Классические BCR::ABL негативные миелопролиферативные новообразования у детей и подростков тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Пшонкин Алексей Вадимович

• Пшонкин Алексей Вадимович
• доктор наук
• 2026

Оглавление диссертации доктор наук Пшонкин Алексей Вадимович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Введение

1.2. Классификация миелопролиферативных новообразований

1.3. Физиология гемопоэтических стволовых клеток

1.4. Молекулярный профиль пациентов с BCR::ABL негативными миелопролиферативными новообразованиями

1.5. Методы диагностики BCR::ABL негативных миелопролиферативных новообразований

1.6. Клиническая симптоматика пациентов с BCR::ABL негативными миелопролиферативными новообразованиями

1.7. Характеристика пациентов с BCR::ABL негативных МПН в возрасте до 20 и до 40 лет по данным исследований

1.8. Заключение

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Пациенты

2.2. Методы исследования

2.3. Методы статистической обработки полученных результатов исследования

ГЛАВА 3 ЭПИДЕМИОЛОГИЯ КЛАССИЧЕСКИХ BCR::ABL НЕГАТИВНЫХ МИЕЛОПРОЛИФЕРАТИВНЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ

3.1. Эпидемиология классических BCR::ABL негативных миелопролиферативных новообразований

3.2. Дифференциальная диагностика классических BCR::ABL негативных миелопролиферативных новообразований

ГЛАВА 4 ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ С ЭССЕНЦИАЛЬНОЙ

ТРОМБОЦИТЕМИЕЙ

ГЛАВА 5 ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ С ИСТИННОЙ ПОЛИЦИТЕМИЕЙ

ГЛАВА 6 КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПАЦИЕНТОВ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ

МУТАЦИОННОГО СТАТУСА

ГЛАВА 7 КРИТЕРИИ ПОСТАНОВКИ ДИАГНОЗА И ТАКТИКА ВЕДЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С КЛАССИЧЕСКИМИ BCR::ABL НЕГАТИВНЫМИ

МИЕЛОПРОЛИФЕРАТИВНЫМИ НОВООБРАЗОВАНИМИ

ГЛАВА 8 ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Приложение А Критерии диагностики истинной полицитемии (код D45 по МКБ-10)

Приложение Б Критерии диагностики эссенциальной тромбоцитемии (код D47.3 по

МКБ-10)

Приложение В Гены, анализируемые при проведении высокопроизводительного

полногеномного секвенирования ДНК

Приложение Г Гены, анализируемые при проведении высокопроизводительного таргетного секвенирования ДНК

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Классические BCR::ABL негативные миелопролиферативные новообразования у детей и подростков»

Актуальность проблемы

Миелопролиферативные новообразования (МПН) представляют собой группу клональных гемопоэтических расстройств стволовых клеток, которые характеризуются пролиферацией одной или более клеточных линий миелопоэза в костном мозге, и сопровождаются изменением показателей периферического анализа крови (Меликян А.Л., Суборцева И.Н., Ковригина А.М. и др., 2024, Gianelli U, Thiele J, Orazi A, et al., 2023). К классическим BCR::ABL негативным МПН относятся: истинная полицитемия (ИП; код D45 по МКБ-10), эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ; код D47.3 по МКБ-10) и первичный миелофиброз (ПМФ; код D47.1 по МКБ-10) (Grinfeld J, Nangalia J, Baxter EJ, et al., 2018). В настоящее время отсутствует понимание этиологии данной группы заболеваний. Считается, что они характеризуются многоэтапностью, для которой характерно повреждение генома на фоне воздействия факторов окружающей среды, приводящее к клональной трансформации (England JT, Szuber N, Sirhan S, et al., 2024). Для BCR::ABL негативных МПН существуют общие характеристики, такие как гиперклеточность костного мозга, склонность к тромбозам и геморрагиям, риск лейкозной трансформации, развитие ретикулинового фиброза в костном мозге в процессе эволюции болезни, а также развитие очагов экстрамедуллярного кроветворения (Гоголева Д.В., Сычугов Г.В., 2019).

Популяционные эпидемиологические данные о заболеваемости и распространенности в России у детей и подростков отсутствуют, а проспективные эпидемиологические популяционные исследования не проводились вовсе. По литературным данным в США (исследование проведено с корректировкой по возрасту), распространенность ИП среди взрослого населения составляет от 45 до 57 случаев на 100 000 населения, ЭТ - в диапазоне от 39 до 57 случаев на 100 000

пациентов и ПМФ в диапазоне от 1,7 до 2,4 на 100 000 населения. В последнее время данные заболевания стали все чаще выявляться среди детей и подростков. Благодаря росту количества проводимых анализов крови (ежегодный профилактический контроль, подготовка к оперативным вмешательствам и др.), МПН удается выявить на досимптомных стадиях. Стоит отметить, что данные заболевания крайне редко встречаются у пациентов детского и подросткового возраста, информация об их распространенности представлена единичными работами (Boddu P, Masarova L, Verstovsek S, et al., 2018).

На сегодняшний день основное молекулярное событие, объясняющее патогенез МПН, в большинстве случаев, связано с мутациями одного из трех генов, участвующих в JAK-STAT сигнальном пути: гене Янус-киназы (Янус-тирозин-киназы, JAK2), гене рецептора тромбопоэтина (MPL) и гене калретикулина (CALR). Мутации генов JAK2, MPL, CALR имеют очень важное диагностическое значение (Lee J, Godfrey AL, Nangalia J, 2020). Наряду с этим активно изучается значимость данных мутаций для прогноза BCR::ABL негативных (Ph-) МПН (Kühn C, Hörst K, Kvasnicka HM, et al., 2024). Наряду с этим изучается значимость как основных драйверных мутаций, так и дополнительных клональных миелоидных перестроек в прогнозе Ph- МПН. Распространенность и патогенетическая роль вышеописанных мутаций в детском возрасте неизвестна и недостаточно изучена (Rutherford K., Farnoud N., Krishna A et al., 2022).

Тромбозы, тромбоэмболии и кровотечения являются наиболее типичными осложнениями у пациентов старшего возраста, страдающими BCR::ABL негативными МПН (Майер Р.А., Мхитарян Л.А., Набиева А.А., Бакиров Б.А., 2020). Однако, полагаясь на немногочисленные сообщения, у пациентов с Ph- МПН в детском возрасте тромбогеморрагические осложнения встречаются реже, что так же заслуживает отдельного внимания.

Степень разработанности проблемы

В настоящее время МПН считаются хроническими заболеваниями. Единственным куративным методом лечения является аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, которая, в силу возраста манифестации заболевания (пожилой возраст), в большинстве случаев не применима (Tefferi A, Vannucchi ЛМ, ВагЬш Т, 2018).

В последние годы достигнуты значительные успехи в расшифровке молекулярно-генетических механизмов патогенеза БСЯ::ЛБЬ негативных МПН. Это привело к улучшению качества обследования и созданию международной унифицированной системы критериев диагностики, мониторинга и оценки ответа на лечение у взрослых пациентов (Меликян А.Л., Суборцева И.Н., 2022, Меликян А.Л., Суборцева И.Н., Ковригина А.М. и др., 2024), тогда как для детей и подростков подобная система в настоящее время отсутствует.

В связи с вышеизложенным остается актуальным вопрос об особенностях течения заболевания и его осложнений, генетическом профиле, прогнозе заболевания и диагностике пациентов детского возраста с МПН.

Цель исследования: выявить характерные клинико-лабораторные и молекулярно-генетические характеристики классических БСЯг.ЛБЬ негативных миелопролиферативных новообразований у детей и подростков для создания алгоритма диагностики и принятия решения о начале терапии.

Задачи исследования:

1. Оценить эпидемиологические характеристики БСЯг.ЛБЬ негативных миелопролиферативных заболеваний у детей и подростков на основе созданного научного регистра.

2. Охарактеризовать особенности клинических проявлений истинной полицитемии и эссенциальной тромбоцитемии у пациентов детского и подросткового возраста.

3. Провести комплексное исследование молекулярно-генетических особенностей у пациентов детского и подросткового возраста с диагнозами истинная полицитемия и эссенциальная тромбоцитемия с применением современных методологических подходов.

4. Оценить диагностическую роль мультиплексной аллель-специфической ПЦР и роль высокопроизводительного полногеномного секвенирования ДНК в диагностике БСЯ::ЛБЬ негативных миелопролиферативных заболеваний у детей и подростков.

5. Изучить особенности гемопоэза и клеточность костного мозга у пациентов детского и подросткового возраста с истинной полицитемией и эссенциальной тромбоцитемией, в том числе, с применением МРТ костного мозга и электронной микроскопии.

6. Оценить состояние системы гемостаза у пациентов детского и подросткового возраста, страдающих истинной полицитемией и эссенциальной тромбоцитемией.

7. Разработать критерии постановки диагноза, алгоритм диагностики и тактики ведения эссенциальной тромбоцитемии и истинной полицитемии у пациентов детского и подросткового возраста.

Научная новизна

Впервые в РФ проанализирована распространенность детей и подростков с классическими БСЯ::ЛБЬ негативными миелопролиферативными

новообразованиями (истинной полицитемией и эссенциальной тромбоцитемией).

Впервые на репрезентативной выборке проанализированы клинико-лабораторные и генетические характеристики детей и подростков с ИП и ЭТ,

демонстрирующие отличия как в клинической картине, так и лабораторных показателях, включая молекулярно-генетические, от взрослой популяции пациентов.

Впервые продемонстрировано, что для детей и подростков с классическими БСЯг.ЛБЬ негативными миелопролиферативными новообразованиями характерен ранний возраст манифестации заболевания, с низкой частотой клинических симптомов, а также частым отсутствием драйверных мутаций.

Продемонстрировано, что при оценке гемопоэза не наблюдается специфических изменений, а именно продвинутых степеней миелофиброза (2 степени и более), характерного для классических БСЯ::ЛБЬ негативных миелопролиферативных новообразований у взрослых.

Впервые выявлены полиморфные особенности функционирования свертывающей системы крови у детей и подростков с ИП и ЭТ: наряду с тем, что изменения в тромбоэластограмме были отмечены лишь у 33,3% пациентов с ЭТ, обнаружена прямая зависимость максимальной амплитуды от количества тромбоцитов, с пороговым значением 1100*109/л. При этом, повышение количества тромбоцитов ассоциировано с высокой вероятностью развития приобретенного синдрома Виллебранда, характеризующегося преимущественной утратой высокомолекулярных изоформ фактора Виллебранда, снижением способности агрегации тромбоцитов в присутствии таких индукторов как АДФ, арахидоновая кислота, коллаген, ристоцетин и тромбин, а также риском развития спленомегалии. Для пациентов с ИП характерна выраженная коагуляция, что может быть связано с высоким количеством тромбоцитов и эритроцитов, вносящих вклад в изменение вискоэластометрических показателей крови. Вероятность развития спленомегалии в данной группе пациентов увеличивалась при активности фактора Виллебранда ниже 55,85%, а гепатомегалии - выше 67,7%, а также при числе тромбоцитов <548,5*109/л и концентрации гемоглобина >159 г/л.

Обнаружена взаимосвязь клеточности костного мозга по результатам трепанобиопсии с фракцией жира, наблюдаемой при проведении МРТ костного мозга детям и подросткам с эссенциальной тромбоцитемией и истинной полицитемией.

Анализ данных высокопроизводительного секвенирования нового поколения (таргетное и/или полногеномное секвенирование) продемонстрировал, что наряду с описанными ранее значимыми генетическими поломками у детей и подростков с эссенциальной тромбоцитемией и истинной полицитемией выявляются не описанные ранее мутации, имеющие отношение к гемопоэзу.

Разработаны алгоритмы диагностики и тактики ведения для детей и подростков с истинной полицитемией и эссенциальной тромбоцитемией.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные результаты клинических особенностей и молекулярно-генетической характеристики БСЯг.ЛБЬ негативных МПН дали возможность существенно расширить понимание особенностей данных заболеваний в педиатрической популяции.

На основании проведенного комплексного анализа с применением современных лабораторных и инструментальных методов, усовершенствованы подходы к диагностике БСЯг.ЛБЬ негативных МПН у детей и подростков.

Установлено, что при количестве тромбоцитов выше 1108*109/л у детей и подростков с эссенциальной тромбоцитемией увеличивается риск развития лабораторных признаков гиперкоагуляции, а при тромбоцитах более 1500 х109/л -гипокоагуляции.

Показано, что проведение МРТ с оценкой фракции жира в костном мозге может служить дополнительным критерием оценки клеточности костного мозга у детей и подростков с эссенциальной тромбоцитемией и истинной полицитемией.

