Клеточные и молекулярно-генетические аспекты развития хронической тромбоэмболической легочной гипертензии на модели патологии у крыс тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Вахрушев Никита Сергеевич

• Вахрушев Никита Сергеевич
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Вахрушев Никита Сергеевич

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

Степень разработанности темы исследования

Научная новизна

Теоретическая и практическая значимость работы

Методология и методы исследования

Положения выносимые на защиту

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Личный вклад автора

Структура и объем диссертации

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия

1.1.1 Патогенез ХТЭЛГ

1.1.2 Микроваскулопатия

1.1.3 Терапия

1.2 Животные модели ХТЭЛГ

1.2.1 Животные модели обструкции легочных артерий

1.2.2 Животные модели поражения легочных артерий без обструкции

1.2.3 Крупные животные модели ХТЭЛГ

1.2.4 Модели ХТЭЛГ на грызунах

1.2.5 Методы верификации ХТЭЛГ в животной модели

1.3 Вегетативная нервная система и легочная гипертензия

1.3.1 Симпатическая нервная система

1.3.2 Парасимпатическая нервная система

1.3.3 Вегетативная иннервация сосудов легких и сердца

1.4 Заключение

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Дизайны экспериментов

2.1.1 Дизайн исследования транскриптома в тканях легких крыс при моделировании ХТЭЛГ

2.1.2 Дизайн исследования влияния гепарина на ПЦР с обратной транскрипцией

2.1.3 Дизайн исследования влияния вегетативной нервной системы на формирование ХТЭЛГ у крыс

2.2 Методы

2.2.1 Создание микросфер

2.2.2 Функциональные показатели

2.2.3 Инвазивное измерение гемодинамики

2.2.4 Подготовка материала для гистологического исследования

2.2.5 Гистологическое исследование

2.2.6 Оценка уровня цитокинов

2.2.7 Выделение РНК

2.2.8 Обработка гепариназой

2.2.9 ОТ-ПЦР в реальном времени

2.2.10 Подготовка библиотек и секвенирование РНК

2.2.11 Биоинформатический анализ

2.2.12 Статистический анализ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Анализ транскриптома в тканях легких крыс при моделировании ХТЭЛГ

3.1.1 Идентификация дифференциально экспрессирующихся генов

3.1.2 Gene Ontology анализ

3.1.3 KEGG анализ

3.1.4 Анализ мотивов транскрипционных факторов в промоторах ДЭГ

3.1.5 Анализ изменения уровня экспрессии генов методом ОТ-ПЦР

3.1.6 Гистологический анализ бронхов

3.2 Исследование влияния гепариназы на гепарин ассоциированное ингибирование ПЦР в реальном времени в тканях легких

3.2.1 Влияние гепарина и последующая обработка гепариназой на качество и количество РНК

3.2.2 Анализ порогового цикла при обработке образцов гепариназой

3.3 Изучение влияния вегетативной нервной системы на формирование ХТЭЛГ

3.3.1 Функциональные показатели

3.3.1 Оценка уровня цитокинов

3.3.2 Гистологический анализ ветвей легочной артерии

3.3.3 Оценка уровня экспрессии генов ММР8, ММР2, TIMP1, TGF/3 и Vim в тканях миокарда правого желудочка и легкого крыс

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК НАУЧНЫХ ПУБЛИКАЦИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клеточные и молекулярно-генетические аспекты развития хронической тромбоэмболической легочной гипертензии на модели патологии у крыс»

Актуальность исследования

Хроническая тромбоэмболическая болезнь легких возникает в результате неполного рассасывания тромбов в легочных артериях, что приводит к фиброзной обструкции сосудов [1]. Сосудистые обструкции в сочетании с развитием микроваскулопатии являются причинами формирования хронической тромбоэмболической легочной гипертензии (ХТЭЛГ), характеризующейся повышением легочного артериального давления и легочного сосудистого сопротивления, а также развитием правожелудочковой сердечной недостаточности, приводящей к летальному исходу. Патогенез ХТЭЛГ связан не только с прямым повреждением сосудов тромбоэмболами и ишемией дистальных участков, но и со сложными взаимодействиями между ангиогенными и воспалительными медиаторами. Эти процессы нарушают тромболизис, способствуют эндотелиальной дисфункции и ремоделированию сосудистой стенки [2]. Микроваскулопатия поражает не только мелкие мышечные легочные артерии диаметром менее 500 мкм, но также легочные капилляры и вены. Дополнительным фактором развития микроваскулопатии служит компенсаторное расширение бронхиальных артерий и формирование анастомозов между большим и малым кругами кровообращения [3].

В то время как тромбоэмболическое повреждение проксимальных отделов легких успешно поддается хирургическому лечению [4], поражение дистальных сосудов не имеет эффективных способов терапии и приводит к развитию резидуальной гипертензии [5].

В последние годы значительное внимание уделяется вкладу вегетативной нервной системы в развитие легочной гипертензии. Установлено, что растяжение крупных легочных артерий вызывает вазоконстрикцию дистальных сосудов, опосредованную локальным рефлексом с участием барорецепторов, афферентных волокон в адвентиции крупных сосудов и эффекторных волокон в мышечном слое [6]. Абляция легочной артерии, применяемая при ХТЭЛГ, снижает сосудистое

сопротивление легких эффективнее, чем медикаментозная терапия стимулятором растворимой гуанилатциклазы (риоцигуат), оказывающим влияние на увеличение продукции циклического гуанозинмонофосфата и вызывающим вазодилатацию [7]. В то же время стимуляция парасимпатической нервной системы под действием пиридостигмина, который ингибирует ацетилхолинэстеразу и псевдоацетилхолинэстеразу, положительно влияет на функцию правого желудочка и предотвращает фиброз сосудов легких у пациентов с легочной артериальной гипертензией [8]. Однако молекулярные механизмы, лежащие в основе регулирования вегетативной нервной системой процессов ремоделирования сосудов малого круга кровообращения, неизвестны.

Для изучения патогенеза ХТЭЛГ были разработаны несколько животных моделей, в том числе на свиньях [9], собаках [10] и крысах [11]. Экспериментальная модель ХТЭЛГ должна демонстрировать стабильное повышение давления в легочной артерии и стабильную окклюзию сосудов легких вследствие рецидивирующей эмболии. Данные модели требуют длительного периода наблюдения и достаточно часто сопровождаются гибелью животных до формирования ХТЭЛГ, что существенно увеличивает стоимость исследования, особенно в случае крупных животных, таких как свиньи. Высокая фибринолитическая активность плазмы крови грызунов представляет собой ключевое ограничение для разработки моделей ХТЭЛГ с использованием аутологичных тромбоэмболов [12].

Таким образом, моделирование ХТЭЛГ на животных, стабильно воспроизводящих микроваскулопатию, является актуальным направлением изучения молекулярных механизмов патогенеза ХТЭЛГ на клеточном и тканевом уровнях с целью поиска новых эффективных терапевтических подходов.

Степень разработанности темы исследования

Основы современного понимания патогенеза ХТЭЛГ заложены в 1993 году, когда были описаны поражения сосудов не только в месте локализации тромбоэмбола, но и сосудов со свободным просветом [13]. Поражение организованными тромбами, плотно прилегающими к сосудистой стенке,

затрагивает крупные сосуды легочных артерий эластического типа до уровня субсегментарных ветвей [14]. Микроваскулопатия и поражение мелких легочных сосудов развиваются вследствие легочной гипертензии, вызывающей гипертрофию гладких мышц и фиброзное ремоделирование прекапиллярных артериол, капилляров и венул [15]. Поражение сосудов ниже места окклюзии может быть также объяснено открытием анастомозов между бронхиальными артериями из системного кровотока и легочными сосудами, в том числе происходит генерализованный спазм артериол вследствие выброса вазоконстрикторов тромбоцитами и эндотелиальными клетками [16]. Что проявляется дисфункцией легочных артерий по результатам оценки двигательных функций сосудов в ответ на ацетилхолин [17].

Ранее предполагалось, что у пациентов с ХТЭЛГ нарушены процессы фибринолиза, однако, исследования показали, что уровни активаторов плазминогена соизмеримы со здоровыми добровольцами [18]. В тоже время концентрация ингибитора фибринолиза, активируемого тромбином, выше у пациентов с ХТЭЛГ по сравнению с пациентами с ЛАГ и контрольной группой [19].

С целью верификации патологических изменений в легких у пациентов с ХТЭЛГ используется гистологический материал, полученный в ходе выполнения трансплантации легких или при проведении аутопсии [20]. В то же время на основе образцов ткани, полученных в ходе легочной эндартерэктомии, возможно проведение оценки молекулярно-генетических изменений. Однако, эти исследования отражают патологические изменения лишь в отдельных типах клеток, например, эндотелиоцитах. Таким образом, всесторонняя оценка патологической картины ХТЭЛГ, как правило, затруднена, что связано как со сложностью и низкой частотой получения образцов при трансплантации легких, так и с ограниченной представленностью клеточного состава в изучаемом образце.

Грызуны представляют одну из наиболее удобных моделей для воспроизведения патогенеза заболеваний ввиду простоты содержания. Микросферы с контролируемой биодеградацией являются перспективным материалом для моделирования ХТЭЛГ [11]. Так, на 6 неделе после последнего

введения микросфер было показано формирование фибротических изменений сосудов легких, увеличение соотношения площади полости правого желудочка к левому, а также снижение преодолеваемой животными дистанции в тредмил-тесте. Эти изменения свидетельствовали о сформировавшейся ХТЭЛГ, тогда как на 2 неделе повышался ^реактивный белок, указывавший на воспаление, предшествующее ХТЭЛГ [11]. При этом вопрос понимания биологических процессов и сигнальных путей, изменяющихся при развитии ХТЭЛГ, по-прежнему остается открытым.

В настоящее время механизмы влияния вегетативной нервной системы на патогенез различных форм легочной гипертензии остаются недостаточно изученными. Существующие исследования преимущественно сфокусированы на легочной артериальной гипертензии, в то время как роль вегетативной регуляции при других легочных гипертензиях требует дальнейшего изучения. В частности, продемонстрировано, что после проведения легочной эндартерэктомии последующая денервация легочной артерии приводит к более выраженному снижению легочного сосудистого сопротивления по сравнению с терапией риоцигуатом в течение года наблюдений [21]. Однако неизвестно, можно ли ослабить ремоделирование дистальных сосудов легких при воздействии на вегетативную нервную систему в процессе формирования ХТЭЛГ.

Цель - исследовать клеточно-молекулярные аспекты развития хронической тромбоэмболической легочной гипертензии на модели патологии у крыс, вызванной многократным введением альгинатных микросфер в хвостовую вену, и оценить влияние вегетативной нервной системы на ее формирование. Задачи исследования:

1. Изучить изменения профиля экспрессии генов в тканях легких крыс на этапах формирования ХТЭЛГ.

2. Охарактеризовать структурно-функциональные изменения в тканях легких на этапах формирования ХТЭЛГ.

3. Оценить возможность предотвращения влияния гепарина, используемого при перфузии органов, на результат оценки уровня экспрессии генов в тканях

крыс методом ОТ-ПЦР за счет предварительной обработки гепариназой препаратов РНК.

4. Исследовать влияние односторонней денервации звездчатого ганглия и ваготомии на формирование ХТЭЛГ.

5. Исследовать влияние пиридостигмина бромида на формирование ХТЭЛГ.

Научная новизна

Впервые охарактеризовано изменение профиля экспрессии генов в тканях легких крыс при формировании ХТЭЛГ, вызванной многократным введением альгинатных микросфер в хвостовую вену. Идентифицированы сигнальные пути, транскрипционные факторы и клеточные биологические процессы, участвующие в развитии ХТЭЛГ: формирование эндотелия, движение ресничек, гибель нейронов, Wnt сигнальный путь, фокальная адгезия.

Выявлены гистологические изменения в дыхательных путях на различных стадиях развития легочной гипертензии, включающие увеличение высоты эпителия бронхов, повышение плотности эпителиоцитов, гипертрофию бронхиальной стенки и наличие бронхов с неравномерными изменениями эпителия в зависимости от расположения сосудов.

Показано на экспериментальной модели патологии ХТЭЛГ у крыс, что денервация звездчатого ганглия, относящегося к симпатическому отделу вегетативной нервной системы, снижает индекс гипертрофии сосудистой стенки, в то время как ваготомия не оказывает статистически значимого влияния на данный показатель. Установлено, что пиридостигмина бромид препятствует ремоделированию легочных сосудов при формировании ХТЭЛГ у крыс.

