Клинические особенности болезни Крона у детей и принципы диагностики тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Водилова, Ольга Валентиновна

• Водилова, Ольга Валентиновна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Водилова, Ольга Валентиновна

Глава 1. ВВЕДЕНИЕ.

Глава 2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

2.1 Эпидемиология болезни Крона у детей.

2.2 Этиологические и патогенетические аспекты развития болезни Крона у детей.

2.3 Клинические особенности болезни Крона в детском возрасте.

2.4 Диагностика болезни Крона у детей.

Глава 3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

3.1 Общая характеристика больных.

3.2 Методы исследования.

Глава 4. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

4.1 Клинические особенности болезни Крона у детей в зависимости от возраста на момент манифестации заболевания.

4.2 Кишечные осложнения болезни Крона у детей.

4.3 Рентгенологическая диагностика болезни Крона у детей.

4.4 Эндоскопическая диагностика болезни Крона у детей.

4.5 Гистологическое исследование при болезни Крона у детей.

4.6 Исследование концентрации провоспалительных цитокинов при ИЛ- 1р и ФНО-а при болезни Крона у детей.

Глава 5. План обследования больного при первичной диагностике болезни

Крона у детей.

Глава 6. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.—Г

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинические особенности болезни Крона у детей и принципы диагностики»

Актуальность проблемы.

Болезнь Крона (БК) остается одной из наиболее серьезных и наименее изученных проблем детской гастроэнтерологии и колопроктологии. С середины 80-х годов наблюдается тенденция к росту заболеваемости БК среди детей различных возрастных групп, включая грудной возраст (Ferguson et al, 1986, Barton et al, 1989), что вызвало возрастающий интерес как отечественных, так и зарубежных ученых к данной проблеме в детском возрасте (Chong et al, 1986, Hildebrand et al.,1991, Hyams et al.,1995, Алиева Э.И., Румянцев В.Г, 2001) Однако до настоящего времени с педиатрических позиций БК является одной из наименее изученных патологий. В мировой литературе имеются лишь разрозненные и зачастую противоречивые сведения об эпидемиологии, особенностях развития и течения БК в детском возрасте. Так, по данным различных авторов, первичная заболеваемость среди детей в странах Западной Европы и США колеблется от 2,5 до 10 человек на 100 000 тысяч детского населения (Hellers, 1979, Ferguson et al. 1986, Barton et al, 1989). В нашей стране эпидемиологические исследования по БК среди детского населения не проводились. Отечественные публикации, посвященные БК у детей, немногочисленны и представлены описанием клинических случаев заболевания. Из-за многообразия форм и клинических проявлений заболевания до настоящего времени нет единого подхода к классификации БК у детей, отсутствуют четкие критерии диагностики БК у детей на ранних стадиях заболевания.

До настоящего времени не изучены особенности течения заболевания в возрастном аспекте и нет единой точки зрения на диагностическую значимость клинических, эндоскопических, морфологических критериев БК у детей. as Y

Несмотря на значительное число работ, посвященных изучению этиопатогенеза БК, причины заболевания остаются неизвестными ( Sartor et al., 1994, Wurzelmann et al., 1994, Wakefield et al., 1995). Согласно современным представлениям, БК представляет собой патогенетически сложный результат развития самоподдерживающихся патологических процессов на фоне генетической предрасположенности к развитию аберрантного иммунного ответа как со стороны иммунной системы организма в целом, так и локальной иммунной системы ЖКТ в частности, происходящий в присутствии неизвестного триггерного фактора (возможно, инфекционного) (Thompson, 1994, Wurzelmann et al., 1994). В нарушении балланса иммунорегуляции при БК ключевая роль принадлежит цитокинам, поэтому изучение особенностей их продукции у детей, страдающих БК, является одним из наиболее важных и перспективных исследовательских направлений (Sartor, 1994, Бельмер C.B., Симбирцев А.С и др., 2001).

Цель исследования: изучение клинических особенностей течения болезни Крона у детей и подростков и разработка критериев диагностики в раннем периоде развития заболевания.

Задачи исследования:

1. Определить возрастные особенности клинических проявлений болезни Крона и факторы риска ее развития в детском возрасте

2. Изучить характер и частоту возникновения осложнений болезни Крона у детей при различных локализациях поражения.

