Клинико-экспериментальное обоснование новых подходов к терапии синдрома поликистозных яичников тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Булгакова Ольга Леонидовна

• Булгакова Ольга Леонидовна
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Булгакова Ольга Леонидовна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Синдром поликистозных яичников: эпидемиология, современные представления об этиологии и патогенезе, клинические проявления

1.2 Конечные продукты гликирования и их роль в патогенезе синдрома поликистозных яичников

1.3 Обмен липидов при синдроме поликистозных яичников

1.4 Модели синдрома поликистозных яичников

1.5 Влияние генетических факторов на развитие СПЯ

1.6 Методы диагностики синдрома поликистозных яичников

1.7 Терапия синдрома поликистозных яичников

1.8 Перспективы применения ресвератрола в качестве терапии синдрома

поликистозных яичников

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Оценка клинических особенностей различных фенотипов СПЯ

2.2 Оценка гонадотропной, овуляторной функций и уровня андрогенов в зависимости от фенотипа СПЯ

2.3 Определение уровня конечных продуктов гликирования, уровня растворимых рецепторов для конечных продуктов гликирования, показателей липидограммы в сыворотке крови пациенток с различными фенотипами СПЯ

2.4 Молекулярно-генетический метод - анализ полиморфных вариантов гена рецептора конечных продуктов гликирования (^2071288 и гб2070600)

2.5 Экспериментальная часть исследования

2.6 Статистические методы

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Клиническая характеристика пациенток

3.2 Результаты гормонального обследования

3.3 Результаты определения уровня растворимого рецептора конечных продуктов гликирования в сыворотке крови пациенток

3.4 Результаты оценки показателей углеводного обмена в плазме пациенток исследуемых групп

3.5 Определение показателей липидного обмена

3.6 Результаты молекулярно-генетического исследования

3.7 Создание экспериментальной модели

3.8 Применение ресвератрола у пациенток с различными фенотипами синдрома

поликистозных яичников

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-экспериментальное обоснование новых подходов к терапии синдрома поликистозных яичников»

Актуальность и степень разработанности темы

Синдром поликистозных яичников (СПЯ) характеризуется как эндокринное заболевание с полигенной природой, которое сопровождается комплексом метаболических, репродуктивных и психоэмоциональных расстройств [17]. Частота встречаемости заболевания составляет 8-13-21% [17, 21, 169].

Для синдрома поликистозных яичников типична коморбидность с такими состояниями, как бесплодие, инсулинорезистентность, нарушение толерантности к глюкозе, сахарный диабет, ожирение и высокий кардиоваскулярный риск [38, 111, 123, 169]. Ановуляция, приводящая к бесплодию, наблюдается у 55-90% больных [17]. Доля СПЯ в структуре причин менструальной дисфункции достигает 17,4-46,4%, а среди женщин с гиперандрогенией частота встречаемости синдрома составляет 65-85% [23]. Патогенез заболевания включает самоподдерживающийся механизм, при котором инсулинорезистентность, усугубляемая гиперандрогенией, далее усиливает синтез андрогенов в яичниках [123].

Выделяют следующие фенотипы заболевания: фенотип А (классический), фенотип В (ановуляторный), фенотип С (овуляторный), фенотип D (неандрогенный). Определение фенотипа СПЯ имеет практическое применение. Согласно литературным данным, у пациенток, имеющих фенотипы СПЯ А и В, наблюдаются более выраженные нарушения менструальной функции, углеводного обмена, а также повышенный риск развития метаболического синдрома, и более тяжелые формы нарушений липидного обмена в сравнении с пациентками, у которых выявлены фенотипы С и D [18, 193].

Патогенез повреждающего действия гипергликемии связан с инициацией полиолового пути метаболизма глюкозы, накоплением в тканях ранних и конечных продуктов гликирования (КПГ) [1, 177].

Конечные продукты гликирования (КПГ) формируются в процессе неферментативного гликирования и окисления белковых структур, выступая в качестве индикатора метаболического стресса [177]. Работы, выполненные ранее,

подтверждают взаимосвязь между синдромом поликистозных яичников и расстройствами углеводного и липидного обменов [177]. В настоящее время особый интерес вызывает влияние КПГ на репродуктивную систему, в том числе, участие в патогенезе СПЯ.

Так как СПЯ связан со значительными нарушениями углеводного и липидного обменов, можно предположить роль КПГ в формировании клинических проявлений СПЯ через влияние на фолликулогенез [1]. В проведенных ранее исследованиях 2013 и 2016 гг. продемонстрировано, что в клетках теки и гранулезы яичников у женщин с СПЯ увеличивалась экспрессия КПГ и рецепторов к КПГ [1]. Кроме того, отмечалось отрицательное воздействие КПГ на клетки гранулезы [1, 62, 193].

Наряду с нарушениями углеводного обмена, для СПЯ характерно развитие дислипидемии. При этом взаимосвязь дислипидемии, инсулинорезистентности и уровня КПГ с ключевыми фенотипическими признаками заболевания (гиперандрогенемией и ановуляцией) требует дальнейшего изучения [1, 18].

В настоящее время лечебная тактика при СПЯ включает комплекс мер: от многокомпонентной модификации образа жизни до медикаментозной терапии (КОК, прогестагены, бигуанид метформин), лапароскопического дриллинга яичников [5], при этом фармакотерапия считается первой линией терапии [10, 15, 75, 169].

Стандартным подходом к моделированию СПЯ в доклинических исследованиях является индукция синдрома у крыс путем введения андрогенов. Физиологическое сходство процессов, протекающих в организме экспериментальных животных, с человеком обеспечивает адекватную экстраполяцию экспериментальных результатов, а использование андрогенов для моделирования СПЯ патогенетически оправдано центральной ролью гиперандрогенемии в диагностике фенотипов заболевания [17, 169].

Перспективным направлением в терапии СПЯ является изучение эффективности ресвератрола. Этот природный фитоалексин (транс-3,4,5-тригидроксистильбен), выделяемый из кожуры винограда, шелковицы и других растений [85], обладает противовоспалительной и антидиабетической активностью [171]. Данные о влиянии ресвератрола на апоптоз противоречивы: в различных

моделях он может как индуцировать [172,173], так и ингибировать [34, 80] этот процесс. Применительно к СПЯ терапия ресвератролом, по данным исследований, способствует уменьшению количества атретичных фолликулов, что связано с модуляцией апоптоза.

Отсутствие универсального терапевтического подхода при синдроме поликистозных яичников объясняется полиморфизмом его клинических проявлений, что потребовало выделения четырех отдельных фенотипов заболевания. Таким образом, проведение доклинических испытаний новых фармакологических препаратов на моделях СПЯ у крыс приобретает особую актуальность.

Цель исследования

Повышение эффективности лечения СПЯ на основании изучения нарушений углеводного и липидного обменов у пациенток с различными фенотипами заболевания и разработки новых схем терапии со стильбеном ресвератролом.

Задачи исследования:

1. Охарактеризовать клиническую картину разных фенотипов синдрома поликистозных яичников в зависимости от состояния углеводного обмена.

2. Оценить уровень АМГ, гонадотропинов, андрогенов, ССГ, 17-гидроксипрогестерона и витамина D в зависимости от фенотипа СПЯ.

3. Сравнить уровень растворимых рецепторов конечных продуктов гликирования и показатели липидного обмена в крови у пациенток с различными фенотипами СПЯ.

4. Оценить частоту встречаемости полиморфных вариантов ^2070600 и ^2071288 гена AGER при различных фенотипах СПЯ, проанализировать взаимосвязь полиморфизма гена с уровнем липопротеидов в сыворотке крови.

5. Создать экспериментальную модель классического фенотипа СПЯ на крысах линии Wistar с использованием ингибиторов ароматазы.

Проанализировать уровень растворимых рецепторов конечных продуктов гликирования в крови после формирования фармакологически индуцированной модели СПЯ у лабораторных крыс.

6. Изучить эффективность лечения ресвератролом на основе экспериментальной модели синдрома поликистозных яичников у крыс линии Wistar.

7. Оценить эффективность лечения ресвератролом на основе результатов клинического применения у пациенток с различными фенотипами СПЯ.

Методология исследования

Настоящее исследование выполнено в рамках поисковой научной работы по теме «Оценка параметров оксидативного стресса у больных с синдромом поликистозных яичников и нарушениями углеводного обмена» (№ АААА-А20-120041390030-3) с разрешения локального этического комитета ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта».

Исследование построено как проспективное когортное с применением системного подхода к анализу. В процессе работы был проведен анализ клинико-анамнестических данных, использован ряд лабораторных, морфологических и статистических методик, а также осуществлено моделирование СПЯ у грызунов с помощью фармакологических агентов. Все эксперименты с участием животных проводились, со строгим соблюдением российского и международного законодательства, включая Федеральный закон № 498-ФЗ от 19.12.2018 «Об ответственном обращении с животными», положения Европейской конвенции по защите позвоночных животных и руководства ГОСТ 33216 -2014 и ГОСТ 332152014.

Научная новизна и теоретическая значимость

В ходе проведенного исследования впервые выявлена взаимосвязь между концентрацией растворимых рецепторов конечных продуктов гликирования (sRAGE) в сыворотке крови и фенотипами СПЯ. Показано, что при андрогенных

фенотипах СПЯ уровень sRAGE в сыворотке крови статистически значимо ниже, чем при неандрогенном фенотипе и в контрольной группе.

На основании проведенных исследований впервые установлено, что гетерозиготный генотип G/А варианта ^2070600 гена ЛОЕЯ может быть ассоциирован с различными нарушениями углеводного обмена пациенток с СПЯ и вносить свой негативный вклад в развитие сердечно-сосудистых заболеваний, учитывая взаимосвязь с уровнем ЛПНП.

На основании модифицированной экспериментальной модели СПЯ у крыс линии Wistar, индуцированной нестероидным ингибитором ароматазы летрозолом, были воспроизведены ключевые признаки заболевания, что подтверждает эффективность применения летрозола для моделирования синдрома. Впервые проанализирована динамика уровня sRAGE в крови самок крыс линии Wistar до и после индукции СПЯ. На основе экспериментальной модели СПЯ разработан новый способ терапии СПЯ ресвератролом, подтвержденный клинической картиной и результатами гистологического исследования (получен патент на изобретение № 2776131 от 13.07.2022 г.).

Практическая значимость

На основании проведенного исследования впервые установлено, что у пациенток с гиперандрогенными фенотипами СПЯ (фенотипы А, В и С) наблюдается высокая частота коморбидных метаболических нарушений -расстройств углеводного обмена, дислипидемии и повышенных значений индекса массы тела. Эти данные обосновывают необходимость комплексного обследования пациенток при подозрении на СПЯ. Отмечена высокая частота встречаемости дефицита и недостаточности витамина D в сыворотке крови у пациенток с СПЯ, что обуславливает необходимость определения уровня 25^^^ и своевременное назначение заместительной терапии колекальциферола ацетатом.

Впервые установлено, что у пациенток с гиперандрогенными фенотипами СПЯ, осложненными нарушениями углеводного обмена и дислипидемией, применение курса терапии ресвератролом в течение 3 месяцев в дозе 1000 мг/сут.

характеризуется статистически значимым снижением уровня ЛПНП в сыворотке крови на 45% и уменьшением объема поликистозно-измененных яичников в среднем на 30% от исходного показателя.

На основании экспериментальной модели СПЯ у крыс линии Wistar впервые продемонстрирована терапевтическая эффективность ресвератрола, подтвержденная гистологическим исследованием.

