Хронический гепатит В: характеристика естественного течения с учетом молекулярно-биологических особенностей вируса тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.09, кандидат наук Порецкова, Елена Алексеевна

• Порецкова, Елена Алексеевна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Порецкова, Елена Алексеевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ..............................................................2

СОДЕРЖАНИЕ.............................................................................4

ВВЕДЕНИЕ................................................................................ 6

ГЛАВА 1. Современные представления о хроническом гепатите В: эпидемиологические, молекулярно-биологические и клинические аспекты (обзор литературы)

1.1 Гепатит В: доля в структуре хронических заболеваний

печени, эпидемиология............................................................13

1.2 Вирус гепатит В: молекулярно-биологическая характеристика;

особенности клинического течения хронического гепатита В при разных генотипах вируса.........................................................18

1.3 Вирус гепатита В: возможности определения репликативной

активности и значение для клинической практики.......................28

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ГЛАВА 2. Пациенты и методы исследования

2.1 Общая характеристика обследованных больных..............................39

2.2 Методы исследования...................................................................41

2.2.1. Клинические методы исследования.............................................41

2.2.2. Лабораторно-инструментальные методы исследования...................42

2.3. Методы статистической обработки полученных данных..................46

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

ГЛАВА 3. Клинико-лабораторная, эпидемиологическая и морфологическая характеристика больных с хроническим гепатитом В............................47

ГЛАВА 4. Анализ результатов клинико-лабораторного и морфологического обследования пациентов с хроническим гепатитом В при естественном течение заболевания

4.1 Клиническая характеристика пациентов с хроническим

гепатитом В.................................................................................52

4.2 Лабораторная характеристика пациентов с хроническим

гепатитом В.................................................................................57

4.3 Характеристика морфологических изменений в печени у пациентов с

хроническим гепатитом В ...............................................................65

ГЛАВА 5. Молекулярно-генетические особенности вируса гепатита В

у больных хроническим гепатитом В

5.1 Генотипическая характеристика вируса гепатита В у пациентов ХГВ на территории Санкт-Петербурга и Ленинградской области........................75

5.2 Клиническая характеристика хронического гепатита В,

вызванного различными генотипами ВГВ..........................................................77

5.3 Взаимосвязь уровня виремии, генотипа вируса гепатита В и клинико-лабораторных показателей хронического гепатита В..............................80

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.....................................................................................93

ВЫВОДЫ..........................................................................................103

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ..........................................104

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ............................................................105

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Хронический гепатит В: характеристика естественного течения с учетом молекулярно-биологических особенностей вируса»

Актуальность исследования. Проблема хронических вирусных гепатитов с парентеральным механизмом заражения остается одной из наиболее актуальных в современной медицине. Особое внимание уделяется вирусу гепатита В (ВГВ) - одному из самых распространенных гепатотропных вирусов, вызывающих хроническое поражение печени [66, 28, 60,22]. В связи с внедрением программы вакцинации против ВГВ в России имеется тенденция к снижению заболеваемости острыми формами гепатита. Однако, остается ряд нерешенных вопросов в области диагностики и тактике ведения больных с хроническим гепатитом В (ХГВ). Клинические проявления заболевания многообразны и зависят в основном от биологических свойств вируса и особенностей его взаимодействия с иммунной системой хозяина [144].

Антигенная специфичность белковых структур ВГВ определяется генотипической принадлежностью вируса и возникающими мутациями, которые меняют фенотип вируса и влияют на течение ХГВ [88, 91, 156, Norder Н., 2004; 111, 82]. ВГВ считается наиболее изученным среди гепадновирусов. В последнее десятилетие возрос интерес к влиянию генетической вариабельности ВГВ на течение и исход заболевания, что проявляется в существовании различных генотипов ВГВ на различных территориях земного шара [165].

Современная классификация ВГВ включает десять генетических групп, обозначенных латинскими буквами от А до J [149]. В последнее время появляется все больше данных, указывающих на то, что именно генотип вируса может влиять на скорость сероконверсии е-антигена, тяжесть течения болезни, частоту хронизации и вероятность развития гепатокарциномы [89]. Кроме того, ответ на антивирусную терапию среди пациентов с ХГВ так же может быть связан и с генотипом вируса. Распределение генотипов варьирует в зависимости от географических регионов мира, а информация по

молекулярной эпидемиологии вируса гепатита В в Российской Федерации по сравнению с другими странами весьма ограниченная.

Вопросы распространения генотипов ВГВ, особенности течения ХГВ при разных формах HBV-инфекции на территории РФ требуют дальнейшего изучения. Серологическая диагностика не охватывает всего разнообразия форм ХГВ вследствие снижения образования или секреции ВГВ - антигенов из-за появления мутаций в precore/core и pres/s-области генома [148, 81, .88, 119].

Противовирусная терапия (ПВТ) ХГВ имеет две стратегии: интерферонотерапия и терапия нуклеозидными\нуклеотидными аналогами. Интерферонотерапия имеет малую эффективность, вызывает тяжелые побочные эффекты и противопоказана при декомпенсированном циррозе [24, 48, 108, 174]. Лечение аналогами нуклеозидов и нуклеотидов продолжается неопределенно долго, что может привести к развитию лекарственной устойчивости. В настоящее время недостаточно известно о том, какие мутации ВГВ приводят к возникновению лекарственной устойчивости в российской популяции пациентов.

Таким образом, учитывая значение вируса для естественного течения ХГВ, является перспективным изучение молекулярно-биологических характеристик вируса и их влияние на скорость формирования цирроза, развитие гепатоцеллюлярной карциномы, а также выбора препаратов для противовирусной терапии.

Степень разработанности темы. Практически за 50-летний период, прошедший с момента открытия HBsAg в 1965 г., позволившего выделить гепатит В в самостоятельную нозологическую форму, накоплен огромный фактический материал об эпидемиологии и естественном течении гепатита В. Разработаны методы диагностики и профилактики этой инфекции. Тем не менее многие проблемы, связанные с гепатитом В, остаются малоизученными или имеют только гипотетические объяснения, что реально отражает имеющийся недостаток научной информации. В последние годы

благодаря развитию методов молекулярно - биологической диагностики и их широкому внедрению в реальную клиническую практику удалось убедительно показать, что вирусемия при ХГВ не имеет определенную длительность, а сам вирус генетически разнообразен (10 генотипов: от А до I). Стало известно, что естественное течение хронического гепатита В имеет принципиально различные в клиническом плане варианты НВеА§ -позитивный и НВеА§ - негативный. В последние годы выделено уже пять патогенетически обоснованных фаз заболевания.

Но новые знания о вирусе и НВУ- инфекции приводят к новым вопросам: о влиянии вирусемии и ее уровня, принадлежности вируса к определенному генетическому варианту на течение заболевания и его исходы. Кроме того неоднозначно решены вопросы терапевтической тактики ХГВ, постоянно идет спор о назначении интерферонов и/или нуклети(зи)дных аналогов, длительности терапии и ее эффективности. Несмотря на то что в этом направлении работают специалисты разных стран, вышеперечисленные вопросы остаются нерешенными, что в целом, определяет актуальность данного исследования.

Цель исследования. Охарактеризовать естественное течение хронической НВУ- инфекции с учетом молекулярно-биологических особенностей вируса гепатита В Задачи исследования.

1. Дать клинико-лабораторную, включая молекулярно-биологическую, и морфологическую характеристику естественного течения хронического гепатита В.

2. Изучить структуру генотипов вируса гепатита В, циркулирующих на территории Санкт-Петербурга и Ленинградской области и провести сравнительный анализ естественного течения хронического гепатита В, при выявленных генотипах вируса.

