Полиморфизм генов ренин-ангиотензин-альдостериновой системы, гена NO-синтазы и гена метилентетрагидрофолатредуктазы у русских мужчин с артериальной гипертонией (Центральный регион России) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Сильвестрова, Галина Александровна

• Сильвестрова, Галина Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Сильвестрова, Галина Александровна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. Обзор литературы.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

Глава 3. Результаты собственных наблюдений:

3.1. Факторы риска артериальной гипертонии.

3.2. Морфологическая характеристика миокарда.

3.3. Результаты генетических исследований.

Глава 4. Обсуждение.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Полиморфизм генов ренин-ангиотензин-альдостериновой системы, гена NO-синтазы и гена метилентетрагидрофолатредуктазы у русских мужчин с артериальной гипертонией (Центральный регион России)»

Актуальность темы

Несмотря на успехи, достигнутые в диагностике и лечении артериальной гипертонии (АГ), это заболевание широко распространено в популяции и по данным ВОЗ АГ выявляется у 20-30% взрослого населения. В России распространенность АГ в возрастной группе старше 18 лет составляет 39,2% у мужчин и 41,1 % у женщин [36], при этом на долю эссенциальной гипертонии приходится 90-95% от всех АГ. Начинаясь с повышения артериального давления (АД), прогрессирование АГ приводит постепенно к развитию тяжелых осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы (ССС): таким как острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) и ишемическая болезнь сердца (ИБС), приводя к ранней инвалидности и сокращая срок жизни. Сложность патогенеза АГ заключается в том, что эта болезнь обусловлена чаще всего не одной, а разными причинами, которые могут действовать как изолированно, так и во взаимодействии друг с другом. «Традиционные» факторы риска АГ известны и хорошо изучены, и, по мере развития современных технологий и появившейся возможности расшифровки генома человека, стало появляться все больше и больше работ, показывающих наследственную предрасположенность развития АГ. В эпидемиологических исследованиях показано, что 20-40 % вариаций АД определяются наследственными факторами. По мере наблюдений, накапливаются случаи заболевания АГ в семьях и конкордантности уровней АД у кровных родственников [162]. Очевидно, что при исследовании причин повышения АД одну из основных ролей играет ренин-ангиотензин-альдостероновая система, поэтому, прежде всего внимание исследователей привлекают мутации в генах, кодирующих ферменты, входящие в эту систему.

В ходе реализаций проектов по определению полных нуклеотидных последовательностей генома человека, было выявлено, что у разных людей в одних и тех же участках хромосом (так называемых «локусах») находятся разные нуклеотиды. Эти изменения получили названия SNPs (single nucleotide polymorphisms) и, по определению Brookes (1999), это однонуклеотидные позиции в геномной ДНК для которых имеются различные варианты последовательностей (аллели), причём редкий аллель встречается с частотой не менее 1%. Дополнительно определяются так называемые "распространенные SNPs", для которых частота встречаемости редкого аллеля больше 20%. На сегодняшний день в геноме человека выявлено огромное количество SNPs (по различным оценкам, от 3 до 10 миллионов распространенных SNP). Подобные точечные мутации способны изменять количество продуцируемого геном фермента (например, количество ангиотензин-превращающего фермента), который в свою очередь, вовлечен в регуляцию АД. В связи с этим начал развиваться поиск генетических маркеров АГ на основании SNP-диагностики. Большинство исследователей сходятся на том, что распространенность SNPs неодинакова в различных выборках и имеет существенные тендерные и этнические различия. Таким образом, появилась необходимость в исследовании конкретных этнических групп (например русских мужчин, проживающих в Центральном регионе России) для выявления SNPs-маркеров АГ, характерных для этой популяции. Цель исследования:

Изучить полиморфизм генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, гена NO-синтазы и гена метилентетрагидрофолатредуктазы в качестве возможных маркеров АГ у русских мужчин, проживающих в Центральном регионе России. Задачи исследования:

1. Изучить распространенность прогностически неблагоприятных полиморфных аллелей гена АСЕ (I/D), гена AGTR А/С, гена AGT вариант AGT 235 и AGT 174, гена eNOS (Glu 298 Asp), гена MTHFR

С-677-Т) у русских мужчин, проживающих в Центральном регионе России;

2. Провести сравнительный анализ распространенности SNP исследуемых генов у пациентов с АГ и в контроле;

3. Оценить относительный риск развития артериальной гипертонии у пациентов с сочетанием гетерозиготных вариантов исследуемых генов по сравнению со здоровым контролем;

4. Оценить взаимосвязь полиморфных аллелей исследуемых генов с показателями ЭХО-КГ у исследуемых групп;

5. Провести анализ встречаемости SNP исследуемых генов в зависимости от стадии АГ, у пациентов с избыточным весом и отягощенной наследственностью в группах.

Научная новизна работы

Впервые у русских мужчин, проживающих в Центральном регионе России (Москва и Подмосковье), охарактеризованы полиморфизмы генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, гена eNOS, гена MTHFR, проведен анализ взаимосвязи полиморфизма указанных генов и АГ. По итогам анализа ассоциаций показано, что точечные мутации гена АСЕ и гена NOS ассоциированы с развитием АГ у указанных популяций, показана взаимосвязь полиморфизмов указанных генов с развитием поражений органов-мишеней. Впервые показана взаимосвязь двух гетерозиготных аллелей гена AGT и AGTR и АГ у исследуемой выборки. Практическая значимость работы

Показана взаимосвязь между распространенностью полиморфных маркеров некоторых исследуемых генов и артериальной гипертонией у русских мужчин Центрального региона России.