Теоретическая и практическая значимость работы

Теоретическая значимость работы состоит в получении данных, описывающих молекулярные и гистологические изменения, происходящие в тканях легких крыс при моделировании ХТЭЛГ альгинатными микросферами. Установленные изменения в структуре дыхательных путей при формировании ХТЭЛГ расширяют понимание клеточных биологических процессов, приводящих

к ухудшению респираторных показателей у пациентов, в том числе объема форсированного выдоха за 1 секунду.

Практическая значимость работы состоит в идентификации основных клеточных биологических процессов, в частности, кальциевого сигнального пути, фокальной адгезии, сборки и движения ресничек, формирование эндотелия, вовлеченных в формирование ХТЭЛГ, в качестве потенциальных терапевтических мишеней. Показано, что обработка гепариназой образцов тканей легких, перфузированных раствором гепарина для подготовки к гистологическому исследованию, полностью нивелирует ингибирующий эффект гепарина на результаты оценки экспрессии генов методом ПЦР с обратной транскрипцией в образцах РНК, выделенных из легких.

Выявление возможности применения пиридостигмина бромида для предотвращения легочного сосудистого ремоделирования открывает перспективы исследования его использования для стимуляции парасимпатической нервной системы у пациентов, находящихся в группе риска после эпизода острой тромбоэмболии легочной артерии, с целью профилактики развития ХТЭЛГ.

Методология и методы исследования

Исследование проведено на базе Санкт-Петербургского государственного химико-фармацевтического университета и института молекулярной биологии и генетики научного медицинского исследовательского центра им. В. А. Алмазова.

При проведении научно-исследовательской работы были использованы молекулярно-генетические, гистологические, биоинформатические и статистические методические подходы. Для исследования клеточных биологических процессов, лежащих в основе формирования ХТЭЛГ в модели крыс, был выполнен анализ транскриптома ткани легких методом высокопроцессивного секвенирования, проведен биоинформатический анализ дифференциально экспрессирующихся генов, сигнальных путей и биологических процессов, изменяющихся по мере развития ХТЭЛГ, с использованием программных пакетов DESeq2 [22] и Cluster Profiler [23]. Структурно-функциональные изменения в тканях легких были визуализированы методом окрашивания Пикро Маллори и

гематоксилин-эозином. Определение концентрации цитокинов в плазме крови крыс выполнено с использованием коммерческих наборов (ELISA Kit, Abcam) методом иммуноферментного анализа. Уровень относительной экспрессии генов в образцах ткани легкого и правого желудочка крыс был оценен методом полимеразной цепной реакции в реальном времени с предварительной реакцией обратной транскрипции (ОТ-ПЦР). Для подтверждения формирования ХТЭЛГ у крыс были выполнены эхокардиография и инвазивное измерение гемодинамики.

Работа одобрена этическим комитетом федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования СПХФУ Минздрава России, номера протоколов: #Rats-04/1-19 от 14.05.2019 и PH-VESSELS-RATS-21 от 13.02.2021.

Положения выносимые на защиту

1) Изменения, происходящие в тканях легких при моделировании ХТЭЛГ на крысах, затрагивают процессы, связанные с работой митохондрий, внеклеточным матриксом, адаптивным и врожденным иммунитетами, а также с функционированием подвижных ресничек.

2) Изменения экспрессии генов Gja5, vWF, Caví и ENG в тканях легких являются маркерами формирования ХТЭЛГ, которая сопровождается ремоделированием бронхов.

3) Вегетативная нервная система влияет на ремоделирование сосудов легких крыс при формировании ХТЭЛГ. Денервация звездчатого ганглия или пероральное введение пиридостигмина бромида, ингибитора ацетилхолинэстеразы, снижают индекс гипертрофии сосудистой стенки ветвей легочной артерии с внешним диаметром 100-199 мкм, до уровня, наблюдаемого у здоровых животных.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Высокая степень достоверности результатов обусловлена достаточным объемом экспериментального материала, использованием высокотехнологичных методов исследования, современных биоинформационных методов анализа, а также применением адекватных методов статистического анализа данных.

По теме научного доклада опубликовано 8 научных работ, из них 4 статьи в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК, и в журналах, входящих в международные реферативные базы данных, и 4 тезиса, представленных в сборниках материалов конференций. Результаты работы представлены в качестве устных и стендовых докладов на конференциях OPENBIO (Наукоград Кольцово, 2024), Клиническая диагностика и Персонализированная медицина (Москва, 2024), Биохимия человека 2024 (Москва, 2024), Жизнеобеспечение при критических состояниях (Москва, 2024), Достижения и перспективы фундаментальной физиологии: к столетию кафедры физиологии человека и животных МГУ (Москва 2024). Работа выполнена при финансовой поддержке РНФ, результаты вошли в отчет по гранту № 23-75-10122.

Личный вклад автора

Получение экспериментальной животной модели и измерение функциональных показателей проведено совместно с сотрудниками НИЛ патологии малого круга кровообращения центра доклинических и трансляционных исследований Института экспериментальной медицины «НМИЦ им. В.А. Алмазова» к.м.н. Карповым А.А. и Шиленко Л.А. Результаты ОТ-ПЦР, иммуноферментного анализа, РНК-секвенирования и последующего биоинформатического анализа, получены лично автором. Приготовление гистологических препаратов выполнено совместно с сотрудником НИГ экспериментальной патоморфологии «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Мухаметдиновой Д.В. Анализ полученных гистологических препаратов с применением методов световой микроскопии, проведение морфометрического анализа и статистической обработки всех результатов выполнено лично автором. Автор принимал непосредственное участие в подготовке рукописей статей и материалов научных докладов.

Диссертация соответствует паспорту научной специальности 1.5.22 -Клеточная биология, пунктам 1, 10, 14, 22 и 24.

Структура и объем диссертации

Диссертация включает следующие разделы: введение, обзор литературы, материалы и методы, результаты исследования, обсуждение, заключение, выводы, список сокращений, список литературы, содержащий 252 наименования. Материалы диссертации изложены на 143 страницах и иллюстрированы 10 таблицами и 29 рисунками.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия

Легочная гипертензия (ЛГ) - симптомокомплекс, который сопровождает целый ряд различных по этиологии заболеваний, объединенных общими механизмами структурно-функциональных изменений сосудов малого круга кровообращения (МКК), негативно влияющими на его исход [24]. Целый ряд заболеваний может приводить к развитию ЛГ, в том числе заболевания легких, левых камер сердца, а также при первичном поражении легочной артерии -легочная артериальная гипертензия (ЛАГ). Одним из наиболее актуальных и малоизученных заболеваний, приводящих к формированию ЛГ, является хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия. ХТЭЛГ - это осложнение острой тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), характеризующееся стойким увеличением давления в легочной артерии вследствие нарушения лизиса тромбоэмболов с последующей их организацией, а также стабильной обструкцией легочных артерий и микрососудистым поражением [15, 25]. ХТЭЛГ относится к прекапиллярной форме легочной гипертензии. Диагноз ХТЭЛГ устанавливается при наличии среднего давления в легочной артерии, равного или превышающего 25 мм рт.ст., и наличии хотя бы одного сегментарного дефекта перфузии, несмотря на проведенную трехмесячную антикоагулянтную терапию [26]. В зависимости от региона частота возникновения ХТЭЛГ на фоне ТЭЛА колеблется от 0,79% до 15,3% [27, 28], при этом до 30% пациентов с ХТЭЛГ не имеют в анамнезе ТЭЛА или тромбоза глубоких вен [29], что свидетельствует о более сложном механизме возникновения заболевания. Такие широкие границы объясняются неспецифичностью симптомов ХТЭЛГ и сложностью разграничения эпизодов повторной острой ТЭЛА от уже сформировавшейся ХТЭЛГ. ХТЭЛГ манифестирует преимущественно у взрослых и пожилых людей со средним возрастом 63 года. Мужчины и женщины заболевают приблизительно с одинаковой частотой [30]. Ранняя диагностика ХТЭЛГ затруднена: между наступлением первых симптомов и точной постановкой диагноза проходит в среднем 14 месяцев [31]. Это

обуславливается бессимптомным течением заболевания в период формирования ХТЭЛГ после ТЭЛА, в то же время клинические признаки в значительной степени неспецифичны и связаны с прогрессирующим поражением правых отделов сердца.

Без терапии у пациентов с ХТЭЛГ могут возникнуть осложнения: тяжелая правожелудочковая сердечная недостаточность, значительная одышка, ухудшение толерантности к физической нагрузке и обмороки. Это в конечном итоге может привести к летальному исходу. Трехлетняя смертность у пациентов без терапии оценивается в 90% [32]. При этом ХТЭЛГ можно лечить с помощью хирургического вмешательства, в частности легочной эндартерэктомии (ЛЭЭ), которая значительно улучшает исход течения заболевания. Однако не все пациенты операбельны ввиду дистальной локализации тромбоэмбола, возраста, сопутствующих заболеваний или развившейся васкулопатии. В исследованиях показано, что трехлетняя выживаемость у неоперабельных пациентов составляет около 70 % [33], а десятилетняя - около 41,7 % [34]. Это подчеркивает социальную значимость заболевания, а также необходимость в новых методах терапии.

Основными факторами риска формирования ХТЭЛГ являются тромбозы глубоких вен и легочная эмболия [35]. Целый ряд гиперкоагуляционных состояний увеличивает риск развития ХТЭЛГ, в частности, повышение VIII фактора [36], антифосфолипидные антитела [37], нарушения фибринолиза и активации тромбоцитов и др. [38]. Нет никаких доказательств, подтверждающих идею о том, что дефицит антитромбина, белка С или белка S связан с ХТЭЛГ [16]. Кроме того, не показано, что мутации гена протромбина встречаются с большей частотой у пациентов с ХТЭЛГ [39]. В качестве генетической предрасположенности к развитию ХТЭЛГ могут рассматриваться мутации в гене рецептора костного морфогенетического белка типа II (BMPR2) [40], однако, это не подтверждается в более крупных исследованиях [41, 42]. Спленэктомия, предположительно, сама по себе создает протромботическое состояние, была выявлена как фактор, повышающий вероятность формирования ХТЭЛГ [43].

Для объяснения развития ХТЭЛГ были предложены различные патофизиологические механизмы, однако, остается открытым вопрос, почему это

состояние возникает не у всех пациентов после острой ТЭЛА. Нормальное течение ТЭЛА включает рассасывание тромба с последующим восстановлением нормального кровотока. Однако в некоторых случаях тромбоэмболы не исчезают и происходит ремоделирование в фибротическую ткань, что приводит к сужению просвета сосуда и обструкции, формируя ХТЭЛГ. Особую роль имеет микроваскулопатия, поражающая дистальные ветви легочной артерии, а также капилляры и вены малого круга кровообращения [3] и характеризующаяся утолщением интимы, эксцентрическим фиброзом интимы и фибромускулярной пролиферацией интимы [13, 44, 45, 46]. Также при ХТЭЛГ отмечается увеличение и гипертрофия бронхиальных артерий и анастомозов между сосудами малого и большого кругов кровообращения, которые в свою очередь, также способствуют прогрессированию микроваскулопатии.

У пациентов с ХТЭЛГ [47, 48], как и у пациентов с ЛАГ нередко наблюдается снижение индекса Тиффно и других респираторных показателей [49, 50]. Предполагается, что увеличенные легочные артерии могут механически сдавливать дыхательные пути, в то же время различные факторы воспаления и ремоделирования мигрируют из поврежденных сосудов к бронхам [51]. Однако механизм, лежащий в основе снижения функции легких на фоне легочной гипертензии, достоверно не установлен.

1.1.1 Патогенез ХТЭЛГ

У большинства пациентов с ТЭЛА происходит разрешение тромбоэмбола с последующим восстановлением кровотока и нормализацией гемодинамических показателей [52]. В отличие от острой тромбоэмболии, при ХТЭЛГ происходит организация и фиксация тромботической массы к сосудистой стенке. Морфология тромбов при этих состояниях принципиально различна: для ТЭЛА характерны свежие, рыхло фиксированные красные тромбы, основу которых составляют эритроциты и тромбоциты в фибриновом матриксе. В случае ХТЭЛГ выявляются плотно адгезированные организованные тромбы желтоватого оттенка, гистологически представленные соединительной тканью (коллаген, эластин),

элементами неоваскуляризации, воспалительным инфильтратом и участками кальцификации [53].

