Характеристика внутриклеточных и мембраноассоциированных маркеров эозинофилов при клональных и реактивных эозинофилиях тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат биологических наук Комарова, Людмила Сергеевна

• Комарова, Людмила Сергеевна
• кандидат биологических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Комарова, Людмила Сергеевна

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Иммунопатогенез миелопролиферативных и лимфопролиферативных заболеваний, протекающих с эозинофилией.

1.2. Морфология и функции эозинофилов.

1.3. Эозинофилия. Типы эозинофилий.

1.41 Заболевания, ассоциированные с эозинофилией.21;

1.5. Вторичная или реактивная эозинофилия*.

1.6. Первичная или югональная эозинофилия.

1.7. Антигенная, экспрессия при миелоидной и лимфоидной дифференцировке.

Гранулоцитарная дифференцировка.

1.8. Информативность метода иммунофенотипирования.1.

ГЛАВА П. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2. Г. Пациенты.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Проточная цитометрия. Анализ изображения. Получение и представление данных.

2.2.2. Пробоподготовка.

2.2.3. Оценка результатов.

2.2.4. Представление данных.

2.2.5. Исследования интенсивности флюоресценции.

2.2.6. Анализ антигенной экспрессии.

2.2.7. Метод определения ЕСР, триптазы.

2.2.8. Принцип метода.

2.3. Статистический анализ.

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1 Определение абсолютного содержания эозинофилов, концентрации ЕСР и триптазы у больных с клональными и реактивными эозинофилиями

3.2 Исследование интенсивности флюоресценции эозинофилов.

3.3 Иммунологическиие критерии дифференциальной диагностики клональных и реактивных эозинофилий.

ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Характеристика внутриклеточных и мембраноассоциированных маркеров эозинофилов при клональных и реактивных эозинофилиях»

Актуальность темы

Злокачественные заболевания крови —. одна из важнейших проблем современной биологии и медицины. Особое место среди них занимают гемобластозы, . сопровождающиеся выраженной эозинофилией в периферической крови [37]. Увеличение числа эозинофилов может влиять на клинические проявления, течение и прогноз гемобластозов. Механизмы развития эозинофилии при различных патологических процессах весьма неоднозначны при этом подходы к дифференциальной диагностике и лечению гиперзозинофильных состояний остаются недостаточно изученными [115]. Клональные эозинофилии включают гиперэозинофильный' синдром, идиопатическую эозинофилию, миелопролиферативные заболевания, протекающие с гиперэозинофилией. В то же время большие диагностические трудности могут представлять реактивные эозинофилии, возникающие при цитокиновой активации эозинофилов и их предшественников при различных аутоиммунных, инфекционных и опухолевых заболеваниях [133].

Принципиально новые подходы к диагностике и лечению заболеваний, протекающих с гиперэозинофилией, могут быть оптимизированы на основе изучения клеточных и молекулярных механизмов их возникновения и развития. В литературе нет данных о комплексном анализе.внутриклеточных и мембраноассоциированных маркеров эозинофилов при клональных и реактивных эозинофилиях.

Исследование цитотоксических белков эозинофилов, химических медиаторов тучных клеток и мембраноассоциированных маркеров эозинофилов при клональной и реактивных эозинофилиях может внести определенный вклад в изучение патогенетических механизмов развития эозинофилий и способствовать определению новых диагностических 6 критериев гиперэозинофильных состояний. Эти положения определили цель и задачи-исследования.

Цель исследования:

Изучить содержание внутриклеточных маркеров и особенности экспрессии мембраноассоциированных антигенов эозинофилов с целью оптимизации- дифференциальной диагностики клональных и реактивных эозинофилий.

Задачиисследования:

1. Определить содержание растворимых маркеров эозинофилов и тучных клеток (эозинофильный катионный белок, триптаза) в сыворотке крови у пациентов с клональными и реактивными эозинофилиями.

2. Изучить особенности экспрессии мембраноассоциированных маркеров эозинофилов CD 13, CD15, CD33, HLA-DRy пациентов с клональными и реактивными эозинофилиями.

3. Провести исследование интенсивности флюоресценции экспрессии мембраноассоциированных маркеров эозинофилов CD13, CD15, CD33, HLA-DR у пациентов с клональными и реактивными эозинофилиями.