З^-Оценить—значение—и—информативность—рентгено=эндоскопических—и морфологических критериев диагностики болезни Крона у детей. 4. Выяснить значение продукции провоспалительных цитокинов ИЛ- 1р и ФНО-а для диагностики и оценки полноты ремиссии при болезни Крона у детей. г

Научная новизна. Впервые изучены возрастные особенности течения болезни Крона у детей. Установлены клинические, рентгено-эндоскопические и морфологические критерии диагностики заболевания при различных локализациях патологического процесса в кишечнике. Определено значение продукции провоспалительных цитокинов ИЛ-1(3 и ФНО-а для ранней верификации БК и прогнозирования развития рецидива заболевания.

Практическая ценность работы. Данные изучения клинических особенностей болезни Крона в детском возрасте позволили разработать диагностические критерии на ранних стадиях развития заболевания и создать алгоритм диагностики БК у детей. На основании анализа клинического материала предложена единая схема построения диагноза БК в детском возрасте, что имеет большое практическое значение для обеспечения преемственности в работе врачей различного профиля (педиатров, гастроэнтерологов, хирургов) при оказании лечебной помощи детям с БК.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Водилова, Ольга Валентиновна

выводы

1. Развитие БК возможно в любом периоде детства с наибольшей частотой у детей старше 10 лет и чаще у мальчиков в возрасте от 10 до 15 лет. Частота инфекционных факторов в дебюте БК у детей составляет 14% и среди предполагаемых инфекционных триггеров развития заболевания наиболее часто рассматривается перенесенный инфекционный энтероколит.

2. Основными клиническими симптомами БК у^етей являются абдоминальные боли, снижение массы тела, астенический синдром, диарея, частота и степень выраженности которых зависит от возраста ребенка в дебюте заболевания. Особенностью БК детского возраста является большая частота развития внекишечных проявлений, которые развиваются у 34% детей и могут предшествовать появлению симптомов поражения ЖКТ.

3. БК у детей характеризуется частым поражением толстой кишки (78,6%), при этом правостороннее поражение чаще отмечается при илеоколите, а левосторонняя локализация патологического процесса - при изолизованном поражении толстой кишки. Осложненное течение БК наблюдается у трети детей. Частота развития осложнений заболевания зависит от локализации поражения и возраста ребенка.

4. Эндоскопические проявления БК при остором течении заболевания характеризуются эрозивным поражением слизистой кишки и наличием афт. При переходе в хроническую стадию характерно образование щелевидных язв и псевдополипов.

5. Рентгенологические признаки БК у детей чаще выявляются при хроническом течении процесса и проявляются прерывистостью поражения, неровностью внутреннего контура кишки (эрозивно-язвенные дефекты), симптомом «булыжной мостовой», наличием внутренних свищей и стриктур кишки.

6. Частота выявления морфологических маркеров БК (подслизистых саркоидоподобных гранулем) у детей составляет 41%. Частота их обнаружения в эндоскопических биоптатах не превышает 20%. Ранним морфологическим признаком БК у детей является полиморфно-клеточная (лимфоплазмоцитарная и эозинофильная) инфильтрация подслизистого слоя.

7. Рецидив БК у детей сопровождается повышением в крови провоспалительных цитокинов ФНОа и ИЛ-1р. В период ремиссии заболевания наблюдается снижение их уровня, однако нормативных показателей их значения не достигают, что свидетельствует о сохранении воспалительного процесса в стенке кишечника даже при купировании клинических признаков заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Первичная диагностика БК у детей должна основываться на данных проведенного комплексного обследования, включая клинико-анамнестическое, микробиологическое обследование (с целью исключения специфических воспалительных заболеваний кишечника), лабораторное исследование с анализом параметров воспаления, эндоскопическое исследование с биопсией и ренгенологическое исследование.

2. Всем детям с подозрением на БК обязательно проведение эндоскопического обследования ВОПТ для выявления сопутствующих заболеваний желудка и 12-ти перстной кишки (высокая частота эрозивно-язвенных поражений, особенно у детей младшего возраста).

3. При выявлении по данным ФКС поражения правых отделов толстой кишки необходимо проводить досмотр терминального отдела тонкой кишки с целью исключения сочетанного поражения (илеоколит) илеоскопия или ренгенологическое исследование тонкой кишки с бариевой взвесью.

