Клиническое значение определения сывороточных и мочевых биомаркеров ЭТ-1, МАУ , b2-МГ, МСР-1 у больных артериальной гипертензией и нарушением обмена мочевой кислоты тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Стахова Татьяна Юрьевна

• Стахова Татьяна Юрьевна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Стахова Татьяна Юрьевна

Список сокращений

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность

Цель исследования

Задачи исследования

Научная новизна

Научно-практическая значимость

Положения, выносимые на защиту

Апробация работы

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. Поражение органов-мишеней при АГ

2. Гиперурикемия

3. Этиология гиперурикемии

4. Эффекты гиперурикемии

4.1. Прооксидантные и антиоксидантные эффекты МК

4.2. Мочевая кислота и эндотелиальная дисфункция

5. Органы-мишени гиперурикемии

5.1. Поражение суставов

5.2. Поражение сердечно-сосудистой системы

5.2.1. Артериальная гипертензия

5.2.2. Атеросклероз и ишемическая болезнь сердца

5.3. Жировая ткань и метаболический синдром

5.4. Поражение почек при гиперурикемии

6. Механизмы повреждающего действия мочевой кислоты

6.1. Поражение сердечно-сосудистой системы

6.2. Инсулинорезистентность и гиперурикемия

6.3. Поражение почек при НОМК

6.3.1. Кристалл-индуцируемый воспалительный ответ

6.3.2. Активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы

6.3.3. Прегломерулярная артериолопатия

6.3.4. Тубуло-интерстицитальный эффект эндотелинов

7. Коррекция гиперурикемии и лечение гиперурикемической

нефропатии

Заключение по обзору литературы

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Характеристика обследованных больных

2. Клинико-лабораторные методы обследования

3. Специальные методы исследования

4. Методы статистической обработки

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ ...49 I. Поперечное исследование

1. Клиническая характеристика больных

2. Результаты специальных методов обследования

2.1. Сывороточная концентрация ЭТ-1

2.2. Микроальбуминурия

2.3. Толщина комплекса интима-медиа

2.4. Взаимосвязь между показателями, характеризующими эндотелиальную дисфункцию

2.5. Экскреция р2-микроглобулина с мочой

2.6. Экскреция MCP-1 с мочой

2.7. Соотношение сывороточных и мочевых маркеров у пациентов с ГУ с нормальной и сниженной относительной плотностью мочи

2.8. Сооотношение маркеров эндотелиальной дисфункции и тубуло-интерстициальных нарушений

2.8.1. Соотношение экскреции МСР-1 у больных с нормальным и повышенным сывороточным уровнем ЭТ-1

2.8.2. Корреляционный анализ изученных биомаркеров

2.9. Клинико-лабораторная характеристика пациентов с ГУ и высокими показателями тубулоинтерстициального поражения

2.10. Результаты многофакторного анализа

2.10.1. Эндотелии-1

2.10.2. Относительная плотность мочи

2.10.3. Креатинин сыворотки

3. Клиническое наблюдение-1

II. Проспективное исследование

1. Клиническая характеристика больных

2. Результаты специальных методов обследования

3. Динамика маркеров эндотелиальной дисфункции и тубулоинтерстициального поражения в зависимости от достижения целевых значений МК

4. Динамика МСР-1 в зависимости от динамики ЭТ-1

5. Клиническое наблюдение-2

ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

Список сокращений

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

ГУ - гиперурикемия

ГУУ - гиперурикозурия

ИМТ - индекс массы тела

КИМ - комплекс интима-медиа

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

ЛПОНП - липопротеиды очень низкой плотности

МАУ - микроальбуминурия

МК - мочевая кислота

НОМК - нарушение обмена мочевой кислоты

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

ТЗСЛЖ - толщина задней стенки левого желудочка

ТИФ - тубулоинтерстициальный фиброз

ТКИМ - толщина комплекса интима-медиа

ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки

ТПСПЖ - толщина передней стенки правого желудочка

УЗИ - ультразвуковое исследование

ХБП - хроническая болезнь почек

ЭТ-1 - эндотелии-1

ЭХО-КГ - ЭХО-кардиография

Р2-МГ - р2-микроглобуллин

МСР-1 - моноцитарный хемотаксический протеин-1

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение определения сывороточных и мочевых биомаркеров ЭТ-1, МАУ , b2-МГ, МСР-1 у больных артериальной гипертензией и нарушением обмена мочевой кислоты»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность

Артериальная гипертензия (АГ) и нарушение обмена мочевой кислоты (НОМК) относятся к актуальным проблемам внутренней медицины в связи с широкой распространенностью этих проявлений среди населения разных возрастных групп, в том числе молодой трудоспособной его части, а также развитием серьезных осложнений, включая почечные [53, 55]. Спектр почечных осложнений АГ изучен более подробно, также как методы их лечения и меры профилактики. В то же время, варианты поражения почек, ассоциированные с НОМК, изучены в меньшей степени. Кроме достаточно редкой острой мочекислой канальцевой блокады, прогностическое значение при НОМК имеет хроническое тубуло-интерстициальное поражение почек, ведущее к тубуло-интерстициальному фиброзу и почечной недостаточности [131]. При этом АГ, сочетающаяся с гиперурикемией (ГУ), может быть как причиной, так и следствием тубуло-интерстициального поражения почек [135].

По современным представлениям, одним из возможных сопрягающих АГ и гиперурикемию механизмов почечного повреждения, является эндотелиальная дисфункция, развитие эндотелиально- и эпителиально-мезенхимальной трансдифференциации с продукцией экстрацеллюлярнош матрикса - основы тубулоинтерстициального фиброза [111,190].

В экспериментальных исследованиях показано, что при ГУ возрастает инфильтрация тубулоинтерстициальных стуркутур макрофагами и миофибробластами с повышением экспрессии коллагена, остеопонтина, молекул адгезии 1САМ-1, одновременно возникает депрессия локально-почечных систем фибринолиза. В связи с установленной ролью тубулоинтерстициального повреждения/фиброза (ТИФ) при ГУ, представляют особый интерес результаты изучения

экскретируемых с мочой больных хроническим гломерулонефритом биомаркеров, отражающих эпителиально-мезенхимальную

трансдифференциацию, которые могут быть использованы в оценке прогноза нефропагий [4, 30].

Таким образом, определение мочевых биомаркеров тубулоинтерстициальнош повреждения наряду с традиционными маркерами локально-почечной и системной эндотелиальной дисфункции позволит оценить у больных АГ с НОМК риск поражения почек, степень фиброзного ремоделирования тубулоинтерстиция как основной формы поражения почек и прогноз заболевания в целом.

Цель исследования

На основании анализа изменений маркеров эндотелиальной дисфункции (ЭТ-1, МАУ, толщины комплекса интима-медиа сонных артерий) и тубулоинтерстициальнош повреждения ф2-МГ, МСР-1) выявить наличие и степень поражения почек у больных артериальной гипертензией (АГ) и нарушением обмена мочевой кислоты для выбора оптимальной тактики ведения.

Задачи исследования

У больных артериальной гипертензией (АГ) и нарушением обмена мочевой кислоты (НОМК) в сопоставлении с больными АГ без НОМК:

1. Уточнить степень изменения уровня сывороточного эндотелина-1 (ЭТ-1) и величины микроальбуминурии (МАУ) - маркеров системной и локально-почечной эндотелиальной дисфункции.

2. Оценить толщину комплекса интима-медиа (ТКИМ) методом эходопплерографии сонных артерий и сравнить ее с показателями изученных биомаркеров эндотелиальной дисфункции.

3. Определить экскрецию с мочой моноцитарного хемотаксического протеина-1 (МСР-1) - основного профиброгенного хемокина и (32-микроглобулина ((32-МГ) - белка, отражающего состояние канальцевого эпителия, для оценки степени повреждения/фиброза тубулоинтерстициальной ткани почек.

4. Выявить корреляционные связи изученных показателей с клиническими проявлениями заболевания, в том числе в условиях терапии антигипертензивными и антигиперурикемическими средствами, и на этом основании выделить независимые факторы риска поражения почек у больных АГ с гиперурикемией.

Научная новизна

Впервые с помощью изучения маркеров эндотелиальной дисфункции и тубулоинтерстициального повреждения охарактеризованы разные стадии поражения почек у пациентов АГ с НОМК.

У больных АГ с гиперурикемией выявлены признаки эндотелиальной дисфункции - системной (повышение плазменного ЭТ-1), и локально-почечной (повышение МАУ), способствующей ремоделированию почечной ткани с развитием тубуло-интерстициального фиброза - ТИФ (предположительно через эндотелиально- и эпителиально-мезенхимальную трансдифференциацию с продукцией

экстрацеллюлярного матрикса).

Впервые продемонстрировано усиление экскреции с мочой больных АГ, ассоциированной с ГУ, биомаркеров 02-МГ и МСР-1, что отражает процессы тубуло-интерстициального ремоделирования почек.

Эти биомаркеры, особенно благодаря применению неинвазивного подхода (исследование мочи), могут использоваться у больных с АГ и сопутствующей ГУ для мониторирования развития ХБП и оценки ее

прогноза, а также для обоснования более активного антигиперурикемического лечения этой категории больных, в том числе аллопуринолом.

Значение мочевых биомаркеров в оценке эффективности профилактического и лечебного эффекта антигиперурикемических средств впервые подтверждено достижением положительной динамики изменений этих биомаркеров параллельно улучшению клинической картины заболевания.

