Клинические, патофизиологические и медико-социальные особенности течения ишемической болезни сердца на фоне железодефицитной анемии у лиц пожилого возраста тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.30, кандидат медицинских наук Чижова, Марина Александровна

• Чижова, Марина Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Чижова, Марина Александровна

1.1. Старение и полиморбидность 1.1.1. Старение и болезни

Проблема взаимоотношения старения и болезней является весьма актуальной для современной геронтологии и гериатрии. Согласно одной позиции, физиологическая старость - это, по сути, своеобразное патологическое состояние. Согласно другой - старение и болезни являются двумя принципиально различными категориями [Чеботарев Д.Ф., 1984, 1985, 1986; Бисярина В.П. и соавт., 1986; Войтенко В.П. 1987; Коркушко О.В. и соавт., 1993; Мелентьев A.C. и соавт., 1995].

Наиболее оптимальной позицией в данном вопросе является мнение, высказанное О.В. Коркушко и соавт. (1993), согласно которому возрастные изменения в организме предопределяют повышенную степень вероятности развития заболевания, а иногда и своеобразие его этиологии и патогенеза.

4) сочетание влияния патологических и возрастных изменений в организме, которое обусловливает преимущественно хронический характер течения заболевания [ Фролькис В.В., 1988; Максимова Т.М., 2002; МаИикоуаКа, 2007];

5) снижение и постепенно развивающаяся потеря способности к самообслуживанию. Причинами этого чаще всего являются заболевания опорно-двигательного аппарата, болезни сердечнососудистой системы, нарушения и заболевания органов зрения и слуха, диабет [ ЯшЬре Ь.М., 81аеБ8еп 8.А. е1 а1., 1994; Магила О. et а1., 1995; Оагаа-КоЫез Р., 1997; Реагкпап А.8., 2002; УаШги 8. & а1., 2006].

1.1.2. Характерные особенности болезней пожилого и старческого возраста, полиморбидность

Ниже мы приведем характерные особенности болезней у лиц пожилого и старческого возраста [Коркушко О.В. и соавт., 1993]:

1. Нарастает общая патологическая пораженность: сокращается число нозологических форм; преобладают хронические формы болезней; характерна полиморбидность.

2. Особенности этиологии: преобладают внутренние средовые факторы (возрастные изменения органов и систем, метаболизма и регуляции); нарастает агрессивность патогенных факторов.

3. Особенности патогенеза: нередко изменяются конкретные патогенетические механизмы болезни.

4. Особенности клинической картины: течение болезни обычно атипичное - малосимптомное, латентное, с наличием «масок», но тяжелое, часто инвалидизирующее; большая склонность к рецидивам, переходу острых форм в хронические; укорачивается латентный период болезни; учащаются осложнения заболевания; сокращаются сроки присоединения осложнений, в частности функциональной декомпенсации пораженной системы; сокращается продолжительность жизни больного.

5. Особенности диагностики: необходимы настороженность и целенаправленный поиск исходя из структуры заболеваемости; необходима верификация полученной от больного информации; важно использовать адекватные параклинические методы исследования; необходимо учитывать малые симптомы; необходимо динамическое наблюдение за пациентом; в оценке результатов изучения больного нужно исходить из критерия возрастной нормы.

6. Особенности профилактики: предшествующие возрастные факторы риска повышают роль первичной и вторичной профилактики; помимо общепринятых профилактических мероприятий, нужно использовать способы и средства повышения сниженной у старого человека толерантности к вредностям (геропротекторы, рациональный старческого возраста диагностируется не менее 4—5 болезней, проявлений патологических процессов [Вержиковская Н.В., 1987; Фролькис В.В., 1988; Ткарь А.В., Ена Л.М., 1989; Мотынга И.А., Оганов Р.Г., 2001; Максимова Т.М., 2002].

Взаимовлияние заболеваний изменяет классическую клиническую картину, характер течения, увеличивает количество осложнений и их тяжесть, ухудшает качество жизни, ограничивает возможности лечебно-диагностического процесса, нередко ухудшает жизненный прогноз [Чеботарев Д.Ф., 1984; Войтенко В.П. 1987; Маньковский Н.Б. и соавт., 1990; Коркушко О.В. и соавт., 1993; Арабидзе Г.Г., 1998; Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., 2001; Белоусов Ю.Б., Леонова М.В., 2001].

С возрастом происходит «накопление» хронических заболеваний, отмечается множественность патологических процессов. В среднем у мужчин старше 60 лет устанавливается 4,3 заболевания, а у женщин того же возраста - 5,2. Каждые последующие 10 лет к ним прибавляется еще по 1-2 болезни [Журавлева Т.П., 2007; Staessen S.A. et al., 1994; Mancia G. et al., 1995; Ruilope L.M., Garcia-Robles P., 1997; Chalmers J. et al., 2000; Pearlman A.S., 2002; Yaturu S. et al., 2006]. Начало заболеваний, формирующих синдром полиморбидности, как правило, приходится на средний возраст. Пожилой и старческий возраст - это период клинических проявлений комплекса заболеваний

Mac Mahon S., Rodgers A., 1993; Brinkmann A. et al., 1994; Bito H. et al., 1997; Onkubo T. et al., 1998; Lovell M., 2006; Maliukova N.G., 2007].