4. Разработать иммунологические критерии дифференциальной диагностики клональных и реактивных эозинофилий-.

Научная новизна:

1. Впервые проведено, комплексное исследование мембраноассоциированных CD13, CD33, CD15, HLA-DR и внутриклеточных маркеров эозинофилов (ЕСР) у пациентов с клональными (миелопролиферативные заболевания, гиперэозинофильный синдром) и реактивными эозинофилиями (БА, РТПХ, солидные опухоли, лимфопролиферативные заболевания).

2. Впервые показано, что критериями реактивной эозинофилии являются повышенное содержание EGP (<15мг/л), низкая^ интенсивность флюоресценции экспрессии мембраноассоциированных маркеров эозинофилов CD33, CD 13 и высокая интенсивность флюоресценции CD 15 и HEA-JDR1

3. Впервые предложены критерии дифференциальной диагностики; клональных и реактивных эозинофилий на основе изучения мембраноассоциированных маркеров GD33, CD13, CD15 и bILA-DR и внутриклеточного маркераэозинофилов ЕСР.

Практическая ценность проведенного исследования:

Определение уровня- растворимых белков, эозинофилов и выявление разной интенсивности флюоресценции маркеров эозинофилов при иммунофенотипировании миелопролиферативных и лимфопролиферативных заболеваний, ассоциированных с эозинофилией, может быть использовано для дифференциальной диагностики и мониторинга различных гиперэозинофильных состояний.

Показано, что диагностическими'критериями клональной эозинофилии являются нормальное или пониженное содержание ЕСР в сыворотке крови, уменьшение интенсивности флюоресценции экспрессии, CD15, HLA-DR и увеличение интенсивности флюоресценции экспрессии CD13: и CD33 на мембране эозинофилов. Для? реактивной эозинофилии характерно повышенное содержание ЕСР в сыворотке крови, увеличение интенсивности флюоресценции экспрессии CD15, HLA-DR и снижение интенсивности флюоресценции экспрессии CD 13 и CD33 на эозинофилах.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У пациентов с реактивными эозинофилиями определяется повышенная концентрация эозинофильного катионного белка (>15мг/л) в сыворотке крови по сравнению с пациентами с кпональными эозинофилиями 8

15мг/л), что отражает разную способность эозинофилов к дегрануляции.

2. У пациентов с реактивными эозинофилиями отмечается более высокая интенсивность флюоресценции экспрессии мембраноассоциированных маркеров эозинофилов (CD 15 и HLA-DR) по сравнению с пациентами с клонапьными эозинофилиями, что может свидетельствовать о разной степени дифференцировки и стадии созревания эозинофилов при данных состояниях.

3. Интенсивность флюоресценции экспрессии мембраноассоциированных маркеров эозинофилов CD13 и CD33 у пациентов с клональными эозинофилиями выше, чем у пациентов с реактивными эозинофилиями, что может свидетельствовать о более ранней стадии дифференцировки клеток при клональных эозинофшшях.

4. Исследование антигенной характеристики и измерение интенсивности флюоресценции мембраноассоциированных маркеров эозинофилов CD13, CD33> CD15 и HLA-DR, определение уровня ECF позволяют предложить диагностические критерии пшерэозинофильных состояний.

Заключение диссертации по теме «Гематология и переливание крови», Комарова, Людмила Сергеевна

Выводы

1. Комплексный анализ внутриклеточных и мембраноассоциированных маркеров эозинофилов показал достоверное различие изучаемых параметров при клональных и реактивных эозинофилиях, что может отражать различные морфофункциональные характеристики клеток при разных гиперэозинофильных состояниях.

2. У пациентов с реактивными эозинофилиями содержание ЕСР в сыворотке крови выше (>15мг/л), чем у пациентов с клональными эозинофилиями. Содержание триптазы в сыворотке крови достоверно не отличалось у пациентов с клональными и реактивными эозинофилиями.

