Определение лекарственных средств группы ингибиторов АПФ в биологических объектах при химико-токсикологических исследованиях тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Бесходарная Марина Игоревна

• Бесходарная Марина Игоревна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Бесходарная Марина Игоревна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ: ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКАЯ И ХИМИКО-ТОКСИКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ИНГИБИТОРОВ АПФ (иАПФ)

1.1. Применение изучаемых иАПФ

1.2. Получение исследуемых веществ

1.3. Физические свойства

1.4. Фармакокинетика и метаболизм иАПФ

1.5. Токсикологическая характеристика

1.6. Идентификация и количественное определение

1.7. Изолирование и очистка аналитов

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ, ПРИБОРЫ И МАТЕРИАЛЫ. ИДЕНТИФИКАЦИЯ АНАЛИТОВ

2.1. Объекты исследования, приборы и материалы

2.2. Идентификация аналитов

2.2.1. Метод УФ-спектрофотометрии

2.2.2. Метод ИК-спектрофотометрии

2.2.3. Метод ТСХ

2.2.4. Метод ВЭЖХ

Выводы к главе

ГЛАВА 3. КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ ОБЪЕКТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Метод УФ-спектрофотометрии

3.1.1. Построение и расчёт уравнений градуировочных графиков

3.1.2. Методики определения

3.2. Метод ВЭЖХ

3.2.1. Построение и расчёт уравнений градуировочных графиков

3.2.2. Методики определения

Выводы к главе

ГЛАВА 4. ИЗУЧЕНИЕ ОСОБЕННОСТЕЙ ОЧИСТКИ иАПФ

4.1. Хроматографические методы очистки

4.1.1. Жидкостная колоночная хроматография

4.1.2. Метод ТСХ

4.2. Оценка эффективности очистки извлечений из биоматериала

4.2.1. Эффективность очистки методом колоночной хроматографии

4.2.2. Эффективность очистки методом ТСХ

Выводы к главе

ГЛАВА 5. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ОБЪЕКТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В БИОЛОГИЧЕСКОМ МАТЕРИАЛЕ

5.1. Изолирование иАПФ из биоматериала. Выбор оптимальных условий изолирования

5.1.1. Изучение возможности изолирования классическими методами

5.1.2. Изучение изолирования иАПФ органическими жидкостями, водой и водными растворами

5.2. Методики определения иАПФ в биоматрицах

5.3. Валидация разработанных методик определения соединений группы иАПФ в биоматериале с применением ВЭЖХ

5.4. Общая схема исследования биоматериала при отравлении

каптоприлом, эналаприлом и лизиноприлом

Выводы к главе

ГЛАВА 6. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ иАПФ У ТЕПЛОКРОВНЫХ ЖИВОТНЫХ

И ИХ СОХРАНЯЕМОСТЬ В ТРУПНОМ МАТЕРИАЛЕ

6.1. Распределение иАПФ у теплокровных животных

6.1.1. Распределение аналитов у здоровых животных

6.1.2. Распределение иАПФ у животных с нарушением выделительной функции почек

6.2. Сохраняемость каптоприла, эналаприла и лизиноприла

Выводы к главе

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Определение лекарственных средств группы ингибиторов АПФ в биологических объектах при химико-токсикологических исследованиях»

Введение

Актуальность темы исследования. Артериальная гипертензия (АГ) является самым распространенным сердечно-сосудистым заболеванием и одним из главных факторов кардиоваскулярной смертности. В России распространенность АГ составляет 39,2 % среди мужчин и 41,1 % среди женщин. Для лечения этой патологии широко используются ингибиторы ангиотензинпревращающих ферментов (иАПФ). Среди иАПФ в лечебной практике особое место занимают такие лекарственные средства как каптоприл (ДО)-1-[(28)-3-меркапто-2-метилпропаноил]пирролидин-2-карбоновая кислота), эналаприл ((2S)-1-((28)-2-{[(18)-3-фенил-1-(этоксикарбонил)пропил]амино}пропаноил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты моно(27)-бут-2-ендиоат) и лизиноприл (^)-1-[(28)-6-амино-2-{[(18)-1-карбокси-3-фенилпропил] амино}гексаноил] пирролидин-2-карбоновой кислоты дигидрат).

Данные иАПФ проявляют токсические свойства в отношении теплокровных. LD50 этих соединений (в мг/кг) при введении крысам per os составляют 4245 (каптоприл), 2973 (эналаприл) и 8500 (лизиноприл).

Тяжелые отравления у взрослых людей возникают при дозе каптоприла 500 мг и более, эналаприла - 200 мг и более. В научной литературе описаны отравления иАПФ при попытках суицида [87] и передозировке данных соединений [44]. Известны отравления каптоприлом, эналаприлом и лизиноприлом, закончившиеся смертельным исходом [8, 33]. Имеются сообщения о смертельных отравлениях детей первых 120 дней жизни эналаприлом [128]. Отечественные и зарубежные источники указывают на возможность летального исхода при приёме иАПФ на фоне ряда патологий сердечно-сосудистой системы [12, 39].

Подобные обстоятельства служат обоснованием важности и актуальности проведения развёрнутого и системного изучения

каптоприла, эналаприла и лизиноприла в химико-токсикологическом отношении.

Степень разработанности темы. Анализ литературы показал, что вопросы изолирования иАПФ из биоматриц, в частности, трупного материала, очистки извлекаемых аналитов от эндогенных примесей, идентификации и оценки количественного содержания каптоприла, эналаприла и лизиноприла продолжают оставаться малоизученными. Практически отсутствует системная информация о характере распределения данных иАПФ у теплокровных при летальных отравлениях и особенностях устойчивости этих соединений в разлагающемся биологическом материале.

В связи с вышеизложенным сформулирована цель и задачи исследования.

Цель. Разработка методик химико-токсикологического

исследования лекарственных средств группы ингибиторов АПФ (каптоприл, лизиноприл, эналаприл).

Задачи:

1. Изучить особенности УФ- и ИК- спектров лекарственных средств группы иАПФ.

2. Определить характер хроматографической активности иАПФ (каптоприл, эналаприл, лизиноприл).

3. Изучить возможности очистки рассматриваемых веществ и особенности их изолирования из биоматериала.

4. Разработать методики определения аналитов в биоматрицах.

5. Исследовать характер распределения иАПФ у здоровых теплокровных и имеющих нарушение выделительной функции почек.

6. Изучить устойчивость аналитов в биологическом материале.

7. Предложить общую схему исследования биоматериала при экспертизе отравлений рассматриваемыми иАПФ.

Научная новизна. Обоснована возможность дифференциации каптоприла, эналаприла и лизиноприла по характеру экстинкции в УФ-области (положение коротковолновых максимумов) и в ИК-диапазоне (положение полос колебаний О-Н, Ы-И, Б-И, С-Ы, С=0, С=С, С-Н групп).

Выявлены особенности хроматографирования иАПФ в сорбентах гидроксилированного и привитого характера. Показана необходимость значительного присутствия полярного компонента в универсальных подвижных фазах для нормальнофазовой ТСХ иАПФ.

Для избирательного и чувствительного определения каптоприла, эналаприла и лизиноприла с применением ВЭЖХ предложено элюирование смесью метанол-ацетонитрил-фосфатный буфер с рН 3 (40:5:55) в колонке алкилированного (С18) сорбента.

Разработаны методики определения иАПФ методами фотометрии и хроматографии.

Установлена недостаточно выраженная зависимость удерживания иАПФ в полупрепаративной колонке Силасорб С8 от полярности бинарных подвижных фаз. Как оптимальная в предлагаемой схеме очистки аналитов от эндогенных компонентов биоматрицы характеризуется подвижная фаза пропанол-2-вода (9:1).

Доказаны преимущества и оптимизированы условия инфузионного выделения каптоприла, лизиноприла и эналаприла из биоматриц бинарной изолирующей системой метанол-ацетон (6:4). На этой основе предложен ряд новых схем определения иАПФ в плотных и жидких биосубстратах, включающих стадию очистки в полупрепаративной колонке алкилированного (С8) сорбента.

Установлены органы-объекты преимущественной локализации иАПФ у отравленных ими теплокровных животных (крысы), не имеющих патологий и с моделированным нарушением выделительной функции.

Показано, что токсическое поражение почек и связанное с этим ослабление процесса элиминации приводит к увеличению содержания иАПФ в органах и крови отравленных ими теплокровных.

Изучен характер устойчивости и выявлена динамика снижения концентрации каптоприла, эналаприла и лизиноприла в биоматериале в зависимости от заданного температурного режима хранения.

Представлены результаты разработки алгоритма

(последовательности) химико-токсикологического исследования и АПФ.

Теоретическая значимость работы. Полученные в ходе выполнения диссертации результаты химико-токсикологического исследования веществ группы иАПФ расширяют базу знаний о физико-химических и химико-токсикологических свойствах анализируемых соединений. Определены основные принципы и подходы к изолированию иАПФ из плотных и жидких биоматриц, очистке извлекаемых аналитов от эндогенных примесей сорбционными методами, идентификации и оценке количественного содержания аналитов методами спектрофотометрии и хроматографии.

Практическая значимость работы и внедрение результатов исследования. Проведённые исследования и их научный анализ послужили основой для разработки алгоритма выделения из биоматриц, очистки и определения ряда иАПФ.

Данные исследований - основа для разработки и внедрения в практику методик химико-токсикологического анализа иАПФ.

