Характеристика фенотипических особенностей нокаутных мышей с направленной инактивацией генов семейства синуклеинов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат биологических наук Кохан, Виктор Сергеевич

• Кохан, Виктор Сергеевич
• кандидат биологических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Кохан, Виктор Сергеевич

Оглавление

Введение

1. Обзор литературы

1.1 История изучения белков семейства синуклеинов

1.2 Участие синуклеинов в возникновении и развитии

нейродегенеративных заболеваний

1.3 Гены, кодирующие синуклеины человека

1.5 Посттрансляционные модификации синуклеинов

1.6 Локализация синуклеинов в органах и тканях

1.7 Внутриклеточная локализация синуклеинов

1.8 Взаимодействие синуклеинов с другими белками

1.9 Взаимодействие синуклеинов с ионами металлов

1.9.1 Взаимодействие синуклеинов с ионами кальция

1.10 Функции синуклеинов

1.10.1 Синуклеины и окислительный стресс

1.10.2 Участие а-синуклеина в нейропластичности

1.10.3 Участие синуклеинов в синаптической пластичности

1.10.4. Регуляция синуклеинами белков-транспортеров моноаминов

1.10.5 Синуклеины и психотропная зависимость

1.11 Роль синуклеинов в модуляции поведения

2. Материалы и методы исследования

2.1 Экспериментальные животные

2.2 Биохимические методы анализа

2.2.1 Генотипирование

2.2.2 Выделение тотального белка

2.2.3 Денатурирующий электрофорез в полиакриламидном геле

2.2.4 Иммуноблоттинг

2.2.5 Высокоэффективная жидкостная хроматография

2.3 Поведенческие модели и тесты

2.3.1 Оценка локомоторной активности

2.3.2 Оценка исследовательской активности, тревожности и депрессивно-подобного поведения

2.3.3 Оценка когнитивных способностей

2.4 Статистическая обработка результатов

3. Результаты исследовании

3.1 Формирование репрезентативных групп экспериментальных животных

3.2 Анализ содержания а-синуклеина и у-синуклеина в тканях мозга нокаутных мышей

3.3 Анализ уровня дофамина и его метаболитов в стриатуме

3.4 Анализ содержания маркеров дофаминергической нейромедиации в стриатуме стареющих мышей

3.5 Анализ синаптических белков в стриатуме стареющих мышей

3.6 Исследование признаков специфической нейровоспалительной реакции в нервной системе стареющих мышей

3.7 Анализ функционального состояния дофаминергической нейромедиаторной системы у синуклеин-дефицитных мышей

3.8 Анализ исследовательской активности, тревожного и депрессивно-подобного поведения

3.9 Анализ когнитивных способностей

4. Обсуждение

Выводы

Список цитированной литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Характеристика фенотипических особенностей нокаутных мышей с направленной инактивацией генов семейства синуклеинов»

Введение

Белки синуклеины участвуют в патогенезе целого ряда нейродегенеративных заболеваний. В частности, нарушение метаболизма а-синуклеина является важным звеном патогенеза болезни Паркинсона, деменции с диффузными тельцами Леви, мультисистемной атрофии, некоторых форм болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных состояний. Заболевания, в основе которых лежит патологическая агрегация синуклеинов, получили общее название синуклеинопатий. Синуклеинопатии часто сопровождаются психо-эмоциональными и когнитивными расстройствами. Интенсивное изучение семейства синуклеинов позволило получить многочисленные данные о роли синуклеинов в патологических процессах, однако не привели к окончательному пониманию нормальной функции этих белков. В настоящее время имеются данные о роли синуклеинов в рециркуляции синаптических везикул и моноаминовой нейромедиации, получены данные, указывающие на их возможную шаперонную активность. При этом мало изученным остаётся вопрос об участии синуклеинов в регуляции функций высшей нервной деятельности, модуляции психо-эмоциональных состояний - таких процессов, патологическое нарушение которых часто сопровождает течение синуклеинопатий.

Генетически модифицированные животные в настоящее время широко используются в качестве модельных систем для изучения функций синуклеинов. На данный момент создано множество как клеточных, так и животных трансгенных и нокаутных по генам синуклеинов моделей для изучения нормальных функций этих белков и для разработки терапевтических средств для лечения заболеваний с нарушением нормальных

функций синуклеинов.

В 2000 г были описаны мыши с направленной инактивацией гена а-

синуклеина, в 2003 - с инактивацией у-синуклеина. Однако, до настоящего

времени, интенсивные исследования этих животных ограничивались

5

изучением физиологических процессов, страдающих при синуклеинопатиях, и не принесли однозначных результатов касательно нормальных функций белков синуклеинов. Понимание нормальных клеточных функций синуклеинов может стать источником новых фармакологических мишеней при терапии синуклеинопатий. С учётом вышесказанного, были сформулированы цель и задачи настоящей работы.

Цель и задачи исследования. Целью работы являлось изучение эффектов хронического нарушения функции пресинаптических белков синуклеинов с использованием линий нокаутных мышей, в геноме которых инактивированы гены а-синуклеина, р-синуклеина, у-синуклеина или все три члена семейства одновременно. В задачи работы входили:

1. Исследование влияния хронического нарушения функции синуклеинов на метаболизм дофамина в нигростриарной системе нокаутных по генам а- и у-синуклеинов стареющих мышей.

2. Анализ содержания синаптических маркерных белков в стриатуме нокаутных по генам а- и у-синуклеинов стареющих мышей.

3. Изучение локомоторной и амфетамин-индуцированной локомоторной активностей а- и у-синуклеин-нокаутных мышей разных возрастных групп с целью оценки состояния их дофаминергичекой системы.

4. Исследование влияния недостаточности синуклеинов на эмоциональный статус и когнитивные способности мышей.

Научная новизна работы. В ходе выполнения работы впервые:

❖ показано, что отсутствие а-синуклеина приводит к снижению уровня дофамина и его метаболита - гомованилиновой кислоты в стриатуме

стареющих модельных мышей;

❖ установлено, что дефицит а-синуклеина ведёт к уменьшению содержания амфифизина и синаптотагмина в стриатуме стареющих мышей, что является указанием на нарушение синаптической пластичности;

❖ показано, что в условиях хронической недостаточности синуклеинов

6

изменяется функциональное состояние дофаминергической нейромедиаторной системы при старении; ❖ показано, что истощение нормальной функции синуклеинов сопровождается нарушением когнитивной функции и изменениями в эмоциональном статусе модельных животных.

Практическая значимость. Характеристика линий мышей с направленной инактивацией генов семейства синуклеинов, выполненная в рамках данной работы, позволила выявить новые аспекты физиологических функций продуктов генов семейства синуклеинов. Установленные нарушения рециркуляции синаптических везикул, а также гомеостаза дофамина в ниграстриарной системе в отсутствии а-синуклеина могут служить новой фармакологической мишенью при терапии синуклеинопатий. Полученные данные о роли синуклеинов в формировании психо-эмоционального статуса и развитии когнитивных способностей позволяют объяснить нарушение этих функций при нейродегенеративных процессах, что может быть использовано не только для отбора препаратов - корректоров расстройств настроения и ноотропных препаратов, но и для дальнейшего фундаментального изучения генетических основ поведения. Проведённая в рамках диссертационной работы характеристика исследуемых линий животных указывает на возможность их использования в качестве моделей некоторых аспектов нейродегенерации, сопровождающей синуклеинопатии. Таким образом, полученные результаты могут найти практическое применение в биоскрининге и доклинических исследованиях кандидатов в лекарственные препараты.

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы

были представлены на 3-й Международной конференции "Новейшие научные

достижения" (София, Болгария, 2010), на 14-ой Мультидисциплинарной

международной конференции по нейронаукам и биопсихиатрии "Стресс и

поведение" (Санкт-Петербург, Россия, 2010), на Всероссийской молодёжной

школе-конференции "Нейробиология интегративных функций мозга" (Санкт-

7

Петербург, Россия, 2011), на конференции по научному направлению Российской академии наук "Фундаментальные науки - Медицине" в 2011 году, на 19-ом Международном конгрессе по болезни Паркинсона и сопутствующим заболеваниям (Шанхай, Китай, 2011).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе 4 статьи в периодических изданиях, включённых в Перечень ВАК, и 5 публикаций в сборниках докладов научных конференций.

Структура диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов, обсуждения, выводов и списка цитируемой литературы. Работа изложена на 157 страницах, иллюстрирована 31 рисунком и 9 таблицами. Список цитируемой литературы включает 285 источников.

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Кохан, Виктор Сергеевич

4. Обсуждение

На первом этапе работы нами было установлено, что инактивация одного из двух (а или у) синуклеинов не влияет на экспрессию второго. Таким образом, мы считаем, что наблюдаемые характеристики а/у-КО являются чистым эффектом отсутствия продукта инактивированного гена.

В ходе дальнейшего анализа мы выявили существенные изменения содержания маркеров DA-нейромедиаторной системы экспериментальных животных. Сниженные уровни ТН, DA и DAT у стареющих а-КО свидетельствуют о нарушении DA-нейромедиации. При этом, низкий уровень DA является прямым следствием снижение концентрации, а следовательно и производительности ТН, что подтверждается подобным уровнем DOPAC таковому у WT мышей [254]. Таким образом, несмотря на то, что некоторые литературные данные, полученные при использовании клеточных культур, указывают на ингибирующую активность а-синуклеина в отношении ТН, наши результаты, полученные в in vivo модельных системах на нокаутных животных, предполагают его возможную роль позитивного регулятора экспрессии ТН. Более того, обнаруженные сниженные уровни амфифизина и синаптотагмина у а-КО свидетельствуют о нарушении экзоцитоза и эндоцитоза синаптических везикул соответственно [235, 274].

Напротив, отсутствие у-синуклеина не повлияло на уровень DA и его метаболитов, в то же время повышенное содержание DAT в стриатуме у-КО указывает на вовлечение этого представителя синуклеинов в регуляцию долговременного потенциирования DA-нейронов. В то же время, мы не выявили нарушений экзо- и эндоцитоза синаптических везикул, сопровождающее инактивацию гена а-синуклеина.

Выявленный нами повышенный уровень GFAP у а- и у-КО обычно коррелирует со специфическим воспалением, сопровождающимся активацией астроцитов. Однако, мы не нашли иных подтверждений этому явлению, кроме того продолжительность жизни а- и у-КО не отличается от WT мышей. В то же время, изменение экспрессии GFAP тесно связано с

процессом нейрогенеза в гиппокампальной области [142] - этот феномен найдёт своё подтверждение в дальнейшем обсуждении.

Взятые вместе эти данные свидетельствуют о влиянии инактивации а/у-синуклеинов на БА-нейромедиацию, и, по-видимому, инактивации а-синуклеина на синаптическую пластичность. Эти нарушения не могли не найти отражения на поведенческом фенотипе нокаутных животных, тем более что синуклеинопатии часто сопровождаются нарушениями настроения и когнитивными расстройствами. На следующем этапе работы мы исследовали когнитивные и психо-эмоциональные аспекты поведения экспериментальных животных.

Одна из первоочередных задач оценки эффекта отсутствия генов семейства синуклеинов на функции ЦНС заключалась в оценке локомоторных способностей животных, так как их значительное изменение могло привести к ошибочной интерпретации поведенческих методик.

Общая двигательная активность у-КО мышей достоверно не отличалась

от таковой \\ГГ мышей. В тоже время, стареющие а-КО мыши

характеризовались пониженной локомоцией. Напротив, мыши с полным

отсутствием синуклеинов - а(Зу-КО - на всех временных этапах тестирования

характеризовались гиперактивностью. В настоящее время считается

доказанными непосредственное участие синуклеинов в моноаминовой и, в

частности, дофаминовой нейромедиации, а также центральная роль

дофаминергической системы в модуляции двигательной активности. Поэтому

мы полагаем, что наблюдаемые изменения двигательной активности мышей

вызваны нарушениями в системе БА-нейромедиации, связанными с утратой

синуклеинов. Для проверки этого предположения был исследован

локомоторный ответ нокаутных животных на введение амфетамина. Мы

установили, что в процессе старения нокаутных животных двигательный

ответ на введение амфетамина снижается, а, следовательно, недостаточность

БА-нейромедиации прогрессирует. Амфетамин-индуцированный

локомоторный ответ а(Зу-КО был сходен с таковым у мышей с отсутствием

112

DAT [22]. Учитывая, что а/у-синуклеины участвуют в представлении DAT на пресинаптической мембране, логично предположить что в процессе онтогенеза у aßy-KO развивается дефицит DAT. Это предположение находит подтверждение также в том факте, что сверхэкспрессия DAT вызывает увеличение ответа на амфетамин [208]. Литературные данные позволяют предполагать, что значительный вклад в наблюдаемый эффект вносят снижение объёма резервного пула DA-везикул, снижение способности этих везикул к экзоцитозу, а также потеря DA-нейронов. Мы нашли подтверждение этому факту при анализе содержания амфифизина и синаптотагмина в тканях стриатума стареющих a-КО. Следует отметить, что наблюдаемый пролонгированный эффект амфетамина у a-КО также может объясняеться низким уровнем представления DAT на пресинаптической мембране. Более того, на выявленное нами снижение общего содержания DAT может накладываться нарушение его актин- и тубулин-зависимой транспортировки к мембране, участие в которой для a-синуклеина было показано ранее. Снижение ТН, DAT и DA у стареющих животных, позволяет утверждать о прогрессирующей недостаточности дофаминергической системы у a-КО, что приводит к снижению двигательной активности (табл. 8). Кроме того, дофаминергическая и иные нейромедиации у a-КО мышей могут испытывать недостаточность вследствие нарушения экзо- и эндоцитоза синаптических везикул.

