Химико-токсикологическое исследование нимесулида и близких по структуре соединений тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат наук Герасимов, Дмитрий Александрович

• Герасимов, Дмитрий Александрович
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Герасимов, Дмитрий Александрович

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Получение и применение отдельных производных 4-нитроанилина

1.2 Физические свойства и установление химической структуры объектов исследования

1.3 Метаболизм и токсикологическая характеристика

1.4 Идентификация объектов исследования

1.5 Количественное определение

1.6 Изолирование, концентрирование и очистка нимесулида и близких по структуре соединений

1.7 Распределение в теплокровных организмах и сохраняемость в трупном материале объектов исследования

ГЛАВА 2 ОБЪЕКТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ, МАТЕРИАЛЫ, ОБОРУДОВАНИЕ, РЕАКТИВЫ. СИНТЕЗ РАБОЧИХ СТАНДАРТОВ И ПОДТВЕРЖДЕНИЕ ИХ СТРУКТУРЫ

2.1 Объекты исследования

2.1.1 Очистка и определение содержания нимесулида

2.1.2 Синтез, очистка и определение содержания 4-Н-2-ФА

2.1.3 Синтез, очистка и определение содержания 4-А-2-ФФМСА

2.1.4 Синтез, очистка и определение содержания 4-МСА-З-ФФА

2.1.5 Синтез, очистка и определение содержания 4-Г-2-ФФМСА

2.2 Приборы и оборудование

2.2 Реактивы

2.3 Материалы

2.4 Посуда

2.5 Подтверждение структуры рабочих образцов

2.5.1 Ядерный магнитный резонанс 'Н

2.5.2 Колебательная ИК-спектрофотометрия

2.5.3 Хроматография в тонком слое сорбента

2.6 Идентификация фотометрическими методами

2.6.1 Колебательная ИК-спектрофотометрия

2.6.2 Электронная УФ- и видимая спектрофотометрия

2.7 Идентификация хроматографическими методами

2.7.1 Нормальнофазовая ТСХ

2.7.2 Обращеннофазовая ТСХ

2.7.3 Нормальнофазовая ВЭЖХ

2.7.4 Обращеннофазовая ВЭЖХ

2.7.5 Капиллярная газовая хроматография с масс-спектрометрическим детектированием

ГЛАВА 3 КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ АНАЛИЗ НИМЕСУЛИДА И БЛИЗКИХ ПО СТРУКТУРЕ СОЕДИНЕНИЙ

3.1 Определение спектрофотометрическим методом

3.1.1 Анализ нимесулида, 4-нитроанилина, 4-Н-2-ФА в ДМФА

3.1.2 Анализ 4-А-2-ФФМСА, 4-МСА-З-ФФА, 4-Г-2-ФФМСА в этаноле

3.2 Определение нормальнофазовой ВЭЖХ

3.2.1 Анализ нимесулида, 4-НА, 4-Н-2-ФА

3.2.2 Анализ нимесулида, 4-А-2-ФФМСА, 4-МСА-З-ФФА, 4-Г-2-ФФМСА79

3.3 Определение обращеннофазовой ВЭЖХ в градиентном режиме элюирования

ГЛАВА 4 КОНЦЕНТРИРОВАНИЕ И ОЧИСТКА ОБЪЕКТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

4.1 Экстракционные методы очистки и концентрирования

4.1.1 Жидкость-жидкостная экстракция гидрофобными экстрагентами

4.1.2 Жидкость-жидкостная экстракция гидрофобными экстрагентами в присутствии электролитов

4.2 Хроматографические методы очистки и концентрирования

4.2.1 Хроматография в тонком слое нормальнофазового сорбента

4.2.2 Хроматография в тонком слое обращеннофазового сорбента

4.2.3 Макроколоночная нормальнофазовая хроматография

4.2.4 Макроколоночная обращеннофазовая хроматография

4.3 Моделирование очистки извлечений из биоматериала в контрольных опытах

4.3.1 Модель очистки в тонком слое нормальнофазового сорбента

4.3.2 Модель очистки в тонком слое обращеннофазового сорбента

4.3.3 Модель очистки с применением жидкость-жидкостной экстракции

4.3.4 Модель очистки на макроколонке с нормальнофазовым сорбентом

4.3.5 Модель очистки на макроколонке с обращеннофазовым силикагелем

4.3.6 Модель очистки комбинацией жидкость-жидкостной экстракции и макр околоночной нормальнофазовой хроматографии

4.3.7 Модель очистки комбинацией жидкость-жидкостной экстракции и макроколоночной обращеннофазовой хроматографии

ГЛАВА 5 ОПРЕДЕЛЕНИЕ НИМЕСУЛИДА И БЛИЗКИХ ПО СТРУКТУРЕ СОЕДИНЕНИЙ В БИОЛОГИЧЕСКОМ МАТЕРИАЛЕ

5.1 Изолирование из биологической ткани настаиванием. Поиск оптимальных условий изолирования

5.1.1 Выбор изолирующего агента

5.1.2 Выбор времени настаивания с оптимальным изолирующим агентом

5.1.3 Выбор кратности настаивания и количества изолирующего агента при оптимальном времени изолирования

5.2 Методики изолирования из трупных органов и биожидкостей

5.2.1 Методика изолирования из ткани трупного органа (печени)

5.2.2 Методика изолирования из крови

5.2.3 Методика изолирования из плазмы крови

5.2.4 Методика изолирования из мочи

5.3 Определение на основе разработанных специальных схем очистки извлечений. Установление определяемого минимума в биоматериале

5.3.1 Определение с использованием очистки комбинацией жидкость-

жидкостной экстракции и макроколоночной нормальнофазовой

хроматографии

5.3.2 Определение с использованием очистки комбинацией жидкость-жидкостной экстракции и макроколоночной обращеннофазовой

хроматографии

ГЛАВА 6 СОХРАНЯЕМОСТЬ В ТРУПНОМ МАТЕРИАЛЕ И РАСПРЕДЕЛЕНИЕ В ОРГАНИЗМЕ ТЕПЛОКРОВНЫХ ЖИВОТНЫХ ИССЛЕДУЕМЫХ СОЕДИНЕНИЙ

6.1 Распределение в организме теплокровных животных (крысы)

6.1.1 Характер распределения нимесулида и его метаболитов

6.1.2 Характер распределения близких к нимесулиду структур

6.2 Сохраняемость анализируемых соединений в трупном материале

6.2.1 Сохраняемость нимесулида и продуктов его трансформации в трупном материале

6.2.2 Сохраняемость 4-нитроанилина, 4-Н-2-ФА и 4-Г-2-ФФМСА

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Химико-токсикологическое исследование нимесулида и близких по структуре соединений»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Нимесулид (К-(4-нитро-2-феноксифенил)-метансульфонанилид) применяется в медицине как нестероидное противовоспали-тельное лекарственное средство. Близкими по структуре к нимесулиду являются 4-нитроанилин (базовая структура), Ы-(4-амино-2-феноксифенил)-метансульфонанилид и ]М-(4-метансульфониламино-3-фенокси-фенил)-ацетамид (метаболиты нимесулида), 4-нитро-2-феноксианилин (фармакопейная примесь нимесулида), №(4-гидрокси-2-феноксифенил)-метансульфонанилид (вновь синтезированное вещество).

Рассматриваемые соединения токсичны для теплокровных и человека. 1ЛЭ5о нимесулида для крыс при внутрижелудочном введении, например, составляет 200 мг/кг, ЫЭюо 4-нитроанилина - 600 мг/кг. Токсичность данной группы веществ чаще всего сопряжена с нарушением функций печени и почек.

Зарегистрированы частые случаи летального отравления человека нимесулидом и 4-нитроанилином. Отравления ими могут происходить в процессе производства веществ, при попадании их в атмосферу и сточные воды предприятий, при приёме завышенных доз или суицидальных попытках.

Широкое применение нимесулида и 4-нитроанилина, их токсические свойства, наличие случаев отравлений с летальным исходом обуславливают необходимость изучения этих соединений в химико-токсикологическом отношении. Для более надежного доказательства отравлений нимесулидом необходимо изучение его близких структур, в том числе и его метаболитов, как потенциальных объектов химико-токсикологического анализа.

Степень разработанности темы исследования. До настоящего времени недостаточно разработаны вопросы изолирования рассматриваемых веществ из биоматериала, их очистки, обнаружения, идентификации и количественного определения. Недостаточно изучены закономерности их распределения в теплокровных организмах. В доступной литературе отсутствуют данные по сохраняемости рассматриваемых веществ в трупном материале.

Исходя из вышеизложенного, разработка методик химико-токсикологического исследования нимесулида и близких по структуре соединений является актуальной.

Цель исследования. Целью настоящего исследования является разработка методик химико-токсикологического анализа нимесулида и близких по структуре соединений.

Задачи исследования. Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

• провести подбор условий синтеза из нимесулида рабочих стандартных образцов 4-Н-2-ФА, 4-А-2-ФФМСА, 4-МСА-З-ФФА, 4-Г-2-ФФМСА и определить условия их очистки;

• установить структуру и содержание основного вещества в полученных субстанциях;

• изучить особенности электронных, колебательных и ЯМР 'Н спектров объектов исследования;

• определить характер хроматографической активности исследуемых веществ в тонких слоях и колонках различных сорбентов при использовании методов ТСХ, макроколоночной хроматографии низкого давления, ВЭЖХ и ГХ-МС;

• изучить распределение исследуемых веществ в системах из несмешивающихся жидкостей;

• исследовать особенности изолирования объектов изучения из биологического материала настаиванием с изолирующими агентами различной химической природы и различного состава, разработать схемы очистки извлечений;

• изучить распределение исследуемых веществ в органах и биожидкостях теплокровных животных;

• определить сроки сохранения рассматриваемых веществ в гнилостно-разлагающемся трупном материале.

Научная новизна. Определены оптимальные условия синтеза из нимесулида рабочих стандартных образцов 4-Н-2-ФА, 4-МСА-З-ФФА, 4-Г-2-ФФМСА и предложены схемы их очистки. Изучены особенности поглощения анализируемыми веществами УФ-, видимого и ИК-излучения. Исследованы ЯМР 'Н-спектры данных структур.

Изучены особенности масс-спектров изучаемых веществ, полученных методом электронного удара. Показана возможность селективного и высокочувствительного определения данных соединений по совокупности характеристических сигналов осколков молекулы в масс-спектре и времени удерживания в капиллярной колонке при идентификации методом ГХ-МС.

Определены оптимальные условия и рассчитаны параметры хроматографирования исследуемых веществ методами ТСХ, ВЭЖХ и макроколоночной хроматографии низкого давления в условиях применения нормальнофазовых и обращеннофазовых сорбентов.

Разработаны методики идентификации и количественного определения объектов исследования спектральными и хроматографическими методами.

Выявлены основные параметры и условия очистки нимесулида и близких по структуре соединений от соэкстрактивных веществ биоматериала методами жидкость-жидкостной экстракции и хроматографии.

Впервые обосновано применение ацетона в качестве универсального изолирующего агента для извлечения нимесулида и близких по структуре соединений из биоматериала. На основе использования ацетона как изолирующего агента и очистки методами жидкость-жидкостной экстракции и хроматографии в тонких слоях и колонках сорбентов разработаны оригинальные методики определения рассматриваемых соединений в ткани трупных органов и биожидкостях, приемлемые как для исследования свежего, так и гнилостно-измененного трупного материала.

В эксперименте на животных (крысы) исследованы особенности распределения рассматриваемых веществ в организме теплокровных.

Изучена сохраняемость рассматриваемых отравляющих агентов и их трансформация в гнилостно-разлагающемся трупном материале в зависимости от температурного режима и продолжительности сохранения.

Теоретическая и практическая значимость работы. Результаты химико-токсикологического исследования нимесулида и близких по структуре соединений позволяют расширить знания о химических и физико-химических свойствах анализируемых веществ. Полученные данные составляют основу для разработки и внедрения в практику методик химико-токсикологического анализа изучаемых веществ.

На основании проведенных исследований разработаны два варианта практических рекомендаций к проведению химико-токсикологических исследований при отравлении отдельными производными 4-нитроанилина и нимесулидом.