При ЛГ термин «эндотелиальная дисфункция» используется для обозначения нарушения эндотелиально-зависимой вазодилатации в пользу вазоконстрикции, но он также относится к снижению антикоагулянтных свойств, активным метаболическим изменениям, продукции активных форм кислорода, повышенной экспрессии молекул адгезии, а также обозначает локальное неадаптированное высвобождение различных хемокинов, цитокинов и факторов роста (Рисунок 1). Эти изменения приводят к нарушениям механизмов ангиогенеза и репарации, которые играют основную роль в ремоделировании легочных сосудов [54].

Рисунок 1. Фенотипические признаки дисфункционального эндотелия легочных сосудов при легочной гипертензии (адаптировано из [55]).

В настоящее время установлено, что культивируемые легочные эндотелиальные клетки пациентов с ЛАГ сохраняют in vitro несколько аномальных фенотипических особенностей: снижение способности к образованию сосудистых трубочек in vitro, повышенный аэробный гликолиз, потеря некоторых маркеров

эндотелиальных клеток и приобретение нескольких маркеров мезенхимальных клеток [56, 57]. Различные раздражители, такие как высокий уровень глюкозы, резистентность к инсулину, нарушение кровотока и окислительный стресс, могут привести к эндотелиальной дисфункции. Однако причина и основные механизмы, ответственные за дисфункцию легочного эндотелия при ЛГ, до сих пор полностью не изучены.

Высокое напряжение сдвига, вызванное потоком жидкости, а также низкое напряжение кислорода (хроническая гипоксия) являются ключевыми факторами, определяющими эндотелиальную структуру. Они инициируют и поддерживают ремоделирование легочных сосудов, связанное с ЛГ. В норме сосудистые эндотелиальные клетки реагируют на высокое напряжение сдвига удлинением в направлении потока. Неспособность адаптироваться под эти морфологические изменения связана с тенденцией к ремоделированию сосудов. Интересно, что снижение давления за счет перевязки легочной артерии, как сообщается, предотвращает и даже обращает вспять окклюзионное ремоделирование сосудов в животной модели [58]. Это наблюдение согласуется с результатами более поздних исследований, показывающих, что микрососудистые эндотелиальные клетки легких, но не из проксимальных отделов легочной артерии, выделенные у пациентов с ЛАГ, демонстрируют задержку морфологической адаптации к высокому напряжению сдвига in vitro [59].

При ЛГ нарушается ангиогенез, при этом происходит облитерация прекапиллярных артерий, что приводит к картине «мертвого дерева» на ангиограммах. Этот процесс происходит несмотря на избыточную экспрессию отдельных проангиогенных факторов и активацию сигнального пути Notch3 в гладкомышечных клетках (ГМК) легочных артерий. Патогенетические механизмы, посредством которых измененное эндотелиальное микроокружение нарушает целостность и репаративный потенциал легочного эндотелия при ЛГ, остаются не до конца выясненными. В связи с этим представляет научный интерес исследование роли циркулирующих и резидентных сосудистых прогениторных клеток [60]. Ключевое значение в данном контексте имеют перициты, которые не только

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Вахрушев Никита Сергеевич, 2026 год

Список литературы

1. McCabe C. Chronic thromboembolic disease following pulmonary embolism: time for a fresh look at old clot / C. McCabe, K. Dimopoulos, A. Pitcher // European Respiratory Journal. - 2020. - Vol. 55. - Chronic thromboembolic disease following pulmonary embolism. - № 4. - P. 1901934.

2. Lang I.M. Chronic Thromboembolic Disease and Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension / I. M. Lang, I. A. Campean, R. Sadushi-Kolici // Clinics in Chest Medicine. - 2021. - Vol. 42. - № 1. - P. 81-90.

3. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension: the magic of pathophysiology / G. Simonneau, P. Dorfmuller, C. Guignabert // Annals of Cardiothoracic Surgery. - 2022.

- Т. 11. - Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. - № 2. - С. 106-119.

4. Faccioli E. Pulmonary Endarterectomy for Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension: A Systematic Review of the Most Updated Literature / E. Faccioli, V. Verzeletti, M. Perazzolo Marra // Journal of Clinical Medicine. - 2022. - Vol. 11. -Pulmonary Endarterectomy for Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension. -№ 23. - P. 6976.

5. Kallonen J. Association of residual pulmonary hypertension with survival after pulmonary endarterectomy for chronic thromboembolic pulmonary hypertension / J. Kallonen, K. Korsholm, F. Bredin // Pulmonary Circulation. - 2022. - Vol. 12. - № 2.

- P. e12093.

6. Osorio, J. Reflex Changes on the Pulmonary and Systemic Pressures Elicited by Stimulation of Baroreceptors in the Pulmonary Artery / J. Osorio, M. Russek // Circulation Research. - 1962. - Vol. 10. - № 4. - P. 664-667.

7. Romanov A. Pulmonary Artery Denervation for Patients With Residual Pulmonary Hypertension After Pulmonary Endarterectomy / A. Romanov, A. Cherniavskiy, N. Novikova // Journal of the American College of Cardiology. - 2020. - Vol. 76. - № 8.

- P. 916-926.

8. Da Silva Gonçalves Bos D. Contribution of Impaired Parasympathetic Activity to Right Ventricular Dysfunction and Pulmonary Vascular Remodeling in Pulmonary Arterial Hypertension / D. Da Silva Gonçalves Bos, C. E. E. Van Der Bruggen, K. Kurakula // Circulation. - 2018. - Vol. 137. - № 9. - P. 910-924.

9. A Reliable Piglet Model Of Chronic Thrombo-Embolic Pulmonary Hypertension / O. Mercier, A. Tivane, F. Raoux . - Text: electronic // A106. CHRONIC THROMBOEMBOLIC PULMONARY HYPERTENSION: BENCH TO BEDSIDE American Thoracic Society 2011 International Conference, May 13-18, 2011 • Denver Colorado. - American Thoracic Society, 2011. - P. A2415-A2415.

10. Moser K.M. Chronic pulmonary thromboembolism in dogs treated with tranexamic acid. / K. M. Moser, J. P. Cantor, M. Olman // Circulation. - 1991. - Vol. 83. - № 4. -P. 1371-1379.

11. Rodent models of pulmonary embolism and chronic thromboembolic pulmonary hypertension / A. A. Karpov, D. D. Vaulina, S. S. Smirnov // Heliyon. - 2022. - Vol. 8. -№ 3. - P. e09014.

12. Development and comparison of a minimally-invasive model of autologous clot pulmonary embolism in Sprague-Dawley and Copenhagen rats / M. S. Runyon, M. A. Gellar, N. Sanapareddy // Thrombosis Journal. - 2010. - Vol. 8. - № 1. - P. 3.

13. Moser, K. M. Pulmonary Vascular Lesions Occurring in Patients With Chronic Major Vessel Thromboembolic Pulmonary Hypertension / K. M. Moser, C. M. Bioor // Chest. - 1993. - Vol. 103. - № 3. - P. 685-692.

14. Valieva, Z. S. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension: from pathogenesis to the choice of treatment tactics / Z. S. Valieva, T. V. Martynyuk // Terapevticheskii arkhiv. - 2022. - T. 94. - Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. - № 7. -C. 791-796.

15. The pathophysiology of chronic thromboembolic pulmonary hypertension / G. Simonneau, A. Torbicki, P. Dorfmuller, N. Kim // European Respiratory Review: An Official Journal of the European Respiratory Society. - 2017. - T. 26. - № 143. -C.160112.

16. Medrek, S. Epidemiology and Pathophysiology of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension: Risk Factors and Mechanisms / S. Medrek, Z. Safdar // Methodist DeBakey Cardiovascular Journal. - 2016. - T. 12. - Epidemiology and Pathophysiology of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension. - № 4. - P. 195.

17. Pulmonary artery dysfunction in chronic thromboembolic pulmonary hypertension / H. Chibana, N. Tahara, N. Itaya // IJC Heart & Vasculature. - 2017. - Vol. 17. - P. 3032.

18. Endogenous fibrinolytic system in chronic large-vessel thromboembolic pulmonary hypertension / M. A. Olman, J. J. Marsh, I. M. Lang // Circulation. - 1992. - T. 86. - № 4. - P. 1241-1248.

19. Thrombin-Activatable Fibrinolysis Inhibitor in Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension / N. Yaoita, K. Satoh, T. Satoh // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 2016. - T. 36. - № 6. - C. 1293-1301.

20. Lang, I. M. The Pathobiology of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension / I. M. Lang, P. Dorfmuller, A. Vonk Noordegraaf // Annals of the American Thoracic Society. - 2016. - T. 13 Suppl 3. - C. S215-221.

21. Pulmonary Artery Denervation for Patients With Residual Pulmonary Hypertension After Pulmonary Endarterectomy / A. Romanov, A. Cherniavskiy, N. Novikova // Journal of the American College of Cardiology. - 2020. - Vol. 76. - № 8. - P. 916-926.

22. Love, M. I. Moderated estimation of fold change and dispersion for RNA-seq data with DESeq2 / M. I. Love, W. Huber, S. Anders // Genome Biology. - 2014. - Vol. 15. -№ 12. - P. 550.

23. clusterProfiler: an R Package for Comparing Biological Themes Among Gene Clusters / G. Yu, L.-G. Wang, Y. Han, Q.-Y. He // OMICS: A Journal of Integrative Biology. - 2012. - Vol. 16. - clusterProfiler. - № 5. - P. 284-287.

24. Treatment of pulmonary hypertension / M. M. Hoeper, V. V. McLaughlin, A. M. A. Dalaan // The Lancet Respiratory Medicine. - 2016. - Vol. 4. - № 4. - P. 323336.

25. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension / N. H. Kim, M. Delcroix, X. Jais // European Respiratory Journal. - 2019. - Vol. 53. - № 1. - P. 1801915.

26. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension / M. M. Hoeper, M. M. Madani, N. Nakanishi // The Lancet Respiratory Medicine. - 2014. - Vol. 2. - № 7. - P. 573-582.

27. Balloon Pulmonary Angioplasty for Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension: Results of a Multicenter Registry / A. Ogawa, T. Satoh, T. Fukuda // Circulation: Cardiovascular Quality and Outcomes. - 2017. - Vol. 10. - Balloon Pulmonary Angioplasty for Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension. - № 11. - P. e004029.

28. Multicentre observational screening survey for the detection of CTEPH following pulmonary embolism / N. Coquoz, D. Weilenmann, D. Stolz // European Respiratory Journal. - 2018. - Vol. 51. - № 4. - P. 1702505.

29. Diagnosis of chronic thromboembolic pulmonary hypertension after acute pulmonary embolism / F. A. Klok, F. Couturaud, M. Delcroix, M. Humbert // European Respiratory Journal. - 2020. - Vol. 55. - № 6. - P. 2000189.

30. Risk factors for chronic thromboembolic pulmonary hypertension / D. Bonderman, H. Wilkens, S. Wakounig // European Respiratory Journal. - 2008. - Vol. 33. - № 2. -P. 325-331.

31. Advances in targeted therapy for chronic thromboembolic pulmonary hypertension / Y. Zhang, X. Yu, Q. Jin // Heart Failure Reviews. - 2019. - Vol. 24. - № 6. - P. 949965.

32. Hartopo, A. B. The Challenge in Diagnosis and Current Treatment of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension / A. B. Hartopo, L. K. Dinarti, A. S. Wahab // Acta Medica Indonesiana. - 2017. - T. 49. - № 2. - C. 183-191.

33. Long-Term Outcome of Patients With Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension: Results From an International Prospective Registry / M. Delcroix, I. Lang, J. Pepke-Zaba // Circulation. - 2016. - Vol. 133. - Long-Term Outcome of Patients With Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension. - № 9. - P. 859-871.

34. Kuçukoglu, M. S. Ten Year Outcome of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension Patients in a Tertiary University Hospital / M. S. Kuçukoglu. - Текст : электронный // The Anatolian Journal of Cardiology. - 2019. - URL: https://anatoljcardiol.com/jvi.aspx?un=AJC-90329 (дата обращения: 19.04.2024).

35. Васильцева О. Я. Путь от тромбоэмболии легочной артерии к хронической тромбоэмболической легочной гипертензии: факторы риска / Васильцева О. Я., Едемский А. Г., Гранкин Д. С., Кливер Е. Н., Чернявский А. М. // Патология кровообращения и кардиохирургия. - 2021. - Т. 25, № 3. - С. 11-19.

