Изучение полиморфных вариантов некоторых генов-кандидатов ИБС у русских мужчин молодого и среднего возраста тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Голубева, Александра Андреевна

• Голубева, Александра Андреевна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Голубева, Александра Андреевна

Список используемых сокращений Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1.Введение

1.2.Гены белков метаболизма и транспорта липидов.

1.2.1.Ген аполипопротеин Е.

1.2.2.Ген липопротеинлипазы.

1.2.3.Ген белка переносчика эстерифицированного холестерина.

1.3. Гены белков свертывающей системы крови.

1.3.1.Ген коагуляционного фактора II

1.3.2. Ген фактора У.Лейденовская мутация

1.3.3.Ген метилентетрагидрофолатредуктазы

1.3.4.Ген ингибитора активатора плазминогена

1.4. Ген ангиотензинпревращающего фермента

1.5. Ген синтазы окиси азота

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение полиморфных вариантов некоторых генов-кандидатов ИБС у русских мужчин молодого и среднего возраста»

Актуальность темы:

Одним, из основных направлений в здравоохранении является разработка эффективных мер профилактики заболеваний, на долю которых приходится наиболее высокий процент инвалидизации и смертности среди населения большинства высокоразвитых стран [Оганов- Р.Г, 1999;Оганов Р.Г.,2000].

В первую очередь к ним относятся ишемическая болезнь сердца- (ИБС).

В общей структуре смертности от ИБС лица моложе 65 лет составляют 25% среди мужчин и 9% среди женщин.

По»эпидемиологическим данным, до* 50% всех случаев ранней ИБС в популяции, приходится^ на 2-6% семей с положительным семейным анамнезом, преждевременной* ИБС. Наличие ранней ИБС у одного родственника первой, степени родства увеличивает риск развития- ИБС у мужчин 20-39'лет в-4 раза, а у двух и более родственников <в< 12 раз [National Cholesterol Education Program, 1994; Hunt S.С, 1986].

Давно известно, что факторами риска (ФР) развития * ИБС являются курение, ожирение, артериальная! гипертепзия* (АГ), гиперхолестеринемия* (ГХС), малоподвижный образ жизни, сахарный диабет (СД). В то же время в последнее время появились работы, свидетельствующие, что наряду с факторами внешней. среды существует также генетическая предрасположенность к этому заболеванию.

За последнее десятилетие был обнаружен целый ряд мутаций, приводящих к раннему развитию ИБС и-ИМ. На сегодняшний день описано более 700 различных мутаций гена рецептора липопротеина' низкой» плотности (РЛПНП), изменяющих аминокислотную- структуру белка, в результате которых нарушается взаимодействие этого рецептора с ЛИНИ и* липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) [Hobbs Н.НД992; Мандельштам М.Ю, 2002]. Это- является причиной семейной гиперхолестеринемии, что приводит к раннему развитию ИБС и ИМ.

Мутация гена аполипопротеина В (АРОВ) 3500Arg—>Gln приводит к замене аминокислоты аргинин на глутаминовую кислоту вблизи от центра связывания с РЛПНП. Это также нарушает взаимодействие рецептора с „ ЛПНП и приводит к такой же клинической картине что и мутации гена РЛПНП: ГХС и раннему развитию ИБС и ИМ [Hixson J.E, 1992]. Однако, эти мутации крайне редки: они встречаются с частотой не более чем 1 случай на 500-700 человек и поэтому не могут объяснить генетические основы-этих ' заболеваний.

В ходе расшифровки генома человека были выявлены многочисленные полиморфные варианты дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), когда у разных людей в определенном положении находятся1 разные нуклеотиды. Такие изменения» также являются? мутациями, однако, поскольку они расположены в участках, некодирующих белки, либо они не нарушают аминокислотную структуру белков, их принято называть, однонуклеотидными полиморфизмами или SNP. На сегодняшний- день в геноме человека обнаружено более 1 ООО ООО SNP [bander ES,2001]J Отличающиеся варианты ДНК по определенному положению называют аллелями. Для сравнительного анализа проводят типирование SNP, у которых частота реже встречающегося аллеля превышает 5%. Хотя SNP'h не меняют аминокислотную структуру белков, они могут изменять-, регуляторные участки генов, и, таким образом, определять количество соответствующего белка, либо могут оказаться сцепленными с другими» функционально-значимыми мутациями, которые пока остаются5 неизвестными.