3. У пациентов с клональными эозинофилиями определялось: достоверное снижение относительного количества эозинофилов, экспрессирующих CD15 антиген (<80%), его интенсивности флюоресценции (<121 усл.ед); достоверное снижение относительного количества эозинофилов, экспрессирующих CD13 антиген (< 90%), его интенсивности флюоресценции (<160,7 усл.ед); достоверное увеличение относительного количества эозинофилов, экспрессирующих HLA-DR антиген (>30%), его интенсивности флюоресценции (> 92 усл.ед); достоверное увеличение относительного количества эозинофилов, эксирессирующих CD33 (>20%), его интенсивности флюоресценции (> 81 усл.ед).

4. Диагностическими, критериями; клоналышх эозинофилий является комбинация: признаков: увеличение абсолютного содержания эозинофилов периферической крови (>5х109/л), снижение концентрации EGP в сыворотке: крови (<15мг/л), уменьшение количества эозинофилов,. экспрессирующих CD 15 (<80%), CD 13 (< 90%), повышение процента эозинофилов, экспрессирующих CD33 (> 20%) и 1-1LA-DR (>30%). ДК=(+8), информативность 3, порог точности . метода составил-;96,2%.

Благодарности:

Автор выражает благодарность за сотрудничество с заведующей' химиотерапевтическим отделением НИИ Онкологии им. Н.Н. Петрова — Вере Ивановне Антипенковой,, заведующей; гематологическим отделением городской клинической больницы № 17 - Альфие Сахабовнс Незамутдимовой, заведующей гематологическим отделением городской^ клинической больницы № 31 — Климович Анне Владимировне; врачам-гематологам первого терапевтического отделения СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова, отделения онкогематологии Ленинградской областной клинической больницы, врачам; Института детской гематологии и трансплантологии имени P.M. Горбачёвой, врачам клинико-диагностической лаборатории МАЛО, лаборатории клинической иммунологии и молекулярной диагностики ЦЛД СПбГМУ им.акад.Ш1Павлова.

Практические рекомендации

Комплексная оценка эозинофилов, экспрессирующих мембраноассоциированные антигены CD33, CD13, CD15, HLA-DR методом проточной цитометрии в сочетании с измерением концентрации внутриклеточного белка эозинофилов в сыворотке крови и значения абсолютного содержания эозинофилов периферической крови может быть использована для оптимизации дифференциальной диагностики клональных эозинофилий у больных с гемобластозами.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Комарова, Людмила Сергеевна, 2010 год

1. АнаевЭ.Х. Эозинофилы и эозинофилии // Пульмонология и аллергология. 2002. № 3. С. 15—18.

2. Бережная Н.М., ЧехунВ.Ф., Сепиашвили Р.И. Эозинофилы, базофилы и иммуноглобулин Е в противоопухолевой защите // Аллергология и иммунология. 2005. Т. 6. № 1. С. 38—49.

3. Боровиков В. STATISTICA. Искусство анализа данных на компьютере: Для профессионалов. 2-е изд. — СПб.: Питер, 2003. 688с.: ил.

4. Вильчевская Е.В., Тютюнник В.В. Оценка экспрессии CD45 при анализе популяции бластных клеток у детей с острыми лейкозами. Онкология. 2008. Т. 10. №4. С.389-392.

5. Воробьев А.И. Руководство по гематологии. Т. 1. М:, 2002. 280 с.

6. Гланц С. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ. — М.: Практика, 1998.-459с.

7. Гриншпун Г.Д., Виноградова Ю.Е. Эозинофилы и эозинофилии // Терапевт, арх. 1983. № 10. С. 87—90.

8. Гублер Е.В., Генкин A.A. Применение непараментрических методов статистики в медико-биолошческих исследованиях. — JL: Медицина, 1973. -70с.

9. Джальчинова В.Б., Чистяков Г.М. Эозинофилы и их роль в патогенезе аллергических заболеваний // Рос. вест, пренатологии и педиатрии. 1999. № 5. С. 42—45.

10. Зуева Е.Е. Иммунофенотипирование в диагностике острых лейкозов. Medline.ru Т. 4. С. 471-478.1.. Клиническая онкогематология: Руководство для врачей / Под ред. М.А. Волковой. М.: Медицина, 2001. - 576 е.: ил.

11. Лабораторная диагностика России 2004/2005: ежегодный справочник. -СПб.:Человек, 2004. 87с.