Внедрены и апробированы: - методика химико-токсикологического определения лекарственных средств группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (эналаприл, каптоприл, лизиноприл) в тканях органов и биологических жидкостях при проведении судебно-химического исследования (внедрена

в работу ОБУЗ «Бюро-судебно-медицинской экспертизы» Комитета здравоохранения Курской области, акт внедрения № 6 от 19.03.2020);

- методика определения каптоприла в биологических жидкостях (кровь, моча) путём изолирования смесью ацетон-метанол в соотношении 4:6, очистки методом обращённофазовой колоночной хроматографии, идентификации и количественного определения методом ВЭЖХ (внедрена в работу федерального казенного предприятия «Армавирская биологическая фабрика» (акт внедрения № 8 от 19.09.2022);

- методика определения каптоприла, эналаприла и лизиноприла в тканях органов методом спектрофотометрии после изолирования смесью метанол-ацетон (6:4) и очистки в колонке сорбента Силасорб С-8 (внедрена в научную работу на кафедре фармацевтической, токсикологической и аналитической химии ФГБОУ ВО КГМУ Минздрава России, акт внедрения № 41 от 25.05.2022);

- методика количественного определения каптоприла и эналаприла с использованием электронной спектрофотометрии (внедрена в учебной (практические занятия) и научной работе на кафедре фармацевтической, токсикологической и аналитической химии ФГБОУ ВО КГМУ Минздрава России, акт внедрения № 42 от 27.09.2022);

- методика идентификации лекарстваенных средств группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента сочетанием методов хроматографии в тонком слое гидроксилированного сорбента и электронной спектрофотометрии (внедрена в учебной (практические занятия) и научной работе на кафедре фармацевтической, токсикологической и аналитической химии ФГБОУ ВО КГМУ Минздрава России, акт внедрения № 43 от 27.09.2022);

- методика определения каптоприла, эналаприла и лизиноприла в биологических жидкостях методом спектрофотометрии после изолирования смесью метанол-ацетон (6:4) и очистки в колонке сорбента

Силасорб С-8 (внедрена в научной работе на кафедре фармацевтической, токсикологической и аналитической химии ФГБОУ ВО КГМУ Минздрава России, акт внедрения № 44 от 27.09.2022).

Методология и методы исследования. В основу методологии данной исследовательской работы положены труды советских и российских ученых В.К. Шорманова, Е.М. Саломатина, М.К. Елизаровой.

В выполненной диссертации применялись методы спектрофотометрии в УФ- и ИК-диапазонах, ВЭЖХ, колоночной хроматографии обычного давления, ТСХ.

Основные положения, выносимые на защиту:

- характер экстинкции иАПФ в УФ- и ИК- диапазонах;

- особенности хроматографического поведения аналитов;

- принципы и особенности очистки рассматриваемых иАПФ от соэкстрактивных веществ;

- найденные и обоснованные принципы и параметры извлечения каптоприла, эналаприла и лизинорила из биоматериала и очистки от эндогенных примесей;

- порядок разработки и валидации методик определения иАПФ в биоматрицах;

- локализация аналитов у теплокровных без патологий и с нарушением функции почек;

- устойчивость исследуемых иАПФ в биоматериале.

Степень достоверности результатов. Объективно подтверждается использованием современных, высокотехнологичных методов исследования, проведением математической обработки данных, сертификацией и поверкой оборудования. Вместе с тем, достоверность разработанных методик определения подтверждается посредством валидации и статистической обработки по требованиям ГФ XV с использованием прикладных программ «Microsoft Excel».

Апробация работы. Материалы исследований представлены и доложены на 77-й Всероссийской научной конференции студентов и молодых ученых «Молодежная наука и современность» (Курск. 2012 г.), 83-ей Всероссийской научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием, посвященной 83-летию КГМУ и 85-летию со дня рождения члена-корреспондента РАМН, профессора А.В. Завьялова «Молодежная наука и современность» (Курск, 2018 г.), на XXXI Международной научно-практической конференции «Современная наука: актуальные вопросы, достижения и инновации» (Пенза, 2023 г.), на IX Международной научно-практической конференции «Молодёжная наука» (Пенза, 2023 г.), на XIII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 88-летию Курского государственного медицинского университета «Биотехнология и биомедицинская инженерия» (Курск, 2023 г.).

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Диссертация соответствует паспорту специальности «3.4.2 Фармацевтическая химия, фармакогнозия», а конкретно пункту 4 «Разработка методов анализа лекарственных веществ и их метаболитов в биологических объектах для фармакокинетических исследований, эколого-фармацевтического мониторинга, судебно-химической и наркологической экспертизы».

Связь задач исследования с проблемами фармацевтических наук. Работа выполнена в соответствии с планом научно -исследовательских работ федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (номер государственной регистрации АААА-А18-118052490109-6).

Публикации. Содержание работы отражено в 9 публикациях, 4 -статьи в журналах, рекомендуемых ВАК к опубликованию материалов диссертационных исследований.

Личный вклад автора. Весь ход выполнения диссертации реализован с личным участием автора: разработка плана и структуры исследований, анализ публикаций по выбранной тематике, эксперименты, статистические и валидационные действия с анализом данных, подготовка выводов и заключения. В работах с соавторами доля участия диссертанта -75-95%.

Объем и структура диссертации. Объём диссертации - 172 страницы, в ней 34 рисунка и 52 таблицы. Она включает введение, обзор литературы (глава 1), экспериментальные главы 2-6, общие выводы, список литературы, приложение. В списке литературы - 161 источник, в том числе 128 иностранных.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ: ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКАЯ И

ХИМИКО-ТОКСИКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ИНГИБИТОРОВ АПФ (иАПФ)

1.1. Применение изучаемых ингибиторов АПФ

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) применяются в качестве средств выбора лечения большинства сердечнососудистых заболеваний [14, 42, 71, 119, 155].

Первый иАПФ тепротид был выделен из яда змеи Bothrops Jararaca в 1971 г, но не получил широкого применения из-за кратковременности действия, внутривенного пути введения и побочных эффектов. Первым пероральным лекарственным средством этой группы явился каптоприл, созданный в 1975 г. энзимологом Сшктап и биохимиком О^еШ, впоследствии широко внедренный в клиническую практику [10, 34, 74, 106].

Каптоприл остается одним из наиболее эффективных препаратов в лечении сердечно-сосудистых заболеваний и осложнений сахарного диабета с широким диапазоном клинического применения. Он способен предупреждать развитие сердечной недостаточности и улучшать выживаемость больных, перенесших острый инфаркт миокарда [7, 26, 27, 47].

Однако, по некоторым данным, каптоприл в его различных лекарственных формах может быть эффективным только у части пациентов. Эффект лечения этим представителем иАПФ достигается у 5658% больных, полная нормализация артериального давления - у 36-37% [29].

Ингибиторы АПФ могут быть рекомендованы пациентам, которым противопоказаны Р-блокаторы [160].

Ингибиторы АПФ эналаприл и каптоприл входят в первую группу препаратов списка врачебных предпочтений при лечении артериальной гипертензии среди 66 лекарственных препаратов по результатам группировки средневзвешенных оценок [14, 28, 53, 93].

Лечение эналаприлом обусловливает меньшую летальность и частоту несмертельных сердечно-сосудистых событий с выраженными тендерными различиями [31].

Ряд научных данных свидетельствует об антираковом эффекте иАПФ [69].

Описаны результаты исследования генетических аспектов механизма антигипертензивного действия иАПФ [70].

Двойные слепые рандомизированные плацебо-контролируемые исследования показали, что антигипертензивная медикаментозная терапия иАПФ, блокаторами рецепторов ангиотензина, бета-блокаторами, блокаторами кальциевых каналов и диуретиками снижает сердечнососудистые события у пациентов в возрасте до 80 лет и у пациентов в возрасте 80 лет и старше [42].

Приводятся данные о снижении вероятности инсульта при совместном употреблении диуретиков и иАПФ [99].

Применение ингибитора АПФ эналаприла и блокатора рецепторов к ангиотензину II валсартана позволяет надежно контролировать активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у реципиентов почечного трансплантата с артериальной гипертензией [20, 68, 70].

Доказаны эффективность и переносимость лизиноприла в сочетании с амлодипином при артериальной гипертонии 1-2 степени [30].

Лизиноприл наряду с антигипертензивным эффектом оказывает органопротективное действие [17, 46, 98, 136].

Показанием к использованию лизиноприла в составе комбинированной терапии является острый инфаркт миокарда в первые 24 часа у гемодинамически стабильных больных [19, 64].

Описана возможность применения лизиноприла в виде комбинированных препаратов с верапамилом и кальция гидрофосфатом, обладающих гипертензивным эффектом [2-4].

1.2. Получение исследуемых веществ

Описан синтез каптоприла через 3-хлор-2-0-метилпропаноилхлорид, который с L-пролином даёт №(3-хлор-2-0-метилпропаноил)-Ь-пролин, а его обрабатывают гидросульфидом или тритиокарбонатом [154].

Предложен способ получения каптоприла по реакции его оксопроизводного с раствором гидроксида щелочного металла [107].

Описан синтез каптоприла из метакриловой кислоты через 3-галоген-2-метилпропановые кислоты, которые обрабатывают тионилхлоридом, получая 3-галоген-2-метилпропаноилхлориды. При их обработке L-пролином образуются N-(R, S-3-галоген-2-метилпропаноил)-L-пролины, а их галогениды обрабатывают гидросульфидом аммония [73].

Эналаприл был первоначально синтезирован Merck Sharp и Dohme. Данные по синтезу эналаприла приводят Mijin, D.Z. et al. [95].

Один из путей синтеза эналаприла - восстановительное алкилирование аланилпролина этиловым эфиром 2-оксо-4-фенилбутеновой кислоты при гидрировании (рис. 1) [13].

Рисунок 1 - Схема синтеза эналаприла из аланилпролина

Описан способ синтеза лизиноприла, состоящий в том. что бензол ацилируют малеиновым ангидридом в присутствии А1С13 с образованием транс^-бензоилакриловой кислоты. Обработка бензоилакриловой кислоты газообразным HCl в этаноле дает этил 2-хлор-4-оксо-4-фенилбутират. Сочетание этил-2-хлор-4-оксо-4-фенилбутирата и бензилового эфира трифторацетил-Ь-лизина в присутствии оснований и йодида натрия дает производное алкиллидина. Каталитическое гидрирование производного лизина палладием дает ^-[1(8)-этоксикарбонил-3-фенилпропил]-Ы6-трифторацетил-Ь-лизин. Это соединение активируют с образованием циклического N-ангидрида, реагирующего с гидрохлоридом метилового эфира L-пролина, получают производное лизиноприла, которое гидролизом превращают в лизиноприл [108].

Предложен вариант синтеза лизиноприла, состоящий в том, что L-лизин обрабатывают этилтрифторацетатом, получая ^-трифторацетил-Ь-лизин, который обрабатывают трифосгеном с получением ангидрида N6-трифторацетил-Ы2-карбокси-Ь-лизина. Его конденсируют с L-пролином, продукт реакции конденсируют с этил-2-оксо-4-фенилбутиратом, получаемый продукт гидрируют, получая ^-(1-(Б)-этоксикарбонил-3-фенилпропил)-Ь-Ы6-(трифторацетил)-Ь-лизил-Ь-пролин, который

гидролизуют щелочью до лизиноприла [125].