Установлено, что риск развития нарушений микроциркуляции при эссенциальной тромбоцитемии увеличивается у пациентов с содержанием фибриногена выше 2,1 г/л.

Методология и методы исследования

Диссертационная работа по своему дизайну относится к проспективному клиническому исследованию, проведенному на основании репрезентативной выборки, включавшей 134 пациента с различными БСЯ::ЛБЬ негативными МПН. Для решения поставленных задач использовались лабораторные и инструментальные методы.

Полученные данные подвергнуты анализу с применением современных статистических методов.

Положения, выносимые на защиту

1. В РФ распространенность классических БСЯ::ЛБЬ негативных МПН (ИП и ЭТ) у детей и подростков составляет 0,06±0,017 на 100 тыс. детского населения.

2. У большинства детей и подростков БСЯ::ЛБЬ негативные МПН характеризуются малосимптомным или бессимптомным течением. Наиболее частыми клиническими проявлениями являются неспецифические симптомы, включая микроциркуляторные нарушения в виде головных болей, слабость/повышенную утомляемость и умеренную гепатоспленомегалию.

3. Комплексное исследование системы гемостаза продемонстрировало полиморфные изменения, главным образом, зависящие от количества тромбоцитов. Лабораторных предикторов развития тромбогеморрагических осложнений у детей с БСЯ::ЛБЬ негативными МПН не выявлено.

4. Классические драйверные мутации (ЖК2, СЛЬЯ, МРЬ) выявляются у 40% пациентов с ЭТ и у 60% с ИП.

5. У пациентов детского и подросткового возраста с ИП и ЭТ показатели миелограммы не обладают специфичностью и соответствуют референсным возрастным значениям. При гистологическом исследовании костного мозга характерны гиперклеточность и диспоэз преимущественно мегакариоцитарного ростка без структурно-морфологических изменений мегакариоцитов по данным электронной микроскопии. МРТ костного мозга высоко коррелирует с морфологическими данными костного мозга. У всех обследованных пациентов не выявлено признаков миелофиброза, превышающего 2 ст. (МР 2).

6. Разработанные алгоритмы, основанные на совокупности клинических, лабораторных и молекулярно-генетических особенностей могут обеспечить выбор рациональной диагностики и терапевтической тактики у детей и подростков с ЭТ и ИП.

Степень достоверности результатов исследования

Представленные в диссертационном исследовании материалы демонстрируют собой результат самостоятельного научного исследования, проведенного с использованием современных лабораторных, инструментальных и статистических методов с использованием релевантной выборки и соответствуют поставленным в исследовании цели и задачам, что определяет достоверность результатов, теоретических положений, выводов, практических рекомендаций.

Апробация результатов исследования

Основные результаты работы доложены и обсуждены на: III объединенном Конгрессе НОДГО и РОДО "Актуальные проблемы и перспективы развития детской онкологии и гематологии в Российской Федерации (Москва, 24-26 ноября 2022); Международной научно-практической конференции «Современные лечебные и диагностические технологии в детской онкологии и гематологии» (Алма-Аты, 12-13 мая 2023); Цикле Семинаров по актуальным вопросам детской онкологии и гематологии (Семинар 3 - Красноярск, 5 октября 2023); VII всероссийской научно-

практической конференции "Диагностика и лечение анемий в XXI веке - от рутинной клинической практики к орфанным заболеваниям" (Рязань, 7 октября 2023); Первой научно-практической конференции «Нарушения гемостаза: проблемы и решения» (Москва, 20-21 октября 2023); IV объединенном Конгрессе РОДОГ «Актуальные проблемы и перспективы развития детской онкологии и гематологии в Российской Федерации - 2023» (Москва, 23-25 ноября 2023); Научно-образовательном семинаре в области гематологии, онкологии и иммунологии у детей и молодых взрослых по программе "Дальние регионы" для специалистов, работающих в Чеченской республике (Грозный, 20 марта 2024); Объединённом VII Конгрессе гематологов России и IV Конгрессе трансфузиологов России с международным участием (Москва, 11-13 апреля 2024); Congress of the International Society of Thrombosis and Hemostasis (ISTH) (Бангкок 24-28 июня 2024); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии (Санкт-Петербург, 20-21 июня, 2024); II научно-практической конференции «Клиническая диагностика и персонализированная медицина» (Москва, 10-11 сентября, 2024); IV объединенная Школа-семинар «Опухоли почек у детей раннего возраста, неонатальная онкология» (Владивосток, 13-14 сентября 2024); II Научно-практической конференции «Диагностика и лечение орфанных нарушений гемостаза» (Москва, 27-28 сентября, 2024); Научно-практической конференции «Редкие онкологические и гематологические заболевания. Кооперированные исследования» (Москва, 15-16 ноября 2024); V объединённом конгрессе РОДОГ «Актуальные проблемы и перспективы развития детской онкологии и гематологии в Российской Федерации — 2024» (Москва, 21-23 ноября, 2024); Научно-практической конференции «Детская онкология и гематология в Ханты-Мансийском автономном округе-Югре. Прошлое, настоящее и будущее» (Нижневартовск, 14 февраля 2025); Первой Всероссийской конференция экспертов в области редких заболеваний «Свет добра России: путь к спасению редких жизней» (Москва, 18-19 марта 2025); Х

Всероссийской научно-практической конференции с международным участием по физиологии и патологии системы гемостаза «Баркагановские чтения», к 100-летию со дня рождения профессора З.С. Баркагана (Барнаул, 24-25 апреля 2025); 30th European Hematology Association (EHA) Congress (Милан, 12-15 июля 2025).

Апробация настоящей диссертационной работы проведена на совместном расширенном заседании экспертной комиссии по гематологии, иммунологии и педиатрии, сотрудников лаборатории клинического гемостаза, лаборатории цитогенетики и молекулярной генетики ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, протокол №9 от 12 сентября 2025 года. На заседании присутствовало 24 человека, в том числе докторов медицинских наук по рассматриваемым специальностям - 13 человек.

Личное участие автора

Автором диссертационной работы самостоятельно был проведен анализ данных современной отечественной и зарубежной литературы, касающейся вопросов BCR::ABL негативных МПН, а также сформулированы цель исследования, в соответствии с которой были разработаны его задачи. Для решения поставленных цели и задач, автор провел комплексное обследование детей и подростков с BCR::ABL негативными МПН, создал базу данных, по которой самостоятельно провел статистическую обработку, систематизировал полученные данные, провел интерпретацию результатов, описал их, и, в конечном итоге, сформулировал выводы, практические рекомендации, а также основные положения, выносимые на защиту.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Представленная диссертация соответствует формулам специальностей 3.1.28. «Гематология и переливание крови» и 3.1.21. «Педиатрия». Результаты исследования соответствуют области исследования специальности 3.1.28. «Гематология и переливание крови», а именно пунктам №1, №2, №3 и №13 паспорта специальности

(Область науки: 3. Медицинские науки). Результаты исследования соответствуют области исследования специальности 3.1.28. «Педиатрия», а именно пунктам №3 и №5 паспорта специальности (Область науки: 3. Медицинские науки).

Реализация и внедрение результатов исследования в практику

Полученные научные и практические данные внедрены в практику работы ФГБУ «Национальный научно-практический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, используются на кафедре гематологии и клеточных технологий ФГБУ «НМИЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России при обучении ординаторов и аспирантов, профессиональной переподготовке врачей-гематологов и врачей -детских онкологов и гематологов.

Публикации результатов исследования

По теме диссертации опубликовано 24 печатные работы, из которых 15 опубликовано в рецензируемых научных журналах, рекомендуемых Высшей Аттестационной Комиссией (ВАК) Министерства науки и образования РФ для публикации основных результатов диссертационных работ на соискание ученой степени доктора наук.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 292 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования и 6 глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, 4 приложений. Список литературы содержит 233 источников, из них 45 отечественных и 188 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 67 рисунками и 100 таблицами.

ГЛАВА I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Введение

Эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ), истинная полицитемия (ИП) и первичный миелофиброз (ПМФ) представляют собой БСЯ::ЛБЬ негативные миелопролиферативные новообразования (МПН), которые характеризуются чрезмерным образованием зрелых клеток крови и высокой частотой сосудистых осложнений [11]. Кроме того, МПН имеют значительный риск трансформации в бластный криз / острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) [2, 44]. Эпидемиологические данные показывают, что средний возраст при постановке диагноза ЭТ, ИП и ПМФ составляет 65, 67 и 69 лет соответственно [191, 194]. По данным исследования, проведенного в республике Беларусь, в период 2014-2018 гг. медиана возраста пациентов с впервые установленным диагнозом МПН составила 64 г. (от 18 до 94 лет), для ИП - 64, ЭТ - 62 и ПМФ - 66 лет [23].

Дети и молодые взрослые с БСЯ::ЛБЬ негативными МПН определяются как лица, которым диагноз был поставлен в возрасте до 40 лет [213]. Хотя считается, что эта подгруппа представляет собой небольшую часть пациентов с БСЯ::ЛБЬ негативными МПН, данные опубликованных исследований больших групп лиц с РИ-МПН разнятся по частоте их выявления у детей и молодых взрослых. В обзоре О. ТйтатеИ с соавт. (2015) описаны ежегодные показатели заболеваемости ЭТ в диапазоне от 0,004 до 0,11 на 100 000 у пациентов в возрасте от 0 до 16 лет, в то время как мета-анализ взрослых пациентов показал объединенную годовую заболеваемость 1,03 на 100 000 (95% ДИ: 0,58-1,80) [215]. Исследование более 11 000 шведских пациентов с МПН выявило, что 4,2% из них были моложе 40 лет, в то время как более позднее исследование 726 пациентов с данным диагнозом выявило, что 18,8% находились в возрасте 45 лет или моложе [112, 130]. Два крупных исследования

пациентов с МПН показали частоту встречаемости данных заболеваний среди лиц моложе 40 и 45 лет в 12% и 8,3% соответственно [166, 196]. Недавно были опубликованы результаты европейского многоцентрового исследования, включающего 440 пациентов с БСЯ::ЛБЬ негативными МПН в возрасте до 25 лет [187]. Все вышеперечисленные исследования позволяют предположить, что дети и подростки представляют собой незначительную часть популяции лиц с БСЯ::ЛБЬ негативными МПН, поэтому их исследование позволит выявить уникальные проявления заболеваний.

1.2. Классификация миелопролиферативных новообразований

В 2022 г. в диагностические критерии для БСЯ::ЛБ£-негативных МПН (5-я система классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и Международная консенсусная классификация (МКК)) были внесены незначительные изменения [212]. Классификация по-прежнему фокусируется на дифференциации между ИП, ЭТ и ПМФ с использованием диагностических критериев, установленных в более ранних изданиях, с некоторыми незначительными корректировками [31]. Дифференциация этих заболеваний основана на комплексной интеграции результатов анализов периферической крови, молекулярных данных и морфологических оценок костного мозга [26]. Этот подход имеет важное значение, поскольку ни один параметр сам по себе не обеспечивает адекватной диагностической специфичности [97].

Истинная полицитемия

Истинная полицитемия (ИП; код Б45 по МКБ-10) определяется как РИ- МПН, характеризующееся автономной гиперпродукцией эритроцитов, гранулоцитов и тромбоцитов ГСК, происходящей независимо от стимуляции эритропоэтином [13, 10]. Эритроцитоз с тромбоцитозом сопровождаются нарушением микроциркуляции, что

может привести к образованию микротромбов, которые представляют значительный риск для здоровья пациента [17, 19, 21, 44].

У детей клинические проявления ИП, как правило, неспецифичны. Наиболее часто сообщаемые симптомы включают головную боль, головокружение, общую слабость, утомляемость и спленомегалию. Характерные симптомы ИП могут также включать эритему лица и верхних конечностей, а также зуд, усиливающийся после воздействия теплой воды. Из-за ее редкой встречаемости в детской популяции и ограниченного числа зарегистрированных случаев оценка заболеваемости ИП среди детей представляет значительные трудности, поскольку случаи постановки соответствующего диагноза составляют примерно 1% от всех диагнозов ИП. Согласно рекомендациям ICC 2022 г. [52], диагноз истинной полицитемии обоснован при соответствии трем основным критериям или первым двум основным критериям и дополнительному критерию, а именно:

• основные критерии: повышенная концентрация гемоглобина и/или повышенный гематокрит в периферической крови; наличие мутации JAK2 V617F или экзона 12 JAK2; наличие гиперцеллюлярности с панмиелозом при биопсии костного мозга (преобладание клеток эритроидного, лейкоцитарного и тромбоцитарного рядов).