В свете результатов биохимического анализа, ответ на введение

амфетамина мог бы объясняться лишь низким объёмом пула готовых к

выбросу DA-везикул, что противоречит предыдущим исследованиям. Однако,

предположив значительный расход готовых к выбросу везикул и нарушение

их мобилизации из резервного пула, а также возможные нарушения

эндоцитоза везикул после выброса, что согласуется с предыдущими

литературными данными, однако, нами не было выявлено в ходе

биохимического анализа, недостаток DA-нейромедиации становится понятен,

хотя однозначные данные о влияния у-синуклеина на транспорт

ИЗ

синаптических везикул до сих пор не получены. Истощение готового к выбросу пула везикул находит своё подтверждение и в высоком уровне эмоциональной реактивности у-КО (табл. 9) которая сопровождается значительной DA-потенциацией [45].

При анализе локомоторного ответа на амфетамин нельзя исключать эффект отсутствия синуклеинов на моноаминовую медиацию, опосредованную 5-НТ и NE, особенно учитывая влияние а- и у-синуклеинов на представление NET и SERT на мембране, сходное с таковым на представление DAT, и факт широкого взаиморегулирования и компенсаторных возможностей моноаминовых медиаторов. Одним из таких возможных посреднических механизмов является снижение представление SERT на пресинаптической мембране [79]. Было показано, что сверхэкспрессия у-синуклеина снижает его концентрацию на мембране. Возможно, что его наличие также необходимо для доставки SERT к мембране, таким образом отсутствие у-синуклеина также могло бы приводить к снижению представления SERT на пресинаптической мембране. В то же время, мы не нашли подтверждения снижения представления SERT на пресинаптической мембране в характерных поведенческих реакциях [8, 128]: у-КО не показывали увеличенного ответа на стресс и тревожного поведения (табл. 9). Имеющиеся литературные данные о роли NE-медиации в амфетамин-индуцированном локомоторном ответе [247], позволяют предположить снижение NE-нейромедиации у у-КО, подобное DA- и 5-НТ-нейромедиациям. Возможно, амфетамин оказывает воздействие и на другие нейромедиаторные системы, в регулирование которых вовлечены синуклеины: например, описан DA-независимый ответ на введение амфетамина, хотя механизм этого явления пока не выяснен [226].

Мы полагаем, что обнаруженные отличия в двигательной активности экспериментальных животных некритичны для проведения выбранных нами поведенческих тестов.

На следующем этапе работы мы провели анализ эмоциональной

114

реактивности (ЭР) и исследовательско-ориентировочного поведения (ИОП) экспериментальных животных. В настоящее время ЭР грызунов в условиях вынужденной новизны принято рассматривать в неразрывной связи со склонностью к риску (СКР) и ИОП. Мы использовали анализ поведения в методике "новая клетка" как источник базовой оценки ЭР и ИОП, что согласуется с общепринятыми подходами [161]. у-КО характеризовались высокой ЭР и ИОП на всех временных этапах тестирования, тогда как такое поведение молодых а-КО не отличалось от WT. Однако, сопоставляя результаты теста "новая клетка" с результатами, полученными в других тестах, мы обнаружили, что ИОП и ЭР а-КО мышей с возрастом снижаются, что является, на наш взгляд, прямым следствием снижения DA-нейромедиации и потери DA-нейронов.

Высокие ИОП, СКР и ЭР у-КО мышей могли бы объясняться увеличением пула готовых к выбросу DA-везикул, однако это объясняет только мгновенную гиперактивность, но не повышение ИОП и СКР, обнаруженные в тестах "о-образный лабиринт" и "открытое поле". Такое предположение основано на литературных данных об увеличении пула готовых к выбросу DA-везикул, опосредованном, как показано ранее, повышенным представлением VMAT2 на мембране везикул у а-КО. Однако, наши результаты показали неизменные СКР и ИОП а-КО. Поэтому, вероятно, существует иной путь модуляции ИОП у-синуклеином, не имеющий общих звеньев с таковым а-синуклеина. Наиболее вероятным объяснением наблюдаемого фенотипа у-КО могло бы быть изменение нейромедиации, опосредованно у-аминомасляной кислотой (GABA), тем более, что изменение уровня GABA в гиппокампе высоко коррелирует с представлением новизны [62]. Учитывая, что у-синуклеин имеет высокий уровень экспрессии в гиппокампе, а также вовлечение этой морфологической структуры в формирование эмоционального статуса, данное предположение весьма вероятно.

Следует особо отметить наблюдаемое угашение ИОП - одно из

115

проявлений габитуации, демонстрируемое у-КО, но не а-КО мышами. С другой стороны ИОП - это реакция, опосредующая ненаправленное внимание [206], и поэтому она может служить маркером различий в усвоении информации. Значительно выраженная габитуация у-КО позволяет предположить снижение ОАВА-нейромедиации в области гиппокампа и прилежащих структур [255]. В пользу этого предположения свидетельствует также то, что САВА и ВА реципрокно связаны друг с другом, а в морфологических структурах с высокой экспрессией у-синуклеина вАВА-ергические нейроны экспрессируют БА-рецепторы Бг и В2-тиш, которые непосредственно вовлечены в регуляцию локомоторной активности животных [131]. Таким образом, наблюдаемые нами локомоторные изменения также могут быть объяснены снижением активности ОАВА-нейромедиаторной системы. Следует отметить, что модуляция синуклеинами ОАВА-нейромедиации пока остаётся неисследованной. Показано, что снижение ОАВА-нейромедиации приводит к резкому усилению холинергической (АС11) и угнетению БА-медиаций [253]. Этот феномен будет рассмотрен ниже.

Дальнейший анализ поведения был направлен на оценку тревожности

экспериментальных животных. Наши результаты исследования молодых а-

КО с применением расширенного арсенала тестов полностью совпали с

результатами, полученными одновременно другими исследовательскими

группами. Мы установили, что стареющие а-КО также характеризуются

неотличным от контрольных животных уровнем ситуативной тревожности,

хотя и не реагируют на высокий уровень освещённости в методике "открытое

поле". Мы считаем результирующим значение подобного уровня как

ситуативной, так и базовой тревожностей а-КО с таковым контрольных

животных. Такой вывод подтверждается результатами, полученными на

трансгенных мышах с экспрессией мутантной формы А30Р а-синуклеина

[97], которые моделируют недостаток функций нормального синуклеина.

Таким образом отсутствие а-синуклеина не оказывает влияние на тревожное

116

поведение мышей (табл. 8).

Таблица 8. Этограмма а-КО мышей

возраст характеристика^-^ 3 месяца 6 месяцев 10 месяцев 17 месяцев

двигательная активность 0(оп) — 1 (оп)

склонность к риску 0 (нк) — 0 (нк, тс, ол, оп)

ситуативная тревожность — — 0 (нк, тс, ол)

депрессивно- подобное поведение 0 (нк, пх, ф)

тигмотаксис — — 0 (оп) —

функциональная ассиметрия полушарий мозга 0

обучение, базирующееся на функционировании: - рабочей памяти - пространственной памяти — — | (аи, пи ) | (лмб) —

Таблица 9. Этограмма у-КО мышей

возраст характеристика^^ 3 месяца 6 месяцев 10 месяцев 17 месяцев

двигательная активность 0 (оп, нк) 0 (оп*) 0 (оп, нк) ¿(оп)

склонность к риску | (нк, ол, оп) | (ол, оп) 0 (нк, ол, тс, оп)

ситуативная тревожность (ол, оп) 1 (ол, д) | (тс, оп, ол)

депрессивно-подобное 1 (нк) 4 (Ф, п) 0 (нк, пх)

поведение

тигмотаксис 1 (оп, ол, тс) 4 (оп, ол) 0 (ол, тс, оп) —

функциональная ассиметрия полушарий мозга 0 (тл) 0 (тл)

обучение, базирующееся на функционировании: - рабочей памяти - пространственной памяти Т (пи) Т (лм) | (пи*, аи, лм11) | (аи, пи#) ! (лмм) 1 (лм6) —

Подписи к таблицам 8 и 9: аи - выработка рефлекса активного избегания, д - оценка дефекации в тестах новый объект и новая локация объекта, лм - водный лабиринт Морриса С ~ модификация с перемещающейся платформой, м - малый бассейн, 6 - большой бассейн), нк -новая клетка, ол - приподнятый о-образный лабиринт, оп - открытое поле, пи - выработка рефлекса пассивного избегания, пх - подвешивание за хвост, тл - Т-образный лабиринт, тс - тёмно-светлая камера, ф - оценка зависания (флоатинга) в водном лабиринте Морриса, п - оценка поколачивания хвостом в тесте УРАИ. * - 4 мес мыши, # - 14 мес мыши. Серым выделены параметры, претерпевшие возрастные изменения.

Анализ поведения у-КО показал, что их уровень ситуативной и базовой

тревожности отличен от такового ШТ мышей, однако интерпретация такого

расхождения требует некоторых допущений. Руководствуясь результатами,

полученными в приподнятом о-образном лабиринте, открытом поле в

модификации "тревожность", а также отмеченными нами особенностями

поведения, мы приходим к выводу, что на всех временных этапах

тестирования у-КО характеризуются сниженной ситуативной тревожностью.

Мы считаем, что расхождения результатов в тестах тёмно-светлая камера и

о-образный лабиринт вызвана снижением тигмотаксиса у-КО. Такое

предположение находит доказательство в следующих наблюдаемых

поведенческих реакциях: увеличение латентного времени выхода в тёмно-

118

светлой камере (препятствие - узкий корридор связывающий отсеки), быстрый выход в о-образиом лабиринте из огороженных сегментов (огороженный сегмент - зона "отвращения"), а также в сниженном числе заглядывания в норки и времени пребывания на периферии в методике "открытое поле", и расхождение результатов двигательной активности, показанных в открытом поле с норками (TruScan) и без них (Activity cage), где норки рассматриваются как замкнутое пространство. Некоторые авторы рассматривают снижение тигмотаксиса как меру тревожности, указывая, на отрицательную корреляцию тигмотаксиса и ИОП [159]. Имеются также данные об отрицательной корреляции тигмотаксиса и ответа на стресс [244]. Именно это мы и наблюдали при регистрации ответа на повышение освещённости в "открытом поле".

Мы обнаружили, что у десятимесячных мышей латентное время выхода

в тестах "о-образный лабиринт" и "тёмно-светлая камера" сильно изменяется

по сравнению с трёхмесячными мышами. Эти различия могут объясняться

изменениями процессов нейро- и синаптогенеза. В пользу такого объяснения

свидетельствуют следующие факты: во-первых, тест "тёмно-светлая камера",

в отличие от приподнятого о-образного лабиринта, очень чувствителен к

процессам нейрогенеза (как минимум, проходящим в гиппокампе), которые, в

свою очередь, сопровождаются изменениями тревожного поведения мышей

[83, 84]; во-вторых, ЭР в ответ на представление новизны коррелирует с

изменениями пластичности гиппокампа, что может нарушать процесс

нейрогенеза в гиппокампе и приводить к снижению научения в тестах

пространственного обучения, таких, как водный лабиринт Морриса [134] (см.

дальнейшее обсуждение); в третьих, было показано участие у-, но не а-

синуклеина в реорганизации цитоскелета - процессе, необходимом для

синапто- и нейрогенеза. Таким образом, изменения активности нейрогенеза у

у-КО вполне вероятно, и такое изменения может приводить к аномальным

поведенческим ответам в тесте "тёмно-светлая камера". Наше предыдущее

предположение о повышенной ACh-медиации, высказанное при

119

рассмотрении ЭР у-КО мышей, актуально и при рассмотрении тревожного поведения. Действительно, повышение уровня ACh в области гиппокампа приводит к редукции тревожного поведения, наблюдаемого в приподнятом лабиринте [64]. Учитывая общепринятый факт, что в области гиппокампа ACh и 5-НТ медиаторные системы функционируют антагонистически при модуляции тревоги [76], мы считаем, что усиление ACh-медиации сопровождается угнетением 5-НТ-медиации, таким образом подтверждая тезис о вовлечении 5-НТ-медиации в формирование локомоторного ответа под действием амфетамина, высказанную нами ранее в обсуждении.

Проведённый нами анализ когнитивных способностей а-КО мышей выявил значительные нарушения обучения (табл. 8), базирующегося на функционировании как рабочей (РП-обучение), так и пространственной памяти (ПП-обучение).

Учитывая многостороннюю регуляцию а-синуклеином моноаминовой нейромедиации, можно предположить её первостепенную роль в наблюдаемом феномене. Нарушение моноаминовой нейромедиации при отсутствии а-синуклеина может проявляться двояко. Во-первых, это изменение эмоционального статуса животных, которое повлекло нарушение внимания и низкий уровень обучаемости. Однако, мы не выявили таких отклонений. Кроме того, избегание негативного стимула в тестах УРПИ и УРАИ не связано со страхом [26, 284]. Во-вторых, низкие показатели обучаемости могут быть обусловлены изменением в отсутствие а-синуклеина иных звеньев цепей моноаминовой нейромедиации, либо изменением эмоционального статуса в отсутствие а-синуклеина таким образом, что это изменение не может быть выявлено стандартными методами.

Моноамины, в первую очередь, серотонин и дофамин, вовлечены в

процессы познания и обучения [129]. Факт наличия прогрессирующей DA

недостаточности был обоснован нами ранее в обсуждении. Учитывая, что а-

синуклеин сходным образом воздействует на SERT и DAT, и то, что 5-НТ-

нейромедиация вовлечена в активацию эмоциональной системы,

120

вызывающей процесс воспроизведения памятного следа в тесте УРПИ [171], можно с большой долей вероятности предполагать нарушение 5-НТ-медиации. Множество литературных данных указывает на то, что в процесс РП-обучения вовлечена ACh-нейромедиация [135]. Вместе с тем, имеются данные о нарушении ACh-медиации в синапсах скелетной мускулатуры а-КО мышей [189], кроме того ACh денервация в limbic archicortex наблюдается при БП [25]. Таким образом, логично предположить потенциальную роль а-синуклеина в регуляции ACh-нейромедиации, хотя прямые данные о такой активности отсутствуют. Ранее было установлено, что а-КО мыши имеют нарушение Gly нейромедиации [101], а учитывая тот факт, что усиление Gly-медиации значительно улучшает РП-обучение [88], можно говорить об ещё одном возможном механизме влияния инактивации гена а-синуклеина на когнитивные процессы. Предположение о вкладе столь значительного числа нейромедиаторов в наблюдаемый нами фенотип базируется также на наблюдаемом нарушении процессов экзо- и эндоцитоза синаптических везикул, что приводит к нарушению процессов долговременной пластичности. Отметим, что отсутствие амфифизина у мышей непосредственно приводит к развитию фенотипа с редуцированной способностью к обучению [65].