3. Проанализировать взаимосвязь уровня репликации и генотипа вируса гепатита В с клинико-лабораторными и инструментальными показателями течения хронического гепатита В.

4. Разработать оптимальную схему диагностического мониторинга за пациентами с хроническим гепатитом В.

Научная новизна работы. Впервые в результате изучения клинико -лабораторных показателей хронического гепатита В выявлено отсутствие значимых различий в естественном течении А или Б.

Впервые в ходе молекулярно - эпидемиологического мониторинга за циркуляцией вируса гепатита В на территории Санкт-Петербурга и Ленинградской области в период с 2008 по 2011 г. получены данные о преимущественной циркуляции двух генотипов А и Б при доминировании последнего.

В результате изучения влияния репликативной активности ВГВ на течение заболевания установлено, что уровень вирусологической активности не связан с генотипом вируса и значимо ассоциируется Впервые в ходе изучения молекулярно - эпидемиологического мониторинга за циркуляцией вируса гепатита В на территории Санкт-Петербурга и Ленинградской области в период с 2008 по 2011 г. получены данные о преимущественной циркуляции двух генотипов А и В при доминировании последнего.

В результате изучения влияния репликативной активности ВГВ на течение заболевания установлено, что уровень вирусологической активности не связан с генотипом вируса и значимо ассоциируется с выраженностью патологического процесса в печени.

Теоретическая и практическая значимость работы. Научно обоснована необходимость комплексного обследования пациентов с хроническим гепатитом В, включающего проведение клинико-лабораторных, морфологических и молекулярно биологических методов обследования.

На основании полученных данных доказана необходимость включения в схему диагностического алгоритма обследования больных хроническим гепатитом В количественного определения DNA HBV (вирусную нагрузку).

Продемонстрирована необходимость обязательного определения серологического профиля и генотипирования вируса гепатита В для обеспечения адекватного выбора средств этиотропной терапии.

Установлено, что при динамическом наблюдении пациентов с хроническим гепатитом В важно определение вирусной активности ВГВ.

Методология и методы исследования. В работе применена методология специального научного познания с использованием системного подхода, основанного на методах доказательной медицины. Продуктивно применены клинические, инструментальные, лабораторные методы оценки состояния больного.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Естественное течение хронического гепатита В - малосимптомное, протекает в субклинической форме на фоне незначительно выраженного цитолитического синдрома, низкого уровня вирусной репликации и начального фиброза печени.

2. Структура генотипов вируса гепатита В на территории Санкт-Петербурга и Ленинградской области представлена генотипами А и D, с доминированием последнего (36% и 54% соответственно).

3. Уровень вирусной репликации при хроническом гепатите В не зависит от генотипа вируса и значимо ассоциируется с выраженностью патологического процесса в печени.

Степень достоверности и апробация результатов. Степень достоверности результатов проведенного исследования определяется соответствием его дизайна критериям доказательной медицины, анализом репрезентативных выборок обследованных пациентов, достаточным объемом выполненных наблюдений с использованием современных разноплановых методов исследования. Примененные статистические методы адекватны

поставленным задачам, а сформулированные положения, выводы и практические рекомендации аргументированы и логически вытекают из анализа полученных данных.

Материалы диссертационного исследования внедрены в лечебную работу клинической инфекционной больницы №30 им. С.П. Боткина (Санкт-Петербург), ГКУЗ JIO «Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями», а так же включены в научный и учебно -педагогический процесс кафедры инфекционных болезней взрослых и эпидемиологии ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Основные положения работы доложены на 8-ой Российско-итальянской конференции «Актуальные вопросы социально-значимых вирусных инфекций» 14-16 мая 2010г., (Петрозаводск); заседании ученого совета НИИ гриппа СЗО РАМН 20 Юг (Санкт-Петербург); 4th Ditan International Conference on Infectious Diseases, July 15-18, 201 Or. (Beijing, China); Научно-практической конференции врачей-инфекционистов Самарской области, 23 ноябрь 2011г. (Самара); семинаре для практических врачей- инфекционистов Ленинградской области, 16 марта 2012 (Санкт-Петербург).

По материалам диссертации опубликовано 5 печатных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рецензируемых ВАК РФ.

Личное участие. Личный вклад автора заключался в наборе и формировании базы данных пациентов с диагнозом ХГВ, их самостоятельном обследовании, включавшем проведение клинического осмотра, анкетного опроса, а также динамическом наблюдении. Автор обобщал результаты комплексного клинико-лабораторного обследования и данных молекулярно-генетических методов изучения вирусного генома, выполнял их статистическую обработку, анализировал и обобщал результаты исследования.

Объём и структура диссертации. Работа изложена на 127 страницах компьютерного набора, состоит из обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав собственного исследования, заключения с основными выводами и практическими рекомендациями, указателя литературы, содержащего 174 источника, в том числе 73 отечественных и101 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 20 таблицами и 10 рисунками. Приведены клинические примеры историй болезней пациентов с хроническим гепатитом В.

Заключение диссертации по теме «Инфекционные болезни», Порецкова, Елена Алексеевна

1. Хронический гепатит В характеризовался малосимптомным течением, жалобы предъявляли менее половины пациентов (47,6%), большинство пациентов имели нормальные значения АлАТ (65,5%) и лишь у 12,3% пациентов уровень АлАТ был выше 2 норм.

2. При естественном течение хронического гепатита у большинства пациентов наблюдалось отсутствие НВеА§ (94%), низкий уровень вирусной репликации (4,2±1,5 1с^ю копий\мл), начальные стадии фиброза (То.! -67,8%).

3. На территории Санкт-Петербурга и ленинградской области преобладает генотип Д вируса гепатита В (54%), реже встречается генотип А (36%).

4. При хроническом вирусном гепатите В уровень вирусной репликации имел прямую корреляционную связь с активностью АлАТ и АсАТ (гЬо=0,398, р<0,0001 и гЬо=0,359, р<0,0001, соответственно), степенью выраженности фиброза печени (г1ю=0,299, р=0,006), а так же обратную корреляционную связь с уровнем тромбоцитов крови (г!ю= - 0,216, р=0,0013). При этом зависимости клинико-лабораторных проявлений хронического гепатита В от генотипа вируса не выявлено.

5. Включение определения вирусной нагрузки в план диспансерного наблюдения больных с хроническим гепатитом В, позволило определить, что каждый второй нуждался в противовирусной терапии (50%).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

• В схему комплексного обследования как первичных, так и находящихся на диспансерном динамическом наблюдении больных необходимо включать количественное определение вирусной активности вируса гепатита В.

• Определение генотипа вируса гепатита В, для оценки естественного течения и прогноза заболевания является нецелесообразным.

• Для уточнения степени активности воспаления и выраженности фиброза в печени больным хроническим гепатитом В с нормальной активностью АлАТ и низким уровнем репликации необходимо проведение пункционной биопсии или неинвазивных методов исследования печени.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Порецкова, Елена Алексеевна, 2013 год

1. Абдурахманов Д.Т. Хронические гепатиты В и D. Руководство для врачей / Д.Т. Абдурахманов.- Москва: Издат. Группа «ГЭОТАР-Медиа», 2010. - 288 с.

2. Абдикеров М.М. Особенности течения хронических парентеральных гепатитов / М.М. Абдикеров, И.И. Романенко, С.Т Жолдошев // Ж. Инфекционные болезни. - 2012.- Т 10.- приложение №1.- с.З

3. Алейникова Е.В. Взаимосвязь клинико-лабораторных и морфологических показателей у больных хроническими вирусными гепатитами (ХВГ) / Е.В. Алейникова, Л.Ф. Скляр, О.Г. Полушин // Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии. - Приложение №33.- 2009.- № 1.- с.26.