Внедрены и апробированы результаты работы:

методика идентификации нимесулида и его метаболитов (4-амино-2-феноксифенилметансульфонамида и 4-ацетиламино-2-феноксифенилметан-сульфонамида) методами ТСХ и УФ-спектрофотометрии внедрена в учебную и научную работу кафедры фармацевтической химии и фармакогнозии Белгородского государственного национального исследовательского университета (акт внедрения №32 от 21.09.12 г.); методика очистки нимесулида и его метаболитов (4-амино-2-феноксифенилметансульфонамида и 4-ацетиламино-2-феноксифенилметан-сульфонамида) методами жидкость-жидкостной экстракции и нормальнофазовой колоночной хроматографии внедрена в учебную и научную работу кафедры фармацевтической химии и фармакогнозии Белгородского государственного национального исследовательского университета (акт внедрения №31 от 21.09.12 г.); методика изолирования 4-нитроанилина и нимесулида из ткани печени и определения методами ТСХ и УФ-спектрофотометрией внедрена в учебную и научную работу кафедры фармацевтической химии и фармацевтической технологии Воронежской государственной медицинской академии им. H.H. Бурденко (акт

внедрения №62 от 17.04.12 г.); методика изолирования 4-нитроанилина и нимесулида из крови, плазмы крови и определения методами ТСХ и УФ-спектрофотометрией внедрена в учебную и научную работу кафедры фармацевтической химии и фармацевтической технологии Воронежской государственной медицинской академии им. H.H. Бурденко (акт внедрения №63 от 17.04.12 г.); методика концентрирования и выделения в чистом виде нимесулида и 4-нитро-2-феноксианилина из растворов методом колоночной хроматографии низкого давления внедрена в учебную и научную работу кафедры биологической и химической технологии Курского государственного медицинского университета (акт внедрения №48 от 25.05.12 г.); методика концентрирования и количественного определения нимесулида и 4-нитро-2-феноксианилина методом хроматоспектрофотометрии внедрена в учебную и научную работу кафедры биологической и химической технологии Курского государственного медицинского университета (акт внедрения №49 от 25.05.12 г.); методика изолирования нимесулида, 4-нитроанилина и 4-нитро-2-феноксианилина из ткани печени и определения методами ТСХ и УФ-спектрофотометрией апробирована в экспертно-криминалистическом центре УМВД по Орловской области (акт апробации №3 от 01.06.12 г.); методика изолирования нимесулида, 4-нитроанилина и 4-нитро-2-феноксианилина из мочи и определения методами ТСХ и УФ-спектрофотометрией апробирована в экспертно-криминалистическом центре УМВД по Орловской области (акт апробации №4 от 01.06.12 г.).

Методология и методы исследования. Методологической составляющей диссертационного исследования стали фармакопейные статьи предприятия, а также труды отечественных ученых [В.К. Шорманова, 2004; A.C. Зайцевой, 2012].

В диссертационной работе использованы химические (титриметрия), физико-химические (ядерно-магнитный резонанс 'Н, спектрофотометрия, высокоэффективная жидкостная хроматография и газовая хроматография,

жидкостная колоночная хроматография низкого давления, жидкость-жидкостная экстракция).

Основные положения, выносимые на защиту:

• условия синтеза из нимесулида 4-Н-2-ФА, 4-А-2-ФФМСА, 4-МСА-З-ФФА, 4-Г-2-ФФМСА и особенности очистки указанных соединений;

• особенности поглощения анализируемыми веществами электромагнитного излучения в УФ-, видимой, ИК-областях спектра и резонансного поглощения радиочастотной электромагнитной энергии (ЯМР 'Н);

• результаты исследования хроматографического поведения рассматриваемых соединений в тонких слоях и колонках сорбентов с гидроксилированной и привитой поверхностями;

• методики идентификации и количественного определения рассматриваемых веществ методами хроматографии, фотометрии и хромато-масс-спектрометрии;

• результаты исследования особенностей очистки исследуемых веществ методами жидкость-жидкостной экстракции и хроматографии;

• методики изолирования объектов исследования из тканей органов и биожидкостей на основе настаивания с ацетоном и очистки от соэкстрактивных веществ биоматериала;

• распределение анализируемых соединений в организме теплокровных животных и сохраняемость исследуемых соединений в трупном материале.

Степень достоверности и апробация результатов. Достоверность полученных результатов обусловлена использованием современных и высокотехнологичных методов исследования. Значительный объем проведенных исследований отражен в виде таблиц, графиков и рисунков. Достоверность разработанных методик количественного определения изучаемых веществ подтверждается путем их валидации и статистической обработки по требованиям ГФ XI с использованием пакета прикладных программ «Microsoft Excel 2013».

Основные положения работы представлены и доложены на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Традиции и инновации фармацевтической науки и практики» (Курск, 2011 г.), на Итоговых научных конференциях сотрудников КГМУ «Университетская наука: Взгляд в будущее» (Курск, 2011 г., 2013 г.), на IV, V и VI Всероссийских научно-практических конференциях с международным участием: «Биомедицинская инженерия и биотехнология» (Курск, 2011 г., 2012 г., 2013 г.), на Четвертой международной дистанционной научной конференции «Инновации в медицине» (Курск, 2011 г.), на Всероссийской научно-практической интернет-конференции с международным участием «Современные аспекты разработки и совершенствования состава и технологии лекарственных форм» (Курск, 2011 г.), на XVIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2011 г.), на Научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы судебно-медицинской экспертизы» (Москва, 2012 г.), на 77-ой Всероссийской научной конференции с международным участием «Молодежная наука и современность» (Курск, 2012 г.), на V Международной научно-методической конференции «Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Создание новых физиологически активных веществ» (Воронеж, 2013 г.), на IX Всероссийской конференции «Химия и медицина» с Молодежной научной школой (Уфа-Абзаково, 2013 г.).

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена по плану научно-исследовательских работ кафедры фармацевтической, токсикологической и аналитической химии Курского государственного медицинского университета и соответствует проблеме «Фармация» межведомственного научного совета № 36 РАМН и научной проблеме 35.04 «Научные проблемы судебно-медицинской токсикологии, токсикологической и судебной химии» по специальности «Судебная медицина» при РАМН. Номер госрегистрации 01201157804.

Публикации. Содержание работы отражено в 36 публикациях, 6 из них в журналах, рекомендуемых ВАК к опубликованию материалов диссертационных исследований. Имеется 1 положительное решение о выдаче патента.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы (глава 1), экспериментальной части (главы 2, 3, 4, 5 и 6), выводов, списка литературы, приложения, изложенного на 154 страницах. Диссертационная работа изложена на 144 страницах машинописного текста, содержит 21 таблицу и 17 рисунков. Библиографический список состоит из 246 источников, в том числе 151 - на иностранном языке.

Благодарности. Автор приносит отдельные благодарности Филипповой О.Э. за предоставление фармакопейного образца основного объекта исследования (нимесулида) и Безъязычной A.A. за ценные рекомендации при обработке экспериментальных результатов.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Получение и применение отдельных производных 4-нитроанилина

Производные 4-нитроанилина широко используют в качестве полупродуктов синтеза красителей, взрывчатых веществ и некоторых биологически активных соединений [41, 78, 79, 234].

4-нитроанилин входит в состав молекул некоторых лекарственных средств, а также является исходным продуктом синтеза [13, 73].

Первый способ получения 4-нитроанилина основан на ацетилировании анилина уксусным ангидридом и нитровании смесью азотной и серной кислот. На следующей стадии синтеза проводят дезацетилирование. Вторым способом нитруют хлорбензол азотной кислотой и замещают атом хлора на аминогруппу аммиаком в среде этанола. В обоих случаях присутствует побочный продукт 2-нитроанилин, который отделяют кристаллизацией [70].

Нимесулид или 4-нитро-2-феноксифенилметансульфонанилид по химической структуре является производным 4-нитроанилина. Нимесулид обладает противовоспалительной, жаропонижающей, и ярко выраженной анальгетической активностью [2, 56, 93, 94].

Применяется при лечении гипертермий, различных форм артритов, остеоартрозов и болей различного генеза [6, 7, 57, 83, 178].

Имеются данные о применении нимесулида в виде натриевой соли или комплексов с аргинином, лизином и циклодекстринами [64, 228, 235].

Отмечается наличие нейропротективной и антиоксидантной активности нимесулида у теплокровных животных и человека [108, 134, 143, 180, 198].

Антиоксидантной активностью обладают и его метаболиты [135, 159].

Сообщается о противоопухолевой активности нимесулида в отношении некоторых штаммов раковых клеток [140, 184, 232].

В США зарегистрирован патент о лечении нимесулидом катаракты глаза человека [197].

Нимесулид синтезировал в 1972 году доктор George G. I. Moore. Как лекарственное средство, его реализуют в Италии с 1985 года [43, 196, 213].

Самый первый способ синтеза нимесулида был основан на нитровании 2-феноксиметансульфонанилида азотной кислотой [196].

В 2005 году A. Prasad, М. L. Sharma, S. Kanwar, et al. [98] предложили современный метод синтеза нимесулида из 2-хлорнитробензола.

Из нимесулида описано получение 4-нитро-2-феноксианилина [167].

В доступной литературе имеются данные о получении активных метаболитов нимесулида путем восстановления ароматической нитрогруппы (4-А-2-ФФМСА) и ее ацетилирования (4-МСА-З-ФФА). 4-А-2-ФФМСА получают из нимесулида восстановлением ароматической нитрогруппы в солянокислой среде водородом. Первый вариант синтеза 4-А-2-ФФМСА основан на взаимодействии нимесулида и железа с хлороводородной кислотой в присутствии дихлорметана и метанола. Выход продукта 19,5% [102].

Второй синтез основан на восстановлении нимесулида, оловом в хлороводородной кислоте. Синтез идет с количественным выходом [120].

Т.И. Давиденко, И.И. Котляр, Г.И. Бондаренко и др. [16] проводят восстановление производных 4-нитроанилина Е. Coli, на твердых носителях.

Ацетилирование 4-А-2-ФФМСА предложено в 2007 году хлорангидридом уксусной кислоты в присутствии триэтиламина. Выход продукта - 81% [120].

4-А-2-ФФМСА и 4-МСА-З-ФФА являются метаболитами нимесулида у теплокровных животных и человека. 4-А-2-ФФМСА впервые был обнаружен в крови лошадей в 1997 году и в крови крыс в 2000 году. 4-А-2-ФФМСА и 4-МСА-З-ФФА найдены в плазме крови человека в 2007 году [102, 131, 141].

1.2 Физические свойства и установление химической структуры объектов

исследования

4-нитроанилин (синонимы - пара-нитроанилин, 1-амино-4-нитробензол) -ярко-желтый порошок. Структура 4-нитроанилина изображена в соответствии с

рисунком 1. Брутто-формула СбНб№СЬ. Молекулярная масса - 138,12 а.е.м. Температура плавления - 146-149 °С. Растворим в горячей воде [54, 170, 187].

4-нитро-2-феноксианилин (синоним - примесь Б к нимесулиду) - желто-зеленый порошок без запаха. Брутто-формула С^Нш^Оз. Температура плавления — 114-116 °С. Молекулярная масса - 230,22 а.е.м. Структура 4-нитро-2-феноксианилина изображена в соответствии с рисунком 2. 4-нитро-2-феноксианилин хорошо растворим в ацетоне, ацетонитриле, диметилформамиде. Растворим в кислотах и щелочах. Плохо растворим в воде [187].

Нимесулид (синонимы - 4-нитро-2-феноксифенилметансульфонанилид,. флоговиталь, месулид, аулин, 11-805) - желтоватый порошок без запаха. Брутто-формула СпН^^С^. Молекулярная масса - 308,31 а.е.м. Температура плавления 148-149 °С, свойственен полиморфизм в соответствии с рисунком 3 [98, 120, 185, 187].

4-А-2-ФФМСА (синонимы - 4-амино-2-феноксифенилметансульфо-анилид, восстановленный нимесулид) - бесцветные игольчатые кристаллы, или белый с сероватым оттенком порошок. Брутто-формула СпНн^ОзБ. Молекулярная масса - 278,33 а.е.м. Температура плавления 161-162,5 °С в соответствии с рисунком 4. Хорошо растворим в хлороводородной кислоте. При хранении возможно окисление на свету [87, 116, 146, 183].