4. Проведение рентгенологического обследования кишечника с бариевой взвесью детям в остром периоде БК (первые 6 месяцев заболевания) не целесообразно. Исключение составляют дети с наличием инфильтрата брюшной полости и признаками нарушения кишечной проходимости.

5. Исследование концентрации в крови провоспалительных цитокинов ФНОа и ИЛ-1р может служить дополнительнм критерием при проведении дифференциальной диагностики между инфекционно-воспалительными энтероколитами и БК.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Водилова, Ольга Валентиновна, 2005 год

1. Алиева Э.И. Дифференциальная диагностика заболеваний толстой кишки у дечеп: авчореф.д-ра мед.наук, М., 2003 г.

2. Алиева Э.М. Румянцев В.Г. Болезнь Крона у детей //Педиатрия, 2001,- №6,1. С.75-78

3. Аруин Л.О., Каиуллер Л.Л., Исаков В.И. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника. М.: Триада-Х, L998. - 496 с.

4. Бакланова В.Ф., Филииикина М.А. Рентгенодиагностика в педиатрии,- М., Медицина. 1988,- Т. 1, С. 376-379

5. Баранов A.A. Климапская Е.В. Заболевания органов пищеварения у детей (тонкая и толстая кишка). М. 1999, С. 240-250

6. Белоусова Е.А , Златки на А.Р. Медиаторы воспаления при язвенном колите и болезни Крона// Международные медицинские обзоры, 1993,- №5.- С.378386

7. Бельмср C.B., Симбирцев A.C., Головенко О.В , Бубнова Л.В., Карпина Л.М., Щиюлева Н.Е., Михайлова Т.Л. Значение цитокинов в патогенезе воспалительных заболеваний толстой кишки у детей// РМЖ, 2003,- Т.! 1, №3,-С.!13-115

8. Головенко О.В., Михайлова Т.Л., Веселов В.В. Капуллер Л.Л., Халиф И.Л., Костепко Н.В. Трудности дифференциальной диагностики при песпецифических колитах// Рос.мед.вести, 2003,- №3,- С.47 -52

9. Гребпев А.Л., Мягкова Л.П. Болезни кишечника (современные достижения в диагностике и терапии). М., Медицина, 1994. -400 с.

10. Златкииа Д.Р., Белоусова Е.А. Внекишечные системные проявления болезни Крона// Рос.журнал гастроэнтерологии, гепатологии, 2000. №6,-С. 60-64

11. Порам Менахем, Цви Вайцман, Хаим Лукер, Шмуэль Одес Сравнение клинических характеристик болезни Крона у детей и подростков// Между нар.мед.журнал, 1999,- №1-2, С.97-99

12. Козлова П.В. Воспалительные заболевания толстой кишки: патогенез,диагностика, прогнозирование течения и исходов: автореф.д-ра мед.наук- Сараюв, 1999 г.

13. Копенкин В.Н., Богданович Н.Е., Лукоянова Г.М. Болезнь Крона у детей // Педиатрия. 1991.- №9.- С. 102-104

14. Копепкин В.Н., Фсдулова Э.Н., Богомолов А.Р., Абрамов С.А., Плетнева Н.Б. Современные вопросы диагностики, классификации и лечения хронических воспалительных заболеваний толстой кишки у детей. -Н.Новгород, 2001, 24 с.

15. Кулажепкова И.С. Г'епатобил парные поражения у больных неспецифическим язвенным колитом и болезнью Крона: автореф.канд.мед.наук М.,1996 г.

16. Левитан М.Х., Абасов И.Г., Капуллер Л.Л. Болезнь Крона,- Баку, 1974, 237 с.

17. Левитан М.Х., Колосов И.А., Стрекаловский В.П. и др. Клиника и дифференциальная диагностика неспецифического язвенного колита и болезни Крона толстой кишки .- М., 1978 22 с.

18. Левитан М.Х., Федоров В.Д., Капуллер Л.Л. Иеспецифические колиты. -М.: Медицин а, 1980.-280 с.