Выявлены неблагоприятные маркеры развития ремоделирования миокарда у обследованных групп пациентов.

Полученные результаты имеют не только научное значение, но и могут быть использованы в клинической практике, внося свой вклад в создание «генетического паспорта» Положения, выносимые на защиту:

Помимо «традиционных» факторов риска развития АГ (ожирение, сахарный диабет, потребление соли, гиподинамия, гиперхолестеринемия, стресс, наследственность) для выявления генетической предрасположенности к развитию АГ целесообразно исследовать SNP генов РААС, гена NOS и гена метилентетрагидрофолатредуктазы, так как эти системы участвуют в регуляции АД. С развитием АГ у русских мужчин, проживающих в Центральном регионе России, ассоциированы полиморфные маркеры генов AGT 235, AGTR, АСЕ и NOS; Наличие в геноме неблагоприятных аллелей генов NOS и АСЕ ухудшает морфологические характеристики миокарда как у пациентов с АГ, так и у здоровых лиц из группы контроля;

Дальнейшее изучение полиморфных маркеров развития сердечнососудистых заболеваний приведет к внедрению в клиническую практику генетических паспортов для максимально более раннего выявления лиц с осложненным течением сердечно-сосудистыми заболеваниями. Внедрение результатов работы:

Определение SNP РААС и гена NOS используются у пациентов Клиники Кардиологии ММА им. И.М.Сеченова.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Сильвестрова, Галина Александровна

Выводы:

1. При анализе частот встречаемости потенциально неблагоприятных полиморфных аллелей генов-кандидатов артериальной гипертонии в общей исследуемой выборке было получено, что вариант DD гена АСЕ встречался с частотой 28%, вариант СС гена AGTR 7,8%, вариант 174ММ гена AGT -3,8%, вариант 235 ТТ гена AGT- 33,6%, вариант ТТ гена NOS - 6% и вариант ТТ гена MTHFR- 9,2%; при этом распространенность аллелей DD АСЕ, СС AGTR, AGT 174 MM, AGT 235 ТТ и ТТ NOS существенно отличалось от аналогичных европейских выборок.

2. При сравнении распространенности исследуемых генов в группах пациентов и здорового контроля в группе пациентов с артериальной гипертонией несколько чаще встречается неблагоприятный вариант DD гена АСЕ, а в группе здорового контроля- достоверно чаще благоприятный вариант GG гена eNOS.

3. При анализе сочетанного взаимодействия генов было получено, что в группе пациентов с артериальной гипертонией достоверно чаще встречалось сочетание гетерозиготных вариантов генов AGTR АС и AGT 235 МТ, ОР развития артериальной гипертонии при наличии этого сочетании составляет 2,95 (95% ДИ 1,45; 5,97).

4. При изучении показателей ЭХО КГ и точечных мутаций исследуемых генов получено, что:

1) У лиц имеющих неблагоприятный генотип DD гена АСЕ наблюдались достоверно большие размеры левого предсердия, по сравнению с носителями генотипов II и ID; достоверность сохраняется при исключении из анализа пациентов с перенесенным инфарктом миокарда.

2) У пациентов с неблагоприятным вариантом ТТ eNOS наблюдались достоверно больше размеры левого предсердия и массы миокарда ЛЖ, по сравнению с носителями варианта GG и GT гена eNOS; при исключения из анализа пациентов с перенесенным инфарктом миокарда пациенты с ТТ генотипом гена имеют достоверно большие размеры левого предсердия, межжелудочковой перегородки, задней стенки левого желудочка, большую массу миокарда левого желудочка и индекс массы миокарда левого желудочка.

5. Не было получено достоверных различий в распространенности полиморфных маркеров исследуемых генов в зависимости от стадии АГ, наличия отягощенной наследственности в анамнезе и ожирения в исследуемой выборке. Практические рекомендации.

1. У русских мужчин, проживающих в Центральном регионе России, выявление при генетическом типировании гетерозиготных вариантов гена AGTR АС и гена AGT 235 МТ должно приводить к более тщательному наблюдению и профилактике развития артериальной гипертонии в связи с более высоким риском развития АГ у носителей этого сочетания генов;

2. Целесообразно более раннее выявление лиц с вариантом DD гена АСЕ и ТТ генотипом гена eNOS с целью профилактики развития ремоделирования миокарда.

Заключение.

За последние годы, несомненно, возрос интерес к генетической компоненте сердечно-сосудистых заболеваний. Отягощенная наследственность в семье достоверно увеличивает вероятность возникновения артериальной гипертонии у кровных родственников, что позволяет заподозрить существенный вклад генов в развитие АГ. Достижения последних лет по расшифровке генома человека и возможность выявлять точечные мутации различных генов позволили надеяться на решение вопроса о генетической предрасположенности артериальной гипертонии. К сожалению, мультифакторная этиология такого заболевания как артериальная гипертония, множественность генов, регулирующих АД, и не до конца понятные механизмы взаимодействия генов между собой не позволяют найти единственный ген, ответственный за развитие АГ. Кроме того, нельзя исключить активное влияние факторов окружающей среды на экспрессию генов, что также крайне сложно учитывать при изучении генетической предрасположенности к АГ. Представленные в настоящей работе данные показывают сложность и неоднозначность проблемы регуляции АД.