В настоящее время известны следующие пути формирования полиморбидности [Прощаев К.И. и соавт., 2008]: развитие заболеваний, имеющих единый патогенетический механизм; развитие полиморбидности путем причинно-следственной трансформации (в этом случае развившееся заболевание приводит к функциональным, а затем и к органическим нарушениям в системе органов, объединенных общими функциями, с последующим формированием ряда нозологических форм); ятрогенный путь, когда применение медикаментозных средств в результате их длительного системного воздействия на организм приводит к развитию осложнений, перерастающих в самостоятельные заболевания или целый их комплекс.

Все перечисленные механизмы формирования полиморбидности могут пересекаться и вступать во взаимодействие [Хрисанфова E.H., 1999; Черносвитов Е.В., 2003; Логинова Т.К., 2008; Alderman М.Н., 1993; Mancia G. et al., 1995; Whelton A. et al., 1997].

Одним из наиболее часто встречающихся заболеваний у людей пожилого возраста является ишемическая болезнь сердца (ИБС), которая сама по себе является компонентом сердечно-сосудистого полиморбидного континуума и является состоянием, снижающим прогноз для пожилого пациента и качество его жизни [Арутюнов Г.П., 2001; Зарадей И.И., Аршакьян О.В., 2011]. Вместе с тем в связи с нарастанием полиморбидности логично предположить, что пожилые люди будут иметь и другие значимые состояния и заболевания. Одним из наиболее часто встречающихся таких состояний является анемический синдром [Шишина Р. Н., Потапова С. Г., 2007; Серов В.Н. и соавт., 2008]. Причем значимую роль в формирование анемического синдрома в пожилом возрасте вносит дефицит железа [Серов В.Н. и соавт., 2008; Низовцева O.A., 2010]. Вместе с тем, как справедливо отмечает ряд авторов, диагностика причин анемического синдрома в рутинной клинической практике бывает довольно затруднена [Сараева Н.О., 2007; Потапова С.Г., Шишина Р.Н ., 2007]. Это связано, например, с тем, что одним из важных механизмов занимающих второе место по частоте среди факторов, вызывающих развитие железодефицитной анемии, занимают так называемые «скрытые» кровопотери из пищеварительного канала, которые часто не сопровождаются клинически выраженным геморрагическим синдромом и трудно диагностируются [Kucera J., 2007 Zdravkovic D. et al., 2009]. Таким образом, количество пациентов, страдающих ишемической болезнью сердца, протекающей на фоне железодефицитной анемии в популяции является довольно значимым [Совенко Г.Н. и соавт., 2010; Kucera J., 2007].

Необходимо отметить, что если вопросы сердечно-сосудистого континуума изучены довольно хорошо, то патогенетические аспекты формирования полиморбидности и сочетанной патологии сердечнососудистой и системы крови до настоящего времени изучены крайне недостаточно, что подчеркивает актуальность проведенного нами исследования.

1.2. Оксидативный статус при сочетанной патологии ишемической болезни сердца и анемии у пожилых людей

1.2.1. Прооксидантные процессы при сочетанной патологии

В настоящее время при многих заболеваниях и их сочетании, в том числе сердечно-сосудистых и патологии крови, принята перекисная концепция патогенеза, согласно которой развивается дисбаланс между продуктами ПОЛ и компонентами системы антиоксидантной защиты [Авакян О.М., 1977; Акмаев И .Г., 1981; Зенков Н.К. и соавт., 1996; Коновалов С.С. и соавт.,2008; Levy D. et al., 1988, Zhang P. etal.,2007].

На сегодняшний день установлено, что ПОЛ представляет собой цепную реакцию, в процессе которой происходят инициирование, продолжение, разветвление, обрыв цепи окисления с последующим образованием свободных радикалов токсичных продуктов - кетонов, альдегидов, гидроперекисей и прочих [Аметов A.C., 2004; Балаболкин М.И., 2004; Tingberg Е. et al, 2006; Littarru G., Tiano L., 2007].

Доказано, что в физиологических условиях ПОЛ обладает рядом саногенных эффектов. Они заключаются в следующих позициях: санация зоны повреждения тканей, включая активность фагоцитов; антигипоксические эффекты устраняют избыток катехоламинов; стимуляция ферментативной активности, например, сукцинатдегидрогеназы; участие в микросомальном окислении, активации супероксигеназ (супероксидный радикал кислорода); обновление липидного слоя клеточных мембран; регуляция проницаемости и трансмембранного транспорта; регуляция дифференцировки и деления клеток, продукции простагландинов и лейкотриенов [ Кривошеев О.Г. и соавт., 1979; Анисимов В.Н., 1998].

Таким образом, согласно современным представлениям, существует постоянный базальный уровень липопероксидации, особенно характерный для тканей с высоким уровнем метаболической активности [Джолдасбекова А.У., 2007].

Вместе с тем исследования многих авторов показывают, что под воздействием ряда факторов (например, старение, ионизирующая радиация, микробное поражение, алкоголизм, недостаток питания с дефицитом витаминов и микроэлементов, гипоксия, стресс и прочие) изменение их активности [Чазов Е. И., Исаченко В.А., 1974; Руяткина Л.А., Бондарева З.Г., 2001; Аралов Д.Н., 2004; Kozakova М. et al., 1998; Maron В. et al., 2003]. Некоторые продукты ПОЛ, например супероксидный анион, инициируют разрыв связей ДНК, окисление тиоловых групп, что в конечном итоге приводит к мутагенным и канцерогенным эффектам, провоспалительным реакциям, нарушениям иммунитета.

На сегодняшний день несомненным является положение о том, что интенсивность ПОЛ регулируется посредством сбалансированного соотношения прооксидантов и антиоксидантов.