1.3. Физические свойства

Каптоприл ((28)-1-[(2Б)-3-Меркапто-2-метилпропаноил]пирролидин-2-карбоновая кислота) (синонимы и торговые названия: 1-(Э-3-меркапто2-метил-1-оксопропил)-Ь-пролин (S,S), D-2-метил-3-меркаптопропаноил-L-пролин, цесплон, капотен, ангииоприл, лопирин) (молярная масса 217,29 брутто-формула - C9H15NO3S) (рис. 2) - белые кристаллы с сульфидоподобным запахом [5].

НЭ

ОН

Рисунок 2 - Химическая формула каптоприла

Он легко растворяется в метаноле, растворяется в воде (160 мг/мл) и этаноле, плохо - в хлороформе [47, 49].

Эналаприл (в виде малеата) ( (25)-1-((25)-2-{[(15)-3-фенил-1-(этоксикарбонил) пропил]амино}пропаноил)пирролидин-2-карбоновой кислоты моно(22)-бут-2-ендиоат) (синонимы и торговые названия: (25)-1-((25)-2- { [(25)-1 -этокси-1 -оксо-4-фенилбутан-2-

ил]амино}пропаноил)пирро-лидин-2-карбоновой кислоты (2)-бут-2-ендиоат, (S)-1 -(N-(1 -(этоксикарбонил)-3-фенилпропил)-Ь-аланил)-Ь-

пролин малеат (1:1), №(^)-1-этоксикарбонил-3-фенилпропил)-Ь-аланил-Ь-пролин малеат (1:1), эналаприла малеат, беналаприл, NSC-758143, альфрин) (рис. 3) - вещество, молекулярная масса которого 492,52, а брутто-формула - C24Hз2N2O9.

Рисунок 3 - Химическая формула эналаприла малеата

Эналаприл (в форме малеата) - это белые кристаллы, умеренно растворимые в воде, растворимые в метаноле (5%), ДМФА, этаноле, практически нерастворимые в хлороформе, плавятся при 143-144°С, по другим данным - от 142 до 147°С [67].

о

Лизиноприл (в виде дигидрата) (^)-1-[(28)-6-амино-2-{[(18)-1-карбокси-3-фенилпропил] амино}гексаноил] пирролидин-2-карбоновой кислоты дигидрат) (синонимы и торговые названия: (8)-1-(К(2)-(1-карбокси-3-фенилпропил)-Ь-лизил)-Ь-пролина дигидрат, N(2)-^ 18)-1 -карбокси-3-фенилпропил]-Ь-лизил-Ь-пролина дигидрат, (S)-1 -((8)-6-амино-2-(((8)-1-карбокси-3-фенилпропил)амино)гексаноил)пирролидин-2-карбоновой кислоты дигидрат, ранолип, ренакор, МК-521) (рис. 4) -вещество, молекулярная масса которого 441,5, а брутто формула -С21И31К305 ■ 2Н2О.

ми

Рисунок 4 - Химическая формула лизиноприла дигидрата

Лизиноприл - белый порошок без запаха, растворимый в воде, умеренно - в метаноле и практически не растворимый в этаноле. Данное соединение обладает амфотерными свойствами: кислотные свойства обусловлены двумя карбоксильными группами, а основные - наличием аминогрупп [16].

1.4. Фармакокинетика и метаболизм иАПФ

иАПФ различаются по биодоступности, периоду полувыведения из плазмы, пути выведения, распределению и сродству к связываемому с тканями АПФ, а также по тому, вводятся ли они в качестве пролекарств [45].

Каптоприл в своей структуре имеет сульфидрильную группу и способен связываться с альбумином и иными белками плазмы. С

цистеином и глутатионом каптоприл образует смешанные дисульфиды, а также способен к образованию дисульфидного димера [74].

При внутривенном введении здоровым людям клиренс каптоприла в организме и равновесный объем распределения равны ~ 0,7 л/ч/кг и 0,8 л/кг соответственно. Период полувыведения каптоприла ~ 2 часа. Основным путем выведения каптоприла являются почки.

У здоровых людей всасывается от 70 до 75% пероральной дозы, а биодоступность каптоприла - около 65%. Пиковые концентрации в крови достигаются примерно через 45-60 минут после приема внутрь.

В широком диапазоне пероральных (от 10 до 150 мг) и внутривенных доз (от 2,5 до 10 мг) у здоровых добровольцев кинетика каптоприла имеет линейный характер. У людей без патологий или с артериальной гипертензией ~ 80% внутривенной дозы удаляется с мочой за 6 часов, ~ 50% пероральной дозы - за 4 часа после поступления. Выведение с мочой каптоприла составляет от 35 до 40% дозы, дисульфида каптоприла - около 5% дозы, оставшаяся доля приходится на прочие метаболиты, в частности, смешанный дисульфид каптоприла и цистеина. Незначительные массы S-метилкаптоприла присутствуют в плазме и моче [110].

Эналаприл - пролекарство. В печени он переходит в активный эналаприлат.

Всасывание вещества после приёма внутрь - 60 %. Время достижения его максимальной концентрации - 1 ч, эналаприлата - около 34 часов. Гипотензивный эффект эналаприла (приём внутрь) достигает максимума через 4-6 ч. С мочой 20 % эналаприла выводится в исходном виде и 40 % - в виде эналаприлата, с калом 6 % - в исходном виде и 27 % -в виде метаболита [67, 68].

Максимум концентрации лизиноприла в сыворотке крови можно наблюдать примерно спустя 7 часов, а максимальные проявления эффекта - спустя 4-8 часов после перорального приёма. Время действия этого

соединения - 24-30 часов. Имеются данные, что лизиноприл не связывается с белками крови, не метаболизирует в печени и удаляется из организма с мочой в исходном состоянии. Средняя степень всасывания вещества составляет от 6 до 60% при введении его в дозах 5-80 мг. В опытах на животных выявлено плохое прохождение лизиноприла через гематоэнцефалический барьер. Отсутствуют сведения о возможности накопления вещества в организме. У здоровых лизиноприл имеет период полувыведения из мочи, равный 12 часам, из плазмы крови - 12-13 часам. У страдающих заболеваниями почек он может заметно увеличиваться [113, 156].

В рамках изучения характера биоэквивалентности ряда новых препаратов каптоприла на животных и в условиях клиники обнаружены индивидуальные различия во всасывании препаратов и совпадение особенностей их элиминации. Впервые проведено изучение фармакокинетики каптоприла в зависимости от половой принадлежности организма животного [11].

1.5. Токсикологическая характеристика

Токсическое действие иАПФ на человека может проявляться в виде ряда побочных эффектов при их медицинском применении. К побочным эффектам данных лекарственных средств можно отнести: сухой кашель, гиперкалиемию, усталость, головокружение из-за низкого артериального давления, головные боли, потерю вкуса [38].

Иногда после приёма ингибитора ангиотензин-превращающего фермента каптоприла возможно развитие коллапса [7, 78].

Возникновения кашля возможно при применении любых иАПФ, хотя отдельные вещества данной группы могут отличаться по частоте развития этой нежелательной лекарственной реакции. Минимальная

частота развития кашля при длительном лечении иАПФ, согласно крупным рандомизированным исследованиям, наблюдалась при использовании лизиноприла (у больных хронической сердечной недостаточностью) и эналаприла (при лечении артериальной гипертензии) [1].

Существует мнение, что бронхоспазм у больных, принимающих иАПФ, вероятно, связан с активацией кининов и метаболитов арахидоновой кислоты [76].

Иногда иАПФ могут вызывать ангионевротический отек. Если в горле возникает отек, это может быть опасным для жизни.

Прием ингибиторов АПФ во время беременности увеличивает риск врожденных дефектов у ребенка [38].

ЛД50 (мг/кг) эналаприла для крыс: 2973 (введение per os), 1418 (подкожно), 849 мг/кг (в вену). Полулетальная доза лизиноприла при пероральном и подкожном путях введения в организм крыс превышает 8500 мг/кг, в организм мышей - 9100 мг/кг.

Токсичность каптоприла: LD50 составляет для крыс 4245 мг/кг при пероральном введении, 554 мг/кг - при внутривенном [48, 49].

Воронковой Л.Г. с соавторами [8] приводятся данные о 9 несмертельных и смертельных отравлениях эналаприлом, зарегистрированных на территории Российской Федерации в 2007-2008 гг.

Об острых отравлениях гипотензивными лекарственными средствами, в том числе эналаприлом, сообщает Мельников Е.С. [21].

В литературе приводится целый ряд других случаев отравления людей иАПФ, в том числе смертельных [33, 67, 87].

Известны летальные отравлениях детей первых 4 месяцев жизни эналаприлом [128]. Смертельные исходы от приёма иАПФ отмечены на фоне патологий сердечно-сосудистой системы [12, 39].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Бесходарная Марина Игоревна, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Архипов, В.В. Применение иАПФ при бронхообструктивных заболеваниях: безопасность и нежелательные лекарственные реакции /

B.В. Архипов // Качественная Клиническая Практика. - 2003. - № 2.-

C. 101-107.

2. Бабьяк, A.B. Валидация методик количественного определения лизиноприла дигидрата в гранулах / A.B. Бабьяк, Е.В. Компанцева // Современные проблемы науки и образования. - 2012. - № 6. - С. 748.

3. Бабьяк, А.В. Некоторые технологические аспекты разработки и анализа гранул лизиноприла, входящего в состав комплексного гипотензивного препарата / А.В. Бабьяк, A.M. Шевченко, Е.В. Компанцева // II Международная научно-практическая конференция студентов и молодых ученых (Пенза, 2012). - Пенза, 2012. - С. 200 -204.

4. Бабьяк, А.В. Разработка норм качества и методик анализа лекарственного препарата, содержащего лизиноприла дигидрат и верапамила гидрохлорид: дис. ... канд. фарм. наук: 14.04.02 / А.В. Бабьяк: Пятигорск. мед.-фарм. ин-т. - Пятигорск, 2013. - 172 с.

