Исследование водородных связей в двухцепочечных макромолекулах при воздействии внешнего крутящего момента и модификации изотопного состава среды тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Лясота Оксана Михайловна
Лясота Оксана Михайловна
кандидат наук
2026
- Специальность ВАК РФ00.00.00
- Количество страниц 148
Оглавление диссертации кандидат наук Лясота Оксана Михайловна
Введение
Глава 1. Литературный обзор
1.1 Механические модели макромолекул, разрывы водородных связей, внешний крутящий момент
1.2 Тринуклеотидные повторы в макромолекулах, физические и молекулярные механизмы
1.3 Физико-математическое моделирование влияния дейтерия на динамику макромолекул
Выводы к главе
Глава 2. Угловая физико-математическая модель макромолекулы, описывающая разрывы водородных связей
2.1 Физико-математическая модель двухцепочечной макромолекулы с учетом влияния атомов дейтерия на разрывы водородных связей
2.2 Физико-математическая модель макромолекулы с учетом воздействия внешнего крутящего момента
2.3 Исследование распределения потенциальной энергии водородных связей в макромолекуле
Выводы к главе
Глава 3. Моделирование процессов образования разрывов водородных связей в гене ATXN2
3.1 Исследование динамики образования разрывов водородных связей в гене ATXN2 в зависимости от количества тринуклеотидных повторов
3.2 Исследование динамики разрывов водородных связей макромолекулы при неравномерным распределении потенциальной энергии
3.3 Исследование динамики образования разрывов водородных связей в макромолекуле, вызванном CAA вставками
3.4 Влияние изотопного D/H обмена на стабильность CAG-тракта при различных значениях вязкости внешней среды
Выводы к главе
Глава 4. Изотопный D/H обмен в водородных связях между азотистыми основаниями CAG-тракта
4.1 Влияние изотопного D/H обмена в водородных связях между азотистыми основаниями CAG-тракта на стабильность гена ATXN2
4.2 Моделирование областей разрывов водородных связей между парами азотистых оснований при условии, что все связи являются протиевыми
4.3 Моделирование областей разрывов водородных связей между парами азотистых оснований при однократной D/H замене
4.4 Зависимость образования разрывов водородных связей при единичной D/H замене от длины CAG-тракта
Выводы к главе
Основные результаты и выводы
Список литературы
Введение
Макромолекула, представляющая собой двойную спираль с водородными связями между нуклеотидными цепями, играет ключевую роль в хранении и передаче генетической информации, регуляции экспрессии генов и многих других процессах. Ее функциональная активность во многом определяется динамическими свойствами, включая способность к разрывам водородных связей между парами комплементарных азотистых оснований, обеспечивая доступ других молекул к нуклеотидным последовательностям.
При механических воздействиях (например, растяжении или скручивании) энергия деформации частично преобразуется в работу разрыва водородных связей и стэкинг-взаимодействий между азотистыми основаниями молекулы дезоксирибонуклеиновой кислоты [1]. В кольцевых макромолекулах этот процесс усиливается за счёт суперспирализации: накопленная топологическая энергия высвобождается через контролируемое образование разрывов водородных связей, предотвращая необратимые повреждения (разрывы цепи) [2]. Суперспирализация может индуцировать расплетание 1-2 витков спирали, формируя временные "разрывы", которые служат точками релаксации энергии [3]. Механическое напряжение, вызванное суперспирализацией, не распределяется равномерно по всей молекуле, а концентрируется в участках с повышенной гибкостью или специфическими последовательностями [4]. Это напряжение действует как катализатор, эффективно снижая энергетический барьер для разрыва водородных связей. В результате в участках с высокой концентрацией пар нуклеотидов аденин-тимин даже незначительной тепловой энергии становится достаточно для необратимого разрыва не одной-двух пар, а целого кластера оснований [5]. Происходит кооперативное раскрытие, при котором расплетание одной пары облегчает разрыв соседних, что приводит к формированию стабильного разрыва множества смежных водородных связей размером 10-15 пар оснований [6]. Таким образом, возникновение разрыва водородных связей между парами комплементарных нуклеотидов является функцией от исходной глубины
потенциальной ямы водородных связей в данной последовательности и степени её дестабилизации внешним механическим напряжением.
В тоже время нуклеотидные последовательности, которые придают дезоксирибонуклеиновой кислоте большую гибкость (например, повторяющиеся последовательности), также более склонны к изгибу и расплетанию под напряжением [7]. Например, тринуклеотидный повтор цитозин-аденин-гуанин в гене ATXN2 (CAG-тракт) и его аномальное удлинение играют ключевую роль в развитии серьёзных патологических изменений в организме. Расширение этого тракта приводит к критическим нарушениям в структуре и функционировании макромолекул, вызывая их неправильное сворачивание. Исследование зависимости динамики расплетения двойной спирали в молекуле дезоксирибонуклеиновой кислоты от последовательности поможет лучше предсказывать функционально важные участки гена. Так, маркерные области начала считывания гена часто содержат специфические мотивы, облегчающие расплетание для инициации транскрипции [8]. А участки дезоксирибонуклеиновой кислоты с повышенной вероятностью к расплетению могут быть более подвержены повреждениям и мутациям [9]. Анализ таких участков поможет выявить потенциальные геномные нестабильности.
Особую роль играет исследование влияния окружающей среды на динамику макромолекул. Известно, что изотопный состав воды играет важную роль в поддержании структуры и функционирования гетерогенных систем. Так, в работе [10] выявлено, что дейтерированная вода ^гО) вызывает снижение уровня экспрессии генов. Этот эффект, в свою очередь, провоцирует накопление активных форм кислорода и развитие окислительного стресса в клетке. Как следствие, наблюдается значительное увеличение частоты повреждений молекулы дезоксирибонуклеиновой кислоты, включая окислительные модификации азотистых оснований и разрывы полинуклеотидной цепи. Соответственно, даже незначительные изменения в изотопном составе окружающей молекулу среды могут существенно влиять на вероятность возникновения разрывов водородных связей, что, в свою очередь, отражается на скорости считывания генетической
информации и вероятности модификации азотистых оснований при воздействии повреждающих факторов.
Физико-математическая модель молекулы дезоксирибонуклеиновой кислоты представляет собой важный инструмент для анализа динамики и исследования влияния различных факторов на структуру и поведение молекулы. Благодаря применению физико-математической модели в работе появляется уникальная возможность детально исследовать разрывы водородных связей молекулы, динамику расплетения двойной спирали, структурные изменения при взаимодействии с внешними факторами и другие процессы.
Актуальность исследования динамических свойств макромолекул обусловлена их ключевой ролью в фундаментальных процессах и исследовании влияния модификаций изотопного состава среды, что открывает новые перспективы в понимании жизненных процессов и разработке инновационных технологий.
Цель и задачи работы
Цель диссертационной работы - исследование процессов разрыва и восстановления водородных связей в двухцепочечных макромолекулах в зависимости от последовательности нуклеотидов при воздействии внешнего крутящего момента и модификации изотопного состава среды.
В ходе выполнения работы решались следующие задачи:
1. Разработать модифицированную физико-математическую модель макромолекулы, состоящей из цепочек нуклеотидов, соединённых в двойную спираль водородными связями.
2. Исследовать разрывы водородных связей в двухцепочечной макромолекуле гена АТХЫ2 в зависимости от количества тринуклеотидных повторов, а также при однократной замене гуанина на аденин.
3. Исследовать влияние единичных замен изотопов водорода (дейтерий/протий) на частоту генерации единичных и множества смежных разрывов водородных связей в гене АТХЫ2 при нормальных условиях и модификации параметров среды.
4. Изучить распределение потенциальной энергии водородных связей в двухцепочечной макромолекуле, обуславливающее формирование дополнительных областей разрывов водородных связей на участке последовательности нуклеотидов.
5. Разработать программу для ЭВМ, позволяющую проводить расчет количества разрывов водородных связей с учетом внутренних физических процессов и внешних воздействий.
Научная новизна диссертационной работы определяется основными результатами, приведенными ниже:
1. Впервые разработана физико-математическая модель для расчета областей локализации потенциальной энергии водородных связей, необходимой для формирования их разрывов при воздействии внешнего крутящего момента M0 в диапазоне от 8,28 пНнм до 8,62 пНнм, и прогнозирования места их зарождения с учетом механических колебаний двухцепочечной макромолекулы (ген ATXN2).
2. Впервые установлено, что количество разорванных водородных связей возрастает с увеличением числа тринуклеотидных повторов (от 35 до 65) и обратная им величина коррелирует со временем начала аномальных процессов в гетерогенных системах.
3. Впервые установлено, что замена гуанина на аденин в одном из тринуклеотидов двухцепочечной макромолекулы ATXN2 (потенциальная энергия разрыва водородных связей EAT ~ 5,1020 пН^нм, EGC ~ 12,7064 пН^нм) в зависимости от локализации замены, может как увеличивать (замены в 5, 10 и 15 тринуклеотиде), так и уменьшать количество разрывов водородных связей (замены в 20, 25 и 30 тринуклеотиде).
4. Впервые исследовано влияние однократной изотопной D/H замены в области тринуклеотидных повторов при воздействии внешнего крутящего момента в диапазоне от 8,28 пНнм до 8,62 пНнм на количество разрывов водородных связей в двухцепочечной макромолекуле (ген ATXN2). Установлено, что наличие атома дейтерия в этой области снижает вероятность возникновения разрывов водородных связей.
Положения, выносимые на защиту:
1. Разработана модифицированная физико-математическая модель двухцепочечной макромолекулы обеспечивает расчёт места локализации потенциальной энергии при воздействии внешнего крутящего момента в диапазоне от 8,28 пНнм до 8,62 пНнм, необходимой для образования разрывов водородных связей.
2. Воздействие внешнего крутящего момента в диапазоне от 8,28 пНнм до 8,62 пНнм на двухцепочечную макромолекулу, локализованное на сегменте от 633 до 1320 пар нуклеотидов в гене ATXN2 увеличивает количество разорванных водородных связей в области тринуклеотидных повторов до 100%.
3. При замене гуанина на аденин в области тринуклеотидных повторов двухцепочечной макромолекулы в зависимости от локализации, может как увеличиваться (замены в 5, 10 и 15 тринуклеотиде), так и уменьшаться количество разрывов водородных связей (замены в 20, 25 и 30 тринуклеотиде), рассчитанной при потенциальной энергии разрушения связей EAT ~ 5,1020 пН^нм, EGC ~ 12,7064 пН^нм.
4. Единичные изотопные D/H замены в водородных связях двухцепочечной макромолекулы между парами азотистых оснований тринуклеотидных повторов в гене ATXN2 при воздействии внешнего крутящего момента в диапазоне от 8,28 пНнм до 8,62 пНнм увеличивают время начала формирования разрывов водородных связей в этой области на 10 % - 30 %.
Практическая значимость работы:
Разработанная физико-математическая модель описывает динамику разрывов водородных связей макромолекулы с учетом воздействия внешнего крутящего момента, соответствующего экспериментально измеренному (11 ± 4 пН нм). Она позволяет производить расчеты влияния различных концентраций дейтерия в окружающей среде на вероятность образования разрывов водородных связей молекулы дезоксирибонуклеиновой кислоты. Дает возможность прогнозирования участков, склонных к образованию разрывов водородных связей с помощью расчёта мест локализации потенциальной энергии.
Полученные результаты подчеркивают важность исследования физико-химических факторов окружающей среды, таких как вязкость и изотопный состав, в регуляции структуры и динамики макромолекулы, что важно для сохранения генетической информации и понимания механизмов патогенеза нейродегенеративных заболеваний (спиноцеребеллярная атаксия, болезни Альцгеймера и Паркинсона).
Личный вклад автора
Вклад автора в формулировку цели и постановку задач исследований, а также в получение и интерпретацию результатов является определяющим. Модифицирована физико-математическая модель возникновения разрывов водородных связей между азотистыми основаниями двухцепочечной молекулы дезоксирибонуклеиновой кислоты с учетом воздействия внешнего крутящего момента.