4. Амбалов Ю.М. Отдаленные результаты противовирусной терапии больных хроническим гепатитом В / Ю.М. Амбалов, Л.Д. Левина, И.Ю. Хоменко и др. // Фундаментальные исследования.- 2004.- №1.-С.34.

5. Арямкина О.Л.,Слободина О.Н.Патоморфогенез хронического гепатита В и С / О.Л. Арямкина, О.Н. Слободина // Вестник Новгородского медицинского университета.- 2006.- № 35.- с. 29-31.

6. Бакулин И.Г. Актуальные вопросы противовирусной терапии хронических гепатитов В и С / И.Г. Бакулин // Эксперимен. И клин. Гастроэнтерология,- 2010.- №5.- С.3-9.

7. Баликин В.Ф. Клинико-патогенетическое значение гормонального, иммунного статуса и вирусной нагрузки при хронических гепатитах С и В у детей / В.Ф. Баликин, Е.Е. Орехова // Ж. Инфекционные болезни.-2012.- Т 10.- приложение №1.- с.34.

8. Баликин В.Ф. Клиническое значение вирусной нагрузки, показателей иммунного и гормонального статуса в течение

хронических гепатитов С и В у детей / В.Ф. Баликин, Е.Е. Орехова // В материалах V Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням (Москва, 25-27 марта 2013г.) / Ж. Инфекционные болезни.-2013.- Т.П.- Приложение №1.- с.41

9. Баядин Р.Ф. Частота встречаемости маркеров генетическое разнообразие и факторы риска инфицирования вирусом гепатита В в различных группах населения Новосибирской области и Алтайского края: автореф. Дис. ... канд. биол. Наук / Баядин Роман Борисович,-Кольцово, 2003.- 18с.

10. Болсун Д.Д. Эпидемиологические особенности острого гепатита В в Северо-Западном федеральном округе Российской Федерации / Д.Д. Болсун, А.Ю. Грибанов, И.А. Левакова, С.Л. Мукомолов // В материалах V Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням (Москва, 25-27 марта 2013г.) / Ж. Инфекционные болезни.-2013.- Т.П.- Приложение №1.- с.66.

11. Брико Н.И. Состояние заболеваемости и перспективы вакцинопрофилактики гепатита В в Москве. / Н.И. Брико, И.Н. Лыткина // Ж. Лечащий врач .-2000.

12. Вознесенский С.Л. Гетерогенность лабораторных показателей HBV- инфекции / С.Л. Вознесенский, В.П. Чуланов, Г.М. : Кожевникова // Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии.- Приложение №33.- 2009.- № 1 .- с.29.

13. Гасич Е.Л. Доминирование D субтипа вируса гепатита В на территории Республики Белорусь / Е.Л. Гасич, В.Ф. Еремин, Н.Д. Коломиец, C.B. Сосинович, В.В. Пашкович, В.Л Зуева, Т.А. Рогачева / В материалах V Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням (Москва, 25-27 марта 2013г.) // Ж. Инфекционные болезни.- 2013.- Т.П.- Приложение №1.- с.99.

14. Герасимова B.B. Молекулярно-генетическая характеристика возбудителей у больных с различными формами хронической инфекции, вызванной вирусом гепатита В, в Республике Саха (Якутия). / В.В. Герасимова, Е.В. Синайская, C.JI. Мукомолов / В материалах V Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням (Москва, 25-27 марта 2013г.) // Ж. Инфекционные болезни. - 2013.- Т.П.- Приложение №1.- с. 101.

15. Горбаков В.В. Хронический гепатит В / В.В. Горбаков [и др.] // Врач. - 2004. -№12. - С.8-12.

16. Голубовская O.A. Интерпретация данных лабораторных исследований при хронических вирусных гепатитах / O.A. Голубовская // Клиническая иммунология Аллергология Инфектология.- 2008.-№ 3.- с.

17. Гусев Д.А., Ковеленов А.Ю. Этитропная терапия хронических вирусных гепатитов: учебное пособие.- Спб.: МАПО,2009.-40с.

18. Дустов А. Гено- и фенотипические свойства вируса гепатита В и течение хронического гепатита / А. Дустов, М. Джамилов // Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии.-Приложение №33.-2009.-№ 1 .- с.32.

19. Жданов К.В. Вирусные гепатиты: клиника, диагностика, лечение / К.В. Жданов, В.М. Волжанин, Д.А. Гусев; под ред. Ю.В. Лобзина.-СПб.: Фолиант, 2006.- 184с.

20. Вирусные гепатиты в Российской Федерации: аналитический обзор / Под ред. А.Б. Жебруна, СПб.: НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера, 2000.- Вып.З.- 256с.

21. Вирусные гепатиты в Российской Федерации: аналитический обзор / Под ред. В.И. Покровского, А.Б. Жебруна.- Спб.: ФБУН НИИЭМ имени Пастера, 2011.- Вып.8.- 116с.

22. Ивашкин В.Т. Предраковые заболевания органов пищеварения -передний край науки и практики здравоохранения. / В.Т. Ивашкин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2002. - № 4.- С. 42.

23. Ивашкин В.Т. Современные принципы ведения пациентов с хронической инфекцией вирусом гепатита В: клиническое значение вирусной нагрузки / В.Т. Ивашкин, М.В. Маевская // Ж. Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии.- 2006.- №5.- с. 1-8.

24. Ивашкин В.Т. Новое время- новые задачи гастроэнтерологии / В.Т. Ивашкин, С.И. Рапопорт //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.- 2003.- №1.- с. 10.

25. Исаков В.А., Самохвалов Е.И., Каганов Б.С., Бацких С.Н., Теплинская Н.П. Серопозитивная латентная HBV- инфекция у доноров крови / В.А. Исаков, Е.И. Самохвалов, Б.С. Каганов, С.Н. Бацких, Н.П. Теплинская // Инфекционные болезни.- 2007.-N 4.-С.12-14.

26. Климова Е.А. Новые знания о гепатите В - новое оружие в руках клинициста. В мат. 6 научно- практической конференции « Инфекционные болезни и антимикробные средства».- Москва, 2008.-с.31

27. Клинические рекомендации Европейской ассоциации по изучению болезней печени: лечение хронического гепатита В./Материалы Европейской ассоциации по изучению болезней печени// J. Of Hepatology, 2012.- Том. 57.- с. 167- 185.

28. Львов Д.К. Новые - вновь возращающиеся вирусные инфекции / Д.К. Львов // Вопросы вирусологии.- 2000.-Т.45.-№4.- с. 4-7.

29. Львов Д.К. Вирусные гепатиты / Д.К. Львов // Ж. Вопросы вирусологии 2002.-№6.- с. 44.

30. Майер К.П. Гепатит и последствия гепатита: Практ. Руководство / Пер. с нем.- М.: Медицина, 1999.- 432с.

31. Малой В.П. Молекулярная эпидемиология облигатно гепатотропных вирусов их влияние на клинические проявления и исходы болезни / В.П. Малой, Т.И. Лядова, О.В. Волобуева, О.В. Гололобова // Международный медицинский журнал.-2012.- №1.

32. Мамонтова H.A. Клиническая характеристика и вирусологические особенности хронической / H.A. Мамонтова, П.Е. Крель, H.H. Забелин, С.Н. Кузи // Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии.- Приложение №33.- 2009.- № 1 .- с.38.

33. Михайлов М.И. Вирусы гепатита / М.И. Михайлов // Клиническая гепатология,- 2009.-№1.- с. 15-24.