Очевидно, необходимы дальнейшие многоцентровые популяционные исследования в России по изучению наследственной предрасположенности АГ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Сильвестрова, Галина Александровна, 2009 год

1. Аксельрод А.С., Чомахидзе П.Ш., Сыркин A.JI. Нагрузочные ЭКГ-тесты: 10 шагов к практике. // М.: МЕДпресс-информ, 2008.- 208с.

2. Алмазов В.А., Шляхто Е.В. Кардиология для врача общей практики. Т. 1. Гипертоническая болезнь. // СПб: Гиппократ, 2001. 128 с.

3. Амосова Е.Н. Клиническая кардиология. // К.: Здоровья, 1998. Т. 1. -702 с.

4. Аронов Д. М., Лупанов В. П. Функциональные тесты в кардиологии. // М.: «МЕДпресс-информ», 2003- 2-е изд.-296 с.

5. Аронов Д. М., Лупанов В. П., Михеева Т. Г. Функциональные пробы в кардиологии. Лекции 3,4 // Кардиология. 1995. -№ 12. - С.83-93.

6. Ахметов И., Вафин А., Шарафутдинов И. Генетическая предрасположенность к силе, выносливости и мышечному росту. //Тезисы докладов 78-й Всероссийской студенческой научной конференции. Казань. 13-15 апреля 2004 г.- т. 1-. с. 56-57 (а)

7. Багмет АД, Шестопал Н.С I/D-полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента, морфофункциональное состояние сердца и суточный профиль артериального давления у молодых мужчин с артериальной гипертонией. // Тер архив.- 2005.- т.77, №9.-С. 16-20.

8. Белозеров Ю.М., Леонтьева И.В., Себелева И.А. и др Основные направления отдела кардиологии по проблемам врожденных и наследственных заболеваний сердечно-сосудистой системы у детей.// Кардиология детского возраста. Сборник научных трудов- М., 1999.-73 с.

9. Бойцов С.А. Что мы знаем о патогенезе артериальной гипертензии?// Consilium medicum. Артериальная гипертензия: научно-практический рецензируемый журнал 2004. - Т.6, №5. - С. 315-319.

10. Болезни органов кровообращения // Руководство для врачей под редакцией ак. Чазова Е.И.- М.: «Медицина», 1997 год.-832 с.

11. Е.И.Баранова, О.О.Большакова. Клиническое значение гомоцистеинемии (обзор литературы). // Consilium medicum. Артериальная гипертензия: научно-практический рецензируемый журнал-2004.- т.10, №1- С.12-15

12. Глезер М.Г., Бойко Н.В., Абилъдинова А.Ж., Соболев К.Э, Факторы риска у московской популяции больных с артериальной гипертонией. // Российский кардиологический журнал.-2002.- №6.- С.20-24.

13. Гогин Е. Е. Гипертоническая болезнь и ассоциированные болезни системы кровообращения: основы патогенеза, диагностика и выбор лечения // М.: Ньюдиамед; 2006.-254 с.

14. Гордон X. Уильяме. Внутренние болезни. // Под редакцией Браунвальд Е.- М.: «Медицина», 1995 г.- С. 386-387

15. Дзяк Г.В., Васильева Л.И., Ханюков А.А. Артериальная гипертензия. Принципы и тактика лечения. // Днепропетровск, 2000. 52 с.

16. Калакуток З.Н. Полиморфизм генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и риск развития эссенциальной гипертонии у адыгов и русских. // Автореф.дисс. канд.мед наук.- Адыгея, 2002-24 с.

17. Кириллова М.В., Состояние гемодинамики, метаболического статуса и полиморфизм генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у больных пожилого возраста с артериальной гипертонией II-III стадии // Дисс.канд.мед.наук.- Спб.- 2002.

18. Константинов В.В., Жуковский Г.С., Константинова О.С. и др. Сравнительная характеристика распространенности артериальной гипертонии в связи с основными факторами риска ИБС у мужчин и женщин 20-69 лет // Терапевт, арх. 1988. - Т. 60. - № 1. - С. 7-14.

19. Кушаковский М. С. Эссенциальная гипертензия (гипертоническая болезнь). Причины, механизмы, клиника, лечение. //СПб.: Фолиант- 2002-416с.

20. Ланг Г.Ф. Гипертоническая болезнь.// Л.: "Медгиз" -1950- 459 с.

21. Линчак P.M. Морфо-функциональное состояние сердечно-сосудистой системы молекулярно-генетические особенности ренин-ангиотензинальдостероновой системы при пограничной артериальной гипертонии у молодых мужчин. Дисс.канд.мед наук.-М.- 2000.

22. Маколкин В.И, Подзолков В.И. Гипертоническая болезнь // Издательский дом «Русский врач».- 2000.- 95 с.

23. Макеева О.А., Пузырев К.В, Павлюкова Е.Н и соавт., Полиморфизм гена АПФ и АТ2Р1 в патогенеза гипертрофии левого желудочка. // Молекулярная биология- 2004. т.38, №6- С. 990-6.

24. Мареев В.Ю. Блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы на разных уровнях // Практикующий врач. 2000. - № 18. - С. 23-24.

25. Милосердова О.В, Сломинский П.А, Тарская JI.A и соавт. Полиморфные маркеры ангиотензиногена и ангиотензин-превращающего фермента у якутов. // Генетика- 2001.-т.37, №5.-С.712-5.