Рекомендованный список диссертаций по специальности «Другие cпециальности», 00.00.00 шифр ВАК
Закономерности динамики состояний группы гетерогенных конденсированных веществ при модификации изотопного состава среды и внешнем механическом воздействии2022 год, доктор наук Джимак Степан Сергеевич
Математическая модель нелинейной кинетики молекулы ДНК и ее применение для анализа клеточной динамики2020 год, кандидат наук Никитюк Александр Сергеевич
Влияние изотопного состава среды на физические параметры гетерогенных систем2021 год, кандидат наук Елкина Анна Анатольевна
Стационарные и мобильные дискретные бризеры в модели Пейрара-Бишопа молекулы ДНК2016 год, кандидат наук Фахретдинов Марат Ирекович
Полиморфизм водородного связывания нуклеотидов и структурная организация молекулы ДНК2004 год, доктор физико-математических наук Комаров, Владислав Михайлович
Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование водородных связей в двухцепочечных макромолекулах при воздействии внешнего крутящего момента и модификации изотопного состава среды»
Апробация работы
Основные результаты диссертации были доложены автором на следующих конференциях и семинарах:
Всероссийская школы-конференция «Математическое моделирование в естественных науках» (РФ, г. Пермь, 2022); третья международная конференция «Современные проблемы моделирования материалов для механических, медицинских и биологических применений» (МРММ&А-2023) (РФ, г. Ростов-на-Дону, 2023); VII всероссийская конференция «Физика водных растворов» (РФ, г. Москва, 2024); XIX Всероссийская школа «Математическое моделирование и биомеханика в современном университете» (РФ, пос. Дивноморское, 2025 г.) всероссийская научно-практическая конференция «Математика и современность: проблемы, модели, решения» (РФ, г. Краснодар, 2025); международная XXXI конференция «Оптика и спектроскопия конденсированных сред» (РФ, г. Агой, 2025).
Степень достоверности
Достоверность полученных результатов подтверждается публикацией материалов данного исследования в рецензируемых российских и международных
изданиях из списка ВАК, Белого списка и библиографических баз Scopus (в том числе входящих в Q1) и Web of Science.
Публикации
По теме диссертационного исследования опубликовано 15 работ, в том числе 9 статей в рецензируемых российских и международных изданиях из списка ВАК, Белого списка научных журналов и наукометрических библиографических баз Scopus и Web of Science, кроме того, зарегистрирована 1 программа для ЭВМ. Результаты доложены и обсуждены на 6 всероссийских и международных конференциях.
Структура и объем диссертации
Диссертация содержит введение, четыре главы, заключение, список цитированной литературы. Содержание диссертации изложено на 148 страницах, включая 46 рисунков и 4 таблицы. Список цитируемой литературы представлен 238 источниками.
Связь с научными программами, планами, темами.
Часть работы выполнено в соответствии с планами научных исследований в рамках реализации Крупного научного проекта 13.1902.24.06 «Южный вектор национальной безопасности в условиях геополитических и климатических вызовов» (Соглашение с Минобрнауки России №2 075-15-2024-528 от 24.04.2024 г.): Этап 1 - пп. 1.9-1.11 ПГ и пп. 4.9, 4.10, 4.11 ТЗ; Этап 2 -пп.2.6-2.8, и 4.39-4.41 ТЗ; Этап 3 - пп. 3.7-3.9 ПГ и пп. 4.75-4.77 ТЗ.
Глава 1. Литературный обзор
1.1 Механические модели макромолекул, разрывы водородных связей,
внешний крутящий момент
Дезоксирибонуклеиновая кислота - это макромолекула, имеющая структуру двойной спирали, образованной двумя закрученными друг вокруг друга полинуклеотидными цепями и соединных водородной связью между комплементарными азотистыми основаниями. Каждый нуклеотид в составе включает три компонента: дезоксирибозу (сахар), фосфатную группу и одно из четырёх азотистых оснований - аденин (A), тимин (T), гуанин (G) или цитозин (C).
Главная роль макромолекулы заключается в хранении и передаче наследственной информации, которая кодируется последовательностью нуклеотидов [11]. Молекула, состоящая из двух цепочек нуклеотидов, соединённых в двойную спираль, обладает сложной динамической организацией: её основу составляет сахарофосфатный остов, к которому присоединены комплиментарные азотистые основания, формирующие генетический код [12]. Геометрическую согласованность двойной спирали молекулы обеспечивает строгое избирательное спаривание нуклеотидов: аденин комплементарен тимину и соединяется с ним двумя водородными связями, а гуанин комплементарен цитозину и образует с ним три водородные связи.
Генетическая информация, закодированная в макромолекуле, составляет основу всех живых организмов [13]. Исследование структуры и стабильности макромолекул является одной из ключевых областей современной физики кондесированных сред. Рост количества известных функциональных структур молекулы дезоксирибонуклеиновой кислоты и других макромолекул в банке данных Protein Data Bank (PDB) свидетельствует о быстром развитии науки и её значимости для исследований. С точки зрения стабильности, большинство молекул имеет правозакрученную структуру двойной спирали. Эта структура, подчиняющаяся закону Уотсона — Крика — Франклина о спаривании оснований,
является основой для хранения и передачи генетической информации [14]. Однако исследования показали, что примерно 13% генов человека могут принимать неправые структуры двойной спирали (не-В-форму) [15-21]. Было замечено, что эти структуры играют важную роль в различных клеточных процессах, включая регуляцию экспрессии генов [15-17]. Например, триплексы дезоксирибонуклеиновой кислоты обычно участвуют в мутагенезе, генетической нестабильности, а также в восстановлении или рекомбинации молекулы, а мутации в хеликазах, могут приводить к повреждению дезоксирибонуклеиновой кислоты или ошибкам репликации [18-20]. Кроме того, наноструктуры и устройства на основе дезоксирибонуклеиновой кислоты (например, блокираторы, ходоки, пинцеты, двигатели, челноки, логические схемы) обладают огромным потенциалом для применения в различных областях [22-24].
При моделировании динамики макромолекул важно учитывать не только собственные колебания полинуклеотидных цепей, но и вращательные колебания азотистых оснований вокруг сахарофосфатного остова. Эти процессы непосредственно связаны с механизмом раскрытия-закрытия пар оснований, приводя к образованию разрывов водородных связей - участков, где несколько соседних пар временно теряют водородные связи, нарушая комплементарную структуру [25,26]. В нормальных условиях молекула всегда содержит некоторое количество таких разорванных пар [27]. Этот динамический процесс спонтанного локального раскрытия комплементарных пар азотистых оснований в двойной спирали молекулы дезоксирибонуклеиновой кислоты, при котором водородные связи между цепями временно разрываются, а затем восстанавливаются получил название «дыхание». Раскрытие затрагивает небольшие участки (обычно 1-10 пар оснований). Чаще наблюдается в участках с высокой концентрацией пар нуклеотидов А-Т, так как они связаны лишь двумя водородными связями (в отличие от трёх в парах О-С).
Для изучения вращательных колебаний азотистых оснований и их влияния на динамику раскрытия пар в макромолекулах традиционно применяются методы молекулярной динамики [28-30]. Хотя такие расчеты требуют значительных
вычислительных ресурсов, что ограничивает их практическое использование. [31]. Альтернативным подходом является механическое моделирование молекулы дезоксирибонуклеиновой кислоты [26]. В основе подхода рассматриваются азотистые основания как механические маятники, а водородные связи между основаниями заменяются упругими связями. Что позволило создать эффективную механическую модель динамики молекулы и учесть ключевые факторы: асимметрию структуры, спиральную геометрию, эффекты диссипации энергии и неоднородность [32-36]. Следует отметить, что существующие модели динамики разрывов водородных связей макромолекул, включая описанные выше, содержат существенные упрощения, что необходимо учитывать при интерпретации результатов.
В работе [37] Якушевич Л.В. была представлена иерархия структурных моделей, которая включает 5 уровней сложности.
На первом уровне иерархии находится элементарная модель, в которой молекула дезоксирибонуклеиновой кислоты представлена в виде однородного эластичного цилиндра с круглым сечением. Хотя эта модель неэффективна для исследования локальных процессов расплетения двойной спирали, она прекрасно подходит для изучения общих движений молекулы и помогает понять принципы её суперспиральной организации.
На втором уровне иерархии представлена более сложная модель, которая принимает во внимание двойную спираль молекулы. В этой модели рассматривается взаимодействие между двумя цепочками полинуклеотидов посредством водородных связей. Такое представление даёт возможность исследовать локальные изменения в структуре молекулы и широко используется при изучении механизмов транскрипции генетической информации.
На третьем уровне иерархии каждая полинуклеотидная цепь описывается с помощью трёх групп атомов. Эта модель позволяет учитывать более сложные типы взаимодействий и даёт возможность имитировать разнообразные движения азотистых оснований. Основное применение данной модели связано с
исследованием процессов разрушения естественной пространственной структуры молекулы.
На четвёртом уровне представлены решёточные модели, которые отражают прерывистую структуру дезоксирибонуклеиновой кислоты. Благодаря такому подходу становится возможным моделирование локальных изменений в конформации молекулы. Эти модели особенно ценны при исследовании взаимодействий между макромолекулами.
На пятом уровне находятся наиболее полные и детализированные модели, которые точно описывают расположение каждого атома в структуре. Такое всестороннее представление позволяет имитировать все существующие типы молекулярных взаимодействий. Эти модели незаменимы при проведении глубокого анализа механизмов различных процессов на молекулярном уровне.
Каждый последующий уровень иерархии добавляет новые степени свободы и учитывает более сложные взаимодействия, что позволяет получать все более точные и детальные описания поведения макромолекул. Выбор конкретного уровня модели зависит от поставленной задачи и требуемой точности описания процессов.
В своих исследованиях Л.В. Якушевич анализирует Y-модель - классический маятниковый подход к описанию динамики полинуклеотидной цепи. Модель рассматривает поведение цепи в эффективтном потенциальном поле, формируемом комплементарной цепочкой молекулы дезоксирибонуклеиновой кислоты.
Отличительной чертой данной модели является её упрощённое представление структуры моленкулы: несмотря на то, что макромолекула имеет спиральную организацию, в модели этот фактор не учитывается. Вместо этого основное внимание уделяется вращательным движениям азотистых оснований, которые происходят вокруг сахаро-фосфатного остова молекулы. Такой подход позволяет сфокусироваться на специфических аспектах динамики оснований, игнорируя более сложные аспекты трёхмерной структуры.
В работе [32] были представлены результаты исследования вынужденных угловых колебаний азотистых оснований молекулы дезоксирибонуклеиновой кислоты с использованием физико-математической модели, состоящей из двух связанных нелинейных дифференциальных уравнений, которые учитывают эффекты диссипации и влияние внешнего периодического поля. Результаты расчетов иллюстрируются для случая последовательности гена, кодирующего интерферон а^а 17 (ШКА17). Угловые отклонения азотистых оснований были смоделированны системой из 2N связанных нелинейных дифференциальных уравнений, с учетом действия внешней периодической силы F0cos(Qt):
^[<Рп+1д(0 - 2<Рпд(0 + Рп-1д(0]
= — ^1,п + * ^(Ш),
72-п^ ^п'2^— ^2,п[^п+1,2(0 — 2^п,2(0 + ^п-1,2(0]
= — ^2,п-^-+ COS(Пt) '
где
- угловое отклонение «-го азотистого основания /-й цепочки; п - момент инерции «-го азотистого основания /-й цепочки; Я/ « - расстояние от центра масс п-го азотистого основания /-й цепочки до сахаро-фосфатной цепочки;
К/п - константа, характеризующая крутильную жесткость сахаро-фосфатной цепочки;
Рг, « г,
а - коэффициент диссипации;
к]-2,п - константа, характеризующая взаимодействие между основаниями внутри пар;
F0 и Q - амплитуда и частота внешнего периодического поля соответственно; i - номер полинуклеотидной цепочки: i = 1, 2;
индекс n - номер основания в последовательностях S и Sk: n = 1, 2, ... N.
С помощью метода концентраций уравнения были существенно упрощенны:
h = ^A^A.i + ^T^T.i + + ^С^Сл
Ri = ^A^A.i + ^T^T.i + ^G^G.i + Rclc.i V = К'аСАЛ + К' TCTi + К' GCGi + K'cIc>i
kl-2 = ^A-T(^A,i + ^T,2) + ^G-C(^G,i + IC,2)
Й = PACA,i + РтСтл + PgCgx + Pclc,i
где
Cij = Nij/N - концентрация оснований j-го типа (j = А, Т, G, C) в i-й цепи (i = 1, 2); Nij - количество азотистых оснований j-го вида в i-й последовательности; N - общее количество оснований в последовательности гена, кодирующего интерферон alpha 17;
K - константа, характеризующая жесткость (на растяжение) сахаро-фосфатной цепочки.