Известно, что научение в водном лабиринте Морриса охватывает

узнавание и пространственную локализацию соответствующих визуальных

реплик, которые впоследствии претерпевают обработку, объединение,

сохранение, и затем должны быть извлечены для успешного определения

местоположения платформы [169]. На всех этих функциональных этапах

может отражаться эффект отсутствия а-синуклеина. В отличие от рабочей,

для пространственной памяти были довольно чётко установлены

морфологические структуры, вовлечённые в её реализацию, такие как

гиппокамп, зубчатая формация и базальное ядро Мейнерта (basalis

magnocellularis) [192, 236]. Учитывая высокий уровень а-синуклеина в

гиппокампе и лимбической системе, его вовлечение в ПП-обучение не

121

удивительно. Мы полагаем, что в основе нарушения ПП-обучения лежат те же эффекты, вызванные отсутствием а-синуклеина, что и при нарушении РП-обучения. Наконец, влияние отсутствия а-синуклеина на способность к обучению может объясняться нарушением нейрогенеза - универсального механизма, сопровождающего долговременную пластичность. Литературные данные свидетельствуют о том, что научение пассивному избеганию сопровождается нейрогенезом [110]. При этом а-синуклеин, возможно, участвует в полимеризации актина, что косвенно указывает на его потенциальную роль в нейрогенезе.

Ранее при проведении теста в водном лабиринте Морриса с использованием отличного от нашего протокола было показано отсутствие нарушений пространственного обучения у а-КО мышей. Возможно, такое расхождение может объясняться разницей в возрасте тестируемой выборки. Так, известно, что длительное обучение сопровождается синаптогенезом и нейрогенезом коры и проводящих путей головного мозга, а эти процессы зависят от возраста [7, 24]. Кроме того, мы использовали мышей, нокаутных по гену а-синуклеина, тогда как Chen et al. использовали мышей, несущих делецию (Del(6)SncalSlab) более крупного локуса, включающего не только ген а-синуклеина, но и ген Mmrnl (multimerin-1) [229].

Мы полагаем, что наблюдаемый нами фенотип а-КО мышей с редуцированными когнитивными способностями обусловлен дефицитом DA-нейромедиации, а также возможным снижением долговременной пластичности в иных нейромедиаторных системах мозга, функционирующих, в первую очередь, за счёт 5-НТ, ACh и Gly нейромедиаторов.

Опираясь на вышеизложенные аспекты влияния отстутствия а-

синуклеина на когнитивные способности, мы приходим к двум выводам

относительно наблюдаемого в когнитивных тестах (табл. 9) фенотипа у-КО.

Во-первых, высокая эффективность РП-обучения свидетельствует о наличии

иных, а возможно, и взаимно противоположных эффектов влияния

отсутствия у-синуклеина на нейромедиаторные системы, от таковых

122

эффектов отсутствия а-синуклеина. Во-вторых, вариация эффективности ПП-обучения не может объясняться лишь потерей DA-нейронов. Таким образом, должны существовать функциональные мишени, специфичные только для у-синуклеина.

Ранее мы предположили, что инактивация у-синуклеина влияет на Ach- и GABA-нейромедиацию. Действительно, усиление ACh и угнетение GAB А нейромедиаций может объяснять высокую эффективность РП-обучения [35, 91, 186]. Кроме того, такое предположение поддерживается нашим предыдущим анализом габитуации и тревожного поведения у-КО мышей.

Анализ результатов ПП-обучения у-КО выявил его существенное нарушение, но лишь при тестировании в большом бассейне. В то время как при тестировании в малом бассейне, у-КО показывали лучшую обучаемость.

Расхождение результатов ПП-обучения, полученных для малого и большого бассейнов, вероятно, обусловлены вовлечением в такое обучение различных типов памяти. Учитывая высокую производительность РП-обучения, мы предполагаем, что при малом размере бассейна у-КО были способны ориентироваться лишь по одному визуальному ориентиру, используя, таким образом, "маршрутную навигацию" [103, 203]. Это предположение основано и на отмеченной нами особенности стратегии поиска платформы: в отличие от WT и а-КО, у-КО мыши после запуска в бассейн совершали лишь одно ориентировочное вращение на всём пути следования к платформе, по всей вероятности, "беря азимут" от ориентира. В то же время, WT и а-КО мыши обычно совершали более одного ориентировочного вращения, часто выплывая при этом в центр бассейна, и, таким образом, использовали стратегию "навигация по карте" [103, 203]. При этом, все тестируемые животные совершали ориентировочные стойки на платформе. Такая стратегия, по всей видимости, прекрасно работала в малом бассейне, но в большом, по мере увеличения дистанции следования, увеличивала и погрешность взятого азимута, так как не было никакого ориентира в зоне видимости мыши строго напротив платформы.

Таким образом, мы полагаем, что результаты обучения в водном лабиринте Морриса подтверждают высокую производительность рабочей памяти и нарушение функционирования пространственной памяти.

В основе выявленного нами нарушения ПП-обучения могут лежать те же аномалии нейромедиации и синаптической пластичности, которые обсуждались ранее при анализе поведения у-КО мышей. Одной из таких аномалий является нарушение синапто- и нейрогенеза в области гиппокампа. Следует отметить, что у-синуклеин участвует в реорганизации цитоскелета -процессе, сопровождающем синапто- и нейрогенез. С другой стороны, было показано, что гиппокампальный нейрогенез не является необходимым для процессов обучения [113], в отличие от синаптогенеза [199].

Таким образом, высказанное ранее [198] предположение о том, что у-синуклеин выполняет, в целом, те же функции, что и а-синуклеин, но в меньшем масштабе не подтвердилось.

Мы полагаем, что нарушение обучения и долговременной памяти при инактивированном состоянии гена а-синуклеина подобны таковым при патологиях, сопровождающейся агрегацией а-синуклеина (болезнь Паркинсона, мультисистемная атрофия и др.) [36, 252]. Эти патологические процессах, вероятно, сопровождаются дефицитом нормальной функции синуклеина - следствием истощения пула этого белка, находящегося в правильной конформации. Эти эффекты могут моделироваться на нокаутных животных, причём становится возможным дифференцировать эффекты снижения количества синуклеина и токсического воздействия промежуточных продуктов патологической агрегации. В пользу адекватности такого подхода свидетельствует схожесть эффектов, наблюдаемых при нокаутированном и мутантном (АЗОР) состоянии гена. Более того, недавно, на животных моделях было показано, что патологическая агрегация а-синуклеина приводит к когнитивным нарушениям [149].

Выводы

1. Направленная инактивация гена, кодирующего у-синуклеин, не влияет на уровень дофамина в стриатуме нокаутных мышей, в то время как направленная инактивация гена, кодирующего а-синуклеин, приводит к снижению уровня этого нейромедиатора у стареющих нокаутных мышей.

2. Уровень ряда белков, принимающих участие в дофаминовой нейромедиации (ТН, DAT, амфифизин, синаптотагмин) снижен в стриатуме стареющих мышей нокаутных по гену а-синуклеина.

3. Инактивация как а-синуклеина, так и у-синуклеина приводит к нарушению дофаминергической нейромедиации. Кроме того, инактивация а-синуклеина приводит к нарушению взаимодействия везикул с пресинаптической мембраной.

4. Отсутствие белка а-синуклеина приводит к прогрессивному развитию нарушений функционирования пространственной и рабочей памяти, что сопровождается снижением когнитивной функции у стареющих мышей.

5. Отсутствие белка у-синуклеина приводит к формированию фенотипа, характеризующегося выраженной эмоциональной реактивностью и габитуацией с одновременной редукцией тревожного поведения и нарушением функционирования пространственной памяти.

6. Установлено, что полная или частичная потеря нормальной пресинаптической функции синуклеинов, сопровождающая патогенез ряда нейродегенеративных болезней, вносит существенный вклад в развитие локомоторных и когнитивных нарушений, характерных для этих заболеваний.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Кохан, Виктор Сергеевич, 2012 год

Список цитированной литературы

1. Ababou A., Ladbury J.E. Survey of the year 2005: literature on applications of isothermal titration calorimetry// J Mol Recognit. 2007. V. 20(1). P. 4-14.

2. Abeliovich A., Schmitz Y., Farinas I., Choi-Lundberg D., Ho W.H., Castillo P.E., Shinsky N., Verdugo J.M., Armanini M., Ryan A., Hynes M., Phillips H., Sulzer D., Rosenthal A. Mice lacking alpha-synuclein display functional deficits in the nigrostriatal dopamine system// Neuron. 2000. V. 25(1). P. 239-52.

3. Adamczyk A., Solecka J., Strosznajder J.B. Expression of alpha-synuclein in different brain parts of adult and aged rats// J Physiol Pharmacol. 2005. V. 56(1). P. 29-37.

4. Ahn B.H., Rhim H., Kim S.Y., Sung Y.M., Lee M.Y., Choi J.Y., Wolozin В., Chang J.S., Lee Y.H., Kwon Т.К., Chung K.C., Yoon S.H., Hahn S.J., Kim M.S., Jo Y.H., Min D.S. alpha-Synuclein interacts with phospholipase D isozymes and inhibits pervanadate-induced phospholipase D activation in human embryonic kidney-293 cells// J Biol Chem. 2002. V. 277(14). P. 12334-42.

5. Ahn M., Kim S., Kang M., Ryu Y., Kim T.D. Chaperone-like activities of alpha-synuclein: alpha-synuclein assists enzyme activities of esterases// Biochem Biophys Res Commun. 2006. V. 346(4). P. 1142-9.

6. Alves Da Costa C., Paitel E., Vincent В., Checler F. Alpha-synuclein lowers p53-dependent apoptotic response of neuronal cells. Abolishment by 6-hydroxydopamine and implication for Parkinson's disease// J Biol Chem. 2002. V. 277(52). P. 50980-4.

7. Amrein I., Lipp H.P. Adult hippocampal neurogenesis of mammals: evolution and life history// Biol Lett. 2009. V. 5(1). P. 141-4.

8. Ansorge M.S., Zhou M., Lira A., Hen R., Gingrich J.A. Early-life blockade of the 5-HT transporter alters emotional behavior in adult mice// Science. 2004. V. 306(5697). P. 879-81.

9. Baptista M.J., O'Farrell C., Daya S., Ahmad R., Miller D.W., Hardy J.,

Farrer M.J., Cookson M.R. Co-ordinate transcriptional regulation of dopamine synthesis genes by alpha-synuclein in human neuroblastoma cell lines// JNeurochem. 2003. V. 85(4). P. 957-68.

10. Barbiroli B., Martinelli P., Patuelli A., Lodi R., Iotti S., Cortelli P., Montagna P. Phosphorus magnetic resonance spectroscopy in multiple system atrophy and Parkinson's disease// Mov Disord. 1999. V. 14(3). P. 430-5.

11. Barnham K.J., Bush A.I. Metals in Alzheimer's and Parkinson's diseases// Curr Opin Chem Biol. 2008. V. 12(2). P. 222-8.

12. Bartzokis G., Beckson M., Ling W. Clinical and MRI evaluation of psychostimulant neurotoxicity//NIDA Res Monogr. 1996. V. 163. P. 300-17.

13. Bauer L.O. Psychomotor and electroencephalographic sequelae of cocaine dependence//NIDA Res Monogr. 1996. V. 163. P. 66-93.

14. Beal M.F. Commentary on "Alpha-synuclein and mitochondria: a tangled skein"// Exp Neurol. 2004. V. 186(2). P. 109-11.

15. Beck K.D., Jiao X., Ricart T.M., Myers C.E., Minor T.R., Pang K.C., Servatius R.J. Vulnerability factors in anxiety: Strain and sex differences in the use of signals associated with non-threat during the acquisition and extinction of active-avoidance behavior// Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2011. V. 35(7). P. 1659-70.

16. Bellani S., Sousa V.L., Ronzitti G., Valtorta F., Meldolesi J., Chieregatti E. The regulation of synaptic function by alpha-synuclein// Commun Integr Biol. 2010. V. 3(2). P. 106-9.

17. Benarroch E.E., Schmeichel A.M., Sandroni P., Parisi J.E., Low P.A. Rostral raphe involvement in Lewy body dementia and multiple system atrophy// Acta Neuropathol. 2007. V. 114(3). P. 213-20.

18. Bertoncini C.W., Rasia R.M., Lamberto G.R., Binolfi A., Zweckstetter M., Griesinger C., Fernandez C.O. Structural characterization of the intrinsically unfolded protein beta-synuclein, a natural negative regulator of alpha-synuclein aggregation//J Mol Biol. 2007. V. 372(3). P. 708-22.

19. Betarbet R., Sherer T.B., MacKenzie G., Garcia-Osuna M., Panov A.V.,

Greenamyre J.T. Chronic systemic pesticide exposure reproduces features of Parkinson's disease//Nat Neurosci. 2000. V. 3(12). P. 1301-6.

20. Beyer K., Ariza A. Protein aggregation mechanisms in synucleinopathies: commonalities and differences// J Neuropathol Exp Neurol. 2007. V. 66(11). P. 965-74.

21. Beyer K., Munoz-Marmol A.M., Sanz C., Marginet-Flinch R., Ferrer I., Ariza A. New brain-specific beta-synuclein isoforms show expression ratio changes in Lewy body diseases// Neurogenetics. 2011.