5. Батырова, Ф.К. Совершенствование методов химического анализа лекарственных препаратов производных пролина на примере каптоприла / Ф.К. Батырова, Н.А. Саламова // Международный студенческий научный вестник. - 2016. - № 3. - С. 446.

6. Васильева, М.В. Жидкостная хроматография и капиллярный электрофорез сердечно-сосудистых лекарственных средств: дисс. ... канд. хим. наук: 02.00.02 / М.В. Васильева: Саратов. нац. исслед. гос. ун-т им. Н.Г. Чернышевского. - Саратов, 2017. - 187 с.

7. Верткин, А.Л. Догоспитальная помощь при внезапном повышении артериального давления и гипертензивном (гипертоническом) кризе /

А.Л. Верткин, В.В. Городецкий, А.В. Тополянский // Лечащий врач. -2001. - № 7. - С. 24-30.

8. Воронкова, Л.Г. Изолирование, идентификация и количественное определение эналаприла в биоматериале / Л.Г. Воронкова, Л.Е. Кудрикова, А.Н. Рыженков // Актуальные вопросы судебной медицины и экспертной практики. Вып. 15 [Электронный ресурс]. -Новосибирск, 2009. - Режим доступа: http: //j ournal .forens-lit.ru/node/173, свободный.

9. Высокоэффективная жидкостная хроматография / Под ред. Р.И. Саяхова, Е.А. Кривошеева. - Казань, 2020. - 21 с.

10. Евдокимова, А.Г. Эффективность применения каптоприла в клинической практике / А.Г. Евдокимова, Е.В. Коваленко, Л.И. Маркова // Русский медицинский журнал. - 2018. - Т. 26, № 11(1). - С. 65-70.

11. Еременко, Н.Н. Влияние каптоприла на процессы перекисного окисления липидов в норме и при аллоксановом диабете, особенности фармакокинетики препарата: дис. ... канд. мед. наук: 03.00.04 / Н.Н. Еременко: Рязан. гос. мед. ун-т им. И.П. Павлова. - Рязань, 2005. - 154 с.

12. Кардиотоксичность гипотензивных препаратов (обзор литературы). Часть II. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и смешан ная лекарственная передозировка / А.Ю. Моисеева, Э.Н. Эсауленко, А.А. [и др.] // Медицинский алфавит. - 2021. - Т. 42. - С. 8-14.

13. Каткевич, М.Ю. Асимметрическое восстановительное алкилирование аланилпролина этиловыми эфирами 4-замещенных 2-оксобутеновых кислот / М.Ю. Каткевич, В.А. Славинская, Э.Х. Корчагова // Химия гетероциклических соединений. - 2003. - № 12. - С. 126-137.

14. Ковалёва, Т.Г. Оценка эффективности препаратов для лечения артериальной гипертензии в Ставропольском крае / Т.Г. Ковалёва,

А.М. Еманова, В.В. Гацан // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - № 2-3. - С. 241.

15. Компанцева Е.В., Бабьяк А.В., Мыкоц Л.П. Использование метода тонкослойной хроматографии для определения верапамила гидрохлорида, лизиноприла дигидрата и продуктов их деструкции при совместном присутствии / Е.В. Компанцева, Бабьяк А.В., Мыкоц Л.П. // Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия Медицина. Фармация. 2012. - № 16 (135). - Вып. 19. - С. 123126.

16. Ковшов, К.Д. Строение и физико-химические свойства лизиноприла К.Д. Ковшов // Актуальные вопросы фармацевтических и естественных наук»: Сборник статей научной студенческой конференции (Иркутск, 2018). - Иркутск, 2018. - 87 с.

17. Кожанова, И.Н. Лизиноприл в клинической практике / И.Н. Кожанова, И.С. Романова // Международные обзоры: клиническая практика и здоровье. - 2016. - № 1/14. - С. 44-57.

18. Краснов, Е.А. Физико-химические методы в анализе лекарственных средств / Е.А. Краснов, А.А. Блинникова // Томск: Изд-во Сибирского государственного медицинского университета, 2010. - 168 с.

19. Лупанов, В.П. Ингибитор ангиотензин-превращающего фермента лизиноприл в лечении сердечно-сосудистых заболеваний / В.П. Лупанов // Русский медицинский журнал. - 2013. - № 35. - С. 1790.

20. Максимов, М. Л. Клиническая оценка свойств валсартана и эналаприла у пациентов с нефропатией трансплантата и артериальной гипертензией / М.Л. Максимов, А.С. Ермолаева, А.В. Будаковская // Новые задачи современной медицины: материалы I Междунар. науч. конф. (г. Пермь, январь 2012 г.). - Пермь: Меркурий, 2012. - С. 113117.

21. Мельников, Е.С. Химико-токсикологический анализ гипотензивных лекарственных средств при острых отравлениях: дис. ... канд. фарм. наук: 14.04.02 / Е.С. Мельников: Первый Московский гос. мед. ун-т им. И.М. Сеченова. - Москва, 2016. - 112 с.

22. Методические рекомендации по валидации аналитических методик, используемых в судебно-химическом и химико-токсикологическом анализе биологического материала. - М.: ЭсПэХа, 2014. - 76 с.

23. Определение концентрации свободного каптоприла в плазме крови методом ВЭЖХ с масс спектрометрическим детектированием / А.В. Пирогов, А.А. Бендрышев, Е.Б. Пашкова и др. // Методы и объекты химического анализа. - 2006. - Т. 1, № 2. - С. 147-151.

24. Особенности изолирования каптоприла из биологического материала / В.К. Шорманов, М.И. Бесходарная, А.В. Кукурека и др. // Вестник ВГУ, Серия: Химия, Биология. Фармация. - 2020. - № 2. - С. 31-37.

25. Особенности изолирования эналаприла из биологического материала / В.К. Шорманов, М.И. Бесходарная, Г.В. Сипливый, Л.Е. Сипливая // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». -2020. - № 2. - С. 82-88.

26. Первый ингибитор ангиотензин-превращающего фермента каптоприл: механизмы кардиопротективных эффектов и клиническая эффективность / Д.В. Преображенский, Н.И. Некрасова, И.В. Талызина, М.А. Бугримова // Сердечная недостаточность. - 2010. -Т. 11, № 3 (59). - С. 170-176.

27. Применение каптоприла в лечении сердечно-сосудистых заболеваний / С.А. Терпигорев, А.М. Никишенков, Т.Г. Кабанова и др. // Consilium Medicum. - 2018. - № 20 (1). - С. 21-26.

28. Ромодановский, Д.П. Планирование и оценка исследований биоэквивалентности препаратов эналаприла / Д.П. Ромодановский, А.Л. Хохлов, А.Е. Мирошников // Ведомости Научного центра

экспертизы средств медицинского применения. - 2018. - № 8(4). - С. 231-237.

29. Свищенко, Е.П. Клиническая оценка эффективности и переносимости КМП-каптоприла / Е.П. Свищенко, Л.В. Безродная // Провизор [Электронный ресурс]. - 1999. - № 5. - Режим доступа: https://provisor.com.ua/archive/1999/N5/svishenko.php?part code=87&art _code=1494, свободный.

30. Сравнительная эффективность фиксированных комбинаций лизиноприла с амлодипином и эналаприла с гидрохлортиазидом / С. В. Недогода, Е. В. Чумачек, А.А. Ледяева и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2013. - № 12 (2). - С. 25-29.

31. Таратухин, Е.О. Эналаприл: новые возможности / Е.О. Таратухин // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2012. - № 11(5). - С. 71-73.

32. Хабарова, О.В. Спектрофотометрическое определение каптоприла по реакции образования комплексного соединения 1,10-фенантролина и меди (I) / О.В. Хабарова, К.А. Серова, М.В. Мажитова // Астраханский медицинский журнал. - 2017. - Т. 12, № 1. - С. 64-71.

33. Яцинюк, Б.Б. Опыт терапии острых отравлений ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента / Б.Б. Яцинюк, В.Г. Сенцов, К.М. Брусин // Казанский медицинский журнал. - 2011. - Т. 92. - № 3. - С. 453-455.

34. A Novel UV-Spectrophotometric Method for Simultaneous Estimation of Amlodipine and Captopril / M. Ghulam, A. Yasmeen, M. Tariq [et al.] // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 2019. - Vol. 52, N 11. - P. 952-958.

35. A sensitive kinetic spectrophotometric method for the determination of captopril in bulk and dosage forms / N. Rahman, N. Anwar, M. Kashif, N. Hoda // Acta Pharm. - 2006. - Vol. 56. - P. 347-357.

36. Ahmed, A.A. Spectrophotometry determination of Lisinopril dehydrate in pharmaceutical Formulations using sodium 1,2-naphthoquinone-4-sulfonic / A.A. Ahmed, A. Elbashir // Journal of Science and Technology. - 2012 -Vol. 8, N 13. - P. 30-36.

37. Ahmed, N.R. Indirect spectrophotometric determination of captopril in pharmaceutical tablets and spiked environmental samples / N.R. Ahmed // Iraqi National Journal of Chemistry. - 2013. - Vol. 49. - P. 1-11.

38. Angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors [Электронный ресурс].

- Режим доступа: https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/high-blood-pressure/in-depth/ace-inhibitors/art-20047480, свободный.

39. 2004 Annual report of the American Association of Poison Control Centers Toxic Exposure Surveillance System / W.A. Watson, T.L. Litovitz, G.C. Rodgers Jr [et al.] // Am J Emerg Med. - 2005. - Vol. 23, N 5. - P. 589-666.

40. Ansari, T.M. Spectrophotometric Determination of Lisinopril in Pure and Pharmaceutical Formulations / T.M. Ansari, A. Raza, A.-ur Rehman // Vol. 52, N 5. - P. 1055-1059.

41. Application of derivative spectrophotometry for determination of enalapril, hydrochlorothiazide and walsartan in complex pharmaceutical preparations / M. Stolarczyk, A. Maslanka, J. Krzek, J. Milczarek // Acta Poloniae Pharmaceutica n Drug Research. - 2008. - Vol. 65, N 3. - P. 275-281.

42. Aronow, W.S. Treatment of systemic hypertension / W.S. Aronow // Am J Cardiovasc Dis. - 2012. - Vol. 2, N 3. - P. 160 -170.

43. Assessment report on Juglans regia L., folium / EMA/HMPC/346740/2011. - London: European Medicines Agency, 2013.

- 26 р.