После усреднения коэффициентов уравнения преобразуются к виду:
h d ¿¿^ - KiWn+i.ito - 2<pn,i(t) + (рп-^Щ + ki-2Ri(Ri + R2) sinvUii - ki-2RiR2 sin((pn i - фп>2) = -Pi + Fo cos(nt),
- d2<pn2(t) _ r -.____ h—--K2[^n+i,2(t) - 2(pn,2(X) + Фп-^Щ + ki-2R2(Ri + R2) sinvm
Б d(pn,2(j) dt
- ki-2RiR2 sin((pn 2 - (pn,i) = -P2 —^— + Fo cos(at),
Для представления реультатов расчетов динамических характеристик кинка в модели Якушевич Л.В. [32] были произведены численные расчеты относительной скорости кинка VI'(Г):
— = —7Г^1а)(1—^12(0)+ аЖ (1 — ^12(0) 2'
где 0 = ^2
При проведении расчетов предполагали, что начальная скорость кинка у01 = 189 м/с, а частота внешнего воздействия П1 = 0,4-1012 с-1.
Следует подчеркнуть, что представленные результаты были получены для упрощённых моделей, учитывающих лишь один тип внутренних движений -угловые колебания азотистых оснований. Несмотря на эти ограничения, разработанные в исследовании методы и подходы обладают значительной универсальностью. Они могут быть успешно адаптированы для изучения динамических свойств макромолекул с произвольными последовательностями оснований, что открывает перспективы для более комплексного моделирования. Преимущество Y-модели заключается в её способности достаточно точно описывать динамику вращательных движений оснований при относительной простоте математического аппарата.
Дискретная версия Y-модели представляет собой двойную цепочку, состоящую из соединенных между собой дисков. Эти диски взаимодействуют друг с другом посредством пружинных элементов двух типов: продольных и поперечных. При этом важно отметить, что жесткость продольных пружинных связей значительно превышает жесткость поперечных соединений, что отражает особенности реальной структуры молекулы дезоксирибонуклеиновой кислоты.
В работе 2017 года Якушевич показала, как внешние поля регулируют движение кинков, используя уравнение Мак-Лафлина-Скотта [38].
В своих работах [39] Пейрар и Бишоп предложили объяснение начального процесса термической денатурации молекулы дезоксирибонуклеиновой кислоты локализацией энергии и наличием нелинейных эффектов в структуре молекулы. В отличие от Y-модели, подход Пейарда и Бишопа основывается на принципиально иной концепции механизма раскрытия пар оснований и локального расплетания
двойной спирали макромолекулы. В данной модели ключевым фактором считается не вращение азотистых оснований, а их продольное смещение вдоль оси водородных связей, которые соединяют комплементарные пары нуклеотидов.
Пейрар и Бишоп рассматривали раскрытие пар оснований как локализованные возбуждения (аналогичные солитонам), которые могут перемещаться вдоль молекулы. Эти возбуждения возникают из-за комбинации тепловой энергии и нелинейной упругости спирали. Нелинейные эффекты связаны с тем, что энергия взаимодействия между соседними парами оснований (стэкинг) не аддитивна — деформация одной пары нелинейным образом влияет на соседние. Раскрытие пары происходит только при достижении критической локальной энергии, что объясняет, почему денатурация начинается в случайных точках, а не только на концах.
Модель описывается уравнениями нелинейной динамики, например, модифицированным уравнением синус-Гордона или дискретными цепочками с нелинейными взаимодействиями [40].
= 5(^п+1 + Гп-1 — 2ГП) + 2е-1Че-Уп — 1) = о
где
Уп — смещение п-й пары оснований, Б — упругая константа.
Такой подход позволяет более детально описать процессы, происходящие при локальном расплетении двойной спирали макромолекулы, и дает возможность лучше понять механизмы, лежащие в основе термической разрушения естественной структуры. При этом классическая модель хуже предсказывает кооперативные переходы (как в Y-модели), особенно для длинных молекул (>100 пар нуклеотидов). Также в реальных системах тепловые флуктуации и диссипация энергии могут разрушать солитонные решения, делая их вклад в денатурацию менее значимым.
Модель Пейрара-Бишопа-Доксуа — это усовершенствованная версия нелинейной модели динамики макромолекулы, разработанная для более точного описания термической денатурации и локализованных возбуждений. Модель добавляет к классической модели Пейрара-Бишопа стэкинг-взаимодействия между соседними парами оснований:
к
Ю(Уп,Уп-1) = ре-а(Уп+Уп-11))(уп - Уп-г)2
Здесь параметр р регулирует ангармоничность стэкинга, что позволяет учесть кооперативность раскрытия пар.
Открытие участков двойной спирали макромолекулы определяется как локальное разделение цепей (разрыв водородных связей) без полного разрушения структуры [41]. Оно может быть вызвано тепловыми флуктуациями, активностью полимеразы или суперскручиванием. Более того, оно даже является предшественником транскрипции, репликации и связывания макромолекул, хотя часто упускается из виду в исследованиях нейродегенеративных заболеваний.
Полимераза молекулы генерирует транзиторные разрывы водородных связей за счет согласованных конформационных изменений и механических сил [42]. Ферментативное расплетание с помощью хеликаз использует аденозинтрифосфорную кислоту для активного разделения цепей во время репликации/транскрипции, при этом требуется ~1-2 молекулы аденозинтрифосфорной кислоты на каждую расплетенную пару оснований. Участок со стабильным разделением цепей (обычно на 10-20 пар оснований) носит название «пузырь» молекулы дезоксирибонуклеиновой кислоты. Его основная функция - облегчать связывание рибонуклеиновая кислоты-полимеразы и инициацию репликации [43].
При формировании таких участков источником энергии служат хеликазы, которые расширяют открытый участок, гидролизуя аденозинтрифосфорную кислоту для поддержания развернутого состояния [44]. В этом случае постоянное
расплетание, приводящее к раскрытию более чем одной пары оснований, требует около 10-50 молекул аденозинтрифосфорной кислоты для образования участка размером 10-20 пар нуклеотидов (п.н). Кроме того, поддержание расплетения и предотвращение ренатурации требует энергии для противодействия силам спаривания оснований (AG ~ -1.. .-3 ккал/моль на пару оснований).
При определенных условиях такие участки могут эволюционировать в крестообразные структуры, G-квадруплексы, i-мотивы или шпильки под влиянием последовательности молекулы дезоксирибонуклеиновой кислоты и факторов окружающей среды. В этом смысле разрывы водородных связей и участоки со стабильным разделением цепей можно рассматривать как предшественников образования неканонических структур [45].
1.2 Тринуклеотидные повторы в макромолекулах, физические и
молекулярные механизмы
Болезни тринуклеотидных повторов — это группа наследственных заболеваний, вызванных аномальным увеличением числа тринуклеотидных повторов в молекуле дезоксирибонуклеиновой кислоты. Эти повторы представляют собой короткие последовательности из трех нуклеотидов, которые многократно повторяются в определенных генах. Увеличение числа этих повторов может приводить к различным генетическим нарушениям и заболеваниям. Расширение повторов нуклеотидов цитозин-аденин-гуанин (CAG) вызывает такие болезни, как:
- Синдром Хантингтона (Huntington's Disease): Нейродегенеративное заболевание, характеризующееся прогрессирующими двигательными нарушениями, когнитивными и психическими расстройствами.
- Спиноцеребеллярная атаксия (Spinocerebellar Ataxia): Группа наследственных заболеваний, проявляющихся прогрессирующими нарушениями координации движений, мышечной слабостью и другими неврологическими симптомами.
- Болезнь Кеннеди (Kennedy's Disease): Наследственное нервно-мышечное заболевание, сопровождающееся слабостью мышц и нарушениями функции половых желез.
- Дентаторубро-паллидолюисова атрофия (DRPLA): Заболевание, характеризующееся сочетанием мозжечковой и корковой атаксии, миоклонуса и эпилептических припадков.
Эти заболевания объединены общим механизмом возникновения, связанным с увеличением числа тринуклеотидных повторов в соответствующих генах, что приводит к аномальной функции белков и нейродегенеративным изменениям.
Боковой амиотрофический склероз (БАС) представляет собой тяжёлое нейродегенеративное заболевание, характеризующееся быстрым прогрессированием и приводящее к развитию паралича и летальному исходу. Исследования выявили закономерность: полиглутаминовые повторы средней длины (от 27 до 33) в гене ATXN2, который отвечает за синтез белка ATXN2, увеличивают вероятность развития БАС. При этом более длинные повторы (>34), состоящие из чистых CAG нуклеотидов, провоцируют развитие спиноцеребеллярной атаксии 2-го типа. Интересно, что схожие по длине экспансии CAG-повторов, но содержащие прерывания в виде других кодонов, могут проявляться в форме атипичного паркинсонизма. Этот факт указывает на то, что именно структура повторяющейся последовательности играет ключевую роль в определении клинической картины заболевания при расширении CAG-повторов в гене ATXN2.
Боковой амиотрофический склероз (БАС), известный также как болезнь Лу Герига, представляет собой тяжёлое нейродегенеративное заболевание, которое приводит к постепенной гибели двигательных нейронов и смертельному исходу [46-48]. Статистика показывает, что примерно в 10% случаев заболевание имеет наследственный характер, тогда как остальные случаи относятся к спорадическим. На данный момент науке известны 12 генетических локусов, ассоциированных с наследственной формой БАС. При этом около 15-20% всех семейных случаев заболевания связаны с мутациями в гене супероксиддисмутазы 1 (SOD1) [49].
Особое значение в развитии БАС играет трансактивационный связывающий белок дезоксирибонуклеиновой кислоты (TARDBP, или TDP-43). Этот белок обнаруживается в составе цитоплазматических включений, содержащих убиквитин, у пациентов с БАС, не имеющих мутаций SOD1 [50]. Более поздние исследования выявили мутации в гене TARDBP, кодирующем TDP-43, как в наследственных, так и в спорадических случаях заболевания. Эти находки убедительно свидетельствуют о том, что TDP-43 играет фундаментальную роль в развитии патологических процессов при БАС [51-53].
Спиноцеребеллярные атаксии (SCA) представляют собой наиболее распространенную группу наследственных неврологических заболеваний, вызванных расширением коротких тандемных повторов в отдельных генах [54-56]. На сегодняшний день клинически идентифицировано более 20 различных аутосомно-доминантных типов SCA. Для 12 из них известны конкретные гены и связанные с ними мутации. В шести подтипах SCA (SCA1, SCA2, SCA3, SCA6, SCA7 и SCA17) мутациями являются расширения тринуклеотидных CAG-повторов, находящихся в транслируемых последовательностях функционально не связанных между собой генов.
Спиноцеребеллярная атаксия 2 типа (SCA2) — это наследственное нейродегенеративное заболевание, которое вызвано расширением CAG-повторов в гене ATXN2. Ген ATXN2 кодирует белок атаксин-2, участвующий в обработке/трансляции рибонуклеиновой кислоты и в регуляции метаболизма [57]. Механизм развития заболевания связан с длиной расширенного CAG-повтора: чем он длиннее, тем раньше проявляется заболевание и тем тяжелее его течение [58]. В норме количество CAG-повторов в гене ATXN2 варьируется от 14 до 32 CAG-повторов, но чаще всего встречается 22 повтора. При этом в нормальных аллелях участок с CAG-повторами обычно прерывается одним или несколькими повторами цитозин-аденин-аденин (CAA). Патологическая форма SCA2 характеризуется удлинением области CAG-повторов до 34-59 повторений [59, 60]. Интересно, что в большинстве случаев это удлинение представляет собой непрерывную последовательность CAG. Однако существуют и варианты с прерывистой
последовательностью повторов [61]. Современные исследования показывают, что расширение полиглутаминовых повторов в АТХЫ2 длиной 33-49 может приводить к развитию паркинсонизма [62, 63]. При этом в случаях паркинсонизма участок с СЛО-повторами обычно прерывается одним или несколькими кодонами САА или другими триплетами [64].