22. Biala G. [Behavioral and pharmacological characteristics of mice lacking the dopamine transporter]// Postepy Hig Med Dosw (Online). 2004. V. 58. P. 560-4.

23. Binda F., Dipace C., Bowton E., Robertson S.D., Lute B.J., Fog J.U., Zhang M., Sen N., Colbran R.J., Gnegy M.E., Gether U., Javitch J.A., Erreger K., Galli A. Syntaxin 1A interaction with the dopamine transporter promotes amphetamine-induced dopamine efflux// Mol Pharmacol. 2008. V. 74(4). P. 1101-8.

24. Blumenfeld-Katzir T., Pasternak O., Dagan M., Assaf Y. Diffusion MRI of structural brain plasticity induced by a learning and memory task// PLoS One. 2011. V. 6(6). P. e20678.

25. Bohnen N.I., Muller M.L., Kotagal V., Koeppe R.A., Kilbourn M.A., Albin R.L., Frey K.A. Olfactory dysfunction, central cholinergic integrity and cognitive impairment in Parkinson's disease// Brain. 2010. V. 133(Pt 6). P. 1747-54.

26. Bolles R.C. Avoidance and escape learning: simultaneous acquisition of different responses// J Comp Physiol Psychol. 1969. V. 68(3). P. 355-8.

27. Bonini N.M., Giasson B.I. Snaring the function of alpha-synuclein// Cell. 2005. V. 123(3). P. 359-61.

28. Bonsch D., Greifenberg V., Bayerlein K., Biermann T., Reulbach U., Hillemacher T., Kornhuber J., Bleich S. Alpha-synuclein protein levels are increased in alcoholic patients and are linked to craving// Alcohol Clin Exp

Res. 2005. V. 29(5). P. 763-5.

29. Bonsch D., Lederer T., Reulbach U., Hothorn T., Kornhuber J., Bleich S. Joint analysis of the NACP-REP1 marker within the alpha synuclein gene concludes association with alcohol dependence// Hum Mol Genet. 2005. V. 14(7). P. 967-71.

30. Bourin M., Hascoet M. The mouse light/dark box test// Eur J Pharmacol. 2003. V. 463(1-3). P. 55-65.

31. Boyer F., Balado E., Piazza P.V., Dreyer J.L., Deroche-Gamonet V. A decrease in gamma-synuclein expression within the nucleus accumbens increases cocaine intravenous self-administration in the rat// Addict Biol. 2011. V. 16(1). P. 120-3.

32. Boyer F., Dreyer J.L. Alpha-synuclein in the nucleus accumbens induces changes in cocaine behaviour in rats// Eur J Neurosci. 2007. V. 26(10). P. 2764-76.

33. Boyer F., Dreyer J.L. The role of gamma-synuclein in cocaine-induced behaviour in rats//Eur J Neurosci. 2008. V. 27(11). P. 2938-51.

34. Brenz Verca M.S., Bahi A., Boyer F., Wagner G.C., Dreyer J.L. Distribution of alpha- and gamma-synucleins in the adult rat brain and their modification by high-dose cocaine treatment// Eur J Neurosci. 2003. V. 18(7). P. 1923-38.

35. Briley M. Biochemical strategies in the search for cognition enhancers// Pharmacopsychiatry. 1990. V. 23 Suppl 2. P. 75-80.

36. Brown R.G., Lacomblez L., Landwehrmeyer B.G., Bak T., Uttner I., Dubois B., Agid Y., Ludolph A., Bensimon G., Payan C., Leigh N.P. Cognitive impairment in patients with multiple system atrophy and progressive supranuclear palsy// Brain. 2010. V. 133(Pt 8). P. 2382-93.

37. Buccafusco J.J. Methods of behavior analysis in neuroscience. Boca Raton ; London: CRC Press, 2001. 329 p.

38. Buchman V.L., Adu J., Pinon L.G., Ninkina N.N., Davies A.M. Persyn, a member of the synuclein family, influences neurofilament network integrity//Nat Neurosci. 1998. V. 1(2). P. 101-3.

39. Burre J., Sharma M., Tsetsenis T., Buchman V., Etherton M.R., Sudhof T.C. Alpha-synuclein promotes SNARE-eomplex assembly in vivo and in vitro// Science. 2010. V. 329(5999). P. 1663-7.

40. Cabin D.E., Shimazu K., Murphy D., Cole N.B., Gottschalk W., Mcllwain K.L., Orrison B., Chen A., Ellis C.E., Paylor R., Lu B., Nussbaum R.L. Synaptic vesicle depletion correlates with attenuated synaptic responses to prolonged repetitive stimulation in mice lacking alpha-synuclein// J Neurosci. 2002. V. 22(20). P. 8797-807.

41. Castellano M.A., Diaz-Palarea M.D., Rodriguez M., Barroso J. Lateralization in male rats and dopaminergic system: evidence of right-side population bias// Physiol Behav. 1987. V. 40(5). P. 607-12.

42. Chandra S., Chen X., Rizo J., Jahn R., Sudhof T.C. A broken alpha -helix in folded alpha -Synuclein// J Biol Chem. 2003. V. 278(17). P. 15313-8.

43. Chandra S., Fornai F., Kwon H.B., Yazdani U., Atasoy D., Liu X., Hammer R.E., Battaglia G., German D.C., Castillo P.E., Sudhof T.C. Doubleknockout mice for alpha- and beta-synucleins: effect on synaptic functions// Proc Natl Acad Sci USA. 2004. V. 101(41).P. 14966-71.

44. Chandra S., Gallardo G., Fernandez-Chacon R., Schluter O.M., Sudhof T.C. Alpha-synuclein cooperates with CSPalpha in preventing neurodegeneration// Cell. 2005. V. 123(3). P. 383-96.

45. Chefer V.I., Zakharova I., Shippenberg T.S. Enhanced responsiveness to novelty and cocaine is associated with decreased basal dopamine uptake and release in the nucleus accumbens: quantitative microdialysis in rats under transient conditions// J Neurosci. 2003. V. 23(7). P. 3076-84.

46. Chen P.E., Specht C.G., Morris R.G., Schoepfer R. Spatial learning is unimpaired in mice containing a deletion of the alpha-synuclein locus// Eur J Neurosci. 2002. V. 16(1). P. 154-8.

47. Chen X., de Silva H.A., Pettenati M.J., Rao P.N., St George-Hyslop P., Roses A.D., Xia Y., Horsburgh K., Ueda K., Saitoh T. The human NACP/alpha-synuclein gene: chromosome assignment to 4q21.3-q22 and

TaqI RFLP analysis// Genomics. 1995. V. 26(2). P. 425-7.

48. Cheng F., Vivacqua G., Yu S. The role of alpha-synuclein in neurotransmission and synaptic plasticity// J Chem Neuroanat. 2011. V. 42(4). P. 242-8.

49. Chiavegatto S, Izidio G.S., Mendes-Lana A., Aneas I., Freitas T.A., Torrao A.S., Conceicao I.M., Britto L.R., Ramos A. Expression of alpha-synuclein is increased in the hippocampus of rats with high levels of innate anxiety// Mol Psychiatry. 2009. V. 14(9). P. 894-905.

50. Choi H.S., Lee S.H., Kim S.Y., An J.J., Hwang S.I, Kim D.W, Yoo K.Y, Won M.H, Kang T.C, Kwon H.J, Kang J.H, Cho S.W, Kwon O.S, Choi J.H, Park J, Eum W.S, Choi S.Y. Transduced Tat-alpha-synuclein protects against oxidative stress in vitro and in vivo// J Biochem Mol Biol. 2006. V. 39(3). P. 253-62.

51. Choi J.S, Cain C.K, LeDoux J.E. The role of amygdala nuclei in the expression of auditory signaled two-way active avoidance in rats// Learn Mem. 2010. V. 17(3). P. 139-47.

52. Chu Y, Kordower J.H. Age-associated increases of alpha-synuclein in monkeys and humans are associated with nigrostriatal dopamine depletion: Is this the target for Parkinson's disease?// Neurobiol Dis. 2007. V. 25(1). P. 134-49.

53. Clayton D.F, George J.M. The synucleins: a family of proteins involved in synaptic function, plasticity, neurodegeneration and disease// Trends Neurosci. 1998. V. 21(6). P. 249-54.

54. Cole R.N, Hart G.W. Cytosolic O-glycosylation is abundant in nerve terminals// J Neurochem. 2001. V. 79(5). P. 1080-9.

55. Colton C.A, Xu Q, Burke J.R, Bae S.Y, Wakefield J.K, Nair A, Strittmatter W.J, Vitek M.P. Disrupted spermine homeostasis: a novel mechanism in polyglutamine-mediated aggregation and cell death// J Neurosci. 2004. V. 24(32). P. 7118-27.

56. Crawley J, Goodwin F.K. Preliminary report of a simple animal behavior

model for the anxiolytic effects of benzodiazepines// Pharmacol Biochem Behav. 1980. V. 13(2). P. 167-70.

57. da Costa C.A., Ancolio K., Checler F. Wild-type but not Parkinson's disease-related ala-53 --> Thr mutant alpha -synuclein protects neuronal cells from apoptotic stimuli// J Biol Chem. 2000. V. 275(31). P. 24065-9.

58. da Costa C.A., Masliah E., Checler F. Beta-synuclein displays an antiapoptotic p53-dependent phenotype and protects neurons from 6-hydroxydopamine-induced caspase 3 activation: cross-talk with alpha-synuclein and implication for Parkinson's disease// J Biol Chem. 2003. V. 278(39). P. 37330-5.

59. Dalfo E., Ferrer I. Alpha-synuclein binding to rab3a in multiple system atrophy//Neurosci Lett. 2005. V. 380(1-2). P. 170-5.

60. Davidson W.S., Jonas A., Clayton D.F., George J.M. Stabilization of alpha-synuclein secondary structure upon binding to synthetic membranes// J Biol Chem. 1998. V. 273(16). P. 9443-9.

61. Davies P., Wang X., Sarell C.J., Drewett A., Marken F., Viles J.H., Brown

D.R. The Synucleins Are a Family of Redox-Active Copper Binding Proteins// Biochemistry. 2010.

62. de Groote L., Linthorst A.C. Exposure to novelty and forced swimming evoke stressor-dependent changes in extracellular GABA in the rat hippocampus//Neuroscience. 2007. V. 148(3). P. 794-805.

63. Deak F., Shin O.H., Tang J., Hanson P., Ubach J., Jahn R., Rizo J., Kavalali

E.T., Sudhof T.C. Rabphilin regulates SNARE-dependent re-priming of synaptic vesicles for fusion// EMBO J. 2006. V. 25(12). P. 2856-66.

64. Degroot A., Treit D. Dorsal and ventral hippocampal cholinergic systems modulate anxiety in the plus-maze and shock-probe tests// Brain Res. 2002. V. 949(1-2). P. 60-70.

65. Di Paolo G., Sankaranarayanan S., Wenk M.R., Daniell L., Perucco E., Caldarone B.J., Flavell R., Picciotto M.R., Ryan T.A., Cremona O., De Camilli P. Decreased synaptic vesicle recycling efficiency and cognitive

deficits in amphiphysin 1 knockout mice// Neuron. 2002. V. 33(5). P. 789804.

66. Dorval V., Fraser P.E. Small ubiquitin-like modifier (SUMO) modification of natively unfolded proteins tau and alpha-synuclein// J Biol Chem. 2006. V. 281(15). P. 9919-24.

67. Duda J.E., Shah U., Arnold S.E., Lee V.M., Trojanowski J.Q. The expression of alpha-, beta-, and gamma-synucleins in olfactory mucosa from patients with and without neurodegenerative diseases// Exp Neurol. 1999. V. 160(2). P. 515-22.

68. Dunkley PR., Bobrovskaya L., Graham M.E., von Nagy-Felsobuki E.I., Dickson PW. Tyrosine hydroxylase phosphorylation: regulation and consequences// J Neurochem. 2004. V. 91(5). P. 1025-43.

69. Dursteler-Macfarland K.M., Brugger I., Bonsch D., Schmid O., Kornhuber J., Bleich S., Wiesbeck G.A. Alpha-synuclein and heroin craving in opiate-dependent patients on injectable heroin maintenance// Addiction biology. 2011.

70. Elrod K., Buccafusco J.J. An evaluation of the mechanism of scopolamine-induced impairment in two passive avoidance protocols// Pharmacol BiochemBehav. 1988. V. 29(1). P. 15-21.

71. Engelender S., Kaminsky Z., Guo X., Sharp A.H., Amaravi R.K., Kleiderlein J.J., Margolis R.L., Troncoso J.C., Lanahan A.A., Worley P.F., Dawson V.L., Dawson T.M., Ross C.A. Synphilin-1 associates with alpha-synuclein and promotes the formation of cytosolic inclusions// Nat Genet. 1999. V. 22(1). P. 110-4.

72. Eyal A., Szargel R., Avraham E., Liani E., Haskin J., Rott R., Engelender S. Synphilin-1 A: an aggregation-prone isoform of synphilin-1 that causes neuronal death and is present in aggregates from alpha-synucleinopathy patients// Proc Natl Acad Sci USA. 2006. V. 103(15). P. 5917-22.

73. Faure J.J., Hattingh S.M., Stein D.J., Daniels W.M. Proteomic analysis

reveals differentially expressed proteins in the rat frontal cortex after

133

methamphetamine treatment// Metab Brain Dis. 2009. V. 24(4). P. 685-700.

74. Feany M.B., Bender W.W. A Drosophila model of Parkinson's disease// Nature. 2000. V. 404(6776). P. 394-8.

75. Fernandez-Chacon R., Wolfel M., Nishimune H., Tabares L., Schmitz F., Castellano-Munoz M., Rosenmund C., Montesinos M.L., Sanes J.R., Schneggenburger R., Sudhof T.C. The synaptic vesicle protein CSP alpha prevents presynaptic degeneration// Neuron. 2004. V. 42(2). P. 237-51.