34. Морозов В.М. Молекулярно-генетическая характеристика вариантов вируса гепатита В, циркулирующих в Санкт-Петербурге и Якутии: автореф. Дис. ... канд. биол. наук: 03.02.02 / Морозов Вячеслав Михайлович.- Санкт-Петербург, 2003.- 18с.

35. Мукомолов С.Л. Современные эпидемиологические особенности вирусного гепатита В / С.Л. Мукомолов, И.А. Левакова, В.А. Васильева, A.B. Сталевская // Ж. Мир вирусных гепатитов.- № 3 ( Часть 2).- с. 19-20

36. Мукомолов С.Л., Калинина О.В. Молекулярная эпидемиология вирусных гепатитов / С.Л. Мукомолов, О.В. Калинина // Ж. Мир вирусных гепатитов.-2003.-№11.- с.2-7.

37. Нечаев В.В. Эволюция эпидемического процесса хронических гепатитов в Санкт-Петербурге / В.В. Нечаев, С.Л. Мукомолов, В.Ю. Назаров, Л.Н. Пожидаева, О.В. Парков, И.Г. Чхинджерия, А.Ф. Гренберг, А.Н. Кулаковская // Ж. Гастроэнтерология Санкт-Петербурга.- 2011.- №1.- с. 21-24.

38. Никитин И.Г. Рекомендации по диагностики и подходам к лечению хронического гепатита В / И.Г. Никитин // Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии .-2008.- №2,- с. 3-16.

39. Никитина Г.Ю. Латентная HBV- инфекция / Г.Ю. Никитина, С.Л. Вознесенский, Д.Н. Маулетова // Ж. Эпидемиология и инфекционные болезни.-2012.- №5.- с.

40. Нурмухамедова Е.А. Генотипы вируса гепатита В: потенциальное клиническое значение / Е.А. Нурмухамедова, Н.Г. Блохина // Ж. Фарматика.- 2008.- №2.- с.33-35.

41. Общая эпидемиология с основами доказательной медицины / Под ред. В.И.Покровского, Н.И. Брико, 2012 Изд. « ГЭОТАР-Медиа» 2 изд.- с

42. Онищенко Г.Г. О мерах по обеспечению биологической безопасности на территории Российской Федерации / Г.Г. Онищенко // Ж. МЭИМ.- 2008.- №8.-с.54-57.

43. Онищенко Г.Г. О санитарно-эпидемиологической обстановке в Российской Федерации в 2009г; Государственный доклад. М.: Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора; 2010.- 456 с.

44. Онищенко Г.Г. Оценка эффективности массовой вакцинации против гепатита В в Российской Федерации / Г.Г. Онищенко, И.Д. Шахгильдян, М.И. Михайлов // Ж. Мир вирусных гепатитов.-2009.-№3.-22-23.

45. Подымова С.Д. Болезни печени / С.Д. Подымова // Руководство.- 4е изд.- М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005.- 768с.

46. Постановление Правительства Российской Федерации от 1 декабря 2004 № 715 « Об утверждении перечня социально значимых заболеваний и перечня заболеваний, представляющих опасность для

окружающих» ( в ред. Постановления Правительства РФ от 13.07.2012 №710).

47. Постановление Главного государственного санитарного врача Российской Федерации от 11 марта 2013 г. N 9 г. Москва "О мероприятиях, направленных на стабилизацию заболеваемости парентеральными вирусными гепатитами в Российской Федерации".

48. Радченко, В.Г. Основы клинической гепатологии. Заболевания печени и билиарной системы Текст. / В.Г. Радченко, A.B. Шабров, E.H. Зиновьева. СПб.; М.: Диалект; БИНОМ, 2004. - 864 с.

49. Рахманова А.Г. Вирусные гепатиты: этиопатогенез, клиника, диагностика и терапия / А.Г. Рахманова, В.А. Неверов, Г.И. Кирпичникова и др. - Кольцово, 2003.- 57с.

50. Руководство по инфекционным болезням / Под ред. Чл.-корр. РАМН проф. Ю.В. Лобзина.- 3-е изд., доп., и перераб,- СПб.: Фолиант, 2003.- 1040 с.

51. Салман Э.Р. Прогнозные оценки заболеваемости гепатитом В на основе меделирования / Э.Р. Салман, М.Н. Асатрян, Б.В. Боев, С.Н. Кузин, В.М. Глиненко, М.В. Ефимов // Ж. Инцекционные болезни.-2012.- Т 10.- приложение №1,- с.331.

52. Слепцова С.С. Характеристика генотипов вирусного гепатита В в Республике Саха (Якутия) / С.С. Слепцова, М.Н. Алексеева, Н.Б. Дорофеева// Ж. Мир вирусных гепатитов.- 2009.- №3,- с.35-36.

53. Сологуб Т.В. Носительство HBsAg: состояние или болезнь / Т.В. Сологуб, Е.В. Эсауленко, И.В. Фалитар, В.В. Малеев // Ж. Инфекционные болезни.- 2008.- Т.6.- №3.- с.5-10.

54. Суздальцев A.A. Характеристика пациентов с HBV- инфекцией, входящих в реестр Самарского областного гепатологического центра, подлежащих противовирусной терапии. / A.A. Суздальцев, Е.А.

Стребкова, JI.JI. Попова, Д.Ю. Константинов, Е.А. Сокова, Е.А. Константинова, О.О. Голик, Е.С. Киндалов. В материалах V Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням (Москва, 25-27 марта 2013г.) // Ж. Инфекционные болезни.- 2013.-Т.11.- Приложение №1.- с.384.

55. Учайкин В.Ф. Инфекционная гепатология: руководство для врачей/ В.Ф. Учайкин, Т.В. Чередничеснко, A.B. Смирнов.- М.: ГЭОТАР -Медиа, 2012.- 640с.

56. Цой A.A. Субтипы HBsAg и генотипы ВГВ в образцах крови населения различных регионов России / A.A. Цой, Я.Д. Венгерова, Е.П. Иптышева, М.Г. Донская, В.Е. Хабибуллина, Н.М. Ищенко, С.П. Кругляк, Ю.Н. Мартынченко, Г.А. Еремина, Р.Б. Гальбрайх, В.Г. Рыжаенков, H.A. Сидоренко, Е.Ю. Златник, Н.В. Михайлова, М.А. Асмолова, И.Г. Нетесова // Ж. Мир вирусных гепатитов.- 2009.- № 3.-с.49-50.

57. Хайдарова Д.Я. Молекулярноз генетические методы в эпидемиологии. / Д.Я. Хайдарова, Д.Н. Дубровская, А.Р. Мавзютов, Б.Р. Кулуев // Ж. Инцекционные болезни.-2012.- Т 10.- приложение №1.- с.405.

58. Хронический гепатит В: практические рекомендации Американской ассоциации по изучению заболеваний печени / Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.- 2008.- №1.- с. 4- 25.

59. Шахгильдян И.В. Парентеральные вирусные гепатиты в России / И.В. Шахгильдян //Ж. Врач.- 2003.- № 12.- с. 8.

60. Шахгильдян И.В. Михайлов М.И., Онищенко Г.Г. Парентеральные вирусные гепатиты (эпидемиология, диагностика, профилактика) / И.В. Шахгильдян, М.И. Михайлов, Г.Г. Онищенко. -М.:ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2003.-384с.

61. Шахгильдян И.В. Современные эпидемиологические особенности и состояние вакцинопрофилактики гепатита В в Российской Федерации / И.В Шахгильдян, П.А. Хухлович, В.А. Хасанова, М.И. Михайлов, И.Н. Лыткина, A.A. Ясинский, С.М. Клименко, И.А. Хрипунова, О.Н. Ершова, Н.И Шулакова, Г.С. Коршунова, В.В. Романенко, О.Н. Княгина, Т.В. Коленова, Н.Ф. Ооржак, В.В. Палтусова, Л.П. Усачева // Ж. Детские инфекции.- 2005.- №2.- с. 3-10.