• дополнительные критерии: концентрация эритропоэтина в крови ниже референсных значений [120, 204].

Эссенциальная тромбоцитемия

Эссенциальная тромбоцитемия (D47.3 по МКБ-10) — вид МПН, при котором отсутствует филадельфийская (Ph-) хромосома, как и при ИП и ПМФ. Заболевание определяется патологическим увеличением количества тромбоцитов в периферической крови выше 450* 109 г/л, не связанным с другими состояниями, которые могут вызывать реактивный тромбоцитоз. Кроме того, при проведении

гистологического исследования костного мозга выявляется повышенная пролиферация мегакариоцитов, сопровождающаяся увеличением числа их крупных и зрелых форм. Также в мазке крови наблюдается более высокий процент гигантских тромбоцитов. В редких случаях ЭТ может трансформироваться в ОМЛ или миелофиброз.

Для диагностики ЭТ используется система классификации, основанная как на больших, так и на малых критериях в соответствии с последним пятым изданием рекомендаций Всемирной организации здравоохранения 2022 г.

Большие критерии:

• количество тромбоцитов > 450* 109 г/л;

• наличие клональной пролиферации мегакариоцитов, сопровождающееся повышенным процентом крупных зрелых мегакариоцитов с гипердольчатыми ядрами, что является примечательной особенностью. Нет никаких доказательств выраженной пролиферации или сдвига влево в гранулоцитарных и эритроцитарных клеточных линиях. Нечасто наблюдается минимальный ретикулиновый фиброз (< 1) [3, 42].

• исключение других БСЯ::ЛБЬ негативных МПН: ИП, ПМФ, хронический миелоидный лейкоз, хронический эозинофильный лейкоз и хронический нейтрофильный лейкоз [41, 43];

• наличие мутаций генов ЗЛК2, СЛЬЯ или МРЬ.

При этом второстепенным критерием является наличие дополнительного маркера клональности, а при его отсутствии — исключение потенциальных причин вторичной (реактивной) гиперпродукции тромбоцитов [20, 96, 143].

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Пшонкин Алексей Вадимович, 2026 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Александрова, Т.Н. Влияние носительства мутации JAK2V617F на частоту тромботических осложнений среди пациентов с PH-негативными хроническими миелопролиферативными заболеваниями/ Т.Н. Александрова, Н.И. Павлова, Х.А. Куртанов и др.// В книге: Актуальные вопросы фундаментальной и клинической медицины. Сборник материалов конгресса молодых ученых. Томск. - 2020. - С. 145148.

2. Андрианова, А. Клинико-гематологические аспекты первичного миелофиброза/ А. Андрианова, Л. Мустяца// Deutsche Internationale Zeitschrift für Zeitgenössische Wissenschaft. - 2023. - №53. - С. 21-24.

3. Асауленко, З.П. Особенности строения мегакариоцитов и мегакариоцитарных кластеров в биоптатах костного мозга при первичном миелофиброзе и эссенциальной тромбоцитемии c мутациями в гене JAK2 или CALR/ З.П. Асауленко, Л.Б. Полушкина, И.А. Булыгин// Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. - 2022. - Т.15. - № S1. - С. 25-26.

4. Бицадзе, В.О. Внеклеточные ловушки нейтрофилов (NETs) в патогенезе тромбоза и тромбовоспалительных заболеваний/ В.О. Бицадзе, Е.В. Слуханчук, Д.Х. Хизроева и др.// Вестник РАМН. -2021. - №76(1). - Р.75-85.

5. Болезни печени и желчевыводящих путей: руководство для врачей / ред. В.Т. Ивашкин. - 2-е изд.- М.: ООО «Издат. Дом «М-Вести», 2005.- 536 с.: ил.

6. Возгомент, О.В. Новый ультразвуковой критерий оценки размеров селезенки у детей и определение диапазона нормативных значений органа/ О.В. Возгомент, М.И. Пыков, Н.В. Зайцева и др.// Педиатрическая фармакология. - 2014. -Т.11. - №3. - С. 89-92.

7. Гаськова, М.В. Молекулярно-генетическая характеристика хронических РН-негативных миелопролиферативных заболеваний у детей/ М.В. Гаськова, А.В. Панферова, Н.М. Ершов и др.// Российский журнал детской гематологии и онкологии.

- 2019. - Т.6. - №S1. - С. 32-33.

8. Гоголева, Д.В. Особенности клинических проявлений у пациентов с РН-негативными миелопролиферативными заболеваниями с различным спектром драйверных мутаций/ Д.В. Гоголева, Г.В. Сычугов// Уральский медицинский журнал.

- 2019. - № 10 (178). - С. 90-93.

9. Гоголева, Д.В. Особенности морфологической картины в трепанобиоптатах костного мозга у пациентов с РН-негативными миелопролиферативными заболеваниями с различным спектром драйверных мутаций/ Д.В. Гоголева, Г.В. Сычугов, И.В. Шмунк// Уральский медицинский журнал.

- 2020. - №3(186). - С. 52-56.

10. Димухаметова, А.М. Современные представления об этиологии и патогенезе истинной полицитемии/ А.М. Димухаметова, А.В. Князева // В книге: VIII международный молодежный научный медицинский форум "Белые цветы", посвященный 120-летию студенческого научного общества имени Ирины Андреевны Студенцовой. Сборник статей по итогам конференции. Казань. - 2021. - С. 493-494.

11. Долгополов, М.С. Хроническое миелопролиферативное заболевание/ М.С. Долгополов// Клиническая медицина и фармакология. - 2024. - Т. 10. - № 2. - С. 5-8.

12. Ермолова, Т.В. Синдром Бадда-Киари у молодой женщины с тромбофилией и хроническим миелопролиферативным заболеванием/ Т.В. Ермолова, Б.Н. Котив, В.В. Олейник, О.О. Юхнова// Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2019. - № 10 (170). - С. 101-104.

13. Загретдинов, Б.И. Этиология и патогенез истинной полицитемии/ Загретдинов Б.И.// В книге: Белые цветы. Сборник тезисов 93-й Международной студенческой научно-практической конференции, 93-й Международной научно-

практической конференции молодых ученых, 22-й Международной медико-исторической конференции студентов, посвященная 125-летию со дня рождения профессора Владимира Александровича Энгельгардта, I Всероссийской практической конференции «Слушаю. Вижу. Лечу». - 2019. - С. 490.

14. Зыкова, А.В. Скрининг мутаций в гене CALR при миелопролиферативных новообразованиях/ А.В. Зыкова, С.С. Малышкин// В сборнике: Вестник новой ЭРЫ. Сборник статей. Анапа. - 2024. - С. 583-589.

15. Кесаева, Л.А. Сравнение молекулярно-генетических методов выявления мутаций в гене CALR при миелопролиферативных заболеваниях/ Л.А. Кесаева, А.Ю. Буланов, Ю.П. Финашутина и др.// Успехи молекулярной онкологии. - 2019. - Т. 6. -№ 2. - С. 48-54.

16. Клиническое значение анализа крови. Пособие для врачей-гематологов и педиатров/ Е.Б. Владимирская // М.: МАКС-Пресс. - 2002. - 116 С.

17. Коровникова, Е.И. Тромботические осложнения при истинной полицитемии/ Е.И. Коровникова, О.В. Ефремова // Scientist (Russia). - 2024. - №2 1 (27). - С. 106-108.

18. Кривенцова, Н.А. Оценка клеточности костного мозга методом магнитно-резонансной томографии при апластической анемии у детей/ Н.А. Кривенцова, Г.В. Терещенко // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. -2023.- №22 (1). - C. 73-77.

19. Кудаярова, А. Истинная полицитемия: причины, клиника, диагностика/ А. Кудаярова, Д. Сердаров, Х. Ёлдашов, А. Жолдубаева // В сборнике: Актуальные вопросы современных научных исследований. сборник статей VII Международной научно-практической конференции. Пенза. - 2023. - С. 169-171.

20. Курьин, Р.А. Современные подходы к диагностике и лечению эссенциальной тромбоцитемии/ Р.А. Курьин// В сборнике: Молодежь - Барнаулу.

Материалы XXV городской научно-практической конференции молодых ученых. Барнаул. - 2024. - С. 603.

21. Лебединская, О.Д. Основные механизмы развития болезни истинной полицитемии/ О.Д. Лебединская// Научно-Исследовательский Центр "Science Discovery". - 2023. - № 16. - С. 28-33.

22. Майер, Р.А. Частота развития тромботических осложнений у пациентов с миелопролиферативными неоплазиями/ Р.А. Майер, Л.А. Мхитарян, А.А. Набиева, Б.А. Бакиров// Медицинский вестник Башкортостана. - 2020. - Т. 15. - № 5 (89). - С. 38-40.

23. Мартинков, В.Н. Заболеваемость ph-негативными хроническими миелопролиферативными заболеваниями в Республике Беларусь/ Мартинков В.Н., Новик Д.К., Веялкин И.В. и др.// Гематология и трансфузиология. - 2023. - Т. 68. - № 3. - С. 363-372.

24. Меликян, А.Л. Резолюция совета экспертов, посвященного вопросам диагностики и лечения миелопролиферативных новообразований, существующим стандартам и возможности их реализации в условиях реальной клинической практики в России/ А.Л. Меликян, И.Н. Суборцева// Онкогематология. - 2022. - Т. 17. - №2 4. - С. 60-66.

25. Меликян, А.Л. Тромбозы у больных с миелопролиферативными новообразованиями. Клиническое наблюдение/ А.Л. Меликян, И.Н. Суборцева, Е.А. Гилязитдинова и др.// Терапевтический архив. - 2021. - Т. 93. - № 7. - С. 800-804.

26. Меликян, А.Л. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению PH-негативных миелопролиферативных новообразований (истинной полицитемии, эссенциальной тромбоцитемии, первичного миелофиброза) (редакция 2024 Г.)/ А.Л. Меликян, И.Н. Суборцева, А.М. Ковригина и др.// Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. - 2024. -Т. 17. - № 3. - С. 291-334.

27. Ольховский, И.А. Ассоциация гаплотипа 46/1 и мутации V617F в гене янус-киназы 2 ^АК2): возраст имеет значение/ И.А. Ольховский, А.С. Горбенко, М.А. Столяр и др.// В сборнике: Молекулярная диагностика. Сборник трудов X Юбилейная международная научно-практическая конференция. Москва. - 2021. - С. 125-126.

28. Ольховский, И.А. Исследование гендерных и возрастных особенностей определения аллельной нагрузки мутации V617F в гене JAK2 и драйверных мутаций в генах CALR и МРЬ при первичном обследовании пациентов с подозрением на миелопролиферативные новообразования/ И.А. Ольховский, А.С. Горбенко, М.А. Столяр и др.// Онкогематология. - 2024. - Т.19. - № 4. - С. 164-172.

29. Полетаев, А.В. Мультимерный анализ в диагностике болезни Виллебранда/ А.В. Полетаев, Н.А. Карамян, Е.А. Серегина, и др.// Российский журнал детской гематологии и онкологии. - 2019. - Т.6. - №S1. - С. 169-170

30. Полохов, Д.М. Нарушения тромбоцитарного гемостаза у детей с эссенциальной тромбоцитемией/ Д.М. Полохов, Н.М. Ершов, А.А. Игнатова и др.// Российский журнал детской гематологии и онкологии. - 2019. - Т. 6. - № S1. - С. 170.

31. Поп, В.П. Классификация и патогенез миелопролиферативных заболеваний/ В.П. Поп// В книге: Гематология. национальное руководство. Ассоциация медицинских обществ по качеству (АСМОК); Некоммерческая организация "Ассоциация врачей-гематологов". Москва. - 2015. - С. 334-337.

32. Рыжкова, О.П. Руководство по интерпретации данных, полученных методами массового параллельного секвенирования/ О.П. Рыжкова, О.Л. Кардымон, Е.Б. Прохорчук и др.// Медицинская генетика. - 2017. - №16(7). - С. 4-17.

33. Саврилова, А.М. Особенности течения РН-негативных миелопролиферативных новообразований с различными драйверными мутациями у пациентов Республики Татарстан/ А.М. Саврилова, И.С. Мартынкевич, Л.Б. Полушкина и др.// Практическая медицина. - 2019. - Т. 17. - № 6-1. - С. 94-99.

34. Савюк, Ю.П. Факторы риска тромбозов у пациентов с хроническими миелопролиферативными заболеваниями. В книге: X международный молодёжный научный медицинский форум "Белые цветы", посвященный 150-летию С.С. Зимницкого/ Ю.П. Савюк, К.Е. Черенкова// Сборник тезисов. Казань. - 2023. - С. 212213.