36. High prevalence of elevated clotting factor VIII in chronic thromboembolic pulmonary hypertension / D. Bonderman, P. Turecek, J. Jakowitsch // Thrombosis and Haemostasis. - 2003. - Vol. 90. - № 09. - P. 372-376.

37. Thrombotic risk factors in pulmonary hypertension / M. Wolf, C. Boyer-Neumann, F. Parent // European Respiratory Journal. - 2000. - Т. 15. - № 2. - С. 395.

38. Medical conditions increasing the risk of chronic thromboembolic pulmonary hypertension / D. Bonderman, J. Jakowitsch, C. Adlbrecht // Thrombosis and Haemostasis. - 2005. - Vol. 93. - № 03. - P. 512-516.

39. Risk factors and basic mechanisms of chronic thromboembolic pulmonary hypertension: a current understanding / I. M. Lang, R. Pesavento, D. Bonderman, J. X.-J. Yuan // European Respiratory Journal. - 2013. - Vol. 41. - Risk factors and basic mechanisms of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. - № 2. - P. 462-468.

40. BMPR2 Germline Mutation in Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension / Y.-X. Feng, D. Liu, M.-L. Sun // Lung. - 2014. - Vol. 192. - № 4. - P. 625-627.

41. Demographic features, BMPR2 status and outcomes in distal chronic thromboembolic pulmonary hypertension / J. Suntharalingam, R. D. Machado, L. D. Sharples // Thorax. - 2007. - Vol. 62. - № 7. - P. 617-622.

42. Sequence Variants in BMPR2 and Genes Involved in the Serotonin and Nitric Oxide Pathways in Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension and Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension: Relation to Clinical Parameters and Comparison with Left Heart Disease / S. Ulrich, J. Szamalek-Hoegel, M. Hersberger // Respiration. - 2010. -Vol. 79. - № 4. - P. 279-287.

43. Kimmig, L. M. Review of the Association between Splenectomy and Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension / L. M. Kimmig, H. I. Palevsky // Annals of the American Thoracic Society. - 2016. - Vol. 13. - № 6. - P. 945-954.

44. Pulmonary Vascular Morphology as an Imaging Biomarker in Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension / F. N. Rahaghi, J. C. Ross, M. Agarwal // Pulmonary Circulation. - 2016. - Vol. 6. - № 1. - P. 70-81.

45. Platelets and chronic thromboembolic pulmonary hypertension / T. Oliveira, L. Kato-Morinaga, A. Assad . - Текст : электронный // Pulmonary hypertension ERS International Congress 2019 abstracts. - European Respiratory Society, 2019. -С. PA1444. - URL: http://erj.ersjournals.com/lookup/doi/10.1183/13993003.congress-2019.PA1444 (дата обращения: 28.09.2023).

46. Platelet, Fibrinolytic and Other Coagulation Abnormalities in Newly-Diagnosed Patients with Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension / E. Vrigkou, A. Tsantes, D. Konstantonis // Diagnostics. - 2022. - Vol. 12. - № 5. - P. 1238.

47. Impaired Respiratory Function in Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension: A Comparative Study with Healthy Control Subjects / K. Fukushi, M. Kataoka, N. Shimura // Annals of the American Thoracic Society. - 2016. - Vol. 13.

- Impaired Respiratory Function in Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension.

- № 7. - P. 1183-1184.

48. Vascular involvement in chronic thromboembolic pulmonary hypertension is associated with spirometry obstructive impairment / A. Yanagisawa, A. Naito, T. Jujo-Sanada // BMC Pulmonary Medicine. - 2021. - Vol. 21. - № 1. - P. 407.

49. Evolution of Obstructive Lung Function in Advanced Pulmonary Arterial Hypertension / F. N. Rahaghi, M. Trieu, F. Shaikh // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2021. - Vol. 204. - № 12. - P. 1478-1481.

50. Pulmonary function testing in patients with pulmonary arterial hypertension / Z.-C. Jing, X.-Q. Xu, D. B. Badesch // Respiratory Medicine. - 2009. - Vol. 103. - № 8. -P. 1136-1142.

51. Lee, M. H. Double Trouble: Airflow and Pulmonary Vascular Obstruction / M. H. Lee, B. B. Graham, T. M. Bull // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2021. - Vol. 204. - Double Trouble. - № 12. - P. 1365-1367.

52. Авдеев С. Н. Легочная гипертензия, в том числе хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия. Клинические рекомендации 2024 / Авдеев С. Н., Барбараш О. Л., Валиева З. С. [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2024. - Т. 29, № 11. - С. 170-250.

53. Wagenvoort, C. A. Pathology of pulmonary thromboembolism / C. A. Wagenvoort // Chest. - 1995. - Т. 107. - № 1 Suppl. - С. 10S-17S.

54. Pulmonary vascular endothelium: the orchestra conductor in respiratory diseases: Highlights from basic research to therapy / A. Huertas, C. Guignabert, J. A. Barberà //

The European Respiratory Journal. - 2018. - T. 51. - Pulmonary vascular endothelium.

- № 4. - C. 1700745.

55. Pathology and pathobiology of pulmonary hypertension: state of the art and research perspectives / M. Humbert, C. Guignabert, S. Bonnet // European Respiratory Journal. -2019. - Vol. 53. - Pathology and pathobiology of pulmonary hypertension. - № 1. -P. 1801887.

56. Stenmark, K. R. Endothelial-to-Mesenchymal Transition: An Evolving Paradigm and a Promising Therapeutic Target in PAH / K. R. Stenmark, M. Frid, F. Perros // Circulation. - 2016. - T. 133. - Endothelial-to-Mesenchymal Transition. - № 18. -C. 1734-1737.

57. In Pulmonary Arterial Hypertension, Reduced BMPR2 Promotes Endothelial-to-Mesenchymal Transition via HMGA1 and Its Target Slug / R. K. Hopper, J.-R. A. J. Moonen, I. Diebold // Circulation. - 2016. - T. 133. - № 18. - C. 1783-1794.

58. Haemodynamic unloading reverses occlusive vascular lesions in severe pulmonary hypertension / K. Abe, M. Shinoda, M. Tanaka // Cardiovascular Research. - 2016. -T. 111. - № 1. - C. 16-25.

59. Delayed Microvascular Shear Adaptation in Pulmonary Arterial Hypertension. Role of Platelet Endothelial Cell Adhesion Molecule-1 Cleavage / R. Szulcek, C. M. Happé, N. Rol // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2016. - T. 193.

- № 12. - C. 1410-1420.

60. Induction of pulmonary hypertensive changes by extracellular vesicles from monocrotaline-treated mice / J. M. Aliotta, M. Pereira, A. Amaral // Cardiovascular Research. - 2013. - Vol. 100. - № 3. - P. 354-362.

61. Increased Pericyte Coverage Mediated by Endothelial-Derived Fibroblast Growth Factor-2 and Interleukin-6 Is a Source of Smooth Muscle-Like Cells in Pulmonary Hypertension / N. Ricard, L. Tu, M. Le Hiress // Circulation. - 2014. - Vol. 129. - № 15.

- P. 1586-1597.

62. Activation of the Wnt/Planar Cell Polarity Pathway Is Required for Pericyte Recruitment during Pulmonary Angiogenesis / K. Yuan, M. E. Orcholski, C. Panaroni // The American Journal of Pathology. - 2015. - Vol. 185. - № 1. - P. 69-84.

63. C-Reactive Protein / R. Quarck, T. Nawrot, B. Meyns, M. Delcroix // Journal of the American College of Cardiology. - 2009. - Vol. 53. - № 14. - P. 1211-1218.

64. Contribution of inflammation and impaired angiogenesis to the pathobiology of chronic thromboembolic pulmonary hypertension / R. Quarck, M. Wynants, E. Verbeken // European Respiratory Journal. - 2015. - Vol. 46. - № 2. - P. 431-443.

65. Comprehensive analysis of inflammatory markers in chronic thromboembolic pulmonary hypertension patients / D. Zabini, A. Heinemann, V. Foris // The European Respiratory Journal. - 2014. - T. 44. - № 4. - C. 951-962.

66. Cytokine response to pulmonary thromboendarterectomy / F. Langer, R. Schramm, M. Bauer // Chest. - 2004. - T. 126. - № 1. - C. 135-141.

67. Role for Staphylococci in Misguided Thrombus Resolution of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension / D. Bonderman, J. Jakowitsch, B. Redwan // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 2008. - Vol. 28. - № 4. - P. 678684.

68. Wang, J. W. A Prostacyclin Analog, Cicaprost, Exhibits Potent Anti-Inflammatory Activity in Human Primary Immune Cells and a Uveitis Model / J. W. Wang, C. Vu, N. J. Poloso // Journal of Ocular Pharmacology and Therapeutics: The Official Journal of the Association for Ocular Pharmacology and Therapeutics. - 2017. - T. 33. - № 3. -C. 186-192.

69. Proinflammatory Signature of the Dysfunctional Endothelium in Pulmonary Hypertension. Role of the Macrophage Migration Inhibitory Factor/CD74 Complex / M. Le Hiress, L. Tu, N. Ricard // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2015. - T. 192. - № 8. - C. 983-997.

70. Role of interleukin-1 receptor 1/MyD88 signalling in the development and progression of pulmonary hypertension / A. Parpaleix, V. Amsellem, A. Houssaini // The European Respiratory Journal. - 2016. - T. 48. - № 2. - C. 470-483.

71. TNFa drives pulmonary arterial hypertension by suppressing the BMP type-II receptor and altering NOTCH signalling / L. A. Hurst, B. J. Dunmore, L. Long // Nature Communications. - 2017. - T. 8. - C. 14079.

72. T-helper 17 cell polarization in pulmonary arterial hypertension / A. Hautefort, B. Girerd, D. Montani // Chest. - 2015. - T. 147. - № 6. - C. 1610-1620.

73. High plasma levels of factor VIII and the risk of recurrent venous thromboembolism / P. A. Kyrle, E. Minar, M. Hirschl // The New England Journal of Medicine. - 2000. -T. 343. - № 7. - C. 457-462.

74. Fibrinogen Aa-Thr312Ala and factor XIII-A Val34Leu polymorphisms in idiopathic venous thromboembolism / G. Le Gal, B. Delahousse, K. Lacut // Thrombosis Research. - 2007. - Vol. 121. - № 3. - P. 333-338.

75. Toshner, M. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension: time for research in pathophysiology to catch up with developments in treatment / M. Toshner, J. Pepke-Zaba // F1000prime Reports. - 2014. - T. 6. - Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. - C. 38.

76. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension-associated dysfibrinogenemias exhibit disorganized fibrin structure / J. J. Marsh, P. G. Chiles, N.-C. Liang, T. A. Morris // Thrombosis Research. - 2013. - Т. 132. - № 6. - С. 729-734.

77. Fibrin derived from patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension is resistant to lysis / T. A. Morris, J. J. Marsh, P. G. Chiles // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2006. - Т. 173. - № 11. - С. 1270-1275.

78. Splenectomy is modifying the vascular remodeling of thrombosis / M. K. Frey, S. Alias, M. P. Winter // Journal of the American Heart Association. - 2014. - Т. 3. -№ 1. - С. e000772.

79. Remkova, A. Platelet abnormalities in chronic thromboembolic pulmonary hypertension / A. Remkova, I. Simkova, T. Valkovicova // International Journal of Clinical and Experimental Medicine. - 2015. - Т. 8. - № 6. - С. 9700-9707.

80. Platelets Are Highly Activated in Patients of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension / N. Yaoita, R. Shirakawa, Y. Fukumoto // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 2014. - Vol. 34. - № 11. - P. 2486-2494.

81. Angiostatic factors in the pulmonary endarterectomy material from chronic thromboembolic pulmonary hypertension patients cause endothelial dysfunction / D. Zabini, C. Nagaraj, E. Stacher // PloS One. - 2012. - Т. 7. - № 8. - С. e43793.

82. Defective angiogenesis delays thrombus resolution: a potential pathogenetic mechanism underlying chronic thromboembolic pulmonary hypertension / S. Alias, B. Redwan, A. Panzenboeck // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. -2014. - Т. 34. - Defective angiogenesis delays thrombus resolution. - № 4. - С. 810-819.

83. FOXM1 promotes pulmonary artery smooth muscle cell expansion in pulmonary arterial hypertension / A. Bourgeois, C. Lambert, K. Habbout // Journal of Molecular Medicine. - 2018. - Vol. 96. - № 2. - P. 223-235.