62. Шахгильдян И.В Хронические гепатиты в Российской Федерации / И.В. Шахгильдян, П.А. Ясинский, М.И. Михайлов, О.Н. Ершова, С.М Хухлович, В.А. Хасанова,, И.Н. Лыткина,. Н.И. Шулакова, В.В. Романенко, В.В. Палтусова, В.В., Коленова, Н.Д. Ооржак, Г.С. Коршунова, A.A. Клименко // Ж. Эпидемиология и инфекционные болезни.-2008.- №6.- с. 12-15.

63. Шкурба A.B. Актуальные вопросы лабораторной диагностики гепатита С / A.B. Шкурба, O.A. Голубовская // Лабораторная диагностика. - 2007. - № 10. - С. 10-22.

64. Шульпекова Ю.О. Алгоритм обследования и лечения пациентов с гепатитами и гепатозами / Ю.О. Шульпекова // РМЖ.- 2008.- Т. 16.- № 7.- с.508- 513.

65. Шутько С.А., Дудина K.P., Знойко О.О., Ющук Н.Д. Показатели уровня вирусной нагрузки НВУ в сыворотке крови больных хроническим гепатитом В при динамическом обследовании / С.А Шутько, K.P. Дудина, О.О. Знойко, Н.Д. Ющу // В мат. 6 научно-практической конференции « Инфекционные болезни и антимикробные средства».- Москва 2-3 октября 2008.- с. 65-66.

66. Энцеклопедический словарь Вирусные гепатиты (второе издание) Балаян М.С., Михайлов М.И. -1999, издательство «Амипресс» с.

67. Эсауленко E.B. Гепатит В: необходимость и возможности профилактики / Е.В. Эсауленко // Ж. Медлайн.-2004.- № 11-12 (176).-с.3-5.

68. Ющук Н.Д. / Генетическая изменчивость вирусов гепатита человека и ее клиническое значение / Н.Д. Ющук, О.О. Знойко, Е.А. Климова и др / М., 2007.- 137с.

69. Ющук Н.Д. Протокол диагностики и лечения больных вирусными гепатитами В и С./ Н.Д. Ющук, Е.А. Климова, О.О. Знойко и др // Рос. Журн. Гастроэтерол., гепатол., колопрокт.- 2010.- №6.- С. 4- 12

70. Ющук Н.Д. Вирусные гепатиты. Клиника, диагностика, лечение / Н.Д. Ющук, Е.А. Климова, О.О. Знойко, Г.Н. Кареткина, C.JI. Максимов, И.В. Маев. - М.: Издат. Группа «ГЭОТАР - Медиа», 2012.150 с.

71. Яковлев A.A. Хронические вирусные гепатиты: клинико-лабораторные аспекты / A.A. Яковлев, E.H. Виноградова, А.Г. Рахманова.- СПб.: Изд-во НИИХ СПбГУ, 2002.- 290 с.

72. Яковлев A.A. Хронический вирусный гепатит в цирротической стадии / A.A. Яковлев, E.H. Виноградова, А.Г. Рахманова, Т.П. Демиденко, М.Н. Алексеева, Н.В. Кошкарова // Эпидемиология и инфекционные болезни.- 2002.- № 4.- С. 27.

73. Якупова Ф.М. Хронический вирусный гепатит В с учетом генотипа вируса в семейных очагах / Ф.М. Якупова, В.Х. Фазылов // Казанский медицинский журнал.- 2009.- Т.90.-№5.- С. 739-741.

74. Abe К. Molecular epidemiology of hepatitis В, С, D and E viruses among children in Moscow, Russia / K. Abe, E. Hayakawa, A.V. Sminov, A.L. Rossina, X. Ding, T.T. Huy, T. Sata and V.F. Uchaikin // J. Clin. Virol. -2004. - V.30 - p.57-61.

75. Alvarado Mora MHYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Alvarado%20Mora%20MV% 5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=20951841".HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm. nih.gov/pubmed?term=Alvarado%20Mora%20MV% 5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=20951841"V. Molecular characterization of the Hepatitis B virus genotypes in Colombia: a Bayesian inference on the genotype F / M.V. Alvarado Mora, C.M. Romano, M.S. Gomes-Gouvea, M.F. Gutierrez, L. Botelho, F.J. Carrilho, JR Pinho // J. Infect Genet Evol.- 2011.- p. 103-108.

76. Araus- Riuz P. Genjtipe H: a new Amerindian genotype of hepatitis virus revealed in Central America / P. Araus- Riuz, H. Norden, B.N. Robertson, LO. Magnius // J. Gen. Virol.- 2002.- № 83.- p. 2059-2073.

77. Araujo NM. Hepatitis B virus infection from an evolutionary point of view: how viral, host, and environmental factors shape genotypes and subgenotypes / NM. Araujo, R. Waizbort, A. Kay // Infect Genet Evol.-2011.- №11(6).- p.l 199-1207.

78. Aung MN. Observation of genotype C infected chronic hepatitis B patients in clinical practice / MN. Aung, W. Leowattana, N. Tangpukdee, C. Kittitrakul // J. Infect Dev dries.- 2011.-№ 13.- p.882-889.

79. Basaras M. Characterization of hepatitis B virus genotypes in chronically infected patients / M. Basaras, E. Arrese, S. Blanco, M. Sota, B. de las Heras, R. Cisterna // Rev Esp Quimioter.- 2007.-№20 (4). P.442-5.

80. Baumert TF. Genetic variants of hepatitis B virus and their clinical relevance / T.F Baumert , H. Barlh, HE. Blum // Gastroenterol Dietol.-2005.-Vol 51.№l.-p.95-108.

81. Baumert TF. Two core promoter mutations identified in a hepatitis B virus strain associated with fulminant hepatitis result in enhanced viral replication / TF Baumert, SA Rogers, K Hasegawa, TJ Liang // J. Clin Invest.- 1996.-№98.-p.2268-2276.

82. Baumert TF. Pathogenesis of hepatitis B virus infection / TF. Baumert, R. Thimme, F von Weizscker // World J Gastroenterol.- 2007.-№13(l).-p.82-90.

83. Bekku D. Long-term follow-up of patients with hepatitis B e antigen negative chronic hepatitis B / D. Bekku [et al.] // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2011. - V. 26. - P. 122 - 128.

84. Bian ZQ. Identification of hepatitis B virus genotypes in patients with chronic hepatitis B from different nationalities in ethnic minority areas in Yunnan Province, China / ZQ. Bian, ZL. Hua, WY Yan, MQ Liu, DY Wa, ZL. Zheng // Zhonghua Yi Xue Za Zhi.- 2006.- № 14.- p.681- 686.

85. Blumberg BC. A «new» antigen in Leukemia Sera / BC. Blumberg, HJ. Alter, S. Visnich//JAMA.- 1965.- № 191.- p. 541-546.

86.Blumberg BS. Hepatitis B virus, the vaccine, and the control of primary cancer of the liver / BS. Blumberg // Proc Natl Acad Sci USA.- 1997.-№94.-p.7121-7125.

87. Botelho L. Molecular characterization of the Hepatitis B virus genotypes in Colombia: a Bayesian inference on the genotype F / L. Botelho, FJ. Carrilho, JR. Pinho // J. Infect Genet Evol.- 2011.- №11(1).-p. 103-108.