4-МСА-З-ФФА (синоним - М-(4-метансульфониламино-3-фенокси-фенил)-ацетамид) - белый или белый с телесным оттенком порошок. Брутто-формула С15Н16№048. Молекулярная масса - 320,36 а.е.м. Температура плавления 106 °С в соответствии с рисунком 5. Растворим в ацетоне [120, 131].

4-Г-2-ФФМСА (синонимы - 4-гидрокси-2-феноксифенилметансульфо-анилид) - белый с кремоватым оттенком порошок. Брутто-формула СпНпМОлЗ.

с

Рисунок 1 - 4-нитроанилин Рисунок 2 - 4-нитро-2-феноксианилин

Молекулярная масса - 279,31 а.е.м. Температура плавления 153-156 °С в соответствии с рисунком 6. Хорошо растворим в этаноле, ацетоне, ДМФА и растворах щелочей, плохо - в воде. Возможно окисление на свету [62, 86].

Для установления структуры применяют ядерный магнитный резонанс 1Н, инфракрасную спектроскопию, масс-спектроскопию [36, 37].

., ~ СНч

НзС н3с Н3с I _3

0=§=0 0=4=0 0=в=0 О Б О

Рисунок 4 - 4-А-2-ФФМСА ¿н3 Рисунок 6 - 4-Г-2-ФФМСА Рисунок 3 - Нимесулид Рисунок 5 - 4-МСА-З-ФФА

ЯМР 'Н использовали для установления структуры производных 4-нитроанилина и 4-нитро-2-феноксифенилметансульфонанилида. Средой для анализа явился дейтерированный диметилсульфоксид или дейтерированный хлороформ, а внутренним стандартом - тетраметилсилан [45, 59, 120, 201].

ИК-спектроскопию использовали в качестве дополнительного метода, подтверждающего структуру веществ - производных 4-нитроанилина и 4-нитро-2-феноксифенилметансульфонанилида [36, 59, 137].

Масс-спектроскопию применяли для установления массы исследуемого вещества и косвенно подтверждали химический состав [201].

1.3 Метаболизм и токсикологическая характеристика

Ароматические соединения с нитро-, амино- и сульфо- группами токсичны для теплокровных животных и человека [3, 11, 32, 53, 68].

Для данных веществ характерны токсические изменения в печени, крови, почках теплокровных животных и человека [26, 56, 60, 81, 103].

При их попадании в кровь происходит образование метгемоглобина, сульфогемоглобина и нитрозогемоглобина. В результате наступает кислородное голодание клеток и тканей организма [3, 10, 26, 44, 229].

Угнетаются функции центральной нервной системы, наблюдаются апатия, вялость, заторможенность, снижение условных рефлексов. Они являются гепатотоксичными, ингибируя в печени ферменты цитохрома Р450 и ферменты, содержащие -SH группы. [8, 27, 75, 80, 116].

Имеются данные о мутагенных и канцерогенных свойствах некоторых аминопроизводных бензола [20, 231].

Для нитро- и амино- соединений ароматического ряда характерен общий ход метаболизма в печени теплокровных. Образуются продукты восстановления и гидроксилирования. Затем, данные продукты подвергаются ацетилированию по аминогруппе и глюкуронированшо по гидроксигруппе. Восстановление ароматической нитрогруппы основано на взаимодействии с НАДФН-хиноноксиредуктазой. В некоторых случаях возможно окисление ароматической аминогруппы [22, 79,141, 215, 231].

При длительном (хроническом) воздействии ароматических нитро- и аминопроизводных возможны дискинезии желчевыводящих путей, вегетососудистые нарушения, уробилинурия и тромбоцитопения [48, 49].

В.Д. Тонкопий [75] рекомендует при этом в качестве антидотов цистамин, унитиол или глютаминовую кислоту.

Нитроанилины являются метгемоглобинобразующими ядами, угнетая окислительно-восстановительные процессы, они снижают уровень - SH-групп сыворотки крови. Токсические эффекты являются результатом ингибирования электронно-транспортной цепи и разобщения окислительного фосфорилирова-ния. В высоких концентрациях (более 0,05 мг/мл) нитроанилины обладают мутагенным, гонадотоксическим и эмбриотоксическим эффектами [8, 55, 203].

4-нитроанилин самый токсичный из мононитроанилинов. LD5o для крыс при внутрижелудочном введении составляет от 750 мг/кг до 1410 мг/кг. По

другим данным LDioo для крыс составляет от 600 мг/кг. Для мышей LD50 при внутрижелудочном введении от 940 мг/кг [9, 54].

Отмечены острые и хронические отравления людей 4-нитроанилином. Смертельное отравление произошло осенью 2005 года в Берлине [170].

Н.М. Василенко, В.И. Звездай, Ф.А. Колодуб [9] сообщают о способности метгемоглобинобразования (до 67%) и сульфогемоглобинобразования (до 4,79%) у крыс после введения 4-НА.

Метаболизм 4-нитроанилина сводится к гидроксилированию ароматического кольца во втором положении относительно аминогруппы, восстановлению нитрогруппы и ацетилированию аминогруппы. Наиболее токсичным метаболитом является 1,4-фенилендиамин. После летального отравления у человека в венозной крови были обнаружены 4-нитроанилин (4,2 мкг/мл) и его метаболиты: 1,4-фенилендиамин (0,33 мкг/мл), 4-аминоацетанилид (0,25 мкг/мл), 2-гидрокси-4-нитроанилин (1,5 мкг/мл) и 4-нитроацетанилид (0,38 мкг/мл). Уровень метгемоглобина составил 36,8%.

Клинические проявления перед летальным исходом - цианоз, затрудненное дыхание, атаксия, рвота, аритмия, и остановка сердца [155].

Нимесулид - нестероидное противовоспалительное средство, производное 4-нитроанилина, широко применяемое в ревматологии [43, 63].

Механизм его действия основан на селективном ингибировании циклооксигеназы-2, фермента участвующего в синтезе медиаторов воспаления -простагландинов Н и Е2. Нимесулид подавляет высвобождение фактора некроза опухоли а, вследствие чего снижается образование провоспалительных факторов - цитокинов и подавляет синтез интерлейкина-6 и урокиназы, препятствуя разрушению хрящевой ткани [7, 14].

При приеме внутрь в терапевтических дозах (100-200 мг) нимесулид быстро и полностью всасывается в желудке и тонком кишечнике. В крови он циркулирует вместе с метаболитом 4'-гидроксинимесулидом. Связь нимесулида с альбуминами плазмы крови составляет 95%, с эритроцитами - 2%, с

липопротеинами — 1%, с кислыми al-гликопротеидами - 1%. В неизменном виде выводится с мочой и калом, в виде метаболитов - с мочой [15,31, 114, 115,213]

В организме лошадей в печени возможно восстановление ароматической нитрогруппы нимесулида [102].

При введении нимесулида в организм мышей, в гепатоцитах вначале образуется восстановленная форма, затем дииминохинонная [165].

В печени крыс возможно гидроксилирование, восстановление и ацетилирование 4-А-2-ФФМСА. Данные превращения осуществляются ферментами цитохрома Р 450. В отличие от мышей, у крыс окисления 4-А-2-ФФМСА в дииминохинон не выявлено [120, 128, 144].

Наиболее полно метаболизм нимесулида изучен у человека. В печени, возможно присутствие метаболитов, характерных для теплокровных животных (мыши, крысы, лошади). Пути метаболизма нимесулида у человека: гидроксилирование монозамещенного бензольного кольца в положении 4', восстановление нитрогруппы и ее ацетилирование, или окисление до дииминохинона [87, 128, 146, 147, 166].

При применении нимесулида в качестве лекарственного средства у теплокровных животных и человека возможно наличие нежелательных токсических реакций со стороны печени, почек и желудочно-кишечного тракта [40, 105, 142, 153, 183].

Выделяют несколько ключевых патогенетических механизмов развития гепатопатий на фоне приема нимесулида [58, 174]. К ним относятся:

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Герасимов, Дмитрий Александрович, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Агальцова, Т. Б. К судебно-химическому доказательству отравлений эуноктином / Т. Б. Агальцова // Суд.-мед. экспертиза. - 1976. - Т. 19, № 1. - С. 23-27.

2. Алексеева, Е. И. Оценка эффективности, переносимости и безопасности нимесулида у детей с ювенильным артритом / Е. И. Алексеева, С. И. Валиева // Вопр. соврем, педиатрии. - 2007. - Т. 6, № 6. - С. 76-80.

3. Андреещева, Н. Г. Об особенностях и критериях токсического действия некоторых нитро- и аминопроизводных бензола / Н. Г. Андреещева // Гигиена и санитария. - 1970. - № 4. - С. 44-47.

4. Андреещева, Н. Г. Определение в атмосферном воздухе микроконцентраций мета-нитроанилина в присутствии нитропроизводных бензола / Н. Г. Андреещева // Гигиена и санитария. - 1969. - № 10. - С. 90.

5. Андреещева, Н. Г. Определение микроконцентраций пара-нитроанилина в атмосферном воздухе в присутствии амино- и нитропроизводных бензола / Н. Г. Андреещева // Гигиена и санитария. - 1970. -№4.-С. 50-51.

6. Барскова, В. Г. Нимесулид в лечении подагрического артрита /

B. Г. Барскова // Consilium medicum. - 2008. - Т. 10, № 2. - С. 19-23.

7. Барскова, В. Г. Применение гранулированной формы нимесулида при подагре / В. Г. Барскова, Ф. М. Кудаева // Рус. мед. журн. Ревматология. -2007.-Т. 15, №26.-С. 2020-2023.

8. Василенко, Н. М. Особенности токсикодинамики 2,4-динитроанилина и 6-хлор-2,4-динитроанилина в сравнительном аспекте / Н. М. Василенко, В. И. Звездай, Ф. А. Колодуб // Гигиена и санитария. - 1975. - № 8. -

C. 106-107.

9. Василенко, Н. М. Особенности токсического действия изомеров мононитроанилинов / Н. М. Василенко, В. И. Звездай, Ф. А. Колодуб // Гигиена и санитария. - 1974. -№ 8. - С. 103-104.

10. Василенко, Н. М. Сравнительная оценка изменений в крови при острой и подострой интоксикации ароматическими нитро- и аминосоединениями / Н. М. Василенко, В. И. Звездай // Фармакология и токсикология. - 1972. - Т. 35, № 1. - С. 108-110.

11. Василенко, Н. М. Токсикологическая характеристика пара- и орто-аминофенолов, пара-хлор-орто-аминофенола и пара-нитро-орто-аминофенола в сравнительном аспекте / Н. М. Василенко, В. В. Лабунский // Фармакология и токсикология. - 1971. - Т. 34, № 6. - С. 730-733.

12. Вергейчик, Т. X. Определение карбамазепина в трупном материале с использованием производной спектрофотометрии / Т. X. Вергейчик, С. В. Шабалин // Суд.-мед. экспертиза. - 1993. - Т. 36, № 4. - С. 32-34.

13. Взаимосвязь между физико-химическими свойствами и фармакокинетическими параметрами производных 1,4-бензодиазепина / А. А. Литвин, Г. Б. Колыванов, В. П. Жердев, А. П. Арзамасцев // Хим.-фармацевт. журн. - 2004. - Т. 38, № 11. - С. 3-5.

14. Возможность применения нимесулида (Найз) у больных с неспецифической болью в нижней части спины / П. Р. Камчатнов, Б. В. Радыш, А. В. Кутенев, А. Ю. Казаков // Рус. мед. журн. Неврология. Психиатрия. - 2009. -Т. 17, №20.-С. 1341-1344.

15. Воробьева, О. В. Взаимосвязь спектра безопасности нимесулида и особенностей его механизма действия, химической структуры и фармакокинетики / О. В. Воробьева // Consilium medicum. - 2010. - Т. 12, № 2. -С. 86-88.

16. Восстановление нитропроизводных 1,2-дигидро-ЗН-1,4-бензодиазепин-2-онов иммобилизированными клетками Е. coli / Т. И. Давиденко, И. И. Котляр, Г. И. Бондаренко [и др.] // Хим.-фармацевт. журн. -1984.-Т. 18, №9.-С. 1105-1110.

