Клиническое значение полиморфизма генов цитокинов и гена гемохроматоза у больных хроническим гепатитом С тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Абдуллаев, Санджар Мухудинович

• Абдуллаев, Санджар Мухудинович
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Абдуллаев, Санджар Мухудинович

ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1 Обзор литературы.

1.1. Естественное течение ХГС: многообразие факторов, определяющих темп прогрессирования фиброза.^

1.2. Факторы вируса.

1.3. Факторы внешней среды, определяющие прогрессирование фиброза печени у больных ХГС.

1.4. Факторы хозяина, влияющие на прогрессирование фиброза печени у больных ХГС.

1.4.1. Длительность заболевания, возраст и пол.

1.4.2. Иммуносупрессия, коинфекция HIV и HBV.

1.4.3. Метаболические факторы прогрессирования ХГС (стеатоз, инсулинорезистентность, сахарный диабет).

1.4.4. Генетические факторы «хозяина» прогрессирования ХГС.

ГЛАВА 2 Материал и методы исследования.

2.1. Материал исследования.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Анализ анамнестических, клинико-лабораторных и

• . морфологических данных.

2.2.2. Определение полиморфизма генов цитокинов и гена гемохроматоза.

2.2.2.1. Выделение ДНК из цельной крови с помощью протеиназы

К и экстракцией фенол-хлороформом.

2.2.2.2. Проведение полимеразной цепной реакции (ПЦР). gg

2.2.2.3. Рестриктный анализ.

2.2.3. Статистическая обработка.

ГЛАВА 3 Результаты собственных исследований.

3.1. Клинико-морфологическая характеристика обследованных больных.

3.2. Распространенность полиморфных маркеров исследованных генов в популяции. и у больных ХГС.

3.3. Анализ взаимосвязи меэ/сду клинико-лабораторными показателями и носителъством вариантных аллелей исследованных генов у больных ХГС. ^ *

3.4. Анализ взаимосвязи между прогрессированием фиброза печени и носителъством вариантных аллелей исследованных генов у больных ХГС.

3.5. Использование полиморфных маркеров исследованных генов для определения прогноза у больных ХГС.

3.6. Анализ эффективности комбинированной противовирусной терапии в зависимости от носителъства вариантных аллелей исследованных генов.

ГЛАВА 4 Обсуждение результатов исследования.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение полиморфизма генов цитокинов и гена гемохроматоза у больных хроническим гепатитом С»

Актуальность темы. Прогноз хронического гепатита С (ХГС), являющегося наиболее частой причиной развития цирроза печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) [63], а также ведущим показанием к трансплантации печени [264], определяется темпом прогрессирования фиброза или развитием тяжелых внепеченочных проявлений и характеризуется значительными индивидуальными различиями [74]. Известно, что у 20-30% больных ХГС существует риск развития ЦП в течение 20-30 лет от момента инфицирования, и, в то же время, у значительной части пациентов с HCV-инфекцией формирования ЦП не происходит на протяжении всей жизни [16, 284]. Гетерогенность клинических проявлений и темпов прогрессирования фиброза печени при ХГС обусловливают сложность определения индивидуального прогноза заболевания и выбора тактики ведения больных.

В исследованиях, проведенных за два десятилетия с момента идентификации HCV, было установлено, что помимо целого ряда хорошо известных вирусных и внешних факторов, несомненная роль в определении течения и исходов ХГС принадлежит факторам хозяина [64]. Особое значение в работах последних лет отводится изучению генетического полиморфизма, играющего ключевую роль в определении индивидуальных особенностей ответа на один и тот же этиологический фактор [75]. Среди генетических факторов хозяина у больных ХГС большинство исследований посвящено изучению однонуклеотидного полиморфизма (SNP) — наиболее распространенной формы индивидуальной генетической вариабельности [76, 211]. Однонуклеотидный полиморфизм в ряде случаев сопряжен с увеличением или уменьшением концентрации/активности продукта гена. Принимая во внимание решающее значение иммунных механизмов и интенсивности оксидативного стресса в прогрессировании фиброза печени и формировании ответа на противовирусную терапию (ПВТ), наиболее широко обсуждаемыми генами-кандидатами являются гены цитокинов и гемохроматоза [76]. При этом показано, что доминирование провоспалительных цитокинов ассоциировано с быстрым прогрессированием фиброза и лучшим ответом на ПВТ, тогда как преобладание противовоспалительных — с медленным накоплением фиброза и более низкой эффективностью ПВТ [94,217],

В литературе представлено большое число исследований, посвященных поиску взаимосвязи между аллельными вариантами генов-кандидатов и темпами прогрессирования фиброза печени, а также со спонтанным клиренсом вируса и ответом на ПВТ [234, 132, 109]. Вместе с тем, до настоящего времени убедительные данные об ассоциации однонуклеотидных замен с особенностями течения ХГС получены только для малого числа полиморфизмов. Разноречивость опубликованных работ во многом связана с неодинаковыми критериями включения/исключения больных, изучением различных популяций и обследованием сравнительно небольших групп больных, что увеличивает вероятность получения ложных ассоциаций [212]. В большинстве работ по определению клинической значимости генетического полиморфизма изучаются больные, имеющие дополнительные факторы прогрессирования фиброза печени (в т.ч. алкоголь) [241, 285], отсутствует оценка влияния на результаты исследования других факторов хозяина и вируса, длительности заболевания [71, 282], и только в единичных работах проводится анализ комбинации генетических факторов [241]. Особо следует отметить крайнюю немногочисленность отечественных работ по изучению генетического полиморфизма при заболеваниях печени, которые представлены единичными исследованиями по установлению генетических маркеров быстрого развития цирроза печени у пациентов с HCV-инфекцией [243] или у лиц, злоупотребляющих алкоголем [44].

Таким образом, разноречивость результатов исследований, в том числе вследствие различной популяционной распространенности аллельных вариантов генов цитокинов и гемохроматоза, а также ограниченность данных по российской популяции определили актуальность и необходимость проведения работы по выявлению аллельных вариантов генов-кандидатов, ассоциированных с особенностями течения и прогнозом ХГС.

Цель исследования: определить клиническую и прогностическую значимость носительства аллельных вариантов генов цитокинов и гена гемохроматоза, а также их влияние на результат противовирусной терапии у больных ХГС.

Задачи исследования:

1. Исследовать распространенность генотипов и аллелей полиморфных маркеров генов цитокинов (-511 С/Т гена IL-lb; -1082 G/A гена IL-10; -238 G/A гена TNF; -174 G/C гена IL-6 и +915 G/C гена TGF-bl) и гена гемохроматоза (C282Y и H63D) в российской популяции и у больных ХГС.

2. Проанализировать особенности клинико-лабораторной картины у больных ХГС в зависимости от носительства определенных аллельных вариантов исследованных генов цитокинов и гена гемохроматоза.

3. Определить взаимосвязь между полиморфными маркерами исследованных генов и темпом прогрессирования фиброза у больных ХГС.

4. Исследовать ассоциацию между генетическим полиморфизмом и эффективностью противовирусной терапии.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые в России проведено клинико-лабораторное и морфологическое исследование значительной по численности выборки больных ХГС, имеющих разный темп прогрессирования фиброза печени, с определением у них частоты генотипов и аллелей полиморфных маркеров генов цитокинов (IL-lb -511 С/Т; IL-10 -1082 G/A; TNF -238 G/A; IL-6 -174 G/C и TGF-bl +915 G/C) и гена гемохроматоза (HFE C282Y и HFE H63D). Впервые на большой группе здоровых доноров изучена распространенность генотипов и аллелей полиморфизма вышеуказанных генов в российской популяции.

Охарактеризованы особенности клинико-морфологической и лабораторной картины заболевания в зависимости от носительства полиморфных маркеров исследованных генов. Впервые показана взаимосвязь между развитием смешанной криоглобулинемии (СКГ) и носительством больными ХГС генотипа гена IL-10 -1082 GG; также впервые показана ассоциация между уровнем гликемии и полиморфизмом гена TGF-bl +915 G/C; индексом массы тела и полиморфизмом гена IL-lb -511 С/Т.

Определены «профибротические» (IL-lb -511 СТ и -511 ТТ; IL-6 -174 GC и -174 СС; TGF-bl +915 GC и +915 СС; HFE 63HD и 63DD) и «протективные» (IL-lb -511 СС и IL-6 -174 GG) генотипы, ассоциированные соответственно с быстрым и медленным темпами прогрессирования фиброза печени. Показано, что комбинация «профибротических» и «протективных» генотипов является независимым фактором прогноза ХГС. Впервые среди отечественных работ продемонстрирована ассоциация генетического полиморфизма гена IL-10 -1082 G/A с эффективностью противовирусной терапии.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Результаты проведенного исследования, позволившие выделить клинические и генетические факторы, влияющие на особенности течения ХГС, темпы прогрессирования заболевания и эффективность противовирусной терапии, имеют значение для оценки прогноза ХГС. Установлены генетические факторы, влияющие на особенности клинико-лабораторной картины ХГС, в том числе развитие СКГ. Разработана модель определения прогноза ХГС, основанная на анализе комбинации «протективных» и «профибротических» полиморфных маркеров генов цитокинов и гемохроматоза. Присвоение баллов «протективным» и «профибротическим» генотипам позволяет вычислить суммарный балл генетического профиля больных ХГС и по его значению прогнозировать течение заболевания: выделить больных с благоприятным прогнозом и больных, наиболее угрожаемых по развитию ЦП. Установлены клинические и генетические факторы, ассоциированные с низкой эффективностью противовирусной терапии. Проведенное исследование позволяет индивидуализировать тактику ведения больных ХГС, учитывая данные клинического и генетического обследования, а также разработать рекомендации по изменению образа жизни больными ХГС.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. У больных ХГС распространенность генотипа гена IL-lb -511 СС (52,6%) достоверно выше, чем в популяции (40,6%; р=0,006), на основании чего можно предполагать, что носительство данного генотипа, ассоциированного с низкой продукцией провоспалительного цитокина IL-lb, способствует хронизации HCV инфекции.