88. Brunetto MR. Hepatitis B virus mutants / MR. Brunetto, UA. Rodriguez, F. Bonino // Intervirology,-1999.-Vol.42.-№ 2-3.-p.69-80. '

89. Buti M. Hepatitis B virus genome variability and disease progression: the impact of pre-core mutants and HBV genotypes / M. Buti, F. Rodriguez-Frias, R. Jardi, R. Esteban // J. Clin Virol. -2005 Dec.-№34.-Suppl l.-p.79-82.

90. Cao G.W. Clinical relevance and public health significance of hepatitis B virus genomic variants / G.W. Cao // World J. of Gastroenterology.-2009.- № 15 (46).- p.5761 - 5769.

91. Chan H.L. Viral genotype and hepatitis B virus DNA levels are correlated with histological liver damage in HBeAg-negative chronic hepatitis B virus infection / HL. Chan, SW. Tsang, CT. Liew, CH. Tse, ML. Wong, JY. Ching et al // Am J Gastroenterol.- 2002.-Vol.97.-p.406-412.

92. Chen C.J. Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level / C. Chen [et al.] // JAMA. -2006. - V. 295, №1. - P. 65- 73

93. Chen C.J. Epidemiology of hepatitis B virus infection in the Asia-Pacific region / C.J. Chen, L.Y. Wang, M.W. Yu //J. Gastroenterol Hepatol.-2000.

94. Chen C.J. Natural history of chronic hepatitis B REVEALed / CJ. Chen, HI. Yang // J. Gastroenterol Hepatol.- 2011.- №26(4).- p 628-638.

95. Chen C.J. Hepatitis B virus DNA levels and outcomes in chronic hepatitis B / C.J. Chen , H.I. Yang, U.H. Iloeje // J. Hepatology.- 2009.- № 49.- Suppl 5.- p.72- 82.

96. Chu C.J. Quantitative serum HBVDNA levels during different stage of chronic hepatitis B infection / C.J. Chu, M. Hussain, A.S. Lok // Hepatology.- 2002.-№ 36 (6).-p.l408 -1415.

97. Chu C.J. Clinical utility in quantifying serum HBV-DNA levels using PCR assays C.J. Chu, A.S. Lok // J.Hepatology.- 2002.-№ 36.-p.549 -551.

98. Ciccozzi M. B virus in Bulgaria / M.Ciccozzi, M. Babakir-Mina, A. Lo Presti, R. Salpini, E. Cella, E. Gabanelli, P. Teoharov, A. Kevorkyan, C.F. Perno, G. Zehender, M. Ciotti // JHYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23154875".HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23154875" Med Virol.- 2013.-№85(1).- p.49-54.

99. Deterding K. Prevalence of HBV genotypes in Central and Eastern Europe / K. Deterding, I. Constantinescu, FD. Nedelcu, J. Gervain, V. Nemecek, 0. Srtunecky, A. Vince, I. Grgurevic, KP. Bielawski, M. Zalewska, T. Bock, A. Ambrozaitis, J. Stanczak, M. Takacs, V. Chulanov, J. Slusarczyk, M. Drazd'akova, J. Wiegand, M. Cornberg, MP. Manns, H. Wedemeyer//J. Med Virol.- 2008.- №80(10).- p. 1707-1711.

100. Elgouhari H.M., Abu-Rajab Tamimi T.I., Carey W.D. (2008) Hepatitis B virus infection: understanding its epidemiology, course, and diagnosis. Cleve. Clin. J. Med., 75(12): 881-889.

101. Flodgren E. Recent high incidence of fulminant hepatitis in Samara, Russia: molecular analysis of prevailing hepatitis B and D strains / E. Flodgren, S. Bengtsson, M. Knutsson, E. Strebkova, A. Kidd, O. Alexeyev, K. Kidd-Ljunggren // J. of Clinical Microbioligy.- 2000.- p 3311-3316.

102. Fonseca JC. Natural history of chronic hepatitis B / JC. Fonseca // Rev Soc Bras Med Trop.- 2007.- №40(6).- p.672-677.

103. Friedt M. Mutations in the basic core promotor and the precore region of hepatitis B virus and their selection in children with fulminant and chronic hepatitis B / M. Friedt, P. Gerner, E. Lausch, H. Triibel, B. Zabel, S. Wirth // J. Hepatology.-1999.- №29(4).- p. 1252-1258.

104. Funk ML World -wide epidemiology of HBeAg - negative chronic hepatitis B and associated precore and core promoter / ML Funk DM Rosenberg AS Lok // J. Viral. Hepat. -2002.- №9.- p. 52-61.

105. Gerner PR. The hepatitis B virus seroconversion to anti-HBe is frequently associated with HBV genotype changes and selection of preS2-defective particles in chronically infected children / PR. Gerner, M. Friedt, R. Oettinger, E. Lausch, S. Wirth // Virology. -1998 May 25.-V.245, №1.-p.163-72.

106. Gobel HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22G%C3%B6bel%20T%2 2%5BAuthor%5D" T. High prevalence of significant liver fibrosis and cirrhosis in chronic hepatitis B patients with normal ALT in central Europe / T. Gobel [et al.] // J. Med. Virol. - 2011. - V.83, №6. - P. 968-973.

107. Guttmacher A. E. Welcome to the genomic era / A.E. Guttmacher, F.S. Collins // N. Engl. J. Med.- 2003.-Vol. 34.- №10.- P. 996-998.

108. Hadziyannis SJ. Adefovir dipivoxil in the treatment of chronic hepatitis B virus infection / SJ. Hadziyannis, GV. Papatheodoridis // Expert Rev Anti Infect Ther.- 2004.- № 2 (4).- p.475-483.

109. Hadziyannis S.J. Analysis of Liver Disease, Nuclear HBcAg, Viral Replication, and Hepatitis B Virus DNA in Liver and Serum of HBcAg Vs. Anti-HBe Positive Carriers of Hepatitis B Virus / SJ Hadziyannis, HM Lieberman, GG. Karvountzis, DA. Shafrits // Hepatology.- 1983.- Vol. 3, №5.-P. 656-662.

110. Hoofnagle JH Type B hepatitis: virology, serology and clinical course /Semin Liver Dis 1981 ,№ 1.- p. 7-14

111. Hunt C. M. Clinical relevance of hepatitis B viral mutations / C.M. Hunt, J.M. McGill and M.I. Allen // Hepatol.-2002.№ 31.-p. 1037-1044.

112. Iloeje, U.H. Predicting cirrhosis risk based on the level of circulating hepatitis B viral load / U.H. Iloeje, H.I. Yang, J. Su, S.L. You, C.J. Chen // Gastroenterology. - 2006. - V. 130, №3. - P. 678-686.

113. Ito K. Risk of hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis B virus infection / K. Ito [et al.] // Scand. J. Gastroenterol. - 2010. - V. 45, №2. - P. 243 - 249.

114. Jemal A. Global cancer statistics / A. Jemal, F. Bray, MM. Center, J. Ferlay, E. Ward, D. Forman // CA Cancer J ClinHYPERLINK

"http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21296855". -2011.- №61(2).- p.69-90.

115. Jeng J.W. Hepatitis B virus DNA level predicts hepatic decompensation in patients with acute exacerbation of chronic hepatitis B / JW. Jeng, IS. Sheen, YW. Liaw // J. Clinical Gastroenterology and Hepatology.- 2010.- Vol 8, (Issue 6).- p. 541-545.

116. Kao J.H. Hepatitis B genotypes correlate with clinical outcomes in patients chronic hepatitis B / J.H. Kao, P.J. Chen, M.Y. Lai, D.S. Chen // J. Gastroenterology/- 2000.- № 118.- p.554-559.