45. Brown, N.J. Angiotensin-converting enzyme inhibitors / N.J, Brown, D.E. Vaughan // Circulation. - 1998. - Vol. 97, N 14. - P. 1411-1420.

46. Cakar, M. Determination of lisinopril in pharmaceuticals by a kinetic spectrophotometry method / M. Cakar, G. Popovicj // Serb. Chem. Soc. -2012. - Vol. 77, N 10. - P. 1437-1442.

47. Captopril alleviates hypertension-induced renal damage, inflammation, and NF- kB activation / Z. Gan, D. Huang, J. Jiang [et al.] // Brazilian Journal of Medical and Biological Research. - 2018. - Vol. 51, N 11: e7338.

48. Captopryl // DrugBank [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https: //go.drugbank.com/drugs/DB01197, свободный.

49. Captopryl // Pubchem [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Captopril, свободный.

50. Characterization of impurities in the bulk drug lisinopril by liquid chromatography/ion trap spectrometry / P.X. Zhu, D.H. Wang, C.R. Sun, Z.Q. Shen // J Zhejiang Univ Sci B. - 2008. - Vol. 9, N 5. - P. 385-390.

51. Chauhan, V.A. Validated rp-hplc method for simultaneous estimation of amlodipine and lisinopril in pharmaceutical dosage form / V. Chauhan, S.T. Prajapati, C.N. Patel // International Journal of Pharmaceutical Sciences and Research. - 2011. - Vol. 2, N 7. - P. 1712-1715.

52. Chavan, V. Development and validation of a uv spectrophotometric method for the determination of lisinopril both in bulk and marketed dosage formulations / V. Chavan, P. Phasate // International Journal of Pharma Sciences and Research. - 2015. - Vol. 6, N 2. - P. 394-397.

53. Chiral Analysis of Captopril Derivatives by HPLC Methods / N. Belboukhari, K. Sekkoum, Z.M. Elamine, A. Cheriti // Acta Scientific Medical Sciences. - 2019. - Vol. 3, N 7. - P. 187-192.

54. Dawud, E.R. HPLC-PDA analysis of ACE-inhibitors, hydrochlorothiazide and indapamide utilizing design of experiments / E.R. Dawud, A.K. Shakya // Arabian Journal of Chemistry. - 2019. - Vol. 12, N 5. - P. 718-728.

55. de Diego, M. Stability-Indicating LC Method for the Simultaneous Determination of Lisinopril and Hydrochlorothiazide / M. de Diego, J. Soto, S. Mennickent // Journal of Chromatographic Science. - 2014. - Vol. 52, N 10. - P. 1193-1197.

56. Determinaçao de captopril por HPLC acoplado a espectômetro de massa: aplicaçao em estudo de bioequivalência / A.K.A Soares, M.O. Moraes, F.A.F. Bezerra [et al.] // Rev Bras Promoç Saûde, Fortaleza. - 2012. - Vol. 25, N 1. - P. 13-19.

57. Determination of captopril by HPLC-tandem mass spectrometry: application in a bioequivalence study / A.K.A. Soares, M.O. Moraes, F.A.F. Bezerra [et al.] // Revista Brasileira em Promoçao da Saûde. - 2012. - Vol. 25, N 1. - P. 13-19.

58. Development and validation of a reversed-phase HPLC method for the determination of lisinopril and gliclazide in pharmaceuticals / S. §enkarde§, T. Özaydin, T. Ugurlu, §.G. Kûçûkgûzel // Marmara Pharmaceutical Journal. - 2017. - Vol. 21, N 2. - P. 338-344.

59. Development and validation of an RP-HPLC analytical method for determination of lisinopril in full and split tablets / K.M.S. Fahelelbom, M.M.M. Al-Tabakha, N.A.M. Eissa [et al.] // Research Journal of Pharmacy and Technology. - 2020. - Vol. 13, N 6. - P. 2647-2652.

60. Development and Validation of an RP-HPLC Analytical Method for Determination of Lisinopril in Full and Split Tablets / K.M.S. Fahelelbom, M.M.M. Al-Tabakha, N.A.M. Eissa [et al.] // Research Journal of Pharmacy and Technology. - 2020. - Vol. 13, N 6. - P. 2647- 2652.

61. Development and Validation of Fast, Simple, Cost-effective and Robust RP-HPLC Method for Simultaneous Determination of Lisinopril and

Amlodipine in Tablets / M. Piponski, T. Bakovska Stoimenova, G. Trendovska Serafimovska, M. Stefova // Analytical Chemistry Letters. -2019. - Vol. 9, N 3. - P. 385-402.

62. Development and Validation of RP-HPLC Method for the Estimation of Lisinopril in Tablet Dosage Form / V. Chander, M. Mohan, R. Seth [et al.] // Analytical Chemistry Letters. - 2012. - Vol. 2, N 5. - P. 309-313.

63. Development of Ultra-High-Performance Liquid Chromatography Method for the Determination of Captopril in Pharmaceutical Dosage Forms / L. Logoyda, Y. Kondratova, D. Korobko, Y. Soroka // Asian J Pharm Clin Res. - 2017. - Vol. 10, N 11. - P. 308-310.

64. Effects of fixed-dose combination strategy on adherence and risk factors in patients with or at high risk of CVD: the UMPIRE randomized clinical trial / S. Thom, N. Poulter, J. Field [et al.] // JAMA. - 2013. - Vol. 310, N 9. -Р. 918-929.

65. El-Enany, N. Novel Spectrophotometric Method for the Assay of Captopril in Dosage Forms using 2,6-Dichloroquinone-4-Chlorimide / N. El-Enany, F. Belal, M. Rizk // Int J Biomed Sci. - 2008. - Vol. 4, N 2. - P. 147-154.

66. El Sheikh, R. Validated spectrophotometric methods for determination of enalapril maleate in pure and dosage forms / R. El Sheikh, A.A. Gouda, N. Gouda // Int J Pharm Pharm Sci. - 2015. - Vol. 7, N 7. - P. 190-197.

67. Enalapril // DrugBank [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https: //go.drugbank.com/drugs/DB00584, свободный.

68. Enalapril in essential hypertension: the comparative effects of additional placebo, nicardipine and chlorthalidone / R. Donnelly, H.L. Elliott, P.A. Meredith, J.L. Reid // Br J Clin Pharmacol. - 1987. - Vol. 24, N 6. - P. 842-845.

69. Enalapril-induced apoptosis of acute promyelocytic leukemia cells includes STAT5A / O. Purclutepe, G. Iskender, H.D. Kiper [et al.] // Cancer Research. - 2012. - Vol. 32. - P. 2885-2893.

70. eNOS and BDKRB2 genotypes affect the antihypertensive response to enalapril / P.S. Silva, V. Fontana, M.R. Louison [et al.] // Heb. J. Clean Pharmacol. - 2013. - Vol. 69, N 2. - P. 167-177.

71. Gouda, A.A. Copper (Il)-neocuproine reagent for spectrophotometry determination of captopril in pure form and pharmaceutical formulations /

A.A. Gouda, A.S. Amin // Arabian Journal of Chemistry. - 2010. - Vol. 3. -P. 159-165.

72. Graham, L. Determination of Captopril in dried blood spot samples by LC-MS and LCHRMS: a potential method for neonatal pharmacokinetic studies / L. Graham, M. Husain, T. Sangita // J Bioanal Biomed. - 2012, Vol. 4, N 2. - P. 16-25.

73. Нам, D.H. An Improved Synthesis of Captopril / D.H. Нам, К.С. Ли, D.D. Ryu // Journal of Pharmaceutical Sciences. - 1984. - Vol. 73, N 12. -P. 1843-1844.

74. HPLC-UV Method Approach for the Analysis and Impurity Profiling of Captopril / A.G. Carje, A. Balint, V. Ion [et al.] // Studia UBB Chemia. Dedicated to Professor Florin Dan Irimie on the Occasion of His 65th Anniversary. LXIV, 2. - 2019. - Vol. 1. - P. 231-242.

75. Hussein, R.F. Rapid Determination of Lisinopril Level in Human Plasma by LC-MS/MS / R.F. Hussein, S.N. Alvi, M.M. Hammami // Acta Scientific Medical Sciences. - 2019.- Vol. 3, N 9. - P. 3-8.

76. Increased bronchial reactivity and potentiated skin responses in hypertensive subjects suffering from coughs during ACE-inhibitor therapy /

B.R. Lindgren, U. Rosenqvist, T. Ekström [et al.] // Chest. - 1989. - Vol. 95, N 6.- P. 1225-1230.

77. Jamakhandi, C.M. Spectrophotometric determination of lisinopril dosage form by condensation reaction / C.M. Jamakhandi, C. Javali, J.I. Disouza // Int J Pharm Pharm Sci. - 2011. - Vol. 3, N 2. - P. 185187.

78. Katzung, B. Basic and Clinical Pharmacology 14th Edition / B. Katzung. - London: McGraw Hill / Medical, 2017. - 1264 p.

79. Khateeb, M. A Novel Use of 3-Methyl-2-Benzothiazolinone Hydrazone Hydrochloride Monohydrate for Kinetic Spectrophotometry Determination of Captopril in Pharmaceutical Formulations / M. Khateeb, B. Elias, S. Adi // International Letters of Chemistry, Physics and Astronomy. - 2016. - Vol. 71. - P. 29-39.

80. Kirschbaum, J. Analysis of captopril and hydrochlorothiazide combination tablet formulations by liquid chromatography / J. Kirschbaum, S. Perlman // Journal of Pharmaceutical Sciences. - 1984. - Vol. 73, N 5. -P. 686-687.

81. Koppala, S. User-Friendly HPLC Method Development and Validation for Determination of Enalapril Maleate and Its Impurities in Enalapril Tablets / S. Koppala, V.R. Reddy, J.S. Anireddy // Journal of Chromatographic Science. - 2017. - Vol. 55, N 10. - P. 979-988.

82. Leanpolchareanchai, J. Validation of analytical method for captopril extemporaneous preparations by high performance liquid chromatography / J. Leanpolchareanchai, J. Suksiriworapong // Pharm Sci Asia. - 2015. -Vol. 42, N 2. - P. 85-92.