2. Больных ХГС с генотипом гена IL-10 -1082 GG имеют повышенный риск развития СКГ; носители гетерозиготного генотипа гена IL-lb -511 СТ имеют более высокий индекс массы тела, чем носители нормального (-511 СС) генотипа. У больных ХГС носительство генотипа гена TGF-bl +915 GC сопряжено с более высоким уровнем гликемии, а наличие мутации гена гемохроматоза C282Y (282 CY генотип) - с повышенным содержанием сывороточного железа. Выявленные ассоциации имеют значение в понимании патогенеза ХГС и позволяют прогнозировать особенности клинического течения t заболевания.

3. Определение генетического профиля, представляющего собой комбинацию генетических полиморфизмов, ассоциированных с быстрым (генотипы гена IL-lb -511 СТ и -511ТТ; генотипы гена IL-6 - 174 GC и -174 СС; генотипы гена TGF-bl - +915 GC и +915 СС; генотипы гена HFE — 63HD и 63DD), и медленным (генотип гена IL-lb -511 СС; генотип гена IL-6 - 174 GG) темпом накопления фиброза, позволяет прогнозировать течение ХГС — оценить риск формирования ЦП, что имеет значение для выбора тактики ведения больных.

4. Генетический полиморфизм гена IL-10 -1082 G/A наряду с другими факторами хозяина определяет эффективность ПВТ. Генотип -1082 GG, ассоциированный с повышенной продукцией противовоспалительного цитокина IL-10, является независимым предиктором отсутствия ответа на лечение или рецидива виремии. Генетический анализ, выявляющий носительство этого генотипа, целесообразно использовать в оценке прогноза эффективности противовирусного лечения.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Абдуллаев, Санджар Мухудинович

1. Результаты исследования позволяют рекомендовать использование генотипирования на фиброз-ассоциированные полиморфизмы генов цитокинов и гена гемохроматоза для прогнозирования течения ХГС и определения тактики ведения больного. С этой целью нами рекомендуется построение модели, основанной на определении «суммарного балла», отражающего генетическую предрасположенность к благоприятному или прогрессирующему течению ХГС. Выявление у больных ХГС низких значений «суммарного балла», свидетельствует о большом количестве профибротических аллелей, что сопряжено с быстрым прогрессированием фиброза. Вследствие этого таким больным необходимо настойчиво рекомендовать противовирусную терапию с целью избежания развития ЦП и преждевременной смерти.

2. В связи с установленной ассоциацией между генотипом гена IL-10 -1082 GG и риском развития СКГ у больных ХГС, представляется целесообразным определение генотипа полиморфизма гена IL-10 -1082 G/A с целью прогнозирования развития СКГ.

3. Для прогнозирования эффективности противовирусной терапии необходимо принимать во внимание результаты клинико-лабораторного исследования и данные генетического анализа на полиморфизм гена IL-10 -1082 G/A. При этом наличие у больных ХГС -1082 GG генотипа ассоциировано с низкой эффективностью противовирусной терапии.

Практические рекомендации.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Абдуллаев, Санджар Мухудинович, 2008 год

1. Абдурахманов ДТ. Стеатоз при гепатите С // Клиническая гепатология. -2005.- 1(1).-С. 25-27.

2. Апросина ЗГ. Хронический активный гепатит как системное заболевание // М., Медицина, 1981.

3. Апросина ЗГ., Андреева НЕ., Крель ПЕ., и др. Моноклональная иммунопатия при хроническом активном гепатите и циррозе печени // Тер. арх.- 1990.-№7.-С. 105-111.

4. Апросина ЗГ., Серов ВВ. Хронические вирусные заболевания печени: пато- и морфогенез, клиническая характеристика // Тер. арх. 1995.- №5. -С. 77- 80.

5. Баранов А.В. Иммунологическая характеристика больных хроническим вирусным гепатитом С // Инфекц. болезни. 2005. 3. N 1. - С. 59-60.

6. Баширова Д.К., Романенко О.М., Хаертынова И.М., Цибулькин А.П. Клинико-иммунологические особенности течения хронического вирусного гепатита С при HCV-моноинфекции и HCV+HIV-коинфекции // Казан, мед. ж. 2005. - 86. N 2. - С. 142-149.

7. Воронкова Н.В. Хронический гепатит С с нормальным уровнем трансаминаз: клиника, диагностика, тактика ведения больных. Автореф. дис. на соиск. учен. степ. канд. мед. наук. М. 2002

8. Гончарова И.А., Фрейдин М.Б., Дунаева J1.E., Белобородова Е.В., Белобородова Э.И., Пузырев В.П. Анализ связи полиморфизма ILE50VAL гена рецептора интерлейкина-4 (IL4RA) с хроническим вирусным гепатитом // Молекул, биол. 2005. - 39. N 3. - С. 379-384.

9. Горбаков ВВ. Современные подходы к диагностике и лечению вирусного гепатита С // Российский журнал гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. -1995.-т. 5.-С. 61-67.

10. Жаров С.Н., Санин Б.И., Лучшев В.И. Комплексная противовирусная терапия больных хроническим гепатитом С // Рос. мед. ж. 2005. N 3. - С. 43-44.

11. Знойко О.О., Сафиуллина Н.Х., Ющук Н.Д. Возможности неинвазивного мониторинга фиброза печени у больных хроническим гепатитом С // Инфекц. болезни. 2004. - 2. N 3. - С. 61-67.

12. Ивашкин ВТ, Горбаков ВВ., Лыцарь БВ., Васильев А. Терапевтическая эффективность интерферона-а-2а (Роферона-А) при хроническом гепатите С // Тер. арх. 1997.- №8. - С. 31 - 37.

13. Ивашкин ВТ, Павлов ЧС. Синдром перегрузки железом у больных вирусными гепатитами // Российский жургал гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. -2001. 11. N4. - С. 57 - 58.

14. Игнатова Т.М. Хронический гепатит С: клинико-морфологическая характеристика, течение, лечение. Дис. на соиск. учен. степ, д-ра мед. наук. М., 2000.

15. Игнатова Т.М. Естественное течение хронической HCV-инфекции // Российский жургал гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол.- 2002.- № 2.-С. 20-28.

16. Игнатова Т.М., Серов В.В., Мухин Н.А., Козловская Л.В., Милованова С.Ю., Апросина З.Г. HCV-инфекция и смешанная криоглобулинемия // Клин. мед. -2005. 83, N 6, с. 37-43.

17. Игнатова ТМ., Абдуллаев СМ, Северов MB. Факторы прогрессирования хронического гепатита С // Гепатологический форум. 2005. - №1.

18. Карпов ВВ. Клинико-лабораторные особенности течения хронического гепатита С при лечении рекомбинантным интерфероном альфа-2Ь (Интроном А). Автореф. дисс.канд. - М., 1998.

19. Крель ПЕ., Апросина ЗГ., Андреева HF. И др. Цирроз печени и лимфопролиферативные заболевания // Тер. арх. 1992. -№6. - С. 46 - 53.

20. Крель ПЕ, Карпов СЮ, Игнатова ТМ. Осложнения хронического гепатита С на стадии цирроза печени // Гепатологический форум. 2005. - 1. - С. 17 - 19.

21. Кузнецов Н.И. Вирусный гепатит С // Рос. семейн. врач. 2004. - 8. N 3. -С. 4-8.

22. Лучшев В.И., Чернобровкина Т.Я., Жаров С.Н. Особенности клинического течения и антителогенеза у больных HCV-инфекцией //

23. Эпидемиол. и инфекц. болезни. 2005. - N 1. - С. 34-38.

24. Львов ДВ., Самохвалов ЕИ., Миширо С. и др. Закономерности распространения вируса гепатита С и его генотипов в России и странах СНГ // Вопр. вирус. 1997.-№4.-С. 157-161.

25. Маевская М.В., Ондос Ш.А., Ивашкин В.Т. Есть ли "безопасная" доза алкоголя для больных гепатитом С? // Клин, перспективы гастроэнтерол., гепатол. 2005, N 4, с. 2-5.

26. Милованова С. Ю. Характеристика хронического гепатита С, протекающего с криоглобулинемией. Дис. на соиск. учен. степ. канд. мед. наук. М., 2005

27. Милованова С.Ю. Особенности внепеченочных проявлений хронического гепатита С при криоглобулинемии // Врач. 2005. - N 5. - С. 27-29.

28. Моисеев B.C., Огурцов П.П., Кобалава Ж.Д. и др. Индуцируемая алкоголем артериальная гипертония и генетический полиморфизм ферментов, метаболизирующих алкоголь // Тер. арх. —2005. —Т.77, №6. —С. 54-60.