76. File S.E., Kenny P.J., Cheeta S. The role of the dorsal hippocampal serotonergic and cholinergic systems in the modulation of anxiety// Pharmacol Biochem Behav. 2000. V. 66(1). P. 65-72.

77. Foroud T., Wetherill L.F., Liang T., Dick D.M., Hesselbrock V., Kramer J., Nürnberger J., Schuckit M., Carr L., Porjesz B., Xuei X., Edenberg H.J. Association of alcohol craving with alpha-synuclein (SNCA)// Alcohol Clin Exp Res. 2007. V. 31(4). P. 537-45.

78. Foulds P.G., Yokota O., Thurston A., Davidson Y., Ahmed Z., Holton J., Thompson J.C., Akiyama H., Arai T., Hasegawa M., Gerhard A., Allsop D., Mann D.M. Post mortem cerebrospinal fluid alpha-synuclein levels are raised in multiple system atrophy and distinguish this from the other alpha-synucleinopathies, Parkinson's disease and Dementia with Lewy bodies// Neurobiol Dis. 2012. V. 45(1). P. 188-95.

79. Fox M.A., Andrews A.M., Wendland J.R., Lesch K.P., Holmes A., Murphy D.L. A pharmacological analysis of mice with a targeted disruption of the serotonin transporter// Psychopharmacology (Berl). 2007. V. 195(2). P. 14766.

80. Frieling H., Gozner A., Romer K.D., Wilhelm J., Hillemacher T., Kornhuber J., de Zwaan M., Jacoby G.E., Bleich S. Alpha-synuclein mRNA levels correspond to beck depression inventory scores in females with eating disorders//Neuropsychobiology. 2008. V. 58(1). P. 48-52.

81. Fujita M., Sugama S., Sekiyama K., Sekigawa A., Tsukui T., Nakai M., Waragai M., Takenouchi T., Takamatsu Y., Wei J., Rockenstein E., Laspada

A.R., Masliah E., Inoue S., Hashimoto M. A beta-synuclein mutation linked to dementia produces neurodegeneration when expressed in mouse brain// Nat Commun. 2010. V. 1. P. 110.

82. Fujiwara H., Hasegawa M., Dohmae N., Kawashima A., Masliah E., Goldberg M.S., Shen J., Takio K., Iwatsubo T. alpha-Synuclein is phosphorylated in synucleinopathy lesions// Nat Cell Biol. 2002. V. 4(2). P. 160-4.

83. Fuss J., Ben Abdallah N.M., Hensley F.W., Weber K.J., Hellweg R., Gass P. Deletion of running-induced hippocampal neurogenesis by irradiation prevents development of an anxious phenotype in mice// PLoS One. 2010. V. 5(9).

84. Fuss J., Ben Abdallah N.M., Vogt M.A., Touma C., Pacifici P.G., Palme R., Witzemann V., Hellweg R., Gass P. Voluntary exercise induces anxiety-like behavior in adult C57BL/6J mice correlating with hippocampal neurogenesis// Hippocampus. 2010. V. 20(3). P. 364-76.

85. Galvin J.E., Giasson B., Hurtig H.I., Lee V.M., Trojanowski J.Q. Neurodegeneration with brain iron accumulation, type 1 is characterized by alpha-, beta-, and gamma-synuclein neuropathology// Am J Pathol. 2000. V. 157(2). P. 361-8.

86. Galvin J.E., Schuck T.M., Lee V.M., Trojanowski J.Q. Differential expression and distribution of alpha-, beta-, and gamma-synuclein in the developing human substantia nigra// Exp Neurol. 2001. V. 168(2). P. 347-55.

87. George J.M., Jin H., Woods W.S., Clayton D.F. Characterization of a novel protein regulated during the critical period for song learning in the zebra finch//Neuron. 1995. V. 15(2). P. 361-72.

88. Getova D.P., Doncheva N.D. Effects of ketamine on memory and nociception in rats// Folia Med (Plovdiv). 2011. V. 53(1). P. 53-9.

89. Giasson B.I., Forman M.S., Higuchi M., Golbe L.I., Graves C.L., Kotzbauer P.T., Trojanowski J.Q., Lee V.M. Initiation and synergistic fibrillization of tau and alpha-synuclein// Science. 2003. V. 300(5619). P. 636-40.

90. Giasson B.I., Lee V.M., Trojanowski J.Q. Interactions of amyloidogenic proteins// Neuromolecular Med. 2003. V. 4(1-2). P. 49-58.

91. Giovannini M.G., Rakovska A., Benton R.S., Pazzagli M., Bianchi L., Pepeu G. Effects of novelty and habituation on acetylcholine, GABA, and glutamate release from the frontal cortex and hippocampus of freely moving rats// Neuroscience. 2001. V. 106(1). P. 43-53.

92. Giros B., Jaber M., Jones S.R., Wightman R.M., Caron M.G. Hyperlocomotion and indifference to cocaine and amphetamine in mice lacking the dopamine transporter// Nature. 1996. V. 379(6566). P. 606-12.

93. Glaser C.B., Yamin G., Uversky V.N., Fink A.L. Methionine oxidation, alpha-synuclein and Parkinson's disease// Biochim Biophys Acta. 2005. V. 1703(2). P. 157-69.

94. Goldberg M.S., Lansbury P.T., Jr. Is there a cause-and-effect relationship between alpha-synuclein fibrillization and Parkinson's disease?// Nat Cell Biol. 2000. V. 2(7). P. El 15-9.

95. Golts N., Snyder H., Frasier M., Theisler C., Choi P., Wolozin B. Magnesium inhibits spontaneous and iron-induced aggregation of alpha-synuclein// J Biol Chem. 2002. V. 277(18). P. 16116-23.

96. Gosavi N., Lee H.J., Lee J.S., Patel S., Lee S.J. Golgi fragmentation occurs in the cells with prefibrillar alpha-synuclein aggregates and precedes the formation of fibrillar inclusion// J Biol Chem. 2002. V. 277(50). P. 48984-92.

97. Graham D.R., Sidhu A. Mice expressing the A53T mutant form of human alpha-synuclein exhibit hyperactivity and reduced anxiety-like behavior// J Neurosci Res. 2010. V. 88(8). P. 1777-83.

98. Green R.J., Stanton M.E. Differential ontogeny of working memory and reference memory in the rat// Behav Neurosci. 1989. V. 103(1). P. 98-105.

99. Griffiths P.D., Dobson B.R., Jones G.R., Clarke D.T. Iron in the basal ganglia in Parkinson's disease. An in vitro study using extended X-ray absorption fine structure and cryo-electron microscopy// Brain. 1999. V. 122 ( Pt 4). P. 667-73.

100. Guo J.T, Chen A.Q, Kong Q, Zhu H, Ma CM, Qin C. Inhibition of vesicular monoamine transporter-2 activity in alpha-synuclein stably transfected SH-SY5Y cells// Cell Mol Neurobiol. 2008. V. 28(1). P. 35-47.

101. Gureviciene I, Gurevicius K, Tanila H. Role of alpha-synuclein in synaptic glutamate release//Neurobiol Dis. 2007. V. 28(1). P. 83-9.

102. Gureviciene I, Gurevicius K, Tanila H. Aging and alpha-synuclein affect synaptic plasticity in the dentate gyrus// J Neural Transm. 2009. V. 116(1). P. 13-22.

103. Hamilton D.A, Rosenfelt C.S, Whishaw I.Q. Sequential control of navigation by locale and taxon cues in the Morris water task// Behav Brain Res. 2004. V. 154(2). P. 385-97.

104. Hasegawa M, Fujiwara H, Nonaka T, Wakabayashi K, Takahashi H, Lee V.M, Trojanowski J.Q, Mann D, Iwatsubo T. Phosphorylated alpha-synuclein is ubiquitinated in alpha-synucleinopathy lesions// J Biol Chem. 2002. V. 277(50). P. 49071-6.

105. Hashimoto M, Hsu L.J, Sisk A, Xia Y, Takeda A, Sundsmo M, Masliah E. Human recombinant NACP/alpha-synuclein is aggregated and fibrillated in vitro: relevance for Lewy body disease// Brain Res. 1998. V. 799(2). P. 301-6.

106. Hashimoto M, Rockenstein E, Mante M, Mallory M, Masliah E. beta-Synuclein inhibits alpha-synuclein aggregation: a possible role as an antiparkinsonian factor//Neuron. 2001. V. 32(2). P. 213-23.

107. Hashimoto M, Yoshimoto M, Sisk A, Hsu L.J, Sundsmo M, Kittel A, Saitoh T, Miller A, Masliah E. NACP, a synaptic protein involved in Alzheimer's disease, is differentially regulated during megakaryocyte differentiation// Biochem Biophys Res Commun. 1997. V. 237(3). P. 611-6.

108. Haycock J.W. Phosphorylation of tyrosine hydroxylase in situ at serine 8, 19, 31, and 40// J Biol Chem. 1990. V. 265(20). P. 11682-91.

109. Hebert C, Habimana A, Elie R, Reader T.A. Effects of chronic antidepressant treatments on 5-HT and NA transporters in rat brain: an

autoradiographic study//Neurochem Int. 2001. V. 38(1). P. 63-74.

110. Hong J.G., Kim D.H., Park S .J., Kim J.M., Cai M., Liu X., Lee C.H., Ryu J.H. The memory-enhancing effects of Kami-ondam-tang in mice// J Ethnopharmacol. 2011. V. 137(1). P. 251-6.

111. Hsu L.J., Mallory M., Xia Y., Veinbergs I., Hashimoto M., Yoshimoto M., Thai L.J., Saitoh T., Masliah E. Expression pattern of synucleins (non-Abeta component of Alzheimer's disease amyloid precursor protein/alpha-synuclein) during murine brain development// J Neurochem. 1998. V. 71(1). P. 338-44.

112. Huang Z., Xu Z., Wu Y., Zhou Y. Determining nuclear localization of alpha-synuclein in mouse brains//Neuroscience. 2011. V. 199. P. 318-32.

113. Jaholkowski P., Kiryk A., Jedynak P., Ben Abdallah N.M., Knapska E., Kowalczyk A., Piechal A., Blecharz-Klin K., Figiel I., Lioudyno V., Widy-Tyszkiewicz E., Wilczynski G.M., Lipp H.P., Kaczmarek L., Filipkowski R.K. New hippocampal neurons are not obligatory for memory formation; cyclin D2 knockout mice with no adult brain neurogenesis show learning// Learn Mem. 2009. V. 16(7). P. 439-51.

114. Jakes R., Spillantini M.G., Goedert M. Identification of two distinct synucleins from human brain// FEBS Lett. 1994. V. 345(1). P. 27-32.

115. Jeannotte A.M., McCarthy J.G., Redei E.E., Sidhu A. Desipramine modulation of alpha-, gamma-synuclein, and the norepinephrine transporter in an animal model of depression// Neuropsychopharmacology. 2009. V. 34(4). P. 987-98.

116. Jeannotte A.M., Sidhu A. Regulation of the norepinephrine transporter by alpha-synuclein-mediated interactions with microtubules// Eur J Neurosci. 2007. V. 26(6). P. 1509-20.

117. Jeannotte A.M., Sidhu A. Regulated interactions of the norepineprhine transporter by the actin and microtubule cytoskeletons// J Neurochem. 2008. V. 105(5). P. 1668-82.

118. Jellinger K.A. A critical evaluation of current staging of alpha-synuclein

pathology in Lewy body disorders// Biochim Biophys Acta. 2009. V. 1792(7). P. 730-40.

119. Jenco J.M., Rawlingson A., Daniels B., Morris A J. Regulation of phospholipase D2: selective inhibition of mammalian phospholipase D isoenzymes by alpha- and beta-synucleins// Biochemistry. 1998. V. 37(14). P. 4901-9.

120. Jensen A.A., Spalding T.A., Burstein E.S., Sheppard P.O., O'Hara P.J., Brann M.R., Krogsgaard-Larsen P., Brauner-Osborne H. Functional importance of the Ala(116)-Pro(136) region in the calcium-sensing receptor. Constitutive activity and inverse agonism in a family C G-protein-coupled receptor// J Biol Chem. 2000. V. 275(38). P. 29547-55.

121. Jensen PH., Gai W.P. Alpha-synuclein. Axonal transport, ligand interaction and neurodegeneration//Adv Exp Med Biol. 2001. V. 487. P. 129-34.

122. Jensen PH., Hojrup P., Hager H., Nielsen M.S., Jacobsen L., Olesen O.F., Gliemann J., Jakes R. Binding of Abeta to alpha- and beta-synucleins: identification of segments in alpha-synuclein/NAC precursor that bind Abeta and NAC// Biochem J. 1997. V. 323 ( Pt 2). P. 539-46.

123. Jensen PH., Islam K., Kenney J., Nielsen M.S., Power J., Gai W.P. Microtubule-associated protein IB is a component of cortical Lewy bodies and binds alpha-synuclein filaments// J Biol Chem. 2000. V. 275(28). P. 21500-7.

124. Jensen P.J., Alter B.J., O'Malley K.L. Alpha-synuclein protects naive but not dbcAMP-treated dopaminergic cell types from l-methyl-4-phenylpyridinium toxicity// J Neurochem. 2003. V. 86(1). P. 196-209.

125. Jones S.R., Gainetdinov R.R., Wightman R.M., Caron M.G. Mechanisms of amphetamine action revealed in mice lacking the dopamine transporter// J Neurosci. 1998. V. 18(6). P. 1979-86.

126. Junn E., Mouradian M.M. Human alpha-synuclein over-expression increases intracellular reactive oxygen species levels and susceptibility to dopamine// Neurosci Lett. 2002. V. 320(3). P. 146-50.