83. Lee Analysis of Captopril in Human Plasma Using Gas Chromatography -Mass Spectrometry (GCMS) with Solid-Phase Extraction (SPE) / Z. Chik, A.M. Mustafa, Z. Mohamed, T.C. Lee // Current Analytical Chemistry. -2010. - Vol. 6, N 4. - P. 329-333.

84. Li, K. HPLC determination of captopril in human plasma and its pharmacokinetic study / K. Li, L. Tan, J. A Zhou // Biomed. Chromatogr. -1996. - Vol. 10, N 5. - P. 237-239.

85. Lisinopril-loaded Chitosan Nanoparticles and Indapamide in Hard Gelatine Capsules: Simultaneous HPLC Quantification / A. Fernandez-Carballido,

E. Barcia, D. Cordoba-Diaz [et al.] // Current Pharmaceutical Analysis. -2014. - Vol. 10, N 1. - P. 10-19.

86. Liu, C. Determination of Captopril in tablets by gas chromatography (GC) / C. Liu, S. Liu, H. Chen // Se Pu. - 1998. - Vol.16, N 1. - P. 82-83.

87. Liu, X.-W. A case of survival following intake of a potentially lethal dose of enalapril / X.-W. Liu, Z. Liu, Y Jin // Toxin Reviews. - 2016. - Vol. 35.

- P. 3-4.

88. Liu, YK. Derivatization-Gas Chromatography Determination of Captopril / YK. Liu, H.L. Wu, H.S. Kou // Pharmaceutical analysis. - 1994. - P. 1465-1481.

89. Logoyda, L. Analysis of approaches to the development and validation of the methods of analysis of some active pharmaceutical ingredients from the group of angiotensin converting enzyme inhibitors in drugs and biological liquids / L. Logoyda // Int J App Pharm. - 2019. - Vol 11, T 4. - P. 1-7.

90. Maslarska, V. RP - HPLC Method for the Simultaneous Determination of Lisinopril and Hydrochlorothiazide in Pharmaceutical Formulation / V. Maslarska, L. Peikova, B. Tsvetkova // Int. J. Pharm. Sci. Rev. Res. - 2013.

- Vol. 22, N 1. - P. 253-256.

91. Matsuki, Y Determination of captopril and its disulphide in biological fluids / Y. Matsuki, T. Ito, K. Fukuhara [et al.] // J Chromatogr. - 1982. - Vol. 30.

- P. 585-594.

92. Method development and validation of Captopril in pure and solid dosage form by UV Spectrophotometry / R.N. Rao, L.S. Reddy, Srikanth [et al.] // Int J Trends in Pharm & Life Sci. - 2016. - Vol. 2, N 5. - P. 960-968.

93. Method development for the quantitative determination of captopril from Caco-2 cell monolayers by using LC-MS/MS / L. Logoyda, M. Piponski, S. Kovalenko [et al.] // Pharmacia. - 2021. - Vol. 68, N 1. - P. 61-67.

94. Methods of Analysis of Lisinopril: A Review / W. Gul, Z. Augustine, S. Khan [et al.] // J Bioequiv Availab. - 2017. - Vol. 9. - P. 331-335.

95. Mijin, D.Z. Enalapril: Synthesis and properties / D.Z. Mijin, M. Stankovic, S. Petrovic // Hemijska Industrija. - 2004. - Vol. 58, N 7-8. - P. 355-366.

96. Mirza, T. Determination of Captopril in pharmaceutical tablets by anion-exchange HPLC using indirect photometric detection; a study in systematic method development / T. Mirza, H.S.I. Tan // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. - 2001. - Vol. 25, N 1. - P. 39-52.

97. Mohammadi, M.R.H. Determination Of Captopril In Human Plasma With Precolumn Derivatization Using Solid Phase Extraction And Hplc / M.R. H. Mohammadi, K. Kamel, F.K. Nezhad // Journal of the Iranian Chemical Society. - 2008. - Vol. 5, N 2. - P. 324-327.

98. Mohammed, F.F. Two smart spectrophotometric methods for simultaneous determination of Lisinopril and Hydrochlorothiazide in binary mixtures / F.F. Mohammed, K.M.B. El-Din, S.M. Derayea // J. Adv. Biomed. & Pharm. Sci. - 2019. - Vol. 2. - P. 47-35.

99. National HLB Institute JNC on prevention, detection, evaluation and treatment of High Blood Pressure. The Seventh report of the National Comittee / A.V. Chobanian, G.L. Bakris, H.R. Black [et al.] // JAMA. -2003. - Vol. 289. - P. 2560-2572.

100. Naveed, S. An Overview of Analytical Determination of Captopril in Active Pharmaceutical Ingredients (API) Formulation and Biological Fluids / S. Naveed // Fluids. J Bioequiv Availab. - 2013. - P. 264-266.

101. Naveed, S. Analytical Determination of Lisinopril Using UV Spectrophotometer and HPLC: An Overview / S. Naveed // Modern Chemistry & Applications. - 2014. - Vol. 2, N 3. - Article ID: 1000137.

102. Naveed, S. HPLC-UV Method for the Determination of Enalapril in Bulk, Pharmaceutical Formulations and Serum / S. Naveed, N. Sultana, M.S. Arayne // J Anal Bioanal Tech. - 2012. - Vol. 3, N 3. - P. 130.

103. Niazi, A. Parafac and PLS Applied to Determination of Captopril in Pharmaceutical Preparation and Biological Fluids by Ultraviolet

Spectrophotometry / A. Niazi, N. Ghasemi // Annali di Chimica. - 2007. -Vol. 97, N 9. - P. 845-858.

104. Ozer, D. Determination of lisinopril from pharmaceutical preparations by derivative UV spectrophotometry / D. Ozer, H. Senel // J Pharm Biomed Anal. - 1999. - Vol. 21, N 3. - P. 691-695.

105. Panderi, I. Determination of captopril and captopril-hydrochlorothiazide combination in tablets by derivative UV spectrophotometry / I. Panderi, M. Parissi-Poulou // International Journal of Pharmaceutics. - 1992. - Vol. 86, N 2-3. - P. 99-106.

106. Papanov, S. Rapid RP-HPLC method for estimation of captopril from tablet dosage form / S. Papanov, B. Hadjieva, N. Koleva // IJBPAS. - 2014. - Vol. 3, N 3. - P. 317-325.

107. Pat. RU2001909 C1, IPC A61K31/40; A61P9/00; C07D207/12; C07D207/16; C07D207/46; C07D295/04. Method of Captopril synthesis / N.G. Anderson; D.A. Last; B.D. Bennett [et al.]; applicant: SQUIBB & SONS INC [USA]. - № SU19904831477 19901105; filed 05.11.1990; stated 30.10.1993. - 5 p.

108. Pat. US 2007/0093664 A1, IPC C07K 5/06; CD7C 231/02. Process for the production of lsinopril / T. Asian; applicant: T. Asian [TR]. - № US 10/514,570; filed 19.06.2006; stated 26.04.2007. - 7 p.

109. Pawar, V.T. Development and Validation Of RP-HPLC Method For The Determination Of Lisinopril And Amlodipine In Bulk And Multicomponent Pharmaceutical Cardiovascular Dosage Form / V.T. Pawar, H.N. More, M.S. Bhatia // Nat. Volatiles & Essent. Oils. - 2021. -Vol. 8, N 4. - P. 9441-9451.

110. Pharmacokinetics of Captopril in Healthy Subjects and in Patients with Cardiovascular Diseases / K.L. Duchin, D.N. McKinstry, A.I. Cohen [et al.] // Clin-Pharmacokinet. - 1988. - Vol. 14. - P. 241-259.

111. Piponski, M. Development and validation of a fast and simple HPLC method for the simultaneous determination of bisoprolol and enalapril in dosage form / M. Piponski, T. Balkanov, L. Logoyda // Pharmacia. - 2021. - Vol. 68, N 1. - P. 69-77.

112. Preetham, D.N. Development and Validation of UV Spectrophotometry Method for the Estimation of Lisinopril in Bulk and Pharmaceutical Formulation / D.N. Preetham, K. Sujana, P.D.S. Sankar // Int. J. Pharm. Sci. Rev. Res. - 2014. - Vol. 25, N 1. - P. 257-259.

113. PRINIVIL® (lisinopril) tablets, for oral use Initial U.S. Approval: 1987. [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://translated.turbopages.org/proxy u/en-ru.ru.b201d159-6364d4b9-ba4bdb40-

74722d776562/https/dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=f 6f3c339-2c9d-4d07-14a1 -6d6c7daf26c6, свободный.

114. Prior, J.A. Exploiting kinetic spectrophotometric determination of captopril, an angiotensin-converting enzyme inhibitor, in a multi-pumping flow system / J.A. Prior, J.L Santos, J.L. Lima // Analytica Chimica Acta. -2007. - Vol. 600, N 1-2. - P. 183-187.

115. Qin, X.-Z. Simultaneous determination of enalapril, felodipine and their degradation products in the dosage formulation by reversed-phase highperformance liquid chromatography using a Spherisorb C8 column / X.Z. Qin, J.D. DeMarco, D.P. Ip // Journal of Chromatography A. - 1995. - Vol. 707, N 2. - P. 245-254.

116. Quantitative determination of captopril in blood and captopril and its disulfide metabolites in plasma by gas chromatography / M.S. Bathala, S.H. Weinstein, F.S.J. Meeker [et al.] // J Pharm Sci. -1984.- Vol.73, N 3. -P. 340-344.

117. Rahman, N. Application of pi-acceptors to the spectrophotometric determination of lisinopril in commercial dosage forms / N. Rahman, N.

Anwar, M. Kashif // Farmaco (Societa Chimica Italiana: 1989). - 2005. -Vol. 60, N 6-7. - P. 605-611.

118. Rahman, N. Circular Dichroism Spectroscopy: A Facile Approach for Quantitative Analysis of Captopril and Study of Its Degradation / N. Rahman, S. Khan // ACS Omega. - 2019. - Vol. 4. - P. 4252-4258.

119. Rahman, N. Optimized and Validated Spectrophotometry Methods for the Determination of Enalapril Maleate in Commercial Dosage Forms / N. Rahman, S.M. Haque // Anal Chem Insights. - 2008. - Vol. 3. - P. 31-43.