19. Лораиская II.Д., Халиф И.Л., Долбин А.Г., Яздовский В.В. Генетические ИЬА-маркеры при неспецпфических воспалительных и функциональных заболеваниях толстой кишки// Рос.мед.вести, 2001.- №2,- С.43-46

20. Маев И.В., Григорян С.С., Гаджиева М.Г., Овчинникова Н.И. Роль цптокннов в патогенезе неспецифического язвенного колита // Клиническая медицина, 2002. №1,-С. 15-19

21. Михайлова Т.Л. Болезнь Крона тонкой и толстой кишок: авторсф.канд.мед.наук,-М., 1981 г.

22. Морозова H.A. Клинико-генетические взаимосвязи при воспалительных заболеваниях толстой кишки (язвенном колите и болезни Крона): автореф.канд.мед.наук М., 1997 г.

23. Масонов E.J1. Нарушения иммунитета при аутоиммунных заболеваниях// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 1999.-T.IX.- №4,- Г1рилож.7.- С.43-48

24. Насонов Е.Л. Фактор некроза опухолей а новая мишень для противовоспалительной терапии ревматоидного артрита// РМЖ, 2000,- Т.8.-№17.-С.718-722

25. Никулина Н.В. Клинико-эпидемиологическая характеристика воспалительных заболеваний кишечника в Московской области: автореф. .кан.мед.наук М., 1997 г.

26. Репина И.Б. Состояние верхних отделов желудочно-кишечного тракта при болезни Крона: автореф.канд.мед.наук, М., 2001 г.

27. Смирнов В.П., Фадеев М.Ю. Роль микроциркуляторпых нарушений в морфогенезе щелевидных язв при терминальном илеите у детей// Бюл. жсперим. биологии и медицины, 1999,-№7,- С.76-77

28. Сурикова O.A. Колоноскопия в диагностике заболеваний толстой кишки у детей: автореф.канд.мсд.наук. М., 1987 г.

29. Фадеев М.Ю. Морфо- и патогенез нарушений в слизистой оболочкекпшечппка при болезни Крона у детей: автореф.кан.мед.наук,11.11овгород, 2001 г.

30. Фадеев М.Ю., Смирнов В.П. Морфология слизистой оболочки при латентном форме терминального илеита у детей по данным биопсий// Арх.патологии, 1999.- №4,- С.41-43

31. Федоров В.Д., Левитан М.Х. Воспалительные заболевания толстой кишки. -Ташкент: Медицина. 1982. -315 с.

32. Фролькис A.B. Заболевания желудочно-кишечного тракта и наследственность. СПб.: Специальная литература. - 1995, 288 с.

33. Чижикова М.Д., Сиваш Э.С., Парфенов А.И. Болезнь Крона (терминальный илеит): клинпко-рентгенологическая диагностика и лечеиие//Эксперим. и клипич. гастроэнтерология, 2002.-№1.- С.91-93

34. Шингер И.У., Гуреева Х.Р. Клинико-рентгенологическая характеристика болезни Крона тонкой и толстой кошок// О болезни прямой и ободочной кишок,- М.- 1970.- вып.5, С. 131-136

35. Шнпгер Н.У., Капуллер Л.Л. Рентгено-морфологические параллели при болезни Крона толстой кишки// Клиническая медицина.- 1971,- Т.49, №1,-С.110-1 15

36. Ahmad T., Annuzzi A., Bunce M. et al. The molecular classification of the clinical manifestation of Crohn's disease// Gastroenterology.- 2002.- Vol. 122.-P.854-866

37. Apgar J.T. Never aspects of inflammatory bowel disease and its cutaneous manifestations: a selective review// Semin.Dermatol.- 1991.-Vol. 10.- P.138-147

38. Balan V., LaRusso N.F. Hepatobiliary disease in inflammatory bowel disease// Clin. Gastroenterol.- 1995.- Vol.24.- P.647

39. Banche M. et al. The role of colonoscopy in the differential diagnosis between idiopathic ulcerative colitis and Crohn's disease of the colon// Am. J. Gastroenterol.- 1976.- VoI.65(6).- P.539-545

40. Barton J.R., Gillon S., Ferguson A. Incidence of inflammatory bowel disease in Scottish chiidien between 1968 and 1992: Threefold rise in Crohn's disease// Gut.-1989.- Vol.30.- P.618