117. Kato H. Determination of hepatitis B virus genotype G by the polymerase chain reaction with hemi-nested primers / H. Kato, E. Orito, F. Sugauti, R. Ueda, RG. Gish, S. Usuda et al // J. Virol. Methods.- 2001.-№ 98.-p. 153-159.

118. Kato H. Characteristics of hepatitis B virus isolates of genotype G and their phylogenetic differences from the six other genotypes (A through F) / H. Kato, E. Orito, RG. Gish, TF. Sugan, R. Ueda et al // J. Virol.-2002.-№ 76,- p. 6131-6137.

119. Khan N. Modulation of Hepatitis B Virus Secretion by Naturally Occurring Mutations in the S Gene / Nasser Khan, Michael Guarnieri, Sang Hoon Ahn, Jisu Li, Yonghong Zhou, Genie Bang, Kyun-Hwan Kim, Jack R. Wands, and Shuping Tong* // J. Virol.- April 2004.- vol. 78 .-№ 7.-p. 3262-3270.

120. Kidd-Ljunggren K. Clinical and serological variation between patients infected with different Hepatitis B virus genotypes / K. Kidd-Ljunggren, E. Myhre, J. Blackberg //J. Clin Microbiol.-2004.- № 42 (12).-p. 5837-5841.

121. Kobayashi M. Clinical characteristics of patients infected with hepatitis B virus genotypes A, B, and C / M. Kobayashi, Y. Arase, K.

Ikeda, A. Tsubota, Y. Suzuki, S. Saitoh, M. Kobayashi, F. Suzuki, N. Akuta, T. Someya, M. Matsuda, J. Sato, H. Kumada // J. Gastroenterol.-2002.-№ 37.-P.35-39.

122. Kramvis A. Analysis of the complete genome of subgroup A hepatitis B virus from South Africa / A. Kramvis, L. Weitzmann, WKBA. Owiredu, MC. Kew // J. Gen. Virol.-2002.-№ 83.- p. 835-839.

123. Kurbanov F. Geographical and genetic diversity of the human hepatitis B virus / F. Kurbanov, Y. Tanaka, M. Mizokami // J.Hepatol Res.- 2010.- № 40.- p.14- 30.

124. Lavanchy D. Hepatitis B virus epidemiology, disease burden, treatment, and current and emerging prevention and control measures / D. Lavanchy // J. Viral.Hepatitis.- 2004.- № 11(2).- p.97-107.

125. Lee WM. Hepatitis B virus infection / WM. Lee // N Engl J. Med.-1997.-№ 337.- p.1733-1745.

126. Li X. China efforts to shed its title of « Leader in Liver disease» / X. Li, WF. Xu //J. Drug Discov Ther.- 2007.- №1(2).- p.84-85.

127. Liaw, Y.F. Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2008 update / Y.F. Liaw [et al.] // Hepatol. Int. -2008.-V. 2.-P. 263-283.

128. Lin CL. Hepatitis B viral factors and clinical outcomes of chronic hepatitis B / CL. Lin, JH. Kao // J. Biomed Sci.-2008.-№ 15(2).- p.137-145.

129. Lin CL. The clinical implications of hepatitis B virus genotype: recent advances / CL. Lin, JH. Kao // J. Gastroenterol Hepatol.- 2011.-№ 26.- Suppl l.-p.l23-130.

130. Lin YJ, Lee MH, Yang HI, Jen CL, You SL, Wang LY, Lu SN, Liu J, Chen CJ. Predictability of Liver-Related Seromarkers for the Risk of Hepatocellular Carcinoma in Chronic Hepatitis B Patients.-2013.

131. Lindh M. Hepatitis B virus DNA levels precore mutations, genotypes and histological activity in chronic hepatitis B / M. Lindh, P. Horal, F.P. Dhillon, G. Norkrans // J. Viral Hepat.- 2007.- № 7(4).- p.258-267.

132. Liu CJ. Genetic variability of hepatitis B virus and response to antiviral therapy / CJ. Liu, JH. Kao // Antivir. Ther.- 2008.-№ 13.-p.613-624.

133. Malamitsi-Puchner A Prevalence study of different hepatitis markers among pregnant Albanian refugees in Greece. / A. Malamitsi-Puchner, S. Papacharitonos, D Sotos, L Tzala, M Psichogiou, A Hatzakis, A. Evangelopoulou, S. Michalas // Eur. J. Epidemiol., 1996, Vol.12.- №3.-p. 297-301

134. Mahoney F.J. Update on diagnosis, management, and prevention of hepatitis B virus infection / FJ. Mahoney // Clin Microbiol Rev.- 1999.-№ 2(2).-p.351-366.

135. Mahtab MA. Hepatitis B virus genotypes: an overview / MA. Mahtab, S. Rahman, M. Khan, F. Karim // Hepatobiliary Pancreat Dis Int .2008.- №7.- p.457-564.

136. McMahon B.J. Epidemiology and natural history of hepatitis B / BJ. McMahon // Semin. Liver Dis.-2005.- № 25.- Suppl 1.- p.3-8.

137. Michel ML. Hepatitis B vaccines protective efficacy and therapeutic potential / ML. Michel, P. Tiollais // J. Pathol Biol.-2010.-№ 58(4).- p. 288295.

138. Morozov V. Homologous recombination between different genotypes of hepatitis B virus / V. Morozov, M. Pisareva and M. Groudinin / Gene.- 2000. - V.260 -p.55-65.

139. Negro F. Management of chronic hepatitis B: an update / F. Negro // Swiss Med Wkly. - 2011. - №141. - w.1326.

140. Norden H. Complete genomes phylogenetic relatedness and structural proteins of six strains of the hepatitis B virus, four of which represent two new genotypes / H. Norden, AM. Courouse, LO. Magnius // J. Virology.- 1994.- № 198.- p. 489-503.

141. Norden H. Comparison of the amino acid sequences of nine different serotypes of hepatitis B surface antigen and genomic classification of the corresponding hepatitis B virus / H. Norden, B. Hammas, LS. Lotda, AM. Courouce, LO. Magnius // J. Gen. Virol.-1992.- № 73.- p.1201-1208.

142. Odemonyiwa SO. Phylogenetic analysis of new hepatitis B virus isolates from Nigeria supports endemicity of genotype E in West Africa / SO. Odemonyiwa, MN. Mulders, 01. Oyedele, SO. Ola, GN. Odaibo, DO. Olaleye et al //J. Med Virol.- 2001.- №65.- p.463- 469.

143. Okamoto H. Typing hepatitis B virus by homology in nucleotide sequence comparison of surface antigen subtypes / H. Okamoto, F. Tsuda, H. Sakudawa et al // J. Gen. Virol.- 1988.-№ 69.- p. 2575-2583.

144. Oldstone MBA. Molecular Anatomy of Viral Persistencet / MBA. Oldstone// J.of Virology.- 1991.-Vol.65.-№ 12.-p. 6381-6386.

145. Papaevangelou V. HBV viremia in newborns of HBsAg(+) predominantly Caucasian HBeAg(-) mothers. / V. Papaevangelou, D. Paraskevis, V. Anastassiadou, E. Stratiki, M. Machaira, I. Pitsouli, C. Haida, P. Drakakis , K. Stamouli , A. Antsaklis , A. Hatzakis.// J Clin Virol., 2011, Vol.50.-№3.-p. 249-252.

146. Parkin DM. The global health burden of infection-associated cancers in the year 2002 Int / DM. Parkin // J. Cancer.- 2006.- №118.- p. 30303044.