12. Методы проточной цнтометрии в медицинских и биологических исследованиях. Сборник научных трудов под редакцией М.П.Потапнева. Минск ГУРНМБ.2003. Мн.; ГУРИМБ, 2003.-136с.:ил.

13. Михайлова Н.Б, Панкратова О., Вавилов В.Н. Успешная аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у больного гиперэозинофильным синдромом. Вопр.гематол., онкол.,иммунопатол. -2003. — Т.2. — С.12-8.

14. Михайлова Н.Б., Афанасьев Б.В. Клональные эозинофилии. Клиническая онкогематология. Т.2.№1.С.1-10.

15. Мокеева P.A., Цветаева Н.В., Семенова Е.А. и др. Патология сердца при идиопатическом пшерэозинофильном синдроме // Терапевт, арх. № 12. 2000. С. 59—62.

16. Озерецковская H.H. Эозинофилия крови и иммуноглобулинемия Е: особенности регуляции при гельминтозах и аллергический болезнях // Мед. паразитология и паразитар. болезни. 1997. № 2. С. 3—7.

17. Основы иммунологии / Под ред. А. Ройта. М.: Мир, 1991. С. 328.

18. Основы иммунологии / Под ред. A.A. Ярилина. М.: Медицина, 1999. 608 с.

19. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. M.: МедиаСфера, 2003.-312с.

20. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология. Пер. с анг. M.: М.,-2000. - 592с.: ил.

21. Руководство по гематологии: в 3 т. Т.1. Под ред. А.И. Воробьева. 3-е изд., перераб. Идопол. М.: Ньюдиамед: 2002. 280 е.: ил.

22. Румянцев С.А., Владимирская Е.Б., Румянцев А.Г. Механизмы Г-КСФ-индуцированной мобилизации гемопоэтических стволовых клеток. // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. —2003. — Т.2, №4. — С.5-9.

23. Семенкова E.H., Моисеев C.B., Наместникова О.Г. Клинические аспекты гиперэозинофилии // Клинич. медицина. № 2. 2004. С. 28—31.

24. Тотолян АА. Роль хемокинов и их рецепторов в иммуноретуляции // Иммунология. 2001. № 5. С. 7—10.

25. Фрейдлин И.С., Тотолян A.A. Иммунопатологические механизмы воспаления бронхов и легких. // Механизмы воспаления бронхов и легких и противовоспалительная терапия. — СПб:, 1998. —194-298 с.

26. Фрейдлин И.С., Тотолян A.A. Роль изменения иммунной системы в формировании бронхиальной астмы. // Бронхиальная астма: / Под ред. Г.Б. Федосеева. СПб., 1996. - с.54-69.

27. Хаитов P.M., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология. М.: Медицина, 2000.431 с.

28. Хорошко Н.Д., Мокеева P.A., ТуркинаАТ. и др. Гиперэозинофильный вариант РН-положительного хронического миелолейкоза // Терапевт, арх. 1998. № 7. С. 30—36.

29. Чучалип А.Г. Гиперэозинофилия при заболеваниях органов дыхания // Терапевт, арх. 2003. № 3. С. 5—15.

30. Ярилин А.А. Основы иммунологии: Учебник. — М.: Медицина, 1999. — 608 е.: ил. 4714-6.

31. Ярилин А.А. Межклеточная кооперация при:иммунном;ответе // Вестн. РАМН. 1999. № 4. С. 25—29.

32. A first course in statistical methods. Ott Eongnecker Thomson. Duxbury Press; 4th editíom2004. 726 pages.

33. Ackerman S. J., Bochner B. S. Mechanisms of eosinophilia in the pathogenesis of hypereosinophilic: disorders // Immunol Allergy Clin N Am. 2007. — Vol.27. — PI357—375;.

34. Ackerman S. J., Butterfield J. H. Eosinophilia, eosinophil-associated disease,. chronic eosinophil leukemia, and the hypereosinophilic syndromes.// Host

35. Defense and lts Disorders. Chapter 45. 2007. P.763-786.

36. Amini R.-M-, Aaltonèn K., Nevanlinna H:, Carvalho R., Salonen L., Heikkilâ P., Blomqvist C. Mast cells and eosinophils in invasive breast carcinoma //BMC Cancer. 2007. - Vol.7(165). - P.l-5.