35. Салимова, Л.М. Клинический случай тромбоза воротной вены при хроническом миелопролиферативном заболевании/ Л.М. Салимова, А.А. Назирова// Терапия. - 2023. - Т. 9. - № S7 (69). - С. 254.

36. Слуханчук, Е.В. Взаимодействие внеклеточных ловушек нейтрофилов и антифосфолипидных антител у онкологических больных/ Е.В. Слуханчук, В.О. Бицадзе, А.Г. Солопова и др.// Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. -2023. - Т.22. - №3. - С. 54-62.

37. Слуханчук, Е.В. Иммунотромбоз у онкологических больных: вклад внеклеточных ловушек нейтрофилов, ADAMTS-13 и фактора фон Виллебранда/ Е.В. Слуханчук, В.О. Бицадзе, А.Г. Солопова и др.// Акушерство, гинекология и репродукция. - 2022. - Т.16. - №6. - С. 648-663.

38. Спиридонов, И.Н. Морфометрические характеристики гистотопографии мегакариоцитов в биопсиях костного мозга и их связь с тромбоцитозом при р^ негативных миелопролиферативных новообразованиях с мутацией JAK2/ И.Н. Спиридонов, А.А. Селентьева// Forcipe. - 2019. - Т.2. - №S1. - С. 721-722.

39. Треглазова, С.А. Динамика мутации CALR у российских пациентов с р^ негативными миелопролиферативными новообразованиями на терапии интерфероном-альфа/ С.А. Треглазова, Е.Е. Никулина, Т.В. Макарик и др.// Вестник гематологии. - 2021. - Т. 17. - № 2. - С. 81-82.

40. Феоктистова, Е.В. Применение ARFI-эластографии для измерения жесткости селезенки у здоровых детей различного возраста/ Е.В. Феоктистова, А.Б.

Сугак, А.А. Амосова и др.// Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. - 2019. - Т.98.

- № 4. - С. 85-90.

41. Чеботарев, Д.И. Дифференциальная диагностика эссенциальной тромбоцитемии и различных стадий первичного миелофиброза/ Д.И. Чеботарев// автореферат диссертации на соискание ученой степени к.м.н. - 14.01.21 - Гематология и переливание крови. - Национальный медицинский исследовательский центр гематологии. Москва. - 2022. - 27 C.

42. Чеботарев, Д.И. Исследование морфологии мегакариоцитов и признаков остеосклероза в трепанобиоптатах костного мозга пациентов с разными стадиями первичного миелофиброза и эссенциальной тромбоцитемией/ Д.И. Чеботарев, А.М. Ковригина, А.Л. Меликян// Гематология и трансфузиология. - 2022. - Т.67. - № S2. -С. 319.

43. Шагиева Д.Р. Морфологические особенности дифференциальной диагностики миелопролиферативных заболеваний: первичного миелофиброза, эссенциальной тромбоцитемии и истинной полицитемии/ Д.Р. Шагиева// В книге: Студенческая наука и медицина XXI века: традиции, инновации и приоритеты. XIII Всероссийская (87-я Итоговая) студенческая научная конференция СНО с международным участием, посвященная празднованию 100-летия СамГМУ. Сборник материалов. Под редакцией Г.П. Котельникова, В.А. Куркина, В.А. Калинина. - 2019.

- С. 338-339.

44. Шамитова, Е.Н. Истинная полицитемия (эритремия, болезнь Вакеза)/ Е.Н. Шамитова, Л.М. Яковлева, Г.Р. Салахова, И.Ю. Филиппов// Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2022. - № 11. - С. 42-47.

45. Шмунк, И.В. Сравнение пациентов с миелопролиферативными заболеваниями, имеющих мутации в генах JAK2 и CALR/ И.В. Шмунк, П.А. Подоскина// В книге: Образование магистров: проблемы и перспективы развития. Тезисы докладов III Всероссийской конференции. - 2019. - С. 118-121.

46. Alaggio, R. The 5th edition of the World Health Organization classification of haematolymphoid tumours: lymphoid neoplasms/ R. Alaggio, C. Amador, I. Anagnostopoulos, et al.// Leukemia. - 2022. - №36(7). - P.1720-1748.

47. Alduaij, W. Clinical Utility of Next-generation Sequencing in the Management of Myeloproliferative Neoplasms: A Single-Center Experience/ W. Alduaij, C.J. McNamara, A. Schuh, et al.// Hemasphere. - 2018. - №2(3). - P.44.

48. Alimam, S. Patients with triple-negative, JAK2V617F- and CALR-mutated essential thrombocythemia share a unique gene expression signature/ S. Alimam, W. Villiers, R. Dillon, et al.// Blood Adv. - 2021. - №5(4). - P.1059-1068.

49. Al-Mashdali, A.F. Pediatric Philadelphia-Negative Myeloproliferative Neoplasms in the Era of WHO Classification: A Systematic Review/ A.F. Al-Mashdali, M.B. Aldapt, A. Rahhal, et al.// Diagnostics (Basel). - 2023. - №13(3). - P.377.

50. An, W. CALR mutation screening in pediatric primary myelofibrosis/ W. An, Y. Wan, Y. Guo, et al.// Pediatr Blood Cancer. - 2014. - №61(12). - P.2256-2262.

51. Aoki, T. Quantification of bone marrow fat content using iterative decomposition of water and fat with echo asymmetry and least-squares estimation (IDEAL): reproducibility, site variation and correlation with age and menopause/ T. Aoki, S. Yamaguchi, S. Kinoshita, et al.// Br J Radiol. - 2016. - №89(1065). - P. 20150538.

52. Arber, D.A. International Consensus Classification of Myeloid Neoplasms and Acute Leukemias: integrating morphologic, clinical, and genomic data/ D.A. Arber, A. Orazi, R.P. Hasserjian, et al.// Blood. - 2022. - №140(11). - P.1200-1228.

53. Arber, D.A. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia/ D.A. Arber, A. Orazi, R. Hasserjian, et al.// Blood. - 2016. - №127(20). - P.2391-405.

54. Bacher. U. Conventional cytogenetics of myeloproliferative diseases other than CML contribute valid information/ U. Bacher, T. Haferlach, W. Kern, et al.// Ann Hematol. - 2005. - №84(4). - P.250-257.

55. Bader, M.S. JAK2 in Myeloproliferative Neoplasms: Still a Protagonist/ M.S. Bader, S.C. Meyer// Pharmaceuticals (Basel). - 2022. - №15(2). - P.160.

56. Bang, O.Y. Circulating DNAs, a marker of neutrophil extracellular traposis and cancer-related stroke: The OASIS-Cancer study/ O.Y. Bang, J-W. Chung, Y.H. Cho, et al.// Stroke. - 2019. - №50(10). - P.2944-2947.

57. Barbui, T. How to manage children and young adults with myeloproliferative neoplasms/ T. Barbui// Leukemia. - 2012. - №26(7). - P.1452-7.

58. Barbui, T. Patterns of presentation and thrombosis outcome in patients with polycythemia vera strictly defined by WHO-criteria and stratified by calendar period of diagnosis/ T. Barbui, A.M. Vannucchi, A. Carobbio, et al.// Am J Hematol. - 2015. - №90(5). - P.434-437.

59. Barbui, T. Philadelphia chromosome-negative classical myeloproliferative neoplasms: revised management recommendations from European LeukemiaNet/ T. Barbui, A. Tefferi, A.M. Vannucchi, et al.// Leukemia. - 2018. - №32(5). - P.1057-1069.

60. Barbui, T. Practice-relevant revision of IPSET-thrombosis based on 1019 patients with WHO-defined essential thrombocythemia/ T. Barbui, A.M. Vannucchi, V. Buxhofer-Ausch, et al.// Blood Cancer J. - 2015. - №5(11). - P.369.

61. Barbui, T. Problems and pitfalls regarding WHO-defined diagnosis of early/ prefibrotic primary myelofibrosis versus essential thrombocythemia/ T. Barbui, J. Thiele, A.M. Vannucchi, A. Tefferi // Leukemia. - 2013. - №27(10). - P. 1953-1958.

62. Barbui, T. The 2016 WHO classification and diagnostic criteria for myeloproliferative neoplasms: document summary and in-depth discussion/ T. Barbui, J. Thiele, H. Gisslinger, et al.// Blood Cancer J. - 2018. - №8(2). - P.15.

63. Barzilai, M. Characteristics and outcomes of young adults with Philadelphianegative myeloproliferative neoplasms/ M. Barzilai, I. Kirgner, I. Avivi, et al.// Eur J Haematol. - 2019. - №102(6). - P.504-8.

64. Beer, P.A. Pathogenesis and management of essential thrombocythemia/ P.A. Beer, A.R. Green// Hematology Am Soc Hematol Educ Program. - 2009. - №621-628.

65. Berglund, S. Incidence of polycythemia vera in a defined population/ S. Berglund, O. Zettervall // Eur J Haematol. - 1992. - №48. - P.20-26.

66. Berthelot, J.M. NETosis: At the crossroads of rheumatoid arthritis, lupus, and vasculitis/ J.M. Berthelot, B. Le Goff, A. Neel, et al.// Joint Bone Spine. - 2017. - №84(3). -P.255-262.

67. Bessman, J.D. Microcytic polycythemia. Frequency of nonthalassemic causes/ J.D. Bessman // JAMA. - 1977. - №238(22). - P.2391-2392.

68. Boddu, P. Patient characteristics and outcomes in adolescents and young adults with classical Philadelphia chromosome-negative myeloproliferative neoplasms/ P. Boddu, L. Masarova, S. Verstovsek, et al.// Ann Hematol. - 2018. - №97(1). - P.109-21.

69. Borsani, O. Germline MPL mutations may be a rare cause of "triple-negative" thrombocytosis/ O. Borsani, D. Pietra, I.C. Casetti, et al.// Exp Hematol. - 2024. - №129. -P.104127.

70. Bray, T.J. Fat fraction mapping using magnetic resonance imaging: insight into pathophysiology/ T.J. Bray, M.D. Chouhan, S. Punwani, et al.// Br J Radiol. -2018. -№91(1089). - P. 20170344.

71. Brinkmann, V. Beneficial suicide: why neutrophils die to make NETs/ V. Brinkmann, A. Zychlinsky// Nat Rev Microbiol. - 2007. - №5(8). - P.577-582.

72. Brinkmann, V. Neutrophil extracellular traps: is immunity the second function of chromatin?/ V. Brinkmann, A. Zychlinsky// J Cell Biol. - 2012. - №198(5). - P.773-783.

73. Burian, E. Texture analysis of vertebral bone marrow using chemical shift encoding-based water-fat MRI: a feasibility study/ E. Burian, K. Subburaj, M.R.K. Mookiah, et al.// Osteoporos Int. 2019;30(6):1265-1274.

74. Cabagnols, X. Presence of atypical thrombopoietin receptor (MPL) mutations in triple-negative essential thrombocythemia patients/ X. Cabagnols, F. Favale, F. Pasquier, et al.// Blood. - 2016. - №127(3). - P.333-342.

75. Cario, H. Erythrocytosis in children and adolescents-classification, characterization, and consensus recommendations for the diagnostic approach/ H. Cario, M.F. McMullin, C. Bento, et al.// Pediatr Blood Cancer. - 2013. - №60(11). - P.1734-1738.

76. Cario, H. Clinical and hematological presentation of children and adolescents with polycythemia vera/ H. Cario, M.F. McMullin, H.L. Pahl// Ann Hematol. - 2009. -№88(8). - P.713-719.

77. Chan, B.Y. MR Imaging of Pediatric Bone Marrow/ B.Y. Chan, K.G. Gill, S.L. Rebsamen, et al.// Radiographics. - 2016. - №36(6). - P. 1911-1930.

78. Chan, L.L.Y. Host DNA released by NETosis in neutrophils exposed to seasonal H1N1 and highly pathogenic H5N1 influenza viruses/ L.L.Y. Chan, J.M. Nicholls, J.S.M. Peiris, et al.// Respir Res. - 2020. - №21(1). - P.160.

79. Choi, H.S. Evaluation of the need for cytoreduction and its potential carcinogenicity in children and young adults with myeloproliferative neoplasms/ H.S. Choi, J. Hong, S.M. Hwang, et al.// Ann Hematol. - 2021. - №100. - P.2567-74.

80. Craft, A. TheNorthern region Children's malignant diseaseregistry 1968-1982: Incidence and survival/ A. Craft, H. Amineddine, J. Scott, et al.// Br J Cancer. - 1987. - №56. - P.853-858.