26. Минушкина Л., Затейщиков Д., Сидоренко Б. Генетические аспекты регуляции эндотелиальной функции при артериальной гипертонии. //Кардиология.- 2000.-№3.- С. 68-76.

27. Мустафина О.Е, Насибуллин Т.Р, Хуснутдинова Э.К Ассоциация Т174М полиморфизма ангиотензиногена и эссенциальной гипертензии в русской и татарской популяции Башкортастана. // Молекулярная биология- 2002.- Т.36, №4- С.599-604.

28. Нефедова Ю.Б., Жукова А.В., Винник Т.А. и др. Структурные полиморфизмы генов ренин-ангиотензиновой системы и а-аддуцина в формировании наследственной предрасположенности к развитию АГ. Артериальная гипертензия.- 1999.-Т.5, №1-С.44.

29. Оганов Р.Г. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний: возможности практического здравоохранения.// Кардиоваск тер и проф.-2002.-№1-С.5-9.

30. Постнов Ю. В., Орлов С. Н. Первичная гипертензия как патология клеточных мембран. // М.: Медицина, 1987. 189 с.

31. Постнов Ю.В К истокам первичной гипертензии: подход с позиции биоэнергетики.//Кардиология, 1998.-№12Б.- с.41-49.

32. Реброва 0.10. Статистический анализ медицинских данных. Москва-Медиа Сфера-2006.-312 стр.

33. Свищенко Е.П. Лечение больных с артериальной гипертензией // Доктор. 2000. - № 2. - С. 25-30.

34. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины.// Москва: Медиа Сфера. -1998. -374 с.

35. Шальнова С.А., Деев А.Д., Вихирева О.В. и др. Распространенность артериальной гипертонии в России: информированность, лечение, контроль // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. -2001.- № 2. -С. 3-7.

36. Шевченко О.П., Олефриенко Г.А. Гипергомоцистеинемия и ее клиническое значение. // Лаборатория.- 2002.- №1- С. 3-7.

37. Шляхто Е.В, Конради А.О. Роль генетических факторов в ремоделировании сердечно-сосудистой системы при гипертонической болезни //Consilium medicum. Артериальная гипертензия: научно-практический рецензируемый журнал- 2002.-Т.4, №3- С. 107-113.

38. Agabiti Rosei Е Hypertension, atherosclerosis and LVH in ELSA. // European Lacidipine Study of Atherosclerosis. Blood Press Suppl. -1996.-№4-P.44-7

39. Barbalic M, Skaric-Juric T, Cambien F et all Gene polymorphisms of the renin-angiotensin system and early development of hypertension. // Am J Hypertens.-2006.-Vol. 19, №8.-P.837-42

40. Baris N, Akdeniz B, Ozerkan et all The relationship between hypertensive retinopathy and Angiotensin converting enzyme gene polymorphism. // Cardiovasc Hematol Disore Drug Targets. -2006.- Vol.6, №1 -P.57-6.

41. Benetos A, Topouchian J, Ricard S. et al. Influence of angiotensin II type I receptor polymorphism on aortic stiffness in never-treated hypertensive patients. //Hypertension.- 1995-Vol.26, №1-P. 44-7.

42. Benetos A, Cambien F, Gautier S, Influence of the angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism on the effects of perindopril and nitrendipine on arterial stiffness in hypertensive individuals. // Hypertension.-1996- Vol.26, №1 -P.l 081-4.

43. Booth G, Wang E. Preventive health care, 2000 update: screening and management of hyperhomocysteinemia for the prevention of coronary artery disease events.// CMAJ- 2000.- Vol.163, №l.-P.21-9.

44. Bonnardeaux A, Davies E, Jeunemaitre X, Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphisms in human essential hypertension. // Hypertension.-1994-Vol.24, №l.-P.63-9.

45. Bonnardeaux A, Nadaud S, Charm A, et all. Lack of evidence for linkage of the endothelial cell nitric oxide synthase gene to essential hypertension. // Circulation.- 1995. Vol.91, №1- P.96-102.

46. Bozec E, Fassot C, Tropeano AI, Angiotensinogen gene M235T polymorphism and reduction in wall thickness in response to antihypertensive treatment. // Clin Sci (Lond).- 2003.- Vol.105, №5.-P.637-44.

47. Brophy J. The edpidemiology of acute myocardial infarction and ischemic heart disease in Canada: data from 1976 to 1991.// Can J Cardiol.- 1997.-№13.-P.474-478.

48. Cai SY, Yu F, Shi YP. Association of angiotensinogen gene M235T variant with essential hypertension //Zhejiang Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban.- 2004. Vol.33, №2.-P.151-4.

49. Caulfield M, Lavender P,Newell-Price J, Linkage of the angiotensinogen gene locus to human essential hypertension in African Caribbeans. // J Clin Invest.- 1995- Vol.96, №2.-P.687-92.

50. Cappuccio F, Bell R, Perry I et al. Homocysteine levels in men and women of different ethnic and cultural background living in England. // Atherosclerosis.- 2002.- Vol.164, №1.-P.95-102.

51. Carretero O.A., Oparil S. Essential Hypertension. // Circulation. 2000. -Vol. 101.-P. 329-335.

52. Castellano M, Glorioso N, Cusi D et all Genetic polymorphism of the renin-angiotensin-aldosterone system and arterial hypertension in the Italian population: the GENIPER Project. // J Hypertens.- 2003.- Vol.21, №10.-P.1853-60.