Для выявления молекулярно-генетических факторов, определяющих предрасположенность к ИБС, анализируют SNP, расположенные внутри* и/или вблизи генов, с потенциально наибольшим вкладом в патогенез, заболевания:

Заболеваемость и смертность от ИБС характеризуется этнографической неоднородностью. Было показано, что на формирование наследственной предрасположенности к развитию заболевания оказывает влияние генетический фон популяции. Поэтому необходимо исследовать полиморфизмы ДНК кандидатных генов для каждой, отдельно взятой популяции.

Цель исследования:

Изучить у больных ишемической болезнью сердца ДНК-полиморфизмы- некоторых генов-кандидатов с целью оценить их роль в качестве маркеров развития заболевания:

Задачи исследования:

- Г. Исследовать распределение частот генотипов полиморфных маркеров генов-кандидатов ИБС: гена аполипопротеинаЕ (АРОЕ), гена липопротеинлипазы' (LPL) , гена белка переносчика эстерифицированного холестерина (СЕТР), гена синтазы окиси азота (eNOS), гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), гена фактора 5 (F5), гена протромбина (F2), гена ингибитора активатора плазминогена (PAI-1), гена ангиотензинпревращающего фермента (AGE), у русских * мужчин, проживающих в Москве и Подмосковье, страдающих ИБС и в^ контрольной! :. группе;

2. Провести анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов-кандидатов ИБС с содержанием липидов в сыворотке крови (общий холестерин (ОХС), липопротеинов высокой платности (ЛПВП), ХС ЛПНП, ТГ);

3. Провести анализ ассоциаций полиморфных вариантов1 генов-кандидатов ИБС с показателями свертывающей системы крови (фибриногену протромбиновый индекс (ПИ), активированное частичное трмбопластиновое время (АЧТВ));

4. Провести анализ ассоциаций полиморфных маркеров генов-кандидатов ИБС с факторами риска заболевания (курение, ожирение, отягощенная наследственность).

Научная новизна: У русских мужчин, проживающих в Москве и Подмосковье, с помощью современных методов исследования, охарактеризованы частоты генотипов полиморфных вариантов генов-кандидатов одновременно нескольких систем: системы метаболизма и транспорта липидов, свертывающей системы крови, ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, синтазы окиси азота. Проведен анализ ассоциаций полиморфных вариантов изучаемых генов-кандидатов с риском развития ИБС, а также с показателями липидного спектра и свертывающей системы крови. Результаты настоящего исследования могут служить отправными данными для дальнейшего изучения и поиска генетических факторов риска ИБС.

Практическая значимость работы.

1. Анализ ассоциаций полиморфных маркеров генов-кандидатов' ИБС может быть использован для выявления лиц, угрожающих по развитию данного заболевания и последующего проведения донозологической профилактики.

2. Данные об ассоциациях полиморфных маркеров генов-кандидатов ИБС можно рекомендовать в практике медико-генетического консультирования для определения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений;

3. Информация об ассоциациях полиморфных вариантов генов-кандидатов ИБС может быть использована в области генетической эпидемиологии, а также в популяционной генетике.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Голубева, Александра Андреевна

1. Результаты исследования применимы в практическом здравоохранении для проведения донозологической профилактики сердечно-сосудистых заболеваний;

2. На основании данных, полученных в ходе генетического обследования возможно формирование генетического паспорта пациента;

3. Информация по распределению частот генотипов и аллелей среди русских мужчин, проживающих в Москве и Подмосковье может быть использована в области генетической эпидемиологии, в популяционной и эволюционной генетике для углубленного описания генофонда народонаселения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Голубева, Александра Андреевна, 2008 год

1. Аметов А., Демидова Т., Целиковская А. Ожирение и ССЗ. Tep.apx.-2001 .Т.8-С.-66-69;

2. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Функциональные пробы в кардиологии. Медпресс-информ, Москва, 2003 с.64-69;

3. Ганелина И.Е. Атеросклероз коронарных артерий и ИБС. Механизм развития, клиника, основы лечения // СПб Наука.-2004.-с.34 е.;

4. Зубаиров Д-М. Биохимия свертывания крови М.: Медицина. 1978.176с-3

5. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Липиды, липопротеины и атеросклероз. Спб.1995 с.156-159;

6. Константинов В.О. Клинико-эпидемиологические аспекты течения ИБС у мужчин // Автореферат на соискание ученой степени доктора медицинских наук. СПб.-1994-44.с;

7. Моисеев B.C., Терещенко С.Н., Кобалава Ж.Д. и др. Периндоприл в лечении сердечной недостаточности при различном генотипе АПФ. Клин. фарм. тер. 2000; 4: 22-5.