37. Andreas R., Grimwade D., Cross N.C.P. Diagnostic and therapeutic management of eosinophilia-associated chronic myeloproliferative disorders // The hematology journal.-2007. -Vol. 92(09).-P.l 153 -1158.

38. Ault P., Cortes J:, Koller C., Kaled E.S., Kantarjian H. Response of idiopathic hypereosinophilic syndrome to treatment with imatinib mesylate. // Leuk. Res.-2002.-Vol. 26(9).-P.881-884. ;•

39. Bandeira-Melo C., Herbst A., Weller P.F. Eotaxins, contributing to the diversity of eosinophil-recruitment and activation // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2001: - Vol. 24. - P.653-657.

40. Barnes E.J., Abdel-Rehim M.JVL, Goulis Y. Applications and limitations of blood' eosinophilia for the diagnosis of acute cellular rejection in liver transplantation // Am ^Transplant: 2003. - Vol.3. - P.432.

41. Barnes P J. Differential regulation of human eosinophil* IL3, IL5, and GM-CSF receptor alpha-chain expression by cytokines // J. Immunol. 2003. V. 1. № 5. P. 175.

42. Bochner B.S., Schleimer R.P. Mast cells, basophils, and eosinophils: distinct but overlapping pathways for recruitment. // Immunol. Rev. — 2001. — Vol. 179. -P.5-15.

43. Bochner B.S. Systemic activation of basophils and eosinophils: markers and consequences // J: Allergy Clin. Immunol; 2000. V. 5. № 2. P. 292—302.

44. Boyce J.A. The pathobiology of eosinophilic inflammation. // Allergy Asthma Proc. 1997. - Vol.l8(5). -P.293-300.

45. Brito-Babapulle F. The eosinophilias, including the idiopathic hypereosinophilic syndrome. Review // British Journal of Haematology. 2003. -Vol.121. -P.203-223. •

46. Burgess L.E. Mast cell tiyptase as a target for drug design // Drug News Perspect. — 2000. Vol.l3(3).-P.147-157.

47. Butterfield J.H. Treatment of hypereosinophilic syndromes with prednisolone, hydroxyurea, and interferon // Immunol Allergy Clin N Am. -2007. Vol. 27. - P. 493-518.

48. Butterfield JJH., Weiler D.A., Hunt L.W., Wynn S.R., Roche P.C. Purification of tryptase from a human mast cell line // J. Leukoc. Biol. 1990. — Vol.47(5). — P.409-419.

49. Chang H., Leong K., Koh D., Lee S. Clonality of isolated eosinophils in characteristics of myelodysplastic syndrome with bone marrow eosinophilia or basophilia // Blood. 2003. - Vol.101. - P.3386-90.

50. Cools J., DeAngelo D. J., Gotlib J. et al. A tyrosine kinase created by fusion of the PDGFRA and FIP1L1 genes as a therapeutic target of imatinib in idiopathic hypereosinophilic syndrome // N. Engl. J. Med. — 2003. — Vol.348. P. 1201-14.

51. Douglas I. S., Leff A. R., Sperling A.I. CD41 T-cell and eosinophil adhesion is mediated by specific ICAM-3 ligation and'results in eosinophil activation // The Journal of Immunology. 2000. - Vol. 164. - P.3385-3391.

52. EllyardJ. I., Simson L., Parish C. R. Th2-mediated anti-tumour immunity: friend or foe? // Blackwell Munksgaard. 2007. - Vol.70. - P. 1-11.

53. Elsas X., Elsas M.I. G. Eosinophilopoiesis at the cross-roads of research on development, immunity and' drug discovery // Current Medicinal Chemistry. -2007. -Vol.14.-P.1925-1939.

54. Pauci A. S., Harley J. B., Roberts W. C. et al. The idiopathic hypereosinophilic syndrome. Clinical, pathophysiological, and therapeutic considerations // Ann. Intern. Med. 1982; 97: 78-92.

55. Fletchera S., Bain B. Diagnosis and treatment of hypereosinophilic syndromes. // Current Opinion in Hematology.-2006.-P.l-6.