Научно-практическая значимость

Определение маркеров эндотелиальной дисфункции в сыворотке крови и профиброгенных медиаторов в моче имеет научно-практическое значение, так как позволяет прогнозировать риск поражения органов-мишеней, в том числе фиброзного ремоделирования почечного интерстиция. Изучение этих маркеров, особенно благодаря доступности материала исследования, может служить обоснованием активной антигиперурикемической и нефропротективной терапии у больных АГ с ГУ, контроля ее адекватности, в том числе в отношении предупреждения и замедления развития поражения почек.

Положения, выносимые на защиту

1. У больных АГ с нарушением обмена мочевой кислоты регистрируется более выраженная, чем у больных без сопутствующей гиперурикемии, системная и локально-почечная эндотелиальная дисфункция, проявляющаяся повышением сывороточного уровня эндотелина-1 (ЭТ-1), микроальбуминурией (МАУ) и увеличением толщины комплекска интима-медия. Между этими показателями существует тесная корреляционная связь, что подтверждает значение мочевой кислоты как дополнительного фактора поражения сосудов при АГ.

2. У больных АГ с гиперурикемией выявляются биомаркеры тубуло-интерстициального повреждения/фиброза почек, - повышенная экскреция белка тубулярного происхождения бета-2-микроглобулина ((32-МГ), профиброгенного моноцигарного хемотаксического протеина-1 (МСР-1); выявляется тесная корреляция между указанными мочевыми биомаркерами и маркерами эндотелиальной дисфункции, указывающая на участие эндотелиальной дисфункции в фиброзном ремоделировании

ткани почек при нарушении обмена мочевой кислоты.

3. У больных АГ с гиперурикемией наблюдается обратная динамика изменений ЭТ-1, 02-МГ, МСР-1 в результате антигипертензивной терапии с применением средств антигиперурикемического действия, наиболее выраженная при достижении целевого уровня урикемии, что обосновывает использование этих биомаркеров в мониторировании степени поражения почек при гипертонии, осложненной гиперурикемией.

тубулоинтерстициальной

Апробация работы

Диссертационная работа апробирована 15.05.2014г. на совместном заседании кафедры внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии медико-профилактического факультета, кафедры нефрологии и гемодиализа ФППОВ ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава РФ, кафедры внутренних болезней факультета фундаментальной медицины МГУ им. М.В. Ломоносова (протокол № 11).

Основные положения работы доложены и обсуждены на декабрьских чтениях «инновационные направления и научные интересы молодых исследователей» (Москва, 2010г), VII съезде научного общества нефрологов России (Москва, 20 Юг), секции профилактилактической медицины и профессиональных болезней МГНОТ (Москва, 2014г), III Международном форуме кардиологов и нефрологов (Москва, 2014г), IV Международном форуме кардиологов и терапевтов (Москва, 2015г).

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. Поражение органов-мишеней при АГ

Артериальная гипертензия - широко распространенное заболевание, являющееся одной из причин терминальной почечной недостаточности. По современным представлениям, ведущим звеном развития гипертонической нефропатии является поражение почечных сосудов. Высокая гипертензия посредством таких гемодинамических факторов, как напряжения сдвига, круговой стресс, активирует почечные эндотелиоциты, приводя к их дисфункции. Локально-почечная эндотелиальная дисфункция в сочетании с метаболическими нарушениями, оксидативным стрессом, нейрогуморальной активацией способствуют развитию ишемии ткани почки и стимулируют фиброангиогенез. Сопутствующее ему дезадаптивное ремоделирование микроциркуляторного русла почки, запустевание капилляров клубочков и тубулоинтерстиция, а также усиление ишемии составляют патофизиологическую основу гипертонической сосудистой нефропатии [23]. В то же время, почки, поврежденные гипертензией, могут потенцировать повреждение системного сосудистого русла посредством продукции биоактивных медиаторов и хемокинов, тем самым способствуя поражению других органов-мишеней, в том числе сердца и крупных сосудов, и связанных с ними осложнений.

2. Гиперурикемия

Мочевая кислота (МК) в организме человека — конечный продукт обмена пуриновых нуклеотидов аденина и гуанина (рисунок 1). Являясь слабой органической кислотой, свыше 98% МК ионизируется в моноурат натрия. По его концентрации определяют уровень МК.

Примерно 2/3 уратов организма продуцируется эндогенно, в то время как оставшаяся треть поступает с продуктами пищи (рисунок 1). Почки

выделяют только 60-70% МК организма. В незначительной степени

желудочно-кишечныи тракт участвует в экскреции уратов.

о

£

/

лнк.

РНК

-fry

П>рЕНЬ1

<

си2ои

Н

laJ

W

iJ y^NH

N—/ V

ll У

Ииозни

I

N H

ГиТКЖС^ТИН

Аосоропия суринов Hi

ГТТГ7Т7Т1

I

Ксанттш-Otiti^ aia

x.X)

H

КсантЕН

Кслетэш-скензиш

!

Пищевые пуряны

(Я)

U

Эксхреши

уратсв

' J ---- HN т'' у_ 7 ■ ----

ЭкЕрепия I || О Реабсйропвя

V-T уретов O^n^M урятов

U

Н " ' Почжа

КншечнжЕ Мочевая пгслсттв

Рисунок 1. Обмен мочевой кислоты в организме.

Примерно 90% профильтровавшейся первично МК подвергается реабсорбции в S1-сегменте проксимальных трубочек. В 82-сегментах проксимальных трубочек МК вновь секретируется. Постсекреторная реабсорбция происходит в дистальных отделах проксимальных трубочек. В конечной моче остается примерно 10% профильтровавшейся МК [202].

Мочевая кислота реабсорбируется специфическими анионными транспортерами проксимальных трубочек - URAT-1 (uric acid transporter-1 protein) и GLUT-9a (glucose transporter-like protein 9a) [40, 70]. Именно эти транспортеры являются мишенями таких урикозурических препаратов, как лозартан, пробенецид и бензобромарон (ингибируют апикальный URAT-1 и базолатеральный GLUT-9), фуросемид (ингибирует апикальный

1ЖАТ-1), а также мишенью пиразинамида, активирующего этот транспорт.

У человека и обезьян отсутствует фермент уриказа, образующий аллантоин из МК, поэтому у них степень урикемии значительно больше, чем у других животных. Отсутствие уриказы обусловлено мутацией гена, возникшей у предков человека более 5 миллионов лет назад, и в ходе эволюции могли дать некоторые преимущества, а именно поддержание уровня артериального давления (АД) при приспособлению к прямохождению в условиях сниженного поступления в организм натрия [151]. Кроме того, полезными могли оказаться антиоксидантные свойства МК, особенно учитывая отсутствие способности к синтезу витамина С. Но на сегодняшний день повышение сывороточной концентрации МК рассматривают в качестве фактора риска развития патологических процессов.

В соответствии с рекомендациям Европейской антиревматической лиги, гиперурикемией (ГУ) считают повышение МК сыворотки крови выше 360 мкмоль/л у женщин и выше 420 мкмоль/л у мужчин [26, 205].

Уровень МК ниже у женщин репродуктивного возраста, по сравнению с женщинами после наступления менопаузы [99, 101, 139], что связано с повышенным клиренсом уратов канальцами почек, вызванным эстрогенами. У женщин в постменопаузе величина сывороточной концентрации МК не отличается от мужчин соответствующего возраста [165]. Помимо гормонального влияния эстрогенов, большую распространенность подагры среди мужчин можно объяснить тем, что гены, контролирующие фермент гипоксантин-гуанин-

фосфорибозилтрансферазу, расположены в Х-хромосоме.

3. Этиология гиперурикемии

Гиперурикемия может возникать вследствие избыточного образования МК, снижения почечной экскреции МК, либо сочетанием этих факторов. В развитии гиперурикемии играют роль как приобретенные, так и наследственные факторы. Основные причины повышения уровня МК представлены в таблице 1.

Таблица 1. Причины гиперурикемии.

Повышение образования МК • Наследственные ферментные дефекты (гиперпродукция фосфорибозилприрофосфатной синтетазы, снижение активности гипоксантинфосфорибозилтрансферазы, болезни накопления гликогена 1, 3, 5, 7 типа) • Болезни, ведущие к гиперпродукции пуринов (миелопролиферативные нарушения, злокачественные опухоли, гемолиз, псориаз, саркоидоз) • Повышение катаболизма (алкоголизм, тканевая гипоксия, чрезмерные физические нагрузки) • Ассоциированные с лекарствами или с дозой (цитолитические агенты, цианокобаламин, фруктоза, чрезмерное потребление пуринов)

Снижение почечного клиренса уратов • Врожденные дефекты канальцевой функции • Болезни, ведущие к снижению клиренса уратов (почечная недостаточность, дегидритация, ацидоз (тканевая гипоксия), гиперпаратиреоз, гипотиреоз, синдром Бартера (гиперальдостеронизм), эклампсия) • Связанная с лекарствами и диетой (этанол,

тиазидные диуретики, пиразинамид, салицилаты, НПВС, злоупотребление слабительными, хроническая свинцовая интоксикация)

У подавляющего большинства (более 95%) лиц, страдающих первичной подагрой, выявляются как снижение секреции, так и усиление различных фаз реабсорбции уратов канальцами почек. Особенно тяжелое течение подагры вызывает абсолютный дефицит гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы при синдроме Леша-Найхена. В случае мутации генов канальцевого белка Тамма-Хорсфолла (уромодулина) развивается ювенильная семейная подагра, при мутации нуклеарного печеночного фактора - RCAD-синдром (renal cyst and diabetes), характеризующийся наряду с подагрой наличием инсулиннезависимого сахарного диабета и кистозной дисплазии почек [46]. Кроме того, гиперурикемия может являться следствием усиленного разрушения АТФ в клетках при хроническом алкоголизме и гликогенозе I, III, V типов. Дефект канальцевого ацидогенеза с формированием стойко кислой pH мочи способствует кристаллизации уратов в просвете канальцев и развитию мочекаменной болезни [18].