53. Castellano M, Muiesan M, Beschi M. et al. Angiotensin II type 1 receptor А/С 1166 polymorphism. Relationships with blood pressure and cardiovascular structure. // Hypertension. 1996. - Vol.28, №6. - P.1076-80.

54. Castellano M, Muiesan ML, Rizzoni D. et al. Angiotensin-converting enzyme I/D polymorphism and arterial wall thickness in a general population. //Circulation.- 1995.-№ 91.-P2721^.

55. Celentano A, Mancini FP, Crivaro M et all. Absence of an association of the D allele of the ACE gene with arterial pressure in mild-moderate essential arterial hypertension. // Cardiologia.- 1996.- Vol.41, №10.- P.995-1000.

56. Chalmers J, Chapman N, Challengers for the prevention of primary and secondary stroke. The importance of lowering blood pressure and total cardiovascular risk. // Blood pressure.- 2001.-№10.-P.344-351.

57. Chiang FT, Chern TH, Lai ZP et all. Age- and gender-dependent association of the angiotensin-converting enzyme gene with esential hypertension in a Chinese population. // J Hum Hypertens.- 1996.- Vol.10, №12.-P.823-826.

58. Companioni Napoles O, Sautie Castellanos M, Leal L et all ACE I/D polymorphism study in a Cuban hypertensive population. // Clin Chim Acta.-2007.- Vol.37, №l-2.-P.l 12-116.

59. Coppola A, Davi G, De Stefano V et al. Homocysteine, coagulation, platelet function, and thrombosis. // Semin Thromb Hemost.- 2000.-№26.-P.243-254.

60. Cornow K, Pascoe L, White PC. Genetic analysis of the human type 1 angiotensin II receptor. // Mol.Endocronol.- 1992.-№ 6.-P.1113-1118.

61. Cowley AW Jr. Long-term control of arterial blood pressure. // Physiol Rev.- 1992-Vol.72, №1.-P.231-300.

62. Czarnecka D, Kawecka-Jaszcz K, Stolarz К et all Genetic factors in hypertension. Angiotensin-converting enzyme polymorphism. // Kardiol Pol. -2004.- Vol.61, №7.-P.l-10.

63. Di Pasquale P, Cannizzaro S, Paterna S. Does angiotensin-converting enzyme gene polymorphism affect blood pressure? Findings after 6 years of follow-up in healthy subjects.// Eur J Heart Fail.- 2004.- Vol.6, №1.-P.l 1-16.

64. Dzau VJ, Braunwald E. Resolved and unresolved issues in the prevention and treatment of coronary artery disease: a workshop consensus statement // Am Heart J.- 1991.-№121.-P.1244-63.

65. Dzida G, Buraczynska K, Sobstyl J. M235T polymorphism of human angiotensinogen gene in essential hypertension in Polish population // Pol Arch Med Wewn.- 1999.- Vol.102, №6.-P.1033-7.

66. Fagard R, Van Den Broeke C, Bielen E, Amery A. Maximum oxygen uptake and cardiac size and function in twins.// Am J Cardiol.- 1987.-№60.-P.1661-5.

67. Fan H, Li S, Gu S. et al. Association between angiotensin II type 1 receptor gene and human essential hypertension. // Chung Hua I Hsuen I Chuan Hsueh Tsa-ccih.- 1998.- Vol.15, №2.-P.101-3.

68. Fatini C, Guazelli R, Manetti P et all. RAS genes influence exercise-induced left ventricular hypertrophy: an elite athletes study. // Med Sci Sports Exerc.- 2000. Vol.32, №11.-P. 1868-72.

69. Fernandez Llama P, Poch E, Oriola J, Botey A, Rivera F, Revert L. Angiotensinogen gene M235T and T174M polymorphisms in essential hypertension: relation with target organ damage.// Am J Hypertens.- 1998.-Vol.ll, №4 Pt l.-P. 439—44.

70. Folkow B. Physiological aspects of primary hypertension // Physiol Rev.-1982.-Vol. 62, №2.-P.347—504.

71. Ford ES., Cooper RS. Risk factors for hypertension a national cohort study//Hypertension.-1991 .-V. 18, N5.-C.598-606.

72. Franco RF, Araujo AG, Guerreiro JF, Elion J, Zago MA.Analysis of the 677 C—>T mutation of the methylenetetrahydrofolate reductase gene in different ethnic groups. // Thromb Haemost. -1998.- Vol.79, №1- p. 119-21.

73. Gardier S, Vincent M, Lantelme P, et all. A1166C polymorphism of angiotensin II type 1 receptor, blood pressure and arterial stiffness in hypertension. // J Hypertens.- 2004.-№ 11.-P.2135-42.

74. Genser D. Homocysteine, vitamins, and restenosis after percutaneous coronary intervention. // Cardiovasc Rev Rep. 2003.- Vol.24, №5- P. 253-8.

75. Giallard-Sanchez I, Matteri MG, Clauser E. Corvol P. Assignment by in situ hybridization of angiotensinogen to chromosome band lq32:the same region as human renin gene.// Hum Genet.- 1990.-№84.- P. 341-3.

76. Giner V, Corella D, Chaves FJ, et all. Renin-angiotensin system genetic polymorphisms and essential hypertension in the Spanish population. // Med Clin (Bare). -2001- Vol.117, №14- P. 525-9.