81. Czepulkowski, B. Basic techniques for the preparation and analysis of chromosomes from bone marrow and leukaemic blood/ B. Czepulkowski, B. Bhatt, D. Rooney// In: Human cytogenetics. Malignancy and acquired abnormalities. 2nd ed. Vol. 2. New York, NY: Oxford University Press. - 1992. - P. 1-25.

82. Dame, C. Primary and secondary thrombocytosis in childhood/ C. Dame, A.H. Sutor// Br J Haematol. - 2005. - №129(2). - P.165-177.

83. DeLario, M. Clinical, histopathologic, and genetic features of pediatric primary myelofibrosis-an entity different from adults/ M. DeLario, A.M. Sheehan, R. Ataya, et al.// Am J Hematol. - 2012. - №87(5). - P.461-464.

84. Delgado-Rizo, V. Neutrophil extracellular traps and its implications in inflammation: An overview/ V. Delgado-Rizo, M.A. Martmez-Guzman, L. Iniguez-Gutierrez, et al.// Front Immunol. - 2017. - №8. - P.81.

85. El-Sharkawy, F. Pediatric Myeloproliferative Neoplasms/ F. El-Sharkawy, E. Margolskee// Clin Lab Med. - 2021. - №41(3). - P.529-540.

86. Engelmann, B. Thrombosis as an intravascular effector of innate immunity/ B. Engelmann, S. Massberg // Nat Rev Immunol. - 2013. - №13(1). - P.34-45.

87. England, J.T. Clinical features and long-term outcomes of a pan-Canadian cohort of adolescents and young adults with myeloproliferative neoplasms: a Canadian MPN group study/ J.T. England, N. Szuber, S. Sirhan, et al.// Leukemia. - 2024. - №38(3). - P.570-8.

88. Erpenbeck, L. Neutrophil extracellular traps: protagonists of cancer progression?/ L. Erpenbeck, M.P. Sch€on// Oncogene. - 2017. - №36(18). - P.2483-2490.

89. Fabris, F. Essential thrombocythemia: past and present/ F. Fabris, M.L. Randi// Intern Emerg Med. - 2009. - №4(5). - P.381-388.

90. Frangou, E. An emerging role of neutrophils and NETosis in chronic inflammation and fibrosis in systemic lupus erythematosus (SLE) and ANCA-associated vasculitides (AAV): Implications for the pathogenesis and treatment/ E. Frangou, D. Vassilopoulos, J. Boletis, D.T. Boumpas// Autoimmun Rev. - 2019. - № 18(8). - P.751-760.

91. Fu, R. Paediatric essential thrombocythaemia: clinical and molecular features, diagnosis and treatment/ R. Fu, L. Zhang, R. Yang// Br J Haematol. - 2013. - №163(3). -P.295-302.

92. Fu, R. Childhood and adolescent essential thrombocythemia and prefibrotic primary myelofibrosis: insights into diagnosis, outcomes, and treatment from a large Chinese cohort/ R. Fu, H. Dong, W. Gu, et al.// Leukemia. - 2025. - №39(1). - P.155-165

93. Fu, R. Distinct molecular abnormalities underlie unique clinical features of essential thrombocythemia in children/ R. Fu, D. Liu, Z. Cao, et al.// Leukemia. 2016. -№30(3). - P. 746-749.

94. Fu, R. Paediatric essential thrombocythaemia: clinical and molecular features, diagnosis and treatment/ R. Fu, L. Zhang, R. Yang // Br J Haematol. - 2013. - №163(3). -P.295-302.

95. Fuchs, T.A. Extracellular DNA traps promote thrombosis/ T.A. Fuchs, A. Brill, D. Duerschmied, et al.// Proc Natl Acad Sci U S A. - 2010. - №107(36). - P.15880-15885.

96. Giai, V. Philadelphia-Negative MPN: A Molecular Journey, from Hematopoietic Stem Cell to Clinical Features/ V. Giai, C. Secreto, R. Freilone, P. Pregno// Medicina (Kaunas). - 2021. - №57(10). - P.1043.

97. Gianelli, U. International Consensus Classification of myeloid and lymphoid neoplasms: myeloproliferative neoplasms/ U. Gianelli, J. Thiele, A. Orazi, et al.// Virchows Arch. - 2023. - №482(1). - P.53-68.

98. Gianelli, U. Reproducibility of the WHO histological criteria for the diagnosis of Philadelphia chromosome-negative myeloproliferative neoplasms/ U. Gianelli, A. Bossi, I. Cortinovis, et al.// Mod Pathol. - 2014. - №27(6). - P.814-22.

99. Ginzburg, Y.Z. Dysregulated iron metabolism in polycythemia vera: etiology and consequences/ Y.Z. Ginzburg, M. Feola, E. Zimran, et al.// Leukemia. - 2018. -№32(10). - P.2105-2116.

100. Giona, F. Thrombocythemia and polycythemia in patients younger than 20 years at diagnosis: clinical and biologic features, treatment, and long-term outcome/ F. Giona, L. Teofili, M.L. Moleti, et al.// Blood. - 2012. - №119(10). - P.2219-2227.

101. Goulart, H. Myeloproliferative neoplasms in the adolescent and young adult population: a comprehensive review of the literature/ H. Goulart, L. Masarova, R. Mesa, et al.// Br J Haematol. - 2024. - №205(1). - P. 48-60.

102. Grabek, J. MPN: The Molecular Drivers of Disease Initiation, Progression and Transformation and their Effect on Treatment/ J. Grabek, J. Straube, M. By water, S.W. Lane// Cells. - 2020. - №9(8). - P.1901.

103. Grabek, J. Myeloproliferative Neoplasms in Children/ J. Grabek, J. Straube, M. Bywater, S.W. Lane// J Hematop. - 2015. - №8(3). - P.143-157.

104. Grinfeld, J. Classification and personalized prognosis in myeloproliferative neoplasms/ J. Grinfeld, J. Nangalia, E.J. Baxter, et al.// N Engl J Med. - 2018. - №379(15). - P.1416-1430.

105. Guerini, H. Fat Suppression with Dixon Techniques in Musculoskeletal Magnetic Resonance Imaging: A Pictorial Review/ H. Guerini, P. Omoumi, F. Guichoux, et al.// Semin Musculoskelet Radiol. - 2015. - №19(4). - P. 335-347.

106. Guglielmelli, P. CALR mutations in myeloproliferative neoplasms: hidden behind the reticulum/ P. Guglielmelli, J. Nangalia, A.R. Green, A.M. Vannucchi// Am J Hematol. - 2014. - №89(5). - P.453-456.

107. Guglielmelli, P. MIPSS70: Mutation-Enhanced International Prognostic Score System for Transplantation-Age Patients With Primary Myelofibrosis/ P. Guglielmelli, T.L. Lasho, G. Rotunno, et al.// J Clin Oncol. - 2018. - №36(4). - P.310-318.

108. Guy, A. High circulating levels of MPO-DNA are associated with thrombosis in patients with MPN/ A. Guy, S. Favre, S. Labrouche-Colomer, et al.// Leukemia. - 2019. -№33(10). - P.2544-2548.

109. Halterman, J.S. Iron deficiency and cognitive acheivement among school-aged children and adolescents in the United States/ J.S. Halterman, J.M. Kaczorowski, C.A. Aligne, et al.// Pediatrics. - 2001. - №107(6). - P.1381-1386.

110. Harris, Z. Characterization of myeloproliferative neoplasms in the paediatric and young adult population/ Z. Harris, H. Kaizer, A. Wei, et al.// Br J Haematol. - 2023. -№201(3). - P.449-58.

111. Hasle, H. Incidence of essential thrombocythaemia in children/ H. Hasle// Br J Haematol. - 2000. - №110(3). - P.751.

112. Hinds, D.A. Germ line variants predispose to both JAK2 V617F clonal hematopoiesis and myeloproliferative neoplasms/ D.A. Hinds, K.E. Barnholt, R.A. Mesa, et al.// Blood. - 2016. - №128(8). - P.1121-1128.

113. Ianotto, J.C. Characteristics and outcomes of patients with essential thrombocythemia or polycythemia vera diagnosed before 20 years of age: a systematic review/ J.C. Ianotto, N. Curto-Garcia, M. Lauermanova, et al.// Haematologica. - 2019. -№104(8). - P. 1580-1588.

114. Ishida, H. Clinical features of children with polycythemia vera, essential thrombocythemia, and primary myelofibrosis in Japan: A retrospective nationwide survey/ H. Ishida, Y. Miyajima, N. Hyakuna, et al.// EJHaem. - 2020. - №1(1). - P.86-93.

115. Ishida, H. Clinical features of children with polycythemia vera, essential thrombocythemia, and primary myelofibrosis in Japan: retrospective nationwide survey/ H. Ishida, T. Sarashina, R. Matsumara, et al.// Blood. - 2019. - №134(Supplement_1). - P.2958.

116. Jensen, M.K. Incidence, clinical features and outcome ofessential thrombocythaemia in a well defined geographical area/ M.K. Jensen, P. De Nully Brown, O.J. Nielsen, et al.// Eur J Haematol. - 2000. - №65. - P.132-139.

117. Jeryczynski, G. Pre-fibrotic/early primary myelofibrosis vs. WHO-defined essential thrombocythemia: the impact of minor clinical diagnostic criteria on the outcome of the disease/ G. Jeryczynski, J. Thiele, B. Gisslinger, et al.// Am J Hematol. - 2017. -№92(9). - P.885-891.

118. Karow, A. Mutational profile of childhood myeloproliferative neoplasms/ A. Karow, R. Nienhold, P. Lundberg, et al.// Leukemia. - 2015. - №29(12). - P.2407-9.

119. Kasprzycka, W. Direct and indirect methods of evaluating the NETosis process/ W. Kasprzycka, I. Homa-Mlak, R. Mlak, T. Malecka-Massalska// J. Pre-Clin. Clin. Res. -2019. - №13. - P. 50-56.

120. Khoury, J.D. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Myeloid and Histiocytic/Dendritic Neoplasms/ J.D. Khoury, E. Solary, O. Abla, et al.// Leukemia. - 2022. - №36(7). - P.1703-1719.

121. Klampfl, T. Somatic mutations of calreticulin in myeloproliferative neoplasms/ T. Klampfl, H. Gisslinger, A.S. Harutyunyan, et al.// N Engl J Med. - 2013. - №369(25). -P.2379-2390.

122. Krecak, I. High red cell mass and high plasma volume are independently associated with thrombotic risk in polycythemia vera/ I. Krecak, D. Lekovic, A. Bogdanovic, M. Lucijanic// Leuk Lymphoma. - 2024. - №65(11). - P.1724-1728.

123. Kucine, N. Difficulty distinguishing essential thrombocythaemia from polycythaemia vera in children with JAK2 V617F-positive myeloproliferative neoplasms/ N. Kucine, M. Al-Kawaaz, D. Hajje, et al.// Br J Haematol. - 2019. - №185(1). - P.136-139.

124. Kucine, N. Genetic analysis of five children with essential thrombocytosis identified mutations in cancer-associated genes with roles in transcriptional regulation/ N. Kucine, A.D. Viny, R. Rampal, et al.// Haematologica. - 2016. - №101(6). - P.237-239.

125. Kucine, N. Myeloproliferative neoplasms in children, adolescents, and young adults/ N. Kucine// Curr Hematol Malig Rep. - 2020. - №15(2). - P.141-148.

126. Kucine, N. Primary thrombocytosis in children/ N. Kucine, K.M. Chastain, M.B. Mahler, J.B. Bussel// Haematologica. - 2014. - №99(4). - P.620-628.

127. Kühn, C. Genetic alterations in myeloproliferative and myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms - a practical guide to WHO-HAEM5/ C. Kühn, K. Hörst, H.M. Kvasnicka, et al.// Med Genet. - 2024. - №36(1). - P.31-38.

128. Kvasnicka, H.M. Problems and pitfalls in grading of bone marrow fibrosis, collagen deposition and osteosclerosis—a consensus-based study/ H.M. Kvasnicka, C. Beham-Schmid, R. Bob, et al.// Histopathology. - 2016. - №68(6). - P.905-915.

129. Lamy, T. Inapparent polycythemia vera: an unrecognized diagnosis/ T. Lamy, A. Devillers, M. Bernard, et al.// Am J Med. - 1997. - №102(1). - P.14-20.