29. Нагоев Б.С., Иванова М.Р., Дзамихова А.А. Значение супероксиданиона и окиси азота в патогенезе вирусных гепатитов В,С,В+С // Инфекц. болезни. -2005.-3.N2.-С. 13-15.

30. Никитин И. Г., Сторожаков Г. И., Волынкина В. М., Усков Ю. И., Кисляков В. А., Шило В. Ю. Хроническая вирусная инфекция у больных с алкогольным поражением печени. // Тер. арх. 1998. — 2 — С. 40-43.

31. Никитин И. Г., Кузнецов С. JL, Люляева О. Д., Сторожаков Г. И., Кисляеко В. А., Усков Ю. И. Результаты лечения а-интерфероном вирусного гепатита С у лиц с хроническим алкоголизмом. // Клиническая медицина. 1998. - Т76. 8. - С. 33—35.

32. Никулкина ЕН., Крель ПЕ., Карпов ВВ., и др. Опыт противовирусной терапии хронического гепатита С с исходно нормальным уровнем аминотрасфераз // Российский жургал гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. 1995. - т. 5 (3). - С. 58 - 61.

33. Нохрина Ж.В. Клинико-морфологическое исследование различных вариантов хронической HCV+HBV-инфекции. Автореф. дисс.канд. мед. наук, Новосибирск., 2005.

34. Огурцов П.П., Карпов В.В., Моисеев B.C., Пауков B.C., Ильина Е.Н. Вирусы гепатита и хроническая алкогольная интоксикация // 3-я Всероссийская научно-практическая конференция «Геннодиагностика в современной медицине», Москва, 2000, 25-27 января.

35. Огурцов П.П. Роль хронической алкогольной интоксикации и генетического полиморфизма алкогольдегидрогеназы в формировании патологии внутренних органов. Автореф. дис. на соиск. учен. степ, д-ра мед. наук. М. 2002

36. Орлова И.И., Зайнудинов З.М., Каганов Б.С. Хронический гепатит С // Вопр. соврем, педиатрии. 2004. - 3. прил. N4. - С. 59-65.

37. Прокофьева Т.Д., Балахонов С.В., Малов И.В., Съемщикова Ю.П., Максимова Е.Г. Генодиагностика и некоторые эпидемиологические особенности вирусного гепатита С в Иркутской области // Сибирь-Восток. -2004.-N11.-C. 7-9.

38. Рахманова А.Г., Яковлев А.А., Лобзин Ю.В., Виноградова Е.Н., Комарова А.Я., Андреева Н.В., Лебедева Н.Н. Хронический вирусный гепатит в цирротической стадии // Инфекц. болезни. 2005. - 3. N 1. - С. 80-84.

39. Романенко О.М. Клинико-иммунологические особенности хронического вирусного гепатита С при HVC-моноинфекции и HCV-HIV-коинфекции: Автореф. дис. канд. мед. наук. Казан, гос. мед. ун-т, Казань, 2005,24 с.

40. Русакова О.С., Гармаш И.В., Гущин А.Е. и др. Алкогольный цирроз печени и генетический полиморфизм алкогольдегидрогеназы (АДГ2) и ангиотензиногена (Т174М, М235Т) // Клиническая фармакология и терапия. 2006. № 5. С. 1-33.

41. Собчак Д.М., Монакова Э.А. Особенности иммунопатогенеза HCV-инфекции // Нижегор. мед. ж. 2004. - N 4. - С. 174-178.

42. Собчак Д.М., Монакова Э.А. Показатели иммунитета у больных хроническим гепатитом С при различной гистологической активности // Клин. мед. 2004. - 82. N 4. - С. 49-52.

43. Сторожаков Г.И., Никитин И.Г., Банин В.В., Кузнецов CJL, Строченовский А.Б. Жировая дистрофия гепатоцитов и хронический HCV-гепатит // Архив патологии. — 2000. Т62. 6. - С. 27. — 32.

44. Сюткин В.Е. Клиническая характеристика хронических заболеваний печени, обусловленных сочетанной инфекцией вирусами гепатита В, С и/или Дельта". Автореф. дисс. канд. мед. наук М., 1999 г.

45. Сюткин В.Е., Лопаткина Т.Н., Попова И.В. Факторы риска прогрессирования поражения печени при хроническом гепатите вирусной этиологии // Кремлевская медицина. — 2000.- № 1.- С. 40-44.

46. Танащук ЕЛ. Хронические заболевания печени у лиц, злоупотребляющих алкоголем, инфицированных вирусами гепатита В, С и/или дельта. Автореф. дисс.канд. мед. наук М., 1999.

47. Федоров И.Г. Клинико-морфологические особенности хронического гепатита С у лиц с избыточной массой тела: Автореф. дис. канд. мед. наук М.: Рос. гос. мед. ун-т. 2005,26 с.

48. Хазанов А.И. Современные проблемы вирусных и алкогольных болезней печени // Рос. журн. гастроентерол., гепатол., колопроктол.-2003.- № 2.- С. 6-15.

49. Шустов А.В. Генотипическое разнообразие изолятов и молекулярная вариабельность вируса гепатита С у населения Новосибирской области. Автореф. дис. канд. биол. наук. Кольцово., 2003.

50. Abdalla M.Y., Ahmad I.M., Spitz D.R., et al. Hepatitis С virus-core and non structural proteins lead to different effects on cellular antioxidant defenses // J Med Virol. -2005. Vol. 764. - P. 489-97.

51. Abdalla M.Y., Britigan B.E., Wen F., et al. Down-regulation of heme oxygenase-1 by hepatitis С virus infection in vivo and by the in vitro expression of hepatitis С core protein // J Infect Dis. -2004. Vol. 1906. - P. 1109-18.

52. Adinolfi L.E., Durante-Mangoni E., Zampino R., et al. Review article: hepatitis С virus-associated steatosis—pathogenic mechanisms and clinical implications // Aliment Pharmacol Ther. -2005. Vol. 22 Suppl 2- P. 52-5.

53. Adinolfi L.E., Ingrosso D., Cesaro G., et al. Hyperhomocysteinemia and the MTHFR C677T polymorphism promote steatosis and fibrosis in chronic hepatitis С patients // Hepatology. -2005. Vol. 415. - P. 995-1003.

54. Agundez J.A., Rodriguez I., Olivera M., et al. CYP2D6, NAT2 and CYP2E1 genetic polymorphisms in nonagenarians // Age Ageing. -1997. Vol. 262. - P. 147-51.

55. Albert! A. and Benvegnu L. Management of hepatitis С // J Hepatol. -2003. -Vol. 38 Suppl 1-P. S104-18.

56. Alberti A., Vario A., Ferrari A., et al. Review article: chronic hepatitis C— natural history and cofactors // Aliment Pharmacol Ther. -2005. Vol. 22 Suppl 2-P. 74-8.

57. Arber N., Konikoff F.M., Moshkowitz M., et al. Increased serum iron and iron saturation without liver iron accumulation distinguish chronic hepatitis С from other chronic liver diseases // Dig Dis Sci. -1994. Vol. 3912. - P. 2656-9.

58. Asselah Т., Boyer N., Guimont M.C., et al. Liver fibrosis is not associated with steatosis but with necroinflammation in French patients with chronic hepatitis С // Gut. -2003. Vol. 5211. - P. 1638-43.

59. Asselah Т., Rubbia-Brandt L., Marcellin P., et al. Steatosis in chronic hepatitis C: why does it really matter? // Gut. -2006. Vol. 551. - P. 123-30.

60. Azouz A., Razzaque M.S., El-Hallak M., et al. Immunoinflammatory responses and fibrogenesis // Med Electron Microsc. -2004. Vol. 373. - P. 141-8.

61. Bahr M.J., el Menuawy M., Boeker K.H., et al. Cytokine gene polymorphisms and the susceptibility to liver cirrhosis in patients with chronic hepatitis С // Liver Int. -2003. Vol. 236. - P. 420-5.

62. Bantel H., Lugering A., Heidemann J., et al. Detection of apoptotic caspase activation in sera from patients with chronic HCV infection is associated with fibrotic liver injury // Hepatology. -2004. Vol. 405. - P. 1078-87.

63. Barbaro G., Di Lorenzo G., Ribersani M., et al. Serum ferritin and hepatic glutathione concentrations in chronic hepatitis С patients related to the hepatitis С virus genotype // J Hepatol. -1999. Vol. 305. - P.' 774-82.

64. Bataller R, Brenner DA. Liver fibrosis. // J Clin Invest. 2005. - Vol. 115(2). -P. 209-18.

65. Bataller R, North KE, Brenner DA. Genetic polymorphisms and the progression of liver fibrosis: a critical appraisal. // Hepatology. 2003. - Vol. 37(3). - P. 493-503.

66. Bataller R., Paik Y.II., Lindquist J.N., et al. Hepatitis С virus core and nonstructural proteins induce fibrogenic effects in hepatic stellate cells // Gastroenterology. -2004. Vol. 1262. - P. 529-40.

67. Bellentani S., Pozzato G., Saccoccio G., et al. Clinical course and risk factors of hepatitis С virus related liver disease in the general population: report from the Dionysos study // Gut. -1999. Vol. 446. - P. 874-80.