Как показали исследования последних десятилетий, к наиболее активным прооксидантам относят продукты, образующиеся при гипоксии, которая свойственна изучаемой нами сочетанной патологии, интоксикациях, а также восстановители НАДФН и НАДН, низкие дозы аскорбиновой кислоты, витамины А и Д [Ахметова М.А. и соавт., 1986; Арабидзе Г.Г., 1999; Леонова М.В., Белоусов Ю.Б., 1999; Ланкин В.З. и соавт., 2008; Захарова И.Н. и соавт., 2010; Pickering T.G., James G.D., 1993].

Установлено, что антиоксиданты действуют по схеме двухкаскадной системы. Первый каскад представляет собой ферментная система, основой которой является супероксиддисмутаза. Она широко представлена в органах с обильной васкуляризацией и, соответственно, высокой интенсивностью ПОЛ. Супероксиддисмутаза обеспечивает регуляцию скорости превращения супероксидного аниона в другие активные формы кислорода. Вторая ступень антиперекисной защиты представлена ферментами каталазой и глутатионпероксидазой [Моисеев B.C., Кобалава Ж.Д., 2002; Марков Х.М., 2005; Пальман Г.К., Даниляк А.Д., 2005; Сыркин А.И., 2005]

Кроме ферментных систем антиперекисной защиты выделяют еще неферментные. К ним относится группа биоантиокислителей (серосодержащие соединения, убихинон, селен и его соединения), антирадикальные ингибиторы (фенол), природные антиоксиданты (витамины Е, А, К, Р, С, рутин, никотиновая, лимонная кислоты) [Райхлин Н.Т., Кветной И.М. 1976, 1980, 1981; Один В.И. и соавт., 2006; Böttcher М. et al., 1990; Coirault С. et al., 2007].

По локализации действия антиоксиданты делятся: на внутриклеточные, к которым относятся супероксиддисмутаза, каталаза, пероксидаза, глютатион, аскорбиновая кислота; мембранные — альфа-токоферол, бета-каротин, убихинон; внеклеточные — церулоплазмин, трансферрин, лактоферрин, альбумин, гаптоглобин, мочевая кислота [Chambers J., 1996; Mauk K.L., Mauk J.M., 2002; Brown M. A., 1992].

Основой механизма действия антиоксидантов является замена активного радикала липидных перекисей на малоактивный и их инактивация [Рубанов М.П., Вебер В.Р., 2001; Стогов М.В. и соавт., 2006; Шумаков В.И. и соавт., 2010; Орап1 Б. & а1., 1999; Ы

§агото У. ег а1., 2007].

Существует обоснованное мнение о том, что с точки зрения системы патогенез-саногенез ПОЛ и антиоксидантная система представляет собой единую систему, слаженная работа которой предполагает поддержание концентрации пероксидов на уровне, необходимом для эффективной санации при повреждениях и продуктов метаболизма. При недостаточной антиоксидантной защите, избыточной активации ПОЛ происходит накопление свободных радикалов, конечных продуктов окисления с высокой степенью токсичности и повреждающим эффектом [Резоткина Л.А. и соавт., 2004; Сытый В.П., 2003; \Vhelton А. й а1., 2002].

Первичными продуктами ПОЛ следует признать свободные окислительные радикалы: супероксид 02*, гидропероксид Н02 * и гидроксил *ОН, гидроперекиси, липидные перекиси, эпоксиды, диеновые конъюгаты [Атаджанов Т.В., 1990; Мурашко Л.Е. и соавт., 2002; Оеуегеих II., Келеек К, 1977; Раг1о\у IX. & а1., 1999].

В анализируемых исследованиях показано, что вторичные продукты ПОЛ - альдегиды, в частности малоновый диальдегид

МДА), определяемые в реакции 2-тиобарбитуровой кислотой (ТБК), а также газообразные продукты окислительной деградации жирных кислот (этан, пентан) образуются при разрыве двойных связей в углеродной цепи [Нагорная Н.В., Четверик H.A., 2010; Epstein М., Sowers J., 1992; Brinkmann А. et al., 1994; Estacio R.O., Schier R.W., 1998].

Конечными продуктами ПОЛ являются флуоресцирующие продукты окислительной сополимеризации липидов и белков -шиффовы основания (липофлюоресцирующие, липофусциновые пигменты).

Для изучения интенсивности течения ПОЛ при изучаемой нами сочетанной полиморбидной патологии, на наш взгляд, наиболее актуальным является определение уровня МДА, позволяющий дать объективную оценку течения оксидативных процессов.

1.2.2. Антиоксидантная система при сочетанной патологии и ее особенности у пожилых людей

Современные данные свидетельствуют о том, что защита от избытка кислорода биологических структур, прежде всего наиболее уязвимых мембранных образований, особенно липидных (фосфолипидных), обеспечивается рядом АО-ферментов [Fukai Т. et aL, 2002, 2007; Dirksen М. Т. et al., 2007; Danielyan К., 2008].

К числу АО-ферментов относятся СОД, инактивирующая (дисмутирующая) супероксидный анион-радикал 02*; каталаза, разлагающая пероксид водорода Н202, а также ферменты системы глютатиона (GSH): глютатионпероксидаза (ГПО), разлагающая, наряду с Н202, также органические (липидные) перекиси; глютатион-редуктаза (ГР), восстанавливающая глютатион, окисленный в ходе ферментативных (ГПО) и неферментативных реакций; и семейства глютатионтрансфераз (ГТ), алкилирующих глютатином разнообразные токсические метаболиты и ксенобиотики. К числу АО-ферментов относятся церулоплазмин — главный АО-фермент крови, а также частично трансферрин [Мартынов А.И. и соавт., 2005; Дворецкий Л.И., Заспа Е.А., 2008; Siscovick D. et al., 1994; Hoes A. et al., 1995].