56. Fletchera S., Bain B. Eosinophilic leukaemia // British Medical Bulletin.-2007.-P.1-13.

57. Flow cytometry in clinical diagnosis. 4th edition. John L. Carey, J. Philip McCoy, David F. Keren. ASCP Press, Chicago, IL, 2007. 739 pages.

58. Flow Cytometry in Hematopathology. Visual Approach to-data analysis and interpretation. Second edition. Doyen. Nquyen, Lawrence Diamond, Raul C. Braylan. Humana press, Totowa, New Jersey, 2007. 344pages.

59. Flow cytometry in neoplastic hematology morphologic-immunophenotypic correlation. Wojciech Gorczyca. Informa healthcare. 2006. 280 pages.

60. Genereau T. Hypereosinophilic reactions in cancer // Rev. Prat. — 2000. — Vol.50.-P.612-5.

61. Giembycz MA., Lindsay M.A. Pharmacology of the Eosinophil // Pharmacological reviews. 1999. - Vol.51, No. 2.-P. 78-85.

62. Glech G. J., Leiferman K. M., Pardanini A. et al. Treatment of hypereosinophilic syndrome with imatinib mesilate // Lancet. — 2002. — Vol.359. -P. 1577-8.

63. Gotlib J. Eosinophilic disorders: Molecular pathogenesis, new classification, and modern therapy I I Best Practice & Research Clinical Haematology. 2006. -Vol. 19(3). — P.535—569.

64. Gotlib J., Cools J:, Malone J.M., Schrier S.L., Gilliland D.G., Coutr S.E. FIP1L1-PDGFRA in hypereosinophilic syndrome. I I Blood. 2003. - Vol.06. -P.l-71.

65. Gurish M.F., Austen K.F. The-Diverse roles of mast cells. // J. Exp. Med. -2001. Vol.l94,No. 1.-P.1-5.

66. Hallgren J., Pejler G. Biology of mast cell tzyptase: an inflammatory mediator//FEBS J. 2006. - Vol.25. -P.234-41.

67. Hara M., Ono K., Hwang M-W., Iwasaki A., Okada M., Nakatani K., Sasayama S., Matsumori A. Evidence for arole of mast cells in the evolution to congestive heart failure // J. Exp. Med. 2002. - Vol.l95.(3). - P.375-381.

68. Hartman M-L., Piliponsky A.M., Temkin V., Levi-Schaffer F. Human peripheral blood eosinophils express stem cell factor//Blood. 2001*. — Vol.97. -P. 1086-1091.

69. Hung K., Hayashi R., Lowenstein C., Pardoll D., Lafond-Walker R., Levitsky H. The central role of CD4 cells in the antitumor immune response // J. Exp. Med. 1998. - Vol. 188(12). -P.2357-2368.

70. Immunophenotyping. Steward C.C., Nicholson J.K.A. Wiley-Liss. A John Wiley and sons, Inc, publication. 2000.429 pages.

71. Ishibashi S., Ohashî Y., Suzuki T. Tumor-associated tissue eosinophilia in human esophageal squamous cell carcinoma // Anticancer Res. 2006. - Vol.26. — P.1419-24

72. Jacobsohn D.A., Schechter T., Seshadri R., Thormann K., Duerst R., Kletzel M. Eosinophillia correlates with the presence or development of chronic graft-versus-host disease in children // Transplantation. 2004. - Vol.77(7). - P.1096-100.

73. Kay A. B. The role of eosinophils in the pathogenesis of asthma // TRENDS in Molecular Medicine. 2005. - Vol. 11(4). - P. 148-52.

74. Keresztes K., Szollosi Z., Simon Z., Tarkanyi I., Nemens Z., Illes A. Retrospective analysis of the prognostic role of tissue eosinophil and mast cells in Hodgkin's Lymphoma // Pathology oncology research. — 2007. Vol.13 (3). -P.237-242.

75. Kita H., Gleich G.J. Eosinophils and IgE receptors: a continuing controversy // Blood. 1997. - Vol.89. - P.3497-3501.