17. Газохроматографическое определение ароматических аминов в воде водных объектов / М. Т. Дмитриев, Н. В. Зайцева, В. Ю. Малков, Т. С. Уланова // Гигиена и санитария. - 1989. - № 7. - С. 29-31.

18. Газохроматографическое определение фенилендиаминов в воздухе / М. Т. Дмитриев, В. Д. Семянистый, Е. Н. Шеляпина, Б. Г. Пискунов // Гигиена и санитария. - 1988. - № 11. - С. 48-50.

19. Генгринович, А. И. Количественное определение анилина, антифебрина, новокаина и анестезина солянокислым раствором хлористого йода / А. И. Генгринович, Я. К. Кадыров // Аптеч. дело. - 1952. - Т. 1, № 1. - С. 46-49.

20. Генин, В. А. Деканцерогенизация промышленных сточных вод, содержащих бензидин / В. А. Генин // Гигиена и санитария. - 1973. - № 3. - С. 105-107.

21. Генин, В. А. Определение бензидина в прямых красителях методом тонкослойной хроматографии / В. А. Генин, С. И. Двоскин, В. А. Чертов // Гигиена и санитария. - 1977. -№ 8. - С. 87-88.

22. Головенко, Н. Я. Выделение с желчью нитразепама и его метаболитов у крыс / Н. Я. Головенко, Т. Л. Карасева // Фармакология и токсикология. - 1978. - Т. 41, № 1. - С. 17-19.

23. Головенко, Н. Я. Определение транквилизаторов 1,4-бенздиазепинового ряда и их метаболитов в биологических средах /

H. Я. Головенко, В. Г. Зиньковский // Хим.-фармацевт. журн. - 1978. - Т. 12, №

I.-С. 3-14.

24. Грязнова, Е. А. Обнаружение и определение анилина при судебно-химических исследованиях / Е. А. Грязнова, В. Г. Беликов // Суд.-мед. экспертиза. - 1959. - Т. 2, № 4. - С. 39-43.

25. Гуртовой, Г. К. Количественное изучение микрораспределения меченых сульфаниламидов в тканях (на примере глаза) / В. Д. Тонкопий // Фармакология и токсикология. - 1968. - Т. 31, № 5. - С. 579-581.

26. Давыдова, С. Г. Сравнительная гигиеническая и санитарно-токсикологическая характеристика изомеров нитрохлорбензола применительно к гигиеническому нормированию их в воде водоемов / С. Г. Давыдова // Гигиена и санитария. - 1967. - № 8. - С. 7-11.

27. Дедюева, Е. Ю. Смертельные отравления лекарственными средствами в Москве в 1988 г. / ЕЛО. Дедюева, И. М. Серебренников, Т.Н. Яблочкина // Суд.-мед. экспертиза. - 1990. - Т. 33, № 4. - С. 22-24.

28. Дмитриев, М. Т. Газохроматографическое определение ароматических аминов в воздухе / М. Т. Дмитриев, Т. С. Уланова, А. В. Михайлов // Гигиена и санитария. - 1985. - № 1. - С. 57-59.

29. Доброриз, А. М. Обнаружение нимесулида в биологическом материале / А. М. Доброриз // Суд.-мед. экспертиза. - 2009. - Т. 52, № 4. - С. 3234.

30. Елгазин, С. А. Опыт применения капельных цветных реакций при испытании на подлинность / С. А. Елгазин // Аптеч. дело. - 1959. - Т. 8, № 5. -С. 53-57.

31. Елисеев, М. С. Нимесулид: основные механизмы действия и безопасность / М. С. Елисеев // Рус. мед. журн. - 2008. - Т. 16, № 24. - С. 16301632.

32. Жолдакова, 3. И. Прогноз опасности веществ по зависимости структура-биотрансформация-активность / 3. И. Желдакова, Н. В. Харчевникова // Фармация. - 2004. -Т. 48, № 2. - С. 16-24.

33. Заздравных, Н. А. Изолирование и идентификация нимесулида в биологическом материале / Н. А. Заздравных, И. В. Стаценко, Л. Г. Воронкова // Актуал. вопр. судеб, медицины и эксперт, практики. - 2008. - № 13. - С. 75-78.

34. Зайцева, А. С. Химико-токсикологическое исследование отдельных нитропроизводных анилина : автореф. дис. ... канд. фарм. наук : 14.04.02 / А. С. Зайцева ; Курск, гос. мед. ун-т. - Курск, 2012. - 23 с.

35. Зурабашвили, 3. А. Газохроматографический анализ психотропных препаратов разных классов / 3. А. Зурабашвили, Л. М. Мизрахи, М. С. Цинцадзе // Фармакология и токсикология. - 1985. - Т. 48, № 1. - С. 35-39.

36. Идентификация лекарственных средств группы 1,4-бензодиазепина по электронным и колебательным спектрам поглощения / М. А. Жиляева,

А. Р. Трофимов, Г. В. Раменская [и др.] // Фармация. - 1996. - Т. 45, № 5. - С. 3536.

37. Идентификация производных 1,4-бензодиазепина методом спектроскопии ЯМР 1Н / В. С. Карташов, С. В. Шоршнев, А. Н. Лощинин,

A. П. Арзамасцев // Фармация. - 1992. - Т. 41, № 1. - С. 70-71.

38. Измеров, Н. Ф. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии / Н. Ф. Измеров, И. В. Саноцкий, К. К. Сидоров - М. : Медицина, 1977.-240 с.

39. Иличкина, А. Г. Санитарный надзор за водоемами при загрязнении их ароматическими амино- и нитросоединениями / А. Г. Иличкина, И. И. Бать,

B. В. Кириченко // Гигиена и санитария. - 1974. -№ 9. - С. 100-101.

40. Ильченко, Л. Ю. Клиническая эффективность, переносимость и безопасность нимесулида. Существует ли проблема его гепатотоксичности? / Л. Ю. Ильченко // Фарматека. - 2009. - № 2. - С. 54-58.

41. Исаев, Р. Н. Спектрофотометрическое и фотометрическое определение 1,4-фенилендиамина в объектах окружающей среды / Р. Н. Исаев, Е. П. Мерзлякова // Гигиена и санитария. - 1999. - № 4. - С. 64-66.

42. Казаринова, Н. Ф. Об определении мета-фенилендиамина в водных средах / Н. Ф. Казаринова, И. С. Духовная, Л. Э. Мянник // Гигиена и санитария. - 1974.-№ п.-С. 61-63.

43. Каратеев, А. Е. Новое в доказательной медицине. Безопасность нимесулида: эмоции или взвешенная оценка? / А. Е. Каратеев, В. Г. Барскова // Consilium medicum. - 2007. - Т. 9, № 2. - С. 60-64.

44. Карейша, В. М. Отравление анилином / В. М. Карейша // Здравоохранение Белоруссии. - 1977. - № 10. - С. 76-77.

45. Карташов, В. С. Применение спектроскопии ЯМР 13С для идентификации лекарственных средств, производных 1,4-бензодиазепина / В. С. Карташов, С. В. Шоршнев, А. П. Арзамасцев // Хим.-фармацевт. журн. -1991.-Т. 25, № 10.-С. 78-80.

46. Квачахия, JI. Л. Распределение дипиридамола в организме теплокровных животных / Л. Л. Квачахия, В. К. Шорманов, Л. Е. Сипливая // Суд.-мед. экспертиза. - 2008. - Т.51, № 2. - С. 34-37.

47. Киселёв, А. В. Молекулярные основы адсорбционной хроматографии / А. В. Киселёв, Д. П. Пошкус, Я. И. Яшин. - М. : Химия, 1986. -272 с.

48. Клейнер, А. И. Лечение дискинезий желчевыводящих путей при хронической интоксикации нитропроизводными бензола / А. И. Клейнер, Л. Н. Казинская, Н. В. Тимофеев // Врачеб. дело. - 1967. -№ 12. - С. 104-105.

49. Клинико-гигиенические параллели при воздействии анилина на организм / Н. М. Василенко, Л. Н. Хижнякова, В. И. Звездай [и др.] // Врачеб. дело.- 1972.- №8. -С. 132-134.

50. Коренман, И. М. Экстракция в анализе органических веществ / И. М. Коренман. -М. : Химия, 1977.- 196 с.

51. Кузнецов, П. В. К вопросу применения 2,4,6-тринитробензолсульфоната в фармацевтическом анализе / П. В. Кузнецов, Г. Н. Горн // Фармация. - 1989. - Т. 38, № 1. - С. 73-75.

52. Лазарян, Д. С. УФ-спектрофотометрия в анализе некоторых производных бензолсульфамида / Д. С. Лазарян, Н. Г. Андреещева, Е. В. Компанцева // Фармация. - 1981. - № 5. - С. 30-34.

53. Маркарян, X. С. Накопление метгемоглобина в крови белых крыс при различных режимах ингаляции анилина / X. С. Маркарян // Гигиена и санитария. - 1972. -№ 12. - С. 53-57.

54. Михайловский, Н. Я. Обоснование норматива 4-нитроанилина в воде водоемов / Н. Я. Михайловский, Т. С. Дергачева // Гигиена и санитария. - 1985. - № 4. - С. 82-83.

55. Михайловский, Н. Я. Обоснование ПДК 2,4-динитроанилина в воде с использованием экспериментально-расчетного метода / Н. Я. Михайловский, Т. С. Дергачева, А. Н. Соколов // Гигиена и санитария. - 1982. - № 10. - С. 15-18.

56. Муравьев, Ю. В. Почему селективный ингибитор циклооксигеназы-2 нимесулид может снизить функцию почек? / Ю. В. Муравьев, Т. Н. Цапина // Клинич. фармакология и терапия. - 2007. - Т. 9, № 5. - С. 60-61.

57. Неймарк, А. И. Опыт использования найза (нимесулид) в комплексном лечении больных хроническим абактериальным простатитом с синдромом хронической тазовой боли / А. И. Неймарк, Я. В. Яковец, Р. Т. Алиев // Урология. - 2004. - № 5. _ с. 31-34.

58. Нимесулид. Таблетки 100мг / ЗАО «Березовский фармацевтический завод» (Березовский). - 2007. - ФСП 14758-07. - С. 1-7.

59. Нитразепам. Субстанция / ОАО «Органика» (Новокузнецк). - 2005. -ФСП 42-0034632105.-С. 1-7.

60. Обоснование предельно допустимой концентрации 4,4-дихлорфенилсульфона в воде водоемов / Г. Т. Писько, Г. В. Толстопятова, И. Р. Бариляк [и др.] // Гигиена и санитария. - 1982. - № 2. - С. 84-85.

61. Определение бензодиазепинов в биологических объектах на микроколоночном жидкостном хроматографе «Милихром» / Д. Э. Бодрина, С. К. Еремин, Б. Н. Изотов, Р. И. Тяпкина // Суд.-мед. экспертиза. - 1992. - № 4. -С. 29-31.

62. Определение нового соединения из группы метансульфонамидов на основе поглощения УФ-излучения в среде ацетонитрила / Л. Е. Сипливая, В. К. Шорманов, Д. А. Герасимов, С. Г. Галушкин // Биотехнология и биомедицинская инженерия : сб. материалов V Всерос. науч.-практ. конф. с междунар. участием. - Курск : Изд-во КГМУ, 2012. - С. 86-89.

63. Оригинальные исследования. К вопросу о гепатотоксичности нимесулида / Е. В. Коломиец, И. Е. Трубицына, Б. 3. Чикунова, В. Н. Дроздов // Гепатология. - 2004. - № 6. - С. 9-12.

64. Пат. 2151764 Российская Федерация, МПК С07С311/08, С07С229/26, С08В37/16, А61К31/63, А61К47/48, А61Р29/00. Соль нимесулида и Ь-лизина, растворимая в воде, способ ее приготовления, композиции на ее основе, водный раствор соли нимесулида, фармацевтическая композиция, обладающая

противовоспалительной активностью / Пиротт Бернар, Пиель Жеральдин, Невен Филипп, Дельневий Изабель, Жесзи Жозеф ; заявитель и патентообладатель ЕУРОФАРМАСЬЮТИКЕЛС С. А. (ВЕ). - № 96105706/04 ; заявл. 16.06.95 ; опубл. 27.06.00. -8с.: ил.