Несмотря на обилие этиологических вариантов гиперурикемии, ведущее место на сегодняшний день остается за неправильным образом жизни с несбалансированным питанием, злоупотреблением алкоголя, диуретиков, анальгетиков [50, 87, 129], фруктозосодержащих сахарозаменителей, с гиподинамией [25, 38], сопутствующими ожирением и инсулинорезистентностью [54, 64, 73, 129], артериальной гипертензией [36, 74, 87, 99, 134, 184] и развитием ХБП. Распространение метаболического синдрома возрастает с каждым годом, что отчасти объясняет увеличение частоты встречаемости ГУ и подагры [166]. Так, за период с 1950 по 1980 гг. в популяции средний уровень МК в сыворотке крови повысился с 5 до 6 мг/дл [101].

4. Эффекты гиперурикемии

4.1. Прооксидантные и антиоксидантные эффекты МК

Ксантиноксидоредуктаза - молибдофлавопротеин, фермент, существующий в двух переходящих друг в друга формах (ксантиндегидрогеназа и ксантиноксидаза), участвует в катализе двух конечных ступеней деградации пуринов (гипоксантин —жсантин—>МК) (рисунок 2).

гипоксантин

XD

КСАНТИН

©

ФАКТОРЫ РИСКА

мочгадл

частот,

Tí

/

A

r -OONO-

+^рованнад

ЧИТТСЗАТМРОВАг-НАЯ НС

XD - ксантиндегидрогеназа ХО - ксантиноксидаза

Рисунок 2. Синтез МК в организме [159].

В ходе этих двух реакций ксантиноксидаза передает электрон молекулярному килороду, что приводит к образованию пероксида водорода и супероксидных радикалов (02~") [83], способных связывать оксид азота NO в форму пероксинитрита (ONOO-). Являясь сильным окислителем, пероксинитрит может нитрозировать и окислять белки и липиды, а также блокировать тетрагидробиоптерин (НВ4) - кофактор, необходимый для поддержания активности NO-синтазы (NOS). В отсутствии НВ4, NO-синтаза выделяет активные формы кислорода (ROS).

МК способна непосредственно инактивировать пероксинитрит в реакции с образованием аминокарбонильного радикала мочевой кислоты (UA») (рисунок ЗА), который может быть быстро нейтрализован

аскорбиновой кислотой [95]. Растворимая МК является мощным поглотителем синглетного кислорода, пероксильных радикалов (ЬЮг-) и гидроксильных радикалов ("ОН) [104].

Кроме того, МК может блокировать катализируемые железом окислительные реакции [192], предотвращать индуцированное катионом Си окисление ЛПНП - процесса, потенциально способствующего развитию атеросклероза (рисунок ЗВ). Но в случае присутствия уже окисленных ЛПНП, МК способствует их дальнейшему окислению.

Стимулируя активность аргиназы, МК способствует преобразованию Ь-аргинина в мочевину, а не в N0. Также МК может непосредственно реагировать с N0 с образованием нитрозилированной мочевой кислоты, при этом нитрогруппа впоследствии может перейти к глутатиону (С8Н) для передачи следующей молекуле-реципиенту. В условиях недостатка кислорода МК реагирует с N0 с образованием стабильного 6-аминоурацила.

Поступление МК в адипоциты активирует НАДФ-окидазу и увеличивает продукцию активных форм кислорода, способных инициировать воспалительную реакцию и вести к инсулинорезистентности [169]. В гладкомышечных клетках сосудов МК активирует 1ЧБ-кВ и МАРК-зависимые пути, усиливая продукцию ЦОГ и МСР-1 (рисунок ЗС).

УА

чо- + О, |

окоо

I

В

и>1

ид-

14-чг1 рГйЭДл ргсчнпя мпш^нПоп

ид-

ИНЛ. N05

иА Си" (

^Р-кВ МАОРН МАРК мзйнв

|т

N0

N05

(

КоЯ

РОК

МговяМ 6-иш1лбигас1'

НА

■аг^пнщ

АгЕ|1пави

Ом

N05 июшрмд РОЁ

ЙЙН

ЦА + п[тьа1«1 Й$Н

I

Рисунок 3. Молекулярные механизмы про- и антиоксидантного действия МК. Голубые стрелки - химические реакции, зеленые стрелки - продукты ферментых или сигнальных путей, красные стрелки - активация ферментов [174].

Способность МК выступать в роли антиоксиданта подтверждены в эксперименте. У больных сахарным диабетом инфузии МК повышали антиоксидантную активность сыворотки [194]. Дискутабельным остается вопрос о нейропротекторных свойствах МК, продемонстрированных экспериментально (уменьшение неврологических проявлений после инфузионного введения МК на модели энцефаломиелита) и в эпидемиологических исследованиях (меньшая распространенность болезни Альцгеймера, Паркинсона, рассеянного склероза) [124]. Однако, при данных заболеваниях обсуждается не столько антиоксидантный эффект, сколько возможность снижать проницаемость гемато-энцефалического барьера и воздействовать на астроглию [69].

4.2. Мочевая кислота и эндотелиальная дисфункция

Эндотелий играет важную роль в поддержании тонуса сосудов посредством выделения оксида азота N0. [197] Поскольку N0, выделяемый эндотелием с помощью МО-синтазы, контролирует тонус сосудов, предотвращает адгезию лейкоцитов, ингибирует агрегацию и адгезию тромбоцитов, уменьшает пролиферацию интимы, то уменьшение биодоступности N0 вследствие образования любых активных форм кислорода (опосредованное действием факторов риска на ферментные системы - ксантиноскидазу, НАДФ-оксидазу, эндотелиальную N0-синтазу и митохондриальную дыхательную цепь) вызывает эндотелиальную дисфункцию. Как уже было рассмотрено выше, ксантиноксидаза образует МК и окислители в условиях ишемии в тканях.

В дальнейшем МК участвует в реакциях, приводящих к эндотелиальной дисфункции.

Экспериментальные данные подтверждают, что МК уменьшает образование NO в культуре клеток эндотелия, блокирует ацетилхолин-зависимую вазодилятацию. В исследовании Khosla U.M. и соавторов, проведенном на модели крыс [111], обнаружено, что сывороточная концентрация N0 у крыс с гиперурикемией достоверно ниже, чем у животных с нормальным уровнем МК. Раствор МК также снижает образование оксида азота NO в культуре эндотелиальных клеток. Кроме того, в эксперименте на крысах показано, что индуцированная мочевой кислотой АГ частично обратима при введении L-аргинина - субстрата NO-синтазы [168].

Erdogan D. и соавторы в исследовании, проведенном на 124 здоровых добровольцах от 18 до 55 лет, чей уровень МК крови был в пределах физиологических значений, продемонстрировано, что у лиц с повышенным уровнем МК, даже в пределах нормы, больше риск развития утолщения комплекса интима-медиа, нарушения поток-зависимой дилятации плечевой артерии и уплотнения сонных артерий, вне зависимости от других сердечно-сосудистых или метаболических факторов риска [72].

В то же время, основываясь на результатах своего исследования, Waring W.S. и соавторы сообщили об отсутствии изменений показателей статуса эндотелия в течение 1 часа в ответ на инфузии МК добровольцам [189]. Однако, факт отсутствия эффекта транзиторной гиперурикемии на функцию эндотелия не исключает патологических взаимодействий МК с сосудистой стенкой в условиях хронического состояния.

В своем исследовании Като М. и соавт. доказали связь между повышением уровня МК и нарушением эндотелиальной функции у больных с гиперурикемией без других сердечно-сосудистых заболеваний

[109]. Пациенты, включенные в исследование (17 мужчин основной группы и 9 контрольной), были некурящими и не получали постоянной медикаментозной терапии, не принимали препаратов, снижающих уровень МК. Эндотелиальную дисфункцию оценивали в пробе с реактивной гиперемией с помощью доплеровского исследования. Эндотелий-зависимая дилятация оказалась достоверно ниже в группе больных с гиперурикемией, по сравнению с пациентами группы контроля. Выраженность дилятации обратно коррелировала с уровнем гиперурикемии. То есть еще до сердечно-сосудистого заболевания у лиц с гиперурикемией присутствует нарушение эндотелий-зависимой вазодилятации, отражая субклиническую сосудистую дисфункцию и внося вклад в формирование гипертензии и другие сердечно-сосудистые риски.

Гиперурикемия тесно связана с заболеваниями сердечно-сосудистой системы и болезнями почек, что вероятно опосредовано образованием активных форм кислорода и последствиями эндотелиальной дисфункции. Обнаружена связь МК с эндотелиальной дисфункцией, выявляемой с помощью ацетилхолин-зависимой вазодилятации, у пациентов с сердечнососудистыми заболеваниями [206]. По результатам исследования КапЬау М., сывороточная концентрация МК, значительно повышенная у пациентов ХБП различных стадий, обратно коррелирует с поток-опосредованной вазодилятацией, в том числе после уточнения влияния таких факторов риска, как возраст, пол, курение, уровень ЛПНП, СКФ, СРБ, САД и выраженность протеинурии. Таким образом, гиперурикемия является независимым фактором риска эндотелиальной дисфункции среди пациентов с ХБП [105].