Основные положения,выносимые на защиту

1. Для андрогенных фенотипов СПЯ характерна высокая частота метаболических нарушений, включая нарушение толерантности к глюкозе, дислипидемию и снижение уровня растворимых рецепторов конечных продуктов гликирования (sRAGE) в сыворотке крови. Данные изменения ассоциированы с повышенным риском развития метаболического синдрома, что подчеркивает необходимость комплексного обследования данной группы пациенток.

2. Наличие гетерозиготного генотипа G/А варианта ^2070600 гена AGER у пациенток с СПЯ может быть ассоциировано с различными нарушениями углеводного обмена и вносить свой негативный вклад в развитие сердечнососудистых заболеваний, учитывая взаимосвязь с уровнем ЛПНП.

3. На основании экспериментальной модели СПЯ у крыс линии Wistar, индуцированной нестероидным ингибитором ароматазы летрозолом, были воспроизведены ключевые признаки заболевания, что подтверждает эффективность летрозола как индуктора синдрома. Доказана терапевтическая эффективность ресвератрола (снижение массы тела крыс, восстановление эстрального цикла и изменений морфологии яичников, подтвержденное гистологическим методом), что обосновывает его применение в качестве патогенетической терапии СПЯ.

4. У пациенток с гиперандрогенными фенотипами СПЯ (А, В, С), осложненными нарушениями углеводного обмена и дислипидемией, трехмесячный курс терапии ресвератролом в дозе 1000 мг/сут. характеризуется статистически значимым снижением уровня ЛПНП в сыворотке крови на 45% и уменьшением

объема яичников в среднем на 30% от исходного показателя. Полученные данные позволяют рассматривать ресвератрол как перспективное средство для персонализированной терапии обследованной категории больных.

Апробация результатов исследования и внедрение в практику

По теме диссертационного исследования опубликовано 8 научных работ, из них 5 статей в ведущих рецензируемых журналах, включённых в перечень ВАК, а также 1 статья, вошедшая в международную базу цитирования Scopus. Получен 1 патент на изобретение (№ 2776131 от 13.07.2022 г.), подтверждающий практическую значимость проведённого исследования.

Результаты исследования были доложены на научно-практической конференции «Репродуктивная медицина: диагностика, лечение, профилактика, Оттовские чтения», Санкт-Петербург, 2019 г., на конференции «Репродуктивная медицина - взгляд молодых» в рамках III научно-практической конференции для акушеров-гинекологов «Оттовские чтения», Санкт-Петербург, 2021 г., на научно-практической конференции с международным участием «Здоровье женщины, плода, новорожденного», Санкт-Петербург, 2021 и 2024 гг., на XVI и XX международном научном конгрессе «Рациональная фармакотерапия «Золотая осень», Санкт-Петербург, 2021 и 2025 гг., на научно-практической школе «Гинекологическая эндокринология - от науки к практике», Санкт-Петербург, 2022 и 2024 гг., на V Общероссийской научно-практической конференции для акушеров-гинекологов «Оттовские чтения», Санкт-Петербург, 2024 г.

Результаты диссертационного исследования нашли практическое применение в отделе гинекологии и эндокринологии, а также в научно-поликлиническом отделении II ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта», в СПб ГБУЗ «Женская консультация №2 22». Разработанные подходы используются клиницистами для совершенствования диагностики и выбора оптимальной тактики лечения пациенток.

Материалы работы включены в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова МЗ РФ.

Личный вклад автора в исследование

Личный вклад соискателя охватывает все этапы исследования. Самостоятельно автором выполнены: формирование клинической выборки, сбор анамнестических данных и проведение анкетирования. Соискатель принимал непосредственное участие в разработке экспериментальной модели синдрома поликистозных яичников на лабораторных крысах и оценке результатов экспериментальной терапии.

Автор лично провел всю центральную часть исследования: самостоятельно проведен систематический разбор информации, статистическая обработка, осмысление результатов и их сопоставление с данными литературы, на основе чего были сформулированы выводы, разработаны практические рекомендации и подготовлены материалы данного диссертационного исследования.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертационное исследование соответствует паспорту научной специальности 3.1.4. Акушерство и гинекология, пункту 1 «Исследования по изучению эпидемиологии, этиологии, патогенеза гинекологических заболеваний», пункту 5 «Экспериментальная и клиническая разработка методов оздоровления женщин в различные периоды жизни, вне и во время беременности и внедрение их в клиническую практику».

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 152 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, клинической характеристики обследованных групп, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 22 отечественных и 191 иностранный источник, иллюстрирована 21 таблицей и 22 рисунками.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Синдром поликистозных яичников: эпидемиология, современные представления об этиологии и патогенезе, клинические проявления

Синдром поликистозных яичников (СПЯ) рассматривается как гетерогенное эндокринное расстройство, патогенез которого определяется комбинацией генетических маркеров и эпигенетических факторов. Проявления заболевания, методы диагностики и варианты лечения варьируют в зависимости от репродуктивного этапа - от начала менструальной функции до периода менопаузы [17, 169].

СПЯ представляет собой мультисистемное заболевание, характеризующееся сочетанными нарушениями в репродуктивной, метаболической и психоэмоциональной сферах [196]. Являясь одной из наиболее распространенных эндокринопатий у женщин репродуктивного возраста, СПЯ ассоциирован с повышенными рисками развития: бесплодия и андрогензависимых дермопатий (акне, гирсутизма, алопеции); метаболических расстройств (НТГ, СД 2 типа, дислипидемий); сердечно-сосудистых заболеваний; гиперпластических процессов в эндометрии; психологических нарушений (тревожность и депрессия); онкологической патологии (рак эндометрия; отдельные формы рака молочной железы) [17, 21, 23, 38, 114, 123, 146, 196]. Ключевым модифицируемым фактором риска является избыточная масса тела, регистрируемая у 40-85% пациенток и существенно влияющая на манифестацию указанных осложнений.

Распространённость СПЯ в общей популяции женщин репродуктивного возраста колеблется в пределах 8-13-21%. Данный показатель варьируется в зависимости от характеристик популяционной выборки и применяемых диагностических критериев [123].

Согласно международному научно-обоснованному руководству по ведению СПЯ, опубликованному Европейским обществом репродукции человека и эмбриологии (ESHRE) в 2023 году, ключевыми диагностическими признаками

заболевания являются гиперандрогения, нарушение менструального и/или овуляторного цикла, а также поликистозная морфология яичников [17, 169].

Диагностика СПЯ основана на выявлении не менее двух из трёх ключевых признаков: олиго-/ановуляции, клинической и/или биохимической гиперандрогении и поликистозной морфологии яичников по данным УЗИ. Данный принцип лежит в основе международных критериев, среди которых -Роттердамские критерии (ASRM/ESHRE, 2003 г.), критерии Общества по гиперандрогениям и СПЯ (2006 г.) и пересмотренные критерии №Н (2012 г.) [62, 185]. После пересмотра критериев №Н в 2012 году эксперты рекомендовали для постановки диагноза использовать Роттердамские критерии (2003 г.) с обязательным указанием фенотипа заболевания, что подтверждено в актуальном руководстве Европейского общества репродукции человека и эмбриологии (ESHRE) 2023 года [15]:

• фенотип А (классический) - наличие гиперандрогении, хронической ановуляции, ультразвуковых признаков поликистозной морфологии яичников (ГА+АНО+ПКЯ)

• фенотип В (ановуляторный) - наличие гиперандрогении и олиго-/ ановуляции, но без ПКЯ (ГА+АНО)

• фенотип С (овуляторный) - наличие гиперандрогении и ПКЯ, но при регулярном менструальном цикле (ГА+ПКЯ)

• фенотип D (неандрогенный) - наличие хронической ановуляции и ПКЯ, но без клинических или биохимических проявлений гиперандрогении (АНО+ПКЯ)

СПЯ входит в число наиболее распространенных этиологических факторов, приводящих к развитию нарушений репродуктивного здоровья. Среди женщин с нарушениями менструального цикла его частота составляет от 17,4 до 46,4% [185]. У пациенток с клиническими признаками гиперандрогении распространенность СПЯ достигает 65-85%, причем выраженность симптомов зависит от уровня андрогенов и индивидуальной чувствительности тканей-

мишеней [185]. Среди женщин с ановуляторным бесплодием доля СПЯ составляет 55-90% [123].

На сегодняшний день не существует единой общепринятой теории развития СПЯ. Патогенез этого синдрома рассматривается как комплекс нарушений в нейроэндокринной системе, к которым относятся дисфункция гипоталамо-гипофизарной оси, патология яичников и надпочечников, а также инсулинорезистентность [85].

Эпидемиологические данные свидетельствуют о высокой частоте метаболического синдрома у подростков с СПЯ, достигающей 10,8-33,3%, что в 3-5 раз превышает аналогичные показатели в контрольной группе здоровых девушек сопоставимых возраста и антропометрических характеристик [15].

Существенную роль в развитии СПЯ играют наследственность и факторы внешней среды (рисунок 1). К наследственной предрасположенности относятся семейный анамнез СПЯ у родственников первой линии, раннее половое созревание и преждевременное развитие лобкового оволосения (пубархе) [171, 172, 173].

Рисунок 1 - Этиологические факторы синдрома поликистозных яичников

На молекулярно-генетическом уровне развитие синдрома ассоциировано с однонуклеотидными полиморфизмами ^КР) в генах, регулирующих стероидогенез, функцию тека-клеток яичников, а также секрецию гормонов гипоталамуса и гипофиза. Согласно данным литературы, выявлено около 241 генетической вариации, связанной с признаками СПЯ [34]. Эти варианты, представленные главным образом $КР, могут приводить к нарушениям транскрипционной активности генов [34].

К факторам окружающей среды, способствующим развитию СПЯ, относятся гиподинамия, потребление пищи с высоким содержанием жиров, соли, сахара, что приводит к накоплению КПГ и развитию ожирения [173].

Важную роль играют и эпигенетические факторы. Внутриутробное воздействие материнской гиперандрогении может вызывать эпигенетические изменения, повышающие предрасположенность плода к развитию СПЯ в будущем [80]. Кроме того, такие осложнения беременности у матери, как артериальная гипертензия, стресс, курение, избыточная масса тела и гестационный сахарный диабет, способны приводить к задержке внутриутробного развития плода. В отдаленной перспективе это повышает риск формирования инсулинорезистентности и манифестации СПЯ в пубертатном периоде [80].

Ключевым звеном патогенеза СПЯ является дисфункция гипоталамо -гипофизарно-яичниковой оси, которая манифестирует увеличением частоты и амплитуды пульсовой секреции гонадолиберина (ГнРГ). Следствием этого становится характерное нарушение соотношения гонадотропинов - повышенная секреция лютеинизирующего гормона (ЛГ) на фоне нормального или сниженного уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). Возросшая концентрация ЛГ непосредственно стимулирует тека-клетки яичников к гиперпродукции андрогенов.

Параллельно возможно развитие надпочечниковой гиперандрогенемии, в основе которой лежит усиленная секреция адренокортикотропного гормона (АКТГ), связанная с функциональными особенностями корковой зоны надпочечников [209].

Совокупная гиперандрогенемия нарушает фолликулогенез, блокируя созревание доминантного фолликула и способствуя формированию множественных мелких антральных фолликулов [174, 175]. Кроме того, избыток андрогенов провоцирует преждевременную лютеинизацию и нарушает овуляцию. Важным звеном патогенеза является периферическая ароматизация андрогенов в эстрогены (преимущественно в эстрон) в жировой ткани, что приводит к гиперэстрогении и замыкает порочный круг нарушений [60, 176, 179].