65. Попов, Т. А. Экспериментальные данные к токсикологии 2,4-динитрофенола / Т. А. Попов // Фармакология и токсикология. - 1965. — Т. 28, № 4. - С. 493-494.

66. Прач, П. М. Микрокристаллоскопические реакции производных бензодиазепина / П. М. Прач, М. М. Лапыш // Фармация. - 1977. - Т. 26, № 1. -С. 74-76.

67. Применение хроматографических методов для определения 2-нитропроизводных анилина в биологическом материале / В. К. Шорманов, А. С. Шилова, Сухомлинов Ю. А. [и др.] // Сорбцион. и хроматографич. процессы. -2011. - Т. 11, № 4. - С. 535-544.

68. Прогнозирование класса опасности органических соединений по их структуре / Т. Р. Зулькарнаев, Т. С. Соломинова, Л. А. Тюрина, С. М. Новиков // Гигиена и санитария. - 1999. -№ 1. - С. 56-59.

69. Разделение метаболитов диазепама и нитразепама колоночной хроматографией / Н. Я. Головенко, В. Г. Зиньковский, Т. Л. Карасева, А. В. Богатский // Фармация. - 1977. -Т. 26, № 4. - С. 39-41.

70. Роберте, Дж. Основы органической химии / Дж. Роберте, М. Касерио. - М. : Мир, 1978. - Т. 2. - 888 с.

71. Симонов, В. А. Быстрый колориметрический метод определения мета-фенилендиамина в воздухе / В. А. Симонов, В. Д. Бартенев, Э. С. Бреннер // Гигиена и санитария. - 1970. - № 5. - С. 99-100.

72. Симонов, В. А. Спектр о фотометрическое определение анилина и мета-фенилендиамина при их совместном присутствии в воздухе / В. А. Симонов, В. Д. Бартенев, И. А. Михайлова // Гигиена и санитария. - 1971. - № 5. -С. 55-57.

73. Синтез и фармакологическое изучение 1,3-дигидро-1,3-диметил-5-фенил-7-нитро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она / А.Н.Гринев, Э. С. Кричевский, О. Б. Романова [и др.] // Хим.-фармацевт. журн. - 1983. - Т. 17, № 11. - С. 13001304.

74. Стыскин, Е. Л. Практическая высокоэффективная жидкостная хроматография / Е. Л. Стыскин, Л. Б. Ицыксон, Е. В. Брауде. - М. : Химия, 1986. -288 с.

75. Тонкопий, В. Д. Влияние цистамина, унитиола и глютаминовой кислоты на метгемоглобинобразование при отравлении ксилидинами / В. Д. Тонкопий // Фармакология и токсикология. - 1967. - Т. 30, № 3. - С. 358361.

76. Фотометрическое определение лекарственных препаратов содержащих первичную ароматическую аминогруппу / П. Н. Ивахненко, Г. М. Килякова, Н. Н. Ляшева [и др.] // Фармация. - 1980. - Т. 29, № 2. - С. 3842.

77. Фурсова, И. А. Особенности экстрагирования 2-амино-4-нитрофенола и 4-фенилфенола из водных растворов / И. А. Фурсова, В. К. Шорманов // Суд.-мед. экспертиза. - 2002. - Т. 45, № 6. - С. 38-41.

78. Хамуев, Г. Д. К обоснованию предельно допустимой концентрации пара-хлоранилина и мета-хлоранилина в водоемах / Г. Д. Хамуев // Гигиена и санитария. - 1967.-№ 7.-С. 13-18.

79. Харчевникова, Н. В. Соотношения «структура -метгемоглобинобразующая активность» в ряду ароматических аминов / Н. В. Харчевникова, 3. И. Жолдакова // Гигиена и санитария. - 1997. - № 3. - С. 41-44.

80. Хуен, Хоанг-Тих. О механизме защитного действия сульфонамидов при поражениях печени СС14; влияние сульфонамидов на реакции биотрансформации в печени крыс / Хоанг-Тих Хуен, Д. Мюллер, В. Клингер // Фармакология и токсикология. - 1974. - Т. 37, № 2. - С. 176-183.

81. Цыгановская, Л. X. Материалы к установлению предельно допустимой концентрации диаминодифенилсульфона в атмосферном воздухе населенных мест / Л. X. Цыгановская, Л. И. Волохова, В. М. Воронин // Гигиена и санитария. - 1978. - № 5. - С. 3-5.

82. Чекрышкина, Л. А. Идентификация лекарственных препаратов содержащих ароматическую нитрогруппу / Л. А. Чекрышкина, Л. И. Парфенова, Н. И. Эвич // Фармация. - 1983. -Т. 32, № 3. - С. 39-40.

83. Чичасова, Н. В. Нимесулид в лечении хронических заболеваний суставов / Н. В. Чичасова, Г. Р. Имаметдинова, Е. Л. Насонов // Лечащий врач. -2008. -№ 4. -С. 75-78.

84. Шабалин, С. В. Методика изолирования карбамазепина из трупного материала и определение его методом флюоресцентно-поляризационного анализа / С. В. Шабалин, T. X. Вергейчик // Суд.-мед. экспертиза. - 1993. - Т. 36, № 4. - С. 29-30.

85. Шилова, А. С. Особенности экстракции 2-нитро-4-метиланилина из водных и водно-ацетонитрильных растворов / А. С. Шилова, В. К. Шорманов // IV Международная конференция «Экстракция органических соединений» ЭОС-2010 (Воронеж, 20-24 сент. 2010 г.). - Воронеж, 2010. - С. 228.

86. Шорманов, В. К. Идентификация нового соединения из группы замещенных метансульфонамидов методом электронной спектрофотометрии / В. К. Шорманов, Д. А. Герасимов, О. И. Гришечко // Биотехнология и биомедицинская инженерия : сб. материалов V Всерос. науч.-практ. конф. с междунар. участием. - Курск : Изд-во КГМУ, 2012. - С. 72-76.

87. Шорманов, В. К. Изолирование алкилдинитрофенольных соединений из трупного материала / В. К. Шорманов, Н. Д. Захарова, А. В. Нестерова // Суд.-мед. экспертиза. - 1993. - Т. 36, № 1. - С. 34-36.

88. Шорманов, В. К. Определение отдельных групп нитросоединений ароматического и гетероциклического ряда при химико-токсикологических исследованиях / В. К. Шорманов. - Курск : Изд- КГМУ, 2004. - 113 с.

89. Шорманов, В. К. Определение токсичных соединений динитрофенольной структуры в биологических жидкостях / В. К. Шорманов, И. А. Фурсова // Суд.-мед. экспертиза. - 1995. - Т. 38, № 3. - С. 33-36.

90. Шорманов, В. К. Сохраняемость 2- и 3-аминопроизводных гидроксибензола в биологическом материале / В. К. Шорманов, О. И. Малыхина // Материалы всерос. совещания суд.-мед. экспертов по применению правил и мед. критериев определения степени тяжести вреда, причинённого здоровью человека и итоговой науч.-практ. конф. Рос. центра суд.-мед. экспертизы. - М. : РИО ФГУ РЦСМ Минздравсоцразвития России, 2008. - С. 228-230.

91. Шорманов, В. К. Титриметрическое определение ДНОК в среде ДМФА / В. К. Шорманов / Курск, гос. мед. ин-т. - Курск, 1987. - 4 с. - Деп. в ВНИИМИ 30.03.87, № 13060.

92. Шорманов, В. К. Экстракция трифлуралина из водно-ацетонитрильных растворов / В. К. Шорманов, А. С. Шилова // Суд.-мед. экспертиза.-2010.-№5.-С. 31-33.

93. Эффективность и безопасность применения нимесулида (нимесила) у больных с подагрическим артритом / В. Г. Барскова, В. А. Насонова, Т. Н. Цапина [и др.] // Клинич. медицина. - 2004. - № 12. - С. 49-54.

94. Эффективность нимесила при ревматоидном артрите / Р. М. Балабанова, Б. С. Белов, Н. В. Чичасова [и др.] // Клинич. медицина. -2002.-№6.-С. 49-52.

95. Янков, К. Г. Применение хроматографии в тонком слое для разделения некоторых динитрофенолов при химико-токсикологическом исследовании / К. Г. Янков // Фармация. - 1968. - Т. 17, № 2. - С. 49-51.

96. A gas-chromatographic method for the determination of nimesulide from its pharmaceutical preparation / S. G. Navalgund, D. H. Khanolkar, P. S. Prabhu [et al.] // Indian Drugs. - 1999. - Vol. 36, N 3. - P. 173-174.

97. A high performance thin layer chromatographic method for the determination of nimesulide from pharmaceutical preparations / S. G. Navalgund,

P. S. Sahasrabudhe, D. H. Kanolkar [et al.] // Indian Drugs. - 1998. - Vol. 35, N 12. -P. 757-761.

98. A practical large scale synthesis of nimesulide - A step ahead / A. Prasad, M. L. Sharma, S. Kanwar [et al.] // Journal of Scientific & Industrial Research. - 2005. -Vol. 64.-P. 756-760.

99. A simple colorimetric method for the determination of nimesulide from its pharmaceutical preparation / G. Navalgund, P. S. Prabhu, P. S. Sahasrabudhe [et al.] // Indian Drugs. - 2000. - Vol. 37, N 4. - P. 209-210.

100. A simple method for determination of nimesulide in rat blood samples by high-performance liquid chromatography / M. C. Carrasco-Portugal, V. Granados-Soto, G. A. Camacho-Vieyra [et al.] // J. Liq. Chromatogr. Relat. Technol. - 2000. -Vol. 23, N 14. - P. 2237-2244.

101. A simple, rapid, and validated LC method for the estimation of nimesulide in human serum and its application in bioavailability studies / S. Chandran, P. Ravi, P. R. Jadhav, R. N. Saha // Anal. Lett. - 2008. - Vol. 41, N 13/15. - P. 24372451.

102. A unique metabolite of nimesulide / P. Sarkar, J. M. Mcintosh, R. Leavitt, H. Gouthro //J. Anal. Toxicol. - 1997. - Vol. 21, N 3. - P. 197-202.

103. Acute Poisoning with Dapsone - A case report / T. Kraemer, L. D. Paul, C. Jochum, H. H. Maurer // T+ K. - 2002. - Vol. 69, N 2. - P. 80-85.

104. Adsorptive voltammetric determination of nimesulide at glassy cabon electrode / G. O. El-Sayed, S. A. Yasin, M. A. El Ries, A. A. El-Badawy // Lat. Am. J. Pharm. - 2009. - Vol. 28, N 5. - P. 741-746.

105. Aithal, G. P. Nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced hepatotoxicity / G. P. Aithal, C. P. Day // Clin. Liver Dis. - 2007. - Vol. 11, N 3. - P. 563-575.

106. Analysis of low-dose benzodiazepines by HPLC with automated solid phase extraction / K. K. Akerman, J. Jolkkonen, M. Parviainen, I. Penttila // Clin. Chem.- 1996.-Vol. 42, N9.-P. 1412-1416.

107. Analysis of methylated derivatives of nitrazepam and clonazepam by gas chromatography-mass spectrometry / L. P. Wang, H. X. Zhao, Y. M. Qiu [et al.] // Fenxi Ceshi Xuebao. - 2005. - Vol. 24, N 6. - P. 47-51.

108. Antioxidant profile of nimesulide, indomethacin and diclofenac in phosphatidylcholine liposomes (PCL) as membrane model / M. R. Facino, M. Carini,

G. A. Aldini [et al.] // Int. J. Tissue React. - 1993. - Vol. 15, N 6. - P. 225-234.

109. Argekar, A. P. Determination of nimesulide in pharmaceutical dosage forms by HPTLC / A. P. Argekar, J. G. Sawant // J. Planar Chromatogr. Mod. TLC. -1999.-Vol. 12, N2.-P. 152-154.

110. Assay of nimesulide by ion association titration / I. C. Constantinescu, M. Florea, C.-C. Arama [et al.] // Farmacia. - 2009. - Vol. 57, N 3. - P. 267-271.