8. Оганов Р.Г. Первичная профилактика ишемической болезни сердца. М: Медицина 1999; 160;

9. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я. Сердечно-сосудистые заболевания в Российской Федерации во второй половине XX столетия:

10. Райков A.I Г., Халфен Э.Ш., Кошечкин В.А., Соколова М.А. Липиды крови,- как фактор реализации наследственной предрасположенности к ИБС // Кардиология; 1989: * 6. С. 14-19.

11. Спиридонова M.F., Степанов; В.А., Пузырев В.П., Карпов Р.С. Анализ генных комплексов подверженности к коронарному атеросклерозу. Генетика. 2002, том 38, № 3, с.383-392;

12. Суханов А.В., Шахтшнейдер Е.В., Пилипенко П.И., Распространенность аллелей аполипопротеина Е при болезни« Альцгеймера в сибирской популяции // У1европейский конгресс клинических геронтологов.-Россия; Москва, 2002.— Р: 161;

13. Ardissino D., Peyvandi F., Merlini? P.A. et al; Factor Y (Arg 506— >Gln) mutation in young- survivors of myocardial infarction//Thromb Haemost 1996,75:5:701—702;

14. Baessler R., I Iengslenberg C., Holmer S.et al. Long-term effects of in hospital; cardiac rehabilitation on the: cardiac risk profile; A case-control; study im pair of sibling with myocardial: infarction// Eur.HeartJ.-2001.-V.22.-H.1111-1118;

15. Bamum H. The economic burden of the global trade in tobacco//Tobacco control: an international journal, 1994, 3:358-361;

16. Baum L, Wiebusch H, Pang CP. Roles for. lipoprotein' lipase: in Alzheimer's disease: an association study//Microsc:Res Tech. 2000 Aug 15, 50(4):291;

17. Beekman M-;,. Heijmans B;T., Martinet: N;G; all- Hèritabilities of apolipoprotein and lipid levels inthree countries // Twin: Res.— 2002.— Vol. 5 (2). —P. 87-97;

18. Bellagio statement on tobacco and sustainable development. Tobacco alert, October, 1995 (available from Tobacco or Health Programme, World Health Organization, 1211 Geneva 27, Switzerland;

19. Berg K. Genetics of coronary heart disease // Progress in medical genetics. Philadèlphia: Saunders and:Co., 1983. P. 35-90;

20. Boushey G.J., Beresford S.A., Omenn G.S., Motulsky A.G. A quantitative assessment of plasma; homocysteine as a risk factor for vascular disease. Probable benefits of increasing folic acid' intakes// JAMA 1995,274:1049—57;

21. Breslow J.L. Familial;- desorders of high density lipoprotein metabolism. In: Sciver C.R., Beaudet a.L., Sly W.S., Valle D (eds) The metabolic basis, of inherited; disease, six edition// 1989.Mc Graw. Hill. New York.P. 1251-1264;

22. Brewer HB;,Hypertriglyceridemia: changes in the plasma lipoproteins, associated; with an increased risk of cardiovascular disease// Am; Ji Cardiol 1999, 83:3-12;

23. Bruce C., Sharp D.S., Tall.A.R. Relationship of HDL and coronary heart disease to a common amino acid polymorphism in the cholesteryl ester transfer protein in men with and without hypertriglyceridemia//! Lipid Res 1998, 39:1071-1078;

24. Burzotta F., Paciaroni K., De Stefano V., Crea F., Maseri A., Leone G. and Andreotti F.- G20210A Prothrombin gene polymorphism and coronary ischaemic syndromes: a phenotype-specific meta-analysis of 12 034 subjects//! leart 2004,90:82-86;

25. Cambien F., Poirier O., Lecerf L. et al. Deletion polymorphism in the gene for angiotensin-converting enzyme is a potent risk factor for myocardial infarction // Nature. 1992. - Vol. 359. - P. 641-644;