Недавние исследования выявили важную связь между средней длиной полиглутаминовых повторов в гене ЛТХЫ2 и повышенным риском развития бокового амиотрофического склероза (БАС) [46]. Это открытие согласуется с ранее известными данными о том, что спиноцеребеллярная атаксия 2-го типа ^СА2) может проявлять схожие с БАС особенности поражения двигательных нейронов. [65]. Примечательно, что у носителей расширенных повторов в АТХЫ2 может развиваться одно из трёх заболеваний: SCA2, паркинсонизм или БАС. Это зависит от длины повтора. Особую значимость приобретает структура повтора: было обнаружено, что паркинсонизм, связанный с АТХЫ2, характеризуется прерывистыми CAG-повторами, в отличие от чистых CAG-повторов, типичных для БСЛ2.
Понимание регуляции стабильности генома имеет центральное значение для раскрытия основы нейродегенеративных заболеваний с тандемным повторением. Нестабильность генома, особенно в повторяющихся участках молекулы дезоксирибонуклеиновой кислоты, лежит в основе экспансии тандемных повторов, которые приводят к этим нарушениям. Нестабильность повторов, таких как CAG, цитозин-гуанин-гуанин (СОО) и цитозин-аденин-аденин (ОЛЛ), происходит не только из-за простого проскальзывания во время репликации; скорее, это связано со сложным взаимодействием факторов, включая образование альтернативных структур (таких как шпильки, триплексы и квадруплексы) и сбои в путях репарации макромолекулы [66, 67].
Похожие диссертационные работы по специальности «Другие cпециальности», 00.00.00 шифр ВАК
Моделирование нелинейной динамики молекулы ДНК, взаимодействующей со средой2008 год, кандидат физико-математических наук Краснобаева, Лариса Александровна
Изучение стабилизации двойной спирали ДНК для хранения на твёрдых носителях2019 год, кандидат наук Бачурин Станислав Сергеевич
«Новые флуоресцентные димерные бисбензимидазолы: синтез и взаимодействие с нуклеиновыми кислотами»2018 год, кандидат наук Коваль Василий Сергеевич
Специфика взаимодействия ряда коротких пептидов с молекулой ДНК в растворе2019 год, кандидат наук Морозова Екатерина Алексеевна
Особенности водородного связывания оснований в структуре коротких двойных цепочек олигонуклеотидов2002 год, кандидат физико-математических наук Кабанов, Артем Валерьевич
Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Лясота Оксана Михайловна, 2026 год
Список литературы
1. Dynamical control of denaturation bubble nucleation in supercoiled DNA minicircles / F. Sicard, N. Destainville, P. Rousseau [et al.] // Physical Review E. — 2020.
— Vol. 101. — Art. 012403. — P. 1-10.
2. A review on nonlinear DNA physics / D. Chevizovich, S. Zdravkovic, D. Michieletto [et al.] // Royal Society Open Science. — 2020. — Vol. 7. — Art. 200774.
— P. 1-10.
3. Bates, A. D. DNA Topology / A. D. Bates, A. Maxwell. — Oxford ; New York : Oxford University Press, 2005. — 216 p.
4. Xu, X. Theoretical Model of Transcription Based on Torsional Mechanics of DNA Template / X. Xu, Y. Zhang // Journal of Statistical Physics. — 2019. — Vol. 174. — P. 1316-1326.
5. Ratio of AT and GC pairs in the zones of open states genesis in DNA molecules / A. Dorohova, O. Lyasota, A. Svidlov [et al.] // Frontiers in Bioscience (Landmark Edition). — 2024. — Vol. 29. — P. 381.
6. Underwound DNA under Tension: Structure, Elasticity, and Sequence-Dep endent Behaviors / M. Y. Sheinin, S. Forth, J. F. Marko [et al.] // Phys. Rev. Lett. — 2011. — V. 107. — Art. 108102. — P. 1-10.
7. Abnormal open states patterns in the ATXN2 DNA sequence depends on the CAG repeats length / M. I. Drobotenko, O. M. Lyasota, J. L. Hernandez-Caceres [et al.] // International Journal of Biological Macromolecules. — 2024. — Vol. 276, №2 1. — Art. 133849. — P. 1-10.
8. Identification of the physiological promoter for spinocerebellar ataxia 2 gene reveals a CpG island for promoter activity situated into the exon 1 of this gene and provides data about the origin of the nonmethylated state of these types of islands / J. Aguiar, S. Santurlidis, J. Nowok [et al.] // Biochemical and Biophysical Research Communications. — 1999. — Vol. 254, № 2. — P. 315-318.
9. Error-prone bypass of DNA lesions during lagging-strand replication is a common source of germline and cancer mutations / V. B. Seplyarskiy, E. E. Akkuratov, N. Akkuratova [et al.] // Nature Genetics. — 2019. — Vol. 51, № 1. — P. 36-41.
10. Усиление оксидом дейтерия экспрессии генов ada, alkA и luxA Escherichia coli, индуцированных метилметансульфонатом / Д. А. Свиридова, С. В. Смирнова, С. К. Абилев // Генетика. — 2022. — Т. 58, № 4. — С. 479-482.
11. Рубин, А. Б. Биофизика. Т. 1: Теоретическая биофизика / А. Б. Рубин.
— Москва: МГУ имени М. В. Ломоносова, Наука, 2004. — 448 с.
12. Yakushevich, L. V. Nonlinear Physics of DNA / L. V. Yakushevich. — 2nd ed. — Weinheim: John Wiley and Sons Ltd, 2004. — 448 p.
13. Ferry, G. The structure of DNA / G. Ferry // Nature. — 2019. — Vol. 575.
— P. 35-36.
14. B-DNA structure and stability: The role of nucleotide composition and order / C. Nieuwland, T. A. Hamlin, C. Fonseca Guerra [et al.] // ChemistryOpen. — 2022. — Vol. 11. — Art. e202100231. — P. 1-10.
15. Non-B DNA: A major contributor to small- and large-scale variation in nucleotide substitution frequencies across the genome / W. M. Guiblet, M. A. Cremona, R. S. Harris [et al.] // Nucleic Acids Research. — 2021. — Vol. 49. — P. 1497-1516.
16. Bansal, A. Non-canonical DNA structures: Diversity and disease association / A. Bansal, S. Kaushik, S. Kukreti // Frontiers in Genetics. — 2022. — Vol. 13. — Art. 959258. — P. 1-10.
17. Tateishi-Karimata, H. Roles of non-canonical structures of nucleic acids in cancer and neurodegenerative diseases / H. Tateishi-Karimata, N. Sugimoto // Nucleic Acids Research. — 2021. — Vol. 49. — P. 7839-7855.
18. A Triplex-forming Sequence from the Human c-MYC Promoter Interferes with DNA Transcription / B. P. Belotserkovskii, E. De Silva, S. Tornaletti [et al.] // Journal of Biological Chemistry. — 2007. — Vol. 282. — P. 32433-32441.
19. DNA G-quadruplex structures: More than simple roadblocks to transcription? / J. Robinson, F. Raguseo, S. P. Nuccio [et al.] // Nucleic Acids Research.
— 2021. — Vol. 49. — P. 8419-8431.
20. The regulation and functions of DNA and RNA G-quadruplexes / D. Varshney, J. Spiegel, K. Zyner [et al.] // Nature Reviews Molecular Cell Biology. — 2020. — Vol. 21. — P. 459-474.
21. ONQUADRO: A database of experimentally determined quadruplex structures / T. Zok, N. Kraszewska, J. Miskiewicz [et al.] // Nucleic Acids Research. — 2022. — Vol. 50. — P. D253-D258.
22. Computational Modeling of DNA 3D Structures: From Dynamics and Mechanics to Folding / Z.-C. Mu, Y.-L. Tan, J. Liu [et al.] // Molecules. — 2023. — Vol. 28. — Art. 4833. — P. 1-10.
23. DNA Nanotechnology-Enabled Drug Delivery Systems / Q. Hu, H. Li, L. Wang [et al.] // Chemical Reviews. — 2019. — Vol. 119. — P. 6459-6506.
24. The biological applications of DNA nanomaterials: current challenges and future directions / W. Ma, Y. Zhan, C. Mao [et al.] // Signal Transduction and Targeted Therapy. — 2021. — Vol. 6. — Art. 351. — P. 1-10.
25. Krueger, A. Sequence-dependent base pair opening in DNA double helix / A. Krueger, E. Protozanova, M. D. Frank-Kamenetskii // Biophysical Journal. — 2006. — Vol. 90, № 9. — P. 3091-3099.
26. Nature of the open state in long polynucleotide double helices: possibility of soliton excitations / S. W. Englander, N. R. Kallenbach, A. J. Heeger [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 1980. — Vol. 77, № 12. — P. 7222-7226.
27. Vologodskii, A. Biophysics of DNA / A. Vologodskii. — Cambridge: Cambridge University Press, 2015. — 254 p.
28. Structural diversity of supercoiled DNA / R. N. Irobalieva, J. M. Fogg, D. J. Catanese [et al.] // Nature Communications. — 2015. — Vol. 6. — Art. 8440. — P. 110.
29. Klenin, K. V. Modulation of intramolecular interactions in superhelical DNA by curved sequences: a Monte Carlo simulation study / K. V. Klenin, M. D. Frank-Kamenetskii, J. Langowski // Biophysical Journal. — 1995. — Vol. 68, № 1. — P. 81-88.
30. Frank-Kamenetskii, M. D. Biophysics of the DNA molecule / M. D. Frank-Kamenetskii // Physics Reports. — 1997. — Vol. 288, № 1. — P. 13-60.
31. Yakushevich, L. V. Biomechanics of DNA: rotational oscillations of bases / L. V. Yakushevich // Journal of Nonlinear Mathematical Physics. — 2011. — Vol. 18, № 2. — P. 449-461
32. Якушевич, Л. В. Вынужденные колебания оснований ДНК / Л. В. Якушевич, Л. А. Краснобаева // Биофизика. — 2016. — Т. 61, № 2. — С. 286-296.
33. Yakushevich, L. V. On the DNA kink motion under the action of constant torque / L. V. Yakushevich, V. N. Balashova, F. K. Zakiryanov // Mathematical Biology & Bioinformatics. — 2016. — Vol. 11, № 1. — P. 81-90.
34. Cuenda, S. Disorder and fluctuations in nonlinear excitations in DNA / S. Cuenda, A. Sanchez // Fluctuation and Noise Letters. — 2004. — Vol. 4, № 3. — P. 491.
35. Sequence-specific thermal fluctuations identify start sites for DNA transcription / G. Kalosakas, K. 0. Rasmussen, A. R. Bishop [et al.] // Europhysics Letters. — 2004. — Vol. 68, № 1. — P. 127-133.
36. DNA dynamically directs its own transcription initiation / C. H. Choi, G. Kalosakas, K. 0. Rasmussen [et al.] // Nucleic Acids Research. — 2004. — Vol. 32, № 4. — P. 1584-1590.
37. Якушевич Л. В. Нелинейная физика ДНК / Л. В. Якушевич. — М.: Ижевск: НИЦ «Регулярная и хаотическая динамика», Ижевский институт компьютерных исследований, 2007. — 252 с.
38. Якушевич, Л. В. Особенности движения кинков ДНК при асинхронном включении/выключении постоянного и периодического полей / Л. В. Якушевич, В. Н. Балашова, Ф. К. Закирьянов // Компьютерные исследования и моделирование. — 2018. — Т. 10, № 4. — С. 545-558.
39. Peyrard, M. Statistical mechanics of a nonlinear model for DNA denaturation / M. Peyrard, A. R. Bishop // Physical Review Letters. — 1989. — Vol. 62, № 23. — P. 2755-2758.
40. Peyrard, M. Nonlinear dynamics and statistical physics of DNA / M. Peyrard // Nonlinearity. — 2004. — Vol. 17, № 2. — P. R1-R40.
41. Theoretical and experimental investigations of DNA open states / A. S. Shigaev, O. A. Ponomarev, V. D. Lakhno [et al.] // Mathematical Biology and Bioinformatics. — 2013. — Vol. 8, № 2. — P. 553-664.
42. Millar, D. P. Conformational dynamics of DNA polymerases revealed at the single-molecule level / D. P. Millar // Frontiers in Molecular Biosciences. — 2022. — Vol. 9. — Art. 826593. — P. 1-10.
43. Zeng, Y. Bubble nucleation and cooperativity in DNA melting / Y. Zeng, A. Montrichok, G. Zocchi // Journal of Molecular Biology. — 2004. — Vol. 339, № 1. — P. 67-75.