111. Bakavoli, M. Quantitative determination of diazepam, nitrazepam and flunitrazepam in tablets using thin-layer chromatography-densitometry technique / M. Bakavoli, M. Kaykhaii // J. Pharm. Biomed. Anal. - 2003. - Vol. 31, N 6. - P. 1185-1189.

112. Battu, P. R. Determination of nimesulide in pharmaceutical formulations and in human serum by reverse-phase high-perfomance liquid chromatography / P. R. Battu // Int. J. PharmTech Res. - 2009. - Vol. 1, N 2. - P. 206-209.

113. Battu, P. R. Simultaneous RP-HPLC determination of nimesulide and paracetamol in tablets / P. R. Battu // Int. J. PharmTech Res. - 2009. - Vol. 1, N 3. -P. 514-516.

114. Bernareggi, A. Clinical pharmacokinetics and metabolism of nimesulide / A. Bernareggi //Inflammopharmacol. -2001. - Vol. 9,N 1/2. -P. 81-89.

115. Bernareggi, A. Clinical pharmacokinetics of nimesulide / A. Bernareggi // Clin, pharmacokinet. - 1998. - Vol. 35, N 4. - P. 247-274.

116. Bioactivation and hepatotoxicity of nitroaromatic drugs / U. A. Boelsterli,

H. K. Ho, S. Zhou, K. Y. Leow // Curr. Drug Metab. - 2006. - Vol. 7, N 7. - P. 715727.

117. Carlucci, G. Analytical procedure for determination of cyclooxygenase-2 inhibitors in biological fluids by high performance liquid chromatography: a review /

G. Carlucci // Anti-Inflammatory & Anti-Allergy Agents in Medicinal Chemistry. -2009.-Vol. 8, N 1. - P. 22-37.

118. Carmona, M. Kinetic determination of nitrazepam in tablets / M. Carmona, M. Silva, D. Perez-Bendito // Anal. Lett. - 1992. - Vol. 25, N 7. - P. 1261-1274.

119. Castoldi, D. Simultaneous determination of nimesulide and hydroxynimesulide in human plasma and urine by high-performance liquid chromatography / D. Castoldi, V. Monzani, O. Tofanetti // J. Chromatogr., B: Biomed. Appl. - 1988. - Vol. 69, N 2. -P. 413-418.

120. Chemical modifications of nimesulide / S. Pericherla, J. Mareddy, D. D. P. Geetha Rani [et al.] // J. Braz. Chem. Soc. - 2007. - Vol. 18, N 2. - P. 384390.

121. Chen, Y. L. Capillary zone electrophoresis for simultaneous determination of seven nonsteroidal anti-inflammatory drugs in pharmaceuticals / Y. L. Chen, S. M. Wu // Anal. Bioanal. Chem. -2005. - Vol. 381, N 4. - P. 907-912.

122. Chowdary, K. P. R. A new spectrophotometric method for the determination of nimesulide / IC. P. R. Chowdaiy, G. D. Rao, I. S. Babu // Indian Drugs. - 1997. - Vol. 34, N 7. - P. 396-398.

123. Chowdaiy, K. P. R. Spectrophotometric determination of nimesulide using 3-methyl-2-benzothiazolinone hydrazone hydrochloride reagent / K. P. R. Chowdary, K. G. Kumar, G. Devala Rao // Indian Drugs. - 1999. - Vol. 36, N 3. - P. 185-188.

124. Comparison of urine and oral fluid as matrices for screening of thirty-three benzodiazepines and benzodiazepine-like substances using immunoassay and LC-MS(-MS) / B. E. Smink, M. P. M. Mathijssen, K. J. Lusthof [et al.] // J. Anal. Toxicol. - 2006. - Vol. 30, N 7. - P. 478-485.

125. Comprehensive screening of anabolic steroids, corticosteroids, and acidic drugs in horse urine by solid-phase extraction and liquid chromatography-mass spectrometry / E. N. M. Ho, D. K. K. Leung, T. S. M. Wan, N. H. Yu // J. Chromatogr. A. - 2006. - Vol. 1120, N 1/2. - P. 38-53.

126. Darius, J. Validated method for the therapeutic drug monitoring of flunitrazepam in human serum using liquid chromatography-atmospheric pressure chemical ionization tandem mass spectrometry with anion trap detector / J. Darius, P. Banditt // J. Chromatogr. B. Biomed. Sci. Appl. - 2000. - Vol. 738, N 2. - P. 437441.

127. De Carvalho, D. Measurement of plasma clonazepam for therapeutic control: a comparison of chromatographic methods / D. De Carvalho, V. L. Lanchote // Ther. Drug Monit. - 1991. - Vol. 13, N 1. - P. 55-63.

128. Detection of benzodiazepine and other psychotropic drugs in human hair by GC/MS / M. Yegles, F. Mersch, R. Wennig // Forensic Sci. Int. - 1997. - Vol. 84. -P. 211-218.

129. Determination and validation of Nimesulide in pharmaceutical formulations by near infrared spectroscopy / W. F. C. Rocha, A. L. Rosa, J. A. Martins, R. J. Poppi //J. Braz. Chem. Soc. -2010. - Vol. 21, № 10. - P. 1929-1936.

130. Determination of clonazepam and 7-aminoclonazepam by GC-ECD in human plasma and urine samples / L. M. Xing, J. Y. Tan, L. J. Yao [et al.] // Fenxi Shiyanshi. - 2003. - Vol. 22, N 1. - P. 28-31.

131. Determination of nimesulide and its active metabolite in plasma samples based on solvent deproteinization and HPLC-DAD analisys / I. Sora, T. Galaon, V. David, A. Medvedovici // Revue Roumaine de Chimie. - 2007. - Vol. 52, N5.-P. 499-507.

132. Determination of the metabolites of nimetazepam and nitrazepam in rat urine using gas chromatography and mass spectrometry / Z. W. Pan, K. J. Huang,

C. W. Lin [et al.] // Fenxi Ceshi Xuebao. - 2008. - Vol. 27, N 8. - P. 881-884.

133. Development and validation of a reversed-phase liquid chromatographic method for separation and simultaneous determination of COX-2 inhibitors in pharmaceuticals and its application to biological fluids / R.N. Rao, S. Meena,

D. Nagaraju, A. R. R. Rao // Biomed. Chromatogr. - 2005. - Vol. 19, N 5. - P. 362368.

134. Dhir, A. Neuroprotective effect of nimesulide, a preferential COX-2 inhibitor, against pentylenetetrazol (PTZ)-induced chemical kindling and associated biochemical parameters in mice / A. Dhir, P. S. Naidu, S. K. Kulkarni // Seizure. -2007.-Vol. 16.-P. 691-697.

135. Differential inhibition of superoxide, hydroxyl and peroxyl radicals by nimesulide and its main metabolite 4-hydroxynimesulide / M. R. Facino, M. Carini, G. A. Aldini [et al.] // Arzneimittel-Forschung. - 1995. - Vol. 45, N 10. - P. 11021109.

136. Direct derivative spectrophotometric determination of nitrazepam and clonazepam in biological fluids / F. Randez-Gil, J. A. Daros, A. Salvador, M. De la Guardia // J. Pharm. Biomed. Anal. - 1991. - Vol. 9, N 7. - P. 539-545.

137. Dodoff, N. I. Conformational and vibrational analysis of N-3-pyridinylmethanesulfonamide / N. I. Dodoff// Int. J. Vibr. Spec. - 2000. - Vol. 4, N 3.

138. Dogrukol-Ak, D. A capillary zone electrophoretic method for the determination of nimesulide in pharmaceutical preparations and serum / D. Dogrukol-Ak, M. Tuncel, H. Y. Aboul-Enein // J. Sep. Sei. - 2001. - Vol. 24, N 9. - P. 743-748.

139. Dussy, F. Quantitative Bestimmung von Benzodiazepinen mittels LC-MS / F. Dussy, C. Hamberg, Th. Briellmann // T+K. - 2003. - Vol. 70, N 3. - P. 164-172.

140. Effect of Nimesulide proliferation and apoptosis of human hepatoma SMMC-7721 cells / G. Tian, J.-P. Yu, H.-S. Luo [et al.] // World J. Gastroenterol. -2002. - Vol. 8, N 3. - P. 483-487.

141. Effects of nimesulide and its reduced metabolite on mitochondria / F. E. Mingatto, A. Cardozo dos Santos, T. Rodrigues [et al.] // Br. J. Pharmac. - 2000. -Vol. 131, N6.-P. 1154-1160.

142. Effects of the European restrictive actions concerning nimesulide prescription: a simulation study on hepatopathies and gastrointestinal bleedings in Italy / M. Venegoni, R. Da Cas, F. Menniti-Ippolito, J. Traversa // Ann. 1st. Super. Sanita. - 2010. - Vol. 46, N 2. - P. 153-157.

143. Facino, R. M. Antioxidant activity of nimesulide and its main metabolites / R. M. Facino, M. Carini, G. Aldini // Drugs. - 1993. - Vol. 46, N 1. - P. 15-21.

144. Fast separations on monolithic silica columns: method transfer, robustness and column ageing for some case studies / A. M. van Nederkassel, A. Aerts, A. Dierick [et al.] // J. Pharm. Biomed. Anal. - 2003. - Vol. 32, N 2. - P. 233249.

145. Fatal hepatotoxicity secondary to nimesulide / G. Merlani, M. Fox, H. P. Oehen [et al.] // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 2001. - N 57. - P. 321-326.

146. Flow amperometric determination of pharmaceuticals with on-line electrode surface renewal / R. I. L. Catarino, A. C. L. Conceicao, M. B. Q. Garcia [et al.] // J. Pharm. Biomed. Anal. - 2003. - Vol. 33, N 4. - P. 571-580.

147. Formulation, evaluation and comparision of fast-dissolving tablet of nimesulide by using crospovidone as superdisintegrant / M. Nagar, S. K. Singhai, V. Chopra, K. Mandage // Int. J. Pharmaceut. Sci. Drug Res. - 2009. - Vol. 1, N 3. -P. 172-175.

148. Gaal Szabo, Z. Comparison of solid-phase and liquid - liquid extraction of diazepam and nitrazepam / Z. Gaal Szabo, S. Perneczki // Acta Pharm. Hung. - 1991. -Vol. 61, N5.-P. 239-245.

149. Giachetti, C. Determination of nimesulide and hydroxynimesulide in human plasma by high-performance liquid chromatography / C. Giachetti, A. Tenconi // Biomed. Chromatogr. - 1998. - Vol. 12, N 3. - P. 50-56.

150. Global Update / Nimesulide's nemesis // Indian Pediatrics. - 2003. - Vol. 40, №2, P. 183-184.

151. Hackett, J. Extraction and analysis of clonazepam and 7-aminoclonazepam in whole blood using a dual internal standard methodology / J. Hackett, A. A. Elian // Forensic Sci. Int. - 2007. - Vol. 166, N 2/3. - P. 209-217.

152. Heat-gradient analytical technique for the simultaneous determination of some aromatic amines / E. K. Janghel, J. K. Rai, M. K. Rai, V. K. Gupta // J. Anal. Chem. - 2008. - Vol. 63, N 2. - P. 157-161.

153. Hepatic disorders in patients treated with COX-2 selective inhibitors or nonselective NSAIDs: A case/Noncase analysis of spontaneous reports / D. Sanchez-

Matienzo, A. Arana, J. Castellsague, S. Perez-Gutthann // Clin. Ther. - 2006. - Vol. 28, N8.-P. 1123-1132.

154. Hepatotoxicity studies of nimesulide in litters of rat / P. B. Patel, T. K. Patel, S. Patni [et al.] // NJIRM. - 2011. - Vol. 2, N 1. - P. 16-21.

155. High-Performance Liquid Chromatographic Method for the Determination of Nimesulide in Pharmaceutical Preparations / B. S. Nagaralli, J. Seetharamappa, B. G. Gowda, M. B. Melwanki // J. Anal. Chem. - 2003. - Vol. 58, N8.-P. 778-780.

156. High-performance liquid chromatography analysis of anti-inflammatory pharmaceuticals with ultraviolet and electrospray-mass spectrometry detection in suspected counterfeit homeopathic medicinal products / A. Panusa, G. Multari, G. Incarnato, L. Gagliardi // J. Pharm. Biomed. Anal. - 2007. - Vol. 43, N 4. - P. 1221-1227.