68. Benvegnu L, Gios M, Boccato S, Alberti A. Natural history of compensated viral cirrhosis: a prospective study on the incidence and hierarchy of major complications. // Gut. 2004 Vol. 53(5). - P. 744-9.

69. Benvegnu L., Fattovich G., Noventa F., et al. Concurrent hepatitis В and С virus infection and risk of hepatocellular carcinoma in cirrhosis. A prospective study // Cancer. -1994. Vol. 749. - P. 2442-8.

70. Berthier MT, Paradis AM, Tchernof A, Bergeron J, Prud'homme D, Despres JP, Vohl MC. The interleukin 6-174G/C polymorphism is associated with indices of obesity in men. // J Hum Genet. 2003 ;48(1): 14-9.

71. Bica I., McGovern В., Dhar R., et al. Increasing mortality due to end-stage liver disease in patients with human immunodeficiency virus infection // Clin Infect Dis. -2001. Vol. 323. - P. 492-7.

72. Biondo-Simoes Mde L., Matias J.E., Montibeller G.R., et al. Effect of aging on liver regeneration in rats // Acta Cir Bras. -2006. Vol. 214. - P. 197-202.

73. Blackard J.T., KemmerN. and Sherman K.E. Extrahepatic replication of HCV: insights into clinical manifestations and biological consequences // Hepatology. -2006.-Vol. 441.-P. 15-22.

74. Bonkovsky H.L. and Obando J.V. Role of HFE gene mutations in liver diseases other than hereditary hemochromatosis // Curr Gastroenterol Rep. -1999. Vol. 11.-P. 30-7.

75. Bonkovsky HL, Troy N, McNeal K, Banner BF, Sharma A, Obando J, Mehta S, Koff RS, Liu Q, Hsieh CC. Iron and HFE or TfRl mutations as comorbid factors for development and progression of chronic hepatitis C. // J Hepatol. -2002. Vol. 37(6). - P. 848-54.

76. Border W.A. and Noble N.A. Transforming growth factor beta in tissue fibrosis //N Engl J Med. -1994. Vol. 33119. - P. 1286-92.

77. Bouthot B.A., Murthy B.V., Schmid C.H., et al. Long-term follow-up of hepatitis С virus infection among organ transplant recipients: implications for policies on organ procurement // Transplantation. -1997. Vol. 636. - P. 849-53.

78. Bridle К., Cheung Т.К., Murphy Т., et al. Hepcidin is down-regulated in alcoholic liver injury: implications for the pathogenesis of alcoholic liver disease // Alcohol Clin Exp Res. -2006. Vol. 301. - P. 106-12.

79. Casiraghi M.A., De Paschale M., Romano L., et al. Long-term outcome (35 years) of hepatitis С after acquisition of infection through mini transfusions of blood given at birth // Hepatology. -2004. Vol. 391. - P. 90-6.

80. Castells L., Vargas V., Gonzalez A., et al. Long interval between HCV infection and development of hepatocellular carcinoma // Liver. -1995. Vol. 153. - P. 159-63.

81. Cecere A, Marotta F, Vangieri B, Tancredi L, Gattoni A. Progressive liver injury in chronic hepatitis С infection is related to altered cellular immune response and to different citokine profile. // Panminerva Med. 2004. - Vol. 46(3).-P. 171-87.

82. Chau Т.К., Marakami S., Kawai В., et al. Genotype analysis of the CYP2C19 gene in HCV-seropositive patients with cirrhosis and hepatocellular carcinoma // Life Sci. -2000. Vol. 6714. - P. 1719-24.

83. Chiaramonte M., Stroffolini Т., Vian A., et al. Rate of incidence of hepatocellular carcinoma in patients with compensated viral cirrhosis // Cancer. -1999.-Vol. 8510.-P. 2132-7.

84. Cholet F., Nousbaum J.B., Richecoeur M., et al. Factors associated with liver steatosis and fibrosis in chronic hepatitis С patients // Gastroenterol Clin Biol. -2004.-Vol. 283.-P. 272-8.

85. Chou A.H., Tsai H.F., Wu Y.Y., et al. Hepatitis С virus core protein modulates TRAIL-mediated apoptosis by enhancing Bid cleavage and activation ofmitochondria apoptosis signaling pathway // J Immunol. -2005. Vol. 1744. - P. 2160-6.

86. Collier J.D., Woodall Т., Wight D.G., et al. Predicting progressive hepatic fibrosis stage on subsequent liver biopsy in chronic hepatitis С vims infection // J Viral Hepat. -2005. Vol. 121. - P. 74-80.

87. Corrao G. and Arico S. Independent and combined action of hepatitis С virus infection and alcohol consumption on the risk of symptomatic liver cirrhosis // Hepatology. -1998. Vol. 274. - P. 914-9.

88. Crespo J., Lozano J.L., de la Cruz F., et al. Prevalence and significance of hepatitis С viremia in chronic active hepatitis В // Am J Gastroenterol. -1994. -Vol. 898.-P. 1147-51.

89. Crockett S.D. and Keeffe E.B. Natural history and treatment of hepatitis В virus and hepatitis С virus coinfection // Ann Clin Microbiol Antimicrob. -2005. -Vol. 4- P. 13.

90. Di Martino V., Lebray P., Myers R.P., et al. Progression of liver fibrosis in women infected with hepatitis C: long-term benefit of estrogen exposure // Hepatology. -2004. Vol. 406. - P. 1426-33.

91. Dinarello C.A. Interleukin-1 in disease // Keio J Med. -1994. Vol. 433. - P. 131-6.

92. Donato F., Boffetta P. and Puoti M. A meta-analysis of epidemiological studies on the combined effect of hepatitis В and С virus infections in causing hepatocellular carcinoma // Int J Cancer. -1998. Vol. 753. - P. 347-54.

93. Donato F., Tagger A., Gelatti U., et al. Alcohol and hepatocellular carcinoma: the effect of lifetime intake and hepatitis virus infections in men and women // Am J Epidemiol. -2002. Vol. 1554. - P. 323-31.

94. Edwards-Smith CJ, Jonsson JR, Purdie DM, Bansal A, Shorthouse C, Powell EE. Interleukin-10 promoter polymorphism predicts initial response of chronic hepatitis С to interferon alfa. // Hepatology. 1999. - Vol. 30(2). - P. 526-30.

95. Erhardt A., Maschner-Olberg A., Mellenthin C., et al. HFE mutations and chronic hepatitis C: H63D and C282Y heterozygosity are independent risk factors for liver fibrosis and cirrhosis // J Hepatol. -2003. Vol. 383. - P. 33542.

96. Fan LY, Tu XQ, Zhu Y, Pfeiffer T, Feltens R, Stoecker W, Zhong RQ. Genetic association of cytokines polymorphisms with autoimmune hepatitis and primary biliary cirrhosis in the Chinese. // World J Gastroenterol. 2005 May 14;ll(18):2768-72.

97. Farci P. and Purcell R.H. Clinical significance of hepatitis С virus genotypes and quasispecies // Semin Liver Dis. -2000. Vol. 201. - P. 103-26.

98. Farci P., Quinti I., Farci S., et al. Evolution of hepatitis С viral quasispecies and hepatic injury in perinatally infected children followed prospectively // Proc Natl Acad Sci USA. -2006. Vol. 10322. - P. 8475-80.

99. Fattovich G., Giustina G., Dcgos F., et al. Morbidity and mortality in compensated cirrhosis type C: a retrospective follow-up study of 384 patients // Gastroenterology. -1997. Vol. 1122. - P. 463-72.

100. Feld J.J. and Liang T.J. Hepatitis С — identifying patients with progressive liver injury // Hepatology. -2006. Vol. 432 Suppl 1. - P. SI94-206.

101. Fernandez-Real JM, Broch M, Vendrell J, Gutierrez C, Casamitjana R, Pugeat M, Richart C, Ricart W. lnterleukin-6 gene polymorphism and insulin sensitivity. // Diabetes. 2000 Mar;49(3):517-20.

102. Fishman S., Lurie Y., Peretz H., et al. Role of CYP2D6 polymorphism in predicting liver fibrosis progression rate in Caucasian patients with chronic hepatitis С // Liver Int. -2006. Vol. 263. - P. 279-84.

103. Fong T.L., Di Bisceglie A.M., Waggoner J.G., et al. The significance of antibody to hepatitis С virus in patients with chronic hepatitis В // Hepatology. -1991.-Vol. 141.-P. 64-7.

104. Forrest E.H., Thorburn D., Spence E., et al. Polymorphisms of the renin-angiotensin system and the severity of Fibrosis in chronic hepatitis С virus infection // J Viral Hepat. -2005. Vol. 125. - P. 519-24.

105. Franceschi S., Montella M., Polesel J., et al. Hepatitis viruses, alcohol, and tobacco in the etiology of hepatocellular carcinoma in Italy // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. -2006. Vol. 154. - P. 683-9.

106. Freeman A.J., Dore G.J., Law M.G., et al. Estimating progression to cirrhosis in chronic hepatitis С virus infection // Hepatology. -2001. Vol. 344 Pt 1. - P. 809-16.

107. Friedman S.L. Cytokines and fibrogenesis // Semin Liver Dis. -1999. Vol. 192. - P. 129-40.

108. Fukuda N., Kubo A., Izumi Y., et al. Characteristics and expression of transforming growth factor-beta receptor subtypes on vascular smooth muscle cells from spontaneously hypertensive rats // J Hypertens. -1995. Vol. 138. - P. 831-7.