Много работ посвящено обсуждению функции супероксиддисмутазы. Показано, что она локализована и функционирует обычно в содружестве с каталазой, быстро и эффективно разлагающей Н202. Скорость супероксиддисмутазной реакции весьма велика, константа скорости второго порядка достигает 2 • 109 моль"1 • с"1 [Дубинина Е.Е., 2006; Ваваев А.В. и соавт. 2007; Максименко А.В., 2007, 2008; Меныцикова Е.Б. и соавт., 2008; Chu Y. et al, 2003; Carlsson L. M. et al., 2006; Brasen J.H., 2007; Bhatt D.L., 2008; Pronina E.A., 2010].

Уделяется также внимание и каталазе. Доказано, что основная функция каталазы в клетке - разложение пероксида водорода, образующегося при дисмутации супероксидного анион-радикала. Наиболее высокая активность каталазы отмечена в гепатоцитах, в пероксисомах последних фермент составляет 40% всего белка [Zimmermann R. et al., 1995; Kaliora А. С., 2006; Levonen A.-L., 2008].

В последние годы много работ посвящено системе глютатиона. Исследования показывают, что с функциональной точки зрения в АО-системе глютатиона можно выделить четыре звена: обеспечение функционирования системы; детоксикация пероксидных соединений; антирадикальная защита; дедоксикация электрофильных соединений.

Доказано, что ведущее значение в этой системе имеет глютатионредуктаза (ГР). Данные литературы позволяют считать, что центральное место этого фермента в метаболизме глютатиона и всей его системы связано с тем, что он осуществляет единственный известный механизм восстановления GSH из его окисленной формы GS - SG. Остальные ферменты, кроме глютатионсинтетаз, являются потребителями восстановленного глютатиона.

В литературе среди прочих наиболее часто обсуждаются глютатионпероксидаза (ГПО) и глютатионтрансфераза (ГТ). Большинство авторов считает, что ГПО - селенопротеин, однако не исключено, что по крайней мере в сыворотке крови человека ГПО присутствует как селеногликопротеин. Молекула ГПО имеет молекулярную массу 74 кДа и состоит из четырёх идентичных субъединиц. Фермент локализован преимущественно в цитозоле клеток, в незначительном количестве находится также в микросомах.

В отношении ГТ доказано, что они осуществляют четыре основных типа реакций: присоединение к субстрату полной молекулы глютатиона; нуклеофильное замещение; восстановление органических пероксидов (гидропероксидов жирных кислот, кумена) до соответствующих спиртов; изомеризация (стероидов, простагландинов). Спектр и количество форм ГТ сильно изменяется от пола, возраста, органа, характера интоксикации. Различают ГТ, взаимодействующие с анионами и катионами. В соответствии с субстратной специфичностью выделяют также ГТ, взаимодействующие с эпоксидами, алкилами, алкенами, арилами, алканами, в том числе с канцерогенами, цитостатиками, энтеротоксинами.

В целом следует подчеркнуть, что анализ научных исследований показывает, что реактивность и резистентность с возрастом постепенно снижаются, ухудшается работа регуляторных механизмов, уменьшаются компенсаторные резервы организма, причем это в еще большей степени усугубляется при сочетанной патологии — ишемической болезни сердца и анемии [Болл С.Дж. и соавт., 1995;

Мареев В.Ю., 2001; Кобалава Ж.Д. и соавт., 2000; Blaicher W. et al., 1999; Wolin M. S., 2000; Galderisi M. et al., 2002; Nguen A. D. et al., 2004; Sarembock I. J., 2008; Schneider D. J., Sobel В. E., 2008].

1.2.3. Дискуссионные вопросы применения препаратов с антиоксидантным эффектом при сочетанной патологии

ИБС и анемии

Если вопросы ведения пациентов как с ишемической болезнью сердца, так и железодефицитной анемией довольно неплохо освещены, то вопросы патогенетической терапии при их сочетании с учетом вероятных общих путей патогенеза развития феномена полиморбидности с участием оксидантных процессов не являются столь отработанными [Ильницкий А.Н., 2011; Kucera J., 2007].

В истории развития этих представлений в последние десятилетия лежали исследования по поиску как медикаментозных, так и немедикаментозных методов воздействия. Концепция профилактики, а также основные направления лечения острого коронарного синдрома и инфаркта миокарда появились порядка 20 лет назад. В частности, крупным достижением было использование интервенционных методов и тромболитиков для быстрого восстановления кровотока в коронарном русле. Вместе с тем при достижении реперфузии - главной цели воздействия, развивается каскад изменений, инициируемый реактивными свободными радикалами [Кушаковский М.С., 1982; Коркушко О.В., 1986; Devereux R.B., Pickering T.G., 1988]. ROS формируются при оксидативном стрессе, способны вызывать ПОЛ, окислять протеины, нарушать нормальную клеточную функцию. ROS образуются при проведении рутинных манипуляций, таких как наложение байпаса, тромболизис. Происходит это благодаря формированию кратковременного эпизода ишемии - реперфузии. Они же имеют немаловажное значение в последующем развитии инфаркта миокарда, некроза сердечной мышцы, апоптоза, аритмогенеза, эндотелиальной дисфункции после ишемии - реперфузии [Дядык А.И. и соавт., 1995; Хмелевская С.С., Джемайло В.И., 1987; Bjorkhem G., 1977; Chalmers J. et al., 2000]. В нормальных физиологических условиях продукция ROS контролируется естественными скавенджерами супероксиддисмутазой, каталазой, глютамат-пероксидазой и тиреодоксин-редуктазой. Активация этих систем позволяет избежать неблагоприятных последствий синдрома ишемии - реперфузии. GPX и TxnRed являются селеноцистеино-зависимыми энзимами, их активность зависит от эндогенного поступления селена. Выявлено также, что селен является кофактором, который регулирует экспрессию генов селенопротеинов. Считается, что диета, обогащенная селеном, повышает уровень антиоксидантной защиты у пожилых пациентов, имеющих высокий риск ИБС и ее осложнений [Venardos К.М., Кауе D.M., 2007].