157. Honeychurch, K. C. Voltammetric behavior of nitrazepam and its determination in serum using liquid chromatography with redox mode dual-electrode detection / K. C. Honeychurch, G. C. Smith, J. P. Hart // Anal. Chem. - 2006. - Vol. 78, N2.-P. 416-423.

158. HPLC determination of nimesulide in tablets by electrochemical detection / A. Alvarez-Lueje, P. Vasquez, L. J. Nunez-Vergara, J. A. Squella // Anal. Lett. -1998.-Vol. 31, N7.-P. 1173-1184.

159. Hydroxynimesulide, the main metabolite of nimesulide, prevents hydroperoxide/hemoglobin-induced hemolysis of rat erythrocytes / R. M. Facino, M. Carini, G. Aldini, M. T. Calloni // Drugs Exp. Clin. Res. - 1997. - Vol. 23, N 5/6. -P. 157-165.

160. Improved high-performance liquid chromatographic assay for nimesulide / D. J. Jaworowicz, Jr. Filipowski, M. T. Filipowski, K. M. K. Boje // J. Chromatogr., B: Biomed. Appl. - 1999. - Vol. 723, N 1/2. - P. 293-299.

161. In Vitro Nimesulide Studies toward Understanding Idiosyncratic Hepatotoxicity: Diiminoquinone Formation and Conjugation / F. Li, M. D. Chordia, T. Huang, T. L. Macdonald // Chem. Res. Toxicol. - 2009. - Vol. 22, N 1. - P. 72-80.

162. Inhibition of neutrophil oxidative metabolism by nimesulide / F. Capsoni, E. Venegoni, F. Minonzio [et al.] // Inflamm. Res. - 1987. - Vol. 21, N 1/2. - P. 121129.

163. Is nimesulide safe in a cardiovascular-Compromised patient? / S. Z. Rahman [et al.] // Eur. J. Pharmacol. - 2004. - Vol. 36, N 4. - P. 252-253.

164. 1дентиф1кащя та визначення деяких похщних 1, 4-бензд1азепшу в бюлогичному MaTepiani / А. Ф. Фартушний, Е. Б. Мужановський, А. П. CyxiH та ш. // Фармацевтичний журнал. - 1986. -№ 5. - С. 47-50.

165. Kale, V. М. Nimesulide-Induced Electrophile Stress Activates Nrf2 in Human Hepatocytes and Mice but Is Not Sufficient to Induce Hepatotoxicity in Nrf2-Deficient Mice / V. M. Kale, C. J. Hsiao, U. A. Boelsterli // Chem. Res. Toxicol. -2010. - Vol. 23, N 5. - P. 967-976.

166. Khaksa, G. Rapid and sensitive method for determination of nimesulide in human plasma by high-performance liquid chromatography / G. Khaksa, N. Udupa // J. Chromatogr., B: Biomed. Appl. - 1999. - Vol. 727, N 1/2. - P. 241-244.

167. Kovarikova, P. Photochemical stability of nimesulide / P. Kovarikova, M. Mokry, J. i Klime // J. Pharm. Biomed. Anal. - 2003. - Vol. 31, N 4. - P. 827-832.

168. Lakshimi, C. S. R. Spectrophotometric estimation of nimesulide and its formulations / C. S. R. Lakshimi, M.N. Reddy // Microchim. Acta. - 1999. - Vol. 132,N1.-P. 1-6.

169. Lakshimi, C. S. R. Fluorimetric determination of nimesulide with N-(1-naphthyl)ethylenediamine / C. S. R. Lakshimi, M. N. Reddy, P. Y. Naidu // Indian Drugs. - 1998. - Vol. 35, N 8. - P. 519-520.

170. Lethal poisoning with p-nitroaniline / A. Bakdash, M. Ganswindt, S. Herre [et al.] // T+ K. - 2006. - Vol. 73, N 2. - P. 61-65.

171. Lin, Z. Procedure for verification of flunitrazepam and nitrazepam intake by gas-chromatographic - mass-spectrometric analysis of urine / Z. Lin, O. Beck // J. Pharm. Biomed. Anal. - 1995. - Vol. 13, N 4/5. - P. 719-722.

172. Ling, X. HPLC simultaneous determination of phenobarbital, nitrazepam, vitamin B6 and chlorphenamine maleate in compound phenobarbital, nitrazepam and

chlorphenamine tablets / X. Ling, Z. M. Xu, D. J. Chen // Yaowu Fenxi Zazhi. - 2009. -Vol. 29,N3.-P. 384-386.

173. Lithim poisoning and the use of nimesulide / M. Bocchia, G. Bertola, D. Morganti [et al.] // Recenti Prog. Med. - 2001. - Vol. 92, N 7/8. - P. 462.

174. Maltese, A. Rapid determination of nimesulide in rabbit aqueous humor by liquid chromatography / A. Maltese, F. Maugeri, C. Bucolo // J. Chromatogr., B: Anal. Technol. Biomed. Life Sci. - 2004. - Vol. 804, N 2. - P. 441-443.

175. Mass-spectrometric characterization and HPLC determination of the main urinary metabolites of nimesulide in man / M. Carini, G. Aldini, R. Stefani [et al.] // J. Pharm. Biomed. Anal. - 1998. - Vol. 18, N 1/2. - P. 201 -211.

176. Matyska, M. Quantitation of benzodiazepine hydrolysis products in urine using solid-phase extraction and high-performance liquid chromatography / M. Matyska, W. Golkiewicz // J. Liq. Chromatogr. - 1991. - Vol. 14, N 14. - P. 27692778.

177. Mokry M., HPLC analysis of a syrup containing nimesulide and its hydrolytic degradation product / M. Mokry, J. Klimes, J. Pechova // Chemical Papers. - 2010. - Vol. 64, N 3. - P. 405-408.

178. Mushtaq, Ahmed. Comparison of analgesic effects of nimesulide, paracetamol, and their combination in animal models / Mushtaq Ahmed, Prerna Upadhyaya, Vikas Seth // Microchim. Acta. - 2010. - Vol. 42, N 6. - P. 354-357.

179. Neonatal end-stage renal failure associated with maternal ingestion of cyclo-oxygenase-type-1 selective inhibitor nimesulide as tocolytic / L. Peruzzi, B. Gianoglio, M. G. Porcellini, R. Coppo // Lancet. - 1999. - Vol. 354, N 9190. -P. 1615.

180. Neuroprotective efficacy of nimesulide against hippocampal neuronal damage following transient forebrain ischemia / E. Candelario-Jalil, D. Alvarez, A. Gonzalez-Falcon [et al.] // Eur. J. Pharmacol. - 2002. - Vol. 453, N 2/3. - P. 189195.

181. Neutrophil- and Myeloperoxidase-Mediated Metabolism of Reduced Nimesulide: Evidence for Bioactivation / M. Yang, M. D. Chordia, F. Li [et al.] // Chem. Res. Toxicol.-2010.-Vol. 23, N 11.-P. 1691-1700.

182. New ultra-violet spectrophotometric method for the estimation of nimesulide / S. Chandran, S. Saggar, K. P. Priya, R. N. Saha // Drug Dev. Ind. Pharm. - 2000. - Vol. 26, N 2. - P. 229-234.

183. Nimesulide and renal impairment / R. Leone, A. Conforti, E. Ghiotto [et al.] // Eur. J. Clin. Pharm. - 1999.-Vol. 55, N2.-P. 151-154.

184. Nimesulide inhibits proliferation via induction of apoptosis and cell cycle arrest in human gastric adenocarcinoma cell line / J.-Y. Li, X.-Z. Wang, F.-L. Chen [et al.] // World J. Gastroenterol. - 2003. - Vol. 9, N 5. - P. 915-920.

185. Nimesulide sc-200623: Material safety data sheet / Santa Cruz biotechnology (Canada). - Santa Cruz : CHEMWATCH, 2010. - 10 p.

186. Nimesulide toxicity in dogs / N. Ramesh, K. Jayakuma, K. Narayana [et al.] // Ind. J. Pharmacol. - 2001. -N 33. - P. 217-218.

187. Nimesulide. Substance // European pharmacopoeia 6.0 (Strasbourg). -2004. -N 1548. - P. 2506-2508.

188. Nimesulide: Restrictions in use and availability // Drug Information Bulletin. Drug Information Centre. Indian Pharmaceutical Association (Bengal Branch). - 2010. - Vol. 4, N 20. - P. 1 -4.

189. Nimesulide-induced acute biliary tract injury and renal failure in a kitten: a case report / M. K. Borku, M. Guzel, M. C. Karakurun [et al.] // Veterinarni Medicina. - 2008. - Vol. 53, N3.-P. 169-172.

190. Nimesulide-induced acute hepatitis / E. Cholongitas, D. Coulenti, K. Petraki, G. V. Papatheodoridis // Ann. Gastroenterol. - 2003. - Vol. 16, N 4. - P. 359-362.

191. Nimesulide-induced acute hepatitis / W. Sbeit, N. Krivoy, M. Shiller [et al.] // Ann. Pharmacother. - 2001. -N 35. - P. 1049-1052.

192. Nimesulide-induced acute hepatitis: evidence from six cases / W. Van Steenbergen, P. Peeters, D. De Bondt Staessen [et al.] // J. Hepatol. - 1998. -N 29. -P. 135-141.

193. Nimesulide-induced fulminant hepatitis / O. Ózgür, A. Hacihasanoglu, S. S. Karti, E. Ovali // Turk. J. Gastroenterol. - 2003. - Vol. 14, N 3. - P. 208-210.

194. Nimesulide-induced hepatotoxicity and fatal hepatic failure / H. H. Tan, W. M. C. Ong, S. H. Lai, W. C. Chow // Singapore Med. J. - 2007. - Vol. 48, N 6. -P. 582-585.

195. Nonzioli, A. High-performance liquid-chromatographic method for the determination of nimesulide and its impurities / A. Nonzioli, G. Luque, C. Fernandez // J. High Resolut. Chromatogr. - 1989. - Vol. 12, N 6. -P. 413-416.

196. Pat. 3840597 United States of America, IPC C07C143/74. Substituted 2-phenoxy alkanesulfoanilides / George G. I. Moore, Birchwood Kenneth, Joseph Kenneth; assignee Riker laboratories, inc., Northridge, California, USA - № 268606 ; filed 03.07.72 ; stated 08.10.74. - 8 p. no dr.

197. Pat. 5283261 United States of America, IPC A61K31/18. Use of nimesulide in the treatment of cataract / Filippo Drago ; assignee LPB Instituto Farmacéutico, Milan,-№ 951405 ; filed 25.09.92 ; stated 01.02.94.-3 p. no dr.

198. Pat. 5985930 United States of America, IPC A61IC31/16. Treatment of neurodegenerative conditions with nimesulide / Giulio M. Pasinetti, Paul. S. Alsen ; inventor and assignee Giulio M. Pasinetti, Paul. S. Alsen, N.Y., USA. - № 831402/08 ; filed 01.04.97 ; stated 16.11.99. - 24 p. with dr.

199. Patil, V. B. Thin-layer-chromatographic detection of certain benzodiazepines / V. B. Patil, M. S. Shingare // J. Planar Chromatogr. Mod. TLC. -1993. - Vol. 6, N 6. - P. 497-498.

200. Patravale, V. B. HPTLC determination of nimesulide from pharmaceutical dosage forms / V. B. Patravale, S. d'Souza, Y. Narkar // J. Pharm. Biomed. Anal. - 2001. - Vol. 25, N 3/4. - P. 685-688.

201. Physicochemical Characterization and Dissolution Properties of Nimesulide-Cyclodextrin Binary Systems / B. N. Nalluri, K. P. R. Chowdary,

K. V. R. Murthy [et al.] // AAPS PharmSciTech. - 2003. - Vol. 4, N 1, article 2. - P. 1-12.

202. Possible Nimesulide Induced GI bleed : A preventable Adverse Event / R. M. Sahasrabudhe, N. J. Gogtay, S. B. Bavdekar, N. A. Kshirsagar // J. Fluoresc. -2007.-Vol. 17, N5.-P. 512-521.