41. Bender S.W. Crohn's disease in children: initial simptomatology// Acta Paediatrica Belgica.- 1977,- Vol.30.- P. 193

42. Best W.R., Becktel J.M., Singleton J.W. et al. Development of a Crohn's disease activity index. National Cooperative Crohn's disease study// Gastroenterology -1976. Vol. 70. - P.439-444

43. Biller J.A. Grand R.J., Harris B.H. Abdominal abscesses in adolescents with Crohn's disease// J.Pedialr. Surgery.- 1987.- Vol.9.- P.873

44. Binder V., Hendriksen C., Kreiner S. Prognosis in Grohn's disease based on results from a regional patient group from the county of Copenhagen//Gut. - 1985.-Vol.26. - P. 146-150

45. Brahme P. Lindstrom C., Wenckert A. Crohn's disease in a defined population. An epidemiological study of incidence, prevalence, mortality and secular trends in the sity of Malmo, Sweden// Gastroenterology.- 1975,- Vol.69.- P.342-351

46. Brain C. Savage M.O. Growth and puberty in chronic inflammatory bowel disease. In: Chronic inflammatory bowel disease in childhood// Baillieres Clinical Gastroenterology.- 1994.- Vol.8.- P.83-100

47. Bruce T. Emotional sequelae of chronic inflammatory bowel disease in children and adolescents//Clinics in Gastroenterology.- 1986.- Vol.15.- P.71-89

48. Burbidgc E.J., Huang S.S., Bayless T.M. Clinical manifestation of Crohn's disease in children and adolescents// Pediatrics.- 1975.- Vol.55.- P.866-871

49. Calkins B.M. A mela-analisis of the role of smoking in inflammatory bowel disease// Digestive Disease and Sciences.- 1989.-Vol.34.- P. 1841-1854

50. Chang C.H., Hcyman M.B., Snyder J.D. Inflammatory bowel disease in children less than 10 years old: is sever disease common?// Gastroenterology.-1996,- Vol.1 10,-A.795

51. Chong S.K.F., Bartram S.J., Campbell C.A. et al. Chronic inflammatory bowel disease in childhood// British Medical Jornal.- 1982.-Vol.284.-P. 101-103

52. Chong S.K.F. Blackshaw A.J., Boyle S.A. et al. Histological diagnosis of Chronic inflammatory bowel disease in childhood// Gut.- 1985.- Vol.26.- P.69-74

53. Chong S.K.F., Blackshaw A.J., Morson B.C. et al. A prospective study of colitis in infancy and childhood// J.of Pediatric Gastroenterology and Nutrition.-1986,- Vol.5.-P.352-358

54. Chrispin A.R., Tempany II Crohn's disease of jejunum in children// Archives of Disease in Childhood.-1967.-Vol.42.-P.631

55. Cohen S. Kaplan M., Gottlieb L. et al. Liver disease and gallstones in regional enteritis// Gastroenterology.- 1971.- Vol.60.- P.237

56. Crohn B.B. Regional ileitis //Staples Press, London.- 1949

57. Crohn B.B. The broadening concept of regional ileitis// American J.of Digestive Disease.- 1934.-Vol. 1.-P.97-99

58. Dal/iel T.K. Cronic interstitial enteritis// British Med. J.- 1913,- ii: 1068-1070

59. Davies G., Evans C.M., Shand W.S. et al. Surgery for Crohn's disease in childhood: influence of site of disease and operative procedure on outcome// British .l.of Surdery.-1990.- Vol.77.-P.891-894

60. Deirisola В., Poyart С., Goulet O.et al. Detection of mycobacterium paratuberculosis by polymerase chan reaction in children with Crohn's disease// J.Infect.Dis.- 1994.- Vol.169.- p.449-451

61. Ekbom A. Wakenelcl A.L. Zack M. et al. Perinatal measles infection and subsequent Crohn's disease// Lancet.- 1994,- Vol.334.- P.508-510

62. Elson C.O. Sartor R.B., Tennyson G.S. et al. Experimental models of inflammatory bowel disease// Gastroenterology.- 1995.-Vol. 109.- P.1344-1367

63. Esber E.J., Ferguson D.R. Primary sclerosing cholangitis// Gastroenterologist.-1994.- Vol.2.- P. 131-146

64. Evans C.M. Walker-Smith J .A. Recording growth and development in children with inflammatory bowel disease// British Medical Journal.- 1989.- Vol.289.- P. 1312-1313