СПЯ представляет собой мультисистемное эндокринное расстройство, сочетающее нарушения репродуктивной оси с выраженными метаболическими нарушениями. Ключевым метаболическим звеном выступает инсулинорезистентность и компенсаторная гиперинсулинемия, которые способствуют увеличению индекса массы тела (ИМТ) и развитию ожирения [50, 53, 198]. При этом ткань яичников сохраняет повышенную чувствительность к инсулину, который напрямую стимулирует синтез андрогенов в тека-клетках.

Формируется порочный круг: гиперинсулинемия^гиперандрогения^ усугубление инсулинорезистентности^увеличение массы тела. Следует подчеркнуть, что инсулинорезистентность при СПЯ может наблюдаться независимо от ИМТ. Согласно исследованиям, около 80% женщин с СПЯ и инсулинорезистентностью имеют избыточную массу тела, тогда как у 20% пациенток ИМТ соответствует норме [92, 153]. Кроме того, гиперинсулинемия непосредственно нарушает липидный обмен, приводя к развитию дислипидемии [18].

Дополнительными патогенетическими факторами выступают окислительный стресс и провоспалительные цитокины, которые негативно влияют на качество ооцитов и функцию эндотелия, способствуя развитию бесплодия [40,86].

Окислительный стресс, возникающий при дисбалансе между продукцией активных форм кислорода (АФК) и возможностями антиоксидантной системы, играет значительную роль в патогенезе СПЯ. АФК, образующиеся в условиях

гипергликемии, способны повреждать белки, липиды и ДНК, что приводит к структурным и функциональным нарушениям на клеточном уровне [158].

Основными маркерами окислительного стресса служат малоновый диальдегид (показатель перекисного окисления липидов), уровень восстановленного глутатиона (отражает неферментативную антиоксидантную емкость) и активность супероксиддисмутазы (маркер ферментативной антиоксидантной защиты). Согласно данным исследований, повышение этих маркеров наблюдается как в сыворотке крови, так и в фолликулярной жидкости пациенток с СПЯ [67, 137, 201].

Патогенетическое значение окислительного стресса при СПЯ многогранно:

1. Репродуктивная дисфункция: избыток АФК в фолликулярной жидкости негативно влияет на фертильность: он нарушает развитие фолликулов и снижает качество яйцеклеток и эмбрионов, что в конечном итоге может приводить к бесплодию.

2. Онкологический риск: окислительное повреждение ДНК (сшивание, точечные мутации, разрывы цепей), а также индуцированное АФК метилирование ДНК и эпигенетическое подавление генов-супрессоров опухолей повышают риск рака эндометрия и яичников [101, 142, 148].

3. Метаболические нарушения: окислительный стресс тесно взаимосвязан с ключевыми компонентами СПЯ. Он стимулирует продукцию провоспалительных цитокинов, усугубляющих инсулинорезистентность и гиперандрогению, а также является следствием этих состояний, формируя порочный круг [1, 63, 184].

Особенно выражен окислительный стресс у пациенток с СПЯ и абдоминальным ожирением (встречается у -42% больных), для которых характерно значительное повышение маркеров перекисного окисления липидов на фоне снижения активности антиоксидантных ферментов [1, 85, 134, 198, 202]. При гипергликемии и повышенном уровне свободных жирных кислот усиливается образование восстановленных метаболитов (ацетил-КоА, пируват), что усугубляет окислительный стресс [1, 134, 167].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Булгакова Ольга Леонидовна, 2026 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абашова, Е.И. Роль конечных продуктов гликирования в репродукции / Е.И. Абашова, М.И. Ярмолинская, О.Л. Булгакова // Проблемы репродукции. -2019. - Т.25, № 4. - С. 13-20. Ы^:// DOI.org/10.17116/repro20192504113.

ШМОг!

2. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / И.И. Дедов, М.В. Шестакова, А.Ю. Майоров [и др.] // Сахарный диабет. - 2017. - Т.20, № 1Б. - С. 1-121. БО1: 10.14341/БМ20171Б8.

ХХУТШ.

3. Анализ показателей углеводного профиля у женщин репродуктивного возраста с различными фенотипами синдрома поликистозных яичников / Е.И. Абашова, М.И. Ярмолинская, О.Л. Булгакова [и др.] // Проблемы репродукции. -2022; Т.28, № 4 - С. 31-38. БО1: 10.17116/герго20222804131.

4. Анализ особенностей невынашивания беременности у женщин репродуктивного возраста с различными фенотипами синдрома поликистозных яичников / Е.И. Абашова, М.И. Ярмолинская, О.Л. Булгакова [и др.] // Проблемы репродукции. - 2022. - Т.28, № 5. - С. 29-38. БО1: 10.17116/герго20222805129.

ОТМУШ.

5. Андреева, Е.Н. Хирургические аспекты лечения синдрома поликистозных яичников / Е.Н. Андреева, Е.В. Шереметьева, А.С. Аракелян // Проблемы репродукции. - 2020. - Т.26, https://doi.org/10.17116/repro20202605165.

6. Беглова, А.Ю. Диагностическое значение параметров овариального резерва при синдроме поликистозных яичников: автореф. дис.... канд. мед. наук / Беглова А.Ю. - Кемерово, 2023. - 23 с.

7. Боровик, Н.В. Диабетические микрососудистые осложнения (ретинопатия и нефропатия) и беременность / Н.В. Боровик, В.В. Потин, Е.Л. Рутенбург // Журнал акушерства и женских болезней. - 2013. - Т.62, № 2. -С. 75-82. БО1: 10.17816/JOWD62275-82. ОШШХ.

8. Ведзижева, Э.Р. Нарушения репродуктивного здоровья у женщин с расстройствами жирового обмена: автореф. дис.... канд. мед. наук / Ведзижева Э.Р. - Москва, 2018. - 25 с.

9. Гарина, А.О. Оптимизация программ ЭКО у пациенток с фенотипами А и D синдрома поликистозных яичников: автореф. дис.. канд. мед. наук. / Гарина А.О. - Москва, 2025. - 24 с.

10. Диетическая коррекция метаболизма у больных с синдромом поликистозных яичников / Э.Р. Ведзижева, И.В. Кузнецова // Журнал женская клиника. - 2023 - № 4. - С. 75-86. ББК: Р1БМБК.

11. Роль снижения веса в лечении репродуктивных нарушений у женщин / И.В. Кузнецова, Ю.Б. Успенская Ю.Б., Э.Р. Ведзижева [и др.] // Журнал акушерство и гинекология - 2015. - № 12. - С. 26-30. ББК: УБ77ХЯ.

12. Национальные медицинские критерии приемлемости методов контрацепции: Адаптированный документ «Медицинские критерии приемлемости использования методов контрацепции ВОЗ, 5 издание, 2015» / Г.Т. Сухих, В.Н. Прилепская, Н.В. Аганезова [и др.]. - Москва: Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова, 2023. - 272 с. ББК ББКУБ1.

13. Нетреба, Е.А. Роль окситоцина в патогенезе аденомиоза и обоснование терапии антагонистом окситоциновых рецепторов на основании экспериментальной модели заболевания: автореф. дис.канд. мед. наук / Нетреба Е.А. - Санкт-Петербург, 2025. - 24 с.

14. Особенности липидного профиля при различных фенотипах синдрома поликистозных яичников у женщин репродуктивного возраста / Е.И. Абашова, М.И. Ярмолинская, О.Л. Булгакова [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. - 2020. - Т.69, № 6. - С. 7-16. Б01:10.17816/ГОТО6967-16.

15. Особенности диагностики синдрома поликистозных яичников / Е.Н. Кравченко, Е.Ю. Хомутова, Э.Н. Енгуразова [и др.] // Гинекология. - 2023. -Т.25, № 1. - С. 11-16. БОТ: 10.26442/20795696.2023.1.201761 ББ№ ^МОиА.

16. Патент № 2776131 C1 Российская Федерация, МПК G09B 23/28, A61K 31/05, A61P 5/26. Способ лечения синдрома поликистозных яичников на основании экспериментальной модели крыс линии Wistar : № 2021127904 : заявл. 22.09.2021 : опубл. 13.07.2022 / М.И. Ярмолинская, О.Л. Булгакова, Е.И. Абашова [и др.] ; заявитель Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта». - 12 с. EDNINMNYC.

17. Российское общество акушеров-гинекологов. «Синдром поликистозных яичников». Клинические рекомендации. - Москва, 2025. URL: https:// disuria.ru/ld/16/1615_kr25E28p2MZ.pdf.

18. Сахарный диабет и репродуктивная система женщины: руководство для врачей / под ред. Э.К. Айламазяна. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2019. - 432 с.

19. Синдром поликистозных яичников и дислипидемия: роль новой естественной ассоциации / Э.Р. Ведзижева, Е.А. Гаврилова, И.В. Кузнецова [и др.] // Журнал женская клиника. - 2022. - № 1. - С. 6-21. EDN: BUZXTT.

20. Синтез и продукция RAGE моноцитами при эндометриозе: связь с состоянием репродуктивной функции пациенток / Ю.С. Анциферова, Н.Ю. Сотникова, З. Улкова-Галова [и др.] // Российский иммунологический журнал. - 2014. - Т.8(17). - С. 41-47. EDN: SEHCIP.

21. Чернуха, Г.Е. Эндокринно-метаболические характеристики больных с различными фенотипами синдрома поликистозных яичников / Г.Е. Чернуха, И.В. Блинова, М.И. Купрашвили // Акушерство и гинекология. - 2011. - № 2. -С. 70-76.

22. Ярмолинская, М.И. Варианты формирования синдрома поликистозных яичников на основании экспериментальных моделей у животных / М.И. Ярмолинская, Е.И. Абашова, О.Л. Булгакова // Журнал акушерства и женских болезней. - 2020. - Т.69, № 4. - C. 89-100. DOI: 10.17816/J0WD69489-100. EDN: VIULMG.

23. A brief insight into the etiology, genetics, and immunology of polycystic ovarian syndrome (PCOS) / S. Siddiqui, S. Mateen, R. Ahmad [et al.] // J. Assist. Reprod.

Genet. - 2022. - Vol.39, N 11. - P. 2439-2473. DOI: 10.1007/s10815-022-02625-7. EDN: EUDSYF.

24. A possible role for AMP-activated protein kinase activated by metformin and AICAR in human granulosa cells / Y. Kai, Y. Kawano, H. Yamamoto [et al.] // Reprod. Biol. Endocrinol. - 2015. - Vol.13, N 1. - P. 27/ DOI: 10.1186/s12958-015-0023-2 EDN: FOXHSA.

25. A Summary on Polycystic Ovary Syndrome: Diagnostic Criteria, Prevalence, Clinical Manifestations, and Management According to the Latest International Guidelines / A.C.H. Neven, J. Laven, H.J. Teede [et al.] // Semin. Reprod. Med. - 2018.

- Vol.36, N 1. - P. 5-12. DOI: 10.1055/s-0038-1668085.

26. A unique rodent model of cardiometabolic risk associated with the metabolic syndrome and polycystic ovary syndrome / D. Shi, M.K. Dyck, R.R. Uwiera [et al.] // Endocrinology. - 2009. - Vol.150, N 9. - P. 4425-4436. DOI: 10.1210/en.2008-1612.