203. Potency ranking of methemoglobin-forming agents / C. French, S. Yaun, L. Baldwin [et al.]//J. Appl. Toxicol. - 1995.-Vol. 15, N3.-P. 167-174.

204. Prasad, R. K. Simultaneous estimation and validation of drotaverine hydrochloride and nimesulide in tablet dosage form using reversed-phase HPLC / R. K. Prasad, R. Sharma // Der Pharma Chemica. - 2010. - Vol. 2, N 2. - P. 141-151.

205. Prasad, R. K. Spectrofotometric quantitative estimation and validation of nimesulide and drotaverine hydrochloride in tablet dosage form / R. K. Prasad, R. Sharma//Int. J. Pharmaceut. Sci. Drug Res. - 2010. - Vol. 2,N l.-P. 67-70.

206. Prevalence of alcohol and drugs among Norwegian motor vehicle drivers: A roadside survey / H. Gjerdea, P. T. Normanna, B. S. Pettersena [et al.] // Accident Analysis & Prevention. - 2008. - Vol. 40, N 5. - P. 1765-1772.

207. Ptacek, P. Rapid and simple high-performance liquid chromatographic determination of nimesulide in human plasma / P. Ptacek, J. Macek, J. Klima // J. Chromatogr., B: Biomed. Appl. - 2001. - Vol. 758, N 2. - P. 183-188.

208. Qiestad, E. L. Drug screening of preserved oral fluid by liquid chromatography-tandem mass spectrometry / E. L. Qiestad, U. Johansen,

A. S. Cristophersen // Clin. Chem. - 2007. - Vol. 53, N 2. - P. 300-309.

209. Quantification of nimesulide in human plasma by high-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry. Application to bioequivalence studies / R. E. Barrientos-Astigarraga, Y. B. Vannuchi, M. Sucupira [et al.] // J. Mass Spectrom.- 2001. -Vol. 36, N 12.-P. 1281-1286.

210. Quantitative analysis of nimesulide in plasma by thin-layer chromatography: application to pharmacokinetic studies in man / B. Miljkovic,

B. Brzakovic, I. Kovacevic [et al.] // J. Planar Chromatogr. Mod. TLC. - 2003. - Vol. 16, N3.-P. 211-213.

211. Questions and answers on the review of systemic medicines containing nimesulide // European Medicines Agency. Science Medicines Health (London). -201 l.-N 382884.-P. 1-3.

212. Rahim, S. A. Spectrophotometry determination of aniline in aqueous solution by azo-dye formation with diazotized p-nitroaniline / S. A. Rahim, N. D. Ismail, W. A. Bashir//Microchim. Acta. - 1986. - Vol. 90, N 5/6. - P. 417-423.

213. Rainsford, K. D. Nimesulide - a multifactorial approach to inflammation and pain: scientific and clinical consensus / K. D. Rainsford // Curr. Med. Res. Opin. — 2006.-Vol. 22, N6.-P. 1161-1170.

214. Raman, B. Simultaneous estimation of nimesulide and paracetamol in tablets by reverse phase HPLC / B. Raman, D. Patil // Indian Drugs. - 2000. - Vol. 37, N9.-P. 437-446.

215. Reduction of nitroaromatic compounds by NAD(P)H:quinine oxidoreductase (NQOl): the role of electron-accepting potency and structural parameters in the substrate specificity / L. Misiviciene, Z. Anusevicius, J. Sarlauskas, N. Cenas // Acta Biochim. Pol. - 2006. - Vol. 53, N 3. - P. 569-576.

216. Revanasiddappa, N. A Facile Spectrophotometric Determination of Nitrite Using Diazotization with p-Nitroaniline and Coupling with Acetyl Acetone / N. Revanasiddappa, K. Kumar, M. Bilwa // Microchim. Acta. - 2001. - Vol. 137, N3/4.-P. 249-253.

217. Robertson, M. D. High-performance liquid-chromatographic procedure for the measurement of nitrobenzodiazepines and their 7-amino metabolites in blood / M. D. Robertson, O. H. Drummer // J. Chromatogr. B, Biomed. Appl. - 1995. - Vol. 667, N 1.-P. 179-184.

218. Sane, R. T. Simultaneous determination of paracetamol, chlorzoxazone and nimesulide by HPTLC / R. T. Sane, M. Gadgil // J. Planar Chromatogr. Mod. TLC. - 2002. - Vol. 15, N 1. - P. 76-78.

219. Schattner, A. Fatal hepatitis and renal failure during treatment with nimesulide / A. Schattner, N. Sokolovskaya, J. Cohen // J. Int. Medicine. - 2000. -N247.-P. 153-155.

220. Screening for forensically relevant benzodiazepines in human hair by gas chromatography-negative ion chemical ionization-mass spectrometry / V. Cirimele, P. Kintz, B. Ludes // J. Chromatogr. B. Biomed. Sci. Appl. - 1997. - Vol. 700, N 1/2. -P. 119-129.

221. Sellers, K. Fast, sensitive analysis of benzodiazepines by LC/MS/MS / K. Sellers // Clinical/Forensics. - 2008. - Vol. 1. - P. 20-21.

222. Separation and determination of nimesulide related substances for quality control purposes by micellar electrokinetic chromatography / C. K. Zacharis, P. D. Tzanavaras, M. Notou [et al.] // J. Pharm. Biomed. Anal. - 2009. - Vol. 49, N 2. -P. 201-206.

223. Simultaneous determination of nimesulide and its impurities in pharmaceutical formulations by reserved-phase high-perfomance liquid chromatography / B. Tubic, B. Ivkovic, M. Zecevic, S. Vladimirov // Acta Chim. Slov. - 2007. - Vol. 54. - P. 583-590.

224. Simultaneous determination of nimesulide and valdecoxib by micellar electrokinetic capillary chromatography method / S. L. Dalmora, M. Fronza, D. R. Nogueira [et al.] // J. Liq. Chromatogr. Relat. Technol. - 2007. - Vol. 30, N 17/20.-P. 2863-2877.

225. Simultaneous determination of nitrazepam and its metabolites in urine by micellar electrokinetic capillary chromatography / M. Tomita, T. Okuyama, S. Sato, H. Ishizu // J. Chromatogr., Biomed. Appl. - 1993. - Vol. 132, N 2. - P. 249-255.

226. Simultaneous quantitation of etoricoxib, salicylic acid, valdecoxib, ketoprofen, nimesulide and celecoxib in plasma by high-performance liquid chromatography with UV detection / V. V. Pavan Kumar, M. C. A. Vinu, A. V. Ramani [et al.] // Biomed. Chromatogr. - 2006. - Vol. 20, N 1. - P. 125-132.

227. Simultaneous spectrophotometric estimation of nimesulide and chlorzoxazone in tablet dosage form / D. Mrinalini, A. Madgulkar, D. Juvale [et al.] // Indian Drugs. -2001. - Vol. 38, N 11. - P. 576-579.

228. Sodium N-(Methylsulfonyl)-N-(4-nitro-2-phenoxyphenyl)sulfamate: A Water-Soluble Nimesulide Prodrug for Parenteral Use / S. Rapposelli, M. Digiacomo, S. Franchi [et al.] //Mol. Pharmaceutics. -2010. - Vol. 7,N 5. - P. 1871-1876.

229. Souma, S. Species difference in the induction of hepatic CYP1A subfamily enzymes, especially CYP1A2, by 2-methoxy-4-nitroaniline among rats, mice, and guinea pigs / S. Souma, M. Sekimoto, M. Degawa // Arch. Toxicol. - 2006. - Vol. 80, N 11. - P. 739-747.

230. Spectrophotometric determination of nimesulide through ion-pair complex formation with hexadecyltrimethylammonium bromide / M. Florea, C.-M. Monciu, A. M. Laura, B. L. Gabriela // Farmacia. - 2008. - Vol. 56, N 6. - P. 639646.

231. Stiborová, M. Nitroaromatic compounds: environmental pollutans with carcinogenic potential for humans / M. Stiborová // Chem. Listy. - 2002. - Vol. 96. -P. 784-791.

232. Su, B. Synthesis and Biological Evaluation of Novel Sulfonanilide Compounds as Antiproliferative Agents for Breast Cancer / B. Su, M. V. Darby, R. W. Brueggemeier // J. Comb. Chem. - 2008. - Vol. 10, N 3. - P. 475-483.

233. Syed, A. Chromatographic methods for determination of nimesulide and for stability studies / A. A. Syed, M. K. Amshumali, N. Devan // Acta Chromatogr. -2002.-Vol. 12.-P. 95-103.

234. Synthesis and Biological Evaluation of Selective Aromatase Expression Regulators in Breast Cancer Cells / B. Su, S. Landini, D. D. Davis, R. W. Brueggemeier // J. Med. Chem. - 2007. - Vol. 50, N 7. - P. 1635-1644.

235. Tablet Formulation Studies on Nimesulide and Meloxicam-Cyclodextrin Binary Systems / B. N. Nalluri, K. P. R. Chowdary, K. V. R. Murthy [et al.] // AAPS PharmSciTech. -2007. - Vol. 8,N 2, article 36. -P. 1-12.

236. Tsaprounis, C. K. Simultaneous determination of carbamazepine and its major metabolites in human plasma and urine by HPLC / C. K. Tsaprounis, M. Kajbaf, J. W. Gorrod // J. Clin. Pharm. Ther. - 1991. - Vol. 16, N 4. - P. 257-262.

237. Tzanavaras, P. D. Validated high-throughput HPLC assay for nimesulide using a short monolithic column / P. D. Tzanavaras, D. G. Themelis // J. Pharm. Biomed. Anal. - 2007. - Vol. 43, N 4. - P. 1483-1487.

238. Uncertainty related to the use of relative retention times in pharmaceutical analysis / P. Dehouck, D. Visky, Z. ICovacs [et al.] // LC GC Europe. - 2003. - Vol. 16, N 11. - P. 2-8.

239. Vaidya, V. V. Simultaneous assay of nimesulide and camylofine in pharmaceutical preparations using high performance liquid chromatography / V. V. Vaidya, M. Khanolkar, J. N. Gadre // Indian Drugs. - 2001. - Vol. 38, N 4. -P. 170-173.

240. Voltammetric study of nimesulide and its differential pulse polarographic determination in pharmaceuticals / A. Alvarez-Lueje, P. Vasquez, L. J. Nunez-Vergara, J. A. Squella // Electroanalysis (N. Y.). - 1997. - Vol. 9, N 15. - P. 12091213.

241. Westfall, B. B. Estimation of reduced degradation products in experimental trinitrotoluene poisoning / B. B. Westfall, M. J. Smith // Proc. Soc. Experim. Biol. Med. - 1942. - Vol. 51. - P. 122-131.

242. Wieboldt, R. Immunoaffinity Ultrafiltration with Ion Spray HPLC/MS for Screening Small-Molecule Libraries / R. Wieboldt, J. Zweigenbaum, J. Henion // Anal. Chem. -1997. - Vol. 69, N 9. - P. 1683-1691.

243. Xiang, G. Nitroaniline Isomers Interaction with Bovine Serum Albumin and Toxicological Implications / G. Xiang, C. Tong, H. Lin // J. Fluoresc. - 2007. -Vol. 17,N5.-P. 512-521.

244. Zacharis, C. K. HPLC Separation of Nimesulide and Five Impurities using a Narrow-Bore Monolithic Column: Application to Photo-Degradation Studies / C. K. Zacharis, P. D. Tzanavaras // Chromatography. - 2011. - Vol. 73, N 3/4. - P. 347-352.

245. Zarapkar, S. S. Simultaneous determination of nimesulide and chlorzoxazone in pharmaceutical dosage forms by reverse-phase high-performance

liquid chromatography / S. S. Zarapkar, N. P. Bhandari, U. P. Halkar // Indian Drugs. - 2000. - Vol. 37, N 10. - P. 469-473.

246. Zhu, Y. Determination of 7-aminonitrazepam, metabolite of nitrazepam, in urine by tert.-butyldimethylsilyl derivatization-gas chromatography-mass spectrometry / Y. Zhu, J. Y. Tan, Y. Q. Sun // Fenxi Huaxue. -2003. - Vol. 31, N 7. -P. 850-852.