26. Chan L. The apolipoprotein multigene family: structure, expression evolution and molecular genetics // Klinish Wochen-Schrift.1989. V67. P.225-237;

27. Clarke R., Daly L., Robinson K., Naughten E., Cahalane S., Fowler B., et al. Hyperhomocysteinemia: an independent risk factor for vascular disease//N Engl J Med 1991, 324:1149—55;

28. Gorbo R.M:, Scacchi R.Apolipoprotein E allele distribution in the world. Is APOEM a thrifty allele//Ann Hum Genet 1999, 63:301-3l'O;

29. Danesh J., Collins R, Peto R, Lowe GD. Haematocrit, viscosity, erythrocyte sedimentation rate: meta-analyses of prospective studies of coronary heart disease// Eur Heart J. 2000 Apr,21(7):515-20;

30. DavignonJ., Gregg R.E., Sing G.F. Apolipoprotein E polymorphism and atherosclerosis//Atheriosclerosis 1988, 8:1-21;

31. Dawson S., Wiman B., Hamsten A., et al The two allele sequences of a common polymorphism in the promoter of the PAI-1 gene respond differently to intrrleukin-1 in hep g2cells// J.Biol Chem,1993,268A10739-10745;

32. De Stefano V, Chiusolo P, Paciaroni K, Casorelli I, Rossi E, Molinari M, Servidel S, Tonali PA & Leone G (1998) Prothrombin G20210A mutant genotype is a risk factor for cerebrovascular ischemic disease in young patients//Blood 91: 3562-3565;

33. Deeb S.S., Peng R. Structure of the human lipoprotein lipase gene. //Biochemistry, 1989; v. 28, p. 4131-4135;

34. Doix S, Mahrousseh M; Jolak M, Laurent Y, Lorenzini1 JL, Binquet C, Zeller M, Cottin Y, Wolf JE Factor V Leiden and myocardial infarction: a case, review of the literature with a meta-analysis//Ann- Cardiol Angeiol (Paris). 2003 Jun;52(3): 143-9;

35. Dorn'J.M., Schisterman E.F., Winkelstein W.J.et.al. Body mass index and mortality in a general population sample of men- and women. The Buffalo Health Study//Amer.J.Epidemiol.l997.V.146.P.919-931;

36. Durand P., Lussier-Cacan S., Blache D. Acute methionine load-induced hyperhomocysteinemia enhances platelet aggregation, thromboxane biosynthesis, and macrophage-derived tissue factor activity in rats//FASEB J 1997,11:1157—68;

37. Ehnholm C., Lukka M., Kuusi T. etJ al: Apolipoprotein E polymorphism in the Finnish population: gene frequencies and relation to lipoprotein concentrations// J. Lipid Res 1986, 27:227-235;

38. Erriksson P., Kallin B., FM van"t Hooft et.al. Allele-specific increase in basal transcription of plasminogen-activator inhibitor 1 gene is associate with myocardial-infarction// Proc. Natl: Acad: Sci USA, 1995, V 92: PI851-1855;

39. Factor V Leiden: The Copenhagen City Heart Study and 2 metaanalyses. Klaus Juul, Anne Tybjasrg-Hansen, Rolf Steffensen, Steen Kofoed, Gorm Jensen, and Etarge Granne Nordestgaard //Blood, 1 July 2002, Vol. 100, No. 1, pp. 3-10

40. Factor V Leiden: The Copenhagen City Heart Study and 2 metaanalyses. Klaus Juul, Anne Tybjasrg-Hansen, Rolf Steffensen, Steen Kofoed, Gorm Jensen, and B0rge Granne Nordestgaard// Blood, 1 July 2002, Vol. 100, No. 1, pp. 3-10;

41. Feng DL., Toiler G.H., Larson M.G. The plasminogen activator inhibitor-1 gene 4G\5G polymorphism and cardiovascular disease:The Framingham heart Study// 48th Annual Scientific Session of ACC, 1999, New Orlean, USA. ABSt.1191;

42. Finkelstein J.D. Methionine metabolism in mammals// Journal of Nutritional Biochemistry 1990,1:228—37;

43. Folsom AR, Cushman M, Tsai MY, Aleksic N, Heckbert SR, Boland LL, Tsai AW, Yanez ND, Rosamond WD. A prospective study of venous thromboembolism in relation to factor V Leiden and related factors //Blood. 2002 Apr 15;99(8):2720-5;