65. Farmer R.G., Michener W.M. Prognosis of Crohn's disease with onset in childhood or adolescence // Digestive Disease and Sciences.- 1979.- Vol.24.- P.752

66. Farmer R.G. Whelan G., Fazio V.W. Long-term follow-up patients with Crohn's disease. Relationship between the clinical pattern and prognosis// Gastroenterology.- 1985.- Vol.88- P.1818

67. Fcllermann K., Wehkampn J. Herrlinger K.R. Crohn's disease: a deficiency syndrom?// Eur. J. Gastroenterol. Hepatol.- 2003.- Vol.l5(6).- P.627-634

68. Ferguson Д., Rifkind E.A., Doig C.M. Prevalence of chronic inflammatory bowel disease in British children. In: McConnel R., Rozen P., Langman M., Gilat T. (eds) // Frontiers of Gastrointestinal Research.- 1986.- Vol.11.- P.68-73

69. Ferguson A., Sedgwick D.M. Juvenile onset inflammatory bowel disease: height and body mass index in adult life// British Medical Journal.-1994,- Vol. 308.- P. 1259-1263

70. Gei/ayd E.A., Breuer R.I., Kirsner J.B. Nephrolithiasis in inflammatory bowel disease//Am.J.Dig.DLs.- 1986.-Vol.13.- P. 1027-1034

71. Ghahremani G.G., Gore R.M., Breuer R.L., Larson R.H. Esophageal manifestation of Crohn's disease// Gastrointcst. Radiol.- 1982.- Vol.7.- P.199-203

72. Gillen C.D., Walmsley R.S., Prior P. et al. Ulcerative colitis and Crohn's disease: A comparison of the colorectal cancer risk in extensive colitis// Gut.-1994.- Vol. 35,- P. 1590

73. Girardin S.E., Hugot J.P., Sansonetti P.J. Lessons from NOD2 studies: towards a link between Chrohn's disease and bacterial sensing// Trends Immunol.- 2003.-Vo!.24( 12).- P.652-658

74. Goebell 11. Different activity indices in Crohn's disease and their possible role// Inflammatory Bowel Diseases. Basic Research and Clinical Implications/-Laneasler: MTP Press, 1988. P. 253-258

75. Gravallese E.M., Kantrowitz F.G. Arthritic manifestation of inflammatory bowel disease// Am.J.Gastroenterol.- 1988.- Vol.83.- P.703-709

76. Greenstein A.J., Janowitz H.D., Sachar D.B. The extra-intestinal complications of Crohn's disease and ulcerative colitis: a study of 700 patients// Medicine.-1976.- Vol.55.-P.401

77. Greenstein A.J., Sachar D.B., Smith H. et al. A comparison of cancer risk in Crohn's disease and ulcerative colitis// Cancer.- 1981.- Vol.48.-2742

78. Gryboski J.D. Crohn's disease in children 10 years old or younger: Comparison with ulcerative colitis//.!. Pediatr. Gasroenterol. Nutr.- 1994.- Vol.18.- P. 174

79. Gryboski J.D., Spiro H.M. Prognosis in children with Crohn's disease// Gastroenterology.- 1978.- Vol.74.- P.807

80. Hampe J. Grebe J., Nicolaus S. et al. Association of NOD2 (CARD L5) genotype with clinical course of Crohn's disease: A cohopt study// Lancet.- 2002.-Vol.359.- P. 1661-1665

81. Hampson S.J., McFadden J.J. et al. Micobacteria and Crohn's disease// Gut. -1988,-Vol.8.- P. 1017-1019

82. Hellers G Crohn's disease in Stockholm County 1955-1974. A study of epidemiology, results of surgical treatment and long-term prognosis// Acta Chirurgica Scandinavica Supplement.- 1979.- P.490

83. Hiklebrand H., Friedrikzon B., Holmquist L. et al. Chronic inflammatory bowel disease in children and adolescents in Sweden// J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr.-¡991.- Vol.13.- P.293

84. Hollander D.; Vadheim C.M., Brettholz E. et al. Increased intestinal permeability in patients with Crohn's disease and their relatives// Ann.Intern.Med.-1986,- Vol.105.- P.883-885