44. Tuteja, N. Prokaryotic and eukaryotic DNA helicases: essential molecular motor proteins for cellular machinery / N. Tuteja, R. Tuteja // European Journal of Biochemistry. — 2004. — Vol. 271, № 10. — P. 1835-1848.
45. Palumbo, M. DNA structural elements as potential targets for regulation of gene expression / M. Palumbo, C. Sissi // Handbook of Chemical Biology of Nucleic Acids. — 2023. — P. 1-29.
46. PolyQ repeat expansions in ATXN2 associated with ALS are CAA interrupted repeats / Z. Yu, Y. Zhu, A. S. Chen-Plotkin [et al.] // PLOS ONE. — 2011. — Vol. 6, № 3. — Art. e17951. — P. 1-10.
47. Hart, M. P. ALS-associated ataxin 2 polyQ expansions enhance stress-induced caspase 3 activation and increase TDP-43 pathological modifications / M. P. Hart, A. D. Gitler // The Journal of Neuroscience. — 2012. — Vol. 32, № 27. — P. 9133-9142.
48. Yamanaka, K. Determinants of rapid disease progression in ALS / K. Yamanaka, D. W. Cleveland // Neurology. — 2005. — Vol. 65, № 12. — P. 1859-1860.
49. Nakano, R. Familial amyotrophic lateral sclerosis and mutations in the Cu/Zn superoxide dismutase gene / R. Nakano // Rinsho Shinkeigaku. — 1995. — Vol. 35, № 12. — P. 1546-1548.
50. Mackenzie, I. R. The role of transactive response DNA-binding protein-43 in amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia / I. R. Mackenzie, R. Rademakers // Current Opinion in Neurology. — 2008. — Vol. 21, № 6. — P. 693-700.
51. TARDBP (TDP-43) sequence analysis in patients with familial and sporadic ALS: identification of two novel mutations / R. Del Bo, S. Ghezzi, S. Corti [et al.] // European Journal of Neurology. — 2009. — Vol. 16, № 6. — P. 727-732.
52. Contribution of TARDBP mutations to sporadic amyotrophic lateral sclerosis / H. Daoud, P. N. Valdmanis, E. Kabashi [et al.] // Journal of Medical Genetics. — 2009. — Vol. 46, № 2. — P. 112-114.
53. Rutherford, N. J. Novel mutations in TARDBP (TDP-43) in patients with familial amyotrophic lateral sclerosis / N. J. Rutherford, Y. J. Zhang, M. Baker [et al.] // PLoS Genetics. — 2008. — Vol. 4, № 9. — Art. e1000193. — P. 1-10.
54. Richards, R. I. Dynamic mutation: possible mechanisms and significance in human disease / R. I. Richards, G. R. Sutherland // Trends in Biochemical Sciences. — 1997. — Vol. 22, № 11. — P. 432-436.
55. Cummings, C. J. Fourteen and counting: unraveling trinucleotide repeat diseases / C. J. Cummings, H. Y. Zoghbi // Human Molecular Genetics. — 2000. — Vol. 9, № 6. — P. 909-916.
56. Bowater, R. P. The intrinsically unstable life of DNA triplet repeats associated with human hereditary disorders / R. P. Bowater, R. D. Wells // Progress in Nucleic Acid Research and Molecular Biology. — 2001. — Vol. 66. — P. 159-202.
57. Molecular epidemiology of spinocerebellar ataxias in Cuba: insights into SCA2 founder effect in Holguin / L. Velazquez-Perez, G. Sanchez-Cruz, N. Santos-Falcon [et al.] // Neuroscience Letters. — 2009. — Vol. 454, № 2. — P. 157-160.
58. Stoyas, C. A. The CAG-polyglutamine repeat diseases: a clinical, molecular, genetic, and pathophysiologic nosology / C. A. Stoyas, A. R. La Spada // Handbook of Clinical Neurology. — 2018. — Vol. 147. — P. 143-170.
59. Identification of the spinocerebellar ataxia type 2 gene using a direct identification of repeat expansion and cloning technique, DIRECT / K. Sanpei, H. Takano, S. Igarashi [et al.] // Nature Genetics. — 1996. — Vol. 14, № 3. — P. 277-284.
60. Evidence for a mechanism predisposing to intergenerational CAG repeat instability in spinocerebellar ataxia type I / M. Y. Chung, L. P. Ranum, L. A. Duvick [et al.] // Nature Genetics. — 1993. — Vol. 5, № 3. — P. 254-258.
61. Igarashi, S. Molecular analyses of intergenerational instability of CAG repeat in SCA2 gene / S. Igarashi, S. Tsuji // Nihon Rinsho. — 1999. — Vol. 57, № 4. — P. 811-817.
62. Toxicity of pathogenic ataxin-2 in Drosophila shows dependence on a pure CAG repeat sequence / L. McGurk, O. M. Rifai, O. Shcherbakova [et al.] // Human Molecular Genetics. — 2021. — Vol. 30, № 19. — P. 1797-1810.
63. Are interrupted SCA2 CAG repeat expansions responsible for parkinsonism? / P. Charles, A. Camuzat, N. Benammar [et al.] // Neurology. — 2007. — Vol. 69, № 21. — P. 1970-1975.
64. Importance of low-range CAG expansion and CAA interruption in SCA2 Parkinsonism / J. M. Kim, S. Hong, G. P. Kim [et al.] // Archives of Neurology. — 2007. — Vol. 64, № 10. — P. 1510-1518.
65. Spinocerebellar ataxia type 2 with levodopa-responsive parkinsonism culminating in motor neuron disease / J. Infante, J. Berciano, V. Volpini [et al.] // Movement Disorders. — 2004. — Vol. 19, № 7. — P. 848-852.
66. Khristich, A. N. On the wrong DNA track: molecular mechanisms of repeat-mediated genome instability / A. N. Khristich, S. M. Mirkin // Journal of Biological Chemistry. — 2020. — Vol. 295, № 13. — P. 4134-4170.
67. Massey, T. H. The central role of DNA damage and repair in CAG repeat diseases / T. H. Massey, L. Jones // Disease Models & Mechanisms. — 2018. — Vol. 11, № 1. — Art. dmm031930. — P. 1-10.
68. McMurray, C. T. Mechanisms of trinucleotide repeat instability during human development / C. T. McMurray // Nature Reviews Genetics. — 2010. — Vol. 11, № 11. — P. 786-799.
69. Iyer, R. R. DNA mismatch repair and its role in Huntington's disease / R. R. Iyer, A. Pluciennik // Journal of Huntington's Disease. — 2021. — Vol. 10, № 1. — P. 75-94.
70. Intergenerational and striatal CAG repeat instability in Huntington's disease knock-in mice involve different DNA repair genes / E. Dragileva, A. Hendricks, A. Teed [et al.] // Neurobiology of Disease. — 2009. — Vol. 33, № 1. — P. 37-47.
71. Paulson, H. Repeat expansion diseases / H. Paulson // Handbook of Clinical Neurology. — 2018. — Vol. 147. — P. 105-123.
72. Zheng, P. Current understanding of genomic stability maintenance in pluripotent stem cells / P. Zheng // Acta Biochimica et Biophysica Sinica (Shanghai). — 2022. — Vol. 54, № 6. — P. 858-863.
73. Mathematical modelling the pathway of genomic instability in lung cancer / L. Li, X. Zhang, T. Tian [et al.] // Scientific Reports. — 2019. — Vol. 9. — Art. 14136. — P. 1-10.
74. Tan, W. Y. A new stochastic and state space model of human colon cancer incorporating multiple pathways / W. Y. Tan, W. Y. Xiao // Biology Direct. — 2010. — Vol. 5, № 1. — P. 1-16.
75. Jha, J. K. Opening the strands of replication origins — still an open question / J. K. Jha, R. Ramachandran, D. K. Chattoraj // Frontiers in Molecular Biosciences. — 2016. — Vol. 3. — Art. 62. — P. 1-16.
76. Medium viscosity influence on the open states genesis in a DNA molecule / M. I. Drobotenko, A. A. Svidlov, A. A. Dorohova [et al.] // Journal of Biomolecular Structure and Dynamics. — 2025. — Vol. 43, № 5. — P. 2253-2261.
77. Genesis of open states zones in a DNA molecule depends on the localization and value of the torque / S. Dzhimak, A. Svidlov, A. Elkina [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. — 2022. — Vol. 23, № 8. — Art. 4428. — P. 1-10.
78. Localization of potential energy in hydrogen bonds of the ATXN2 gene / M. Drobotenko, O. Lyasota, S. Dzhimak [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. — 2025. — Vol. 26, № 3. — Art. 933. — P. 1-10.
79. Stability of the CAG tract in the ATXN2 gene depends on the localization of CAA interruptions / O. Lyasota, A. Dorohova, J. L. Hernandez-Caceres [et al.] // Biomedicines. — 2024. — Vol. 12, № 8. — Art. 1648. — P. 1-10.
80. Influence of deuterium-depleted water on hepatorenal toxicity / S. S. Dzhimak, A. A. Basov, A. A. Elkina [et al.] // Jundishapur Journal of Natural Pharmaceutical Products. — Vol. 13, № 2. — Art. e69557. — P. 1-10.
81. Isotopic effects of low concentration of deuterium in water on biological systems / A. A. Kirkina, V. I. Lobyshev, O. D. Lopina [et al.] // Biofizika [Biophysics].
— 2014. — Vol. 59, № 2. — P. 399-407.
82. Correction of metabolic processes in rats during chronic endotoxicosis using isotope (D/H) exchange reactions / S. S. Dzhimak, A. A. Basov, L. V. Fedulova [et al.] // Izvestiya Akademii Nauk. Seriya Biologicheskaya [Biology Bulletin]. — 2015. — № 5.
— P. 518-527.
83. Effect of deuterium-depleted water on selected cardiometabolic parameters in fructose-treated rats / R. Ehakova, J. Klimentova, M. Cebova [et al.] // Physiological Research. — 2016. — Vol. 65, Suppl. 3. — P. S401-S407.
84. Comparative characteristics of the isotopic D/H composition and antioxidant activity of freshly squeezed juices from fruits and vegetables grown in different geographical regions / M. I. Bykov, S. S. Dzhimak, A. A. Basov [et al.] // Voprosy Pitaniia [Problems of Nutrition]. — 2015. — Vol. 84, № 4. — P. 89-96.
85. The biological impact of deuterium and therapeutic potential of deuterium-depleted water / J. Qu, Y. Xu, S. Zhao [et al.] // Frontiers in Pharmacology. — 2024. — Vol. 15. — Art. 1431204. — P. 1-10.
86. Determination of biological activity of water having a different isotope ratio of protium and deuterium / V. V. Goncharuk, T. V. Pleteneva, T. V. Grebennikova [et al.] // Journal of Water Chemistry and Technology. — 2018. — Vol. 40. — P. 27-34.
87. The effect of the deuterium-depleted water on the biological activity of the eukaryotic cells / A. V. Syroeshkin, N. V. Antipova, A. V. Zlatska [et al.] // Journal of Trace Elements in Medicine and Biology. — 2018. — Vol. 50. — P. 629-633.
88. Кратное увеличение производительности дрожжей при уменьшении доли D2O в воде / С. М. Першин, Э. Ш. Исмаилов, М. М. Дибирова [и др.] // Доклады Академии наук. — 2017. — Т. 476, № 2. — С. 233-236.
89. Изменение функциональной активности митохондрий, выделенных из клеток печени крыс, прошедших предадаптацию к сверхнизким концентрациям дейтерия / С. С. Джимак, А. А. Басов, Н. Н. Волченко [и др.] // Доклады Академии наук. — 2017. — Т. 476, № 5. — С. 584-587.
90. Роль стабильных изотопов в проверке гипотезы изотопного резонанса / Р. А. Зубарев // Genomics, Proteomics & Bioinformatics. — 2011. — Vol. 9, № 1-2. — P. 15-20.
91. Effect of deuterium oxide on growth of HeLa, L and L-5178Y cells / L. A. Manson, V. Defendi, R. W. Hartzell Jr. [et al.] // Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine. — 1960. — Vol. 105. — P. 481-483.
92. Mosin, O. Studying physiological, cytological, and morphological changes of prokaryotic and eukaryotic cells in deuterium oxide / O. Mosin, I. Ignat // Journal of Pharmaceutical and Alternative Medicine. — 2015. — Vol. 4. — P. 99-124.