120. Rahman, N. Optimized and Validated Spectrophotometric Methods for the Determination of Lisinopril in Pharmaceutical Formulations Using Ninhydrin and Ascorbic Acid / N. Rahman, M. Singh, M.N. Hoda // J. Braz. Chem. Soc. - 2005. - Vol. 16, N 5. - P. 1001-1009.

121. Rahman, N. Spectrophotometric determination of lisinopril in commercial dosage forms using N-bromosuccinimide and chloranil / N. Rahman, M.R. Siddiqui, S.N.H. Azmi // Chemia Analityczna. - 2007. - Vol. 52, N 3. - P. 465-480.

122. Raju, V.B. Development, Estimation and Validation of Lisinopril in Bulk and its Pharmaceutical Formulation by HPLC Method / V.B. Raju, A.L. Rao // E-Journal of Chemistry. - 2012. - Vol. 9, N 1. - P. 340-344.

123. Rao, N.M. Stability-indicating HPLC Method for Simultaneous Determination of Atenolol, Aspirin, Lisinopril and Simvastatin in Bulk and Tablets / N.M. Rao, D. Gowrisankar // Indian Journal of Pharmacy. - 2016.

- Vol. 78. - P. 217-223.

124. Rasool, M.F. Development and validation of reversed phase high performance liquid chromatography (RP-HPLC) for quantification of captopril in rabbit plasma / M.F. Rasool, U. Fati // Acta Chromatographica.

- 2021. - Vol. 33, N 4. - P. 315-321.

125. Reddy, A.V.R. Synthesis and characterization of lisinopril related compounds / A.V.R. Reddy, S. Garaga, C. Takshinamoorthy [et al.] // Sci Pharm. - 2016. - Vol. 84, N 2. - P. 269-278.

126. Ribeiro, P.R.S. A simple spectrophotometric method for the determination of Captopril in pharmaceutical preparations Usingammonium Molybdate / P.R.S. Ribeiro, L. Pezza, H.R. Pezza // Ecl. Quim., Sao Paulo. - 2010. -Vol. 35, N 3. - P. 179-188.

127. Sachan, A. Simultaneous estimation of captopril and hydrochlorothiazide in two component tablets by ultraviolet absorption spectrophotometry / A. Sachan, D.K. Jain, P. Trivedi // Indian Journal of Pharmaceutical Sciences. - 1997. - Vol. 59, N 1. - P. 29-31.

128. Safety of Enalapril in Infants Admitted to the Neonatal Intensive Care Unit / L.C. Ku, K. Zimmerman, D.K. Benjamin [et al.] // Pediatr Cardiol. -2017. - Vol. 38, N 1. - P. 155-161.

129. Sagirli, O. An HPLC method for the determination of lisinopril in human plasma and urine with fluorescence detection / O. Sagirli, L. Ersoy // J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. - 2004. - Vol. 809, N 1. -P. 159-165.

130. Sarma, V.M. Determination of Lisinopril in Bulk and Pharmaceutical Formulations by Cloud Point Extraction-A Green Method / V.M. Sarma, N.V.S. Venugopal, L. Giribabu // American Journal of Analytical Chemistry. - 2020. - Vol. 11, N 8. - P. 289-300.

131. Shama, S.A. Spectrophotometry microdetermination of some antihypertensive drugs in pure form and in pharmaceutical formulations / S.A. Shama, A.S. Amin, H. Omara // J. Chil. Chem. Soc. - 2011. - Vol. 56, N 1. - P. 566-570.

132. Shi, L.W. Application of potassium ferricyanide in the spectrophotometric determination of captopril / L.W. Shi, W. Min, M.L. Quan // Chinese Chemical Letters. - 2009. - Vol. 20, N 1. - P. 88-91.

133. Shioya, H. Determination of enalapril and its active metabolite enalaprilat in plasma and urine by gas chromatography/mass spectrometry / H. Shioya, M. Shimojo, Y. Kawahara // Biomed Chromatogr. - 1992. - Vol. 6, N 2. -P. 59-62.

134. Shokoufi, N. Laser induced thermal lens microscopy for highly sensitive determination of captopril / N. Shokoufi, A. Abbasi-Ahd, K. Kargosha // Applied Optics. - 2017. - Vol. 56, N 11, P. E58-E63.

135. Shpigun, L.K. Automated Quantitation of Captopril in Pharmaceutical Preparations Using Flow-Injection Spectrophotometry / L.K. Shpigun, N.N. Zamyatina // J. Flow Injection Anal. - 2019. - Vol. 36, N 1. - P. 3338.

136. Shulyak, N. Spectrophotometric methods for the determination of lisinopril in medicines expand article info / N. Shulyak, K. Budzivula, T. Kucher [et al.] // Pharmacia. - 2021. - Vol. 68, N 4. - P. 811-818.

137. Shulyak, N.S. Robustness evaluation of hplc determination of atorvastatin and lisinopril on column purospher C8 star in pharmaceuticals /N.S. Shulyak, A.D. Abbeyquaye, D.B. Koval // Medical and Clinical Chemistry. - 2021. - N 1. - P. 21-26.

138. Simple Measurement of Captopril in Plasma by High-Performance Liquid Chromatography with Ultraviolet Detection / J. Klein, P. Colin, E. Scherer [et al.] // Therapeutic Drug Monitoring. - 1990. - Vol. 12, N 1. - P. 105110.

139. Simultaneous determination of enalapril maleate and hydrochlorothiazide by first-derivative ultraviolet spectrophotometry and high-performance liquid chromatography / A.F.M. El Walily, S.F. Belal, E.A. Heaba, A. El Kersh // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. - 1995. - Vol. 13, N 7. - P. 851-856.

140. Simultaneous determination of metformin, captopril, lisinopril, and enalapril by RP-HPLC: its applications in dosage formulations and in

human serum / M.S. Arayne, N. Sultana, M.H. Zuberi [et al.] // Medicinal Chemistry Research. - 2013. - Vol. 22, N 12. - P. 5717-5722.

141. Simultaneous estimation of captopril and hydrochlorothiazidein combined dosage forms / K.S. Rao, M. Panda, N.K. Keshar, S.K. Yadav // Chron Young Sci. - 2012. - Vol. 3, N 1. - P. 37-41.

142. Simultaneous in Vitro HPLC Determination of Enalapril maleate and Lercanidipine HCL / D.R. El-Wasseef, D.T. El-Sherbiny, M.A. Abu ElEnin, S.M. El-Ashry // Journal of Liquid Chromatography & Related Technologies - 2010 - Vol. 34, N 1. - P. 48-60.

143. Spanakis, M. GC-MS Simultaneous Determination of Enalapril and Enalaprilat in Human Plasma: Application to a Clinical Pharmacokinetic Study / M. Spanakis, I. Niopas // Chromatographia. - 2010. - Vol. 72. - P. 957-962.

144. Spectrophotometric and AAS determination of ramipril and enalapril through ternary complex formation / M.M. Ayad, A.A. Shalaby, H.E. Abdellatef, M.M. Hosny // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. - 2002. - Vol. 28, N 2. - P. 311-321.

145. Spectrophotometric Determination of Captopril and Penicillamine through the Use of Ligand Exchange Complexation Reactions / S. Belal, O. Abdel -Razak, A.F. El-Walily, R. Bakry // Int J Biomed Sci. - 2011. - Vol. 7, N 4. -P. 289-294.

146. Spectrophotometric determination of captopril with DTNB reagent in pharmaceutical formulation / S.J. Hosseinimehr, P. Ebrahimi, N. Hassani [et al.] // Boll Chim Farm. - 2004. - Vol.143, N6. - P. 249-251.

147. Spectrophotometric Determination of Enalapril Maleate and Ramipril in Dosage Forms / S.M. Blaih, F.A. El-yazbi, R.A. Shaalan, H. Abdine // 2000 Spectroscopy Letters. - Vol. 33, N 1. - P. 91-102.

148. Spectrophotometric determination of enalapril through ternary complex formation / M. Simona, A.F. Spac, D. Zavastin, V. Dorneanu // Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi. - 2012. - Vol. 116, N 3. - P. 914-919.

149. Spectrophotometric Determination of Lisinopril in Pharmaceuticals Using Ninhydrin- a Modified Approach / K. Basavaiah, K. Tharpa, S.G. Hiriyanna, K.B. Vinay // Journal of Food and Drug Analysis. - 2009. - Vol. 17, N 2. - P. 93-99.

150. Spectrophotometric methods for the determination of lisinopril in medicines / N. Shulyak, K. Budzivula, T. Kucher [et al.] // Pharmacia. -2021. - Vol. 68, N 4. - P. 811-818.

151. Stability-Indicating HPLC Method for Captopril Through Pre-Column Derivatization with Pd (II) / S. Ahmed, M. Rizk, F. Belal [et al.] // Journal of Liquid Chromatography & Related Technologies. - 2006. - Vol. 29, N

4. - P. 521-532.

152. Stefan, R.-I. On-line monitoring of R-Captopril using an amperometric biosensor/sequential injection analysis system / R.-I. Stefan, J.F. van Staden, H.Y. Aboul-Enein // Instrumentation Science & Technology. -2002. - Vol. 30, N 3. - P. 243-250.

153. Sultana, N. RP-HPLC Method for Simultaneous Determination of Captopril and Diuretics: Application in Pharmaceutical Dosage Forms and Human Serum / N. Sultana, M.S. Arayne, S. Naveed // Journal of Chromatography & Separation Techniques. - 2011. - Vol. 2, N 2. - Article ID: 1000109.

154. Synthesis of Captopril starting from an Optically Active P-Hydroxy Acid / M. Shimazaki, J. Hasegawa, K. Kan [et al.] // Chemical and Pharmaceutical Bull. - 1982. - Vol. 30, N 9. - P. 3139-3146.

155. Taddei, S. Fixed-dose combination therapy for hypertension: advantages /

5. Taddei // Cardiovasc Prev. - 2012. - Vol. 19, N 2. - P. 55-57.

156. Twenty-four hour blood pressure effect of once-daily lisinopril, enalapril, and placebo in patients with mild to moderate hypertension / A. Whelton, B.Jr. Dunne, N. Glazer [et al.] // J Hum Hypertens. - 1992. - Vol. 6, N 4. -P. 325-331.

157. Validation of the RP-HPLC method for analysis of hydrochlorothiazide and captopril in tablets / D. Ivanovic, M. Medenica, A. Malenovic, B. Jancic // Accreditation and Quality Assurance. - 2004. - Vol. 9, N 1-2. - P. 76-81.