109. Gaeta G.B., Stornaiuolo G., Precone D.F., et al. Epidemiological and clinical burden of chronic hepatitis В virus/hepatitis С virus infection. A multicenter Italian study // J Hepatol. -2003. Vol. 396. - P. 1036-41.

110. Geier A., Reugels M., Weiskirchen R., et al. Common heterozygous hemochromatosis gene mutations are risk factors for inflammation and fibrosis in chronic hepatitis С // Liver Int. -2004. Vol. 244. - P. 285-94.

111. Gewaltig J., Mangasser-Stephan K., Gartung C., et al. Association of polymorphisms of the transforming growth factor-betal gene with the rate of progression of HCV-induced liver fibrosis // Clin Chim Acta. -2002. Vol. 3161-2.-P. 83-94.

112. Girard S., Vossman E., Misek D.E., et al. Hepatitis С virus NS5A-regulated gene expression and signaling revealed via microarray and comparative promoter analyses // Hepatology. -2004. Vol. 403. - P. 708-18.

113. Gordon S.C., Bayati N. and Silverman A.L. Clinical outcome of hepatitis С as a function of mode of transmission // Hepatology. -1998. Vol. 282. - P. 562-7.

114. Goulding C., McManus R., Murphy A., et al. The CCR5-delta32 mutation: impact on disease outcome in individuals with hepatitis С infection from a single source // Gut. -2005. Vol. 548. - P. 1157-61.

115. Graham C.S., Baden L.R., Yu E., et al. Influence of human immunodeficiency virus infection on the course of hepatitis С virus infection: a meta-analysis // Clin Infect Dis. -2001. Vol. 334. - P. 562-9.

116. Gramantieri L., Casali A., Trere D., et al. Imbalance of IL-1 beta and IL-1 receptor antagonist mRNA in liver tissue from hepatitis С virus (HCV)-related chronic hepatitis // Clin Exp Immunol. -1999. Vol. 1153. - P. 515-20.

117. Gupta V, Arora R, Saha A, Dhir A, Kar P, Bamezai R. Novel variations in the signal peptide region of transforming growth factor betal gene in patients with hepatitis: a brief report from India. // Int J Immunogenet. 2005 Apr;32(2):79-82.

118. Hamada H., Yatsuhashi H., Yano K., et al. Interleukin-10 promoter polymorphisms and liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis С in Japan // J Hepatol. -2003. Vol. 393. - P. 457-8.

119. Hellier S., Frodsham A.J., Hennig B.J., et al. Association of genetic variants of the chemokine receptor CCR5 and its ligands, RANTES and MCP-2, with outcome of HCV infection // Hepatology. -2003. Vol. 386. - P. 1468-76.

120. Hezode C., , Lonjon I., Roudot-Thoraval F., et al. Impact of smoking on histological liver lesions in chronic hepatitis С // Gut. -2003. Vol. 521. - P. 126-9.

121. Hezode C., Roudot-Thoraval F., Nguyen S., et al. Daily cannabis smoking as a risk factor for progression of fibrosis in chronic hepatitis С // Hepatology. -2005.-Vol. 421.-P. 63-71.

122. Hickman I. J., Clouston A.D., Macdonald G.A., et al. Effect of weight reduction on liver histology and biochemistry in patients with chronic hepatitis С // Gut. -2002.-Vol. 511.-P. 89-94.

123. Hickman I.J., Powell E.E., Prins J.B., et al. In overweight patients with chronic hepatitis C, circulating insulin is associated with hepatic fibrosis: implications for therapy // J Hepatol. -2003. Vol. 396. - P. 1042-8.

124. Hoffmann SC, Stanley EM, Cox ED, DiMercurio BS, Koziol DE, Harlan DM, Kirk AD, Blair PJ. Ethnicity greatly influences cytokine gene polymorphism distribution. // Am J Transplant. 2002 Jul;2(6):560-7.

125. Hohler T, Kruger A, Gerken G, Schneider PM, Meyer zum Buschenfelde KH, Rittner C. Tumor necrosis factor alpha promoter polymorphism at position -238 is associated with chronic active hepatitis С infection. // J Med Virol. 1998 Mar;54(3): 173-7.

126. Hohler Т., Reuss E., Freitag C.M., et al. A functional polymorphism in the IL-10 promoter influences the response after vaccination with HBsAg and hepatitis A // Hepatology. -2005. Vol. 421. - P. 72-6.

127. Hong X., Yu R.B., Sun N.X., et al. Human leukocyte antigen class II DQB1*0301, DRB1*1101 alleles and spontaneous clearance of hepatitis С virus infection: a meta-analysis // World J Gastroenterol. -2005. Vol. 1146. -P. 7302-7.

128. Houldsworth A., Metzner M., Rossol S., et al. Polymorphisms in the IL-12B gene and outcome of HCV infection // J Interferon Cytokine Res. -2005. Vol. 255.-P. 271-6.

129. Howell C., Jeffers L. and Hoofnagle J.H. Hepatitis С in African Americans: summary of a workshop // Gastroenterology. -2000. Vol. 1195. - P. 1385-96.

130. Hu K.Q., Currie S.L., Shen H., et al. Clinical implications of hepatic steatosis in patients with chronic hepatitis C: a multicenter study of US Veterans // Dig Dis Sci. -2007. Vol. 522. - P. 570-8.

131. Hu K.Q.,Tong M.J. The long-term outcomes of patients with compensated hepatitis С virus-related cirrhosis and history of parenteral exposure in the United States // Hepatology. -1999. Vol. 294. - P. 1311-6.

132. Huang H., Patel D.D. and Manton K.G. The immune system in aging: roles of cytokines, T cells andNK cells // Front Biosci. -2005. Vol. 10- P. 192-215.

133. Hui J.M., Sud A., Farrell G.C., et al. Insulin resistance is associated with chronic hepatitis С virus infection and fibrosis progression corrected. // Gastroenterology. -2003. Vol. 1256. - P. 1695-704.

134. Hulkkonen J, Pertovaara M, Antonen J, Lahdenpohja N, Pasternack A, Hurme M. Genetic association between interleukin-10 promoter region polymorphisms and primary Sjogren's syndrome. // Arthritis Rheum. 2001 Jan;44(l): 176-9.

135. Hulkkonen J., Pertovaara M., Antonen J., et al. IL-1 gene family haplotypes and Raynaud's phenomenon in primary Sjogren's syndrome // Rheumatology (Oxford). -2002. Vol. 4110. - P. 1206-8.

136. Hwang Y, Chen EY, Gu ZJ, Chuang WL, Yu ML, Lai MY, Chao YC, Lee CM, Wang JH, Dai CY, Shian-Jy Bey M, Liao YT, Chen PJ, Chen DS.

137. Iakova P., Awad S.S. and Timchenko N.A. Aging reduces proliferative capacities of liver by switching pathways of C/EBPalpha growth arrest // Cell. -2003. Vol. 1134. - P. 495-506.

138. Jamal M.M., Saadi Z. and Morgan T.R. Alcohol and hepatitis С // Dig Dis. -2005. Vol. 233-4. - P. 285-96.

139. Juran BD, Lazaridis KN. Applying genomics to the study of complex disease // Semin in Liver Disease. 2007. - Vol. 27. - P. 3 - 12.

140. Kaklamani E., Trichopoulos D., Tzonou A., et al. Hepatitis В and С viruses and their interaction in the origin of hepatocellular carcinoma // Jama. -1991. Vol. 26515.-P. 1974-6.

141. Kazemi-Shirazi L., Datz C., Maier-Dobersberger Т., et al. The relation of iron status and hemochromatosis gene mutations in patients with chronic hepatitis С // Gastroenterology. -1999. Vol. 1161. - P. 127-34.

142. Kenny-Walsh E. Clinical outcomes after hepatitis С infection from contaminated anti-D immune globulin. Irish Hepatology Research Group // N Engl J Med. -1999. Vol. 34016. - P. 1228-33.

143. Kim H.J., Kim H.J., Lee K.E., et al. Metabolic significance of nonalcoholic fatty liver disease in nonobese, nondiabetic adults // Arch Intern Med. -2004. -Vol. 16419.-P. 2169-75.

144. Kim W.R., Poterucha J.J., Benson J.T., et al. The impact of competing risks on the observed rate of chronic hepatitis С progression // Gastroenterology. -2004. Vol. 1273. - P. 749-55.

145. Knapp S., Hennig B.J., Frodsham A.J., et al. Interleukin-10 promoter polymorphisms and the outcome of hepatitis С virus infection // Immunogenetics. -2003. Vol. 556. - P. 362-9.

146. Knapp S., Yee L.J., Frodsham A.J., et al. Polymorphisms in interferon-induced genes and the outcome of hepatitis С virus infection: roles of MxA, OAS-1 and PKR// Genes Immun. -2003. Vol. 46. - P. 411-9.

147. Knolle PA, Kremp S, Hohler T, Krummenauer F, Schirmacher P, Gerken G. Viral and host factors in the prediction of response to interferon-alpha therapy in chronic hepatitis С after long-term follow-up. // J Viral Hepat. — 1998. Vol. 5(6).-P. 399-406.

148. Kryczka W., Brojer E., Kalinska A., et al. DRB1 alleles in relation to severity ofi1liver disease in patients with chronic hepatitis С // Med Sci Monit. -2001. Vol. 7 Suppl 1- P. 217-20.