77. Girerd X, Hanon O, Mourad JJLack of association between renin-angiotensin system, gene polymorphisms, and wall thickness of the radial and carotid arteries. //Hypertension. -1998.- Vol.32, №3- P. 579-83.

78. Gomez-Angelats E, Enjuto M, Oriola J, Rare A, Francino A., Poch A. Lack of association between ACE gene polymorphism and left ventricular hypertrophy in essential hypertension. // J Hum Hypertens. -2000- Vol.14, №1-P. 47-9

79. Guyton AC. Circulatory Physiology III: Arterial Pressure and Hypertension.//Philadelphia, PA: W. B. Saunders. 1980.-564p.

80. Guyton AC. Dominant role of the kidneys and accessory role of whole-body autoregulation in the pathogenesis of hypertension. // Am J Hypertens.-1989.-№ 2.- P.575-585.

81. Hingorani AD, Liang CF, Fatibene J et all A common variant of the endothelial nitric oxide synthase (Glu298~>Asp) is a major risk factor for coronary artery disease in the UK.// Circulation.- 1999- Vol.100, №14.- P. 1515-20

82. Hoffmann IS, Tavares-Mordwinkin R, Castejon AM, Endothelial nitric oxide synthase polymorphism, nitric oxide production, salt sensitivity and cardiovascular risk factors in Hispanics. //J Hum Hypertens.- 2005. Vol.19, №3.-P.233-40.

83. Hyndman ME, Parsons HG, Verma S, et all. The T-786~>C mutation in endothelial nitric oxide synthase is associated with hypertension. // Hypertension. -2002. Vol.39, №4.-P.919-22.

84. Hypertension: Pathophysiology, diagnosis, management // Ed. J.H. Laragh, B.M. Brenner. -N.Y.: Raven Press, 1995.

85. Ilhan N, Kucuksu M, Kaman D, Ilhan N, Ozbay Y. The 677 C/T MTHFR polymorphism is associated with essential hypertension, coronary artery disease, and higher homocysteine levels. // Arch Med Res.- 2008.- Vol.39, №1.- 125-30.

86. Iwai N, Ohmichi N, Nakamura Y, Kinoshita M. DD genotype of the angiotensin-converting enzyme gene is a risk factor for left ventricular hypertrophy.// Circulation.- 1994,- Vol.90, №6- P.2622-8.

87. Jeng JR. Left ventricular mass, carotid wall thickness and angiotensinogen gene polymorphism in patients with hypertension. // Am J hypertension.-1999.-№12.-P. 443-50

88. Jeunemaitre X, Charru A, Chatellier G. et al. M325T variant of the human angiotensinogen gene in unselected hypertensive patients. // J Hypertens.- 1993.-№11.-P.80-81.

89. Jones A, Dhamrait SS, Payne JR, et all.Genetic variants of angiotensin II receptors and cardiovascular risk in hypertension. //Hypertension.- 2003. -Vol.42, №4. P. 500-6.

90. Kalina A, Czeizel AE The methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphism (C677T) is associated with increased cardiovascular mortality in Hungary. // Int J Cardiol.- 2004.- Vol.97, №2.- P.333-4.

91. Kanani P, Sinkey C, Browning R et al. Role of oxidant stress in endothelial dysfunction produced by experimental hyperhomocysteinemia in humans. // Circulation.- 1999.-№100.- P.l 161-8.

92. Karjalainen J, Kujala UM, Stolf A. et al. Angiotensinogen gene M235T polymorphism predicts left ventricular hypertrophy in endurance athletes. // J Am Coll Cardiol.- 1999.- Vol.34, №2- P.494-9.

93. Karvonen J, Kauma H, Kervinen K, Endothelial nitric oxide synthase gene Glu298Asp polymorphism and blood pressure, left ventricular mass and carotid artery atherosclerosis in a population-based cohort. // J Intern Med.-2002.- Vol.251, №2.- P.102-110

94. Kuznetsova T, Staessen JA, Thijs L et all. Left ventricular mass in relation to genetic variation in angiotensin II receptors, renin system genes, and sodium excretion. // Circulation.- 2004.- Vol.110, №17-P. 2644-50.

95. Lander ES, Linton LM, Birren B, et al. Initial sequencing and analysis ofhuman genome. //Nature.- 2001.- №409.-P.860-9.

96. Leeson CP, Hingorani AD, Mullen MJ, et all.Glu298Asp endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism interacts with environmental and dietary factors to influence endothelial function. // Circ Res.- 2002- Vol.90, №11.- P.l 153-8

97. Lembo G, De Luca N, Battagli C, et all. A common variant of endothelial nitric oxide synthase (Glu298Asp) is an independent risk factor for carotid atherosclerosis. // Stroke.- 2001.- Vol.32, №3.- P.735-40.

98. Lesage S, Velho G, Vionnet N. et al. Genetic studies of the renin-angiotensin system in arterial hypertension associated with non-insulin-dependent diabetes melletus. // J Hypertens.- 1997.- Vol.15, №6.- P.601-3.

99. MacMahon S., Rodberg A. The effect of antihypertensive treatment on vascular disease: reappraisal of the evidence in 1994. // Vasc.Med.Biol.-1993.-№4.- P. 265-271.

100. Maisch B. Ventricular remodelling. // Cardiology.- 1996.-Vol. 87, Suppl. 1., P.2-10.

101. Marian AJ, Yu QT, Workman R, et al. Angiotensin-converting enzyme polymorphism in hypertrophic cardiomyopathy and sudden cardiac death. // Lancet.-1993.- Vol. 342(8879).-P.1085-6.