127. Junn E., Ronchetti R.D., Quezado M.M., Kim S.Y., Mouradian M.M. Tissue transglutaminase-induced aggregation of alpha-synuclein: Implications for Lewy body formation in Parkinson's disease and dementia with Lewy bodies// Proc Natl Acad Sci USA. 2003. V. 100(4). P. 2047-52.

128. Kalueff A.V., Fox M.A., Gallagher P.S., Murphy D.L. Hypolocomotion, anxiety and serotonin syndrome-like behavior contribute to the complex phenotype of serotonin transporter knockout mice// Genes Brain Behav. 2007. V. 6(4). P. 389-400.

129. Katonai R.E., Szekely A., Sasvari-Szekely M. [Effect of dopaminergic and serotonergic gene variants on cognitive performance]// Neuropsychopharmacol Hung. 2011. V. 13(2). P. 81-6.

130. Katzung B.G., Masters S.B., Trevor A.J. Basic & clinical pharmacology. New York London: McGraw-Hill Medical; McGraw-Hill [distributor], 2009. 1218 p.

131. Kelly M.A., Rubinstein M., Phillips T.J., Lessov C.N., Burkhart-Kasch S., Zhang G., Bunzow J.R., Fang Y., Gerhardt G.A., Grandy D.K., Low M.J. Locomotor activity in D2 dopamine receptor-deficient mice is determined by gene dosage, genetic background, and developmental adaptations// J Neurosci. 1998. V. 18(9). P. 3470-9.

132. Kholodilov N.G., Neystat M., Oo T.F., Lo S.E., Larsen K.E., Sulzer D., Burke R.E. Increased expression of rat synuclein in the substantia nigra pars compacta identified by mRNA differential display in a model of developmental target injury// J Neurochem. 1999. V. 73(6). P. 2586-99.

133. Kirik D., Rosenblad C., Burger C., Lundberg C., Johansen T.E., Muzyczka N., Mandel R.J., Bjorklund A. Parkinson-like neurodegeneration induced by targeted overexpression of alpha-synuclein in the nigrostriatal system// J Neurosci. 2002. V. 22(7). P. 2780-91.

134. Kirmayer L.J., Lemelson R., Barad M. Understanding trauma : integrating biological, clinical, and cultural perspectives. Cambridge ; New York: Cambridge University Press, 2007. xxviii, 519 p.

135. Klinkenberg I., Blokland A. The validity of scopolamine as a pharmacological model for cognitive impairment: a review of animal behavioral studies//Neurosci Biobehav Rev. 2010. V. 34(8). P. 1307-50.

136. Konig M., Zimmer A.M., Steiner H., Holmes P.V., Crawley J.N., Brownstein M.J., Zimmer A. Pain responses, anxiety and aggression in mice deficient in pre-proenkephalin//Nature. 1996. V. 383(6600). P. 535-8.

137. Kontopoulos E., Parvin J.D., Feany M.B. Alpha-synuclein acts in the nucleus to inhibit histone acetylation and promote neurotoxicity// Hum Mol Genet. 2006. V. 15(20). P. 3012-23.

138. Kowalik-Jankowska T., Rajewska A., Wisniewska K., Grzonka Z., Jezierska J. Coordination abilities of N-terminal fragments of alpha-synuclein towards copper(II) ions: a combined potentiometric and spectroscopic study// J Inorg Biochem. 2005. V. 99(12). P. 2282-91.

139. Kramer M.L., Schulz-Schaeffer W.J. Presynaptic alpha-synuclein aggregates, not Lewy bodies, cause neurodegeneration in dementia with Lewy bodies// J Neurosci. 2007. V. 27(6). P. 1405-10.

140. Kuwahara T., Tonegawa R., Ito G., Mitani S., Iwatsubo T. Phosphorylation of alpha-synuclein at Serl29 reduces neuronal dysfunction by lowering its membrane-binding property in Caenorhabditis elegans// J Biol Chem. 2012.

141. Larsen K.E., Schmitz Y., Troyer M.D., Mosharov E., Dietrich P., Quazi A.Z., Savalle M., Nemani V., Chaudhry F.A., Edwards R.H., Stefanis L., Sulzer D. Alpha-synuclein overexpression in PC 12 and chromaffin cells impairs catecholamine release by interfering with a late step in exocytosis// J Neurosci. 2006. V. 26(46). P. 11915-22.

142. Larsson A., Wilhelmsson U., Pekna M., Pekny M. Increased cell proliferation and neurogenesis in the hippocampal dentate gyrus of old GFAP(-/-)Vim(-/-) mice//Neurochem Res. 2004. V. 29(11). P. 2069-73.

143. Lavedan C. The synuclein family// Genome Res. 1998. V. 8(9). P. 871-80.

144. Lavedan C., Leroy E., Dehejia A., Buchholtz S., Dutra A., Nussbaum R.L., Polymeropoulos M.H. Identification, localization and characterization of the

human gamma-synuclein gene// Hum Genet. 1998. V. 103(1). P. 106-12.

145. Lee F.J., Liu F., Pristupa Z.B., Niznik H.B. Direct binding and functional coupling of alpha-synuclein to the dopamine transporters accelerate dopamine-induced apoptosis// FASEB J. 2001. V. 15(6). P. 916-26.

146. Li J., Uversky V.N., Fink A.L. Conformational behavior of human alpha-synuclein is modulated by familial Parkinson's disease point mutations A3 OP and A53T// Neurotoxicology. 2002. V. 23(4-5). P. 553-67.

147. Liang T., Carr L.G. Regulation of alpha-synuclein expression in alcohol-preferring and -non preferring rats// J Neurochem. 2006. V. 99(2). P. 470-82.

148. Liani E., Eyal A., Avraham E., Shemer R., Szargel R., Berg D., Bomemann A., Riess O., Ross C.A., Rott R., Engelender S. Ubiquitylation of synphilin-1 and alpha-synuclein by SIAH and its presence in cellular inclusions and Lewy bodies imply a role in Parkinson's disease// Proc Natl Acad Sci USA. 2004. V. 101(15). P. 5500-5.

149. Lim Y., Kehm V.M., Lee E.B., Soper J.H., Li C., Trojanowski J.Q., Lee V.M. alpha-Syn suppression reverses synaptic and memory defects in a mouse model of dementia with Lewy bodies// J Neurosci. 2011. V. 31(27). P. 10076-87.

150. Lin X.J., Zhang F., Xie Y.Y., Bao W.J., He J.H., Hu H.Y. Secondary structural formation of alpha-synuclein amyloids as revealed by g-factor of solid-state circular dichroism// Biopolymers. 2006. V. 83(3). P. 226-32.

151. Lindersson E., Beedholm R., Hojrup P., Moos T., Gai W., Hendil K.B., Jensen P.H. Proteasomal inhibition by alpha-synuclein filaments and oligomers// J Biol Chem. 2004. V. 279(13). P. 12924-34.

152. Liu C., Fei E., Jia N., Wang H., Tao R., Iwata A., Nukina N., Zhou J., Wang G. Assembly of lysine 63-linked ubiquitin conjugates by phosphorylated alpha-synuclein implies Lewy body biogenesis// J Biol Chem. 2007. V. 282(19). P. 14558-66.

153. Liu D., Jin L., Wang H., Zhao H., Zhao C., Duan C., Lu L., Wu B., Yu S., Chan P., Li Y., Yang H. Silencing alpha-synuclein gene expression enhances

tyrosine hydroxylase activity in MN9D cells// Neurochem Res. 2008. V. 33(7). P. 1401-9.

154. Liu S, Ninan I, Antonova I, Battaglia F, Trinchese F, Narasanna A, Kolodilov N, Dauer W, Hawkins R.D, Arancio O. alpha-Synuclein produces a long-lasting increase in neurotransmitter release// EMBO J. 2004. V. 23(22). P. 4506-16.

155. Lotharius J, Barg S, Wiekop P, Lundberg C, Raymon H.K, Brundin P. Effect of mutant alpha-synuclein on dopamine homeostasis in a new human mesencephalic cell line// J Biol Chem. 2002. V. 277(41). P. 38884-94.

156. Lotharius J, Brundin P. Impaired dopamine storage resulting from alpha-synuclein mutations may contribute to the pathogenesis of Parkinson's disease// Hum Mol Genet. 2002. V. 11(20). P. 2395-407.

157. Lou H, Montoya S.E, Alerte T.N, Wang J, Wu J, Peng X, Hong C.S, Friedrich E.E, Mader S.A, Pedersen C.J, Marcus B.S, McCormack A.L, Di Monte D.A, Daubner S.C, Perez R.G. Serine 129 phosphorylation reduces the ability of alpha-synuclein to regulate tyrosine hydroxylase and protein phosphatase 2A in vitro and in vivo// J Biol Chem. 2010. V. 285(23). P. 17648-61.

158. Lykkebo S, Jensen P.H. Alpha-synuclein and presynaptic function: implications for Parkinson's disease// Neuromolecular Med. 2002. V. 2(2). P. 115-29.

159. Malleret G, Hen R, Guillou J.L, Segu L, Buhot M.C. 5-HT1B receptor knock-out mice exhibit increased exploratory activity and enhanced spatial memory performance in the Morris water maze// J Neurosci. 1999. V. 19(14). P. 6157-68.

160. Maroteaux L, Campanelli J.T, Scheller R.H. Synuclein: a neuron-specific protein localized to the nucleus and presynaptic nerve terminal// J Neurosci. 1988. V. 8(8). P. 2804-15.

161. Marques J.M, Olsson I.A, Ogren S.O, Dahlborn K. Evaluation of exploration and risk assessment in pre-weaning mice using the novel cage

test// Physiol Behav. 2008. V. 93(1-2). P. 139-47.

162. Martin L.J., Pan Y., Price A.C., Sterling W., Copeland N.G., Jenkins N.A., Price D.L., Lee M.K. Parkinson's disease alpha-synuclein transgenic mice develop neuronal mitochondrial degeneration and cell death// J Neurosci. 2006. V. 26(1). P. 41-50.

163. Mash D.C., Adi N., Duque L., Pablo J., Kumar M., Ervin F.R. Alpha synuclein protein levels are increased in serum from recently abstinent cocaine abusers// Drug Alcohol Depend. 2008. V. 94(1-3). P. 246-50.

164. Mash D.C., Ouyang Q., Pablo J., Basile M., Izenwasser S., Lieberman A., Perrin R.J. Cocaine abusers have an overexpression of alpha-synuclein in dopamine neurons// J Neurosci. 2003. V. 23(7). P. 2564-71.

165. Mash D.C., Pablo J., Ouyang Q., Hearn W.L., Izenwasser S. Dopamine transport function is elevated in cocaine users// J Neurochem. 2002. V. 81(2). P. 292-300.

166. Masliah E., Rockenstein E., Veinbergs I., Mallory M., Hashimoto M., Takeda A., Sagara Y., Sisk A., Mucke L. Dopaminergic loss and inclusion body formation in alpha-synuclein mice: implications for neurodegenerative disorders// Science. 2000. V. 287(5456). P. 1265-9.

167. Matzel L.D., Han Y.R., Grossman H., Karnik M.S., Patel D., Scott N., Specht S.M., Gandhi C.C. Individual differences in the expression of a "general" learning ability in mice// The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience. 2003. V. 23(16). P. 6423-33.

168. Mazzulli J.R., Armakola M., Dumoulin M., Parastatidis I., Ischiropoulos H. Cellular oligomerization of alpha-synuclein is determined by the interaction of oxidized catechols with a C-terminal sequence// J Biol Chem. 2007. V. 282(43). P. 31621-30.

169. McNamara R.K., Skelton R.W. The neuropharmacological and neurochemical basis of place learning in the Morris water maze// Brain Res Brain Res Rev. 1993. V. 18(1). P. 33-49.

170. Mezey E., Dehejia A., Harta G., Papp M.I., Polymeropoulos M.H.,

Brownstein M.J. Alpha synuclein in neurodegenerative disorders: murderer or accomplice?// Nat Med. 1998. V. 4(7). P. 755-7.

171. Molodtsova G.F. Metabolism and receptor binding of serotonin in brain structures during performance of a conditioned passive avoidance response// Neurosci Behav Physiol. 2005. V. 35(7). P. 685-92.

172. Monti B., Polazzi E., Batti L., Crochemore C., Virgili M., Contestabile A. Alpha-synuclein protects cerebellar granule neurons against 6-hydroxydopamine-induced death// J Neurochem. 2007. V. 103(2). P. 518-30.

173. Murphy D.D., Rueter S.M., Trojanowski J.Q., Lee V.M. Synucleins are developmental^ expressed, and alpha-synuclein regulates the size of the presynaptic vesicular pool in primary hippocampal neurons// J Neurosci. 2000. V. 20(9). P. 3214-20.

174. Nakajo S., Tsukada K., Omata K., Nakamura Y., Nakaya K. A new brain-specific 14-kDa protein is a phosphoprotein. Its complete amino acid sequence and evidence for phosphorylation// Eur J Biochem. 1993. V. 217(3). P. 1057-63.

175. Nakamura T., Yamashita H., Nagano Y., Takahashi T., Avraham S., Avraham H., Matsumoto M., Nakamura S. Activation of Pyk2/RAFTK induces tyrosine phosphorylation of alpha-synuclein via Src-family kinases// FEBS Lett. 2002. V. 521(1-3). P. 190-4.

176. Nemani V.M., Lu W., Berge V., Nakamura K., Onoa B., Lee M.K., Chaudhry F.A., Nicoll R.A., Edwards R.H. Increased expression of alpha-synuclein reduces neurotransmitter release by inhibiting synaptic vesicle reclustering after endocytosis//Neuron. 2010. V. 65(1). P. 66-79.

177. Nielsen M.S., Vorum H., Lindersson E., Jensen PH. Ca2+ binding to alpha-synuclein regulates ligand binding and oligomerization// J Biol Chem. 2001. V. 276(25). P. 22680-4.