149. Kuzushita N., Hayashi N., Kanto Т., et al. Involvement of transporter associated with antigen processing 2 (TAP2) gene polymorphisms in hepatitis С virus infection // Gastroenterology. -1999. Vol. 1165. - P. 1149-54.

150. Kuzushita N., Hayashi N., Katayama K., et al. High levels of serum interleukin-10 are associated with a poor response to interferon treatment in patients with chronic hepatitis С // Scand J Gastroenterol. -1997. Vol. 322. - P. 169-74.

151. Larrea E., Garcia N., Qian C., et al. Tumor necrosis factor alpha gene expression and the response to interferon in chronic hepatitis С // Hepatology. -1996.-Vol. 232.-P. 210-7.

152. Li Q. Toll-like receptor 3 gene polymorphisms in chronic hepatitis С virus infection: association of C6300T polymorphism with inflammatory activity and liver cirrhosis // Journal of Gastroenterology and Hepatology (2006) 21 (Suppl.). P. A5.

153. Liaw Y.F. Role of hepatitis С virus in dual and triple hepatitis virus infection // Hepatology. -1995. Vol. 224 Pt 1. - P. 1101-8.

154. Liu C.J., Jeng Y.M., Chen P.J., et al. Influence of metabolic syndrome, viral genotype and antiviral therapy on superimposed fatty liver disease in chronic hepatitis С // Antivir Ther. -2005. Vol. 103. - P. 405-15.

155. Lonardo A, Adinolfi LE, Loria P, Carulli N, Ruggiero G, Day CP. Steatosis and hepatitis С virus: mechanisms and significance for hepatic and extrahepatic disease. // Gastroenterology. 2004 Feb;126(2):586-97.

156. Machicao V.I., Bonatti H., Krishna M., et al. Donor age affects fibrosis progression and graft survival after liver transplantation for hepatitis С // Transplantation. -2004. Vol. 771. - P. 84-92.

157. Maeno Т., Okumura A., Ishikawa Т., et al. Mechanisms of increased insulin resistance in non-cirrhotic patients with chronic hepatitis С virus infection // J Gastroenterol Hepatol. -2003. Vol. 1812. - P. 1358-63.

158. Majumder M., Ghosh A.K., Steele R., et al. Hepatitis С virus NS5A protein impairs TNF-mediated hepatic apoptosis, but not by an anti-FAS antibody, in transgenic mice // Virology. -2002. Vol. 2941. - P. 94-105.

159. Mangia A, Santoro R, Piattelli M, Pazienza V, Grifa G, Iacobellis A, Andriulli A. IL-10 haplotypes as possible predictors of spontaneous clearance of HCV infection. // Cytokine. 2004 Feb 7;25(3): 103-9.

160. Margetts P.J., Kolb M., Tu L., et al. Inflammatory cytokines, angiogenesis, and fibrosis in the rat peritoneum // Am J Pathol. -2002. Vol. 1606. - P. 2285-94.

161. Marotta P.J. The challenge of recurrent hepatitis С virus in liver transplant recipients // Can J Gastroenterol. -2004. Vol. 18 Suppl С- P. 19C-26C.

162. Marrone A. and Sallie R. Genetic heterogeneity of hepatitis С virus. The clinical significance of genotypes and quasispecies behavior // Clin Lab Med. -1996. -Vol. 162.-P. 429-49.

163. Martinelli A.L., Franco R.F., Villanova M.G., et al. Are haemochromatosis mutations related to the severity of liver disease in hepatitis С virus infection? // Acta Haematol. 2000. - Vol. 1023. - P. 152-6.

164. Matos C.A., Perez R.M., Pacheco M.S., et al. Steatosis in chronic hepatitis C: relationship to the virus and host risk factors // J Gastroenterol Hepatol. -2006. -Vol. 218.-P. 1236-9.

165. Migita K., Miyazoe S., Maeda Y., et al. Cytokine gene polymorphisms in Japanese patients with hepatitis В virus infection-association between TGF-betal polymorphisms and hepatocellular carcinoma // J Hepatol. -2005. Vol. 424.-P. 505-10.

166. Mochida S., Hashimoto M., Matsui A., et al. Genetic polymorphims in promoter region of osteopontin gene may be a marker reflecting hepatitis activity in chronic hepatitis С patients // Biochem Biophys Res Commun. -2004. Vol. 3134.-P. 1079-85.

167. Mochizuki J., Murakami S., Sanjo A., et al. Genetic polymorphisms of cytochrome P450 in patients with hepatitis С virus-associated hepatocellular carcinoma // J Gastroenterol Hepatol. -2005. Vol. 208. - P. 1191-7.

168. Mohamed Ael S., al Karawi M.A. and Mesa G.A. Dual infection with hepatitis С and В viruses: clinical and histological study in Saudi patients // Hepatogastroenterology. -1997. Vol. 4417. - P. 1404-6.

169. Montano-Loza A., Meza-Junco J. and Remes-Troche J.M. Pathogenesis of hepatitis С virus infection. // Rev Invest Clin. -2001. Vol. 536. - P. 561-8.

170. Mueller Т., Mas-Marques A., Sarrazin C., et al. Influence of interleukin 12B (IL12B) polymorphisms on spontaneous and treatment-induced recovery from hepatitis С virus infection // J Hepatol. -2004. Vol. 414. - P. 652-8.

171. Muhlbauer M., Bosserhoff A.K., Hartmann A., et al. A novel MCP-1 gene polymorphism is associated with hepatic MCP-1 expression and severity of HCV-related liver disease // Gastroenterology. -2003. Vol. 1254. - P. 1085-93.

172. Murphy J.E., Robert C. and Kupper T.S. Interleukin-1 and cutaneous inflammation: a crucial link between innate and acquired immunity // J Invest Dermatol. -2000. Vol. 1143. - P. 602-8.

173. Naito M., Matsui A., Inao M., et al. SNPs in the promoter region of the osteopontin gene as a marker predicting the efficacy of interferon-based therapies in patients with chronic hepatitis С // J Gastroenterol. -2005. Vol. 404.-P. 381-8.

174. Negro F. Mechanisms and significance of liver steatosis in hepatitis С virus infection // World J Gastroenterol. -2006. Vol. 1242. - P. 6756-65.

175. Negro F., Samii K., Rubbia-Brandt L., et al. Hemochromatosis gene mutations in chronic hepatitis С patients with and without liver siderosis // J Med Virol. -2000.-Vol. 601.-P.21-7.

176. Nelson D.R., Tu Z., Soldevila-Pico C., et al. Long-term interleukin 10 therapy in chronic hepatitis С patients has a proviral and anti-inflammatory effect // Hepatology. -2003. Vol. 384. - P. 859-68.

177. Newton-Cheh C, Hirschhorn JN. Genetic association studies of complex traits: design and analysis issues. // Mutat Res. 2005. - Vol. 3;573(l-2). - P. 54-69.

178. Nguyen M.H., Whittemore A.S., Garcia R.T., et al. Role of ethnicity in risk for hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis С and cirrhosis // Clin Gastroenterol Hepatol. -2004. Vol. 29. - P. 820-4.

179. Okamoto K., Mimura K., Murawaki Y., et al. Association of functional gene polymorphisms of matrix metalloproteinase (MMP)-l, MMP-3 and MMP-9 with the progression of chronic liver disease // J Gastroenterol Hepatol. -2005. -Vol.207.-P. 1102-8.

180. Okuda M., Li K., Beard M.R., et al. Mitochondrial injury, oxidative stress, and antioxidant gene expression are induced by hepatitis С virus core protein // Gastroenterology. -2002. Vol. 1222. - P. 366-75.

181. Oleksy к TK, Thio CL, Truelove AL, Goedert JJ, Donfield SM, Kirk GD, Thomas DL, O'Brien SJ, Smith MW. Single nucleotide polymorphisms and haplotypes in the IL10 region associated with HCV clearance. // Genes Immun. 2005. - Vol. 6(4). - P. 347-57.

182. Oliver J., Agundez J.A., Morales S., et al. Polymorphisms in the transforming growth factor-beta gene (TGF-beta) and the risk of advanced alcoholic liver disease // Liver Int. -2005. Vol.255. - P. 935-9.

183. Ong K.K. and Dunger D.B. Developmental aspects in the pathogenesis of type 2 diabetes //Mol Cell Endocrinol.-2001. Vol. 1851-2.-P. 145-9.

184. Ostapowicz G., Fontana R.J., Schiodt F.V., et al. Results of a prospective study of acute liver failure at 17 tertiary care centers in the United States // Ann Intern Med. 2002. - Vol. 13712. - P. 947-54.

185. Park BL, Lee HS, Kim YJ, Kim JY, Jung JH, Kim LH, Shin HD. Association between interleukin 6 promoter variants and chronic hepatitis В progression. // Exp Mol Med. 2003 Apr 30;35(2):76-82.

186. Pastor I J, Laso FJ, Romero A, Gonzalez-Sarmiento R. -238 G>A polymorphism of tumor necrosis factor alpha gene (TNFA) is associated with alcoholic liver cirrhosis in alcoholic Spanish men. // Alcohol Clin Exp Res. 2005 Nov;29( 11): 1928-31.