5. Органы-мишени гиперурикемии

Гиперурикемия является патогенетической основой подагры, поражающей 1-2% населения, преимущественно мужчин. Данные

недавних крупных клинических и эпидемиологических исследований подтверждают высокую сопряженность гиперурикемии с повышением смертности и развитием артериальной гипертензии, других сердечнососудистых заболеваний [130] и ХБП [41, 99].

5.1. Поражение суставов

Бессимптомное увеличение уровня МК имеют 5-8% населения (до 18% в некоторых популяциях), из них только у 5-20% развивается подагра - системное заболевание, при котором в различных тканях откладываются кристаллы моноурата натрия и развивается воспаление [26, 50]. Среди пациентов с подагрой значительно чаще, чем в общей популяции встречается АГ (25-50%), заболевания почек (20-60%) и сердечнососудистые заболевания (90%) [163]. Крайне важно изучение семейного анамнеза - у 50% лиц, чьи родственники страдают подагрой, выявляется гиперурикемия и/или гиперурикозурия, а у 25% имеются признаки поражения почек.

5.2. Поражение сердечно-сосудистой системы

Около 70% больных подагрой имеют 2 и более фактора риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [204]. Примерно в 2/3 случаев причиной смерти среди лиц, страдающих подагрой, являются сердечнососудистые катастрофы, и только у менее четверти - терминальная почечная недостаточность [10]. Гиперурикемия ассоциируется не только с повышением риска общей смертности и риска сердечно-сосудистых катастроф у лиц с ХБП 3-5ст [131]. Но и повышение мочевой кислоты, возникающее на ранних стадиях ХБП, ассоциируется с поражением сердечно-сосудистой системы, в частности, гипертрофией левого желудочка [6, 27].

5.2.1. Артериальная гипертензия

Гиперурикемия и артериальная гипертензия часто сопутствуют друг другу. По разным данным, от 25 до 40% нелеченных больных гипертонией имеют повышение уровня МК. Этот показатель возрастает до 75% у пациентов со злокачественной АГ [184]. Среди лиц, страдающих подагрой, АГ встречается в 25-50% случаев, до 72% при сочетании с метаболическим синдромом [186].

При обследовании подростков с впервые выявленной АГ, гиперурикемию обнаруживали почти у 90%, при этом сывороточный уровень МК коррелировал с величиной АГ [76]. У здоровых взрослых бессимптомная гиперурикемия является предиктором развития гипертензии в будущем, вне зависимости от функции почек [19, 102, 133, 171, 177]. Продемонстрирована связь гиперурикемии с суточным ритмом АД, характеризующая достоверно более высокое содержание МК в сыворотке крови среди лиц с прогностически неблагоприятными вариантами суточной кривой АД («нон-дипперов» и «найт-пикеров») [183].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Стахова Татьяна Юрьевна, 2015 год

Список литературы

1. Арутюнов Г.П., Оганезова Л.Г. Тубулоинтерстициальный аппарат почки и его поражение при артериальной гипертензии. // Клиническая нефрология. -2011.-№1.-С. 52-57.

2. Барскова В.Г., Ильиных Е.В., Елисеев М.С. и др. Кардиоваскулярный риск у больных подагрой. // Ожирение и метаболизм. - 2006. - Т.З, №8. - С. 40-44.

3. Барскова В.Г., Насонова В.А., Якунина И.Я. и др. О тяжести течения женской подагры // Терапевтический архив. — 2005. — № 5. — С. 58-62.

4. Бобкова И.Н. Клеточно-молекулярные механизмы нефротоксического действия протеинурии: роль в прогрессировании хронического гломерулонефрита, пути воздействия: дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.48. / Бобкова Ирина Николаевна. - М., 2007. - 187с.

5. Бунчук Н.В. Подагра. В кн.: Ревматические болезни. / Бунчук Н.В.; под ред. Насоновой В.А., Бунчука H.B. - М., 1997. - С. 363-374.

6. Васильева М.П. Роль биологических маркеров в ранней диагностике поражения сердца при хронической болезни почек на додиализной стадии: дис. ... канд. мед. наук: 14.01.29, 14.01.05. / Васильева Мария Павловна. - М, 2015. - 143с.

7. Галлямов М.Г. Значение факторов гипоксии и эндотелиальной дисфункции в поражении почек при ожирении: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.04. / Галлямов Марат Гаптелхакович. - М., 2012. - 22с.

8. Гафурова З.Р. Кардиоренальные взаимоотношения и эндотелиальная функция у больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом при длительной терапии эпросартаном: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.06. / Гафурова Зарема Ринатовна. - Челябинск, 2005. - 22с.

9. Гущина О.В. Содержание мочевой кислоты в сыворотке крови и моче и состояние органов-мишеней (сосуды, почки) у больных гипертонической

болезнью среднего и высокого риска: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.05,14.03.01. / Гущина Ольга Васильевна. - Москва, 2011. - 29с.

10. Ильина А.Е., Барскова В.Г., Насонов E.JI. Подагра, гиперурикемия и кардиоваскулярный риск. // Научно-практическая ревматология. - 2009. - №1 - С. 56-62.

11. Кобалава Ж.Д., Ефремовцева М.А., Виллевальде C.B. Кардиоренальные синдромы. // Клиническая нефрология. - 2011. - №6 - С. 9-15.

12. Кушнаренко H.H., Говорил A.B., Кушнаренко К.Е. Состояние функции эндотелия у больных подагрой с артериальной гипертензией. // Системные гипертензии. - 2012. - №2. - С. 48-52.

13. Лебедева М.В. Аллопуринол: показания и тактика назначения. // Клиническая нефрология. - 2009. - №1. - С. 77-79.

14. Лебедева М.В. Ранняя диагностика уратного поражения почек: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.05, 14.00.48. / Лебедева Марина Валерьевна. -М., 1998. - 24с.

15. Милованов Ю.С., Николаев А.Ю. Нарушения пуринового обмена и подагрическая нефропатия. // Лечащий врач. - 2006. - №10. - С. 10-12.

16. Моисеев B.C., Кобалава Ж.Д. Кардиоренальные синдромы (патогенетические, клинико-диагностические, прогностические и терапевтические аспекты). // Терапевтический архив. - 2011. - № 12. - С. 5-11.

17. Мухин H.A., Арутюнов Г.П., Фомин В.В. Альбуминурия - маркер поражения почек и риска сердечно-сосудистых осложнений. // Клиническая нефрология. - 2009. - №1. - С. 5-10.

18. Мухин H.A., Балкаров И.М. Подагрическая почка. В кн.: Нефрология. / Мухин H.A., Балкаров И.М.; под ред. Тареевой И. Е. - М., 2000. - С. 422-429.

19. Мухин H.A., Балкаров И.М., Моисеев C.B. и др. Хронические прогрессирующие нефропатии и образ жизни современного человека. // Терапевтический архив. - 2004. - №9. - С. 5-11.

20. Мухин H.A., Моисеев B.C., Кобалава Ж.Д. и др. Кардиоренальные взаимодействия: клиническое значение и роль в патогенезе заболеваний сердечно-сосудистой системы и почек. // Терапевтический архив. - 2004. - №6. - С. 39^6.

21. Мухин H.A., Фомин В.В. Гиперурикемия, артериальная гипертензия и хроническая болезнь почек: интерпретация взаимосвязи и стратегия действий. // Клиническая нефрология. - 2010. - №4. - С. 4-11.

22. Мухин H.A., Фомин В.В., Лебедева М.В. Гиперурикемия как компонент кардиоренального синдрома. // Терапевтический архив. - 2011. - №6. - С. 5-12.

23. Нанчикеева М.Л. Ранняя стадия поражения почек у больных гипертонической болезнью: клиническое значение, принципы профилактики: автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.01.04. / Нанчикеева Майра Латыповна. -М., 2010.-44с.

24. Насонов Е.Л., Насонова В.А., Барскова В.Г. Механизмы развития подагрического воспаления. // Терапевтический архив. - 2006. - №6. - С. 77-84.

25. Николаев А.Ю. Нарушения пуринового обмена при алкоголизме. В кн.: Алкогольная болезнь. / Николаев А.Ю.; под ред. Моисеева B.C. - М., 1990. - С. 95-99.

26. Ревматология: национальное руководство. / Под ред. Насонова Е.Л., Насоновой В.А. - М.: ГЭОТАР-Медиа. - 2010. - 720 с.

27. Савельева С.А. Вклад ожирения в поражение почек у больных сахарным диабетом 2 типа: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.29, 14.01.02. / Савельева Светлана Алексеевна. - М., 2010. - 24с.

28. Сагинова Е.А. Клиническое значение нарушений внутрипочечной гемодинамики в формировании поражения почек у больных ожирением: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.05. / Сагинова Евгения Андреевна. - М., 2006.-22с.

29. Товчига О.В., Штрыголь С.Ю. Подагра и гиперурикемия. // Провизор. -2008.-№18.-С. 29-33.

30. Чеботарева Н.В. Клиническое значение определения профиброгенных медиаторов в моче и ткани почки больных хроническим гломерулонефритом: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.48. / Чеботарева Наталья Викторовна. -М., 2005. - 25с.

31. Шостак Н.А., Логинова Т.К., Хоменко В.В., Клименко А.А. Подагра и метаболический синдром. // Лечебное дело. - 2005. - №4. - С. 3-7.