130. Landgren, O. Increased risks of polycythemia vera, essential thrombocythemia, and myelofibrosis among 24,577 first-degree relatives of 11,039 patients with myeloproliferative neoplasms in Sweden/ O. Landgren, L.R. Goldin, S.Y. Kristinsson, et al.// Blood. - 2008. - №112(6). - P.2199-2204.

131. Langabeer, SE. Chasing down the triple-negative myeloproliferative neoplasms: Implications for molecular diagnostics/ S.E. Langabeer// JAKSTAT. - 2016. - №5(2-4). -P.e1248011.

132. Lee, J. Genomic heterogeneity in myeloproliferative neoplasms and applications to clinical practice/ J. Lee, A.L. Godfrey, J. Nangalia// Blood Rev. - 2020. - №42. -P.100708.

133. Levine, R.L. Activating mutation in the tyrosine kinase JAK2 in polycythemia vera, essential thrombocythemia, and myeloid metaplasia with myelofibrosis/ R.L. Levine, M. Wadleigh, J. Cools, et al.// Cancer Cell. - 2005. - №7(4). - P.387-397.

134. Li, M.M. Standards and Guidelines for the Interpretation and Reporting of Sequence Variants in Cancer: A Joint Consensus Recommendation of the Association for Molecular Pathology, American Society of Clinical Oncology, and College of American Pathologists/ M.M. Li, M. Datto, E.J. Duncavage, et al.// J Mol Diagn. - 2017. - №19(1). -P. 4-23.

135. Lundberg, P. Clonal evolution and clinical correlates of somatic mutations in myeloproliferative neoplasms/ P. Lundberg, A. Karow, R. Nienhold, et al.// Blood. - 2014. -№123(14). - P.2220-2228.

136. Luque Paz, D. Genetic basis and molecular profiling in myeloproliferative neoplasms/ D. Luque Paz, R. Kralovics, R.C. Skoda// Blood. - 2023. - №141(16). - P.1909-1921.

137. Luque Paz, D. Leukemic evolution of polycythemia vera and essential thrombocythemia: genomic profiles predict time to transformation/ D. Luque Paz, R. Jouanneau-Courville, J. Riou, et al.// Blood Adv. - 2020. - №4(19). - P.4887-4897.

138. Luque Paz, D. Sequential analysis of 18 genes in polycythemia vera and essential thrombocythemia reveals an association between mutational status and clinical outcome/ D. Luque Paz, A. Chauveau, F. Boyer, et al.// Genes Chromosomes Cancer. - 2017. - №56(5).

- P.354-362.

139. Lussana, F. A lower intensity of treatment may underlie the increased risk of thrombosis in young patients with masked polycythemia vera/ F. Lussana, A. Carobbio, M.L. Randi, et al.// Br J Haematol. - 2014. - №167(4). - P.541-546.

140. Ma, X. Prevalence of polycythemia vera and essential thrombocythemia/ X. Ma, G. Vanasse, B. Cartmel, et al.// Am J Hematol. - 2008. - №83. - P.359-362.

141. Maddali, M. Molecular characterization of triple-negative myeloproliferative neoplasms by next-generation sequencing/ M. Maddali, A. Venkatraman, U.P. Kulkarni, et al.// Ann Hematol. - 2022. - №101(9). - P.1987-2000.

142. Maddali, M. Mutation Profile in BCR-ABL1-Negative Myeloproliferative Neoplasms: A Single-Center Experience From India/ M. Maddali, U.P. Kulkarni, N. Ravindra, et al.// Hematol Oncol Stem Cell Ther. - 2022. - №15(2). - P.13-20.

143. Mahmud, M. Myeloproliferative Neoplasms: Contemporary Review and Molecular Landscape/ M. Mahmud, S. Vasireddy, K. Gowin, A. Amaraneni// Int J Mol Sci.

- 2023. - №24(24). - P.17383.

144. Mangold, A. Coronary neutrophil extracellular trap burden and deoxyribonuclease activity in ST-elevation acute coronary syndrome are predictors of ST-segment resolution and infarct size/ A. Mangold, S. Alias, T. Scherz, et al.// Circ Res. - 2015.

- №116(7). - P.1182-1192.

145. Marin Oyarzun, C.P. Neutrophil extracellular trap formation and circulating nucleosomes in patients with chronic myeloproliferative neoplasms/ C.P. Marin Oyarzun, A. Carestia, P.R. Lev, et al.// Sci Rep. - 2016. - №6. - P.38738.

146. Martin, K. Risk factors for and management of MPN-associated bleeding and thrombosis/ K. Martin // Curr Hematol Malig Rep. - 2017. - №12(5). - P.389-96.

147. Matsubara, K. Age-dependent changes in the incidence and etiology of childhood thrombocytosis/ K. Matsubara, T. Fukaya, H. Nigami, et al.// Acta Haematol. - 2004. -№111(3). - P.132-137.

148. McClure, R.F. Clinical Significance of DNA Variants in Chronic Myeloid Neoplasms: A Report of the Association for Molecular Pathology/ R.F. McClure, M.D. Ewalt, J. Crow, et al.// J Mol Diagn. - 2018. - №20(6). - P.717-737.

149. Michail, O. Mutational profiling in suspected triple-negative essential thrombocythaemia using targeted next-generation sequencing in a real-world cohort/ O. Michail, P. McCallion, J. McGimpsey, et al.// J Clin Pathol. - 2021. - №74(12). - P.808-811.

150. Milosevic Feenstra, J.D. Whole-exome sequencing identifies novel MPL and JAK2 mutations in triple-negative myeloproliferative neoplasms/ J.D. Milosevic Feenstra, H. Nivarthi, H. Gisslinger, et al.// Blood. - 2016. - №127(3). - P.325-332.

151. Modan, B. An epidemiological study of polycythemia vera/ B. Modan// Blood. - 1965. - №26. - P.657-667.

152. Moliterno, A.R. Molecular mimicry in the chronic myeloproliferative disorders: reciprocity between quantitative JAK2 V617F and Mpl expression/ A.R. Moliterno, D.M. Williams, O. Rogers, J.L. Spivak// Blood. - 2006. - №108(12). - P.3913-3915.

153. Morishita, S. Non-driver gene mutation analysis in a large cohort of polycythemia vera and essential thrombocythemia/ S. Morishita, Y. Hashimoto, C. Furuya, et al.// Eur J Haematol. - 2023. - №110(2). - P.131-136.

154. Moschonas, I.C. The pathway of neutrophil extracellular traps towards atherosclerosis and thrombosis/ I.C. Moschonas, A.D. Tselepis// Atherosclerosis. - 2019. -№288. - P.9-16.

155. MPN Research Foundation. MPN prevalence bythe numbers. - 2013. - P. 1.

156. Mroczkowska-B^karciak, A. BCR::ABL1-negative myeloproliferative neoplasms in the era of next-generation sequencing/ A. Mroczkowska-B^karciak, T. Wrobel// Front Genet. - 2023. - №14. - P.1241912.

157. Mughal, T.I. Children and adolescents with chronic myeloproliferative neoplasms: still an unmet biological and clinical need?/ T.I. Mughal, M.W. Deininger, N. Kucine, et al.// HemaSphere. - 2019. - №3(5). - P. 283.

158. Nangalia, J. Somatic CALR mutations in myeloproliferative neoplasms with nonmutated JAK2/ J. Nangalia, C.E. Massie, E.J. Baxter, et al.// N Engl J Med. - 2013. - № 369(25). - P.2391-2405.

159. Nangalia, J. The evolving genomic landscape of myeloproliferative neoplasms/ J. Nangalia, T.R. Green// Hematology Am Soc Hematol Educ Program. - 2014. - №2014(1). - P.287-296.

160. Natasha Szuber, J.J. Patterns of care and outcomes in adolescents and young adults with myeloproliferative neoplasms: a multicenter population-based study/ J.J. Natasha Szuber, M. Harnois// Blood. - 2021. - №138. - P.3650.

161. Nicol, C. Hemorrhage in essential thrombocythemia or polycythemia vera: epidemiology, location, risk factors, and lessons learned from the literature/ C. Nicol, K. Lacut, B. Pan-Petesch, et al.// Thromb Haemost. - 2021. - №121(5). - P.553-564.

162. Olsson, A.K. NETosis in cancer - platelet-neutrophil crosstalk promotes tumor-associated pathology/ A.K. Olsson, J. Cedervall// Front Immunol. - 2016. - №7. - P.373.

163. Palandri, F. Mutations and long-term outcome of 217 young patients with essential thrombocythemia or early primary myelofibrosis/ F. Palandri, R. Latagliata, N. Polverelli, et al.// Leukemia. - 2015. - №29(6). - P.1344-1349.

164. Pardanani, A.D. MPL515 mutations in myeloproliferative and other myeloid disorders: a study of 1182 patients/ A.D. Pardanani, R.L. Levine, T. Lasho, et al.// Blood. -2006. - №108(10). - P.3472-3476.

165. Pasca, S. Mutational landscape of blast phase myeloproliferative neoplasms (MPN-BP) and antecedent MPN/ S. Pasca, H.T. Chifotides, S. Verstovsek, P. Bose// Int Rev Cell Mol Biol. - 2022. - №366. - P.83-124.

166. Pemmaraju, N. Incidence and outcomes of myeloproliferative neoplasms (MPN) in adolescents and young adults (AYAs)/ N. Pemmaraju, H.M. Kantarjian, J.E. Cortes, et al.// Blood. - 2012. - №120(21). - P.2845.

167. Pikman, Y. MPLW515L is a novel somatic activating mutation in myelofibrosis with myeloid metaplasia/ Y. Pikman, B.H. Lee, T. Mercher, et al.// PLoS Med. - 2006. -№3(7). - P.270.

168. Pluncevic Gligoroska, J. Red Blood Cell Variables in Children and Adolescents regarding the Age and Sex/ J. Pluncevic Gligoroska, S. Gontarev, B. Dejanova, et al.// Iran J Public Health. - 2019. - №48(4). - P. 704-712.

169. Pozdnyakova, O. The importance of central pathology review in international trials: a comparison of local versus central bone marrow reticulin grading/ O. Pozdnyakova, S. Rodig, S. Bhandarkar, et al.// Leukemia. - 2015. - №29(1). - P.241-244.

170. Putti, M.C. Bone marrow histology for the diagnosis of essential thrombocythemia in children: a multicenter Italian study/ M.C. Putti, M. Pizzi, I. Bertozzi, et al.// Blood. - 2017. - №129(22). - P.3040-3042.

171. Rampal, R. Genomic and functional analysis of leukemic transformation of myeloproliferative neoplasms/ R. Rampal, J. Ahn, O. Abdel-Wahab, et al.// Proc Natl Acad Sci U S A. - 2014. - №111(50). - P.5401-5410.

172. Rampal, R. Integrated genomic analysis illustrates the central role of JAK-STAT pathway activation in myeloproliferative neoplasm pathogenesis/ R. Rampal, F. Al-Shahrour, O. Abdel-Wahab, et al.// Blood. - 2014. - №123(22). - P.123-133.

173. Randi, M.L. Are all cases of paediatric essential thrombocythaemia really myeloproliferative neoplasms? Analysis of a large cohort/ M.L. Randi, G. Geranio, I. Bertozzi, et al.// Br J Haematol. - 2015. - №169(4). - P.584-589.

174. Randi, M.L. Contemporary management of essential thrombocythemia in children/ M.L. Randi, I. Bertozzi, M.C. Putti // Expert Rev Hematol. - 2019. - №12(5). -P.367-373.

175. Randi, M.L. Pediatric patients with essential thrombocythemia are mostly polyclonal and V617FJAK2 negative/ M.L. Randi, M.C. Putti, M. Scapin, et al.// Blood. -2006. - №108(10). - P.3600-3602.

176. Reid, M.M. Myelopro-liferative disease in children: A demographicstudy/ M.M. Reid, P.W. Saunders, J. Kernahan// J Clin Pathol. - 1988. -№41. - P.883-885.

177. Reis R, de S. Childhood leukemia incidence in Brazilaccording to different geographical regions/ R. Reis de S, B. de Camargo, M. Santos de O, et al.// Pediatr Blood Cancer. - 2011. - №56. - P.58-64.

178. Rutherford, K. Mutational Profile of Children with Myeloproliferative Neoplasms/ K. Rutherford, N. Farnoud, A. Krishna et al.// Blood. - 2022. - №140(1). - P. 3991-3992.

179. Sanjuan-Pla, A. Platelet-biased stem cells reside at the apex of the haematopoietic stem-cell hierarchy/ A. Sanjuan-Pla, I.C. Macaulay, C.T. Jensen, et al.// Nature. - 2013. - №502(7470). - P.232-236.