187. Pawlotsky J.M. Hepatitis С'virus genetic variability: pathogenic and clinical implications// Clin Liver Dis. -2003. Vol. 71. - P. 45-66.

188. Pawlotsky J.M., Germanidis G., Neumann A.U., et al. Interferon resistance of hepatitis С virus genotype lb: relationship to nonstructural 5A gene quasispecies mutations // J Virol. -1998. Vol. 724. - P. 2795-805.

189. Pessione F., Degos F., Marcellin P., et al. Effect of alcohol consumption on serum hepatitis С virus RNA and histological lesions in chronic hepatitis С // Hepatology. -1998. Vol.276. - P. 1717-22.

190. Pinzani M, Rombouts K. Liver fibrosis: from the bench to clinical targets. // Dig Liver Dis. 2004. - Vol. 36(4). - P. 231-42.

191. Piperno A., Vergani A., Salvioni A., et al. Effects of venesections and restricted diet in patients with the insulin-resistance hepatic iron overload syndrome // Liver Int. -2004. Vol. 245. - P. 471-6.

192. Powell E.E., Edwards-Smith C.J., Hay J.L., et al. Host genetic factors influence disease progression in chronic hepatitis С // Hepatology. -2000. Vol. 314. - P. 828-33.

193. Powell E.E., Jonsson J.R. and Clouston A.D. Dangerous liaisons: the metabolic syndrome and nonalcoholic fatty liver disease // Ann Intern Med. -2005. Vol. 14310.-P. 753-4.

194. Powell E.E., Jonsson J.R. and Clouston A.D. Steatosis: co-factor in other liver diseases //Hepatology. -2005. Vol. 421. - P. 5-13.

195. Poynard Т., Bedossa P. and Opolon P. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. The OBSVIRC, METAVIR, CLINIVIR, and DOSVIRC groups // Lancet. -1997. Vol. 3499055. - P. 82532.

196. Poynard Т., RatziuV., Charlotte F., et al. Rates and risk factors of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis с // J Hepatol. -2001. Vol. 345. -P. 730-9.

197. Price D.A., Bassendine M.F., Norris S.M., et al. Apolipoprotein epsilon3 allele is associated with persistent hepatitis С virus infection // Gut. -2006. Vol. 555. -P. 715-8.

198. Ratziu V., Munteanu M., Charlotte F., et al. Fibrogenic impact of high serum glucose in chronic hepatitis С // J Hepatol. -2003. Vol. 396. - P. 1049-55.

199. Richardson M.M., Powell E.E., Barrie H.D., et al. A combination of genetic polymorphisms increases the risk of progressive disease in chronic hepatitis С // J Med Genet. -2005. Vol. 427. - P. e45.

200. Romanov AO, Belyaeva TV, Esaulenko EV. MCP-1, TGF-betal, CTLA-4 gene polymorphisms in patients with chronic hepatitis С // Falk Symposium 156, Genetics in Liver Diseases, Freiburg 2006, October 8-9, P. P4.

201. Romero-Gomez M. Insulin resistance and hepatitis С // World J Gastroenterol. -2006. Vol. 1244. - P. 7075-80.

202. Rosen H.R., McHutchison J.G., "Conrad A.J., et al. Tumor necrosis factor genetic polymorphisms and response to antiviral therapy in patients with chronic hepatitis С // Am J Gastroenterol. -2002. Vol. 973. - P. 714-20.

203. Rosenthal E., Poiree M., Pradier C., et al. Mortality due to hepatitis C-related liver disease in HIV-infected patients in France (Mortavic 2001 study) // Aids. -2003. Vol. 1712. - P. 1803-9.

204. Rosmond R, Chagnon M, Bouchard C, Bjorntorp P. Increased abdominal obesity, insulin and glucose levels in nondiabetic subjects with a T29Cpolymorphism of the transforming growth factor-betal gene. // Horm Res. -2003.-Vol. 59(4).-P. 191-4.

205. Rossi L., Leveri M., Gritti C., et al. Genetic polymorphisms of steroid hormone metabolizing enzymes and risk of liver cancer in hepatitis C-infected patients // J Hepatol. -2003. Vol. 394. - P. 564-70.

206. Ryder S.D., Irving W.L., Jones D.A., et al. Progression of hepatic fibrosis in patients with hepatitis C: a prospective repeat liver biopsy study // Gut. -2004. -Vol. 533.-P. 451-5.

207. Saile B, Ramadori G. Inflammation, damage repair and liver fibrosis—role of cytokines and different cell types. Z Gastroenterol. 2007. - Vol. 45(1). - P. 7786.

208. Sanyal A.J. Review article: non-alcoholic fatty liver disease and hepatitis C— risk factors and clinical implications // Aliment Pharmacol Ther. -2005. Vol. 22 Suppl 2- P. 48-51.

209. Sarrazin С., Berg Т., Weich V., et al. GNB3 C825T polymorphism and response to interferon-alfa/ribavirin treatment in patients with hepatitis С virus genotype 1 (HCV-1) infection // J Hepatol. -2005. Vol. 433. - P. 388-93.

210. Sasaki N., Matsui A., Momoi M., et al. Loss of circulating hepatitis С virus in children who developed a persistent carrier state after mother-to-baby transmission // Pediatr Res. -1997. Vol. 423. - P. 263-7.

211. Seeff L.B. Natural history of chronic hepatitis С // Hepatology. -2002. Vol. 365 Suppl l.-P. S35-46.

212. Seeff L.B., Hollinger F.B., Alter H.J., et al. Long-term mortality and morbidity of transfusion-associated non-A, non-B, and type С hepatitis: A National Heart, Lung, and Blood Institute collaborative study // Hepatology. -2001. Vol. 332. -P. 455-63.

213. Seeff L.B., Miller R.N., Rabkin C.S., et al. 45-year follow-up of hepatitis С virus infection in healthy young adults // Ann Intern Med. -2000. Vol. 1322. -P. 105-11.

214. Serfaty L., Aumaitre H., Chazouilleres O., et al. Determinants of outcome of compensated hepatitis С virus-related cirrhosis // Hepatology. -1998. Vol. 275. -P. 1435-40.

215. Serfaty L., Poujol-Robert A., Carbonell N., et al. Effect of the interaction between steatosis and alcohol intake on liver fibrosis progression in chronic hepatitis С // Am J Gastroenterol. -2002. Vol. 977. - P. 1807-12.

216. Sheiner P.A., Florman S.S., Emre S., et al. Recurrence of hepatitis С after liver transplantation is associated with increased systemic IL-10 levels // Mediators Inflamm. -2001. -Vol. 101. P. 37-41.

217. Shiffman ML, Saab S, Feng S, Abecassis MI, Tzakis AG, Goodrich NP, Schaubel DE. Liver and intestine transplantation in the United States, 19952004. // Am J Transplant. 2006. - Vol. 6(5 Pt2). - P. 1170-87.

218. Shin HD, Park BL, Kim LH, Jung JH, Kim JY, Yoon JH, Kim YJ, Lee HS. Interleukin 10 haplotype associated with increased risk of hepatocellular carcinoma. //Hum Mol Genet. 2003 Apr 15;12(8):901-6.

219. Shintani Y., Fujie H., Miyoshi H., et al. Hepatitis С virus infection and diabetes: direct involvement of the virus in the development of insulin resistance // Gastroenterology. -2004. Vol. 1263. - P. 840-8.

220. Shu Q, Fang X, Chen Q, Stuber F. IL-10 polymorphism is associated with increased incidence of severe sepsis. // Chin Med J (Engl). 2003 Nov; 116(11): 1756-9.

221. Siagris D., Christofidou M., Tsamandas A., et al. Cryoglobulinemia and progression of fibrosis in chronic HCV infection: cause or effect? // J Infect. -2004.-Vol. 493.-P. 236-41.

222. Silvestri L., Sonzogni L., De Silvestri A., et al. CYP enzyme polymorphisms and susceptibility to HCV-related chronic liver disease and liver cancer // Int J Cancer. -2003. Vol. 1043. - P. 310-7.

223. Smith ВС, Gorve J, Guzail MA, Day CP, Daly AK, Burt AD, Bassendine MF. Heterozygosity for hereditary hemochromatosis is associated with more fibrosis in chronic hepatitis C. // Hepatology. 1998 Jun;27(6): 1695-9.

224. Sonzogni L., Silvestri L., De Silvestri A., et al. Polymorphisms of microsomal epoxide hydrolase gene and severity of HCV-related liver disease // Hepatology. -2002.-Vol. 361.-P. 195-201.

225. Soriano V., Puoti M., Sulkowski M., et al. Care of patients with hepatitis С and HIV co-infection//Aids.-2004.-Vol. 181.-P. 1-12.

226. Soriano V., Sulkowski M., Bergin C., et al. Care of patients with chronic hepatitis С and HIV co-infection: recommendations from the HIV-HCV International Panel // Aids. -2002. Vol. 166. - P. 813-28.

227. Sterling R.K. and Sulkowski M.S. Hepatitis С virus in the setting of HIV or hepatitis В virus coinfection // Semin Liver Dis. -2004. Vol. 24 Suppl 2- P. 618.

228. Strandberg L, Lorentzon M, Hellqvist A, Nilsson S, Wallenius V, Ohlsson C, Jansson JO. Interleukin-1 system gene polymorphisms are associated with fat mass in young men. // J Clin Endocrinol Metab. 2006 Jul;91(7):2749-54.