27. Accumulation of advanced glycation end products in the rabbit blastocyst under maternal diabetes / E. Haucke, A. Navarrete Santos, A. Simm [et al.] // Reproduction. -2014. - Vol.148, N 2. - P. 169-178. DOI: 10.1530/REP-14-0149.

28. Advanced glycation end products accumulation compromises embryonic development and achievement of pregnancy by assisted reproductive technology / M. Jinno, M. Takeuchi, A. Watanabe [et al.] // Human Reproduction. - 2011. - Vol.26, N 3. - P. 604-610. DOI: 10.1093/humrep/deq388.

29. Advanced glycation end products are elevated in estrogen receptor-positive breast cancer patients, alter response to therapy, and can be targeted by lifestyle intervention / K.R. Walter, M.E. Ford, M.J. Gregoski [et al.] // Breast Cancer Res. Treat.

- 2019. - Vol.173, N 3. - P. 559-571. DOI: 10.1007/s10549-018-4992-7. EDN: DMEQFX.

30. Advanced glycation end products: sparking the development of diabetic vascular injury / A. Goldin, J.A. Beckman, A.M. Schmidt [et al.] // Circulation. - 2006.-Vol.114, N6. - P. 597-605. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.621854.

31. Advanced glycation end-products and insulin signaling in granulosa cells / E. Diamanti-Kandarakis, A. Chatzigeorgiou, E. Papageorgiou [et al.] // Exp. Biol. Med.

(Maywood). - 2016. - Vol.241, N 13. - P. 1438-1445. DOI: 10.1177/1535370215584937.

32. Advanced glycation end-products inhibit insulin signaling in human granulosa cells / C. Piperi, E. Papageorgiou, E. Kandaraki [et al.] // Endocrine Abstracts [Internet]. - 2013. - Vol.32. - P411. http:// dx.DOI.org/10.1530/endoabs.32.p411.

33. Advanced glycoxidation and lipoxidation end products (AGEs and ALEs): an overview of their mechanisms of formation / G. Vistoli, D. De Maddis, A. Cipak [et al.] // Free Radical Research. - 2013. - Vol.47, N 1(Suppl). - P. 3-27. DOI: 10.3109/10715762.2013.815348.

34. Age of onset of polycystic ovarian syndrome in girls may be earlier than previously thought / J. Bronstein, S. Tawdekar, Y. Liu [et al.] // J Pediatr. Adolesc. Gynecol. - 2011. - Vol.24, N 1. - P. 15-20. DOI: 10.1016/j.jpag.2010.06.003.

35. AGER gene -374T>A (rs1800624) polymorphism is not associated with the severity of non-diabetic coronary artery disease in Han Chinese / W. Lu, B. Feng, F. Liu [et al.] // Clin. Chem. Lab. Med. - 2011. - Vol.49, N 3. - P. 547-549. DOI: 10.1515/CCLM.2011.081.

36. Altered expression of miRNAs in the uterus from a letrozole-induced rat PCOS model / C. Li, L. Chen, Y. Zhao [et al.] // Gene. - 2017. - Vol.598. - P. 20-26. DOI: 10.1016/j.gene.2016.10.033.

37. AmbroG/Gio, J.D. Soluble receptor for advanced glycation end-products (sRAGE): a potential indicator of ovarian response to controlled ovarian hyperstimulation / J. AmbroG/Gio, P. Casson, Z. Merhi // Fertility and Sterility [Internet]. - 2013. -Vol.100, N 3. - P. S136. Available from: 10.1016/j.fertnstert.2013.07.1593.

38. American Association of Clinical Endocrinologists, American College of Endocrinology, and Androgen Excess and PCOS Society Disease State Clinical Review: Guide to the best practices in the evaluation and treatment of polycystic ovary syndrome. Pt. 2 / N.F. Goodman, R.H. Cobin, W. Futterweit [et al.] // Endocr. Pract. - 2015. -Vol.21, N 12. - P. 1415-1426. DOI: 10.4158/EP15748.DSCPT2.

39. An inverse association between serum soluble receptor of advanced glycation end products and hyperandrogenism and potential implication in polycystic ovary

syndrome patients / Y. Liao, R. Huang, Y.Sun [et al.] // Reproductive Biology and Endocrinology. - 2017. - Vol.15, N 1. - P. 9. DOI: 10.1186/s12958-017-0227-8. EDN: PXXVGF.

40. Androgens stimulate early stages of follicular growth in the primate ovary / K.A. Vendola, J. Zhou, O.O. Adesanya [et al.] // J. Clin. Invest. - 1998. - Vol.101, N 12.

- P. 2622-2629. DOI: 10.1172/JCI2081.

41. Antioxidants Inhibit Expression of Genes Involved in Testosterone Production by Theca-interstitial Cells / P.C. Piotrowski, I.J. Rzepczynska, J.Z. Kwintkiewicz [et al.] // Fertility and Sterility. - 2005. - Vol.84. - P. S7. http:// dx.DOI.org/10.1016/j.fertnstert.2005.07.016.

42. Aromatase inhibitors (letrozole) for subfertile women with polycystic ovary syndrome / S. Franik, S.M. Eltrop, J.A. Kremer [et al.] // Cochrane Database Syst Rev. -2018. - Vol.5, N 5. - P. CD010287. DOI: 10.1002/14651858.CD010287.pub3.

43. Association analysis of -429T/C and -374T/A polymorphisms of receptor of advanced glycation end products (RAGE) gene in Malaysian with type 2 diabetic retinopathy / Z.X. Ng, U.R. Kuppusamy, I. Tajunisah [et al.] // Diabetes Res. Clin. Pract.

- 2012. - Vol.95, N 3. - P. 372-377. DOI: 10.1016/j.diabres.2011.11.005.

44. Association between endogenous secretory RAGE, inflammatory markers and arterial stiffness / K.M. Choi, H.J. Yoo, H.Y. Kim [et al.] // International Journal of Cardiology. - 2009. - Vol.132. - P. 96-101. DOI: 10.1016/j.ijcard.2007.10.047.

45. Association of four genetic polymorphisms of AGER and its circulating forms with coronary artery disease: a meta-analysis / F. Peng, D. Hu, N. Jia [et al.] // PLoS One.

- 2013. - Vol.8, N 7. - P. e70834. DOI: 10.1371/journal.pone.0070834.

46. Association of the Gly82Ser polymorphism in the receptor for advanced glycation end products (RAGE) gene with circulating levels of soluble RAGE and inflammatory markers in nondiabetic and nonobese Koreans / Y. Jang, J.Y. Kim, S.M. Kang [et al.] // Metabolism. - 2007. - Vol.56, N 2. - P. 199-205. DOI: 10.1016/j.metabol.2006.09.013.

47. Barbezier, N. Le récepteur des produits de glycation avancée RAGE/AGER: une vue intégrative pour des applications en clinique [Receptor of advanced glycation

endproducts RAGE/AGER: an integrative view for clinical applications] / N. Barbezier, F.J. Tessier, A. Chango // Ann. Biol. Clin. (Paris). - 2014. - Vol.72, N 6. - P. 669-680. DOI: 10.1684/abc.2014.1010.

48. Basta, G. Receptor for advanced glycation end products and atherosclerosis: From basic mechanisms to clinical implications / G. Basta // Atherosclerosis. - 2008. -Vol.196, N 1. - P. 9-21. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2007.07.025. EDN: MIZKRR.

49. Brawer, J.R. Development of the polycystic ovarian condition (PCOS) in the estradiol valerate-treated rat / J.R. Brawer, M. Munoz, R. Farookhi // Biol. Reprod. -1986. - Vol.35, N 3. - P. 647-655. DOI: 10.1095/biolreprod35.3.647.

50. Breast cancer risk in patients with polycystic ovary syndrome: a Mendelian randomization analysis / Y. Wen, X. Wu, H. Peng [et al.] // Breast Cancer Res. Treat. -2021. - Vol.185, N 3. - P. 799-806. DOI: 10.1007/s10549-020-05973-z. EDN: WOEEWO.

51. Brownlee, M. Glycosylation products as toxic mediators of diabetic complications / M. Brownlee // Annu. Rev. Med. - 1991. - Vol.42. - P. 159-166. DOI: 10.1146/annurev.me.42.020191.001111.

52. Cardiovascular disease in a nationwide population of Danish women with polycystic ovary syndrome / D. Glintborg, K.H. Rubin, M. Nybo [et al.] // Cardiovasc. Diabetol. - 2018. - Vol.17, N 1. - P. 37. DOI: 10.1186/s12933-018-0680-5. EDN: YJAQDU.

53. Carmina, E. Advances in the Diagnosis and Treatment of PCOS / E. Carmina, E. Guastella, R.A. Longo // Curr. Pharm. Des. - 2016. - Vol.22, N 36. - P. 5508-5514. DOI: 10.2174/1381612822666160719105808.

54. Characterization of allelic and nucleotide variation between the RAGE gene on chromosome 6 and a homologous pseudogene sequence to its 5' regulatory region on chromosome 3: implications for polymorphic studies in diabetes / B.I. Hudson, M.H. Stickland, P.J. Grant [et al.] // Diabetes. - 2001. - Vol.50, N 12. - P. 2646-2651. DOI: 10.2337/diabetes.50.12.2646. EDN: DPYCKF.

55. Characterization of reproductive, metabolic, and endocrine features of polycystic ovary syndrome in female hyperandrogenic mouse models / A.S. Caldwell,

L.J. Middleton, M. Jimenez [et al.] // Endocrinology. - 2014. - Vol.155, N 8. - P. 31463159. DOI: 10.1210/en.2014-1196.

56. Circulating concentrations of soluble receptor for AGE are associated with age and AGER gene polymorphisms in children with newly diagnosed type 1 diabetes / K.M. Salonen, S.J. Ryhanen, J.M. Forbes [et al.] // Diabetes Care. - 2014. - Vol.37, N 7. -P. 1975-1981. DOI: 10.2337/dc13-3049.

57. Circulating glycotoxins and dietary advanced glycation endproducts: two links to inflammatory response, oxidative stress, and aging / J. Uribarri, W. Cai, M. Peppa [et al.] // J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. - 2007. - Vol.62, N 4. - P. 427-433. DOI: 10.1093/gerona/62.4.427.

58. Circulating levels of oxidative stress markers and endothelial adhesion molecules in men with abdominal obesity / C. Couillard, G. Ruel, W.R. Archer [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2005. - Vol.90, N 12. - P. 6454-6459. DOI: 10.1210/jc.2004-2438.

59. Common genetic polymorphisms influence blood biomarker measurements in COPD / W. Sun, K. Kechris, S. Jacobson [et al.] // PLoS Genetics. - 2016. - Vol.12, N 8. - P. e1006011. DOI: 10.1371/journal.pgen.1006011. EDN: XTJMFV.

60. Controversial association between polycystic ovary syndrome and breast cancer / M.J. Carvalho, S. Subtil, A. Rodrigues [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2019. - Vol.243. - P. 125-132. DOI: 10.1016/j.ejogrb.2019.10.01.

61. Coronary heart disease risk factors in women with polycystic ovary syndrome / E. Talbott, D. Guzick, A. Clerici [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 1995. -Vol.15, N 7. - P. 821-826. DOI: 10.1161/01.atv.15.7.821.

62. Crosstalk between advanced glycation and endoplasmic reticulum stress: emerging therapeutic targeting for metabolic diseases / C. Piperi, C. Adamopoulos, G. Dalagiorgou [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2012. - Vol.97, N 7. - P. 22312242. DOI: 10.1210/jc.2011-3408.