44. Foster W. R., and Burton, B. T. (eds.): Health implications of obesity: NIH consensus development conference//Ann. Intern. Med. 103:979, 1985;

45. Franco RF, Araujo AG, Guerreiro JF, Elion J, Zago MA.: Analysis of the 677 C->T mutation of the methylenetetrahydrofolate reductase gene in different ethnic groups// Thromb Haemost. 1998 Jan,79(l):l 19-21;

46. Franco RF, Araujo AG, Guerreiro JF, Elion J, Zàgo MA.: Analysis of the 677 C-->T mutation of the methylenetetrahydrofolate reductase gene in différent ethnic groups// Thromb Haemost. 1998 Jan,79( 1 ): 119-21 ;

47. Freeman D;G.,. Wilson V., McMahon A.D. et al. Polymorphism of the CETP gene predicts cardiovascular events in the West of Scotlands Coronary Prevention Study (WOSCOPS) (Abstract) Atherosclerosis 2000,15:91;

48. Friedl.W., Krempler F., Paulweber B.et.al. A deletion polymorphism in angiotnsin-converting enzyme gene is not associated with coronary heart disease in Austrian population // Atherosclerosis. 1995. V.1T2.P. 13 7-143;

49. Friedlander Y, Arbogast P, Schwartz SM, Marcovina SM, Austin MA, Rosendaal FR, Reiner AP, Psaty BM, Siscovick DS Family history as a risk factor for early onset myocardial infarction^ in young women//Atherosclerosis. 2001 May;156(l):201-7;

50. Fujisawa T., Ikegami II., Shen G.Q. et. al. Angiotensin I-converting enzyme gene polymorphism is associatedlwith myocardial; infarction^ but not with retinopathy or nephropathy, in NIDDM // Diabetes Care. 1995. V.18. P.983-985;

51. G20210A prothrombin gene mutation identified in patients with venous leg ulcers. Gh. Jebeleanu, Lucia Procopciuc//J.Cell.Mol.Med. Vol 5, No 4, 2001 pp. 397-401;

52. Hellgren M., Svensson»P., Dahlbflck B. Resistance to activated protein C as a basis for venous thromboembolism associated with pregnancy and oral contraceptives// Am J Obstet Gynecol 1995,173:210—3;

53. Higara H., Oshima T., Watanabe M. et al. Angiotensin I-converting enzyme gene polymorphism and salt sensitivity in essential hypertension // Hypertension. 1996. V.27. P.569-572;

54. Hixson J.E., McMahan C.A., McGill H.G. et al. APOB insertion/deletion polymorphism are associated with atherosclerosis in

55. Hobbs H.H., Brown M.S., Goldstein J.L. Molecular genetics of the LDL receptor gene in familial hypercholesterolemia // Hum Mutat. 1992. VI .P.445-466;

56. Hunt S.C., Williams R.R., Barlow G.K. A comparison of positive family history definitions for defining risk of future disease// JChron Dis 1986, 39:p.809-821;

57. Iacoviello L., Burzotta F., Castelnuovo A.Di et al. The 4G\5G polymorphism of the plasminogen activator inhibitor gene as risk factor for myocardial infartion: meta-analysis// Tromb Hemost 1998, V 80: P 10291030;

58. Inazu A., Brown M.L., Hesler C.B. et al. Increased high- density lipoprotein levels caused by acommon cholesteryl ester transfer protein gene mutation//N. Engl J Med 1990, 323 :p. 1234-1238;

59. Inazu A.,Jiang X.C., Haraki T. et al. Genetic cholesteryl ester transfer protein caused by two prevalent mutations as a major determinant of increased levels of high density lipoprotein cholesterol// J. Clin Invest 1994,v94:p.l872-1882;

60. Iwai N., Shimoike H., Nakamura Y. Et al. The 4G\5G polymorphism of the plasminogen activator inhibitor gene is associated with the time course of progression to acute coronary syndromes//Atherosclerosis. 1998.Y. 136.№1 .P. 109-114;

61. Kalina A, Czeizel AE. The methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphism (C677T) is associated with increased cardiovascular mortality in Hungary//Int.J.Cardiol.2004Nov,97(2):333-4;