147. Rabbi FG HBeAg/anti-HBe, alanine aminotransferase and HBV DNA levels in HBsAg positive chronic carriers FG Rabbi MK Rezman T Shrin// Bangladesh Med Res Counc Bull., 2008 Vol 34, № 2.- p. 39-43.

148. Santantonio T. Hepatitis B virus genomes that cannot synthesize pre-S2 proteins occur frequently and as dominant virus populations in chronic carriers in Italy / T. Santantonio, MC. Jung, R. Schneider, D. Fernholz, M. Milella, L. Monno, G. Pastore, GR. Pape, H. Will // Virology.- 1992 Jun.-№ 188(2).-p.948-52.

149. Schaefer S. Taxonomy and hepatitis B virus genotypes / S. Schaefer // World J. Hepatitis B virus Gastroenterol. -2007.- № 7.- p. 14-21.

150. Scotto G. Epidemiological and clinical features of hepatitis B virus genotypes among immigrants in Southern Italy / G. Scotto, D. Martinelli, R. di Tullio, V. Fazio // Hepatitis Research and Treatment.- 2010.-№ 2010.- p 1-6.

151. Sengupta S. Durgapal H. Role of hepatitis B virus genotype D & its mutants in occult hepatitis B infection / S. Sengupta, SK. Panda, SK Acharya, H Durgapal // Indian J. Med Res.- 2013.- № 138(3).- p. 329-339.

152. Seto, W.K. A large population histology study showing the lack of association between ALT elevation and significant fibrosis in chronic hepatitis B / W.K. Seto [et al.] // PLoS ONE. - 2012. - V. 7, Issue 2. -e32622.

153. Shi YH. Molecular characteristics and stages of chronic hepatitis B virus infections / YH. Shi, CH. Shi // World J. Gastroenterol.- 2009.- T15. -№25.- p. 3099-3105.

154. Stuyver L. A new genotype of hepatitis B virus: complete genome and phylogenetic relatedness / Stuyver L, De Gendt S, Van Geyt C, Zoulim F, Fried M, Schinazi RF // J. Gen. Virol. January.-2000.- vol. 81.- №. l.-p. 67-74.

155. Sugauchi F. Genotype, serotype, and phylogenetic characterization of the complete genome sequence of hepatitis B virus isolates from Malawian chronic carriers of the virus / F. Sugauchi, E. Orito, H. Kato, S. Suzuki, S. Kawakita, Y. Sakamoto et al // J. Med Virol.- 2003.- №69.- p.33-40.

156. Sumi H. Influence of hepatitis B virus genotypes on the progression of chronic type B liver disease / H. Sumi, O. Yokosuka, N. Seki, M. Arai, F. Imazeki, T. Kurihara, T. Kanda, K. Fukai, M. Kato, H. Saisho // J. Hepatology.- 2003Jan.-№37(l).-p.l9-26.

157. Tallo T. D2: major subgenotype of hepatitis B virus in Russia and the Baltic region / T. Tallo T, V. Tefanova, L. Priimagi, J. Schmidt, O. Katargina, M. Michailov, S. Mukomolov, L. Magnius, H. Norder // J. Gen Virol.- 2008.-№89(Pt 8).-p.l829-1839.

158. Thakur V. Profile, spectrum and significance of HBV genotypes in chronic liver disease patients in the Indian subcontinent / V. Thakur, RC. Guptan, SN. Kazim, V. Malhotra, S. Sarin // J. Gastroenterol Hepatol.-2002.-№ 17.-165-170.

159. Tsai WL. Role of genotype and precore/basal core promoter mutations of hepatitis B virus in patients with acute exacerbation / WL. Tsai, GH Lo, PI Hsu et al // Scand J Gastroenterol. -2008.-№43.-p.l96-201.

160. Valente F. Epidemiology and molecular characterization of hepatitis B in Luanda, Angola / F. Valente, B. do Lago, C. de Castro, A. de Almeida, S Gomes, C. Soares // J. Mem Inst Oswaldo Cruz.- 2010.-Vol.105.- № 8.- p.970-977.

161. Wai C.T. genotype B is associated with better response to interferon therapy in HBeAg(+) chronic hepatitis than genotype C / CT. Wai, CJ. Chu, M. Hussain and AS. Lok // Hepatology.- 2002. - V.36 - p. 14251430.

162. Weinbaum C.M. Centers for Disease Control and Prevention (CDC) (2008) Recommendations for identification and public health management of persons with chronic hepatitis B virus infection / CM. Weinbaum, I. Williams,EE. Mast et al // MMWR Recomm. Rep., 57(RR-8):

163. World Health Organization. Hepatitis B. World Health Organization Fast Sheet 204 July 2012. Available from : http://www.who.int/mediacenter/factsheets/fs204/en

164. Yang HI. Risk estimation for hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B (REACH-B): development and validation of a predictive score / HI. Yang, MF. Yuen, HL. Chan, KH. Han, PJ. Chen et al // J. Lancet Oncol.- 2011.- № 12.- p. 568-574.

165. Yap SF. Hepatitis B: review of development from the discovery of the "Australia Antigen" to end of the twentieth Century / SF. Yap // Malays JHYPERLINK

"http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16190102".HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16190102" Pathol.- 2004.- № 26(1).- p. 1-12.

166. Ying-Hui Shi, Chang-He Shi. Molecular characteristics and stages of hronic hepatitis B virus infection / Ying-Hui Shi, Chang-He Shi // World J. Gastroenterol.-2009/-№ 15(25).-p. 3099-3105.

167. Yu MW. B virus genotype and DNA level and hepatocellular carcinoma: a prospective study in men / MV. Yu, SH. Yeh, PJ. Chen, YF. Li aw, CL. Lin, CJ. Liu // J. Natl. Cancer Inst.- 2005.- №97.- p. 265-272.

168. Yuen MF. Prognostic factors in severe exacerbation of chronic hepatitis B / MF.Yuen, E. Sablon, CK. Hui et al // Clin Infect Dis.-2003.-№36.-p.979-984

169. Yuen M.F. Revisiting the natural history of Chronic Hepatitis B:Impact of new concepts on clinical management / M.F. Yuen // J. Gastroenterol Hepatol.- 2007.- Vol.22.- №7.- P. 973-976.

170. Zhong Y.W. Virologic and clinical characteristics of HBV genotypes subgenotypes in 487 Chinese pediatric patients with CHB / YW. Zhong, J.

Li, HB. Song, ZP. Duan, Y. Dong, XY. Xing, XD. Li, ML. Gu, YK. Han, SS. Zhu, HF. Zhang // BMS Infect. Dis.- 2011.-№ 11.- p. 262.

171. Zhang F- K. Interferon-alfa in the treatment of chronic hepatitis B / F- K Zhang // J.Hepatobiliary Pancreat Dis Int., 2004, Vol.3 ,Issue (3).- p. 337-340

172. Zhang Y. Epidemiology of hepatitis B and associated liver diseases in China / Y. Zhang, H. Zhang, A. Elizabeth, XO. Liu / Clin Med Sci J.-2013.-№ 27(4).- p. 243-248.

173. Zumbico E. HBV genotypes characterization and distribution in patients with HBV-related liver diseases in Zhejiang Province PR, China: possible association of co- infection with disease prevalence and severity / E. Zumbico, B. Ruan, CH. Xu, Q. Ni, W. Hou, Z. Chen, K.Z. Liu // J. Hepatobiliary Pancreat Dis Int.- 2005.-№ 4.-p. 535-543.

174. Zeuzem S. The safety of pegylated interferon alpha-2b in the treatment of chronic hepatitis B: predictive factors for dose reduction and treatment discontinuation / S. Zeuzem et all // Aliment Pharmacol Ther.-2005.-№ 21.p. 1163-1171.