63. Diamanti-Kandarakis, E. Insulin resistance and the polycystic ovary syndrome revisited: an update on mechanisms and implications / E. Diamanti-Kandarakis,

A. Dunaif // Endocr. Rev. - 2012. - Vol.33, N 6. - P. 981-1030. DOI: 10.1210/er.2011-1034. EDN: XZZUNG.

64. Diamanti-Kandarakis, E. Phenotypes and enviromental factors: their influence in PCOS / E. Diamanti-Kandarakis, C. Christakou, E. Marinakis // Curr. Pharm. Des. -2012. - Vol.18, 3. - P. 270-282. DOI: 10.2174/138161212799040457.

65. Dietary and lifestyle predictors of folate insufficiency in non-supplemented German women / R. Obeid, C. Schön, M. Wilhelm [et al.] // Int. J. Food. Sci. Nutr. -2019. - Vol.70, N 3. - P. 367-376. DOI: 10.1080/09637486.2018.1511686.

66. Donkena, K.V. Oxidative stress and DNA methylation in prostate cancer / K.V. Donkena, C.Y. Young, D.J. Tindall // Obstet. Gynecol. Int. - 2010. - Vol.2010. -P. 302051. DOI: 10.1155/2010/302051.

67. Early metabolic abnormalities in adolescent girls with polycystic ovarian syndrome / V.D. Lewy, K. Danadian, S.F. Witchel, S. Arslanian // J. Pediatr. - 2001. -Vol.138, N 1. - P. 38-44. DOI: 10.1067/mpd.2001.109603.

68. Effect of androgen treatment during foetal and/or neonatal life on ovarian function in prepubertal and adult rats / V. Tyndall, M. Broyde, R. Sharpe [et al.] // Reproduction. - 2012. - Vol.143, N 1. - P. 21-33. DOI: 10.1530/REP-11-0239.

69. Effect of collagen turnover on the accumulation of advanced glycation end products / N. Verzijl, J. DeGroot, S.R. Thorpe [et al.] // The Journal of Biological Chemistry. - 2000. - Vol.275, No. 50. - P. 39027-39031. DOI: 10.1074/jbc.M006700200.

70. Effect of the combined oral contraceptive pill and/or metformin in the management of polycystic ovary syndrome: A systematic review with meta-analyses / H. Teede, E.C. Tassone, T. Piltonen [et al.] // Clin. Endocrinol. (Oxf). - 2019. - Vol.91, N 4. - P. 479-489. DOI: 10.1111/cen.14013.

71. Effects of advanced glycation end products on renal fibrosis and oxidative stress in cultured NRK-49F cells / H.D. Yan, X.Z. Li, J.M. Xie [et al.] // Chin. Med. J. (Engl). - 2007. - Vol.120, N 9. - P. 787-793. http:// dx.DOI.org/10.1097/00029330-200705010-00010.

72. Effects of resveratrol on growth and function of rat ovarian granulosa cells / I. Ortega, D.H. Wong, J.A. Villanueva [et al.] // Fertil. Steril. - 2012. - Vol.98, N 6. -P. 1563-1573. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2012.08.004.

73. Effects of Resveratrol on Polycystic Ovary Syndrome: A Double-blind, Randomized, Placebo-controlled Trial / B. Banaszewska, J. Wrotynska-Barczynska, R.Z. Spaczynski [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2016. - Vol.101, N 11. - P. 43224328. DOI: 10.1210/jc.2016-1858.

74. Effects of resveratrol on proliferation and apoptosis in rat ovarian theca-interstitial cells / D.H. Wong, J.A. Villanueva, A.B. Cress [et al.] // Mol. Hum. Reprod. -2010. - Vol.16, N 4. - P. 251-9. DOI: 10.3275/7853.

75. Effects of metformin on endocrine parameters and reproductive function in women with polycystic ovary syndrome // L.G. Valueva, G.E. Chernuha, A.S. Asmetov // Biomed Khim. - 2003. - Vol.49, N 6. - P. 548-53.

76. Endocrine traits of polycystic ovary syndrome in prenatally androgenized female Sprague-Dawley rats / X.Y. Wu, Z.L. Li, C.Y. Wu [et al.] // Endocr. J. - 2010. -Vol.57, N 3. - P. 201-209. DOI: 10.1507/endocrj.k09e-205.

77. Endogenous secretory RAGE in obese women: association with platelet activation and oxidative stress / N. Vazzana, M.T. Guagnano, C. Cuccurullo [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2012. - Vol.97, N 9. - P. E1726-E1730. DOI: 10.1210/jc.2012-1473.

78. Enhanced expression of receptor for advanced glycation end-products is associated with low circulating soluble isoforms of the receptor in Type 2 diabetes / X.H. Tam, S.W. Shiu, L. Leng [et al.] // Clin. Sci. (Lond). - 2011. - Vol.120, N 2. - P. 8189. DOI: 10.1042/CS20100256.

79. Epidemiology, diagnosis and management of hirsutism: a consensus statement by the Androgen Excess and Polycystic Ovary Syndrome Society / H.F. Escobar-Morreale, E. Carmina, D. Dewailly [et al.] // Hum. Reprod. Update. - 2012. - Vol.18, N 2. - P. 146-170. DOI: 10.1093/humupd/dmr042.

80. Escobar-Morreale, H.F. Polycystic ovary syndrome: definition, aetiology, diagnosis and treatment / H.F. Escobar-Morreale // Nat. Rev. Endocrinol. - 2018. -Vol.14, N 5. - P. 270-284. DOI: 10.1038/nrendo.2018.24. EDN: LBSETB.

81. Evidence for a genetic basis for hyperandrogenemia in polycystic ovary syndrome / R.S. Legro, D. Driscoll, J.F. Strauss [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1998. - Vol.95, N 25. - P. 14956-14960. DOI: 10.1073/pnas.95.25.14956.

82. Evidence of proatherogenic inflammation in polycystic ovary syndrome / F. González, N.S. Rote, J. Minium [et al.] // Metabolism. - 2009. - Vol.58, N 7. - P. 954962. DOI: 10.1016/j.metabol.2009.02.022.

83. Female reproductive dysfunction during ageing: role of methylglyoxal in the formation of advanced glycation endproducts in ovaries of reproductively-aged mice / C. Tatone, M.C. Carbone, G. Campanella [et al.] // J. Biol. Regul. Homeost. Agents. -2010. - Vol.24, N 1. - P. 63-72.

84. Folate deficiency and folic acid supplementation: the prevention of neural-tube defects and congenital heart defects / A.E. Czeizel, I. Dudás, A. Vereczkey [et al.] // Nutrients. - 2013. - Vol.5, N 11. - P. 4760-4775. DOI: 10.3390/nu5114760. EDN: SROAKF.

85. Follicular fluid soluble receptor for advanced glycation endproducts (sRAGE): a potential protective role in polycystic ovary syndrome / B. Wang, M. Hao, Q. Yang [et al.] // Journal of Assisted Reproduction and Genetics. - 2016. - Vol.33, N 7. - P. 959956. DOI: 10.1007/s10815-016-0704-6. EDN: GNNUPZ.

86. Franks, S. Follicle dynamics and anovulation in polycystic ovary syndrome / S. Franks, J. Stark, K. Hardy // Hum. Reprod. Update. - 2008. - Vol14, N 4. - P. 367378. DOI: 10.1093/humupd/dmn015.

87. Fructose-induced inflammation, insulin resistance and oxidative stress: a liver pathological triad effectively disrupted by lipoic acid / M.C. Castro, M.L. Massa, L.G. Arbeláez [et al.] // Life Sci. - 2015. - Vol.137. - P. 1-6. https:// DOI. org/10.1016/J.LFS.2015.07.010.

88. Fundamental Concepts and Novel Aspects of Polycystic Ovarian Syndrome: Expert Consensus Resolutions / A. Aversa, S. La Vignera, R. Rago [et al.] // Front.

Endocrinol. (Lausanne). - 2020. - Vol.11. - P. 516. DOI: 10.3389/fendo.2020.00516. EDN: AUSBDA.

89. Halliwell, B. Reactive oxygen species in living systems: source, biochemistry, and role in human disease / B. Halliwell // Am. J. Med. - 1991. - Vol.91, N 3C. - P. 14S-22S. DOI: 10.1016/0002-9343(91)90279-7.

90. Hammond, G.L. Evolving utility of sex hormone-binding globulin measurements in clinical medicine / G.L. Hammond, T.S. Wu, M. Simard // Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes Obes. - 2012. - Vol.19, N 3. - P. 183-189. DOI: 10.1097/MED.0b013e328353732f.

91. Hemmings, R. Pituitary and ovarian responses to luteinizing hormone releasing hormone in a rat with polycystic ovaries / R. Hemmings, R. Farookhi, J.R. Brawer // Biol. Reprod. - 1983. - Vol.29, N 1. - P. 239-248. DOI: 10.1095/biolreprod29.1.239.

92. Hillier, S.G. Role of androgens in follicle maturation and atresia / S.G. Hillier, M. Tetsuka // Baillieres Clin. Obstet. Gynaecol. - 1997. - Vol.11, N 2. - P. 249-260. DOI: 10.1016/s0950-3552(97)80036-3.

93. HLA class III genes involvement in Kawasaki disease: a case-control study in Caucasian population / E. MaG/Gioli, C. Boiocchi, M. Zorzetto [et al.]. // Int. J. Immunogenet. - 2014. - Vol.41, N 1. - P. 44-53. DOI: 10.1111/iji.12077.

94. Hypoglycemic and hepatoprotective effects of D-c^/ro-inositol-enriched tartary buckwheat extract in high fructose-fed mice / Y. Hu, Y. Zhao, D. Ren [et al.] // Food Funct. - 2015. - Vol.6, N 12. - P. 3760-3769. DOI: 10.1039/c5fo00612k.

95. Immunohistochemical localization of advanced glycation end-products (AGEs) and their receptor (RAGE) in polycystic and normal ovaries / E. Diamanti-Kandarakis, C. Piperi, E. Patsouris [et al.] // Histochem. Cell Biol. - 2007. - Vol.127, N 6. - P. 581-589. DOI: 10.1007/s00418-006-0265-3. EDN: QEPOKJ.

96. Implication of the RAGE-EN-RAGE axis in endometriosis / I. Sharma, V. Dhawan, S.C. Saha [et al.] // Int. J. Gynaecol. Obstet. - 2010. - Vol.110, N 3. - P. 199202. DOI: 10.1016/j.ijgo.2010.03.037.

97. Improved menstrual function in obese women with polycystic ovary syndrome after behavioural modification intervention-A randomized controlled trial / E. Oberg,

S. Gidlof, I. Jakson [ety al.] // Clin. Endocrinol. - 2019. - Vol.90. - P. 468-478. DOI: 10.1111/cen.13919. EDN: TPCYAA.

98. Inagi, R. Inhibitors of advanced glycation and endoplasmic reticulum stress / R. Inagi // Methods Enzymol. - 2011. - Vol.491. - P. 361-380. DOI: 10.1016/B978-0-12-385928-0.00020-1.

99. Increased oxidative stress and hypozincemia in male obesity / M. Ozata, M. Mergen, C. Oktenli [et al.] // Clin. Biochem. - 2002. - Vol.35, N 8. - P. 627-631. DOI: 10.1016/s0009-9120(02)00363-6.

100. Inflammatory mediators are induced by dietary glycotoxins, a major risk factor for diabetic angiopathy / H. Vlassara, W. Cai, J. Crandall [et al.] // Proc Natl Acad Sci USA. - 2002. - Vol.99, N 24. - P. 15596-15601. DOI: 10.1073/pnas.242407999. EDN: GONMNV.

