton [et al.] // Front Immunol. - 2021. - Vol. 12. - Artucle number 734229.

76. Influence of Cucurbiturils on the Production of Reactive Oxygen Species by T- and B-Lymphocytes, Platelets and Red Blood Cells / A.A. Aktanova [et al.] // IJMS. - 2023. - Vol. 24, № 2. - Artucle number 1441.

77. ISO 10993-4:2017. Biological evaluation of medical devices - Part 4: Selection of tests for interactions with blood // Technical Committee. - Vol. ISO/TC 194. - 2017. - 69 p.

78. Malaczewska J. High cytotoxicity of betulin towards fish and murine fibroblasts: Is betulin safe for nonneoplastic cells? / J. Malaczewska, E. Kaczorek-Lukowska, B. Kazun // BMC Veterinary Research. - 2021. - Vol. 17, № 1. - Artucle number 198.

79. Долгих М. Клеточная линия MCF-7: характеристика и взаимодействие с наноматериалами разной структуры / M. Долгих, С. Заморина // Вестник Пермского университета Серия «Биология». - 2024. - Т. 2. - С. 231-247.

80. The use of Alamar Blue assay for quantitative analysis of viability, migration and invasion of choriocarcinoma cells / S. Al-Nasiry [et al.] // Human reproduction (Oxford, England). - 2007. - Vol. 22. - P. 1304-1309.

81. Investigation of the Alamar Blue (resazurin) fluorescent dye for the assessment of mammalian cell cytotoxicity: Resazurin as a cytotoxicity assay /

J. O'Brien [et al.] // European Journal of Biochemistry. - 2000. - Vol. 267. - P. 54215426.

82. Pro- and anti-inflammatory control of M-CSF-mediated macrophage differentiation / A. Popova [et al.] // Immunobiology. - 2011. - Vol. 216, № 1. -P. 164-172.

83. Reactive Magnetron Plasma Modification of Electrospun PLLA Scaffolds with Incorporated Chloramphenicol for Controlled Drug Release / A.A. Volokhova [et al.] // Polymers. - 2022. - Vol. 14, № 3. - Article number 35160362.

84. Nanoparticles Based on Silver Chloride and Bambusuril[6] for the Fine-Tuning of Biological Activity / P. Turebayeva [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2023. - Vol. 24. - Article number 16126.

85. Structural Basis of TLR2/TLR1 Activation by the Synthetic Agonist Diprovocim. / L. Su [et al.] // J Med Chem. - 2019. - Vol. 62, № 6. - P. 2938-2949.

86. Choe J. Crystal Structure of Human Toll-Like Receptor 3 (TLR3) Ectodomain / J. Choe, M.S. Kelker, I.A. Wilson // Science. - 2005. - Vol. 309, № 5734. - P. 581-585.

87. Spatial structure of TLR4 transmembrane domain in bicelles provides the insight into the receptor activation mechanism / K.S. Mineev [et al.] // Scientific Reports. - 2017. - Vol. 7, № 1. - Article number 6864.

88. The architecture of transmembrane and cytoplasmic juxtamembrane regions of Toll-like receptors / F.D. Kornilov [et al.] // Nature Communications. - 2023. - Vol. 14, № 1. - Article number 1503.

89. Structural Reorganization of the Toll-Like Receptor 8 Dimer Induced by Agonistic Ligands / H. Tanji [et al.] // Science. - 2013. - Vol. 339, № 6126. - P. 14261429.

90. B97-3c: A revised low-cost variant of the B97-D density functional method / J.G. Brandenburg [et al.] // The Journal of Chemical Physics. - 2018. - Vol. 148, № 6. -Article number 064104.

91. The ORCA quantum chemistry program package / F. Neese [et al.] // The Journal of Chemical Physics. - 2020. - Vol. 152, № 22. - Article number 224108.

92. Thomsen R. MolDock: a new technique for high-accuracy molecular docking / R. Thomsen, M.H. Christensen // J Med Chem. - 2006. - Vol. 49, № 11. - P. 33153321.

93. Mucalo M. Hydroxyapatite (HAp) for biomedical applications. - Elsevier, 2015. - 260 p.

94. The blood compatibility challenge. Part 2: Protein adsorption phenomena governing blood reactivity / J.L. Brash [et al.] // Acta Biomaterialia. - 2019. - Vol. 94.