32. Щербак А.В. Фибринолигическая активность мочи при поражении почек, ассоциированном с нарушением обмена мочевой кислоты: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.05. / Щербак Анна Владимировна. - М., 2002. - 25с.

33. Ahn K.Y., Mohaupt M.G., Madsen К.М., Копе ВС. In situ hybridization localization of mRNA encoding inducible nitric oxide synthase in rat kidney. // Am. J. Physiol. - 1994. - №267. - P. F748-F757.

34. Alderman M.H. Serum uric acid as a cardiovascular risk factor for heart disease. // Current Hypertension Reports. - 2001. - №3. - P. 184189.

35. Alderman M.N., Cohen H., Madhvan S. et al. Serum uric acid and cardiovascular events in successfully treated hypertensive patients. // Hypertension. - 1999. - №34. - P. 144-150.

36. Alper A.B. Jr, Chen W., Yau L. et al. Childhood uric acid predicts adult blood pressure: the Bogalusa Heart Study. // Hypertension. - 2005. - №45. - P. 34-38.

37. Anker S.D., Doehner W., Rauchhaus M. etal. Uric acid and survival in chronic heart failure: validation and application in metabolic, functional, and hemodynamic staging. // Circulation. — 2003. — Vol. 107. — P. 1991-1997.

38. Arromdee E., Michet C.J., Crowson C.S. et al. Epidemiology of gout: is the incidence rising? // J. Rheumatol. - 2002. - № 29. - P. 2403-6.

39. Athyros V.G., Elisaf M., Papageorgiou A.A. Effect of statins versus untreated dyslipidemia on serum uric acid levels in patients with coronary heart disease: a

subgroup analysis of the GREck Atorvastatin and Coronary-heart-disease Evaluation (GREACE) study. // Amer. J. Kidney Dis. - 2004. - №43. P. 589-599.

40. Augustin R., Carayannopoulos M.O., Dowd L.O. et al. Identification and characterization of human glucose transporter-like protein-9 (GLUT9): alternative splicing alters trafficking. // J. Biol. Chem. - 2004. - №279. - P. 16229-16236.

41. Baker J.F., Krishnan E., Chen L., Schumacher H.R. Serum uric acid and cardiovascular disease: recent developments, and where do they leave us? // Am. J. Med. - 2005. - №18. - P. 816-826.

42. Baldwin W., McRae S., Marek G. et al. Hyperuricemia as a mediator of the proinflammatory endocrine imbalance in the adipose tissue in a murine model of the metabolic syndrome. // Diabetes. - 2011. - №60. - P. 1258-1269.

43. Bellomo G., Venanzi S., Verdura C. et al. Association of uric acid with change in kidney function in healthy normotensive individuals. // Am. J. Kidney Dis. - 2010. - Vol.56(2). - P. 264-272.

44. Berbari A. The role of uric acid in hypertension, cardiovascular events and chronic kidney disease. // ESH Scientific Newsletter. - 2010. - №11. - P. 49.

45. Berg A.H., Scherer P.E. Adipose tissue, inflammation, and cardiovascular disease. // Circ. Res. - 2005. - №96. - P. 939-949.

46. Bingham C., Ellard S. et al. Atypical familial juvenile hyperuricemic nephropathy associated with a hepatocyte nuclear factor-1 beta gene mutation. // Kidney Int. - 2003. - №63. - P. 1645-1651.

47. Bo S., Gambino R., Durazzo M. et al. Associations between serum uric acid and adipokines, markers of inflammation, and endothelial dysfunction. // J. Endocrinol. Invest. - 2008. - Vol. 31(6). - P. 499-504.

48. Brand F.N., McGee D.L., Kannel W.B. et al. Hyperuricemia as a risk factor of coronary heart disease: The Framingham Study. // Am. J. Epidemiol. - 1985. - Vol. 121.-P.11.

49. Buttler R., Morris A.D., Belch J.J. et al. Allopurinol normalizes endothelial dysfunction in type 2 diabetics with mild hypertension. // Hypertension. - 2000. - № 35.-P. 746-751.

50. Campion E.W., Glynn R.J., DeLabry L.O. Asymptomatic hyperuricemia. Risks and consequences in the Normative Aging Study. // Am. J. Med. - 1987. -Vol. 82(3). - P. 421-426.

51. Campo C., Ruilope L.M., Segura J. et al. Hyperuricemia, low urine urate excretion and target organ damage in arterial hypertension. // Blood press. - 2003. -№12.-P. 277- 283.

52. Cappola T.P., Kass D.A., Nelson G.S. et al. Allopurinol improves myocardial effeciency in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. // Circulation. - 2001. -№104.-P. 2407-2411.

53. Chang H.Y., Tung C.W., Lee P.H. et al. Hyperuricemia as an independent risk factor of chronic kidney disease inmiddle-aged and elderly population. // Am. J. Med. Sci. - 2010. - №339. - P. 509-515.

54. Chao J., Terkeltaub R. A critical reappraisal of allopurinol dosing, safety, and efficacy for hyperuricemia in gout. // Curr. Rheumatol. Rep. - 2009. - №11. - P. 135-140.

55. Chaudhary K., Malhotra K., Sowers J., Aroor A. Uric acid - key ingredient in the recipe for cardiorenal metabolic syndrome. // Cardiorenal. Med. - 2013. - №3. -P. 208-220.

56. Choi H.K., Atkinson K., Karlson E.W., Curhan G. Obesity, weight change, hypertension, diuretic use, and risk of gout in men: the Health Professionals Follow-up Study. // Arch. Intern. Med. - 2005. - №165. - P. 742-748.

57. Chonchol M., Shlipak M.G., Katz R. et al. Relationship of uric acid with progression of kidney disease. // Am. J. Kidney Dis. - 2007. - №50. - P. 239-247.

58. Clausen J.O., Boerch-Johnsen K., Pedersen O. Analysis of the relationship between fasting serum uric acid and the insulin sensitivity index in a population-

based sample of 380 young healthy Caucasians. // Eur. J. Endocrinol. - 1998. -№138.-P. 63-69.

59. Corry D.B., Tuck M.L. Uric acid and the vasculature. // Current hypertension reports. - 2006. - №8. - P. 116-119.

60. Culleton B.F., Larson M. G., Kannel W.B., D. Levy. Serum uric acid and risk for cardiovascular disease and death: The Framingham Heart Study. // Ann. Intern. Med. - 1999. -№131. - P. 7-13.

61. Cuspidi C., Valerio C., Sala C. et al. Lack of association between serum uric acid and organ damage in a never-treated essential hypertensive population at low prevalence of hyperuricemia. // Am. J. Hypertens. - 2007. - №20. - P. 678-685.

62. Dahlof B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E. et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. // Lancet. - 2002. - №359. - P. 995-1003.

63. Davenport A., Nunez D., Brown M. Binding sites for [125I]ET-1 in the kidney: differential distribution in rat, pig and man. // Clin. Sci. - 1989. - №77. - P. 129-131.

64. Dessein P.H., Shipton E.A., Stanwix A.E. et al. Beneficial effects of weight loss associated with moderate calorie/carbohydrate restriction, and increased proportional intake of protein and unsaturated fat on serum urate and lipoprotein levels in gout: a pilot study. // Ann. Rheum. Dis. - 2000. - №59. - P. 539-543.

65. Devaraj S., Torok N., Dasu M.R. et al. Adiponectin decreases C-reactive protein synthesis from endothelial cells. Evidence for an adipose tissue-vascular loop. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2008. - №28. - P. 1368-1374.

66. Doehner W., Anker S.D. Uric acid in a chronic heart failure. // Semin. Nephrol. - 2005. - Vol. 25. - P. 61-66.

67. Doehner W., Schoene N., Rauchhaus M. et al. Effects of xanthine oxidase inhibition with allopurinol on endothelial function and peripheral blood flow in

hyperuricemia patients with chronic heart failure: results from 2 placebo-controlled studies. // Circulation. - 2002. - №105. - P. 2619-2624.

68. Domrongkitchaiporn S., Sritara P., Kitiyakara C. et al. Risk factors for development of decreased kidney function in a southeast Asian population: a 12-year cohort study. // J. Am. Soc. Nephrol. - 2005. - №16. - P. 791-799.

69. Du Y., Chen C.P., Tseng C.Y. et al. Astroglia-mediated effects of uric acid to protect spinal cord neurons from glutamate toxicity. // Glia. - 2007. - №55. - P. 463-472.

70. Emmerson B. Hyperlipidemia in hyperuricaemia and gout. // Ann. Rheum. Dis. - 1998. - №57. - P. 509-510.

71. Enomoto A., Kimura H., Chairoungdua A. et al. Molecular identification of a renal urate anion exchanger that regulates blood urate levels. // Nature. - 2002. -№417.-P. 447-452.

72. Erdogan D., Gullu H., Caliskan E. et al. Relationship of serum uric acid to measures of endothelial function and atherosclerosis in healthy adults. // Int. J. Clin. Pract. - 2005. - №59. - P. 1276-1282.

73. Fam A.G. Gout, diet, and the insulin resistance syndrome. // J. Rheumatol. -2002.-№29.-P. 1350-1355.

74. Fang J., Alderman M. Serum uric acid and cardiovascular mortality: The NHANES I epidemiologic follow-up study, 1971-1992. National Health and Nutrition Examination Survey. // JAMA. - 2000. - №238. - P. 2404-2410.