84. Role for Runt-related Transcription Factor 2 in Proliferative and Calcified Vascular Lesions in Pulmonary Arterial Hypertension / G. Ruffenach, S. Chabot, V. F. Tanguay // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2016. - Vol. 194. - № 10. - P. 1273-1285.

85. Metabolic Reprogramming Regulates the Proliferative and Inflammatory Phenotype of Adventitial Fibroblasts in Pulmonary Hypertension Through the Transcriptional Corepressor C-Terminal Binding Protein-1 / M. Li, S. Riddle, H. Zhang // Circulation. -2016. - Vol. 134. - № 15. - P. 1105-1121.

86. Pro-proliferative and inflammatory signaling converge on FoxO1 transcription factor in pulmonary hypertension / R. Savai, H. M. Al-Tamari, D. Sedding // Nature Medicine. - 2014. - Vol. 20. - № 11. - P. 1289-1300.

87. Metabolic and Proliferative State of Vascular Adventitial Fibroblasts in Pulmonary Hypertension Is Regulated Through a MicroRNA-124/PTBP1 (Polypyrimidine Tract Binding Protein 1)/Pyruvate Kinase Muscle Axis / H. Zhang, D. Wang, M. Li // Circulation. - 2017. - Vol. 136. - № 25. - P. 2468-2485.

88. Inhibition of pyruvate dehydrogenase kinase improves pulmonary arterial hypertension in genetically susceptible patients / E. D. Michelakis, V. Gurtu, L. Webster // Science Translational Medicine. - 2017. - Vol. 9. - № 413. - P. eaao4583.

89. Mitochondrial HSP90 Accumulation Promotes Vascular Remodeling in Pulmonary Arterial Hypertension / O. Boucherat, T. Peterlini, A. Bourgeois // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2018. - Vol. 198. - № 1. - P. 90-103.

90. Microvascular Disease in Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension: Hemodynamic Phenotyping and Histomorphometric Assessment / C. Gerges, M. Gerges, R. Friewald // Circulation. - 2020. - Vol. 141. - Microvascular Disease in Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension. - № 5. - P. 376-386.

91. Microvascular disease in chronic thromboembolic pulmonary hypertension: a role for pulmonary veins and systemic vasculature / P. Dorfmüller, S. Günther, M.-R. Ghigna // European Respiratory Journal. - 2014. - Vol. 44. - Microvascular disease in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. - № 5. - P. 1275-1288.

92. Intrapulmonary bronchial blood flow of rats as studied by the microsphere method / M. Nakai, M. Sasaki, S. Okubo // Heart and Vessels. - 1991. - Vol. 6. - № 2. - P. 84-89.

93. Nitric Oxide Deficiency in Pulmonary Hypertension: Pathobiology and Implications for Therapy / A. R. Tonelli, S. Haserodt, M. Aytekin, R. A. Dweik // Pulmonary Circulation. - 2013. - Vol. 3. - Nitric Oxide Deficiency in Pulmonary Hypertension. -№ 1. - P. 20-30.

94. Asymmetric Dimethylarginine Is Increased in Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension / N. Skoro-Sajer, F. Mittermayer, A. Panzenboeck // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2007. - Vol. 176. - № 11. - P. 1154-1160.

95. Stasch, J.-P. Soluble Guanylate Cyclase Stimulators in Pulmonary Hypertension / J.-P. Stasch, O. V. Evgenov. - Text : electronic // Pharmacotherapy of Pulmonary Hypertension : Handbook of Experimental Pharmacology / eds. M. Humbert . - Berlin, Heidelberg : Springer Berlin Heidelberg, 2013. - Vol. 218. - P. 279-313. - URL: https://link.springer.com/10.1007/978-3-642-38664-0_12 (date accessed: 14.05.2024).

96. Predictors of long-term outcomes in patients treated with riociguat for chronic thromboembolic pulmonary hypertension: data from the CHEST-2 open-label, randomised, long-term extension trial / G. Simonneau, A. M. D'Armini, H.-A. Ghofrani // The Lancet Respiratory Medicine. - 2016. - Vol. 4. - Predictors of long-term outcomes in patients treated with riociguat for chronic thromboembolic pulmonary hypertension. -№ 5. - P. 372-380.

97. Hemodynamic and Clinical Correlates of Endothelin-1 in Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension / H. J. Reesink, R. C. Meijer, R. Lutter // Circulation Journal.

- 2006. - Vol. 70. - № 8. - P. 1058-1063.

98. Endothelin ET A receptors predominate in chronic thromboembolic pulmonary hypertension / M. Southwood, R. V. MacKenzie Ross, R. E. Kuc // Life Sciences. - 2016.

- Vol. 159. - P. 104-110.

99. Яблонский П. К. Техника эндартерэктомии из лёгочной артерии при хронической тромбоэмболической легочной гипертензии / Яблонский П. К., Павлушков Е. В., Головин В. Н., Пищик В. Г., Борисов А. И., Милехин В. Е., Хорохордин Н. Е., Бояркин А. А., Мальшаков В. М., Сизов О. М. // Вестник хирургии имени И. И. Грекова. - 2010. - Т. 169, № 2. - С. 107-112.

100. Operative classification of thromboembolic disease determines outcome after pulmonary endarterectomy / P. A. Thistlethwaite, M. Mo, M. M. Madani // The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. - 2002. - Vol. 124. - № 6. - P. 1203-1211.

101. Mayer, E. Techniques and Outcomes of Pulmonary Endarterectomy for Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension / E. Mayer // Proceedings of the American Thoracic Society. - 2006. - Vol. 3. - № 7. - P. 589-593.

102. Survival after pulmonary thromboendarterectomy: Effect of residual pulmonary hypertension / D. H. Freed, B. M. Thomson, M. Berman // The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. - 2011. - Vol. 141. - Survival after pulmonary thromboendarterectomy. - № 2. - P. 383-387.

103. Coghlan, J. G. Balloon Pulmonary Angioplasty: State of the Art / J. G. Coghlan, A. M. Rothman, S. P. Hoole // Interventional Cardiology Review. - 2021. - Vol. 16. -Balloon Pulmonary Angioplasty. - P. e02.

104. Percutaneous Transluminal Pulmonary Angioplasty for the Treatment of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension / M. Kataoka, T. Inami, K. Hayashida // Circulation: Cardiovascular Interventions. - 2012. - Vol. 5. - № 6. - P. 756-762.

105. Constantine, A. Pulmonary artery denervation for pulmonary arterial hypertension / A. Constantine, K. Dimopoulos // Trends in Cardiovascular Medicine. - 2021. - Vol. 31.

- № 4. - P. 252-260.

106. Фещенко Д.А. Клинический случай радиочастотной денервации легочного ствола при резидуальной хронической тромбоэмболической легочной гипертензии / Фещенко Д.А.,Руденко Б.А., Драпкина О.М., Гаврилова Н.Е., Шаноян А.С., Шукуров Ф.Б., Васильев Д.К. // КВТиП. - 2019. - Т. 18, №6. - С. 121-125.

107. Валиева З. С. Выбор специфической и антикоагулянтной терапии у пациентов с впервые выявленной хронической тромбоэмболической легочной гипертензией в

зависимости от статуса операбельности / Валиева З. С., Мартынюк Т. В. // Российский кардиологический журнал. - 2023. - Т. 28, № 3. - С. 5231.

108. Riociguat: Mode of Action and Clinical Development in Pulmonary Hypertension / H.-A. Ghofrani, M. Humbert, D. Langleben // Chest. - 2017. - Vol. 151. - Riociguat. -№ 2. - P. 468-480.

109. Mercier, O. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension: animal models / O. Mercier, E. Fadel // European Respiratory Journal. - 2013. - Vol. 41. - Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. - № 5. - P. 1200-1206.

110. Pulmonary thromboendarterectomy for chronic thromboembolic obstruction of the pulmonary artery in piglets / E. Fadel, J. Y. Riou, M. Mazmanian // The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. - 1999. - Vol. 117. - № 4. - P. 787-793.

111. Regression of postobstructive vasculopathy after revascularization of chronically obstructed pulmonary artery / E. Fadel, R. P. Michel, S. Eddahibi // The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. - 2004. - Vol. 127. - № 4. - P. 1009-1017.

112. Mitzner, W. Vascular remodeling in the circulations of the lung / W. Mitzner, E. M. Wagner // Journal of Applied Physiology. - 2004. - Vol. 97. - № 5. - P. 1999-2004.

113. Lung Reperfusion Injury after Chronic or Acute Unilateral Pulmonary Artery Occlusion / E. Fadel, G.-M. Mazmanian, A. Chapelier // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 1998. - Vol. 157. - № 4. - P. 1294-1300.

114. Regression of flow-induced pulmonary arterial vasculopathy after flow correction in piglets / O. Mercier, E. Sage, M. De Perrot // The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. - 2009. - Vol. 137. - № 6. - P. 1538-1546.

115. Rendas, A. Aorta-pulmonary shunts in growing pigs. Functional and structural assessment of the changes in the pulmonary circulation / A. Rendas, S. Lennox, L. Reid // The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. - 1979. - Т. 77. - № 1. - С. 109118.

116. Alterations in ET-1, not nitric oxide, in 1-week-old lambs with increased pulmonary blood flow / B. Ovadia, O. Reinhartz, R. Fitzgerald // American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. - 2003. - Vol. 284. - № 2. - P. H480-H490.

117. Шурыгин М. Г. Экспрессия эндотелина при экспериментальном инфаркте миокарда в условиях измененной концентрации фибробластического и вазоэндотелиального факторов роста / Шурыгин М. Г., Шурыгина И. А., Дремина Н. Н., Каня О. В. // Acta Biomedica Scientifica. - 2013. - № 1. - С. 125-129.

118. Galie, N. The endothelin system in pulmonary arterial hypertension / N. Galie // Cardiovascular Research. - 2004. - Vol. 61. - № 2. - P. 227-237.

119. Factors contributing to increased vascular fibrinolytic activity in mongrel dogs. / I. M. Lang, J. J. Marsh, R. G. Konopka // Circulation. - 1993. - Vol. 87. - № 6. -P. 1990-2000.

120. Suppression of thrombolysis in a canine model of pulmonary embolism. / J. J. Marsh, R. G. Konopka, I. M. Lang // Circulation. - 1994. - Vol. 90. - № 6. -P. 3091-3097.

121. Endothelin mediates pulmonary vascular remodelling in a canine model of chronic embolic pulmonary hypertension / H. Kim, G. L. Yung, J. J. Marsh // European Respiratory Journal. - 2000. - Vol. 15. - № 4. - P. 640-648.

122. Large Animal Model of Chronic Pulmonary Hypertension / H. Sato, C. M. Hall, G. W. Griffith // ASAIO Journal. - 2008. - Vol. 54. - № 4. - P. 396-400.

123. The effects of low-molecular-weight heparin on lung and pulmonary artery injuries in acute pulmonary embolism rat model via platelet-derived growth factor-P / B. Zhou, G. Sun, F. Mei, H. Xu // Saudi Pharmaceutical Journal. - 2017. - Vol. 25. - № 4. - P. 564569.

124. Matthews, D. T. Current Concepts in the Pathogenesis of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension / D. T. Matthews, A. R. Hemnes // Pulmonary Circulation. -2016. - Vol. 6. - № 2. - P. 145-154.

125. The role of inflammation in a rat model of chronic thromboembolic pulmonary hypertension induced by carrageenan / D. Wu, Y. Chen, W. Wang // Annals of Translational Medicine. - 2020. - T. 8. - № 7. - C. 492-492.

126. Expression and Correlation of Hypoxia-Inducible Factor-1a (HIF-1a) with Pulmonary Artery Remodeling and Right Ventricular Hypertrophy in Experimental Pulmonary Embolism / W. Liu, Y. Zhang, L. Lu // Medical Science Monitor. - 2017. -Vol. 23. - P. 2083-2088.

127. Development and Characterization of an Inducible Rat Model of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension / P.-A. Arias-Loza, P. Jung, M. AbeBer // Hypertension. - 2016. - Vol. 67. - № 5. - P. 1000-1005.

128. Chronic Embolic Pulmonary Hypertension Caused by Pulmonary Embolism and Vascular Endothelial Growth Factor Inhibition / E. M. Neto-Neves, M. B. Brown, M. V. Zaretskaia // The American Journal of Pathology. - 2017. - Vol. 187. - № 4. -P. 700-712.