Имеются работы об антиоксидантном влиянии ликопена -компонента помидор [Redon J. et al., 1998; Whitehead J.P. et al., 2006; Wassink A. et al., 2007]. Он способствует повышению активности антиоксидантных ферментов - супероксиддисмутазы, глютатионпероксидазы, глютатионредуктазы, глютатиона. Вместе с тем не доказано его положительное влияние на липидный профиль [Bose K.S., Agrawal В.К., 2007].

Ряд исследований посвящен синтетическим антиоксидантам. Показано, например, что милдронат (фирма «Grindex», Латвия) у пожилых пациентов в возрасте старше 60 лет при ИБС с хронической сердечной недостаточностью 2-3-го функционального класса по NYHA с артериальной гипертензией и без сопутствующего сахарного диабета обладает антиоксидантным эффектом, снижает активность ПОЛ и увеличивает продукцию NO. Антиатерогенных эффектов милдроната не выявлено [Шабалин А.В. и соавт., 2006].

Описаны благоприятные эффекты антиоксиданта диквертина (2,3-дигидро-3,5,7-тригидрокси-2(3,4-дигидроксифенил)-4Н-1 -бензопиран-4) в отношении аксидантного статуса и липидного обмена. В частности, он на 6% снижал уровень общего холестерина, на 12% — липопротеины низкой плотности, на 14% увеличилось содержание липопротеинов высокой плотности. Снизилась активность ПОЛ, активность фибриногена - на 20% [Белая О.Л. и соавт, 2006; Sherwin В.В., 1996; Traxler S.A. et al., 2006].

В качестве антиоксидантов у пациентов с риском развития ИБС рассматривается аторвастатин в дозе 10 мг с частотой приема 1 раз в день на протяжении 6 недель. При этом отмечено снижение концентрации малонового диальдегида в эритроцитах и плазме крови [Kowalski J.et al., 2005].

В экспериментах на животных, а также в клинических наблюдениях убедительно показана важная роль антиоксидантов в проведении профилактики ишемической болезни сердца. Безусловно, необходимым является проведение рандомизированных многоцентровых исследований по этой проблеме. В предварительных исследованиях не было получено убедительных данных в пользу адекватности первичной профилактики ИБС альфа-токоферолом (АТВС study), бета-каротином (АТВС, CARET, Physician's Health studies).

Исследования эффективности вторичной профилактики противоречивы ввиду разности методических подходов к их проведению. Так, в исследованиях CHAOS и SPACE, выполненных на примере небольших популяций, а также непродолжительных, показано положительной значение альфа-токоферола во вторичной профилактике. В то же время рандомизированные исследования показали неэффективность применения альфа-токоферола в рамках вторичной профилактики (HOPE, GISSI, РРР). Дальнейшие исследования (HATS, MPS) также подтвердили эти данные. На основе этих данных вероятным является неэффективность применения альфа-токоферола и бета-каротина для первичной и вторичной профилактики ИБС. Вместе с тем дальнейшие исследования по влиянию оксидативного стресса на сосудистую стенку представляются актуальными [Kritharides L., Stocker R., 2002]. Доказаны благоприятные эффекты ингибиторов АПФ на эти процессы [Кобалава Ж.Д., 2007].

Актуальной проблемой является поиск антиоксидантных препаратов, которые бы действовали синергично с антианемическими препаратами, поскольку данных по лечению ИБС и анемии с точки зрения восстановления оксидативного статуса крайне недостаточно [Воробьев П.А. Федорук A.B., 2003; Федорук A.B. и соавт., 2004; Fratolla A. et al., 1993 ].

1.3. Особенности межмолекулярной сигнализации при сочетанной патологии ИБС и анемии в пожилом возрасте

К настоящему времени накоплено немало сведений о межмолекулярной сигнализации в рамках функционирования нейроиммуноэндокринной системы, которая может иметь место в патогенезе и саногенезе как ИБС, так и железодефицитной анемии. Наряду с другими работами, особое внимание обращает на себя труд М.А. Пальцева и И.М. Кветного (2006) «Руководство по нейроиммуноэндокринологии», в котором представлены достижения последних десятилетий в этом направлении. Имеются сведения о множестве сигнальных молекул, которые могут принимать участие в патогенезе ишемической болезни сердца и сопутствующей ей анемии.