76. Klco J.M., Vij R., Kreisel F.H., Hassan A., Frater J.L. Molecular pathology of myeloproliferative neoplasms // Am J Clin Pathol. 2010. - Vol.133. - P.602-615.

77. Klion A.D., Law M.A., Noel P., Haverty T.P., Nutman T.B., Anti-IL5 treatment of hypereosinophilic syndrome // Blood. — 2003. — Vol.10. — P.3620.

78. Klion A.D., Nutman T.B1 Hypereosinophilic syndrome with elevated serum tryptase is a- syndrome that differs from systemic mast cell disease with eosinophilia // Blood. 2003. - Vol.102, No. 8. - P.3073-3074.

79. Lalani T., Simmons R.K., Ahmed A.R. Biology of IL-5 in health and disease. // Ann. Allergy Asthma*Immunol. 1999. - Vol:82(4). - P.317-332.

80. Ma H.L., Whitters M.J., Jacobson B.A., Donaldson D.D., Collins M., Dunussi-Joannopoulos K. Tumor- cells secreting IL-13 but not IL-13Ralpha2 fusion protein have reduced tumorigenicity in vivo // Int Immunol. 2004. -Vol.16.-P.1009-17.

81. Maurer M., Echtenacher B., Haltner L., Kollias G., Mannel D.N., Langley K.I., Galli SJ. The c-kit ligand, stem cell factor, can enhance innate immunity through effects on mast cells // J. Exp. Med. 1998. - Vol.188, No.12. - P.2343-2348.

82. McNeel D., Rubio M.T., Damaj G. Hypereosinophilia as a presenting sign of acute graft-versus-host disease after allogeneic bone marrow transplantation // Transplantation. 2002. - Vol.74. - P. 1797.

83. Mierke C.T., Ballmaier M., Werner IX, Manns M.P., Welte K., Bischoff S.C. Human endothelial cells regulate survival and proliferation of human mast cells // J. Exp. Med. 2000. - Vol.192, No. 6. - P.801-811.

84. Mingomataj E.C. Eosinophil-induced prognosis improvement of solid, tumors could be enabled by their vesicle-mediated barrier permeability induction // Med Hypotheses. -2007. Vol.3. - P.l-3.

85. Nishimura T., Iwakabe K., Sekimoto M. Distinct role of antigen-specific T helper type 1 (Thl) and Th2 cells in tumor eradication in vivo // J. Exp. Med. -1999. Vol.190. -P.617-27.

86. Ogbodu P., Rosing D., Home M. Cardiovascular manifestations of hypereosinophilic syndrome // Immunol. Allergy Clin. North Am. — 2007. — Vol. 27. P.457—75.

87. Pardanani A., Reeder T., Li C-Y., Tefferi A. Eosinophils are derived from the neoplastic clone in patients with systemic mastocytosis and eosinophilia. // Leukemia Research.-2003.-Vol.23 .-P.883-885.

88. Pulsoni A., Iacobelli S., Bernardi M. M4 acute myeloid leukemia: the role of eosinophilia and cytogenetics in treatment response and survival. The GIMEMA experience // Tlaematologica. 2008. - Vol.93(7). - P.1025-32.

89. Reiter A., Grimwade D:, Cros N.C.P. Diagnostic and therapeutic management of eosinophilia-associated chronic myeloproliferative, disorders //. Haematologica / the hematology journal; 2007. - Vol;92(09). - P. 1153 - 58

90. Ringden O. Immunotherapy by allogeneic stem cell transplantation // Adv Cancer Res. 2007. - Vol.97. - P.25-60.115: Robinson D.S., Kay A.B., Wardlaw A.J. Eosinophils // Clin. Allergy Immunol. 2002. - Vol. 16. - P.43-75.

91. Rosenberg H. P., Phipps S., Foster P.S. Eosinophil trafficking in allergy and asthma // J Allergy Clin Immunol. 2007. - Vol. 119. - P.1303-10.

92. Rosenberg H.E, Ackerman S.J., Tenent D.G. Human eosinophil cationic protein // J1 Exp. Med: 1989. - Vol.170. - P.163-176.