229. Suneetha P.V., Goyal A., Hissar S.S., et al. Studies on TAQ1 polymorphism in the 3'untranslated region of IL-12P40 gene in HCV patients infected predominantly with genotype 3 // J Med Virol. -2006. Vol. 788. - P. 1055-60.

230. Suzuki S., Tanaka Y., Orito E., et al. Transforming growth factor-beta-1 genetic polymorphism in Japanese patients with chronic hepatitis С virus infection // J Gastroenterol Hepatol. -2003. Vol. 1810. - P. 1139-43.

231. Szabo G. Pathogenic interactions between alcohol and hepatitis С // Curr Gastroenterol Rep. -2003. Vol. 51. - P. 86-92.

232. Takahara Т., Fukuyama Y., Saito S., et al. 11-1, EGF, and HGF suppress the antiviral activity of interferon in primary monkey hepatic parenchymal cells // Jpn J Infect Dis. -1999. Vol. 522. - P. 45-8.

233. Takase S., Takada N., Sawada M., et al. Relationship between alcoholic liver disease and HCV infection // Alcohol Alcohol Suppl. -1993. Vol. 1A- P. 7784.

234. Tanaka Y., Furuta Т., Suzuki S., et al. Impact of interleukin-1 beta genetic polymorphisms on the development of hepatitis С virus-related hepatocellular carcinoma in Japan // J Infect Dis. -2003. Vol. 18711. - P. 1822-5.

235. Thio C.L., Goedert J.J., Mosbruger Т., et al. An analysis of tumor necrosis factor alpha gene polymorphisms and haplotypes with natural clearance of hepatitis С virus infection // Genes Immun. -2004. Vol. 54. - P. 294-300.

236. Thomson BJ, Finch RG. Hepatitis С virus infection. // Clin Microbiol Infect. 2005 Feb;ll(2):86-94.

237. Thorburn D, Curry G, Spooner R, Spence E, Oien K, Halls D, Fox R, McCruden EA, MacSween RN, Mills PR. The role of iron and haemochromatosis gene mutations in the progression of liver disease in chronic hepatitis С // Gut. 2002 Feb;50(2):248-52.

238. Tian Z., Shen X., Feng H., et al. IL-1 beta attenuates IFN-alpha beta-induced antiviral activity and STAT1 activation in the liver: involvement of proteasome-dependent pathway // J Immunol. -2000. Vol. 1657. - P. 3959-65.

239. Tillmann H.L., Manns M.P. and Rudolph K.L. Merging models of hepatitis С virus pathogenesis // Semin Liver Dis. -2005. Vol. 251. - P. 84-92.

240. Tokushige K, Tsuchiya N, Hasegawa K, Hashimoto E, Yamauchi K, Komatsu T, Hayashi N. Influence of TNF gene polymorphism and HLA-DRB1 haplotype in Japanese patients with chronic liver disease caused by HCV. // Am J Gastroenterol. 2003 Jan;98(l): 160-6.

241. Tong M.J., el-Farra N.S., Reikes A.R., et al. Clinical outcomes after transfusion-associated hepatitis С // N Engl J Med. -1995. Vol. 33222. - P. 1463-6.

242. Tovo P.A., Pembrey LJ. and Newell M.L. Persistence rate and progression of vertically acquired hepatitis С infection. European Paediatric Hepatitis С Virus Infection //J Infect Dis. -2000. Vol. 1812. - P. 419-24.

243. Trajkov D, Arsov T, Petlichkovski A, Strezova A, Efinska-Mladenovska O, Spiroski M. Cytokine gene polymorphisms in population of ethnic Macedonians. // Croat Med J. 2005. - Vol. 46(4). - P. 685-92.

244. Tung B.Y., Emond M.J., Bronner M.P., et al. Hepatitis C, iron status, and disease severity: relationship with HFE mutations // Gastroenterology. -2003. -Vol. 1242.-P. 318-26.

245. Tural C., Fuster D., Tor J., et al. Time on antiretroviral therapy is a protective factor for liver fibrosis in HIV and hepatitis С virus (HCV) co-infected patients // J Viral Hepat. -2003. Vol. 102. - P. 118-25.

246. Turner D.M., Williams D.M., Sankaran D., et al. An investigation of polymorphism in the interleukin-10 gene promoter // Eur J Immunogenet. -1997.-Vol. 241.-P. 1-8.

247. Valenti L., De Feo Т., Fracanzani A.L., et al. Cytotoxic T-lymphocyte antigen-4 A49G polymorphism is associated with susceptibility to and severity of alcoholic liver disease in Italian patients // Alcohol Alcohol. -2004. Vol. 394. -P. 276-80.

248. Valenti L., Pulixi E., Fracanzani A.L., et al. TNFalpha genotype affects TNFalpha release, insulin sensitivity and the severity of liver disease in HCV chronic hepatitis // J Hepatol. -2005. Vol. 436. - P. 944-50.

249. Vallet S., Gouriou S., Nousbaum J.B., et al. Genetic heterogeneity of the NS3 protease gene in hepatitis С virus genotype 1 from untreated infected patients // J Med Virol. -2005. Vol. 754. - P. 528-37.

250. Verma S., Bonacini M., Govindarajan S., et al. More advanced hepatic fibrosis in hispanics with chronic hepatitis С infection: role of patient demographics,hepatic necroinflammation, and steatosis // Am J Gastroenterol. -2006. Vol. 1018.-P. 1817-23.

251. Vogt M., Lang Т., Frosner G., et al. Prevalence and clinical outcome of hepatitis С infection in children who underwent cardiac surgery before the implementation of blood-donor screening //N Engl J Med. -1999. Vol. 34112. - P. 866-70.

252. Wali M., Harrison R.F., Gow P.J., et al. Advancing donor liver age and rapid fibrosis progression following transplantation for hepatitis С // Gut. -2002. -Vol. 512.-P.248-52.

253. Wang H., Mengsteab S., Tag C.G., et al. Transforming growth factor-betal gene polymorphisms are associated with progression of liver fibrosis in Caucasians with chronic hepatitis С infection // World J Gastroenterol. -2005. Vol. 1113.-P. 1929-36.

254. Wang T. and Weinman S.A. Causes and consequences of mitochondrial reactive oxygen species generation in hepatitis С // J Gastroenterol Hepatol. -2006. -Vol.21 Suppl 3-P. S34-7.

255. Wen AQ, Wang J, Feng K, Zhu PF, Jiang JX. Analysis of polymorphisms in the promoter region of interleukin-lbeta by restriction fragment length polymorphism-PCR. // Chin J Traumatol. 2004. - Vol. 7(5). - P. 271-4.

256. Westendorp RG, Langermans J A, Huizinga TW, Verweij CL and Sturk A Genetic influence on cytokine productionin meningococcal disease. // Lancet. -1997.-Vol. 349.-P. 1912-1913

257. Wiese M., GrungreifT K., Guthoff W., et al. Outcome in a hepatitis С (genotype lb) single source outbreak in Germany—a 25-year multicenter study // J Hepatol. -2005. Vol. 434. - P. 590-8.

258. Wiley Т.Е., McCarthy M., Breidi L., et al. Impact of alcohol on the histological and clinical progression of hepatitis С infection // Hepatology. -1998. Vol. 283.-P. 805-9.

259. Wilson A.G. Genetics of tumour necrosis factor (TNF) in autoimmune liver diseases: red hot or red herring? // J Hepatol. -1999. Vol. 302. - P. 331-3.

260. Wozniak M.A., Itzhaki R.F., Faragher E.B., et al. Apolipoprotein E-epsilon 4 protects against severe liver disease caused by hepatitis С virus // Hepatology. -2002. Vol. 362. - P. 456-63.

261. Wright M., Goldin R., Fabre A., et al. Measurement and determinants of the natural history of liver fibrosis in hepatitis С virus infection: a cross sectional and longitudinal study // Gut. -2003. Vol. 524. - P. 574-9.

262. Wright M., Goldin R., Hellier S., et al. Factor V Leiden polymorphism and the rate of fibrosis development in chronic hepatitis С virus infection // Gut. -2003. -Vol. 528.-P. 1206-10.

263. Yasuda M., Shimizu I., Shiba M., et al. Suppressive effects of estradiol on dimethylnitrosamine-induced fibrosis of the liver in rats // Hepatology. -1999. -Vol. 293. P. 719-27.

264. Yee LJ., Perez K.A., Tang J., et al. Association of CTLA4 polymorphisms with sustained response to interferon and ribavirin therapy for chronic hepatitis С virus infection // J Infect Dis. -2003. Vol. 1878. - P. 1264-71.

265. Yee L.J., Tang J., Herrera J., et al. Tumor necrosis factor gene polymorphisms in patients with cirrhosis from chronic hepatitis С virus infection // Genes Immun. -2000. Vol. 16. - P. 386-90.

266. Yee LJ, Tang J, Gibson AW, Kimberly R, Van Leeuwen DJ, Kaslow RA. Interleukin 10 polymorphisms as predictors of sustained response in antiviral therapy for chronic hepatitis С infection. // Hepatology. 2001. - Vol. 33(3). - P. 708-12.319.320.321.

267. Zarski J.P., Mc Hutchison J., Bronowicki J.P., et al. Rate of natural disease progression inpatients with chronic hepatitis С // J Hepatol. -2003. Vol. 383. -P. 307-14.