Большое внимание уделяется биогенным аминам. Из этой группы сигнальных молекул патогенетическое значение имеют катехоламины, включающие в себя адреналин, норадреналин и дофамин. Катехоламины продуцируются в мозговом слое надпочечников, ганглиях симпатической нервной системы. Свое влияние катехоламины опосредуют через адренергические (3-рецепторы, которые экспрессируются эндотелием и эндокардом. Биогенные амины способны вызывать вазоконстрикцию, а также учащать частоту сердечных сокращений, что вызывает подъем артериального давления и приступы стенокардии, которые могут быть спровоцированы наличием анемии [Ока1аш У, Sagara У., 1993; 81аезБеп ]. е1 а\., 1997].

Интерес представляет и такая сигнальная молекула, как мелатонин. В настоящее время имеются работы, свидетельствующие о мягком антигипертензивном и антиишемическом эффекте мелатонина за счет нормализации циркадианных ритмов, а также прямого влияния на тонус гладкомышечной мускулатуры сосудов и функцию эндотелиоцитов. Мелатонин действует посредством рецепторов, расположенных как в цитоплазме, так и в мембране клеток через G-белки, модулируя состояние ионных каналов. Обладает также антиоксидантной активностью; прямо влияет на гипоталамус; релаксирует аортальную стенку; снижает уровень катехоламинов, которые обладают мощным прессорным влиянием; стимулирует продукцию других сигнальных молекул с вазодилатирующим эффектом (например, NO) [ Pierpaoli W. et al., 1991; Alderman M.N. et al., 1997; Doughty R. et al., 1997; Wakatsuki A. et al., 2001; ].

Важное значение, согласно имеющимся литературным данным, имеет серотонин. Он является нейромедиатором и нейротрансмиттером, секретируется в основном ЕС-клетками желудочно-кишечного тракта, тучными клетками. Способен оказывать прямое влияние на сосудистую стенку, вызывая разнонаправленные реакции в зависимости от типа рецепторов, а также потенцирует действие других вазоактивных сигнальных молекул [Хальфин Р.А. и соавт., 2005; Дворецкий Л.И., Заспа Е.А., 2008; Bito Н. et al., 1997; SayarN. et al., 2007].

Многие исследователи уделяют внимание пуриновым основаниям. Известно, что к пуриновым основаниям относят аденозин, аденозинтрифосфат, аденозиндифосфат. Влияние пуринов на сосудистый тонус разнонаправлено, оно зависит от типа рецепторов. Например, АТФ, высвобождаемое тромбоцитами, может действовать и как вазоконстриктор, влияя на Р2Х-рецепторы гладкомышечных клеток, и как вазорелаксант, оказывая влияние на Р2Y-рецепторы эндотелиоцитов [Горячев В.В., 1994; Козловская Л.В., 1996; Umbreit J.N. et al., 1998; Pakarinen P. et al., 2001].

В последние годы вновь возрос интерес к стероидным гормонам. К ним относятся глюкокортикоиды (кортикостерон и кортизол), минералокортикоиды (альдостерон), мужские и женские половые гормоны (тестостерон, эстрадиол, эстрон, прогестерон). Стероидные гормоны продуцируются надпочечниками, жировой тканью, причем в организме подвергаются дальнейшим превращениям. Механизм действия стероидных гормонов заключается в связывании со специфическими рецепторами в области ядра с последующим изменением транскрипционной активности генов. Наиболее выраженным прессорным и проишемическим эффектом обладает альдостерон за счет задержки жидкости в организме и повышения объема циркулирующей крови [Шехтман М.М., 1999; Казюкова Т.В. и соавт., 2000; Leier C.V. et al., 2000; Kaul S., 2002; ].

В литературе рассматривается значение тироидных гормонов. Продуцируются исключительно тканью щитовидной железы, обладают прессорным и проишемическим эффектом, положительным инотропным действием и относятся к системе быстрого реагирования. Обеспечивают энергетический обмен, на этапах формирования - рост и дифференцировку тканей, в том числе нервной. Упомянутые нами быстрые эффекты трийодтиронина обеспечиваются мембранными рецепторами, структуру которых еще только предстоит расшифровать [Delles С. et al., 2003; Collin R., MacMahon S., 1994].

В последние два десятилетия научный интерес как зарубежных, так и отечественных исследователей обращен и к эйкозаноидам. Изучены свойства простагландинов, тромбоксанов и простациклина. Показано, что они обладают разнонаправленным влиянием на артериальное давление и тонус коронарного русла, могут обладать про-, и антигипертензивным влиянием [Митерев Ю.Г. и соавт., 1991; Singh К. et al., 1998]. Интерес представляют и такие молекулы, как лейкотриены. Они продуцируются нейтрофилами и эндотелиальными клетками, обладают способностью прекращать доставку лейкоцитов в локус воспаления. Parlow I.L. et al. (1999) показали, что лейкотриены ингибируют синтез хемокинов (IL-8), обладают вазодилатирующими качествами, опосредованными G-рецепторами.

Многими учеными показаны важные эффекты такой молекулы, как оксид азота. В кровеносной системе имеется базальный уровень оксида азота, который вызывает расширение сосудов в ответ на напряжение сдвига на поверхности эндотелия, увеличение скорости кровотока и повышение тонуса сосудов. Является одной из ключевых сигнальных молекул, которые регулируют состояние сосудистого тонуса. Важным свойством оксида азота является его способность ингибировать агрегацию тромбоцитов и адгезию нейтрофилов на стенках сосудов, а также регулировать состояние микроциркуляторного русла. Имеет принципиальное значение в развитии ишемических эпизодов [Цфасман А.З., 1985; Серов В.Н., Шаповаленко С.А., 2005; Verdecchia et al., 1994;].