129. Pipeleers, D. Boost for Alginate Encapsulation in Beta Cell Transplantation / D. Pipeleers, B. Keymeulen // Trends in Endocrinology & Metabolism. - 2016. - Vol. 27. - № 5. - P. 247-248.

130. Non-inferiority of microencapsulated mesenchymal stem cells to free cells in cardiac repair after myocardial infarction: A rationale for using paracrine factor(s) instead of cells

/ A. A. Karpov, M. V. Puzanov, D. Yu. Ivkin // International Journal of Experimental Pathology. - 2019. - Vol. 100. - Non-inferiority of microencapsulated mesenchymal stem cells to free cells in cardiac repair after myocardial infarction. - № 2. - P. 102-113.

131. Модель хронической тромбоэмболической легочной гипертензии у крыс, вызванная повторным внутривенным введением биодеградируемых микросфер из альгината натрия / Карпов А. А., Аникин Н. А., Черепанов Д. Е., Михайлова А. М., Краснова М. В., Смирнов С. С., Буненков Н. С., Чефу С. Г., Ивкин Д. Ю., Моисеева О. М., Галагудза М. М. // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2019.

- Т. 18, № 1. - С. 86-95.

132. Role of inflammation in right ventricular damage and repair following experimental pulmonary embolism in rats / J. A. Watts, M. A. Gellar, M. Obraztsova // International Journal of Experimental Pathology. - 2008. - Vol. 89. - № 5. - P. 389-399.

133. Gene Expression Profiling of Pulmonary Artery in a Rabbit Model of Pulmonary Thromboembolism / Z. Tang, X. Wang, J. Huang // PLOS ONE. - 2016. - Vol. 11. -№ 10. - P. e0164530.

134. McCorry, L. K. Physiology of the Autonomic Nervous System / L. K. McCorry // American Journal of Pharmaceutical Education. - 2007. - Vol. 71. - № 4. - P. 78.

135. Baroreceptor Modulation of the Cardiovascular System, Pain, Consciousness, and Cognition / H. Suarez-Roca, N. Mamoun, M. I. Sigurdson, W. Maixner. - Text: electronic // Comprehensive Physiology / ed. R. Terjung. - Wiley, 2021. - P. 1373-1423.

- URL: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cphy.c190038 (date accessed: 24.04.2024).

136. Kenney, M. J. Autonomic Nervous System and Immune System Interactions / M. J. Kenney, C. K. Ganta. - Text: electronic // Comprehensive Physiology / ed. R. Terjung. - Wiley, 2014. - P. 1177-1200. - URL: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cphy.c130051 (date accessed: 24.04.2024).

137. Scott-Solomon, E. The sympathetic nervous system in development and disease / E. Scott-Solomon, E. Boehm, R. Kuruvilla // Nature Reviews Neuroscience. - 2021. -Vol. 22. - № 11. - P. 685-702.

138. Structure and function of alpha-adrenoceptors / R. R. Ruffolo, A. J. Nichols, J. M. Stadel, J. P. Hieble // Pharmacological Reviews. - 1991. - Т. 43. - № 4. - С. 475505.

139. King, A. J. Splanchnic Circulation Is a Critical Neural Target in Angiotensin II Salt Hypertension in Rats / A. J. King, J. W. Osborn, G. D. Fink // Hypertension. - 2007. -Vol. 50. - № 3. - P. 547-556.

140. Navar, L. G. Physiology: hemodynamics, endothelial function, renin-angiotensin-aldosterone system, sympathetic nervous system / L. G. Navar // Journal of the American Society of Hypertension. - 2014. - Vol. 8. - Physiology. - № 7. - P. 519-524.

141. Cardiovascular reflexes mediated by sympathetic afferent fibers / A. Malliani, M. Pagani, P. Pizzinelli // Journal of the Autonomic Nervous System. - 1983. - Vol. 7. -№ 3-4. - P. 295-301.

142. Vidt, D. G. Adrenergic receptors: structure and function / D. G. Vidt, A. W. Bakst, R. M. Graham // Cleveland Clinic Journal of Medicine. - 1990. - Vol. 57. - Adrenergic receptors. - № 5. - P. 481-491.

143. Zhang, D. Y. The Sympathetic Nervous System and Heart Failure / D. Y. Zhang, A. S. Anderson // Cardiology Clinics. - 2014. - Vol. 32. - № 1. - P. 33-45.

144. Mechanisms of Disease: ^-adrenergic receptors—alterations in signal transduction and pharmacogenomics in heart failure / D. S. Feldman, C. A. Carnes, W. T. Abraham, M. R. Bristow // Nature Clinical Practice Cardiovascular Medicine. - 2005. - Vol. 2. -Mechanisms of Disease. - № 9. - P. 475-483.

145. Vagal cholinergic innervation of the airways in newborn cat and dog / J. T. Fisher, K. L. Brundage, M. A. Waldron, B. J. Connelly // Journal of Applied Physiology. - 1990. - Vol. 69. - № 4. - P. 1525-1531.

146. Pavlov, V. A. The vagus nerve and the inflammatory reflex—linking immunity and metabolism / V. A. Pavlov, K. J. Tracey // Nature Reviews Endocrinology. - 2012. -Vol. 8. - № 12. - P. 743-754.

147. Tracey, K. J. The inflammatory reflex / K. J. Tracey // Nature. - 2002. - Vol. 420. -№ 6917. - P. 853-859.

148. IL-1 ¡3 , TNF a and IL-6 induction in the rat brain after partial-body irradiation: role of vagal afferents / C. Marquette, C. Linard, M. Galonnier // International Journal of Radiation Biology. - 2003. - Vol. 79. - IL-1 3 , TNF a and IL-6 induction in the rat brain after partial-body irradiation. - № 10. - P. 777-785.

149. Vagal immune-to-brain communication: a visceral chemosensory pathway / L. E. Goehler, R. P. A. Gaykema, M. K. Hansen // Autonomic Neuroscience. - 2000. -Vol. 85. - Vagal immune-to-brain communication. - № 1-3. - P. 49-59.

150. Crandall, C. G. Mechanisms and controllers of eccrine sweating in humans / C. G. Crandall // Frontiers in Bioscience. - 2010. - Vol. S2. - № 2. - P. 685-696.

151. Haga, T. Molecular properties of muscarinic acetylcholine receptors / T. Haga // Proceedings of the Japan Academy, Series B. - 2013. - Vol. 89. - № 6. - P. 226-256.

152. The contribution of the vagus nerve in interleukin-1^-induced fever is dependent on dose / M. K. Hansen, K. A. O'Connor, L. E. Goehler // American Journal of Physiology-

Regulatory, Integrative and Comparative Physiology. - 2001. - Vol. 280. - № 4. -P. R929-R934.

153. Vagus nerve stimulation attenuates the systemic inflammatory response to endotoxin / L. V. Borovikova, S. Ivanova, M. Zhang // Nature. - 2000. - Vol. 405. - № 6785. -P. 458-462.

154. Unphosphorylated STAT3 modulates alpha7 nicotinic receptor signaling and cytokine production in sepsis / G. Peña, B. Cai, J. Liu // European Journal of Immunology. - 2010. - Vol. 40. - № 9. - P. 2580-2589.

155. Burnstock, G. Non-synaptic transmission at autonomic neuroeffector junctions / G. Burnstock // Neurochemistry International. - 2008. - Vol. 52. - № 1-2. - P. 14-25.

156. Cech, S. Adrenergic innervation of blood vessels in the lung of some mammals / S. Cech // Acta Anatomica. - 1969. - Т. 74. - № 2. - С. 169-182.

157. Innervation pattern of guinea pig pulmonary vasculature depends on vascular diameter / R. Haberberger, M. Schemann, H. Sann, W. Kummer // Journal of Applied Physiology. - 1997. - Vol. 82. - № 2. - P. 426-434.

158. Sequeira, I. M. Atrial and ventricular rat coronary arteries are differently supplied by noradrenergic, cholinergic and nitrergic, but not sensory nerve fibres / I. M. Sequeira, R. V. Haberberger, W. Kummer // Annals of Anatomy - Anatomischer Anzeiger. - 2005. - Vol. 187. - № 4. - P. 345-355.

159. Fisher, A. W. F. THE INTRINSIC INNERVATION OF THE PULMONARY VESSELS / A. W. F. Fisher // Cells Tissues Organs. - 1965. - Vol. 60. - № 4. - P. 481496.

160. Guidotti, T. L. The Lung: Scientific Foundations / T. L. Guidotti // JAMA: The Journal of the American Medical Association. - 1997. - Vol. 278. - The Lung. - № 23. -P. 2117.

161. Tesfamariam, B. Cyclic GMP Modulators on Vascular Adrenergic Neurotransmission / B. Tesfamariam, R. M. Weisbrod, R. A. Cohen // Journal of Vascular Research. - 1992. - Vol. 29. - № 5. - P. 396-404.

162. Cocks, T. M. Endothelium-dependent relaxation of coronary arteries by noradrenaline and serotonin / T. M. Cocks, J. A. Angus // Nature. - 1983. - Vol. 305. -№ 5935. - P. 627-630.

163. Endothelial dysfunction in patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH) / O. Tura-Ceide, N. Aventín, L. Piccari . - Текст : электронный // 4.3 Pulmonary Circulation and Pulmonary Vascular Diseases ERS International Congress 2016 abstracts. - European Respiratory Society, 2016. - С. PA3606. - URL: http://erj.ersjournals.com/lookup/doi/10.1183/13993003.congress-2016.PA3606 (дата обращения: 26.04.2024).

164. Guimarâes, S. Vascular adrenoceptors: an update / S. Guimarâes, D. Moura // Pharmacological Reviews. - 2001. - T. 53. - Vascular adrenoceptors. - № 2. - C. 319356.

165. Psychosocial stress causes endothelial injury in cynomolgus monkeys via 01-adrenoceptor activation / H. B. Skantze, J. Kaplan, K. Pettersson // Atherosclerosis. -1998. - Vol. 136. - № 1. - P. 153-161.

166. Experimental Pulmonary Hypertension Produced by Surgical and Chemical Denervation of the Pulmonary Vasculature / C. E. Juratsch, J. A. Jengo, J. Castagna, M. M. Laks // Chest. - 1980. - Vol. 77. - № 4. - P. 525-530.

167. Barthélémy, P. Assessment of an airway-to-pulmonary circulation reflex in cats / P. Barthélémy, G. Sabeur, Y. Jammes // Neuroscience Letters. - 1996. - Vol. 211. - № 2.

- P. 89-92.

168. Szidon, J. P. Significance of sympathetic innervation of pulmonary vessels in response to acute hypoxia / J. P. Szidon, J. F. Flint // Journal of Applied Physiology. -1977. - Vol. 43. - № 1. - P. 65-71.

169. Amiya, E. The Relationship between Vascular Function and the Autonomic Nervous System / E. Amiya, M. Watanabe, I. Komuro // Annals of Vascular Diseases. - 2014. -Vol. 7. - № 2. - P. 109-119.

170. Bolton, T. B. Action of acetylcholine on smooth muscle / T. B. Bolton, S. P. Lim // Zeitschrift Fur Kardiologie. - 1991. - T. 80 Suppl 7. - C. 73-77.

171. Zou, Q. Activation of Nicotinic Receptors Can Contribute to Endothelium-Dependent Relaxations to Acetylcholine in the Rat Aorta / Q. Zou, S. W. S. Leung, P. M. Vanhoutte // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 2012. -Vol. 341. - № 3. - P. 756-763.

172. The parasympathetic system and its muscarinic receptors in hypertensive disease: / P. A. Van Zwieten, M. G. C. Hendriks, M. Pfaffendorf // Journal of Hypertension. -1995. - Vol. 13. - The parasympathetic system and its muscarinic receptors in hypertensive disease. - № 10. - P. 1079-1090.

173. McMahon, T. J. Pulmonary vasodilator response to vagal stimulation is blocked by N omega-nitro-L-arginine methyl ester in the cat. / T. J. McMahon, J. S. Hood, P. J. Kadowitz // Circulation Research. - 1992. - Vol. 70. - № 2. - P. 364-369.

174. Kummer, W. Pulmonary Vascular Innervation and Its Role in Responses to Hypoxia: Size Matters! / W. Kummer // Proceedings of the American Thoracic Society. - 2011. -Vol. 8. - Pulmonary Vascular Innervation and Its Role in Responses to Hypoxia. - № 6.