158. Veerubhotla, K. Development and Validation of a Stability-indicating RP-HPLC Method Using Quality by Design for Estimating Captopril / K. Veerubhotla, R.B. Walker // Indian J Pharm Sci. - 2019. - Vol. 81, N 1. - P. 45-56.

159. Vlase, L. A new LC/MS/MS method for determination of lisinopril in human plasma / L. Vlase, D.-S. Popa, D. Muntean // Chemia. - 2010.- Vol. 55, N 1. - Р. 91-101.

160. Vliyaniye ingibirovaniya APF na legochnuyu gemodinamiku i funktsiyu u patsiyentov, kotorym protivopokazany b-blokatory / M. Shalekamp, G. Dittse, L. Bertoli [et al.] // Meditsinskiy aspirant. - 1986. - Vol. 62. - P. 4751.

161. Zammit, G. Quantification of Captopril Using Ultra High Performance Liquid Chromatography / G. Zammit, R. Cassar, M. Pace // Journal-of-physics-and-chemistry [Электронный ресурс]. - 2021. - Р. 1-8. - Режим доступа:

https://www.researchgate.net/publication/353375023 Quantification of C aptopril using Ultra High Performance Liquid Chromatography, свободный.

ПРИЛОЖЕНИЕ

ОБУЗ "Бюро судебно-медицинской экспертизы" Комитета здравоохранения Курской области

Авторы внедрения:М И Бесходарная, очный аспирант кафедры фармацевтической, токсикологической и аналитической химии Курского государственного медицинского университета; В.К Шорманов, доктор фармацевтических наук, профессор кафедры фармацевтической, токсикологической и аналитической химии Курского государственного медицинского университета; Л.Е. Сипливая, доктор биологических наук, профессор кафедры фармацевтической, токсикологической и аналитической химии Курского государственного медицинского университета

Источник предложения: материалы собственного диссертационного исследования М.И. Бесходарной: «Определение лекарственных средств группы ингибиторов АПФ при химико-гоксикологических исследованиях в биологических объектах и в условиях нарушения работы выделительной функции почек».

Объект внедрения: методика химико-токсикологического определения лекарственных средств группы ангиогензинпревращаюгцего фермента (эналаприл, каптоприл, лизиноприл) в тканях органов и биологических жидкостях при проведении судебно-химического исследования.

Использовано: с 19 февраля 2020 года в работе судебно-химического отделения Бюро судебно медицинской экспертизы

'Заключение: использованиепредложения позволило оптимизировать процесс изолирования из тканей органов и биологических жидкостей, усовершенствовать очистку анализируемых веществ и обеспечить их определение в извлечениях с необходимыми для химико-токсикологических исследований чувствительностью и правильностью. ,

Заведующий судебно-химическим отделением А____Комаров СЛ.

ФЕДЕРАЛЬНОЕ КАЗЕННОЕ ПРЕДПРИЯТИЕ «АРМАВИРСКАЯ БИОЛОГИЧЕСКАЯ ФАБРИКА»

Авторы внедрения: Бесходарная Марина Игоревна, аспирант кафедры фармацевтической, токсикологической и аналитической химии Курского государственного медицинского университета; Владимир Камбулатович Шорманов, доктор фармацевтических наук, профессор кафедры фармацевтической, токсикологической и аналитической химии Курского государственного медицинского университета.

Источник предложения: материалы собственного диссертационного исследования М.И. Бесходарной: «Определение лекарственных средств группы ингибиторов АПФ при химико-токсикологических исследованиях в биологических объектах и в условиях нарушения работы выделительной функции почек».

Объект внедрения: методика определения каптоприла в биологических жидкостях (кровь, моча) путём изолирования смесью ацетон-метанол в соотношении 4:6, очистки методом обращённофазовой колоночной хроматографии, иден тификации и количественного определения методом ВЭЖХ.

Использовано: с 16 марта 2022 года в работе ФКП «Армавирская биофабрика».

Заключение: использование предложения обеспечивает высокую степень извлечения каптоприла из биологических жидкостей, необходимую степень очистки аналита, чувствительность и селективность его идентификации и количественного определения.

Заместитель директора по производству медицинских_препаратов,

к.ф.н. Коваленко

« » СШ^Л^Л 202Х г.

УТВЕРЖДАЮ

V о -У' ■ Г ,

«72»

АКТ № {?

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Авторы внедрения: М.И Бесходарная, очный аспирант кафедры фармацевтической, токсикологической и аналитической химии Курского государственного медицинского университета; В.К Шорманов, доктор фармацевтических наук, профессор кафедры фармацевтической, токсикологической и аналитической химии Курского государственного медицинского университета; Л.Е. Сипливая, доктор биологических наук, профессор кафедры фармацевтической, токсикологической и ан&титической химии Курского государственного медицинского университета

Источник предложения: материалы собственного диссертационного исследования М.И. Ьесходарной: «Определение лекарственных средств группы ингибиторов АПФ при химико-токсикологических исследованиях в биологических объектах и в условиях нарушения работы выделительной функции почек».

Объект внедрения: методика определения каптоприла, эналаприла и лизиноприла в тканях органов методом снектрофотометрии после изолирования смесью метанол-ацетон (6:4) и очистки в колонке сорбента Силасорб С-8

Использовано: с 4 апреля 2022 года в научной работе на кафедре фармацевтической, токсикологической и аналитической химии ФГБОУ ВО КГМУ Минздрава России

Заключение: использование предложения позволило определять исследуемые вещества в лекарственных формах (таблетках) с высокой селективностью и чувствительностью при сравнительно небольшом времени анализа.

Заведующий кафедрой фармацефтической, токсикологической и аналитической химии

ФГБОУ ВО КГМУ Минздрава России д.фарм.н., доцент

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГ рский государственный

медицинский университет» Министр

анения Российской Федерации

«тенор по наунной работе и ;гч

нирвационно! I) развитию

^УТВЕРЖДАЮ»

Й ли

а» КГМУ Минздрава России

:ссор_ У^и В.А. Липатов

АКТ № V ^

» ОРиТ£ » 20^2? г.

Авторы внедрения: М.И Бесходарная, очный аспирант кафедры фармацевтической, токсикологической и аналитической химии Курского государственного медицинского университета; В.К Шорманов, доктор фармацевтических наук, профессор кафедры фармацевтической, токсикологической и аналитической химии Курского государственного медицинского университета; Л.Е. Сипливая, доктор биологических наук, профессор кафедры фармацевтической, токсикологической и аналитической химии Курского государственного медицинского университета

Источник предложения: материалы собственного диссертационного исследования М.И. Бесходарной: «Определение лекарственных средств группы ингибиторов АПФ при химико-токсикологических исследованиях в биологических объектах и в условиях нарушения работы выделительной функции почек».

Объект внедрения: методика количественного определения каптоприла и эналаприла с использованием электронной спектрофотометрии.

Использовано: с 15 июня 2022 года в учебной (практические занятия) и научной работе па кафедре фармацевтической, токсикологической и аналитической химии ФГЬОУ ВО КГМУ Минздрава России

Заключение: использование предложения позволило повысить селективность и экспрессность количественного определения лекарственных средств группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента при достаточной простоте определения

Заведующий кафедрой фармацефтической, токсикологической и аналитической химии

ФГЬОУ ВО КГМУ Минздрава России д.фарм.н.. доцент

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ «Курский государственный медицинский университет» Минис

АКТ

Авторы внедрении: М.И Бесходарная, очный аспирант кафедры фармацевтической, токсикологической и аналитической химии Курского государственного медицинского университета; В.К Шорманов, доктор фармацевтических наук, профессор кафедры фармацевтической, токсикологической и аналитической химии Курского государственного медицинского университета; Л.Е. Сипливая, доктор биологических наук, профессор кафедры фармацевтической, токсикологической и аналитической химии Курского государственного медицинского университета

Источник предложения: материалы собственного диссертационного исследования М.И. Бесходарной: «Определение лекарственных средств группы ингибиторов АПФ при химико-токсикологических исследованиях в биологических объектах и в условиях нарушения работы выделительной функции почек».

Объект внедрения: методика идентификации лекарственных средств группы ингибиторов ангиотензиппревращающего фермента сочетанием методов хроматографии в тонком слое гидроксилированного сорбента и электронной спектрофотомегрии.

Использовано: с 4 апреля 2022 года в учебной (практические занятия) и научной работе на кафедре фармацевтической, токсикологической и аналитической химии ФГБОУ ВО КГМУ Минздрава России

Заключение: использование предложения позволило повысить селективность и экспрессность идентификации лекарственных средств группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента при достаточной простоте определения

Заведующий кафедрой фармацефтической, токсикологической и аналитической химии

ФГБОУ ВО КГМУ Минздрава России д.фарм.н., доцент

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ «Курский государственный

Авторы внедрения: М.И Бесходарная, очный аспирант кафедры фармацевтической, токсикологической и аналитической химии Курского государственного медицинского университета; В.К Шорманов, доктор фармацевтических наук, профессор кафедры фармацевтической, токсикологической и аналитической химии Курского государственного медицинского университета; Л.Е. Сипливая, доктор биологических наук, профессор кафедры фармацевтической, токсикологической и аналитической химии Курского государственного медицинского университета

Источник предложении: материалы собственного диссертационного исследования М.И. Бесходарной: «Определение лекарственных средств группы ингибиторов АПФ при химико-токсикологических исследованиях в биологических объектах и в условиях нарушения работы выделительной функции почек».

Объект внедрения: методика определения каптоприла, эналаприла и лизиноприла в биологических жидкостях методом спектрофотометрии после изолирования смесью метанол-ацетон (6:4) и очистки в колонке сорбента Силасорб С-8.

Использовано: с 15 июня 2022 года в научной работе на кафедре фармацевтической, токсикологической и аналитической химии ФГБОУ ВО КГМУ Минздрава России

Заключение: использование предложения позволило повысить селективность и экспрессность идентификации лекарственных средств группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента при достаточной простоте определения

Заведующий кафедрой фармацефтической, токсикологической и аналитической химии

медицинский университет» Министерств

АКТ № Ч V

ФГБОУ ВО КГМУ Минздрава России д.фарм.н., доцент