101. Insights into the development of polycystic ovary syndrome (PCOS) from studies of prenatally androgenized female rhesus monkeys / D.H. Abbott, D.A. Dumesic, J.R. Eisner [et al.] // Trends. Endocrinol. Metab. - 1998. - Vol.9, N 2. - P. 62-67. DOI: 10.1016/s1043-2760(98)00019-8.

102. Interventions for hirsutism (excluding laser and photoepilation therapy alone) / E.J. van Zuuren, Z. Fedorowicz, B. Carter [et al.] // Cochrane Database Syst. Rev. -2015. - Vol.2015, N 4. - CD010334. DOI: 10.1002/14651858.CD010334.pub2.

103. Jeanes, Y.M. Metabolic consequences of obesity and insulin resistance in polycystic ovary syndrome: diagnostic and methodological challenges / Y.M. Jeanes, S. Reeves // Nutr. Res. Rev. - 2017. - Vol.30, N 1. - P. 97-105. DOI: 10.1017/S0954422416000287.

104. Kalea, A.Z. Alternative splicing of RAGE: roles in biology and disease / A.Z. Kalea, A.M. Schmidt, B.I. Hudson // Front. Biosci. (Landmark Ed). - 2011. -Vol.16, N 7. - P. 2756-2770. DOI: 10.2741/3884.

105. Kang, X. Manifestation of hyperandrogenism in the continuous light exposure-induced PCOS rat model / X. Kang, L. Jia, X. Shen // Biomed. Res. Int. - 2015. -Vol.2015. - 943694. DOI: 10.1155/2015/943694. EDN: USNQSJ.

106. Kundu, J.K. Inflammation: gearing the journey to cancer / J.K. Kundu, Y.J. Surh // Mutation Research. - 2008. - Vol.659, N 1-2. - P. 15-30. DOI: 10.1016/j.mrrev.2008.03.002. EDN: UJZBRP.

107. Lagace, D.C. Valproic acid fails to induce poly cystic ovary syndrome in female rats / D.C. Lagace, M.W. Nachtigal // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. - 2003. - Vol.27, N 4. - P. 587-594. DOI: 10.1016/S0278-5846(03)00045-9.

108. Legro, R.S. Prevalence and predictors of dyslipidemia in women with polycystic ovary syndrome / R.S. Legro, A.R. Kunselman, A. Dunaif // Am. J. Med. -2001. - Vol.111, N 8. - P. 607-613. DOI: 10.1016/s0002-9343(01)00948-2.

109. Letrozole-induced polycystic ovaries in the rat: a new model for cystic ovarian disease. / H. Kafali, M. Iriadam, I. Ozardali [et al.] // Arch. Med. Res. - 2004. - Vol.35, N 2. - P. 103-108. DOI: 10.1016/j.archmed.2003.10.005.

110. Life expectancy after bariatric surgery in the Swedish obese subjects study / L.M.S. Carlsson, K. Sjöholm, P. Jacobson [et al.] // New England Journal of Medicine. -2020. - Vol.383. - P. 1535-43. DOI: 10.1056/NEJMoa2002449. EDN: EIYWWH.

111. Lifestyle changes in women with polycystic ovary syndrome / S.S. Lim, S.K. Hutchison, E. Van Ryswyk [et al.] // Cochrane Database Syst. Rev. - 2019. - Vol.3, N 3. CD007506. DOI: 10.1002/14651858.CD007506.pub4.

112. Localization of the human gene for advanced glycosylation end product-specific receptor (AGER) to chromosome 6p21.3. / H. Vissing, L. Aagaard, N. Tommerup [et al.] // Genomics. - 1994. - Vol.24, N 3. - P. 606-608. DOI: 10.1006/geno.1994.1676.

113. Locus coeruleus mediates cold stress-induced polycystic ovary in rats / M.P. Bernuci, R.E. Szawka, C.V. Helena [et al.] // Endocrinology. - 2008. - Vol.149, N 6. - P. 2907-2916. DOI: 10.1210/en.2007-1254.

114. Long-term cardiometabolic disease risk in women with PCOS: a systematic review and meta-analysis/ V. Wekker, L. van Dammen, A. Koning [et al.] // Human reproduction update. - 2020. - Vol.26, N6. - P. 942-960. DOI: 10.1093/humupd/dmaa029. EDN: TCGHOA.

115. Maternal and neonatal outcomes in pregnant women with PCOS: comparison of different diagnostic definitions / M. Kollmann, P. Klaritsch, W.P. Martins [et al.] // Hum. Reprod. - 2015. - Vol.30, N 10. - P. 2396-2403. DOI: 10.1093/humrep/dev187.

116. Medical and surgical treatment of reproductive outcomes in polycystic ovary syndrome: an overview of systematic reviews / M.A. Gadalla, R.J. Norman, C.T. Tay [et al.] // Int. J. Fertil. Steril. - 2020. - Vol.13, N 4. - P. 257-270. DOI: 10.22074/ijfs.2020.5608.

117. Merhi, Z. Advanced glycation end products and their relevance in female reproduction / Z. Merhi // Human Reproduction. - 2014. - Vol.29, N 1. - P. 135-145. DOI: 10.1093/humrep/det383.

118. Metformin for ovulation induction (excluding gonadotrophins) in women with polycystic ovary syndrome / A. Sharpe, L.C. Morley, T. Tang [et al.] // Cochrane Database Syst. Rev. - 2019. - Vol.12. - CD013505. DOI: 10.1002/14651858.CD013505. EDN: OQVGRZ.

119. Metformin versus the combined oral contraceptive pill for hirsutism, acne, and menstrual pattern in polycystic ovary syndrome / E. Fraison, E. Kostova, L.J. Moran [et al.] // Cochrane Database Syst Rev. - 2020. - Vol.8, N 8. - CD005552. DOI: 10.1002/14651858.CD005552.pub3.

120. Nalliah, S. Simultaneous Presence of Pelvic Endometriosis and Polycystic Ovary Syndrome / S. Nalliah // International e-Journal of Science. - 2008. - Vol.2, N 2. - P. 27-29.

121. Neonatal exposure to bisphenol a and reproductive and endocrine alterations resembling the polycystic ovarian syndrome in adult rats / M. Fernández, N. Bourguignon, V. Lux-Lantos [et al.] // Environ. Health. Perspect. - 2010. - Vol.118, N 9. - P. 1217-1222. DOI: 10.1289/ehp.0901257.

122. New characteristics of polycystic ovary syndrome phenotypes according to gas chromatography-mass spectrometry-based study of urinary steroid metabolome / M.I. Yarmolinskaya, O.B. Glavnova, N.V. Vorokhobina [et al.] // Minerva Obstet. Gynecol. - 2025. - Vol.77, N 2. - P. 93-102. DOI: 10.23736/S2724-606X.24.05461-7. EDN: RJBWHZ.

123. New markers of insulin resistance in polycystic ovary syndrome / K. Polak, A. Czyzyk, T. Simoncini [et al.] // J. Endocrinol. Invest. - 2017. - Vol.40, N 1. - P. 1-8. DOI: 10.1007/s40618-016-0523-8. EDN: UALZMG.

124. Novel splice variants of the receptor for advanced glycation end-products expressed in human vascular endothelial cells and pericytes, and their putative roles in diabetes-induced vascular injury / H. Yonekura, Y. Yamamoto, S. Sakurai [et al.] // Biochem. J. - 2003. - Vol.370, Pt. 3. - P. 1097-1109. DOI: 10.1042/BJ20021371.

125. Nutrition and lifestyle in european adolescents: the HELENA (Healthy Lifestyle in Europe by Nutrition in Adolescence) study / L.A. Moreno, F. Gottrand, I. Huybrechts [et al.] // Adv. Nutr. - 2014. - Vol.5, N 5. - P. 615S-623S. DOI: 10.3945/an.113.005678.

126. Nutritional Supplements and Complementary Therapies in Polycystic Ovary Syndrome / S. Alesi, C. Ee, L.J. Moran [et al.] // Adv. Nutr. - 2022. - Vol.13, N 4. -P. 1243-1266. DOI: 10.1093/advances/nmab141. EDN: IRAGQL.

127. Obesity as sociated advanced glycation end products within the human uterine cavity adversely impact endometrial function and embryo implantation competence / G.S. Antoniotti, M. Coughlan, L.A. Salamonsen, J.Evans // Human Reproduction. -2018. -Vol.33, N 4. - P654-665. DOI: 10.1093/humrep/dey029.

128. Oocyte environment: follicular fluid and cumulus cells are critical for oocyte health / D.A. Dumesic, D.R. Meldrum, M.G. Katz-Jaffe [et al.] // Fertil. Steril. - 2015. -Vol.103, N 2. - P. 303-316. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2014.11.015.

129. Osterhues, A. Shall we put the world on folate? / A. Osterhues, W. Holzgreve, K.B. Michels // Lancet. - 2009. - Vol.374(9694). - P. 959-961. DOI: 10.1016/S0140-6736(09)61646-9.

130. Ota, H. Endocrinological and histological aspects of the process of polycystic ovary formation in the rat treated with testosterone propionate / H. Ota, M. Fukushima, M. Maki // Tohoku J. Exp. Med. - 1983. - Vol.140, N 2. - P. 121-131. DOI: 10.1620/tjem.140.121.

131. Oxidative stress in polycystic ovary syndrome and its contribution to the risk of cardiovascular disease / T. Sabuncu, H. Vural, M. Harma [et al.] // Clin. Biochem. -2001. - Vol.34, N 5. - P. 407-413. DOI: 10.1016/s0009-9120(01)00245-4.

132. Oxidative stress markers in the follicular fluid of patients with polycystic ovary syndrome correlate with a decrease in embryo quality / Y. Liu, Z. Yu, S. Zhao [et al.] // J. Assist. Reprod. Genet. - 2021. - Vol.38, N 2. - P. 471-477. DOI: 10.1007/s10815-020-02014-y. EDN: HDZJJD.

133. Oxidative stress, DNA methylation and carcinogenesis / R. Franco, O. Schoneveld, A.G. Georgakilas [et al.] // Cancer Lett. - 2008. - Vol.266, N 1. - P. 611. DOI: 10.1016/j.canlet.2008.02.026.

134. Oxidative stress, endothelial dysfunction and atherosclerosis / V.M. Victor, M. Rocha, E. Sola [et al.] // Curr. Pharm. Des. - 2009. - Vol.15, N 26. - P. 2988-3002. DOI: 10.2174/138161209789058093. EDN: MZHMAN.

135. Oxidised low-density lipoprotein concentration - early marker of an altered lipid metabolism in young women with PCOS / D. Macut, S. Damjanovic, D. Panidis [et al.] // European Journal of Endocrinology. - 2006. - Vol.155, N 1. - P. 131-136. DOI: 10.1530/eje.1.02172.

136. Papalou, O. Oxidative Stress in Polycystic Ovary Syndrome / O. Papalou, V.M. Victor, E. Diamanti-Kandarakis // Curr. Pharm. Des. - 2016. - Vol.22, N 18. -P. 2709-2722. DOI: 10.2174/1381612822666160216151852. EDN: WUPQKL.

137. Pasquali, R. New perspectives on the definition and management of polycystic ovary syndrome / R. Pasquali, A. Gambineri // J. Endocrinol. Invest. - 2018. - Vol.41, N 10. - P. 1123-1135. DOI: 10.1007/s40618-018-0832-1. EDN: QKTMRL.