85. Hyarns J. Markowilz J. Treem W. et al. Characterization of hepatic abnormalities in children with inflammatory bowel disease// Inflamm. Bowel Dis.// 1995.- Vol.1.- P.27

86. Hyams J.S. Extraintestinal manifestation of inflammatory bowel disease in children// G.Pediatr.Gastroenterol.Nutr. 1994. - Vol.19. - P.7-21

87. Ilyams J.S., Baker E., Schwartz A.N. et al. Acalculous cholecystitis in Crohn's disease// J. Adol. Health. Care.- 1988.- Vol. 10.- P. 151

88. Ibbotson J.P., Lowes J.R. Potential role of superantigen induced activation of cell mediated immune mechanisms in the patogénesis of the Crohn's disease// Gut.-i995.-Vol.36.- P. 1-4

89. Inohara N. Ogura Y., Fontalba A. et al. Host recognition of bacterial muramil dipeptid mediated through NOD2. Implications for Crohn's disease// J. Biol. Chem.- 2003.- Vol. 278(8).- P.5509-5512

90. Jenkins H. R., Pincott J.R., Soothill J.F. et al. Food allergy: the major cause of infantile colitis// Archives of Disease in Childhood.- 1984.- Vol.59.- P.326-329

91. Kane W., Miller K., Sharp H.L. Inflammatory bowel disease presenting as liver disease in chilhood// J.of Pediatrics.- 1980.- Vol.97.- P.775-778

92. Kelts D.G. Grand R.J. Inflammatory bowel disease in children and adolescents// Curr. Prob. Pediatr.- 1980.- Vol. 10.- P.l

93. Kirschncr B.S. Inflammatory bowel disease in children// Pediatric Clinics of North America.-1988.- Vol. 34.- P. 189-208

94. Lindsley C.B., Schaller J.G. Arthritis assosiated with inflammatory bowel disease// J. Pediatr.- 1974,- Vol.84- P. 16

95. Marcowitz L. Daum F. Aiges H. et al. Perianal disease in children and adolescents with Crohn's disease// Gastroenterology.- 1984.- Vol. 86.- p.829

96. Markowitz L., Daum F. Growth impairment in pediatric inflammatory bowel disease// Ani.J.Gastroenterol. 1994. - Vol. 89. - P. 319-326

97. Markowitz M., Grancher K., Rosa J. et al Highly destructive perianal disease in children with Crohn's disease//J. Pediatr. Gastroenter. Nutr.- 1995.- Vol.21.-149

98. McConnell R.B. Inflammatory bowel disease: never views of genetic influences. In: Berk (ed) Developments in digestive diseases// Lea and Febiger, Philadelpia, 1980.-pp. 129-138

99. Mendeloff A. Calkins B. The epidemiology of idiopathic inflammatory bowel disease. In: Kirsner J.B., Shorter R.G. (eds.): Inflammatory Bowel Disease// Lea and Febiger, Philadelphia.- 1988.- P.3

100. Michelassi F. Testa G., Pomidor W.J. et al. Adenocarcinoma complicating Crohn's disease// Diseases of the Colon and Rectum.- 1993,- Vol.36.- P.654-661

101. Morson B.C. Histopatology of Crohn's disease// Proceedings of the Royal Society of Medicine.- 1968,- Vol.61.- P.79

102. O'Donoghue D.P., Dowson A.M. Crohn's disease in childhood// Archives of Disease in Chidhood.- 1977.- Vol.52.- P.627

103. Orholm M., Munkholm P., Langholz E. et al. Familial occurrence of inflammatory bowel disease// N. Engl. J. Med. 1991 .-Vol. 324,- P. 84-88

104. Palder S.B.,. Shanding B., Bilik R. et al. Perianal complications of pediatric Crohn's disease// J. Pediatr. Surgery.- 1991.-Vol.26.-P.513

105. Palder S.B. Shandling B., Bilik R. et al. Perianal complications of pediatric Crohn's disease//J.of Pediatric Surgery.- 1991.- Vol.26.- P.513-515

106. Passo M.N., Fitzgerald J.F., Brandt K.D. Arthritis assotciated with inflammatory bowel disease in children: relationship of joint disease to activity and severity of bowel lesion// Digestive Disease and Sciences.- 1986.- Vol.31.- P.492