62. Kamboh MI, Aston CE, Perez-Tur J, Kokmen E, Ferrell RE, Hardy J, DeKosky ST A novel mutation in the apolipoprotein E gene (APOE*4 Pittsburgh) is associated with the risk of late-onsetAlzheimer'sdisease//Neurosci Lett. 1999 Mar 26,263(2-3): 129-32;

63. Keil U. Coronary artery disease: the role of lipids, hypertension and smoking. Basic Res Cardiol. 2000,95 Suppl 1:152-8;

64. Klerk M, Verhoef P, Clarke R, Blom HJ, Kok FJ, Schouten EG; MTHFR Studies Collaboration Group. MTHFR 677C~>T polymorphism and risk of coronary heart disease: a meta-analysis// JAMA. 2002 Oct 23-30,288(16);

65. Koeleman B.P., van Rumpt D., Hamulyak K., Reitsma P.H., Bertina R.M. Factor V Leiden: an additional risk factor for thrombosis in protein S deficient families// Thromb Haemost 1995,74:580—3;

66. Koelerman B.P., Reitsma P.H., Allaart C.F., Bertina R.M. Activated protein C resistance as an additional risk factor for thrombosis in protein C-deficient families//Blood 1994,84:1031—5;

67. Krantz DS, McCeney MK. Effects of psychological and social factors on organic disease: a critical assessment of research on coronary heart disease//Annu Rev Psychol 2002,53:341-69;

68. Kuivenchoven J.A., Jukema J.W., Zwinderman A.H. et al. The role of a common variant of the cholesteryl ester transfer protein gene in the progression of coronary atherosclerosis//N. Engl. J. Med 1998,338:86-93;

69. Kurtz T.W. Genetic approaches to hypertension // Annals Med.l992.V.24.P.81-83;

70. Lagrost L Differential effects of cis and trans fatty acid isomers, oleic and elaidic acids, on the cholesteryl ester transfer protein activity// Biochim Boiphis Acta 1992, 1124: 159-162;

71. Lagrost L. Regulation of cholesteryl ester transfer protein (CETP) activity: review of in vitro studies// Biochim Boiphis Acta 1994, 215: p.209-236;

72. Lander ES, Linton LM, Birren B, et al.Initial sequencing and analysis of human genome// Nature 2001, 409:p.860-921; '

73. Law M Plasma LDL concentrations achieved by pravastatin reduced coronary event rate// Evid Based Cardiovasc Med. 1998 Dec, 2(4): 116-7;

74. Law M., Tanq JL An analysis of the effectiveness of interventions intended to help people stop smoking//Arch Intern Med. 1995 Oct 9,155(18): 1933-41;

75. Mailly F., Tugrul Y., Revmer P.W. et al A common variant in the gene for lipoproteinlipase (Asp9->Asn) Functional implications and prevalence in normal and hyperlipidemic subjects//Atheroscler Thromb Vase Biol 1995,15:p.468-678; ,

76. Mandel H., Brenner B., BerantM., Rosenberg N., Lanir N., Jakobs C., et al. Coexistence of hereditary homocystinuria and factor V Leiden^—effect on thrombosis// N Engl J Med 1996,334:p.763—8; .

77. Marsden PA, Schappert KT, Chen HS et ah Molecular cloning: and characterization of human endothelial- nitric oxide synthase. FEBS; Lett 1992,307: 287-93;

78. Mikkelsson J;5 Perola M., Wartiovaara U et al. Plasminogen activator, inhibitor-1 polymorphism; Coronary thrombosis, and Myocardial Infarction in middle -aged Finish men who, died suddenly// Thromb Hemost 2000,V 84:3 78-82; .