178. Ninkina N., Papachroni K., Robertson D.C., Schmidt O., Delaney L., O'Neill F., Court F., Rosenthal A., Fleetwood-Walker S.M., Davies A.M., Buchman V.L. Neurons expressing the highest levels of gamma-synuclein are

unaffected by targeted inactivation of the gene// Mol Cell Biol. 2003. V. 23(22). P. 8233-45.

179. Ninkina N.N., Alimova-Kost M.V., Paterson J.W., Delaney L., Cohen B.B., Imreh S., Gnuchev N.V., Davies A.M., Buchman V.L. Organization, expression and polymorphism of the human persyn gene// Hum Mol Genet. 1998. V. 7(9). P. 1417-24.

180. Nonaka T., Iwatsubo T., Hasegawa M. Ubiquitination of alpha-synuclein// Biochemistry. 2005. V. 44(1). P. 361-8.

181. Norris E.H., Giasson B.I., Lee V.M. Alpha-synuclein: normal function and role in neurodegenerative diseases// Curr Top Dev Biol. 2004. V. 60. P. 1754.

182. Oaks A.W., Sidhu A. Synuclein modulation of monoamine transporters// FEBS Lett. 2011. V. 585(7). P. 1001-6.

183. Oksman M., Tanila H., Yavich L. Brain reward in the absence of alpha-synuclein//Neuroreport. 2006. V. 17(11). P. 1191-4.

184. Ostrerova N., Petrucelli L., Farrer M., Mehta N., Choi P., Hardy J., Wolozin B. alpha-Synuclein shares physical and functional homology with 14-3-3 proteins//J Neurosci. 1999. V. 19(14). P. 5782-91.

185. Outeiro T.F., Klucken J., Strathearn K.E., Liu F., Nguyen P., Rochet J.C., Hyman B.T., McLean P.J. Small heat shock proteins protect against alpha-synuclein-induced toxicity and aggregation// Biochem Biophys Res Commun. 2006. V. 351(3). P. 631-8.

186. Parent M.B., Baxter M.G. Septohippocampal acetylcholine: involved in but not necessary for learning and memory?// Learn Mem. 2004. V. 11(1). P. 920.

187. Park S.M., Jung H.Y., Chung K.C., Rhim H., Park J.H., Kim J. Stress-induced aggregation profiles of GST-alpha-synuclein fusion proteins: role of the C-terminal acidic tail of alpha-synuclein in protein thermosolubility and stability// Biochemistry. 2002. V. 41(12). P. 4137-46.

188. Park S.M., Jung H.Y., Kim T.D., Park J.H., Yang C.H., Kim J. Distinct roles

of the N-terminal-binding domain and the C-terminal-solubilizing domain of alpha-synuclein, a molecular chaperone// J Biol Chem. 2002. V. 277(32). P. 28512-20.

189. Pelkonen A., Yavich L. Neuromuscular pathology in mice lacking alpha-synuclein// Neurosci Lett. 2011. V. 487(3). P. 350-3.

190. Pena-Oliver Y., Buchman V.L., Stephens D.N. Lack of involvement of alpha-synuclein in unconditioned anxiety in mice// Behav Brain Res. 2010. V. 209(2). P. 234-40.

191. Perez R.G., Waymire J.C., Lin E., Liu J.J., Guo F., Zigmond M.J. A role for alpha-synuclein in the regulation of dopamine biosynthesis// J Neurosci. 2002. V. 22(8). P. 3090-9.

192. Perry E., Walker M., Grace J., Perry R. Acetylcholine in mind: a neurotransmitter correlate of consciousness?// Trends Neurosci. 1999. V. 22(6). P. 273-80.

193. Petracelli L., O'Farrell C., Lockhart P.J., Baptista M., Kehoe K., Vink L., Choi P., Wolozin B., Farrer M., Hardy J., Cookson M.R. Parkin protects against the toxicity associated with mutant alpha-synuclein: proteasome dysfunction selectively affects catecholaminergic neurons// Neuron. 2002. V. 36(6). P. 1007-19.

194. Phillips P.E., Stuber G.D., Heien M.L., Wightman R.M., Carelli R.M. Subsecond dopamine release promotes cocaine seeking// Nature. 2003. V. 422(6932). P. 614-8.

195. Polymeropoulos M.H., Lavedan C., Leroy E., Ide S.E., Dehejia A., Dutra A., Pike B., Root H., Rubenstein J., Boyer R., Stenroos E.S., Chandrasekharappa S., Athanassiadou A., Papapetropoulos T., Johnson W.G., Lazzarini A.M., Duvoisin R.C., Di Iorio G., Golbe L.I., Nussbaum R.L. Mutation in the alpha-synuclein gene identified in families with Parkinson's disease// Science. 1997. V. 276(5321). P. 2045-7.

196. Ponka P., Beaumont C., Richardson D.R. Function and regulation of transferrin and ferritin// Semin Hematol. 1998. V. 35(1). P. 35-54.

197. Pronin A.N., Morris A.J., Surguchov A., Benovic J.L. Synucleins are a novel class of substrates for G protein-coupled receptor kinases// J Biol Chem. 2000. V. 275(34). P. 26515-22.

198. Quilty M.C., Gai W.P., Pountney D.L., West A.K., Vickers J.C. Localization of alpha-, beta-, and gamma-synuclein during neuronal development and alterations associated with the neuronal response to axonal trauma// Exp Neurol. 2003. V. 182(1). P. 195-207.

199. Ramirez-Amaya V., Balderas I., Sandoval J., Escobar M.L., Bermudez-Rattoni F. Spatial long-term memory is related to mossy fiber synaptogenesis// JNeurosci. 2001. V. 21(18). P. 7340-8.

200. Ramos A., Mormede P. Stress and emotionality: a multidimensional and genetic approach//Neurosci Biobehav Rev. 1998. V. 22(1). P. 33-57.

201. Rasia R.M., Bertoncini C.W., Marsh D., Hoyer W., Cherny D., Zweckstetter M., Griesinger C., Jovin T.M., Fernandez C.O. Structural characterization of copper(II) binding to alpha-synuclein: Insights into the bioinorganic chemistry of Parkinson's disease// Proc Natl Acad Sci USA. 2005. V. 102(12). P. 4294-9.

202. Recchia A., Debetto P., Negro A., Guidolin D., Skaper S.D., Giusti P. Alpha-synuclein and Parkinson's disease// FASEB J. 2004. V. 18(6). P. 617-26.

203. Redish A.D. Beyond the cognitive map : from place cells to episodic memory. Cambridge, Mass.; London: MIT Press, 1999. xviii, 420 p.

204. Robertson D.C., Schmidt O., Ninkina N., Jones P.A., Sharkey J., Buchman V.L. Developmental loss and resistance to MPTP toxicity of dopaminergic neurones in substantia nigra pars compacta of gamma-synuclein, alpha-synuclein and double alpha/gamma-synuclein null mutant mice// J Neurochem. 2004. V. 89(5). P. 1126-36.

205. Roodveldt C., Bertoncini C.W., Andersson A., van der Goot A.T., Hsu S.T.,

Fernandez-Montesinos R., de Jong J., van Ham T.J., Nollen E.A., Pozo D.,

Christodoulou J., Dobson C.M. Chaperone proteostasis in Parkinson's

disease: stabilization of the Hsp70/alpha-synuclein complex by Hip// EMBO

148

J. 2009. V. 28(23). P. 3758-70.

206. Ruff H.A, Saltarelli L.M. Exploratory play with objects: basic cognitive processes and individual differences// New Dir Child Dev. 1993. (59). P. 516.

207. Saito Y, Kawashima A, Ruberu N.N, Fujiwara H, Koyama S, Sawabe M, Arai T, Nagura H, Yamanouchi H, Hasegawa M, Iwatsubo T, Murayama S. Accumulation of phosphorylated alpha-synuclein in aging human brain// J Neuropathol Exp Neurol. 2003. V. 62(6). P. 644-54.

208. Salahpour A, Ramsey A.J, Medvedev I.O, Kile B, Sotnikova T.D, Holmstrand E, Ghisi V, Nicholls P.J, Wong L, Murphy K, Sesack S.R, Wightman R.M, Gainetdinov R.R, Caron M.G. Increased amphetamine-induced hyperactivity and reward in mice overexpressing the dopamine transporter// Proc Natl Acad Sci USA. 2008. V. 105(11). P. 4405-10.

209. Sampathu D.M, Giasson B.I, Pawlyk A.C, Trojanowski J.Q, Lee V.M. Ubiquitination of alpha-synuclein is not required for formation of pathological inclusions in alpha-synucleinopathies// Am J Pathol. 2003. V. 163(1). P. 91-100.

210. Schneider B.L, Seehus C.R, Capowski E.E, Aebischer P, Zhang S.C, Svendsen C.N. Over-expression of alpha-synuclein in human neural progenitors leads to specific changes in fate and differentiation// Hum Mol Genet. 2007. V. 16(6). P. 651-66.

211. Self D.W, McClenahan A.W, Beitner-Johnson D, Terwilliger R.Z, Nestler E.J. Biochemical adaptations in the mesolimbic dopamine system in response to heroin self-administration// Synapse. 1995. V. 21(4). P. 312-8.

212. Senior S.L, Ninkina N, Deacon R, Bannerman D, Buchman V.L, Cragg S.J, Wade-Martins R. Increased striatal dopamine release and hyperdopaminergic-like behaviour in mice lacking both alpha-synuclein and gamma-synuclein// Eur J Neurosci. 2008. V. 27(4). P. 947-57.

213. Shamoto-Nagai M, Maruyama W, Hashizume Y, Yoshida M, Osawa T,

Riederer P, Naoi M. In parkinsonian substantia nigra, alpha-synuclein is

149

modified by acrolein, a lipid-peroxidation product, and accumulates in the dopamine neurons with inhibition of proteasome activity// J Neural Transm. 2007. V. 114(12). P. 1559-67.

214. Sharp T., Zetterstrom T., Ljungberg T., Ungerstedt U. Effect of sulpiride on amphetamine-induced behaviour in relation to changes in striatal dopamine release in vivo// Eur J Pharmacol. 1986. V. 129(3). P. 411-5.

215. Shepherd J.K., Grewal S.S., Fletcher A., Bill D.J., Dourish C.T. Behavioural and pharmacological characterisation of the elevated "zero-maze" as an animal model of anxiety// Psychopharmacology (Berl). 1994. V. 116(1). P. 56-64.

216. Shibayama-Imazu T., Ogane K., Hasegawa Y., Nakajo S., Shioda S., Ochiai H., Nakai Y., Nakaya K. Distribution of PNP 14 (beta-synuclein) in neuroendocrine tissues: localization in Sertoli cells// Mol Reprod Dev. 1998. V. 50(2). P. 163-9.

217. Shibayama-Imazu T., Okahashi I., Omata K., Nakajo S., Ochiai H., Nakai Y., Hama T., Nakamura Y., Nakaya K. Cell and tissue distribution and developmental change of neuron specific 14 kDa protein (phosphoneuroprotein 14)// Brain Res. 1993. V. 622(1-2). P. 17-25.

218. Shimura H., Schlossmacher M.G., Hattori N., Frosch M.P., Trockenbacher A., Schneider R., Mizuno Y., Kosik K.S., Selkoe D.J. Ubiquitination of a new form of alpha-synuclein by parkin from human brain: implications for Parkinson's disease// Science. 2001. V. 293(5528). P. 263-9.

219. Sidhu A., Wersinger C., Moussa C.E., Vernier P. The role of alpha-synuclein in both neuroprotection and neurodegeneration// Ann N Y Acad Sci. 2004. V. 1035. P. 250-70.

220. Sidhu A., Wersinger C., Vernier P. alpha-Synuclein regulation of the dopaminergic transporter: a possible role in the pathogenesis of Parkinson's disease// FEBS Lett. 2004. V. 565(1-3). P. 1-5.

221. Sidhu A., Wersinger C., Vernier P. Does alpha-synuclein modulate dopaminergic synaptic content and tone at the synapse?// FASEB J. 2004. V.

18(6). P. 637-47.

222. Smith W.W., Jiang H., Pei Z., Tanaka Y., Morita H., Sawa A., Dawson V.L., Dawson T.M., Ross C.A. Endoplasmic reticulum stress and mitochondrial cell death pathways mediate A53T mutant alpha-synuclein-induced toxicity// Hum Mol Genet. 2005. V. 14(24). P. 3801-11.

223. Smith W.W., Margolis R.L., Li X., Troncoso J.C., Lee M.K., Dawson V.L., Dawson T.M., Iwatsubo T., Ross C.A. Alpha-synuclein phosphorylation enhances eosinophilic cytoplasmic inclusion formation in SH-SY5Y cells// J Neurosci. 2005. V. 25(23). P. 5544-52.

224. Snyder H., Mensah K., Hsu C., Hashimoto M., Surgucheva I.G., Festoff B., Surguchov A., Masliah E., Matouschek A., Wolozin B. beta-Synuclein reduces proteasomal inhibition by alpha-synuclein but not gamma-synuclein// J Biol Chem. 2005. V. 280(9). P. 7562-9.

225. Song D.D., Shults C.W., Sisk A., Rockenstein E., Masliah E. Enhanced substantia nigra mitochondrial pathology in human alpha-synuclein transgenic mice after treatment with MPTP// Exp Neurol. 2004. V. 186(2). P. 158-72.

226. Sotnikova T.D., Beaulieu J.M., Barak L.S., Wetsel W.C., Caron M.G., Gainetdinov R.R. Dopamine-independent locomotor actions of amphetamines in a novel acute mouse model of Parkinson disease// PLoS Biol. 2005. V. 3(8). P. e271.

227. Souza J.M., Giasson B.I., Chen Q., Lee V.M., Ischiropoulos H. Dityrosine cross-linking promotes formation of stable alpha -synuclein polymers. Implication of nitrative and oxidative stress in the pathogenesis of neurodegenerative synucleinopathies// J Biol Chem. 2000. V. 275(24). P. 18344-9.