138. Patel, R. Effect of metformin on clinical, metabolic and endocrine outcomes in women with polycystic ovary syndrome: a meta-analysis of randomized controlled trials / R. Patel, G. Shah // Curr. Med. Res. Opin. - 2017. - Vol.33, N 9. - P. 1545-1557. DOI: 10.1080/03007995.2017.1279597.

139. Pathological implications of receptor for advanced glycation end-product (AGER) gene polymorphism / M. Serveaux-Dancer, M. Jabaudon, I. Creveaux [et al.] // Dis. Markers. - 2019. - Vol.2019. - 2067353. DOI: 10.1155/2019/2067353.

140. Pathophysiology and types of dyslipidemia in PCOS / E. Diamanti-Kandarakis, A.G. Papavassiliou, S.A. Kandarakis [et al.] // Trends Endocrinol. Metab. - 2007. -Vol.18, N 7. - P. 280-285. DOI: 10.1016/j.tem.2007.07.004.

141. Peterson, S.B. New insights: A role for O-GlcNAcylation in diabetic complications / S.B. Peterson, G.W. Hart // Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. - 2016. -Vol.51, N 3. - P. 150-161. DOI: 10.3109/10409238.2015.1135102.

142. Phosphatidyl-inositol-3 kinase-independent insulin action pathway(s) in the human ovary / L. Poretsky, D. Seto-Young, A. Shrestha [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2001. - Vol.86, N 7. - P. 3115-3119. DOI: 10.1210/jcem.86.7.7617.

143. Plasma level of endogenous secretory RAGE is associated with components of the metabolic syndrome and atherosclerosis / H. Koyama, T. Shoji, H. Yokoyama [et al.] // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 2005. - Vol.25, N 12. - P. 25872593. DOI: 10.1161/01.ATV.0000190660.32863.cd.

144. Polycystic ovarian syndrome in adolescence / M.F. Yii, C.E.D. Lim, X. Luo [et al.] // Gynecological Endocrinology. - 2009. - Vol.25, N 10. - P. 634-639. DOI: 10.1080/09513590903015551.

145. Polycystic ovary syndrome (PCOS) and genetic predisposition: a review article / N. Ajmal, S.Z. Khan, R. Shaikh [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reproduct. Biol. -2019. - Vol.3. - P. 100060. https:// DOI. org/ 10. 1016/J.EUROX.2019.100060.

146. Polycystic ovary syndrome / R. Azziz, E. Carmina, Z. Chen [et al.] // Nature Reviews Disease Primers. - 2016. - Vol.2. - P. 16057. DOI: 10.1038/nrdp.2016.57 EDN: XEEHQZ.

147. Polycystic ovary syndrome and the risk of endometrial, ovarian and breast cancer: An updated meta-analysis / Z. Li, Y.H. Wang, L.L. Wang [et al.] // Scott. Med. J. - 2022. - Vol.67, N 3. - P. 109-120. DOI: 10.1177/00369330221107099. EDN: FWQNPS.

148. Polycystic ovary syndrome is associated with tissue-specific differences in insulin resistance / T.P. Ciaraldi, V. Aroda, S. Mudaliar [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2009. - Vol.94, N 1. - P. 157-163. DOI: 10.1210/jc.2008-1492.

149. Polymorphism 2184A/G in the AGER gene is not associated with diabetic retinopathy in Han Chinese patients with type 2 diabetes / J. Li, W. Cai, W. Zhang [et al.] // J. Int. Med. Res. - 2016. - Vol.44, N 3. - P. 520-528. DOI: 10.1177/0300060516638990.

150. Polymorphisms in advanced glycosylation end product-specific receptor (AGER) gene, insulin resistance, and type 2 diabetes mellitus / A.C. Goulart, S. Germer, K.M. Rexrode [et al.] // Clin. Chim. Acta. - 2008. - Vol.398, N 1-2. - P. 95-98. DOI: 10.1016/j.cca.2008.08.020.

151. Polymorphisms of the receptor for advanced glycation end-products and glyoxalase I in patients with renal cancer / M. Chocholaty, M. Jachymova, M. Schmidt [et al.] // Tumour Biology. - 2015. - Vol.36, N 3. - P. 2121-2126. DOI: 10.1007/s13277-014-2821-0. EDN: QKOUTQ.

152. Prasad, K. Low levels of serum soluble receptors for advanced glycation end products, biomarkers for disease state: myth or reality / K. Prasad // Int. J. Angiol. - 2014.

- Vol.23, N 1. - P. 11-16. DOI: 10.1055/s-0033-1363423.

153. Pregnancy outcome in women with polycystic ovary syndrome in relation to second-trimester testosterone levels / R. Valdimarsdottir, A.K. Wikström, T.K. Kallak [et al.] // Reprod. Biomed. Online. - 2021. - Vol.42, N 1. - P. 217-225. DOI: 10.1016/j.rbmo.2020.09.019. EDN: IQDATG.

154. Premature response to luteinizing hormone of granulosa cells from anovulatory women with polycystic ovary syndrome: relevance to mechanism of anovulation / D.S. Willis, H. Watson, H.D. Mason [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. - 1998. - Vol.83, N 11. - P. 3984-3991. DOI: 10.1210/jcem.83.11.5232.

155. Prenatal androgen excess programs metabolic derangements in pubertal female rats / X. Yan, X. Dai, J. Wang [et al.] // J. Endocrinol. - 2013. - Vol.217, N 1. - P. 119129. DOI: 10.1530JDE-12-0577.

156. Prevalence of polycystic ovary syndrome (PCOS) in first-degree relatives of patients with PCOS / M.D. Kahsar-Miller, C. Nixon, L.R. Boots [et al.] // Fertil Steril.

- 2001. - Vol.75, N 1. - P. 53-58. DOI: 10.1016/s0015-0282(00)01662-9.

157. Processing of protein glycation, oxidation and nitrosation adducts in the liver and the effect of cirrhosis / N. Ahmed, P.J. Thornalley, R. Luthen [et al.] // Journal of Hepatology. - 2004. - Vol.41. - P. 913-919. DOI: 10.1016/j.jhep.2004.08.007.

158. Profound peripheral insulin resistance, independent of obesity, in polycystic ovary syndrome / A. Dunaif, K.R. Segal, W. Futterweit [et al.] // Diabetes. - 1989. -Vol.38, N 9. - P. 1165-1174. DOI: 10.2337/diab.38.9.1165.

159. Proliferation of ovarian theca-interstitial cells is modulated by antioxidants and oxidative stress / A.J. Duleba, N. Foyouzi, M. Karaca [et al.] // Hum. Reprod. - 2004. -Vol.19, N 7. - P. 1519-1524. DOI: 10.1093/humrep/deh299. EDN: IPDOIB.

160. Proposal of an experimental model for the study of polycystic ovaries / S.F. Baldissera, L.D. Motta, M.C. Almeida [et al.] // Braz. J. Med. Biol. Res. - 1991. -Vol.24, N 7. - P.747-751.

161. Quandt, L.M. Induction by estradiol-17 beta of polycystic ovaries in the guinea pig / L.M. Quandt, R.J. Hutz // Biol. Reprod. - 1993. - Vol.48, N 5. - P. 1088-1094. DOI: 10.1095/biolreprod48.5.1088.

162. Quick Reference Chart for the WHO Medical Eligibility Criteria for Contraceptive Use - to initiate or continue use of combined oral contraceptives (COCs), depot-medroxyprogesterone acetate (DMPA), progestin-only implants, copper intrauterine device (Cu-IUD). Adapted from Medical Eligibility Criteria for Contraceptive Use. - 5th Edition. - 2015. Available from: https:// www.fhi360.org/sites/default/files/media/documents/chart-medical-eligibility-contraceptives-english.pdf.

163. RAGE influences obesity in mice. Effects of the presence of RAGE on weight gain, AGE accumulation, and insulin levels in mice on a high fat diet / B. Leuner, M. Max, K. Thamm [et al.] // Z. Gerontol. Geriatr. - 2012. - Vol.45, N 2. - P. 102-108. DOI: 10.1007/s00391-011-0279-x. WGRYVO.

164. RAGE polymorphisms, renal function and histological finding at 12 months after renal transplantation / M. Kalousova, I. Brabcova, A. Germanova [et al.] // Clinical Biochemistry. - 2009. - Vol.42, N 4-5. - P. 347-352. DOI: 10.1016/j.clinbiochem.2008. 12.006. EDN: MHPOAB.

165. Rai, V. The role of damage- and pathogen-associated molecular patterns in inflammation-mediated vulnerability of atherosclerotic plaques / V. Rai, D.K. Agrawal // Can. J. Physiol. Pharmacol. - 2017. - Vol.95, N 10. - P. 1245-1253. DOI: 10.1139/cjpp-2016-0664.

166. Reactive oxygen species (ROS)--induced genetic and epigenetic alterations in human carcinogenesis / D. Ziech, R. Franco, A. Pappa [et al.] // Mutat. Res. - 2011. -Vol.711, N 1-2. - P. 167-173. DOI: 10.1016/j.mrfmmm.2011.02.015.

167. Reactive oxygen species-induced oxidative stress in the development of insulin resistance and hyperandrogenism in polycystic ovary syndrome / F. González, N.S. Rote, J. Minium [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2006. - Vol.91, N 1. - P. 336-340. DOI: 10.1210/jc.2005-1696.

168. Receptor for advanced glycation end-products (RAGE) provides a link between genetic susceptibility and environmental factors in type 1 diabetes / J.M. Forbes, J. Soderlund, F.Y.T. Yap [et al.] // Diabetologia. - 2011. - Vol.54, N 5. - P. 1032-1042. DOI: 10.1007/s00125-011-2058-z. EDN: MLWPIY.

169. Recommendations from the 2023 international evidence-based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome / H.J. Teede, C.T. Tay, J.J.E. Laven [et al.] // Human Reproduction. - 2023. - Vol.38, N 9. - P. 1655-1679. DOI: 10.1093/humrep/dead156. EDN: YKUNVI.

170. Recurrent pregnancy loss [Internet] / ed. by H. Carp, H.J.A. Carp. - 2-nd edn. - Boca Raton: CRC Press, 2014. - 456 p. DOI http://dx.DOI.org/10.1201/b17855.

171. Resveratrol alleviates ethanol-induced neuroinflammation in vivo and in vitro: Involvement of TLR2-MyD88-NF-KB pathway / B. Qi, C. Shi, J. Meng [et al.] // Int. J. Biochem. Cell Biol. - 2018. - Vol.103. - P. 56-64. DOI: 10.1016/j.biocel.2018.07.007.

172. Resveratrol ameliorates diabetes-induced cardiac dysfunction through AT1R-ERK/p38 MAPK signaling pathway / Y. Gao, L. Kang, C. Li [et al.] // Cardiovasc. Toxicol. - 2016. - Vol.16, N 2. - P. 130-137. DOI: 10.1007/s12012-015-9321-3. EDN: MGOBAQ.

173. Resveratrol attenuates high glucose-induced oxidative stress and cardiomyocyte apoptosis through AMPK / S. Guo, Q. Yao, Z. Ke [et al.] // Mol. Cell Endocrinol. - 2015. - Vol.412. - P. 85-94. DOI: 10.1016/j.mce.2015.05.034.

174. Resveratrol induces apoptosis and alters gene expression in human fibrosarcoma cells / K. Harati, P. Slodnik, A.M. Chromik [et al.] // Anticancer Res. -2015. - Vol.35, N 2. - P. 767-774.