79. Morris BJ:, Zee R.Y.L., Ying L.I-L, Griffiths L.R. Independent marked associations of alleles of the insulin: receptor and dipeptidyl carboxypeptidase-I genes with essential hypertension // Clin. Science. 1993. V. 85. P.189-195;

80. Mustafma OE, Shagisultanova EI, Tuktarova IA, Khusnutdinova EK Polymorphism of the apolipoprotein E gene and the risk of myocardial infarction//Mol Biol (Mosk). 2002 Nov-Dec,36(6):978-84;

81. National Cholesterol Education Program. Second report of the Expert Pannel on Detection, Evalution and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults// Circulation 1994,89:p.l333-1440;

82. Nygard O., Nordrehaug J.E., Refsum H., Ueland P.M., Farstad M., Vollset S.E. Plasma homocysteine- levels and mortality in patients with coronary artery disease//№Engl'J-Med 1997,337:p.230—6;

83. Oka K., Tkalcevie GT, Nakano T, Tucker H, Ishimura-Oka K, Brown V. Structure and polymorphic map of human lipoprotein lipase gene// Boichim. Biophys. Acta.-I980.-Vol. 1049.- p.21-26;

84. Olivieri O, Bassi A, Stranieri C, Trabetti E, Martinelli N, Pizzolo F, Girelli D, Friso S, Pignatti PF, Gorrocher Apolipoprotein C-III, metabolic syndrome, and, risk of coronary artery disease// J Lipid Res. 2003 Dec,44(12):2374-81;

85. Rail SC, Weisgraber KH, Mahley RW Human apolipoprotein E. The complete amino acid sequence //J Biol Chem 1982 257:4171-8;

86. Ridker P.M., Hennekens C.H., Seihub J., Miletich J.P., Malinow M.R., Stampfer M.J. Interrelation of hyperhomocyst(e)inemia, factor V Leiden, and risks of future venous thromboembolism// Circulation 1997,95:p.l777—82;

87. Ridker P.M., Miletich J.P., Stampfer M.J., Goldhaber S.Z., Lindpaintner K., Hennekens C.H. Factor V Leiden and recurrent idiopathicfvenous thromboembolism// Circulation 1995, 92: p.2800—2;

88. Rigat B., Hubert C., Corvol P., Soubrier F. PCR detection of the insertion/deletion polymorphism of the human angiotensin converting enzyme gene (DCP1) (dipeptidyl carboxypeptidase 1) // Nucl. Acids Res. 1990. V.20. P. 1433;

89. Rosendaal FR, Doggen C.J. Geographic distribution of the 20210 G to A prothrombin variant// Thromb Haemost, 79(4): 706-8, 1998;

90. Rosendaal FR, Siscovick DS, Schwartz SM, Psaty BM, Raghunathan TE, Vos HL. A common prothrombin variant (20210 G to A) increases therrisk of myocardial infarction in young women//Blood. 1997 Sep 1, 90(5): 1747-50;

91. Rosendaal FR, Siscovick DS, Schwartz SM. et al. A common prothrombin variant (20210 G to A) increases the risk of myocardial infarction in young women// Blood 1997,90:p. 1747-1750;

92. Rosendaal FR. Risk factors for venous thrombosis: prevalence, risk, and interaction//Semin Hematol. 1997 Jul,34(3):171-87;

93. Samani NJ, Thompson JR, O Toole L, Channer K, Woods KL 1996 A meta-analysis of the deletion allele of the angiotensin-converting enzyme gene with myocardial infarction// Circulation 94:708-712;

94. Scandinavian Simvistatin Survival Study Group: Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with' coronary heart disease: The Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S)//Lancet 344:1383, 1994;

95. Schaefer E.L., Lamon-Fava'S., Johnson S. et al Effects of genger and menopausal status on the association of apoliprotein E phenotype' with plasma lipoprotein levels. Results from the Framingham Study// Atheroscler Thromb 1994,14:p:l 105-1113;

96. Schmitz C," Lindpaintner K, Verhoef P, Gaziano JM, Buring J.: Genetic polymorphism of methylenetetrahydrofolate reductase and myocardial infarction. A case-control study// Circulation. 1996 Oct 15,94(8):p.l812-4;

97. Sesso HD,Lee IM, Gaziano JM, Rexrode KM, Glynn RJ, Buring JE. Maternal and paternal history of myocardial infarction and risk of cardiovascular disease in men and women//Circulation. 2001 Jul 24,104(4):393-8;

98. Shimo-Nakanishi Y, Urabe T, Hattori N, Watanabe Y, Nagao T, Yokochi M, Hamamoto M, Mizuno Polymorphism of the lipoprotein lipasegene and risk of atherothrombotic cerebral infarction in the Japanese. Stroke//Circulation 2001 Jul,32(7):1481-6;