- P. 11-24.

95. The blood compatibility challenge. Part 4: Surface modification for hemocompatible materials: Passive and active approaches to guide blood-material interactions / M.F. Maitz [et al.] // Acta Biomaterialia. - 2019. - Vol. 94. - P. 33-43.

96. Inflammatory Response to Nano-and Microstructured Hydroxyapatite / G. Mestres [et al.] // PLoS ONE. - 2015. - Vol. 10, № 3. - Article number e0120381.

97. Preparation and characterisation of nanophase Sr, Mg, and Zn substituted hydroxyapatite by aqueous precipitation / S. Cox [et al.] // Materials Science and Engineering: C. - 2014. - Vol. 35. - P. 106-114.

98. Structural and Biological Assessment of Zinc Doped Hydroxyapatite Nanoparticles / C. Popa [et al.] // Journal of Nanomaterials. - 2016. - Vol. 2016. - P. 110.

99. Diatomite in Use: Nature, Modifications, Commercial Applications and Prospective Trends / M.M. Ghobara [et al.] // Diatoms: Fundamentals and Applications.

- 2019. - P. 471-509.

100. Development of novel composite biocompatible materials by surface modification of porous inorganic compounds using bambus[6]uril / G. Zhumabayeva; P. Turebayeva; A. Ukhov [et al.] // Materials. - 2023. - Vol. 16, № 23. - Article number 7257.

101. Obtaining new biocompatible composite materials with antibacterial properties based on diatomite and biologically active compounds / S. Kabieva, G. Zhumanazarova, R. Zhaslan [et al.] // Molecules. - 2024. - Vol. 29, № 7. - Article number 1608.

102. Monocyte-Mediated Defense Against Microbial Pathogens / N.V. Serbina [et al.] // Annual Review of Immunology. - 2008. - Vol. 26. - P. 421-452.

103. The Origin and Kinetics of Mononuclear Phagocytes / R. Furth, Z. Cohn // The Journal of experimental medicine. - 1968. - Vol. 128. - P. 415-435.

104. Minimal Differentiation of Classical Monocytes as They Survey Steady-State Tissues and Transport Antigen to Lymph Nodes / C. Jakubzick [et al.] // Immunity. - 2013. - Vol. 39, № 3. - P. 599-610.

105. Ovchinnikov D.A. Macrophages in the embryo and beyond: Much more than just giant phagocytes / D.A. Ovchinnikov // Genesis. - 2008. - Vol. 46, № 9. - P. 447-462.

106. Mosser D.M. Exploring the full spectrum of macrophage activation / D.M. Mosser, J.P. Edwards // Nature Reviews Immunology. - 2008. - Vol. 8, № 12. - P. 958-969.

107. Macrophage polarization: tumor-associated macrophages as a paradigm for polarized M2 mononuclear phagocytes / A. Mantovani [et al.] // Trends in Immunology. - 2002. - Vol. 23, № 11. - P. 549-555.

108. Paletta-Silva R. Macrophage plasticity and polarization: Cell signaling mechanisms and roles in immunity / R. Paletta-Silva, J.R. Meyer-Fernandes // Handbook of Macrophages: Life Cycle, Functions and Diseases. - 2012. - P. 147-174.

109. Gordon S. Monocyte and macrophage heterogeneity / S. Gordon, P. Taylor // Nature reviews. Immunology. - 2006. - Vol. 5. - P. 953-964.

110. Sica A. Macrophage plasticity and polarization: in vivo veritas / A. Sica, A. Mantovani // J Clin Invest. - 2012. - Vol. 122, № 3. - P. 787-795.

111. Garlanda C. The Interleukin-1 Family: Back to the Future / C. Garlanda, C.A. Dinarello, A. Mantovani // Immunity. - 2013. - Vol. 39, № 6. - P. 1003-1018.

112. Locksley R.M. The TNF and TNF Receptor Superfamilies: Integrating Mammalian Biology / R.M. Locksley, N. Killeen, M.J. Lenardo // Cell. - 2001. - Vol. 104, № 4. - P. 487-501.