107. Paver A.S. Cutaneous changes assosiated with inflammatory bowel disease// Pediatr. Dermatol.- 1986.-Vol.3.- P.439

108. Pcrsson P.O., Karlen P., Bernell O. et al. Crohn's disease and cancer: A population based cohort study// Gastroenterology.-1994.- Vol. 107.- P. 1675

109. Phillpots R.S., Hcrmon-Taylor J. et al. A search for persistent virus infection in Chrohn's disease// Gut.- 1980,- vol.21P.202-207

110. Plauth M., .fenss IL Meyle J. Oral manifestations of Crohn's disease// .I.Clin.Gastroenterol.- 1991.- Vol.l3.-P.29-37

111. Ploysangam T., Heubi J.E., Eisen D. et al.// Cutaneous Crohn's disease in children//J. Am. Acad. Dermatol.- 1977.- Vol.36.- P.697

112. Rankin G.B., Watts H.D., Melnyk C.J. et al. National Cooperative Crohn's Disease Study extraintestinal manifestations and perianal complications// Gastroenterology.- 1979.- Vol.77.- P.914-920

113. Rowbotham D.S., Mapstone N.P. Trejdosiewicz L.K. et al. Mycobacterium paratuberculosis DNA not detected in Crohn's disease tissue by fluorescent polimerase chain reaction// Gut.- 1995.- Vol.37.- P.660-667

114. Salmon J.F., Wright J.P. Murray A.D. Ocular inflammation in Crohn's disease// Ophtalmology.- 1991.-Vol.98.- P.480

115. Sanderson I.R. Chronic inflammatory bowel disease// Clinics in Gastroenterology.- 1986.- Vol.15.- P.71-89

116. Sartor R.B. Cytokines in intestinal inflammation: pathophysiolodical and clinical considerations//Gastroenterology.- 1994.- Vol. 106.- P.533-539

117. Schmitz-Moormann P., Schag M. Histology of the lower intestinal tract in Crohn's disease of children and adolescents. Multicentre Paediatric Crohn's Disease Study// Pathology. Research and Practice.- 1990.- Vol.186.- P. 479-484

118. Seiboki F. Stich O. Hufnagl R. et ail. Anti-Saccaromyces cerevisiae antibodies in inflammatory bowel disease: A family study// Scand. J. Gastroenterol.- 2001,- Vol.36.- P. 196-2001

119. Silverman F.N. Regional enteritis in children// Australian Paediatric Jornal.-1966.- Vol. 1 1,- P.20

120. Schiff E. Die redionale Enteritis// Annales Pediatrici.- 1945.- Vol. 165.-P.281-311

121. Summers R.W. Switz D.M., Sessions J.T. et al. National Cooperative Crohn's Disease Study: results of drug treatment// Gastroenterology.- 1979,- Vol.77.1. P.827-828

122. Thompson D.E. The role of mycobacterium paratuberculosis in Crohn's disease//J.Med.Microbiol.- 1994. Vol. 41.- P.74-94

123. Thompson N.P. Montgomery S.M., Pounder R.E. et al. Is measles vaccination a risk factor for inflammatory bowel disease?// Lancet. 1995,- Vol.345.- P.1071-1074

124. Vermeire S., Peelers M., Vlietinck R. et al. Anti-Saccharomyces cerevisiae antibodies (ASCA) phenotipes of IBD, and intestinal permeability: A study in IBD families// Inflam. Bowel Dis.- 2001.- Vol.8.- P.8-15

125. Wakefield A.J., Ekbom A. Dhillon A.P. et al. Crohn's disease: pathogenesis and persistent measles virus infection// Gastroenterolody.- 1995.- Vol.105. P. 911916

126. Weedon D.D., Shorter R.G., Ustrup D.M. et al. Crohn's disease and cancer// New Engl. J. Med.- 1973.-Vol.289.- P. 1099

127. Whorwell P.J., Holdstok C.„ Whorwell G.M., Wright R. Bottle feeding, early gastroenteritis and inflammatory bowel disease// British Med. J.-1979, i: P.382

128. WürzeImann J.I. Lyles C.M., Sandler R.S. Childhood infections and the risk of inflammatory bowel disease// Dig.Dis.Sci.- 1994.- Vol.39.- P.555-560