75. Farquharson C.A, Buttler R., Hill A. et all. Allopurinol improves endothelial disfunction in chronic heart failure. // Circulation. - 2002. - №106. - P. 221-226.

76. Feig D.I., Johnson R.J. Hyperuricemia in childhood primary hypertension. // Hypertension. - 2003. - №42. - P. 247-252.

77. Feig D.I., Kang D., Johnson R. Uric acid and cardiovascular risk. // N. Engl. J. Med.-2008.-№358.-P. 1811-1821.

78. Feig D.I., Nakagawa T., Karumanchi S.A. et al. Hypothesis: Uric acid, nephron number, and the pathogenesis of essential hypertension. // Kidney Int. -2004. - №66. - P. 281-287.

79. Freedman D.S., Williamson D.F., Gunter E.W., Byers T. Relation of serum uric acid to mortality and ischemic heart disease: The NHAHES I Epidemiologic Follow-up Study. // Am. J. Epidemiol. - 1995. - Vol. 141. - P. 637-644.

80. Fujimori S. [Establishment of therapeutic goal and plan of gout and asymptomatic hyperuricemia]. // Nihon. Rinsho. - 2008. - Vol.66(4). - P. 729-735.

81. Gellai M., Jugus M., Fletcher T. et al. Reversal of postischaemic acute renal failure with a selective endothelin-A receptor antagonist in the rat. // J. Clin. Invest. -1994.-№93.-P. 900-906.

82. George J., Carr E., Davies J. et al. High-dose allopurinol improves endothelial function by profoundly reducing vascular oxidative stress and not by lowering uric acid. // Circulation. - 2006. - №114. - P. 2508-2516.

83. George J., Struthers A.D. Role of urate, xanthine oxidase and the effects of allopurinol in vascular oxidative stress. // Vase. Health Risk Manag. - 2009. - №5. -P. 265-272.

84. Gersch C., Palii S.P., Kim K.M. et al. Inactivation of nitric oxide by uric acid. // Nucleosides. Nucleotides. Nucleic Acids. - 2008. - №27. - P. 967-978.

85. Goicoechea M., Garcia de Vinuesa S., Verdalles U. et al. Effect of Allopurinol in Chronic Kidney Disease Progression and Cardiovascular Risk. // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. - 2010. - Vol.5(8). - P. 1388-1393.

86. Goya Wannamethee S. Serum uric acid is not an independent risk factor for coronary heart disease. // Current Hypertension Reports. - 2001. - №3. - P. 190-196.

87. Grodzicki T., Palmer A., Bulpitt C.J. Incidence of diabetes and gout in hypertensive patients during 8 year of follow-up. // J. Hum. Hypertens. - 1997. -№11.-P. 583-585.

88. Gullu H., Erdogan D., Caliskan M. et al. Elevated serum uric acid levels impair coronary microvascular function in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. // Eur. J. of Heart Failure. - 2007. - Vol. 9. - P. 466-468.

89. Hajhosseiny R., Khavandi K., Goldsmith D.J. Cardiovascular disease in chronic kidney disease: untying the Gordian knot. // Int. J. Clin. Pract. - 2013. -№18.-P. 14-31.

90. Hoieggen A., Alderman M.H., Kjeldsen S.E. et al. The impact of serum uric acid on cardiovascular outcomes in the LIFE study. // Kidney Int. - 2004. - №65. -P. 1041-1049.

91. Hori S., Komatsu Y., Shigemoto R. et al. Distinct tissue distribution and cellular localisation of two messenger ribonucleic acids encoding different subtypes of rat endothelin receptors. // Endocrinology. - 1992. - №130. - P. 1885-1895.

92. Hsu C.Y., Iribarren C., McCulloch C.E. et al. Risk factors forend-stagerenaldisease: 25-yearfollow-up. // Arch. Intern. Med. - 2009. - №169. - P. 342-350.

93. Hughes A.K., Barry W.H., Kohan D.E. Identification of a contractile function for renal medullary interstitial cells. // Clin. Invest. - 1995. - №96. - P. 411-416.

94. Hunsicker L.G., Adler S., Caggiula A. et al. Predictors of the progression of renal disease in the Modification of Diet in Renal Disease Study. // Kidney Int. -1997.-№51.-P. 1908-1919.

95. Imaram W., Gersch C., Kim K.M. et al. Radicals in the reaction between peroxynitrite and uric acid identified by electron spin resonance spectroscopy and liquid chromatography mass spectrometry. // Free Radic. Biol. Med. - 2010. - №49. -P. 275-281.

96. Mbarren C., Folsom A.R., Eckfeldt J.H. et al. Correlates of uric acid and its association with asymptomatic carotid atherosclerosis: the ARIC study. // Ann. Epidemiol. - 1996. - №6. - P. 331-340.

97. Ishii K., Warner T.D., Sheng H., Murad F. Endothelin increases cyclic GMP levels in LLC-PK1 porcine kidney epithelial cells via formation of an endothelium-

derived relaxing factor-like substance. // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1991. - №259. -P. 1102-1110.

98. Jalal D.I., Chonchol M., Chen W., Targher G. Uric acid as a target of therapy in CKD. // Am. J. Kidney Dis. - 2013. - Vol. 61(1). - P. 134-146.

99. Johnson R.J., Kang D.H., Feig D. et al. Is there a pathogenetic role for uric acid in hypertension and cardiovascular and renal disease? // Hypertension. - 2003. -№41.-P. 1183-1190.

100. Johnson R.J., Rodriguez-Iturbe B., Kang D.H. et al. A unifying pathway for essential hypertension. // Am. J. Hypertens. - 2005. - №18. - P. 431-440.

101. Johnson R.J., Titte S., Cade J.R. et al. Uric acid, evolution and primitive cultures. // Semin. Nephrol. - 2005. - №25. - P. 3-8.

102. Jossa F., Farinaro E., Pánico S. et al. Serum uric acid and hypertension: the Olivetti heart study. // J. Hum. Hypertens. - 1994. - №18. - P. 677-681.

103. Kanbay M., Ozkara A., Selcoki Y. et al. Effect of treatment of hiperuricemia with allopurinl on blood pressure, creatinine clearance, and proteinuria in patients with normal renal function. // Int. Urol. Nephrol. - 2007. - №39. - P. 1227-1233.

104. Kanbay M., SolakY., DoganE. et al. Uric acid in hypertension and renal disease: the chicken or the egg? // Blood Purif. - 2010. - №30. - P. 288-295.

105. Kanbay M., YilmazM.I., SonmezA. et al. Serum uric acid level and endothelial dysfunction in patients with nondiabetic chronic kidney disease. // Am. J. Nephrol. - 2011. - №33. - P. 298-304.

106. Kanellis J., Watanabe S., Li J.H. et al. Uric acid stimulates monocyte chemoattractant protein-1 production in vascular smooth muscle cells via mitogen-activated protein kinase and cyclooxygenase-2. // Hypertension. - 2003. - №41. -P. 1287-1293.

107. Kang D.H., Nakagawa T., Feng L. A Role of uric acid in progression of renal disease. // J. Amer. Soc. Nephrol. - 2002. - №13. - P. 2888-2897.

108. Kang D.H., Park S.K., Lee I.K., Johnson R.J. Uric acid-induced C-reactive protein expression: implication on cell proliferation and nitric oxide production of human vascular cells. // J. Am. Soc. Nephrol. - 2005. - №16. - P. 3553-3562.

109. Kato M., Hisatome I., Tomikura Y. et al. Status of endothelial dependent vasodilation in patients with hyperuricemia. // Am. J. Cardiol. - 2005. - Vol. 96(11). -P. 1576-1578.

110. Kerkalainen P., Sarlund H., Laakso M. Long term association of cardiovascular risk factors with impaired insulin secretion and insulin resistance. // Metabolism. - 2000. - №49. - P. 1247-1254.

111. Khosla U.M., Zharikoff S., Finch J.L. et al. Hyperuricemia induces endothelial dysfunction. // Kidney International. - 2005. - №67. - P. 1739-1742.

112. Kim S., Guevara J., Kim K. et al. Hyperuricemia and risk of stroke: a systematic review and meta-analysis. // Arthritis Rheum. - 2009. - №61. - P. 885-892.

113. Kim S.Y., Guevara J.P., Kim K.M. et al. Hyperuricemia and coronary heart disease: a systematic review and meta-analysis. // Arthritis Care Res. - 2010. -Vol.62(2). - P. 170-180.

114. Kohan D.E. Endothelins in the kidney: physiology and pathophysiology. // Am. J. Kidney Dis. - 1993. - №22. - P. 493-510.

115. Kohan D.E. Endothelin production by human inner medullary collecting duct cells. // JASN. - 1993. - №3. - P. 1719-1721.

116. Kohan D.E., Fiedorek F.T. Endothelin synthesis by rat inner medullary collecting duct cells. // J. Am. Soc. Nephrol. - 1991. - №2. - P. 150-155.

117. Kohan D.E., Padilla E. Endothelin-1 production by rat inner medullary collecting duct: effect of nitric oxide, cGMP, and immune cytokines. // Am. J. Physiol. - 1994. - №266. - P. F291-F297.

118. Kohzuki M., Johnston C.I., Chai S.Y. et al. Localization of endothelin receptors in rat kidney. // Eur. J. Pharmacol. - 1989. - №160. - P. 193-194.

119. Kosaka T., Suzuki N., Matsumoto H. et al. Synthesis of the vasoconstrictor peptide endothelin in kidney cells. // FEBS Lett. - 1989. - №249. - P. 42-46.