93. Rothenberg M. E. Mechanisms of disease: eosinophilic// N. Engl. J. Med. -1998. Vol.338.-—P.1592-1600.

94. Samoszuk M. Eosinophils and human cancer // Histol. Histopathol. — 1997. — Vol.l2(3). — P.807-812.

95. Sato T., Kobayashiî R., Nakajima M., Iguchi, A., Ariga T. Significance of eosinophilia after stem cell* transplantation as a possible prognostic marker for favorable outcome // Bone Marrow Transplant. 2005. — Vol:36. — P.985.

96. Schwartz R. S. The hypereosinophilic syndrome and the biology of cancer //■ N.Engl. J. Med. 2003: - Vol.348(13). - P:1199-1201.

97. Sclerodermatous chronic graft-versus-host disease after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: incidence, predictors and outcome. Stem Cell Transplantation • Brief Report // Haematologica. 2006. - Vol.91. - P.258-261.

98. Shakoory B., Fitzgerald S.M., Lee S.A., Chi D.S., Krishnaswamy G. The role of human mast cell derived cytokines in eosinophil biology // J Interferon and Cytokine Res. 2004. - Vol. 24. - P.271-281.

99. Sheikh J., Weller P.F. Advances in diagnosis and treatment of eosinophilia // Current Opinion in Hematology. 2009. - Vol. 16 P.3-8.

100. Simon D., Simon H-U. Eosinophilic disorders // J Allergy Clin Immunol.-2007.-P. 1291-1300.

101. Sperr W.R., Hauswirtin A.W., Valent P. Tryptase a novel biochemical marker of acute myeloid leukemia // Leuk. Lymphoma. — 2002. Vol.43(12). -P.2257-2261.

102. Sperr W.R., Jordan J.H., Baghestanian M., Kiener H.P., Samorapoompichit

103. P., Semper H., Hauswirth A., Schernthaner G.H., Chott A., Natter S., Kraft D.,i

104. Valenta R., Schwartz L.B., Geissler K., Lechner K., Valent P. Expression of mast cell tryptase by myeloblasts in a group of patients with acute myeloid leukemia // Blood. 2001. - Vol.98(7). - P.2200-2209.

105. TefFeri A. The history of myeloproliferative disorders: before and after Dameshek // Leukemia. — 2007. — P. 1—11.

106. Tefferi A., Patnaik M.M., Pardanani A. Eosinophilia: secondary, clonal and idiopathic // Blackwell Publishing Ltd, British Journal of Haematology. 2006. -Vol, 133. — P.468—492.

107. Tefferi A., Vardiman J. W. Classification and diagnosis of myeloproliferative neoplasms: The 2008 World Health Organization criteria and point-of-care diagnostic algotryhms // Leukemia. — 2008. — Vol.22. P. 14-22.

108. The Eosinophilias, including the idiopathic hypereosinophilic syndrome.

109. Review// British Journal of Haematology. 2003.-Vol.121.-P. 203-223101

110. Valent P., Samorapoompichit P., Speir W.R., Horny H.P., Lechner K. Myelomastocytic leukemia: myeloid neoplasm characterized by partial differentiation of mast cell-lineage cells // Hematol. J. 2002. - Vol.3(2). - P.90-94.

111. Vandenberghe P., Wlodarska I., Michaux L. et al. Clinical and molecular features of P1P1L1-PDFGRA (+) chronic eosinophilic leukemias // Leukemia. -2004. Vol.18. — P.734-42.

112. Voehringer D., Rooijen N., Locksley R.M. Eosinophils develop in distinct stages and are recruited to peripheral sites by alternatively activated macrophages. // J. Leukoc. Biol. 2007. - Vol. 81. - P.1434—1444.

113. Walz T.M., Nishikawa B.K., Malm C., Wasteson A. Production of transforming growth factor alpha by normal human, blood i eosinophils // Leukemia. 1993. - Vol.7(10). - P. 1531-1537.

114. Wardlaw A J., Moqbel R., Kay A.B. Eosinophils: biology and role in disease // Adv. Immunol. 1995. - Vol.60. -P. 151-266:

115. Wechsler M. E. Pulmonary Eosinophilic Syndromes // Immunol Allergy Clin N Am. 2007. - Vol. 27. - P. 477-^92.

116. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, 4th edition Lyon. 2008. 441 pages.