228. Souza J.M., Giasson B.I., Lee V.M., Ischiropoulos H. Chaperone-like activity of synucleins// FEBS Lett. 2000. V. 474(1). P. 116-9.

229. Specht C.G., Schoepfer R. Deletion of multimerin-1 in alpha-synuclein-deficient mice// Genomics. 2004. V. 83(6). P. 1176-8.

230. Spillantini M.G., Crowther R.A., Jakes R., Hasegawa M., Goedert M. alpha-Synuelein in filamentous inclusions of Lewy bodies from Parkinson's disease and dementia with lewy bodies// Proc Natl Acad Sci USA. 1998. V. 95(11). P. 6469-73.

231. Spillantini M.G., Divane A., Goedert M. Assignment of human alpha-synuclein (SNCA) and beta-synuclein (SNCB) genes to chromosomes 4q21 and 5q35// Genomics. 1995. V. 27(2). P. 379-81.

232. Spillantini M.G., Goedert M. The alpha-synucleinopathies: Parkinson's disease, dementia with Lewy bodies, and multiple system atrophy// Ann N Y Acad Sci. 2000. V. 920. P. 16-27.

233. Spillantini M.G., Schmidt M.L., Lee V.M., Trojanowski J.Q., Jakes R., Goedert M. Alpha-synuclein in Lewy bodies// Nature. 1997. V. 388(6645). P. 839-40.

234. Strekalova T., Spanagel R., Bartsch D., Henn F.A., Gass P. Stress-induced anhedonia in mice is associated with deficits in forced swimming and exploration//Neuropsychopharmacology. 2004. V. 29(11). P. 2007-17.

235. Sudhof T.C., Rizo J. Synaptic Vesicle Exocytosis// Cold Spring Harb Perspect Biol. 2011.

236. Sunderland T., Tariot P.N., Newhouse PA. Differential responsivity of mood, behavior, and cognition to cholinergic agents in elderly neuropsychiatrie populations// Brain Res. 1988. V. 472(4). P. 371-89.

237. Surgucheva I., McMahon B., Surguchov A. gamma-synuclein has a dynamic intracellular localization// Cell Motil Cytoskeleton. 2006. V. 63(8). P. 44758.

238. Surgucheva I., Ninkina N., Buchman V.L., Grasing K., Surguchov A. Protein aggregation in retinal cells and approaches to cell protection// Cell Mol Neurobiol. 2005. V. 25(6). P. 1051-66.

239. Surguchov A. Molecular and cellular biology of synucleins// Int Rev Cell Mol Biol. 2008. V. 270. P. 225-317.

240. Szargel R., Rott R, Engelender S. Synphilin-1 isoforms in Parkinson's

152

disease: regulation by phosphorylation and ubiquitylation// Cell Mol Life Sci. 2008. V. 65(1). P. 80-8.

241. Takahashi M., Ko L.W., Kulathingal J., Jiang P., Sevlever D., Yen S.H. Oxidative stress-induced phosphorylation, degradation and aggregation of alpha-synuclein are linked to upregulated CK2 and cathepsin D// Eur J Neurosci. 2007. V. 26(4). P. 863-74.

242. Takeda A., Mallory M., Sundsmo M., Honer W., Hansen L., Masliah E. Abnormal accumulation of NACP/alpha-synuclein in neurodegenerative disorders//Am J Pathol. 1998. V. 152(2). P. 367-72.

243. Tanaka Y., Engelender S., Igarashi S., Rao R.K., Wanner T., Tanzi R.E., Sawa A., V L.D., Dawson T.M., Ross C.A. Inducible expression of mutant alpha-synuclein decreases proteasome activity and increases sensitivity to mitochondria-dependent apoptosis// Hum Mol Genet. 2001. V. 10(9). P. 91926.

244. Telensky P., Svoboda J., Blahna K., Bures J., Kubik S., Stuchlik A. Functional inactivation of the rat hippocampus disrupts avoidance of a moving object// Proc Natl Acad Sci U S A. 2011. V. 108(13). P. 5414-8.

245. Tofaris G.K., Razzaq A., Ghetti B., Lilley K.S., Spillantini M.G. Ubiquitination of alpha-synuclein in Lewy bodies is a pathological event not associated with impairment of proteasome function// J Biol Chem. 2003. V. 278(45). P. 44405-11.

246. Torres G.E., Gainetdinov R.R., Caron M.G. Plasma membrane monoamine transporters: structure, regulation and function// Nat Rev Neurosci. 2003. V. 4(1). P. 13-25.

247. Tyler T.D., Tessel R.E. Amphetamine's locomotor-stimulant and noreprinephrine-releasing effects: evidence for selective antagonism by nisoxetine// Psychopharmacology (Berl). 1979. V. 64(3). P. 291-6.

248. Ulmer T.S., Bax A., Cole N.B., Nussbaum R.L. Structure and dynamics of micelle-bound human alpha-synuclein// J Biol Chem. 2005. V. 280(10). P. 9595-603.

249. Uversky V.N., Fink A.L. Amino acid determinants of alpha-synuclein aggregation: putting together pieces of the puzzle// FEBS Lett. 2002. V. 522(1-3). P. 9-13.

250. Uversky V.N., Li J., Fink A.L. Pesticides directly accelerate the rate of alpha-synuclein fibril formation: a possible factor in Parkinson's disease// FEBS Lett. 2001. V. 500(3). P. 105-8.

251. Uversky V.N., Li J., Souillac P., Millett I.S., Doniach S., Jakes R., Goedert M., Fink A.L. Biophysical properties of the synucleins and their propensities to fibrillate: inhibition of alpha-synuclein assembly by beta- and gamma-synucleins// J Biol Chem. 2002. V. 277(14). P. 11970-8.

252. Varanese S., Perfetti B., Ghilardi M.F., Di Rocco A. Apathy, but not depression, reflects inefficient cognitive strategies in Parkinson's disease// PLoS One. 2011. V. 6(3). P. el7846.

253. Vazquez J., Baghdoyan H.A. GABAA receptors inhibit acetylcholine release in cat pontine reticular formation: implications for REM sleep regulation// J Neurophysiol. 2004. V. 92(4). P. 2198-206.

254. Verheij M.M., Cools A.R. Twenty years of dopamine research: individual differences in the response of accumbal dopamine to environmental and pharmacological challenges// Eur J Pharmacol. 2008. V. 585(2-3). P. 228-44.

255. Vianna M.R., Alonso M., Viola H., Quevedo J., de Paris F., Furman M., de Stein M.L., Medina J.H., Izquierdo I. Role of hippocampal signaling pathways in long-term memory formation of a nonassociative learning task in the rat// Learn Mem. 2000. V. 7(5). P. 333-40.

256. Wadsworth J.D., Hill A.F., Joiner S., Jackson G.S., Clarke A.R., Collinge J. Strain-specific prion-protein conformation determined by metal ions// Nat Cell Biol. 1999. V. 1(1). P. 55-9.

257. Walker D.L., Davis M. Anxiogenic effects of high illumination levels assessed with the acoustic startle response in rats// Biol Psychiatry. 1997. V. 42(6). P. 461-71.

258. Walker S.J., Grant K.A. Peripheral blood alpha-synuclein mRNA levels are

elevated in cynomolgus monkeys that chronically self-administer ethanol// Alcohol. 2006. V. 38(1). P. 1-4.

259. Watson J.B, Hatami A, David H, Masliah E, Roberts K, Evans C.E, Levine M.S. Alterations in corticostriatal synaptic plasticity in mice overexpressing human alpha-synuclein// Neuroscience. 2009. V. 159(2). P. 501-13.

260. Waxman E.A, Giasson B.I. Induction of intracellular tau aggregation is promoted by alpha-synuclein seeds and provides novel insights into the hyperphosphorylation of tau// JNeurosci. 2011. V. 31(21). P. 7604-18.

261. Weihmuller F.B, O'Dell S.J, Marshall J.F. MK-801 protection against methamphetamine-induced striatal dopamine terminal injury is associated with attenuated dopamine overflow// Synapse. 1992. V. 11(2). P. 155-63.

262. Weinreb P.H, Zhen W, Poon A.W, Conway K.A, Lansbury P.T, Jr. NACP, a protein implicated in Alzheimer's disease and learning, is natively unfolded//Biochemistry. 1996. V. 35(43). P. 13709-15.

263. Wersinger C, Jeannotte A, Sidhu A. Attenuation of the norepinephrine transporter activity and trafficking via interactions with alpha-synuclein// Eur JNeurosci. 2006. V. 24(11). P. 3141-52.

264. Wersinger C, Prou D, Vernier P, Niznik H.B, Sidhu A. Mutations in the lipid-binding domain of alpha-synuclein confer overlapping, yet distinct, functional properties in the regulation of dopamine transporter activity// Mol Cell Neurosci. 2003. V. 24(1). P. 91-105.

265. Wersinger C, Prou D, Vernier P, Sidhu A. Modulation of dopamine transporter function by alpha-synuclein is altered by impairment of cell adhesion and by induction of oxidative stress// FASEB J. 2003. V. 17(14). P. 2151-3.

266. Wersinger C, Rusnak M, Sidhu A. Modulation of the trafficking of the human serotonin transporter by human alpha-synuclein// Eur J Neurosci. 2006. V. 24(1). P. 55-64.

267. Wersinger C, Sidhu A. Attenuation of dopamine transporter activity by

alpha-synuclein// Neurosci Lett. 2003. V. 340(3). P. 189-92.

268. Wersinger C., Sidhu A. Disruption of the interaction of alpha-synuclein with microtubules enhances cell surface recruitment of the dopamine transporter// Biochemistry. 2005. V. 44(41). P. 13612-24.

269. Wersinger C., Sidhu A. Partial regulation of serotonin transporter function by gamma-synuclein// Neurosci Lett. 2009. V. 453(3). P. 157-61.

270. Withers G.S., George J.M., Banker G.A., Clayton D.F. Delayed localization of synelfin (synuclein, NACP) to presynaptic terminals in cultured rat hippocampal neurons// Brain Res Dev Brain Res. 1997. V. 99(1). P. 87-94.

271. Wood S.J., Wypych J., Steavenson S., Louis J.C., Citron M., Biere A.L. alpha-synuclein fibrillogenesis is nucleation-dependent. Implications for the pathogenesis of Parkinson's disease// J Biol Chem. 1999. V. 274(28). P. 19509-12.

272. Woods W.S., Boettcher J.M., Zhou D.H., Kloepper K.D., Hartman K.L., Ladror D.T., Qi Z., Rienstra C.M., George J.M. Conformation-specific binding of alpha-synuclein to novel protein partners detected by phage display and NMR spectroscopy// J Biol Chem. 2007. V. 282(47). P. 3455567.

273. Wu B., Liu Q., Duan C., Li Y., Yu S., Chan P., Ueda K., Yang H. Phosphorylation of alpha-synuclein upregulates tyrosine hydroxylase activity in MN9D cells//Acta Histochem. 2011. V. 113(1). P. 32-5.

274. Wu Y., Matsui H., Tomizawa K. Amphiphysin I and regulation of synaptic vesicle endocytosis//Acta Med Okayama. 2009. V. 63(6). P. 305-23.

275. Xu J., Kao S.Y., Lee F.J., Song W., Jin L.W., Yankner B.A. Dopamine-dependent neurotoxicity of alpha-synuclein: a mechanism for selective neurodegeneration in Parkinson disease// Nat Med. 2002. V. 8(6). P. 600-6.

276. Xu S., Zhou M., Yu S., Cai Y., Zhang A., Ueda K., Chan P. Oxidative stress induces nuclear translocation of C-terminus of alpha-synuclein in dopaminergic cells// Biochem Biophys Res Commun. 2006. V. 342(1). P. 330-5.

277. Yavich L., Jakala P., Tanila H. Abnormal compartmentalization of norepinephrine in mouse dentate gyrus in alpha-synuclein knockout and A3 OP transgenic mice// J Neurochem. 2006. V. 99(3). P. 724-32.

278. Yavich L., Tanila H., Vepsalainen S., Jakala P. Role of alpha-synuclein in presynaptic dopamine recruitment// J Neurosci. 2004. V. 24(49). P. 1116570.

279. Yu S., Zuo X., Li Y., Zhang C., Zhou M., Zhang Y.A., Ueda K., Chan P. Inhibition of tyrosine hydroxylase expression in alpha-synuclein-transfected dopaminergic neuronal cells// Neurosci Lett. 2004. V. 367(1). P. 34-9.

280. Zhang H., Kouadio A., Cartledge D., Godwin A.K. Role of gamma-synuclein in microtubule regulation// Exp Cell Res. 2011. V. 317(10). P. 1330-9.

281. Zhong S.C., Luo X., Chen X.S., Cai Q.Y., Liu J., Chen X.H., Yao Z.X. Expression and subcellular location of alpha-synuclein during mouse-embryonic development// Cell Mol Neurobiol. 2010. V. 30(3). P. 469-82.

282. Zhou Y., Inaba S., Liu J. Inhibition of synuclein-gamma expression increases the sensitivity of breast cancer cells to paclitaxel treatment// Int J Oncol. 2006. V. 29(1). P. 289-95.

283. Zhu Y., Duan C., Lu L., Gao H., Zhao C., Yu S., Ueda K., Chan P., Yang H. alpha-Synuclein overexpression impairs mitochondrial function by associating with adenylate translocator// Int J Biochem Cell Biol. 2011. V. 43(5). P. 732-41.

284. Zielinski P., Cotton M.M. Pavlovian trace conditioning and inhibition of fear in shuttlebox-avoidance behavior// Psychol Rep. 1982. V. 51(1). P. 267-71.

285. Ziolkowska B., Urbanski M.J., Wawrzczak-Bargiela A., Bilecki W., Przewlocki R. Morphine activates Arc expression in the mouse striatum and in mouse neuroblastoma Neuro2A MORI A cells expressing mu-opioid receptors// Journal of neuroscience research. 2005. V. 82(4). P. 563-70.