120. Koseki C., Masashi I., Hirata Y. et al. Autoradiographic distribution in rat tissues of binding sites for endothelin: a neuropeptide? // Am. J. Physiol. - 1989. -№256.-P. R858-R866.

121. Kourembanas S., Mcquillan L.P., Leung G.K., Faller D.V. Nitric oxide regulates the expression of vasoconstrictors and growth factors by vascular endothelium under normoxia and hypoxia. // J. Clin. Invest. - 1993. - №92. - P. 99-104.

122. Krishnan E., Baker J.F., Furst D.E. et al. Gout and the risk of acute myocardial infarction. // Arthr. Rheum. - 2006. - Vol.54 (8). - P. 2688-2696.

123. Krishnan E., Pandya B.J., Chung L., Dabbous O. Hyperuricemia and the risk for subclinical coronary atherosclerosis — data from a prospective observational cohort study. // Arthritis Res. Ther. - 2011. - №13. - R66.

124. Kutzing M.K., Firestein B.L. Altered uric acid levels and disease states. // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2008. - №324. - P. 1-7.

125. Lago F., Dieguez C., Gomez-Reino J. et al. Adipokines as emerging mediators of immune response and inflammation. // Nat. Clin. Pract. Rheumatol. - 2007. -Vol. 3(12).-P. 716-724.

126. Lehto S., Niskanen L., Ronnemaa T. et al. Serum uric acid is a strong predictor of stroke in patients with non-insulin-independent diabetes mellitus. // Stroke. - 1998. - №29. - P. 635-639.

127. Levey A.S., Atkins R., Coresh J. et al. Chronic kidney disease as a global public health problem: approaches and initiatives — a position statement from Kidney Disease Improving Global Outcomes. // Kidney Int. - 2007. - Vol.72(3). -P. 247-259.

128. Leyva F., Anker S., Godsland I.F. et al. Uric acid in chronic heart failure: a marker of chronic inflammation. // Eur. Heart. J. - 1998. - Vol.19. - P. 1814-1822.

129. Lin K.C., Lin H.Y., Chou P. Community based epidemiological study on hyperuricemia and gout in Kin-Hu, Kinmen. // J. Rheum. - 2000. - №27. - P. 1045-1050.

130. Lippi G., Montagnana M., Franchini M. et al. The paradoxical relationship between serum uric acid and cardiovascular disease. // Clin. Chim. Acta. - 2008. -№392.-P. 1-7.

131. Liu W.C., Hung C.C., Chen S.C. et al. Association of hyperuricemia with renal outcomes, cardiovascular disease, and mortality. // Clin. J. Am. Soc. Nephrol.

- 2012. - Vol. 7(4). - P. 541-548.

132. Madero M., Sarnak M.J., Wang X. et al. Uric acid and long-term outcomes in CKD. // Am. J. Kidney Dis. - 2009. - №53. - P. 796-803.

133. Masuo K., Kawaguchi H., Mikami H. et al. Serum uric acid and plasma norepinephrine concentrations predict subsequent weight gain and blood pressure elevation. // Hypertension. - 2003. - №42. - P. 474-480.

134. Mazzali M., Hughes J., Kim Y.G. et al. Elevated uric acid increases blood pressure in the rat by a novel crystal-independent mechanism. // Hypertension. -2001.-№38.-P. 1101-1106.

135. Mazzali M., Kanellis J., Han L. et al. Hyperuricemia induces a primary arteriolopathy in rats by a blood pressure-independent mechanism. // Am. J. Physiol.

- 2002. - №282. - P. F991-F997.

136. Morita S., Kitamura K., Yamamoto Y. et al. Immunoreactive endothelin in human kidney. // Ann. Clin. Biochem. - 1991. - №28. - P. 267-271.

137. Muscelli E., Natali A., Bianchi S. et al. Effect of insulin on renal sodium and uric acid handling in essential hypertension. // Am. J. Hypertens. - 1996. - №9. - P. 746-752.

138. Nagahama K., Inoue T., Iseki K. et al. Hyperuricemia as a predictor of hypertension in a screened cohort in Okinawa, Japan. // Hypertens. Res. - 2004. -№27.-P. 835-841.

139. Nakanishi N., Okamoto M., Yoshida H. et al. Serum uric acid and risk for development of hypertension and impaired fasting glucose or Type II diabetes in Japanese male office workers. // Eur. J. Epidemiol. - 2003. - №18. - P. 523-530.

140. Nashar K., Fried L.F. Hyperuricemia and the progression of chronic kidney disease: is uric acid a marker or an independent risk factor? // Advances in Chronic Kidney Disease. - 2012. - Vol.l9(6). - P. 386-391.

141. Navaneethan S.D., Beddhu S. Associations of serum uric acid with cardiovascular events and mortality in moderate chronic kidney disease. // Nephrol. Dial. Transplant. - 2009. - №24. - P. 1260-1266.

142. Niskanen L.K., Laaksonen D.E., Nyyssonen K. et al. Uric acid level as a risk factor for cardiovascular and all-cause mortality in middle-aged men: a prospective cohort study. // Arch. Intern. Med. - 2004. - Vol.164. - P. 1546.

143. Nord E.P. Renal actions of endothelin. // Kidney Int. - 1993. - №44. - P. 451-463.

144. Obermayr R.P., Temml C., Gutjahr G. et al. Elevated uric acid increases the risk for kidney disease. // J. Am. Soc. Nephrol. - 2008. - №19. - P. 2407-2413.

145. Ohta K., Hirata Y., Shichiri M. et al. Urinary excretion of endothelin-1 in normal subjects and patients with renal disease. // Kidney Int. - 1991. - №39. - P. 307-311.

146. Ong A.C.M. Tubulointerstitial actions of endothelins in the kidney: roles in health and disease. // Nephrol. Dial. Transplant. - 1996. - №11. - P. 251-257.

147. Ong A.C.M., Jowett T.P., Firth J.D. et al. An endothelin-1 mediated autocrine growth loop involved in human renal tubular regeneration. // Kidney Int. - 1995. -№48.-P. 390-400.

148. Ong A.C.M., Jowett T.P., Firth J.D. et al. A new paracrine loop implicated in human tubulointerstitial disease: tubular-derived endothelins modulate renal interstitial fibroblast function. // JASN. - 1993. - №4. P. 473.

149. Ong A.C.M., Jowett T.P., Moorhead J.F., Owen J.S. Human high density lipoproteins stimulate endothelin-1 release by cultured human renal proximal tubular cells. // Kidney Int. - 1994. - №46. - P. 1315-1321.

150. Ong A.C.M., Jowett T.P., Scoble J.E. et al. Effect of cyclosporin A on endothelin synthesis by cultured human renal cortical epithelial cells. // Nephrol. Dial. Transplant. - 1993. - №8. - P. 748-753.

151. Orowan E. The origin of man. // Nature. - 1955. - №175. - P. 683-684.

152. Ouchi N., Walsh K. Adiponectin as an anti-inflammatory factor. // Clin. Chim. Acta. - 2007. - №380. - P. 24-30.

153. Ouchi N., Walsh K. A Novel role for adiponectin in the regulation of inflammation. // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 2008. -№28.-P. 1219-1221.

154. Panoulas V.F., Milionis H.J., Douglas K.M. et al. Association of serum uric acid with cardiovascular disease in rheumatoid arthritis. // Rheumatology (Oxford). - 2007. - Vol.46(9). - P. 1466-1470.

155. Perry I.J., Wannamethee S.G., Walker M.K. et al. Prospective study of risk factors for development of non-insulin-dependent diabetes in middle aged British men. // BMJ. - 1995. - №310. - P. 560-564.

156. Poirier P., Giles T.D., Bray G.A. et al. Obesity and cardiovascular disease: pathophysiology, evaluation, and effect of weight loss. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2006. - №26. - P. 968-976.

157. Ponte B., Pruijm M., Marques-Vidal P. et al. Determinants and burden of chronic kidney disease in the population-based CoLaus study: a cross-sectional analysis. // Nephrol. Dial. Transplant. - 2013. - №28. - P. 2329-2339.

158. Puddu P., Puddu G.M., Cravero E. et al. The relationships among hyperuricemia, endothelial dysfunction, and cardiovascular diseases: Molecular mechanisms and clinical implications. // Journal of Cardiology. - 2012. - Vol.59(3). -P. 235-242.

159. Puddu P., Puddu G.M., Cravero E. et al. Relationships among hyperuricemia, endothelial dysfunction and cardiovascular disease: molecular mechanisms and clinical implications. // J. Cardiol. - 2012. - Vol.59(3). - P. 235-542.

160. Pupilli C., Brunori M., Misciglia N. et al. Presence and distribution of endothelin-1 gene expression in human kidney. // Am. J. Physiol. - 1994. - №267. -P. F679-F687.

161. Quehenberger P., Exner M., Sunder-Plassmann R. et al. Leptin induces endothelin-1 in endothelial cells in vitro. // Circ. Res. - 2002. - №90. - P. 711-718.

162. Rao G.N., Corson M.A., Berk B.C. Uric acid stimulates vascular smooth muscle cell proliferation by increasing platelet-derived growth factor A-chain expression. // J. Biol. Chem. - 1991. - Vol. 266. - P. 8604-8608.

163. Riegersperger M., Covic A., Goldsmith D. Allopurinol, uric acid, and oxidative stress in cardiorenal disease. // International Urology and Nephrology. -2011. - Vol.43(2). - P. 441-449.