180. Sant'Antonio, E. Splanchnic vein thromboses associated with myeloproliferative neoplasms: An international, retrospective study on 518 cases/ E. Sant'Antonio, P. Guglielmelli, L. Pieri, et al.// Am J Hematol. - 2020. - №95(2). - P.156-166.

181. Schafer, A.I. Thrombocytosis/ A.I. Schafer// N Engl J Med. - 2004. - №350(12).

- P.1211-1219.

182. Scharrig, E. Neutrophil extracellular traps are involved in the innate immune response to infection with leptospira/ E. Scharrig, A. Carestia, M.F. Ferrer, et al.// PLoS Negl Trop Dis. - 2015. - №9(7). - P.e0003927.

183. Scott, L.M. JAK2 exon 12 mutations in polycythemia vera and idiopathic erythrocytosis/ L.M. Scott, W. Tong, R.L. Levine, et al.// N Engl J Med. - 2007. - №356(5).

- P.459-468.

184. Senin, A. Non-driver mutations in patients with JAK2V617F-mutated polycythemia vera or essential thrombocythemia with long-term molecular follow-up/ A.

Senín, C. Fernández-Rodríguez, B. Bellosillo, et al.// Ann Hematol. - 2018. - №97(3). -P.443-451.

185. Sever, M. Cytogenetic abnormalities in essential thrombocythemia at presentation and transformation/ M. Sever, H. Kantarjian, S. Pierce, et al.// Int J Hematol. -2009. - №90(4). - P.522-525.

186. Shimoda, K. Jakl plays an essential role for receptor phosphorylation and Stat activation in response to granulocyte colony-stimulating factor/ K. Shimoda, J. Feng, H. Murakami, et al.// Blood. - 1997. - №90(2). - P.597-604.

187. Sobas, M. Real-world study of children and young adults with myeloproliferative neoplasms: identifying risks and unmet needs/ M. Sobas, J.J. Kiladjian, Y. Beauverd, et al.// Blood Adv. - 2022. - №6(17). - P.5171-5183.

188. Spivak, J.L. Narrative review: Thrombocytosis, polycythemia vera, and JAK2 mutations: The phenotypic mimicry of chronic myeloproliferation/ J.L. Spivak// Ann Intern Med. - 2010. - №152(5). - P.300-306.

189. Spivak, J.L. Polycythemia vera: myths, mechanisms, and management/ J.L. Spivak // Blood. - 2002. - №100(13). - P.4272-4290.

190. Spivak, J.L. The revised World Health Organization diagnostic criteria for polycythemia vera, essential thrombocytosis, and primary myelofibrosis: an alternative proposal/ J.L. Spivak, R.T. Silver// Blood. - 2008. - №112(2). - P.231-239.

191. Srour, S.A. Incidence and patient survival of myeloproliferative neoplasms and myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms in the United States, 2001-12/ S.A. Srour, S.S. Devesa, L.M. Morton, et al.// Br J Haematol. - 2016. - №174(3). -P.382-396.

192. Stein, B.L. Age-related differences in disease characteristics and clinical outcomes in polycythemia vera/ B.L. Stein, S. Saraf, U. Sobol, et al.// Leuk Lymphoma. -2013. - №54(9). - P.1989-95.

193. Stewart, B.L. JAK2 p.R564 germ line variants associated with hereditary thrombocythemia and hematologic neoplasms/ B.L. Stewart, H.E. Carraway, A.L. Alvarez, et al.// Blood Adv. - 2025. - №9(7). - P.1534-1543.

194. Sud, A. Familial risks of acute myeloid leukemia, myelodysplastic syndromes, and myeloproliferative neoplasms/ A. Sud, S. Chattopadhyay, H. Thomsen, et al.// Blood. -2018. - №132(9). - P.973-976.

195. Sugimoto, Y. Clinical characteristics in adolescents and young adults with polycythemia vera and essential thrombocythemia in Japan/ Y. Sugimoto, K. Nagaharu, E. Ohya, et al.// Int J Hematol. - 2024. - №120(6). - P.684-693.

196. Szuber, N. Myeloproliferative neoplasms in the young: Mayo Clinic experience with 361 patients age 40 years or younger/ N. Szuber, R.R. Vallapureddy, D. Penna, et al.// Am J Hematol. - 2018. - №93(12). - P.1474-1484.

197. Taylor, K.M. Myeloproliferative disorders: usefulness of X-linked probes in diagnosis/ K.M. Taylor, M. Shetta, M. Talpaz, et al.// Leukemia. - 1989. - №3(6). - P.419-422.

198. Tefferi, A. Essential thrombocythemia treatment algorithm 2018/ A. Tefferi, A.M. Vannucchi, T. Barbui// Blood Cancer J. - 2018a. - №8(1). - P.2.

199. Tefferi, A. GIPSS: genetically inspired prognostic scoring system for primary myelofibrosis/ A. Tefferi, P. Guglielmelli, M. Nicolosi, et al.// Leukemia. - 2018. - №32(7). - P.1631-1642.

200. Tefferi, A. MIPSS70+ Version 2.0: Mutation and Karyotype-Enhanced International Prognostic Scoring System for Primary Myelofibrosis/ A. Tefferi, P. Guglielmelli, T.L. Lasho, et al.// J Clin Oncol. - 2018. - №36(17). - P.1769-1770.

201. Tefferi, A. Mutation-enhanced international prognostic systems for essential thrombocythaemia and polycythaemia vera/ A. Tefferi, P. Guglielmelli, T.L. Lasho, et al.// Br J Haematol. - 2020. - №189(2). - P.291-302.

202. Tefferi, A. Polycythemia vera and essential thrombocythemia: 2021 update on diagnosis, risk-stratification and management/ A. Tefferi, T. Barbui// Am J Hematol. - 2020. - №95(12). - P.1599-1613.

203. Tefferi, A. Polycythemia vera treatment algorithm 2018/ A. Tefferi, A.M. Vannucchi, T. Barbui // Blood Cancer J. - 2018. - №8(1). - P.3.

204. Tefferi, A. Polycythemia vera: 2024 update on diagnosis, risk-stratification, and management/ A. Tefferi, T. Barbui// Am J Hematol. - 2023. - №98(9). - P.1465-1487.

205. Tefferi, A. Primary myelofibrosis: 2023 update on diagnosis, risk-stratification, and management/ A. Tefferi // Am J Hematol. - 2023. - №98(5). - P. 801-821.

206. Tefferi, A. Revised cytogenetic risk stratification in primary myelofibrosis: analysis based on 1002 informative patients/ A. Tefferi, M. Nicolosi, M. Mudireddy, et al.// Leukemia. - 2018. - №32(5). - P.1189-1199.

207. Tefferi, A. Targeted deep sequencing in polycythemia vera and essential thrombocythemia/ A. Tefferi, T.L. Lasho, P. Guglielmelli, et al.// Blood Adv. - 2016. -№1(1). - P.21-30.

208. Teofili, L. Advances in understanding the pathogenesis of familial thrombocythaemia/ L. Teofili, L.M. Larocca// Br J Haematol. - 2011. - №152(6). - P.701-12.

209. Teofili, L. Hereditary thrombocytosis caused by MPLSer505Asn is associated with a high thrombotic risk, splenomegaly and progression to bone marrow fibrosis/ L. Teofili, F. Giona, L. Torti, et al.// Haematologica. - 2010. - №95(1). - P.65-70.

210. Teofili, L. Markers of myeloproliferative diseases in childhood polycythemia vera and essential thrombocythemia/ L. Teofili, F. Giona, M. Martini, et al.// J Clin Oncol. -2007. - №25(9). - P.1048-1053.

211. Theocharides, A. Leukemic blasts in transformed JAK2-V617F-positive myeloproliferative disorders are frequently negative for the JAK2-V617F mutation/ A. Theocharides, M. Boissinot, F. Girodon, et al.// Blood. - 2007. - №110(1). - P.375-379.

212. Thiele, J. The international consensus classification of myeloid neoplasms and acute leukemias: Myeloproliferative neoplasms/ J. Thiele, H.M. Kvasnicka, A. Orazi, et al.// Am J Hematol. - 2023. - №98(3). - P.544-545.

213. Thomas, D.M. Adolescent and young adult oncology: an emerging field/ D.M. Thomas, K.H. Albritton, A. Ferrari // J Clin Oncol. - 2010. - №28(32). - P.4781-4782.

214. Thompson, R. Essential Thrombocythaemia in Northern Ireland: Prevalence and Pattern of Disease. - 2008. - P. 1.

215. Titmarsh, G.J. How common are myeloproliferative neoplasms? A systematic review and meta-analysis/ G.J. Titmarsh, A.S. Duncombe, M.F. McMullin, et al.// Am J Hematol. - 2014. - №89. - P.581-587.

216. Tokgoz, H. Essential thrombocythemia with Mpl W515 K mutation in a child presenting with Budd-Chiari syndrome/ H. Tokgoz, U. Caliskan, H.A. Yüksekkaya, Kucukkaya R// Platelets. - 2015. - №26(8). - P.805-808.

217. Van Egeren, D. Reconstructing the lineage histories and differentiation trajectories of individual cancer cells in myeloproliferative neoplasms/ D. Van Egeren, J. Escabi, M. Nguyen, et al.// Cell Stem Cell. - 2021. - №28(3). - P.514-523.

218. Vanden Berghe, T. Regulated necrosis: the expanding network of non-apoptotic cell death pathways/ T. Vanden Berghe, A. Linkermann, S. Jouan-Lanhouet, et al.// Nat Rev Mol Cell Biol. - 2014. - №15(2). - P.135-147.

219. Vannucchi, A.M. Philadelphia chromosome-negative chronic myeloproliferative neoplasms: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up/ A.M. Vannucchi, T. Barbui, F. Cervantes, et al.// Ann Oncol. - 2015. - №26 Suppl 5. - P.85-99.

220. Vardiman, J.W. The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes/ J.W. Vardiman, J. Thiele, D.A. Arber, et al.// Blood. - 2009. - №114(5). - P. 937-951.

221. Varghese, C. The Epidemiology of Myeloproliferative Neoplasms in New Zealand between 2010 and 2017: Insights from the New Zealand Cancer Registry/ C. Varghese, T. Immanuel, A. Ruskova, et al.// Curr Oncol. - 2021. - №28(2). - P.1544-1557.

222. Veras, F.P. SARS-CoV-2-triggered neutrophil extracellular traps mediate COVID-19 pathology/ F.P. Veras, M.C. Pontelli, C.M. Silva, et al.// J Exp Med. - 2020. - № 217(12). - P.e20201129.

223. Veselovska, J. Most pediatric patients with essential thrombo-cythemia show hypersensitivity to erythropoietin^ vitro, with rare JAK2 V617F-positive ery-throid colonies/ J. Veselovska, D. Pospisilova, S. Pekova, et al.// Leuk Res. - 2008. - №32. - P.369-377.

224. Visser, O. Incidence, survival and prevalence of myeloidmalignancies in Europe/ O. Visser, A. Trama, M. Maynadie, et al.// Eur J Cancer. - 2012. - №48. - P.3257-3266.

225. Wigton, J.C. JAK2+ Essential Thrombocythemia in a Young Girl With Budd-Chiari Syndrome: Diagnostic and Therapeutic Considerations When Adult Disease Strikes the Young/ J.C. Wigton, J.M. Tersak// J Pediatr Hematol Oncol. - 2016. - №38(1). - P.70-73.

226. Williams, N. Life histories of myeloproliferative neoplasms inferred from phylogenies/ N. Williams, J. Lee, E. Mitchell, et al.// Nature. - 2022. - №602(7895). - P.162-168.

227. Witmer, C.M. Pediatric hospital acquired venous thromboembolism/ C.M. Witmer, C.M. Takemoto// Front Pediatr. - 2017. - №5. - P.198.

228. Wolach, O. Increased neutrophil extracellular trap formation promotes thrombosis in myeloproliferative neoplasms/ O. Wolach, R.S. Sellar, K. Martinod, et al.// Sci Transl Med. - 2018. - №10(436). - P.8292.

229. Woodliff, H.J. Myelofibrosis in West-ern Australia: An epidemiological study of 29 cases/ H.J. Woodliff, L. Dougan// Med J Aust. - 1976. - №1. - P.523-525.

230. Yamamoto, R. Clonal analysis unveils self-renewing lineage-restricted progenitors generated directly from hematopoietic stem cells/ R. Yamamoto, Y. Morita, J. Ooehara, et al.// Cell. - 2013. - №154(5). - P.1112-1126.