93. Mechanisms of cytotoxic effects of heavy water (deuterium oxide: D2O) on cancer cells / H. Takeda, Y. Nio, H. Omori [et al.] // Anticancer Drugs. — 1998. — Vol. 9, № 8. — P. 715-725.
94. Czajka, D. M. Effect of deuterium oxide on the reproductive potential of mice / D. M. Czajka, A. J. Finkel // Annals of the New York Academy of Sciences. — 1960. — Vol. 84. — P. 770-779.
95. Avila, D. S. Anti-aging effects of deuterium depletion on Mn-induced toxicity in a C. elegans model / D. S. Avila, G. Somlyai, I. Somlyai, M. Aschner // Toxicology Letters. — 2012. — Vol. 211, № 3. — P. 319-324.
96. Zhang, X. Slight deuterium enrichment in water acts as an antioxidant: is deuterium a cell growth regulator? / X. Zhang, J. Wang, R. A. Zubarev // Molecular & Cellular Proteomics. — 2020. — Vol. 19, № 11. — P. 1790-1804.
97. Neuroprotective effects of deuterium-depleted water (DDW) against H2O2-induced oxidative stress in differentiated PC12 cells through the PI3K/Akt signaling pathway / Y. Wu, D. Qin, H. Yang [et al.] // Neurochemical Research. — 2020. — Vol. 45. — P. 1034-1044.
98. Nickel, A. Mitochondrial reactive oxygen species production and elimination / A. Nickel, M. Kohlhaas, C. Maack // Journal of Molecular and Cellular Cardiology. — 2014. — Vol. 73. — P. 26-33.
99. Anticancer effect of deuterium-depleted water — redox disbalance leads to oxidative stress / X. Zhang, M. Gaetani, A. Chernobrovkin [et al.] // Molecular & Cellular Proteomics. — 2019. — Vol. 18, № 12. — P. 2373-2387.
100. The biological effects of deuterium-depleted water, a possible new tool in cancer therapy / G. Somlyai, G. Laskay, T. Berkenyi [et al.] // Zeitschrift für Onkologie = Journal of Oncology. — 1998. — Vol. 30, № 4. — S. 91-94.
101. Pedersen, L. G. Deuterium and its role in the machinery of evolution / L. G. Pedersen, L. Bartolotti, L. Li // Journal of Theoretical Biology. — 2006. — Vol. 238, № 4. — P. 914-918.
102. Понтрягин, Л. С. Обыкновенные дифференциальные уравнения / Л. С. Понтрягин. — 4-е изд. — Москва : Наука, 1974. — 331 с.
103. Влияние атомов дейтерия на раскрытие пар азотистых оснований молекулы ДНК / М. И. Дроботенко, С. С. Джимак, А. А. Свидлов [и др.] // Биофизика. — 2018. — Т. 63, № 2. — С. 258-264.
104. Structural transitions and elasticity from torque measurements on DNA / Z. Bryant, M. Stone, J. Gore [et al.] // Nature. — 2003. — Vol. 424, № 6946. — P. 338341.
105. Measurement of genome-scale DNA mechanics / A. Basu, D. G. Bobrovnikov, Z. Qureshi [et al.] // Nature. — 2021. — Vol. 589. — P. 462-467.
106. Inequality in the frequency of the open states occurrence depends on single 2H/1H replacement in DNA / A. Basu, M. Drobotenko, A. Svidlov, E. Gerasimenko, V. Malyshko, A. Elkina, M. Baryshev, S. Dzhimak // Molecules. — 2020. — Vol. 25, № 16.
— P. 3753.
107. Influence of the 2H/1H isotope composition of the water environment on the probability of denaturation bubble formation in a DNA molecule / A. A. Svidlov, M. I. Drobotenko, A. A. Basov [et al.] // Physical Wave Phenomena. — 2021. — Vol. 29. — P. 180-185.
108. Vologodskii, A. DNA melting and energetics of the double helix / A. Vologodskii, M. D. Frank-Kamenetskii // Physics of Life Reviews. — 2018. — Vol. 25.
— P. 1-21.
109. Grinevich, A. A. The influence of the DNA torque on the dynamics of transcription bubbles in plasmid PTTQ18 / A. A. Grinevich, L. V. Yakushevich // Journal of Theoretical Biology. — 2018. — Vol. 453. — P. 68-77.
110. Measuring DNA mechanics on the genome scale / A. Basu, D. G. Bobrovnikov, Z. Qureshi [et al.] // Nature. — 2021. — Vol. 589. — P. 462-467.
111. DNA dynamics under periodic force effects / A. Svidlov, M. Drobotenko, A. Basov [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. — 2021. — Vol. 22, № 15.
— P. 7873.
112. Influence of environmental parameters on the stability of the DNA molecule / A. Svidlov, M. Drobotenko, A. Basov [et al.] // Entropy. — 2021. — Vol. 23, № 11. — P. 1446
113. Ma, J. Transcription under torsion / J. Ma, L. Bai, M. D. Wang // Science.
— 2013. — Vol. 340, № 6140. — P. 1580-1583.
114. Beiranvand, N. Hydrogen bonding in natural and unnatural base pairs — a local vibrational mode study / N. Beiranvand, M. Freindorf, E. Kraka // Molecules. — 2021. — Vol. 26, № 8. — P. 2268.
115. SantaLucia, J. Jr. A unified view of polymer, dumbbell, and oligonucleotide DNA nearest-neighbor thermodynamics / J. SantaLucia Jr. // Proceedings of the National Academy of Sciences. — 1998. — Vol. 95, № 4. — P. 1460-1465.
116. Frank-Kamenetskii, M. D. Simplification of the empirical relationship between melting temperature of DNA, its GC content and concentration of sodium ions in solution / M. D. Frank-Kamenetskii // Biopolymers. — 1971. — Vol. 10, № 12. — P. 2623-2624.
117. Studies of DNA dumbbells. I. Melting curves of 17 DNA dumbbells with different duplex stem sequences linked by T4 endloops: evaluation of the nearest-neighbor stacking interactions in DNA / M. J. Doktycz, R. F. Goldstein, T. M. Paner [et al.] // Biopolymers. — 1992. — Vol. 32, № 8. — P. 849-864.
118. Dauxois, T. Dynamics and thermodynamics of a nonlinear model for DNA denaturation / T. Dauxois, M. Peyrard, A. R. Bishop // Physical Review E. — 1993. — Vol. 47, № 1. — P. 684-695.
119. Dauxois, T. Entropy-driven DNA denaturation / T. Dauxois, M. Peyrard, A. R. Bishop // Physical Review E. — 1993. — Vol. 47, № 1. — P. R44-R47.
120. Campa, A. Experimental tests of the Peyrard-Bishop model applied to the melting of very short DNA chains / A. Campa, A. Giansanti // Physical Review E. — 1998. — Vol. 58, № 3. — P. 3585-3588.
121. Zdravkovic, S. Parameter selection in a Peyrard-Bishop-Dauxois model for DNA dynamics / S. Zdravkovic, M. V. Sataric // Physics Letters A. — 2009. — Vol. 373, № 31. — P. 2739-2742.
122. Sobczak, K. CAG repeats containing CAA interruptions form branched hairpin structures in spinocerebellar ataxia type 2 transcripts / K. Sobczak, W. J. Krzyzosiak // Journal of Biological Chemistry. — 2005. — Vol. 280, № 5. — P. 38983910.
123. PolyQ-expanded ataxin-2 aggregation impairs cellular processing-body homeostasis via sequestering the RNA helicase DDX6 / J. Y. Wang, Y. J. Liu, X. L. Zhang [et al.] // Journal of Biological Chemistry. — 2024. — Vol. 300, № 7. — P. 107413.
124. Dysregulated cerebrospinal fluid proteome of spinocerebellar ataxia type 2 and its clinical implications / A. Stezin, G. J. Sathe, A. Gajbhiye [et al.] // Movement Disorders. — 2024. — Vol. 39, № 8. — P. 1418-1423
125. Clinical features, disease progression, and nuclear imaging in ATXN2-related parkinsonism in a longitudinal cohort / Y. D. Xu, X. Y. Zhou, S. D. Wei [et al.] // Neurological Sciences. — 2024. — Vol. 45, № 7. — P. 3191-3200.
126. Detection of alternative DNA structures and its implications for human disease / G. Matos-Rodrigues, J. A. Hisey, A. Nussenzweig [et al.] // Molecular Cell. — 2023. — Vol. 83, № 20. — P. 3622-3641.
127. Long-range hairpin slippage reconfiguration dynamics in trinucleotide repeat sequences / C. W. Ni, Y. J. Wei, Y. I. Shen [et al.] // The Journal of Physical Chemistry Letters. — 2019. — Vol. 10, № 14. — P. 3985-3990.
128. Dynamics of strand slippage in DNA hairpins formed by CAG repeats: roles of sequence parity and trinucleotide interrupts / P. Xu, F. Pan, C. Roland [et al.] // Nucleic Acids Research. — 2020. — Vol. 48, № 5. — P. 2232-2245.
129. Frustration between preferred states of complementary trinucleotide repeat DNA hairpins anticorrelates with expansion disease propensity / P. Xu, J. Zhang, F. Pan [et al.] // Journal of Molecular Biology. — 2023. — Vol. 435, № 10. — P. 168086.
130. Belotserkovskii, B. P. Topology and kinetics of R-loop formation / B. P. Belotserkovskii, P. C. Hanawalt // Biophysical Journal. — 2022. — Vol. 121, № 18. — P. 3345-3357.
131. The length of uninterrupted CAG repeats in stem regions of repeat disease-associated hairpins determines the amount of short CAG oligonucleotides that are toxic to cells through RNA interference / A. E. Murmann, M. Patel, S. Y. Jeong [et al.] // Cell Death & Disease. — 2022. — Vol. 13, № 12. — P. 1078.
132. Tevonyan, L. L. Quenching of G4-DNA intrinsic fluorescence by ligands / L. L. Tevonyan, A. D. Beniaminov, D. N. Kaluzhny // European Biophysics Journal. — 2024. — Vol. 53. — P. 47-56.
133. Belotserkovskii, B. P. Mechanism for R-loop formation remote from the transcription start site: topological issues and possible facilitation by dissociation of RNA polymerase / B. P. Belotserkovskii, P. C. Hanawalt // DNA Repair. — 2022. — Vol. 110. — P. 103275.
134. Crossley, M. P. R-Loops as cellular regulators and genomic threats / M. P. Crossley, M. Bocek, K. A. Cimprich // Molecular Cell. — 2019. — Vol. 73, № 3. — P. 398-411.
135. Tabi, C. B. Energy patterns in twist-opening models of DNA with solvent interactions / C. B. Tabi, G. Bineli, A. Mohamadou // Journal of Biological Physics. — 2015. — Vol. 41. — P. 391-408.
136. Li, R. A deep dive into DNA base pairing interactions under water / R. Li, C. H. Mak // The Journal of Physical Chemistry B. — 2020. — Vol. 124. — P. 55595570.
137. Kannan, S. Folding of a DNA hairpin loop structure in explicit solvent using replica-exchange molecular dynamics simulations / S. Kannan, M. Zacharias // Biophysical Journal. — 2007. — Vol. 93. — P. 3218-3228.
138. Dynamic DNA energy landscapes and substrate complexity in triplet repeat expansion and DNA repair / J. Völker, E. Plum G., V. Gindikin [et al.] // Biomolecules. — 2019. — Vol. 9. — P. 709.
139. Zdravkovic, S. DNA-RNA transcription as an impact of viscosity / S. Zdravkovic, M. V. Sataric, L. J. Hadzievski // Chaos: An Interdisciplinary Journal of Nonlinear Science. — 2010. — Vol. 20, № 4. — P. 043141.
140. Tabi, C. B. Modulated wave packets in DNA and impact of viscosity / C. B. Tabi, A. Mohamadou, T. C. Kofane // Chinese Physics Letters. — 2009. — Vol. 26. — P. 068703.
141. Tabi, C. B. Modulational instability and pattern formation on DNA dynamics with viscosity / C. B. Tabi, A. Mohamadou, T. C. Kofane // Journal of Computational and Theoretical Nanoscience. — 2008. — Vol. 5. — P. 647-654.