- p. 471-476.

175. Sobey, C. G. Ischaemia/Reperfusion Enhances Phenylephrine-Induced Contraction of Rabbit Aorta Due to Impairment of Neuronal Uptake: / C. G. Sobey, V. Sozzi,

O. L. Woodman // Journal of Cardiovascular Pharmacology. - 1994. - Vol. 23. -Ischaemia/Reperfusion Enhances Phenylephrine-Induced Contraction of Rabbit Aorta Due to Impairment of Neuronal Uptake. - № 4. - P. 562-568.

176. Epicardial coronary artery responses to acetylcholine are impaired in hypertensive patients. / C. B. Treasure, S. V. Manoukian, J. L. Klein // Circulation Research. - 1992.

- Vol. 71. - № 4. - P. 776-781.

177. Elevated von Willebrand factor antigen predicts deterioration in diabetic peripheral nerve function / M. E. Plater, I. Ford, M. T. Dent // Diabetologia. - 1996. - Vol. 39. -№ 3. - P. 336-343.

178. Autonomic nervous system involvement in pulmonary arterial hypertension / M. Vaillancourt, P. Chia, S. Sarji // Respiratory Research. - 2017. - Vol. 18. - № 1. -P. 201.

179. Differential Response of the Right and Left Ventricle to ^-Adrenergic Stimulation: An Echo Planar MR Study in Intact Animals: / A. Jerzewski, P. M. T. Pattynama, P Steendijk // Journal of Computer Assisted Tomography. - 1998. - Vol. 22. -Differential Response of the Right and Left Ventricle to ^-Adrenergic Stimulation. - № 4.

- P. 569-576.

180. Contrasting inotropic responses to alpha1-adrenergic receptor stimulation in left versus right ventricular myocardium / G.-Y. Wang, D. T. McCloskey, S. Turcato // American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology. - 2006. - T. 291. -№ 4. - C. H2013-2017.

181. Heparinase treatment of heparin-contaminated plasma from coronary artery bypass grafting patients enables reliable quantification of microRNAs / K. Kondratov, D. Kurapeev, M. Popov // Biomolecular Detection and Quantification. - 2016. - Vol. 8.

- P. 9-14.

182. Fast gene set enrichment analysis / G. Korotkevich, V. Sukhov, N. Budin, . - 2016.

- URL: http://biorxiv.org/lookup/doi/10.1101/060012 (date accessed: 01.04.2024). -Text: electronic.

183. Kanehisa, M. KEGG: Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes / M. Kanehisa // Nucleic Acids Research. - 2000. - T. 28. - KEGG. - № 1. - C. 27-30.

184. Gene Ontology Consortium. The Gene Ontology (GO) database and informatics resource / Gene Ontology Consortium // Nucleic Acids Research. - 2004. - Vol. 32. -№ 90001. - P. 258D - 261.

185. Vimentin regulates Notch signaling strength and arterial remodeling in response to hemodynamic stress / N. C. A. Van Engeland, F. Suarez Rodriguez, A. Rivero-Muller // Scientific Reports. - 2019. - Vol. 9. - № 1. - P. 12415.

186. Immunohistochemical analysis of vimentin expression in myocardial tissue from autopsy cases of ischemic heart disease / T. Kondo, M. Takahashi, G. Yamasaki // Legal Medicine. - 2022. - Vol. 54. - P. 102003.

187. TGF-ß and BMPR2 Signaling in PAH: Two Black Sheep in One Family / N. Rol, K. Kurakula, C. Happé // International Journal of Molecular Sciences. - 2018. - Vol. 19.

- TGF-ß and BMPR2 Signaling in PAH. - № 9. - P. 2585.

188. Kûçûkoglu, M. S. Ten Year Outcome of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension Patients in a Tertiary University Hospital / M. S. Kûçûkoglu. - Текст : электронный // The Anatolian Journal of Cardiology. - 2019. - URL: https://anatoljcardiol.com/jvi.aspx?un=AJC-90329 (дата обращения: 22.01.2024).

189. Ten Dijke, P. Endoglin in angiogenesis and vascular diseases / P. Ten Dijke, M.-J. Goumans, E. Pardali // Angiogenesis. - 2008. - Vol. 11. - № 1. - P. 79-89.

190. Protein network analyses of pulmonary endothelial cells in chronic thromboembolic pulmonary hypertension / S. B. Nukala, O. Tura-Ceide, G. Aldini // Scientific Reports. -2021. - Vol. 11. - № 1. - P. 5583.

191. Chettimada, S. Caveolae, caveolin-1 and cavin-1: Emerging roles in pulmonary hypertension / S. Chettimada // World Journal of Respirology. - 2015. - Vol. 5. -Caveolae, caveolin-1 and cavin-1. - № 2. - P. 126.

192. Persistent eNOS activation secondary to caveolin-1 deficiency induces pulmonary hypertension in mice and humans through PKG nitration / Y.-Y Zhao, Y. D. Zhao, M. K. Mirza // Journal of Clinical Investigation. - 2009. - Vol. 119. - № 7. - P. 20092018.

193. Opitz, I. Molecular Research in Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension / I. Opitz, M. Kirschner // International Journal of Molecular Sciences. - 2019. - Vol. 20.

- № 3. - P. 784.

194. Angiostatic Factors in the Pulmonary Endarterectomy Material from Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension Patients Cause Endothelial Dysfunction / D. Zabini, C. Nagaraj, E. Stacher // PLoS ONE. - 2012. - Vol. 7. - № 8. - P. e43793.

195. Chronic Hypoxia Decreases Endothelial Connexin 40, Attenuates Endothelium-Dependent Hyperpolarization-Mediated Relaxation in Small Distal Pulmonary Arteries, and Leads to Pulmonary Hypertension / R. Si, Q. Zhang, J. T. O. Cabrera // Journal of the American Heart Association. - 2020. - Vol. 9. - № 24. - P. e018327.

196. The Platelet-Derived Growth Factor Pathway in Pulmonary Arterial Hypertension: Still an Interesting Target? / J. Solinc, J. Ribot, F. Soubrier // Life. - 2022. - Vol. 12. -The Platelet-Derived Growth Factor Pathway in Pulmonary Arterial Hypertension. - № 5.

- P. 658.

197. Characterization of proximal pulmonary arterial cells from chronic thromboembolic pulmonary hypertension patients / R. Quarck, M. Wynants, A. Ronisz // Respiratory Research. - 2012. - Vol. 13. - № 1. - P. 27.

198. Elevated Von Willebrand Factor expression in the activated pulmonary endothelium of chronic thromboembolic pulmonary hypertension patients enhances platelet adhesion / X. D. Manz, X. Pan, P. Symersky . - Текст : электронный // Pulmonary hypertension ERS International Congress 2020 abstracts. - European Respiratory Society, 2020. -С. 1551. - URL: http://erj.ersjournals.com/lookup/doi/10.1183/13993003.congress-2020.1551 (дата обращения: 24.12.2023).

199. A multifaceted investigation into molecular associations of chronic thromboembolic pulmonary hypertension pathogenesis / S. J. Halliday, D. T. Matthews, M. H. Talati // JRSM Cardiovascular Disease. - 2020. - Vol. 9. - P. 204800402090699.

200. Extracellular matrix degradation pathways and fatty acid metabolism regulate distinct pulmonary vascular cell types in pulmonary arterial hypertension / S. Mumby, F. Perros, C. Hui // Pulmonary Circulation. - 2021. - Vol. 11. - № 1. - P. 1-16.

201. RNA Sequencing Analysis Detection of a Novel Pathway of Endothelial Dysfunction in Pulmonary Arterial Hypertension / C. J. Rhodes, H. Im, A. Cao // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2015. - Vol. 192. - № 3.

- P. 356-366.

202. Transcriptomic analysis identifies Toll-like and Nod-like pathways and necroptosis in pulmonary arterial hypertension / G. Xiao, W. Zhuang, T. Wang // Journal of Cellular and Molecular Medicine. - 2020. - Vol. 24. - № 19. - P. 11409-11421.

203. Pivotal Role of Cathepsin K in Lung Fibrosis / F. Bühling, C. Röcken, F. Brasch // The American Journal of Pathology. - 2004. - Vol. 164. - № 6. - P. 2203-2216.

204. The effect of cathepsin K deficiency on airway development and TGF-ß1 degradation / D. Zhang, N. Leung, E. Weber // Respiratory Research. - 2011. - Vol. 12.

- № 1. - P. 72.

205. Lung macrophages utilize unique cathepsin K-dependent phagosomal machinery to degrade intracellular collagen / I. Fabrik, O. Bilkei-Gorzo, M. Öberg // Life Science Alliance. - 2023. - Vol. 6. - № 4. - P. e202201535.

206. Targeting cell motility in pulmonary arterial hypertension / R. Paulin, J. Meloche, A. Courboulin // European Respiratory Journal. - 2014. - Vol. 43. - № 2. - P. 531-544.

207. Петрищев Н. Н. Нарушение адгезионной активности как форма эндотелиальной дисфункции / Петрищев Н. Н., Васина Л. В. // Трансляционная медицина. - 2014. - № 3. - С. 5-15.

208. Assessing the role of endothelium-protective drugs: Functional and molecular insights into chronic thromboembolic pulmonary hypertension derived endothelial cells /

P. Poyatos, V. I. Peinado, I. Blanco // Biomedicine & Pharmacotherapy. - 2025. -Vol. 190. - Assessing the role of endothelium-protective drugs. - P. 118425.

209. Gorelova, A. Endothelial-to-Mesenchymal Transition in Pulmonary Arterial Hypertension / A. Gorelova, M. Berman, I. Al Ghouleh // Antioxidants & Redox Signaling. - 2021. - Vol. 34. - № 12. - P. 891-914.

210. The role of inflammation in a rat model of chronic thromboembolic pulmonary hypertension induced by carrageenan / D. Wu, Y. Chen, W. Wang // Annals of Translational Medicine. - 2020. - Т. 8. - № 7. - С. 492-492.

211. The pathophysiology of chronic thromboembolic pulmonary hypertension / G. Simonneau, A. Torbicki, P. Dorfmuller, N. Kim // European Respiratory Review. -2017. - Vol. 26. - № 143. - P. 160112.

212. Plasma Monocyte Chemoattractant Protein-1 and Pulmonary Vascular Resistance in Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension / H. Kimura, O. Okada, N. Tanabe // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2001. - Vol. 164. - № 2.

- P. 319-324.

213. The role of mononuclear cell tissue factor and inflammatory cytokines in patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension / M. Yang, C. Deng, D. Wu // Journal of Thrombosis and Thrombolysis. - 2016. - Vol. 42. - № 1. - P. 38-45.

214. Plasma concentrations of tissue factor and its inhibitor in chronic thromboembolic pulmonary hypertension: a step closer to explanation of the disease aetiology? / M. E. Cisowska-Czajka, M. P. Mazij, M. H. Kotschy, J. Lewczuk // Kardiologia Polska.

- 2016. - Т. 74. - Plasma concentrations of tissue factor and its inhibitor in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. - № 11. - С. 1332-1338.

215. Drouin, M. C-Type Lectin-Like Receptors: Head or Tail in Cell Death Immunity / M. Drouin, J. Saenz, E. Chiffoleau // Frontiers in Immunology. - 2020. - Т. 11. - C-Type Lectin-Like Receptors. - С. 251.

216. Brown, G. D. C-type lectins in immunity and homeostasis / G. D. Brown, J. A. Willment, L. Whitehead // Nature Reviews Immunology. - 2018. - Vol. 18. - № 6.

- P. 374-389.

217. Weighted gene co-expression network analysis identifies dysregulated B-cell receptor signaling pathway and novel genes in pulmonary arterial hypertension / Y. Chen, C. Wu, X. Wang // Frontiers in Cardiovascular Medicine. - 2022. - Т. 9. - С. 909399.

218. The alterations in molecular markers and signaling pathways in chronic thromboembolic pulmonary hypertension, a study with transcriptome sequencing and bioinformatic analysis / W. Xu, M. Deng, X. Meng // Frontiers in Cardiovascular Medicine. - 2022. - Т. 9. - С. 961305.

219. Possible roles of DLK1 in the Notch pathway during development and disease / F. A. Falix, D. C. Aronson, W. H. Lamers, I. C. Gaemers // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease. - 2012. - Vol. 1822. - № 6. - P. 988-995.