164. Rock K.L., Kataoka H., Lai J-J. Uric acid as a danger signal in gout and its comorbidities. // Nat. Rev. Rheumatol. - 2013. - Vol.9(l). - P. 13-23.

165. Ruilope L.M., Garcia Puig J. Hyperuricemia and Renal Function. // Current Hypertension Reports. - 2001. - №3. - P. 197-202.

166. Saag K.G., Choi H. Epidemiology, risk factors, and lifestyle modifications for gout. // Arthritis Res. Ther. - 2006. - Vol.8(l). - P. S2.

167. Sanchez-Lozada L.G., Tapia E., Avila-Casado C. et al. Mild hyperuricemia induces glomerular hypertension in normal rats. // Am. J. Physiol. - 2002. - №283. -P. F1105-F1110.

168. Sanchez-Lozada L.G., Tapia E., Lopez-Molina R. et al. Effects of acute and chronic L-arginine treatment in experimental hyperuricemia. // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. - 2007. - №292. - P. F1238- F1244.

169. Sautin Y.Y., Nakagawa T., Zharikov S., Johnson R.J. Adverse effects of the classical antioxidant uric acid in adipocytes: NADPH oxidase-mediated

oxidative/nitrosative stress. // Am. J. Physiol. Cell Physiol. - 2007. - №293. - P. C584-C596.

170. Schumacher H.R.Jr. Crystal-induced arthritis: an overview. // Am. J. Med. -1996.-№100.-P. 46S-52S.

171. Selby J.V., Friedman G.D., Quesenberry C.P.G. Precursors of essential hypertension: Pulmonary function, heart rate, uric acid, serum cholesterol, and other serum chemistries. // Am. J. Epidemiol. - 1990. - №131. - P. 1017-1027.

172. Shin H.J., Oh J., Kang S.M. et al. Leptin induces hypertrophy via p38 mitogen-activated protein kinase in rat vascular smooth muscle cells. // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2005. - №329. - P. 18-24.

173. Siu Y.P., Leung K.T., Tong M.k., Kwan T.HI. Use of allopurinol in slowing the progression of renal disease through its ability to lower serum uric acid level. // Am. J. Kidney Dis. - 2006. - №47. - P. 51-59.

174. So A., Thorens B. Uric acid transport and disease. // J. Clin. Invest. - 2010. Vol. 120(6). - P. 1791-1799.

175. Soltani Z., Rasheed K., Kapusta D.R., Reisin E. Potential role of uric acid in metabolic syndrome, hypertension, kidney injury, and cardiovascular diseases: is it time for reappraisal? // Curr. Hypertens. Rep. - 2013. - №15. - P. 175-181.

176. Sturm G., Kollerits B., Neyer U. et al. Uric acid as a riskfactor for progression of non-diabetic chronic kidney disease? The Mild to Moderate Kidney Disease (MMKD). // Study Exp. Gerontol. - 2008. - №43. - P. 347-352.

177. Sundstrom J., Sullivan L., D'Agostino R.B. et al. Relations of serum uric acid to longitudinal blood pressure tracking and hypertension incidence. // Hypertension. -2005.-№45.-P. 28-33.

178. Takemoto F., Uchida S., Ogata E., Kurokawa K. Endothelin-1 and endothelin-3 binding to rat nephrons. // Am. J. Physiol. - 1993. - №264. - P. F827-F832.

179. Takemura Y., Ouchi N., Shibata R. et al. Adiponectin modulates inflammatory reactions via calreticulin receptor-dependent clearance of early apoptotic bodies. // J. Clin. Invest. - 2007. - №117. - P. 375-386.

180. Terada Y., Tomita K., Nonoguchi H., Marumo F. Different localisation of two types of endothelin receptor mRNA in microdissected rat nephron segments using reverse transcription and polymerase chain reaction assay. // J. Clin. Invest. - 1992. -№90.-P. 107-112.

181. Terada Y., Tomita K., Nonoguchi H. et al. Expression of endothelin-3 mRNA along rat nephron segments using polymerase chain reaction. // Kidney Int. - 1993. -№44.-P. 1273-1280.

182. Tokito F., Suzuki N., Hosaya M. et al. Epidermal growth factor (EGF) decreased endothelin-2 (ET-2) production in human renal adenocarcinoma cells. // FEBS Lett. - 1991. - №295. - P. 17-21.

183. Turak O., Ozcan F., Tok D. et al. Serum uric acid, inflammation, and nondipping circadian pattern in essential hypertension. // J. Clin. Hypertens. (Greenwich) - 2013. - №15. - P. 7-13.

184. Tykarski A. Evaluation of renal handling of uric acid in essential hypertension: hyperuricemia related to decreased urate secretion. // Nephron. - 1991. -№59.-P. 364-368.

185. Umekawa T., Chegini N., Khan S.R. Increased expression of monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) by renal epithelial cells in culture on exposure to calcium oxalate, phosphate and uric acid crystals. // Nephrol. Dial. Transplant. -2003. - Vol. 18(4). - P. 664-669.

186. Vazguez-Mellado J., Garsia C.G., Vazguez S.G. et al. Metabolic syndrome and ischemic heart disease in gout. // J. Clin. Rheumatol. - 2004. - Vol. 10(3). - P. 105-109.

187. Verdecchia P., Schillaci G., Reboldi G. et al. Relation between serum uric acid and risk of cardiovascular disease in essential hypertension. The PUIMA study. // Hypertension. - 2000. - №36. - P. 1072-1078.

188. Viazzi F., Parodi D., Leoncini G. et al. Serum uric acid and target organ damage in primary hypertension. // Hypertension. - 2005. - №45. - P. 991-996.

189. Wang H., Wei Y., Kong X., Xu D. Effects of urate-lowering therapy in hyperuricemia on slowing the progression of renal function: a meta-analysis. // Journal of Renal Nutrition. - 2013. - Vol.23(5). - P. 389-396.

190. Wang Y. and Bao X. Effects of uric acid on endothelial dysfunction in early chronic kidney disease and its mechanisms. // Eur. J. Med. Res. - 2013. - Vol.l8(l). - P. 26.

191. Waring W.S., Adwani S.H., Breukels O. et al. Hyperuricaemia does not impair cardiovascular function in healthy adults. // Heart. - 2004. - №90. - P. 155-159.

192. Waring W.S., Convery A., Mishra V. et al. Uric acid reduces exercise-induced oxidative stress in healthy adults. // Clin. Sei. (Lond.) - 2003. - №105. - P.425-430.

193. Waring W.S., McKnight J.A., Webb D.J., Maxwell S.R. Lowering serum urate does not improve endothelial function in patients with type 2 diabetes. // Diabetologia. - 2007. - №50. - P. 2572-2579.

194. Waring W.S., McKnight J.A., Webb D.J., Maxwell S.R. Uric acid restores endothelial function in patients with type 1 diabetes and regular smokers. // Diabetes. - 2006. - №55. - P. 3127-3132.

195. Waring W.S., Webb D.J., Maxwell S.R.J, et al. Effect of local hyperucemia on endothelial function in the human forearm vascular bed. // Br. J. Clin. Pharmacol. -2000.-№9.-P. 511.

196. Watanabe S., Kang D.H., Feng L. et al. Uric acid, hominoid evolution, and the pathogenesis of salt-sensitivity. // Hypertension. - 2002. - №40. - P. 355-360.

197. Webb D.J. The pharmacology of human blood vessels in vivo. // J. Vase. Res. -1995.-№32.-P. 2-15.

198. Weimert N.A., Tanke W.F., Sims J.J. Allopurinol as a cardioprotective during coronary artery bypass graft surgery. // Ann. Pharmacother. - 2003. - №37. - P. 1708-1711.

199. Weiner D.E., Tighiouart H., Elsayed E.F. et al. Uric acid and incident kidney disease in the community. // J. Am. Soc. Nephrol. - 2008. - №19. - P. 1204-1211.

200. Wen C.P., David Cheng T.Y., Chan H.T. et al. Is high serum uric acid a risk marker or a target for treatment? Examination of its independent effect in a large cohort with low cardiovascular risk. // Am. J. Kidney Dis. - 2010. - Vol.56(2). - P. 273-288.

201. Wilkes B.M., Ruston A.S., Mento P. et al. Characterization of endothelin-1 receptor and signal transduction mechanisms in rat medullary interstitial cells. // Am. J. Physiol. - 1991. - №260. - P. F579-F589.

202. Wright A.F., Rudan I., Hastie N.D., Campbell H. A 'complexity' of urate transporters. // Kidney Int. - 2010. - №78. - P. 446-452.

203. Yamagishi S.I., Edelstein D., Du X.L. et al. Leptin induces mitochondrial superoxide production and monocyte chemoattractant protein-1 expression in aortic endothelial cells by increasing fatty acid oxidation via protein kinase A. // J. Biol. Chem. - 2001. - №276. - P. 25096-25100.

204. Yusuf S., Hawken S., Ounpuu S. et al. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. // Lancet. - 2004. - №364. - P. 937.

205. Zhang W., Doherty M., Pascual E. et al. EULAR evidence based recommendations for gout. Part I: Diagnosis. Report of a task force of the standing committee for international clinical studies including therapeutics (ESCISIT). // Ann. Rheum. Dis. - 2006. - №65. - P. 1301-1311.

206. Zoccali C., Maio R., Mallamaci F. et al. Uric acid and endothelial dysfunction in essential hypertension. // J. Am. Soc. Nephrol. - 2006. - №17. - P. 1466-1471.