142. Saha, M. DNA base pairs openings perturbed by the surrounding medium / M. Saha, T. C. Kofane // Communications in Nonlinear Science and Numerical Simulation. — 2015. — Vol. 23. — P. 1-9.
143. Dornberger, U. High base pair opening rates in tracts of GC base pairs / U. Dornberger, M. Leijon, H. Fritzsche // Journal of Biological Chemistry. — 1999. — Vol. 274, № 11. — P. 6957-6962.
144. Kalosakas, G. Sequence-specific thermal fluctuations identify start sites for DNA transcription / G. Kalosakas, K. O. Rasmussen, A. R. Bishop [et al.] // EPL (Europhysics Letters). — 2004. — Vol. 68, № 2. — P. 127-133.
145. Crick, F. H. C. Kinky helix / F. H. C. Crick, A. Klug // Nature. — 1975. — Vol. 255, № 5509. — P. 530-533.
146. Basu, A. DNA mechanics and its biological impact / A. Basu, D. G. Bobrovnikov, T. Ha // Journal of Molecular Biology. — 2021. — Vol. 433, № 6. — P. 166861.
147. Autosomal dominant cerebellar ataxias: clinical features, genetics, and pathogenesis / L. Schöls, P. Bauer, T. Schmidt [et al.] // The Lancet. — 2004. — Vol. 3, № 6. — P. 291-304.
148. Spinocerebellar ataxias in mainland China: an updated genetic analysis among a large cohort of familial and sporadic cases / J. Wang, L. Shen, L. Lei [et al.] // Journal of Central South University (Medical Sciences). — 2011. — Vol. 36, № 6. — P. 482-489.
149. Synaptic loss in spinocerebellar ataxia type 3 revealed by SV2A positron emission tomography / Z. Chen, G. Liao, N. Wan [et al.] // Movement Disorders. — 2023.
— Vol. 38, № 6. — P. 978-989.
150. Spinocerebellar ataxia type 2 from an evolutionary perspective: systematic review and meta-analysis / L. S. Sena, J. Dos Santos Pinheiro, A. Hasan [et al.] // Clinical Genetics. — 2021. — Vol. 100, № 3. — P. 258-267.
151. Iyer, R. R. DNA triplet repeat expansion and mismatch repair / R. R. Iyer, A. Pluciennik, M. Napierala, R. D. Wells // Annual Review of Biochemistry. — 2015. — Vol. 84. — P. 199-226.
152. Hu, T. Conformational and migrational dynamics of slipped-strand DNA three-way junctions containing trinucleotide repeats / T. Hu, M. J. Morten, S. W. Magennis // Nature Communications. — 2021. — Vol. 12. — P. 204.
153. Molecular conformations and dynamics of nucleotide repeats associated with neurodegenerative diseases: double helices and CAG hairpin loops / F. Pan, Y. Zhang, P. Xu [et al.] // Computational and Structural Biotechnology Journal. — 2021.
— Vol. 19. — P. 2819-2832.
154. Orr, H. T. Trinucleotide repeat disorders / H. T. Orr, H. Y. Zoghbi // Annual Review of Neuroscience. — 2007. — Vol. 30. — P. 575-621.
155. CAG repeat instability at SCA2 locus: anchoring CAA interruptions and linked single nucleotide polymorphisms / A. Choudhry, M. Mukerji, A. K. Srivastava [et al.] // Human Molecular Genetics. — 2001. — Vol. 10, № 21. — P. 2437-2446.
156. Frequency of SCA1, SCA2, SCA3/MJD, SCA6, SCA7, and DRPLA CAG trinucleotide repeat expansion in patients with hereditary spinocerebellar ataxia from
Chinese kindreds / B. Tang, C. Liu, L. Shen [et al.] // Archives of Neurology. — 2000.
— Vol. 57, № 4. — P. 540-544.
157. Analysis of SCA2 and SCA3/MJD repeats in Parkinson's disease in mainland China: genetic, clinical, and positron emission tomography findings / J. L. Wang, B. Xiao, X. X. Cui [et al.] // Movement Disorders. — 2009. — Vol. 24, № 13. — P. 2007-2011.
158. The clinical and polynucleotide repeat expansion analysis of ATXN2, NOP56, AR and C9orf72 in patients with ALS from mainland China / X. Hou, W. Li, P. Liu [et al.] // Frontiers in Neurology. — 2022. — Vol. 13. — P. 811202.
159. CAG repeat expansion in THAP11 is associated with a novel spinocerebellar ataxia / D. Tan, C. Wei, Z. Chen [et al.] // Movement Disorders. — 2023. — Vol. 38, № 7. — P. 1282-1293.
160. Epigenetics DNA methylation in the core ataxin-2 gene promoter: novel physiological and pathological implications / J. M. Laffita-Mesa, P. O. Bauer, V. Kouri [et al.] // Human Genetics. — 2012. — Vol. 131, № 4. — P. 625-638.
161. Direct binding of Ataxin-2 to distinct elements in 3' UTRs promotes mRNA stability and protein expression / M. Yokoshi, Q. Li, M. Yamamoto, H. Okada [et al.] // Molecular Cell. — 2014. — Vol. 55, № 2. — P. 186-198.
162. Polyzos, A. A. Close encounters: moving along bumps, breaks, and bubbles on expanded trinucleotide tracts / A. A. Polyzos, C. T. McMurray // DNA Repair (Amsterdam). — 2017. — Vol. 56. — P. 144-155.
163. Grishchenko, I. V. Mystery of expansion: DNA metabolism and unstable repeats / I. V. Grishchenko, Y. V. Purvinsh, D. V. Yudkin // Advances in Experimental Medicine and Biology. — 2020. — Vol. 1241. — P. 101-124.
164. Miroshnikova, Y. A. Mechanical forces in nuclear organization / Y. A. Miroshnikova, S. A. Wickstrom // Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. — 2022.
— Vol. 14, № 1. — P. a039685.
165. Denisenko, O. Epigenetics of ribosomal RNA genes / O. Denisenko // Biochemistry (Moscow). — 2022. — Vol. 87, Suppl. 1. — P. S103-S110.
166. Repeat associated non-AUG translation (RAN translation) dependent on sequence downstream of the ATXN2 CAG repeat / D. R. Scoles, M. H. Ho, W. Dansithong [et al.] // PLoS ONE. — 2015. — Vol. 10, № 6. — P. e0128769.
167. Homo sapiens ataxin 2 (ATXN2), transcript variant 5, mRNA // National Center for Biotechnology Information (NCBI): сайт. — URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/1734272047 (дата обращения: 01.02.2026).
168. Kaplan, S. A universal mechanism ties genotype to phenotype in trinucleotide diseases / S. Kaplan, S. Itzkovitz, E. Shapiro // PLoS Computational Biology. — 2007. — Vol. 3, № 11. — P. e235.
169. Li, Y. Effect of CAG repeats on the age at onset of patients with spinocerebellar ataxia type 2 in China / Y. Li, Z. Liu, X. Hou [et al.] // Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. — 2021. — Vol. 46, № 8. — P. 793-799.
170. A comprehensive review of spinocerebellar ataxia type 2 in Cuba / L. Velazquez-Pérez, R. Rodriguez-Labrada, J. C. Garcia-Rodriguez [et al.] // Cerebellum. — 2011. — Vol. 10, № 2. — P. 184-198.
171. Mathematical modeling of open state in DNA molecule depending on the deuterium concentration in the surrounding liquid media at different values of hydrogen bond disruption energy / S. S. Dzhimak, M. I. Drobotenko, A. A. Basov [et al.] // Doklady Biochemistry and Biophysics. — 2018. — Vol. 483. — P. 359-362.
172. Egorova, P. A. New approaches in studies of the molecular pathogenesis of type 2 spinocerebellar ataxia / P. A. Egorova, I. B. Bezprozvanny // Neuroscience and Behavioral Physiology. — 2020. — Vol. 50, № 7. — P. 938-951.
173. Petruska, J. Analysis of strand slippage in DNA polymerase expansions of CAG/CTG triplet repeats associated with neurodegenerative disease / J. Petruska, M. J. Hartenstine, M. F. Goodman // The Journal of Biological Chemistry. — 1998. — Vol. 273, № 9. — P. 5204-5210.
174. Ataxin-2: A versatile posttranscriptional regulator and its implication in neural function / J. Lee, M. Kim, T. Q. Itoh [et al.] // Wiley Interdisciplinary Reviews: RNA. — 2018. — Vol. 9, № 6. — P. e1488.
175. Jones, L. DNA repair in the trinucleotide repeat disorders / L. Jones, H. Houlden, S. J. Tabrizi // The Lancet Neurology. — 2017. — Vol. 16, № 1. — P. 88-96.
176. Mirkin, E. V. To switch or not to switch: at the origin of repeat expansion disease / E. V. Mirkin, S. M. Mirkin // Molecular Cell. — 2014. — Vol. 53, № 1. — P. 1-3.
177. Kim, J. C. The balancing act of DNA repeat expansions / J. C. Kim, S. M. Mirkin // Current Opinion in Genetics & Development. — 2013. — Vol. 23, № 3. — P. 280-288.
178. Replication-dependent instability at (CTG)^(CAG) repeat hairpins in human cells / G. Liu, X. Chen, J. J. Bissler [et al.] // Nature Chemical Biology. — 2010. — Vol. 6, № 9. — P. 652-659.
179. The mechanism of replication stalling and recovery within repetitive DNA / C. S. Casas-Delucchi, M. Daza-Martin, S. L. Williams [et al.] // Nature Communications. — 2022. — Vol. 13, № 1. — Art. 3953.
180. Dzhimak, S. Coarse-grained mathematical models for studying mechanical properties of the DNA / S. Dzhimak, M. Drobotenko, A. Dorohova // Biophysical Reviews. — 2025. — Vol. 17. — P. 1233-1240.
181. ATAXIN-2 intermediate-length polyglutamine expansions elicit ALS-associated metabolic and immune phenotypes / R. Vieira de Sá, E. Sudria-Lopez, M. Cañizares Luna [et al.] // Nature Communications. — 2024. — Vol. 15, № 1. — Art. 7484.
182. Structure-forming CAG/CTG repeats interfere with gap repair to cause repeat expansions and chromosome breaks / E. J. Polleys, I. Del Priore, J. E. Haber [et al.] // Nature Communications. — 2023. — Vol. 14. — Art. 2469.
183. The role of mutant RNA in the pathogenesis of Huntington's disease and other polyglutamine diseases / A. N. Bogomazova, A. V. Eremeev, G. E. Pozmogova [et al.] // Молекулярная биология. — 2019. — Т. 53, №6. — С. 954-967.
184. Trinucleotide repeat expansion diseases, RNAi and cancer / A. E. Murmann, J. Yu, P. Opal [et al.] // Trends in Cancer. — 2018. — Vol. 4, № 10. — P. 684-700.
185. Jain, A. RNA phase transitions in repeat expansion disorders / A. Jain, R. D. Vale // Nature. — 2017. — Vol. 546, № 7657. — P. 243-247.
186. La Spada, A. R. Repeat expansion disease: progress and puzzles in disease pathogenesis / A. R. La Spada, J. P. Taylor // Nature Reviews Genetics. — 2010. — Vol. 11, № 4. — P. 247-258.
187. Niewiadomska-Cimicka, A. AAV-mediated CAG-targeting selectively reduces polyglutamine-expanded protein and attenuates disease phenotypes in a spinocerebellar ataxia mouse model / A. Niewiadomska-Cimicka, L. Fievet, M. Surdyka [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. — 2024. — Vol. 25, № 8. — P. 4354.
188. Direct binding of Ataxin-2 to distinct elements in 3 ' UTRs promotes mRNA stability and protein expression / M. Yokoshi, Q. Li, M. Yamamoto [et al.] // Molecular Cell. — 2014. — Vol. 55, № 2. — P. 186-198.
189. Long-range hairpin slippage reconfiguration dynamics in trinucleotide repeat sequences / C.W. Ni, Y.J. Wei, Y.I. Shen [et al.] // Journal of Physical Chemistry Letters. — 2019. — Vol. 10, № 14. — P. 3985-3990.
190. Impact of bulge loop size on DNA triplet repeat domains: Implications for DNA repair and expansion / J. Völker, G.E. Plum, V. Gindikin [et al.] // Biopolymers. — 2014. — Vol. 101, № 1. — P. 1-12.