Согласно данным литературы, не угасает интерес к пептидным сигнальным молекулам - интерлейкинам, интерферонам, фактору некроза опухоли, колониестимулирующим факторам, гемопоэтическим факторам.

В патогенезе атеросклероза в большей степени изучена роль интерлейкинов, которые по биологическому влиянию разделяются на проатерогенные (IL 1, 2, 6, 18), антиатерогенные (IL Ira, 9, 10, 11) и с двояким эффектом (IL 4, 13).

Проатерогенные интерлейкины принимают участие в развитии ИБС, закреплении повышенного артериального давления, возможно, поддержании анемического синдрома [Коноводова Е.Н., Бурлев В.А., 2003; Демидова А.В., 2006; Killip S. et al., 2007].

1Ь-1 кроме эндотелиальных клеток синтезируется также макрофагами, моноцитами, нейтрофилами, глиальными клетками, фибробластами, Т- и В-лимфоцитами. Как сигнальная молекула интерлейкин-1 обеспечивает межклеточные взаимодействия, которые в совокупности приводят к формированию воспалительной реакции посредством экспрессии белков острой фазы воспаления в гепатоцитах; активации нейтрофилов; воздействия на Т-хелперы и стимуляции, таким образом, каскада провоспалительных субстанций; прямого провоспалительного влияния на эндотелиальные клетки, гладкомышечные клетки и макрофаги; усиления адгезии лейкоцитов к эндотелию, обеспечению их миграции через сосудистую стенку; стимуляции экспрессии адгезивных молекул.

1Ь-2 принимает участие в дифференциации Т-лимфоцитов с последующим их участием в формировании атеросклеротической бляшки.

1Ь-3 синтезируется активированными Т-лимфоцитами, активирует миграцию воспалительных клеток через эндотелиальный слой, стимулирует неоангиогенез, пролиферацию гладкомышечных элементов сосудов.

1Ь-6 кроме клеток эндотелия синтезируется фибробластами, адипоцитами, лимфоцитами. Этот интерлейкин является одним из мощнейших факторов, вызывающих дисфункцию эндотелия, а также стимулирует синтез белков острой фазы [Бурлев В.А., Коноводова Е.Н., 2003; Chalmers J. et al., 2000].

IL-8 синтезируется большим количеством клеток, в том числе эндотелиальными, моноцитами, макрофагами, Т-лимфоцитами, фибробластами, гепатоцитами и др. Биологический смысл как сигнальной молекулы заключается в следующих позициях: обладает хемоаттрактантной активностью в отношении нейтрофилов и лимфоцитов; стимулирует неоангиогенез; способен вызывать дестабилизацию втеросклеротической бляшки за счет металлопротеазной активности.

IL-12 участвует в дифференцировке Т-лимфоцитов.

IL-15 синтезируется в основном клетками эндотелия, способствует миграции лейкоцитов через сосудистую стенку, также принимает участие в продукции и дифференцировке Т-лимфоцитов.

IL-17 является сигнальной молекулой, которая стимулирует синтез в эндотелиальных клетках других провоспалительных цитокинов [Гончарова Н.Д. и соавт., 2003; Mancia G. et al., 1995].

IL-18 экспрессирует синтез других провоспалительных цитокинов, в качестве сигнальной молекулы стимулирует синтез эндотелиальными клетками адгезивных молекул, осуществляющих межклеточные взаимодействия [Пальцев М.А., Кветной И.М., 2006].

К настоящему времени обнаружены и антиатерогенные интерлейкины. 1Ь-9 формирует иммунный ответ по Тн-2 типу. 1Ь-10 снижает активность воспаления в зрелой атеросклеротической бляшке. Биологическое значение 1Ь-11 этого интерлейкина как антиатерогенной сигнальной молекулы заключается в следующем: подавляет синтез проатерогенных субстанций; ингибирует апоптоз; индуцирует изменение Тн-1 фенотипа СД4 + лимфоцитов на Тн-2 фенотип; подавляет пролиферацию гладкомышечных клеток.

Во многих работах показано, что существуют интерлейкины с двояким эффектом. Атерогенные свойства 1Ь-4 заключаются в индукции экспрессии рецепторов к проатерогенным субстанциям, способствует также консолидации холестерина в макрофагах. Антиатерогенные свойства: подавляет пролиферативную активность гладкомышечных клеток; снижает адгезивную активность макрофагов; активирует синтез других антиатерогенных интерлейкинов.

Об 1Ь-13 известно следующее. Проатерогенная активность: усиливает миграцию лейкоцитов через сосудистую стенку; индуцирует экспрессию адгезивных молекул; стимулирует секрецию проатерогенных цитокинов и экспрессию рецепторов к ним. Антиатерогенные свойства: ослабляюет экспрессию ряда провоспалительных субстанций - 1Ъ 1, 6, 8, 10 и др.

К сигнальным молекулам, которые принимают участие в патогенезе атеросклероза, ишемической болезни сердца и сочетанной патологии - ИБС и анемии, относят, помимо описанных выше, и TNF-a.

TNF-a имеет патогенетическое значение как иммуномодулятор, обладает провоспалительным действием, проатерогенным эффектом, вызывает дисфункцию эндотелия, стимулирует экспрессию других провоспалительных цитокинов. По своему строению TNF-a представляет собой гомотример, который приобретает биологически-активные свойства при связывании с соответствующими мембранными рецепторами. Принято объединять в единую систему TNF-a, мембранную форму рецепторов к нему, растворимую форму рецепторов к TNF-a. Последняя субстанция рассматривается как маркер атеросклеротического поражения сосудов [Касабулатов Н.М., 2003; Рагина Ю.И. и соавт., 2007; Ропка Р. et аі., 1998; Provan D., 1999].