231. Yamamoto, R. Large-Scale Clonal Analysis Resolves Aging of the Mouse Hematopoietic Stem Cell Compartment/ R. Yamamoto, A.C. Wilkinson, J. Ooehara, et al.// Cell Stem Cell. - 2018. - №22(4). - P.600-607.

232. Yogarajah, M. Leukemic transformation in myeloproliferative neoplasms: a literature review on risk, characteristics, and outcome/ M. Yogarajah, A. Teffer// Mayo Clin Proc. - 2017. - №92(7). - P.1118-1128.

233. Yoshihara, H. Thrombopoietin/MPL signaling regulates hematopoietic stem cell quiescence and interaction with the osteoblastic niche/ H. Yoshihara, F. Arai, K. Hosokawa, et al.// Cell Stem Cell. - 2007. - №1(6). - P.685-697.

Приложение А (справочное)

Критерии диагностики истинной полицитемии (код D45 по МКБ-10)

Критерии ВОЗ 2008 [218] 2016 [53] 2022 [120]

Критерии постановки диагноза 2 больших критерия и 1 малый или 1 большой критерий и 2 малых Наличие всех трёх больших критериев или первого и второго из больших критериев и малого критерия Наличие всех 3 больших критериев или первых 2 больших критериев и малого критерия

Большие критерии 1. Концентрация гемоглобина более 185 г/л у мужчин и 165 г/л у женщин или другие признаки увеличения массы циркулирующих эритроцитов 2. Определение мутации МК2 У617Б или других функционально схожих мутаций, например в 12-м экзоне гена ЗЛК2 1. Гемоглобин >165 г/л у мужчин, >160 г/л у женщин или гематокрит >49% у мужчин, >48% у женщин. 2. При биопсии костного мозга — гиперплазия (разрастание) всех ростков костного мозга: лейкоцитарного, эритроцитарного и тромбоцитарного. 3. Мутация У617Б или в 12-м экзоне гена МК2. 1. Повышенная концентрация Hb или HCT или количества RBC. 2. Наличие мутации JAK2V617F или экзона 12 JAK2. 3. Характерные гистологические особенности трепанобиоптата костного мозга.

Малые критерии 1. Трёхлинейная гиперплазия эритроидного, гранулоцитарного и мегакариоцитарного ростков костного 1. Концентрация эритропоэтина сыворотки ниже референсных значений. 1. Субнормальные значения эритропоэтина в сыворотке.

мозга по данным трепанобиопсии.

2. Содержание эритропоэтина ниже верхнего предела нормы.

3. Спонтанный рост эритроидных колоний

гемопоэтических клеток в среде без добавления ростовых факторов._

Приложение Б (справочное)

Критерии диагностики эссенциальной тромбоцитемии (код D47.3 по МКБ-10)

Критерии 2008 2016 2022

ВОЗ [218] [53] [120]

Для установления Наличие всех 4 Наличие всех 4

окончательного больших критериев больших критериев

Критерии диагноза ЭТ или первым 3 или первых 3

постановк требуется наличие основным критериям больших критериев и

и диагноза всех четырех критериев и малому критерию малого критерия

Большие 1. Постоянный 1. Постоянный 1. Количество

критерии тромбоцитоз более тромбоцитоз более тромбоцитов более

450 х 109 /л. 450 х 109 /л. 450 х 109/л.

2. В биоптате 2. В биоптате 2. Характерные

костного мозга костного мозга гистологические

пролиферация в пролиферация в особенности

основном основном трепанобиоптата

мегакариоцитарного мегакариоцитарного костного мозга.

ростка с повышенным ростка с повышенным 3. Не удовлетворяет

числом зрелых числом зрелых критериям ВОЗ для

мегакариоцитов мегакариоцитов ХМЛ, ИП, ПМФ,

большого размера, без большого размера, без миелодиспластически

значимого значимого х синдромов или

расширения или расширения или других миелоидных

сдвига влево сдвига влево новообразований.

нейтрофильного нейтрофильного 4. Наличие мутации

гранулоцитопоэза гранулоцитопоэза JAK2, CALR или MPL.

и/или эритропоэза. и/или эритропоэза и

3. Отсутствие очень редко

диагностических отмечается

критериев истинной незначительное (1-й

полицитемии, степени) увеличение

первичного количества

миелофиброза, ретикулиновых

хронического волокон.

миелолейкоза, миелодиспластическо го синдрома или других миелоидных неоплазий, согласно классификации ВОЗ-2008. 4. Наличие мутации ЗЛК2 ¥617Б или других клональных маркеров, при их отсутствии — исключение вторичного (реактивного) тромбоцитоза. 3. Отсутствие диагностических критериев истинной полицитемии, первичного миелофиброза, хронического миелолейкоза, миелодиспластическо го синдрома или других миелоидных неоплазий, согласно классификации ВОЗ-2016. 4. Наличие мутации МК2, СЛЬЯ или МРЬ.

Малые критерии 1. Наличие клональных маркеров или отсутствие доказательств реактивного тромбоцитоза. 1. Наличие других клональных маркеров (ЛБХЫ, Е1Н2, ТЕТ2, ЮН1/ЮИ2, 8ЯБЕ2, или 8Я3Б1 мутации) или отсутствие доказательств реактивного тромбоцитоза.

Приложение В (справочное)

Гены, анализируемые при проведении высокопроизводительного полногеномного

секвенирования ДНК

A2ML1,ABCD4, ACD ,ACVR1, ADA2, AK2, AKT1, ALAS2, ALK, ANKRD26, ANTXR2, AP3B1, APC, ARID5B, ASLX2, ASXL1, ATM, ATP7B, ATR, ATRX, BAP1, BCOR, BCORL1, BIRC3, BLM , BMPR1A, BRAF, BRCA1, BRCA2, BRIP1, BUB1B, CA2, CAD, CALR, CARD11, CBL , CBLB, CBLC, CBLIF, CDAN1, CDC73, CDH1, CDIN1, CDK4, CDKN1B, CDKN1C ,CDKN2A, CEBPA, CEP57, CHEK2, CLCN7, COG6, COQ2, CREBBP ,CRLF2, CSF1R, CSF3R, CTC1, CTCF, CTR9, CXCR4, DAXX, DDB2, DDX41, DICER1, DIS3L2, DKC1, DLST, DNAJC21, DNM2, DNMT1, DNMT3A, EED, EFL1, EGFR, EIF6, ELANE, ELP1, EP300, EPCAM, EPHB4, ERCC1, ERCC2, ERCC3, ERCC4, ERCC5, ERCC6L2, ETV6, EXO1, EXOC3L2, EXT1, EXT2, EZH2, FAAP24, FAH, FANCA, FANCB, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCI, FANCL, FANCM, FAS, FAT1, FBXW7, FH, FIBP, FLCN, FLRT2, FLT3, FLT4, FOXC2, FOXF1, FTCD, G6PC, G6PC3, GALNT12, GALNT14, GAR1, GATA1, GATA2, GBE1, GFI1, GLA, GNAS, GNB1, GPC3, GPC4, GPR161, GSKIP, HAX1, HNF1A, HNRNPK, HOXA11, HRAS, IDH1, IDH2, IFNGR2, IGF1R, IKZF1, IKZF3, IL7R, ITGB6, IVD, JAGN1, JAK1, JAK2, JAK3, JMJD1C, KDM1A, KDM3B, KDM6A, KDR, KIF1B, KIT, KLF1, KMT2A, KMT2A, KMT2C, KRAS, L2HGDH, LIG4, LMBRD1, LMO1, LRP5, LRRC4, LYST, LZTR1, MAD2L2, MAGT1, MAP2K1, MAP2K2, MARS, MAX, MDM4, MECOM, MEN1, MET, MITF, MLH1, MMAA, MMAB, MMACHC, MMUT, MNX1, MPIG6B, MPL, MRAS, MSH2, MSH3, MSH6, MST1R, MTAP, MTR, MTRR, MUTYH, MYD88, MYH9, MYSM1, NAF1, NBN, NDUFB11, NF1, NF2, NFIX, NHP2, NIPAL1, NKX21, NOPIO, NOTCH1, NOTCH3, NPM1, NRAS, NSD1, NSUN2, NTHL1, NTRK3, NYNRIN, OCA2, OSTM1, OTC, PALB2, PARN, PARP4, PAX5,

PCCA, PCCB, PDGFRA, PDGFRB, PHF6, PHOX2B, PIK3CA, PLEKHM1, PML, PMS2, POLD1, POLE, POLH, POT1, PPM1D, PPP1CB, PRAMEF2, PRDX1, PRF1, PRKAR1A, PTCH1, PTCH2, PTEN, PTPN11, RAB27A, RAD21, RADЗ1, RADЗ1C, RAF1, RASA1, RASA2, RB1, RBM8A, RECQL4, RELN, REST, RET, RHBDF2, RIT1, RMRP, RNF43, RPA1, RPL1OA, RPL11, RPL13, RPL1З, RPL18, RPL19, RPL26, RPL27, RPL3, RPL31, RPL34, RPL3З, RPL3ЗA, RPL36, RPL4, RPLЗ, RPL9, RPLPO, RPS1O, RPS14, RPS1З, RPS^A, RPS17, RPS19, RPS2O, RPS24, RPS26, RPS27, RPS27A, RPS28, RPS29, RPS7, RRAS, RRAS2, RTEL1, RUNX1, SAMD9, SAMD9L, SARS2, SAXO2, SBDS, SDHA, SDHAF2, SDHB, SDHC, SDHD, SEC23B, SEPTIN6, SETBP1, SETD2, SF1, SF3B1, SH2B3, SH2D1A, SHOC2, SLC19A1, SLC2ЗA11, SLC3OA1O, SLC4ЗA2, SLC46A1, SLC7A7, SLX4, SMAD2, SMAD4, SMAD9, SMARCA4, SMARCAL1, SMARCB1, SMARCE1, SNX1O, SOS1, SOS2, SOX18, SP1, SPRED1, SRCAP, SRDЗA3, SRP72, SRSF2, STAG2, STK11, SUFU, SUZ12, TALDO1, TCIRG1, TCL1A, TEK, TERC, TERT, TET2, TFR2, TGFB1, THPO, TINF2, TMEM127, TNFRSF11A, TOMM7O, TOP3A, TPЗ3, TRIM28, TRIM37, TRNT1, TSC1, TSC2, TSR2, TYRP1, U2AF1, UBE2T, UMPS, USB1, VEGFC, VHL, VPS13B, VPS33A, VPS4З, VPS4A, WAS, WRAPЗ3, WRN, WT1, XPA, XPC, XPOЗ, XRCC2, ZBTB2O, ZBTB33, ZCCHC8, ZRSR2.

Приложение Г (справочное)

Гены, анализируемые при проведении высокопроизводительного таргетного

секвенирования ДНК

ABL1, ADA, ANKRD26, ASXL1, ASXL2, ATM, ATRX, BCL6, BCOR, BCORL1, BCR, BIRC3, BLM, BRAF, BRCA1, BRCA2, C17orf97, CALR, CARD11, CBL, CBLB, CBLC, CDKN2A, CEBPA, CHEK2, CREBBP, CRLF2, CSF1R, CSF3R, CTCF, CUX1, DAXX, DDX41, DNM2, DNMT1, DNMT3A, EED, EGFR, ELANE, EP300, ETNK1, ETV6, EZH2, FAM154B, FAM47A, FAM5C, FAS, FBXW7, FLRT2, FLT3, GATA1, GATA2, GJB3, GNAS, HNRNPK, HRAS, IDH1, IDH2, IKZF1, IKZF3, IL7R, JAK1, JAK2, JAK3, KAT6A, KCNA4, KCNK13, KDM6A, KDR, KIT, KLHDC8B, KLHL6, KMT2A, KMT2C, KRAS, LRRC4, LUC7L2, MAP2K1, MLH1, MPL, MSH2, MSH6, MYC, MYD88, NBN, NF1, NOTCH1, NPAT, NPM1, NRAS, NSD1, NTRK3, OR13H1, OR8B12, P2RY2, PAX5, PCDHB1, PDGFRA, PHF6, PML, PMS2, PRAMEF2, PRF1, PRPF40B, PRPF8, PTEN, PTPN11, RAD21, RB1, RELN, RUNX1, SETBP1, SF1, SF3A1, SF3B1, SH2B3, SH2D1A, SMARCB1, SMC1A, SMC3, SRP72, SRSF2, STAG2, STAT3, STXBP2, SUZ12, TAL1, TERC, TERT, TET2, TNFRSF13B, TP53, TPMT, TUBA3C, U2AF1, U2AF2, WAS, WRN, WT1, XPO1, ZRSR2.