99. Stamler J.S., Osborne J.A., Jaraki O., Rabbani L.E., Mullins M., Singel D., et al. Adverse vascular effects of homocysteine are modulated by endothelium-derived relaxing factor and related oxides of nitrogen//J Clin Invest 1993,91 :p.303—18;

100. Stampfer M.J., Malinow M.R., Willett W.C., Newcomer L.M., Upson B., UllmannD., et al. A prospective study of plasma homocysteine and risk of myocardial infarctionin US physicians// JAMA 1992,268:877—81;

101. Stampfer M.J., Malinow M.R., Willett W.C., Newcomer L.M., Upson B., Ullmann D., et al. A prospective study of plasma homocysteine and risk of myocardial infarction in US physicians// JAMA 1992,268:877—81;

102. Thomas C., Bruce • A., Birkhead X.L. • Wang Effect of ecNOS polymorphisms and coronary artery disease upon exhaled nitric oxide. J Mol Med (2002) 80:181-186

103. Thomson G, Wilson P., Coronary risk factor and their assessment. Switzerland.- 1992.-P. 12-15;

104. Tornvall P, Karpe F, Carlson LA, Hamsten A. Relationships of low density lipoprotein subfractions to angiographically defined coronary artery disease in young survivors of myocardial infarction AAtherosclerosis. 1991 Sep;90(l):67-80;

105. Tsai J.C., Perrella M.A., Yoshizumi M., Hsieh C.M., Haber E., Schlegel R., et al. Promotion of vascular smooth muscle cell growth by homocysteine: a link to atherosclerosis. Proc Natl Acad Sci U S A 1994,91 :p.6369—73;

106. Utermann G. Apolipoprotein E polymorphism in health and disease. j Am Heart J 1987,113:2:Pt2:p.433-440;

107. Van Bockxmeer FM, Mamotte CD, Vasikaran SD, Taylor RR.: Methylenetetrahydrofolate reductase gene and coronary artery disease. Circulation. 1997 Jan 7,95(l):21-3;

108. Vandenbroucke J.P., Koster T., Briet E., Reitsma P.H., Bertina R.M., Rosendaal F.R. Increased risk of venous thrombosis in oral-contraceptive users who are carriers of factor V Leiden mutation. Lancet 1994,344:1453— 7;

109. Wang S , Wang L., Brown M.L.et al Structure-function studies of human cholesteryl ester transfer protein by linker insertion scanning mutagenesis. Biochemistry 1991, 30:3184-3190;

110. Waterworth DM, Talmud PJ, Luan J, Flavell DM, Byrne CD, Humphries SE, Wareham NJ Variants in the APOC3 promoter insulin responsive element modulate insulin secretion and lipids in middle-aged men. Biochim Biophys Acta. 2003 Apr 17,1637(3):200-6;

111. Wilson P.W.F., Schaefer E.J., Larson M.G., Ordovas J.M. -Apolipoprotein E alleles and Risk of Coronary Disease: A Meta-analysis. // Arterioscler. Thromb. Vasc.Biol. — 1996. — Vol. 16 (10). — P. 1250-1255;

112. Woo K.S., Chook P., Lolin Y.I., Cheung A.S., Chan L.T., Sun Y.Y., et al. Hyperhomocyst(e)inemia is a risk factor for arterial endothelial dysfunction in humans. Circulation 1997,96:2542—4;

113. Wu J.H., Lo S.K., Wen M.S., Kao J.T. Characterization of apolipoprotein E genetic variationsin Taiwanese: association with coronary heart diseaseand plasma lipid levels / // Hum. Biol. — 2002. — Vol. 74 (1). — P. 25-31;

114. Yusuf S., INTER-HEART: a study of risk factors for, first myocardial infarction in 52 countries and over 27.000 subjects. Paper presented at the European Society for Cardiology Congress 29.08-01.09.2004, Munich., Germany;

115. Zannis V.I., Just P.W., Breslow J.L. Human apolipoprottein E isoprotein subclasses are genetically determined. Am J Hum Genet 1981,33:p.l 1-24;

116. Zema, M. J.: Q wave, S-T segment, and T wave myocardial infarction. Am. J. Med. 78:391, 1985;

117. Zevin S, Saunders S, Gourlay SG, Jacob P, Benowitz NL. Cardiovascular effects of carbon monoxide and cigarette smokingJ Am Coll Cardiol. 2001 Nov 15,38(6): 1633-8;