Важно значение имеют и другие молекулы. Известны, в частности, механизмы действия эндогенных опиоидов, к которым относят эндорфины, энкефалины и динорфины, которые играют роль нейромедиаторов в центральной нервной системе. Механизм действия заключается в активации связанных с G-белками рецепторов, которые взаимодействуют с ионными каналами для калия и кальция и ингибируют аденилатциклазу. На системном уровне участвуют в формировании болевых реакций, эмоций и обеспечении вегетативного гомеостаза. В незначительной степени способны снижать артериальное давление, снижают частоту ангинозных приступов.

К наиболее известным сигнальным молекулам семейства тахикининов относят вещество Р, нейрокинин А и нейрокинин В. Биологическая роль тахикининов опосредуется следующими эффектами: выраженное спазмолитическое действие на систему органов пищеварения; седативное действие; вазодилатация и снижение артериального давления; воздействие на эндотелий и обеспечение доставки в очаг воспаления клеток иммунной системы; реализация иммунного воспаления.

Огромное внимание в работах уделяется ангиотензинам. Они являются продуктами протеолиза белка-предшественника, когда на первом этапе образуется ангиотензин I (декапептид), на втором этапе образуется октапептид ангиотензин II, что катализируется ангиотензинпревращающим ферментом. Далее образовывается ангиотензин III и более мелкие фрагменты. Продуцируются в почках, сердце, кровеносных сосудах, нейронах головного мозга. Обладают выраженным вазоспастическим и проишемическим действием [Prys-Roberts С., 2000; Cas L.D. et al., 2003; Ghosh G. et al., 2007].

Интерес представляет и семейство кальцитонина (включает в себя кальцитонин, амилин, адреномедуллин), в частности, адреномедуллин. В плане регуляции артериального давления наиболее значимым является адреномедуллин, в эндотелии продуцируется его постоянный базальный уровень. В головном мозге играет роль нейромедиатора [Аркадьева Г.В., 1999; Петрухин В.А., Гришин В.Л., 2002; Но С.Н. е! а1., 1987].

Вазопрессин является гормоном нейрогипофиза. Биологическая роль заключается в следующем: обеспечение осморегуляции и антидиуретический эффект; мощный вазоспатический эффект; вызывает подъем артериального давления; стимулирует агрегацию тромбоцитов и высвобождение факторов свертывания крови; активирует синтез простагландинов клетками мозгового слоя почек.

Эндотелины представляют собой семейство вазоактивных пептидов, обладающих мощным прессорным эффектом. В плане регуляции сосудистого тонуса значение имеет ЕТ-1, который синтезируется эндотелиоцитами. Он воздействует на специфические рецепторы, которые расположены на клетках сосудистой стенки. Прямое действие на гладкомышечные клетки приводит к кальций-зависимой вазоконстрикции. К другим эффектам эндотелинов относят провоспалительное влияние за счет активации продукции 1Ь-б, а также возможность выполнять роль ростового фактора для кардиомиоцитов [НашБоп Ь. е1 а1., 1999; СосИагс! А.Г., 2005].

Нейротензин является гипертензивным гормоном, стимулирует сокращение мускулатуры желудочно-кишечного тракта, ингибирует продукцию инсулина, подавляет секрецию соляной кислоты желудком.

Интерес также представляют работы, посвященные натрийуретическому фактору предсердий. В ответ на изменение объема циркулирующей крови происходит механическое растяжение стенок предсердий и усиливается продукция натрийуретических пептидов. На уровне почек их эффекты заключаются в следующем: быстрый и эффективный натрийурез за счет сужения приносящих артериол; расширение выносящих артериол; увеличение гидростатического давления в клубочковых капиллярах; повышение уровня клубочковой фильтрации; расширение мезангиальных сосудов почечных клубочков [Tihgberg Е. et al., 2006].

На системном уровне происходят следующие процессы: ингибирование продукции ренина; уменьшение образования ангиотензина II; вазодилатирующее действие на периферические сосуды; дилатация сосудов коронарного русла. Все вышеуказанные эффекты приводят к снижению систолического и диастолического давления, аниангинальному эффекту [Романова Н.П., 1998; Грачев A.B. и соавт., 2000; Гуревич М.А. и соавт., 2003; Paraskevaidis I.A. et al., 2002].

Безусловный интерес представляет и гистамин. На гладкомышечных клетках сосудов имеются Н1- и Н2-рецепторы к гистамину, при этом при стимуляции первых развивается вазоконстрикция, а при стимуляции вторых - вазодилятация. Это имеет определенный биологический эффект, поскольку при таком влиянии данная сигнальная молекула способна производить расширение венул и сужение артериол в очаге воспаления, в результате чего развивается локальная воспалительная гиперемия. В последнее время доказано, что гистамин способен оказывать влияние на эндотелиальные клетки сосудов и регулировать проницаемость сосудистой стенки [Manco М. et al., 2006; Maliukova N.G., 2007; Nojiri H. et al., 2006].

В то же время, с точки зрения нейроиммуноэндокринных особенностей патогенеза сочетанной патологии ИБС и анемии, актуальным вопросом является изучение метаболизма основных сигнальных молекул именно при данном варианте полиморбидности, так как такой подход, к сожалению, практически не нашел отражения в научной литературе.