113. Targeting interleukin-6 pathways in giant cell arteritis management: A narrative review of evidence / M. Samson [et al.] // Autoimmunity Reviews. - 2025. -Vol. 24, № 2. - Article number 103716.

114. Interleukin-10 and the Interleukin-10 Receptor / K.W. Moore [et al.] // Annual Review of Immunology. - 2001. - Vol. 19. - P. 683-765.

115. Hou Y. Advancing chemokine research: the molecular function of CXCL8 / Y. Hou, A. Huttenlocher // J Clin Invest. - 2024. - Vol. 134, № 10. - Article number e180984.

116. Kumar V. Pattern-Recognition Receptors and Immunometabolic Reprogramming: What We Know and What to Explore / V. Kumar, J.H. Stewart IV // Journal of Innate Immunity. - 2024. - Vol. 16, № 1. - P. 295-323.

117. Chu Y.-T. Interplay of Chemokines Receptors, Toll-like Receptors, and Host Immunological Pathways / Y.-T. Chu [et al.] // Biomedicines. - 2023. - Vol. 11, № 9. -Article number 2384.

118. From defense to offense: Modulating toll-like receptors to combat arbovirus infections / R. Lani [et al.] // Human Vaccines & Immunotherapeutics. - 2024. - Vol. 20, № 1. - Article number 2306675.

119. Exploring the human archaeome: its relevance for health and disease, and its complex interplay with the human immune system / T. Kuehnast [et al.] // The FEBS Journal. - 2024. - Article number 17123.

120. Immunotoxicity Study of Cucurbit[n]urils (n = 6, 7, 8) and Modeling of Interaction with Some Monocyte Receptors by a Molecular Docking Method / S.B. Zhautikova, N.N. Abdykhanova, D.A. Fedorishin [et al.] // Molecules. - 2025. -Vol. 30. - Article number 2249.

121. Advances in Growth Factor Delivery for Bone Tissue Engineering / É.R. Oliveira [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2021. - Vol. 22, № 2. -Article number 903.

122. Angiogenesis and bone regeneration of porous nano-hydroxyapatite/coralline blocks coated with rhVEGF165 in critical-size alveolar bone

defects in vivo / B. Du [et al.] // International Journal of Nanomedicine. - 2015. - Vol. 10. - P. 2555-2565.

123. Antimicrobial activity of metals: Mechanisms, molecular targets and applications / J. Lemire, J. Harrison, R. Turner // Nature reviews. Microbiology. - 2013. - Vol. 11. - P. 371-384.

124. The antimicrobial sensitivity of Streptococcus mutans to nanoparticles of silver, zinc oxide, and gold / J.F. Hernández-Sierra [et al.] // Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine. - 2008. - Vol. 4, № 3. - P. 237-240.

125. Selective Electrodiffusion of Zinc Ions in a Zrt-, Irt-like Protein, ZIPB / W. Lin [et al.] // The Journal of biological chemistry. - 2010. - Vol. 285. - P. 3901339020.

126. Glutathione and Transition-Metal Homeostasis in Escherichia coli / Kerstin Helbig [et al.] // Journal of Bacteriology. - 2008. - Vol. 190, № 15. - P. 5431-5438.

127. Fedorishin D.A. Research of the influence of zinc ions on synthesis and properties of hydroxyapatite / D.A. Fedorishin, A.A. Gutsalova, D.N. Lytkina, I.A. Kurzina // Proceedings. - 2020. - Vol. 67, № 1. - P. 1-4.

128. Gutsalova A.A. Bioactive materials for bone regeneration based on zinc-modified hydroxyapatite / A.A. Gutsalova, D.A. Fedorishin, D.N. Lytkina, I.A. Kurzina // Mendeleev Communications. - 2021. - Vol. 31. - P. 382-384.

129. Lytkina D.N. Obtaining biocompatible porous composite material based on zinc-modified hydroxyapatite and lactide-glycolide copolymer / D.N. Lytkina, A.A. Gutsalova, D.A. Fedorishin, I.A. Kurzina // Crystals. - 2021. - Vol. 11, № 12. -P. 1-10.

130. Kulinets I. Biomaterials and Their Applications in Medicine // Regulatory Affairs for Biomaterials and Medical Devices. - Tokyo: Woodhead Publishing, 2015. -P. 1-10.