191. Repeat Associated Non-AUG Translation (RAN Translation) Dependent on Sequence Downstream of the ATXN2 CAG Repeat / D.R. Scoles, M.H. Ho, W. Dansithong [et al.] // PLoS ONE. — 2015. — Vol. 10, № 6. — P. e0128769.
192. Völker, J. How sequence alterations enhance the stability and delay expansion of DNA triplet repeat domains / J. Völker, K. J. Breslauer // QRB Discovery. — 2023. — Vol. 4. — Art. e8.
193. Unexpanded and intermediate CAG polymorphisms at the SCA2 locus (ATXN2) in the Cuban population: evidence about the origin of expanded SCA2 alleles / J.M. Laffita-Mesa, L.C. Velazquez-Perez, N. Santos Falcon [et al.] // European Journal of Human Genetics. — 2012. — Vol. 20, № 1. — P. 41-49.
194. Interrupting sequence variants and age of onset in Huntington's disease: clinical implications and emerging therapies / G.E.B. Wright, H.F. Black, J.A. Collins [et al.] // The Lancet Neurology. — 2020. — Vol. 19, № 11. — P. 930-939.
195. Kumar, S. Statistical mechanics of DNA unzipping under periodic force: scaling behavior of hysteresis loops / S. Kumar, G. Mishra // Physical Review Letters. — 2013. — Vol. 110, Iss. 25. — P. 258102.
196. Libbrecht, M.W. Machine learning applications in genetics and genomics / M.W. Libbrecht, W.S. Noble // Nature Reviews Genetics. — 2015. — Vol. 16, Iss. 6. — P. 321-332.
197. Olson, W.K. DNA simulation benchmarks revealed with the accumulation of high-resolution structures / W.K. Olson, R.T. Young, L. Czapla // Biophysical Reviews. — 2024. — Vol. 16, Iss. 3. — P. 275-284.
198. Genesis of similar collective states in DNA molecules under various viscosity of the medium and external torque / L.V. Fedulova, M.I. Drobotenko, A.A. Dorohova [et al.] // Journal of Biomolecular Structure and Dynamics. — 2025. — P. 111.
199. Butour, J.L. Viscosity, nicking, thermal and alkaline denaturation studies on three classes of DNA-platinum complex / J.L. Butour, J.P. Macquet // Biochimica et Biophysica Acta. — 1981. — Vol. 653, iss. 3. — P. 305-315.
200. Koenig, V.L. Viscosity studies on DNA and the observation of double-stranded and single-stranded breaks in a 40 % DMSO-phosphate buffer system / V.L. Koenig, W.L. Carrier, R.O. Rahn // International Journal of Biochemistry. — 1974. — Vol. 5, Iss. 7-8. — P. 601-611.
201. Математическое моделирование возникновения открытых состояний в молекуле ДНК в зависимости от концентрации дейтерия в окружающей жидкой среде при разных значениях энергии разрыва водородной связи / С.С. Джимак, М.И. Дроботенко, А.А. Басов [и др.] // Доклады Академии наук. — 2018. — Т. 483, № 5. — С. 564-566.
202. Mathematical modeling of the emergence of open states in the DNA molecule depending on the concentration of deuterium in the surrounding liquid medium at different values of hydrogen bond rupture energy / S.S. Dzhimak, M.I. Drobotenko, A.A. Basov [et al.] // Doklady Akademii Nauk. — 2018. — Vol. 483, Iss. 5. — P. 564566.
203. Laffita-Mesa, J.M. Ataxin-2 gene: a powerful modulator of neurological disorders / J.M. Laffita-Mesa // Neurogenetics. — 2021. — Vol. 22, Iss. 3. — P. 209220.
204. Costa, R.G. The polyglutamine protein ATXN2: from its molecular functions to its involvement in disease / R.G. Costa, A. Concei?äo, C.A. Matos [et al.] // Cell Death and Disease. — 2024. — Vol. 15. — P. 415.
205. Douglas, A.G.L. Penetrance and pleiotropy in ATXN2-related amyotrophic lateral sclerosis / A.G.L. Douglas // European Journal of Human Genetics. — 2025. — Vol. 33, Iss. 9. — P. 1093-1095.
206. Scoles, D.R. Spinocerebellar Ataxia Type 2 / D.R. Scoles, S.M. Pulst // Advances in Experimental Medicine and Biology. — 2018. — Vol. 1049. — P. 175-195.
207. Kumar, M. The molecular mechanisms of spinocerebellar ataxias for DNA repeat expansion in disease / M. Kumar, N. Tyagi, M. Faruq // Emerging Topics in Life Sciences. — 2023. — Vol. 7, Iss. 3. — P. 289-312.
208. Egorova, P.A. Molecular Mechanisms and Therapeutics for Spinocerebellar Ataxia Type 2 / P.A. Egorova, I.B. Bezprozvanny // Neurotherapeutics. — 2019. — Vol. 16, Iss. 4. — P. 1050-1073.
209. Miller, B.R. Molecular dynamics study of the opening mechanism for DNA polymerase I / B.R. Miller, C.A. Parish, E.Y. Wu // PLOS Computational Biology. — 2014. — Vol. 10, Iss. 12. — P. e1003961.
210. Genesis of additional open state zones in the extended polyQ tract of the ATXN2 gene depends on its length and interruptions localization / M.I. Drobotenko, L. Velazquez-Perez, A.A. Dorohova [et al.] // Archives of Biochemistry and Biophysics. — 2025. — Vol. 772. — P. 110531.
211. Лясота, О.М. Программа для расчёта открытых состояний в последовательности ДНК в зависимости от длины тринуклеотидных повторов / О.М. Лясота, А.А. Дорохова, М.И. Дроботенко, С.С. Джимак // Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ. — 2025. — RU 2025618875. — Дата регистрации: 08.04.2025. — Заявка № 2025617199 от 01.04.2025.
212. Fluctuations in Medium Viscosity May Affect the Stability of the CAG Tract in the ATXN2 Gene / A. Dorohova, O. Lyasota, S. Dzhimak [et al.] // Biomedicines. — 2024. — Vol. 12, Iss. 10. — P. 2396.
213. Hartmann, A. Different fluorophore labeling strategies and designs affect millisecond kinetics of DNA hairpins / A. Hartmann, G. Krainer, M. Schlierf // Molecules. — 2014. — Vol. 19. — P. 13735-13754.
214. Polleys, E.J. Homologous recombination within repetitive DNA / E.J. Polleys, C.H. Freudenreich // Current Opinion in Genetics and Development. — 2021. — Vol. 71. — P. 143-153.
215. Spinocerebellar Ataxia Progression Measured with the Patient-Reported Outcome Measure of Ataxia / A.L. Burt, G. L'ltalien, S.L. Perlman [et al.] // Movement Disorders. — 2025. — Vol. 40, № 5. — P. 917-927.
216. The Potential of Mesenchymal Stem Cells in Treating Spinocerebellar Ataxia: Advances and Future Directions / G.B. Lee, S.M. Park, U.J. Jung [et al.] // Biomedicines. — 2024. — Vol. 12, № 11. — P. 2507.
217. Androgen Receptor Gene CAG Repeat Length Varies and Affects Semen Quality in an Ethnic-Specific Fashion in Young Men from Russia / L. Osadchuk, G. Vasiliev, M. Kleshchev [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. — 2022. — Vol. 23, № 18. — P. 10594.
218. Mcintosh, C.S. Polyglutamine Ataxias: Our Current Molecular Understanding and What the Future Holds for Antisense Therapies / C.S. Mcintosh, D. Li, S.D. Wilton, M.T. Aung-Htut // Biomedicines. — 2021. — Vol. 9, № 11. — P. 1499.
219. Hereditary Ataxias in Cuba: A Nationwide Epidemiological and Clinical Study in 1001 Patients / L. Velázquez-Pérez, J. Medrano-Montero, R. Rodríguez-Labrada [et al.] // Cerebellum. — 2020. — Vol. 19, № 2. — P. 252-264.
220. Structural and Dynamical Properties of Nucleic Acid Hairpins Implicated in Trinucleotide Repeat Expansion Diseases / F. Pan, P. Xu, C. Roland [et al.] // Biomolecules. — 2024. — Vol. 14, № 10. — P. 1278.
221. Parmon, V.N. On the possibility of observing kinetic isotopic effects in the life cycles of living organisms at ultralow concentrations of deuterium / V.N. Parmon // Herald of the Russian Academy of Sciences. — 2015. — Vol. 85, № 2. — P. 170-172.
222. Kornberg A. DNA Replication / A. Kornberg, T. A. Baker // W. H. Freeman and Co. — New York, 1992. — 931 p.
223. Phillips, R. Physical Biology of the Cell / R. Phillips, J. Kondev, J. Theriot, H. Garcia // Garland Science. — New York, 2012. — 1088 p.
224. RecA binding to a single double-stranded DNA molecule: a possible role of DNA conformational fluctuations / J.F. Leger, J. Robert, L. Bourdieu [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 1998. — Vol. 95, № 21. — P. 12295-12299.
225. Kowalski, D. Stable DNA unwinding, not «breathing», accounts for single-strand-specific nuclease hypersensitivity of specific A+T-rich sequences / D.
Kowalski, D.A. Natale, M.J. Eddy // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 1988. — Vol. 85, № 24. — P. 9464-9468.
226. Poland D. Theory of Helix-Coil Transitions in Biopolymers: Statistical Mechanical Theory of Order-Disorder Transitions in Biological Macromolecules / D. Poland, H. R. Scheraga // Academic Press. — New York, 1970. — 797 p.
227. Sicard F. DNA denaturation bubbles: free-energy landscape and nucleation/closure rates / F. Sicard, N. Destainville, M. Manghi // The Journal of Chemical Physics. — 2015. — Vol. 142, № 3. — P. 034903.
228. Xu S.-Y. Cloning and expression of the ApaLI, NspI, NspHI, SacI, Scal, and SapI restriction-modification systems in Escherichia coli / S.-Y. Xu, J.-P. Xiao, L. Ettwiller [et al.] // Molecular Genetics and General Genetics. — 1998. — Vol. 260, №2 23. — P. 226-231.
229. Akoglu H. User's guide to correlation coefficients / H. Akoglu // The Turkish Journal of Emergency Medicine. — 2018. — Vol. 18, № 3. — P. 91-93.
230. Chan Y. H. Biostatistics 104: correlational analysis / Y. H. Chan // Singapore Medical Journal. — 2003. — Vol. 44, № 12. — P. 614-619.
231. Genetic variance in the spinocerebellar ataxia type 2 (ATXN2) gene in children with severe early onset obesity / K. P. Figueroa, S. Farooqi, K. Harrup [et al.] // PLoS One. — 2009. — Vol. 4, № 12. — P. e8280.
232. Antisense oligonucleotide therapy for spinocerebellar ataxia type 2 / D. R. Scoles, P. Meera, M. D. Schneider [et al.] // Nature. — 2017. — Vol. 544, № 7650. — P. 362-366.
233. Current and emerging treatment modalities for spinocerebellar ataxias / S. D. Ghanekar, S. H. Kuo, J. S. Staffetti [et al.] // Expert Review of Neurotherapeutics. — 2022. — Vol. 22, № 2. — P. 101-114.
234. Sicard F. DNA denaturation bubbles: free-energy landscape and nucleation/closure rates / F. Sicard, N. Destainville, M. Manghi // The Journal of Chemical Physics. — 2015. — Vol. 142, № 3. — P. 034903.
235. Ning L. Vibrational resonance analysis in a gene transcriptional regulatory system with two different forms of time-delays / L. Ning, Z. Chen // Physica D: Nonlinear Phenomena. — 2020. — Vol. 401. — P. 132164.
236. Fu P. Reentrance-like vibrational resonance in a fractional-order birhythmic biological system / P. Fu, C. J. Wang, K. L. Yang [et al.] // Chaos, Solitons & Fractals. — 2022. — Vol. 155. — P. 111649.
237. Direct measurement of transcription rates reveals multiple mechanisms for configuration of the Arabidopsis ambient temperature response / K. Sidaway-Lee, M. J. Costa, D. A. Rand [et al.] // Genome Biology. — 2014. — Vol. 15, № 3. — P. R45.
238. Contributions of transcription and mRNA decay to gene expression dynamics of fission yeast in response to oxidative stress / S. Marguerat, K. Lawler, A. Brazma [et al.] // RNA Biology. — 2014. — Vol. 11, № 6. — P. 702-714.
Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.