102. Mastana S, Nunn J Angiotensin-converting enzyme deletion polymorphism is associated with hypertension in a Sikh population. // Hum Hered.- 1997.-Vol.47, №5.-P.250-3.

103. Mayer E, Jacobsen D, Robinson K. Homocysteine and coronary atherosclerosis. // J Am Coll Cardiol.- 1996.-№ 27.-P.517-27.

104. McCully K. Vascular pathology of homocysteinemia: implications for the pathogenesis of atherosclerosis. // Am J Pathol.- 1969.-№56.-P.l 11-28.

105. Mettimano M, Romano-Spica V, Ianni A, et all. AGT and AT1R gene polymorphism in hypertensive heart disease. // Int J Clin Pract.- 2002 -Vol.56, №8.- P.574-7.

106. Miyaki K, Tohyama S, Murata M. et all Salt intake affects the relation between hypertension and the T-786C polymorphism in the endothelial nitric oxide synthase gene. // Am J Hypertens.- 2005 Vol.18, №12, Pt. 1- P.1556-62.

107. Mondry A, Loh M, Liu P et all, Polymorphisms of the insertion / deletion ACE and M235T AGT genes and hypertension: surprising new findings and meta-analysis of data. // BMC Nephrol. -2005.-Vol.6, №1.-P.l.

108. Montgomery H., Clarkson P., Hemingway H. et al. Human gene for physical performance //Nature.- 1998.- Vol. 393. P. 221.

109. Morita H, Kurihara H, Sugiyama T et al. Polymorphism of the methionine synthase gene. Association with homocysteine metabolism and late-onset vascular disease in the Japanese population. // Arterioscler Thromb Vase Biol.- 1999.-№ 19.- P.298-302.

110. Nakayama T, Soma M, Takahashi Y, et all. Association analysis of С A repeats polymorphism of the endothelial nitric oxide synthase gene with essential hypertension in Japanese. Clin Genet. 1997 Jan;51(l):26-30Clin Genet. 1997 Jan;51(l):26-30

111. Navas-Nacher E., Colangelo L., Beam C., Greenland Ph. Risk Factors for Coronary Heart Disease in men 18 to 39 years of age. // Ann Intern Med. -2001-№134.-P. 433-439.

112. Niu T, Chen C, Yang J. Blood pressure and the T174M and M235T polymorphisms of the angiotensinogen gene. // Ann Epidemiol.- 1999.- Vol.9, №4.- P.245-53.

113. Olcay A, Ekmekci CG, Ozbek U et all. Negative association of endothelial nitric oxide gene polymorphism with hypertension in Turkish patients: effect of ecNOS polymorphism on left ventricular hypertrophy. //Cardiovasc Ultrasound.- 2006.- №4.-P.33

114. Olivero ML, Coffman TM. Angiotensin-II receptors: new targets for antihypertensive therapy. // Clin. Cardiol. -1997.-№ 20.-P. 3-6.

115. Osterop AP, Kofflard MJ, Sandkuiji LA, Cate FJ, Krams R, Schalekamp MA, Danser AH. ATI receptor gene A/C polymorphism contributes to cardiac hypertrophy in subjects with hypertrophic cardiomyopathy. // Hypertension.-1998.-№32.-P.825-30.

116. Ou T, Yamakawa-Kobayashi K, Arinami T et al. Methylenetetrahydrofolate reductase and apolipoprotein E polymorphism are independent risk factors for coronary heart disease in Japanese: a case-control study. //Atherosclerosis.- 1998.-№137. -P. 23-8.

117. Penesova A, Cizmarova E, Kvetnansky R er all. Insertion/Deletion Polymorphism on ACE Gene is Associated with Endothelial Dysfunction in Young Patients with Hypertension. // Horm Metab Res.- 2006.-Vol.38, №9.-P.592-7

118. Perticone F Raffaele M, Carmela C, Ceravolo R, Iacopino S, Challo M. et al. Hypertensive left ventricular remodeling and ACE-gene polymorphism. //Cardiovascular research. 1999.- №43.-P. 192-9.

119. Pontremoli R, Ravera M, Viazzi. et al. Genetic polymorphism of the renin-angiotensin system and organ damage in essential hypertension. // Kidney Int.- 2000.-№57.-P.561-9.

120. Qian X, Lu Z, Tan M, Liu H, Lu D. A meta-analysis of association between C677T polymorphism in the methylenetetrahydrofolate reductase gene and hypertension. // Eur J Hum Genet.- 2007.- Vol.15, №12.- P.1239-45.

121. Raison J, Safar M, Asmar RE, Achimastos A. e. a. Sex dependent of body fat distribution and fluid volumes in hypertension//Kidney Int.-1988.-suppl.N25.-P. 122-124.

122. Reyes-Engel A, Morel M, Aranda F et al. Plasma homocysteine levels, C667T polymorphism of methylenetetrahydrofalate reductasa gene, plasma renin activity and cardiovascular risk. // Am J Hypertens.- 2002.-Vol.14, №4, suppl. l.-P. A154.

123. Schunkert H, Hense HW, Holmer SR et all Association between a deletion polymorphism of the angiotensin-converting-enzyme gene and left ventricular hypertrophy.// N Engl J Med.- 1994.- Vol.330, №23.-P. 1634-8.