220. Non-coding small nucleolar RNA SNORD17 promotes the progression of hepatocellular carcinoma through a positive feedback loop upon p53 inactivation / J. Liang, G. Li, J. Liao // Cell Death & Differentiation. - 2022. - Vol. 29. - № 5. - P. 9881003.

221. lncRNA RPPH1 promotes non-small cell lung cancer progression through the miR-326/WNT2B axis / Y. Wu, K. Cheng, W. Liang, X. Wang // Oncology Letters. -2020. - T. 20. - № 4. - C. 1-1.

222. Comparative Transcriptional Analysis of Pulmonary Arterial Hypertension Associated With Three Different Diseases / W. Wang, Z. Jiang, D. Zhang // Frontiers in Cell and Developmental Biology. - 2021. - T. 9. - C. 672159.

223. LncRNA RPPH1 acts as a molecular sponge for miR-122 to regulate Wnt1/0-catenin signaling in hepatocellular carcinoma / J. Zhou, K. Shi, W. Huang // International Journal of Medical Sciences. - 2023. - T. 20. - № 1. - C. 23-34.

224. RNA sequencing analysis of monocrotaline-induced PAH reveals dysregulated chemokine and neuroactive ligand receptor pathways / G. Xiao, T. Wang, W. Zhuang // Aging. - 2020. - Vol. 12. - № 6. - P. 4953-4969.

225. Role of FoxO1 and apoptosis in pulmonary vascular remolding in a rat model of chronic thromboembolic pulmonary hypertension / C. Deng, Z. Zhong, D. Wu // Scientific Reports. - 2017. - Vol. 7. - № 1. - P. 2270.

226. Identification of a Novel Gene Correlated With Vascular Smooth Muscle Cells Proliferation and Migration in Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension / F. Wang, C. Sun, X. Lv // Frontiers in Physiology. - 2021. - T. 12. - C. 744219.

227. Bronchial epithelial cells: The key effector cells in the pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease? / W. Gao, L. Li, Y. Wang // Respirology. - 2015. -Vol. 20. - Bronchial epithelial cells. - № 5. - P. 722-729.

228. Loss of secretin results in systemic and pulmonary hypertension with cardiopulmonary pathologies in mice / A. M. Zaw, R. Sekar, S. O. K. Mak // Scientific Reports. - 2019. - Vol. 9. - № 1. - P. 14211.

229. The PMP22 Gene and Its Related Diseases / J. Li, B. Parker, C. Martyn // Molecular Neurobiology. - 2013. - Vol. 47. - № 2. - P. 673-698.

230. PATZ1 Is a DNA Damage-Responsive Transcription Factor That Inhibits p53 Function / N. Keskin, E. Deniz, J. Eryilmaz // Molecular and Cellular Biology. - 2015. -Vol. 35. - № 10. - P. 1741-1753.

231. Role of smooth muscle cell p53 in pulmonary arterial hypertension / T. Wakasugi, I. Shimizu, Y. Yoshida // PLOS ONE. - 2019. - Vol. 14. - № 2. - P. e0212889.

232. KLF5 mediates vascular remodeling via HIF-1a in hypoxic pulmonary hypertension / X. Li, Y. He, Y. Xu // American Journal of Physiology-Lung Cellular and Molecular Physiology. - 2016. - Vol. 310. - № 4. - P. L299-L310.

233. KLF4 recruits SWI/SNF to increase chromatin accessibility and reprogram the endothelial enhancer landscape under laminar shear stress / J.-R. Moonen, J. Chappell, M. Shi // Nature Communications. - 2022. - Т. 13. - № 1. - С. 4941.

234. Cowan, J. Genetic and functional analyses of ZIC3 variants in congenital heart disease / J. Cowan, M. Tariq, S. M. Ware // Human Mutation. - 2014. - Т. 35. - № 1. -С. 66-75.

235. Whitmarsh, A. J. Regulation of transcription factor function by phosphorylation / A. J. Whitmarsh, R. J. Davis // Cellular and molecular life sciences: CMLS. - 2000. -Т. 57. - № 8-9. - С. 1172-1183.

236. Lung function in pulmonary hypertension / A. T. Low, A. R. L. Medford, A. B. Millar, R. M. R. Tulloh // Respiratory Medicine. - 2015. - Vol. 109. - № 10. -P. 1244-1249.

237. Functional Wnt signaling is increased in idiopathic pulmonary fibrosis / M. Königshoff, N. Balsara, E.-M. Pfaff // PloS One. - 2008. - Т. 3. - № 5. - С. e2142.

238. Canonical Wnt signaling induces focal adhesion and Integrin beta-1 endocytosis / N. Tejeda-Munoz, M. Morselli, Y. Moriyama // iScience. - 2022. - Т. 25. - № 4. -С.104123.

239. NLRP3 Inflammasome Activates Endothelial-to-Mesenchymal Transition via Focal Adhesion Kinase Pathway in Bleomycin-Induced Pulmonary Fibrosis / W.-C. Chen, W.K. Yu, V. Y.-F. Su // International Journal of Molecular Sciences. - 2023. - Т. 24. - № 21. - С. 15813.

240. TRIP6 functions in brain ciliogenesis / S. Shukla, R. Haenold, P. Urbanek // Nature Communications. - 2021. - Т. 12. - № 1. - С. 5887.

241. RNA sequencing analysis of monocrotaline-induced PAH reveals dysregulated chemokine and neuroactive ligand receptor pathways / G. Xiao, T. Wang, W. Zhuang // Aging. - 2020. - Vol. 12. - № 6. - P. 4953-4969.

242. Model of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension in Rats Caused by Repeated Intravenous Administration of Partially Biodegradable Sodium Alginate Microspheres / A. A. Karpov, N. A. Anikin, A. M. Mihailova // International Journal of Molecular Sciences. - 2021. - Vol. 22. - № 3. - P. 1149.

243. Inhibition of JAK1,2 Prevents Fibrotic Remodeling of Pulmonary Vascular Bed and Improves Outcomes in the Rat Model of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension / A. A. Karpov, A. M. Mihailova, L. A. Shilenko // International Journal of Molecular Sciences. - 2022. - Vol. 23. - № 24. - P. 15646.

244. Effects of heparin on polymerase chain reaction for blood white cells / M. Yokota, N. Tatsumi, O. Nathalang // Journal of Clinical Laboratory Analysis. - 1999. - T. 13. -№ 3. - C. 133-140.

245. Effect of heparin on polymerase chain reaction / J. Satsangi, D. P. Jewell, K. Welsh //The Lancet. - 1994. - Vol. 343. -№ 8911. - P. 1509-1510.

246. Al-Soud, W. A. Purification and Characterization of PCR-Inhibitory Components in Blood Cells / W. A. Al-Soud, P. Radstrom // Journal of Clinical Microbiology. - 2001. -Vol. 39,-№2.-P. 485-493.

247. Heparinase treatment of heparin-contaminated plasma from coronary artery bypass grafting patients enables reliable quantification of microRNAs / K. Kondratov, D. Kurapeev, M. Popov // Biomolecular Detection and Quantification. - 2016. - Vol. 8. -P. 9-14.

248. Heparin interference with reverse transcriptase polymerase chain reaction of RNA extracted from lungs after ischemia-reperfusion / X. Bai, S. Fischer, S. Keshavjee, M. Liu // Transplant International. - 2000. - Vol. 13. - № 2. - P. 146-150.

249. Cervical Ganglion Block Attenuates the Progression of Pulmonary Hypertension via Nitric Oxide and Arginase Pathways / S. Na, O. S. Kim, S. Ryoo // Hypertension. - 2014. -Vol. 63. -№2. - P. 309-315.

250. Extracellular matrix collagen biomarkers levels in patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension / W. Pang, Z. Zhang, Y. Zhang // Journal of Thrombosis and Thrombolysis. - 2021. - Vol. 52. - № 1. - P. 48-58.

251. Saito, A. TGF-J3 Signaling in Lung Health and Disease / A. Saito, M. Horie, T. Nagase // International Journal of Molecular Sciences. - 2018. - Vol. 19. - № 8. -P. 2460.

252. Endothelial FGF signaling is protective in hypoxia-induced pulmonary hypertension / K. V. Woo, I. Y. Shen, C. J. Weinheimer // Journal of Clinical Investigation. - 2021. -Vol. 131.-№ 17.-P. el41467.

Список научных публикаций Работы, опубликованные по теме диссертации

1. Karpov AA. Sympathetic Denervation and Pharmacological Stimulation of Parasympathetic Nervous System Prevent Pulmonary Vascular Bed Remodeling in Rat Model of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension / Karpov AA, Vachrushev NS, Shilenko LA, Smirnov SS, Bunenkov NS, Butskih MG, Chervaev AA, Vaulina DD, Ivkin DY, Moiseeva OM, Galagudza MM // Journal of Cardiovascular Development and Disease. -2023. - Vol. 10, № 2 - P. 40. (Scopus)

2. Вахрушев Н.С. Гепариназа устраняет гепарин-ассоциированное ингибирование полимеразной цепной реакции в реальном времени при оценке экспрессии генов в тканях легких / Вахрушев Н.С., Шиленко Л.А., Черваев А.А., Карпов А.А., Галагудза М.М., Костарева А.А., Калинина О.В. // Трансляционная медицина. - 2024. - T.11, №1 - С.55-64. (RSCI)

3. Вахрушев Н.С. Секвенирование РНК легочной ткани выявило нарушения в бронхиальном эпителии в экспериментальной модели хронической тромбоэмболической легочной гипертензии на крысах / Вахрушев Н.С., Карпов А.А., Шиленко Л.А., Ваулина Д.Д., Калинина О.В., Костарева А.А., Галагудза М.М.// Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2025. - Т.179, № 6

- С.668-671. (RSCI) Переводная версия статьи: Vachrushev N.S. Lung Tissue RNA Sequencing Shows Dysregulation of the Bronchial Epithelium in a Rat Model of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension / Vachrushev NS, Karpov AA, Shilenko LA, Vaulina DD, Kalinina OV, Kostareva AA, Galagudza MM // Bull Exp Biol Med. - 2026.

- Vol. 179 - P. 681-684. (WoS)

4. Вахрушев Н.С. Анализ дифференциальной экспрессии генов в легких крыс с экспериментальной хронической тромбоэмболической легочной гипертензией / Вахрушев Н.С., Шиленко Л.А., Карпов А.А., Ивкин Д.Ю., Костарева А.А., Галагудза М.М., Калинина О.В. // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. - 2025. - Т.111, № 11 - С.1750-1766. (RSCI); Переводная версия статьи: Vachrushev N.S. Differential Gene Expression in the Lungs of Rats with Experimental Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension / Vachrushev NS, Shilenko LA,

Karpov AA, Ivkin DY, Galagudza MM, Kostareva AA, Kalinina OV // J Evol Biochem Phys. - 2025. - Vol. 61 - P. 1025-1038. (WoS)

Тезисы докладов

1. Вахрушев Н.С. Доклиническое исследование персонализированного подхода после тромбоэмболии легочной артерии для улучшения исхода хронической тромбоэмболической легочной гипертензии / Вахрушев Н.С., Карпов А.А., Калинина О.В. // Клиническая диагностика и Персонализированная медицина -Москва, 2024. - С. 24.

2. Вахрушев Н.С. Секвенирование РНК легких показало нарушение регуляции бронхиального эпителия на крысиной модели хронической тромбоэмболической легочной гипертензии / Вахрушев Н.С., Карпов А.А., Калинина О.В.// OPENBIO -Кольцово, 2024. - С. 623-624.

3. Вахрушев Н.С. Стимуляция пиридостигмином парасимпатической нервной системы предотвращает ремоделирование сосудов легких и снижает концентрацию основного фактора роста фибробластов в крови при формировании хронической тромбоэмболической легочной гипертензии у крыс / Вахрушев Н.С., Карпов А.А., Калинина О.В, Галагудза М.М. // Биохимия человека 2024. - Москва, 2024. - С. 22.

4. Вахрушев Н.С. Изменения сосудов легочных артерий и экспрессии генов в миокарде правого желудочка и в ткани легкого на фоне симпатикотомии, вагусной денервации или применения пиридостигмина при формировании ХТЭЛГ у крыс / Вахрушев Н.С., Карпов А.А., Шиленко Л.А. Калинина О.В., Костарева А.А. // Достижения и перспективы фундаментальной физиологии: к столетию кафедры физиологии человека и животных МГУ- Москва, 2024. - С. 46-47.