124. Shoji M, Tsutaya S, Saito R, et all. Positive association of endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism with hypertension in northern Japan. // Life Sci.- 2000- Vol.66, №26.-P.2557-62.

125. Stampfer M, Malinow M. Can lowering homocysteine levels reduce cardiovascular risk? //N Engl J Med.- 1995.-№ 332.- P. 328-9.

126. Szombathy T, Szalai C, Katalin B. et al. Association of angiotensin II type 1 receptor polymorphism with resistant essential hypertension // Clin Chim Acta.- 1998.- Vol. 269, №1.- P. 91-100.

127. Takakura Y, Yoshida T, Yoshioka K, Angiotensinogen gene polymorphism (Met235Thr) influences visceral obesity and insulin resistance in obese Japanese women. //Metabolism. -2006- Vol. 55, №6.- P. 819- 24.

128. Takaoka M NOS gene polymorphism // Nippon Rinsho. -2004. Vol. 62, №1.- P. 103-9.

129. Tang W, Devereux RB, Rao DC, Associations between angiotensinogen gene variants and left ventricular mass and function in the HyperGEN study. // Am Heart J.- 2002.- Vol. 143, №5.- P. 854-60.

130. Tawakol A, Omland T, Gerhard M et al. Hyperhomocysteinemia is associated with impaired endothelium-dependant vasodilatation in humans.// Curculation.- 1997.-№ 95.-P. 1119-21.

131. Tiret L, Rigat B, Visvikis S et all Evidence, from combined segregation and linkage analysis, that a variant of the angiotensin I-converting enzyme (ACE) gene controls plasma ACE levels. // Am J Hum Genet.-1992.- Vol. 51, №1.- P. 197-205

132. Tsujita Y, Baba S, Yamauchi R, et all. Association analyses between genetic polymorphisms of endothelial nitric oxide synthase gene and hypertension in Japanese: The Suita Study. // J Hypertens. -2001 Vol. 19, №11.- P. 1941-8

133. Ueda S, Meredith PA, Morton JJ et all ACE (I/D) genotype as a predictor of the magnitude and duration of the response to an ACE inhibitor drug (enalaprilat) in humans. // Circulation.- 1998 Vol. 98, №20. - P. 214853.

134. Van Ittersum FJ, de Man AM, Thijssen S, et all Genetic polymorphisms of the renin-angiotensin system and complications of insulin-dependent diabetes mellitus. //Nephrol Dial Transplant.- 2000.- Vol. 15, №7.- P. 1000- 7.

135. Van Bockxmeer FM, Mamotte CD, Vasikaran SD, Taylor RR.: Methylenetetrahydrofolate reductase gene and coronary artery disease. // Circulation. -1997- Vol. 95, №1.- P. 21-3.

136. Verhaaren HA, Schieken RM, Mosteller M, Hewtt JK, Eaves LJ, Nance WE. Bivariate genetic analysis of left ventricular mass and weight in pubertal twins (the Medical College of Virginia Twin Study). // Am J Cardiol.- 1991.-№68.-P.661-8.

137. Wang XL, Mahaney MC, Sim AS, et all. Genetic contribution of the endothelial constitutive nitric oxide synthase gene to plasma nitric oxide levels. // Arterioscler Thromb Vase Biol. -1997.- Vol. 17, №11.- P.3147-53.

138. Wang WY, Zee RY, Morris BJ. Association of angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism with essential hypertension. // Clin Genet.- 1997.-Vol. 51, №1.- P.31-4.

139. Wang X, Zhu H, Dong Y, et al. Effects of angiotensinogen and angiotensin II type I receptor genes on blood pressure and left ventricular mass trajectories in multiethnic youth. // Twin Res Hum Genet. -2006- Vol. 9, №3.-P.393-40

140. Ward R. Familial aggregation and genetic epidemiology of Blood pressure. In Hypertension. // Pathofisiology, diagnosis and management. Edited by Larah JH, Brenner B.M. 1990.- N.Y.: Raven Press.- P. 81-100.

141. Warren C. Emergent cardiovascular risk factor: Homocysteine. // Prog Cardiovasc Nurs.- 2002.- № 17.- P. 35-41.

142. Wotherspoon F, Laight D, Shaw K, Cummings M. Homocysteine, endothelial dysfunction and oxidative stress in type 1 diabetes mellitus. // Br J Diabetes Vase Dis.- 2003.- Vol.3, №5.- P. 334-40.

143. Wuyts B, Delanghe J, De Buyzere M. Angiotensin I-converting enzyme insertion/deletion polymorphism: clinical implications. // Acta Clin Belg.-1997.- Vol. 52, №6.- P.338^19.

144. Yu HM, Lin SG, Zhang YQ The AGT genotype affects the antihypertensive effects of benazepril. // Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi.- 2005. Vol.33, №9.- P.819-23.

145. Zee RY, Lou YK. Griffiths LR et all. Association of a polymorphism of the angiotensin I-converting enzyme gene with essential hypertension. // Biochem Biopphys Res Commun.- 1992.- Vol.184, №1.- P.9-15.

146. Zhu H, Wang X, Dong Y, et all. Influence of the eNOS gene on development of blood pressure and left ventricular mass: longitudinal findings in multiethnic youth. // Pharmacogenet Genomics. -2005- Vol.15, №9.- P.669-75.

147. Zhu S, Meng QH. Association of angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism with carotid atherosclerosis. // Clin Chem Lab Med.- 2006.-Vol.44, №3.- P.282-4.