175. Resveratrol induces apoptosis of human chronic myelogenous leukemia cells in vitro through p38 and JNK-regulated H2AX phosphorylation / X.P. Wu, M. Xiong, C.S. Xu [et al.] // Acta Pharmacol. Sin. - 2015. - Vol.36, N 3. - P. 353-361. DOI: 10.1038/aps.2014.132.

176. Resveratrol prevents apoptosis in K562 cells by inhibiting lipoxygenase and cyclooxygenase activity / M. MacCarrone, T. Lorenzon, P. Guerrieri [et al.] // Eur. J. Biochem. - 1999. - Vol.265, N 1. - P. 27-34. DOI: 10.1046/j.1432-1327.1999.00630.x.

177. Resveratrol prevents embryonic oxidative stress and apoptosis associated with diabetic embryopathy and improves glucose and lipid profile of diabetic dam / C.K. Singh, A. Kumar, D.B. Hitchcock [et al.] // Mol. Nutr. Food. Res. - 2011. - Vol.55, N 8. - P. 1186-1196. DOI: 10.1002/mnfr.201000457.

178. Resveratrol, an effective regulator of ovarian development and oocyte apoptosis / X.X. Kong, Y.C. Fu, J.J. Xu [et al.] // J. Endocrinol. Invest. - 2011. - Vol.34, N 11. - P. e374-e381. DOI: 10.3275/7853.

179. Risk of endometrial, ovarian, and breast cancers in women with polycystic ovary syndrome: A systematic review and meta-analysis / M. Amiri, R. Bidhendi-Yarandi, A. Fallahzadeh [et al.] // Int. J. Reprod. Biomed. - 2022. - Vol.20, N 11. -P. 893-914. DOI: 10.18502/ijrm.v20i11.12357 EDN: SZVKGS.

180. Risk of Insulin Resistance and Metabolic Syndrome in Women with Hyperandrogenemia: A Comparison between PCOS Phenotypes and Beyond / V. Borzan, E. Lerchbaum, C. Missbrenner [et al.] // J. Clin. Med. - 2021. - Vol.10, N 4. - P. 829. DOI: 10.3390/jcm10040829. EDN: JDVATO.

181. Risma, K.A. Elevated luteinizing hormone in prepubertal transgenic mice causes hyperandrogenemia, precocious puberty, and substantial ovarian pathology /

K.A. Risma, A.N. Hirshfield, J.H. Nilson // Endocrinology. - 1997. - Vol.138, N 8. -P. 3540-3547. DOI: 10.1210/endo.138.8.5313.

182. Rojas, A. Fueling inflammation at tumor microenvironment: the role of multiligand/RAGE axis / A. Rojas, H. Figueroa, E. Morales // Carcinogenesis. - 2010. - Vol.31, N 3. - P. 334-341. DOI: 10.1093/carcin/bgp322. EDN: NBDBZL.

183. Role of the glyoxalase system in astrocyte-mediated neuroprotection / M. Bélanger, J. Yang, J.M. Petit [et al.] // J. Neurosci. - 2011. - Vol.31, N 50. - P. 1833818352. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.1249-11.2011. EDN: PMAEIZ.

184. Rosenfield, R.L. Polycystic ovary syndrome and insulin-resistant hyperinsulinemia / R.L. Rosenfield // J. Am. Acad. Dermatol. - 2001. - Vol.45, Suppl.3. - P. S95-S104. DOI: 10.1067/mjd.2001.117430.

185. Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS consensus workshop group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS) // Hum. Reprod. - 2004. - Vol.19, N 1. - P. 4147. DOI: 10.1093/humrep/deh098.

186. Schulster, A. Polycystic ovarian condition in estradiol valerate-treated rats: spontaneous changes in characteristic endocrine features / A. Schulster, R. Farookhi, J.R. Brawer // Biol. Reprod. - 1984. - Vol.31, N 3. - P. 587-593. DOI: 10.1095/ biolreprod31.3.587.

187. Serum Level of Soluble Receptor for Advanced Glycation End Products Is Associated with A Disintegrin And Metalloproteinase 10 in Type 1 Diabetes / A.C. Lee, J.K. Lam, S.W. Shiu [et al.] // PLoS One. - 2015. - Vol.10, N 9. - P. e0137330. DOI: 10.1371/journal.pone.0137330.

188. Short communication the functional polymorphisms -429T>C and -374T>A of the RAGE gene promoter are not associated with gestational diabetes in Euro-Brazilians / I.C.R. Santos, D.R. Daga, H.R. Frigeri [et al.] // Genetics and Molecular Research. - 2010. - Vol.9, N 2. - P. 1130-1135. DOI: 10.4238/vol9-2gmr817. EDN: NZJFJN.

189. Smaller LDL particle size in women with polycystic ovary syndrome compared to control / S. Dejager, C. Pichard, P. Giral [et al.] // Clin. Endocrinol. - 2001. - Vol.54, N 4. - P. 455-462. DOI: 10.1046/j.1365-2265.2001.01245.x. EDN: BADPKZ.

190. Soluble forms of RAGE in internal medicine / N. Vazzana, F. Santilli, C. Cuccurullo [et al.] // Internal and Emergency Medicine. - 2009. - Vol.4, N 5. - P. 389401. DOI: 10.1007/s11739-009-0300-1. EDN: NFQFZI.

191. Tatone, C. Dicarbonyl stress and glyoxalases in ovarian function / C. Tatone, U. Eichenlaub-Ritter, F. Amicarelli // Biochem. Soc. Trans. - 2014. - Vol.42, N 2. -P. 433-438. DOI: 10.1042/BST20140023.

192. Temporal window in which exposure to estradiol permanently modifies ovarian function causing polycystic ovary morphology in rats / G. Cruz, R. Barra, D. González [et al.] // Fertil. Steril. - 2012. - Vol.98, N 5. - P. 1283-1290. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2012.07.1060.

193. The «Metabolic Memory» theory and the early treatment of hyperglycemia in prevention of diabetic complications / R. Testa, A.R. Bonfigli, F. Prattichizzo [et al.] // Nutrients. - 2017. - Vol.9, N 5. - P. 437-445. DOI: 10.3390/nu9050437.

194. The -374 T/A polymorphism in the gene encoding RAGE is associated with diabetic nephropathy and retinopathy in type 1 diabetic patients / E. Lindholm, E. Bakhtadze, M. Sjogren [et al.] // Diabetologia. - 2006. - Vol.49, N 11. - P. 2745-2755. DOI: 10.1007/s00125-006-0412-3. EDN: TYFOMX.

195. The effect of exercise as an intervention for women with polycystic ovary syndrome: A systematic review and meta-analysis / I.K. Dos Santos, M.C. Ashe, R.N. Cobucci [et al.] // Medicine (Baltimore). - 2020. - Vol.99, N 16. - P. e19644. DOI: 10.1097/MD.0000000000019644. EDN: FHUJZX.

196. The effectiveness of resveratrol in treatment of PCOS on the basis of experimental model in rats / M. Yarmolinskaya, O. Bulgakova, E. Abashova [et al.] // Gynecol. Endocrinol. - 2021. - Vol.37, suppl.1. - P. 54-57. DOI: 10.1080/09513590.2021.2014665.

197. The effects of rosiglitazone and metformin on oxidative stress and homocysteine levels in lean patients with polycystic ovary syndrome / M. Yilmaz,

N. Bukan, G. Ayvaz [et al.] // Hum. Reprod. - 2005. - Vol.20, N 12. - P. 3333-3340. DOI: 10.1093/humrep/dei258. EDN: IPFKLP.

198. The management of anovulatory infertility in women with polycystic ovary syndrome: an analysis of the evidence to support the development of global WHO guidance / A.H. Balen, L.C. Morley, M. Misso [et al.] // Hum. Reprod. Update. - 2016.

- Vol.22, N 6. - P. 687-708. DOI: 10.1093/humupd/dmw025.

199. The polycystic ovary syndrome and gynecological cancer risk / B. Meczekalski, G.R. Pérez-Roncero, M.T. Lopez-Baena [et al.] // Gynecol. Endocrinol.

- 2020. - Vol.36, N 4. - P. 289-293. DOI: 10.1080/09513590.2020.1730794. EDN: TZJJPO.

200. The prevalence of polycystic ovary syndrome in a community sample assessed under contrasting diagnostic criteria / W.A. March, V.M. Moore, K.J. Willson [et al.] // Hum. Reprod. - 2010. - Vol.25, N 2. - P. 544-551. DOI: 10.1093/humrep/dep399.

201. The Relationship between Adiposity and Insulin Sensitivity in African Women Living with the Polycystic Ovarian Syndrome: A Clamp Study / E. Doh, A. Mbanya, J.D. Kemfang-Ngowa [et al.] // Int. J. Endocrinol. - 2016. - Vol.2016. - P. 9201701. DOI: 10.1155/2016/9201701.

202. The role of advanced glycation end-products in the development of coronary artery disease in patients with and without diabetes mellitus: a review / S.L. Fishman, H. Sonmez, C. Basman [et al.] // Mol. Med. - 2018. - Vol.24, N 1. - P. 59. DOI: 10.1186/s10020-018-0060-3. EDN: PAUTPU.

203. The role of family history in clinical symptoms and therapeutic outcomes of women with polycystic ovary syndrome / Z. Hu, Y. Wang, J. Qiao [et al.] // International Journal of Gynecology Obstetrics. - 2010. - Vol.108, N 1. - P. 35-39. DOI: 10.1016/j.ijgo.2009.08.025.

204. The Role of Oxidative Stress in the Etiopathogenesis of Gluten-sensitive Enteropathy Disease/ M. Kaplan, I. Ates, M. Yuksel [et al.] // J. Med. Biochem. - 2017.

- Vol.36, N 3. - P. 243-250. DOI: 10.1515/jomb-2017-0017.

205. Toosy, S. Lean polycystic ovary syndrome (PCOS): an evidence-based practical approach / S. Toosy, R. Sodi, J.M. Pappachan // J. Diabetes. Metab. Disord. -2018. - Vol.17, N 2. - P. 277-285. DOI: 10.1007/s40200-018-0371-5. EDN: XERSUM.

206. Transgenic overexpression of plasminogen activator inhibitor-1 promotes the development of polycystic ovarian changes in female mice / J.K. Devin, J.E. Johnson, M. Eren [et al.] // J. Mol. Endocrinol. - 2007. - Vol.39, N 1. - P. 9-16. DOI: 10.1677/JME-06-0057.

207. Urban rural comparisons of polycystic ovary syndrome burden among adolescent girls in a hospital setting in India / S. Balaji, C. Amadi, S. Prasad [et al.] // Biomed. Res. Int. - 2015. - Vol.2015. - P. 158951. DOI: 10.1155/2015/158951.

208. Vitamin D increases serum levels of the soluble receptor for advanced glycation end products in women with PCOS / M. Irani, H. Minkoff, D.B. Seifer [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2014. - Vol.99. - P. E886-E890. DOI: 10.1210/jc.2013-4374.

209. Walters, K.A. Androgen actions and the ovary / K.A. Walters, C.M. Allan, D.J. Handelsman // Biol. Reprod. - 2008. - Vol.78, N 3. - P. 380-389. DOI: 10.1095/biolreprod. 107.064089.

210. Wan, W. The potential mechanisms of A^-receptor for advanced glycation end-products interaction disrupting tight junctions of the blood-brain barrier in Alzheimer's disease / W. Wan, H. Chen, Y. Li // Int. J. Neurosci. - 2014. - Vol.124, N 2. - P. 75-81. DOI: 10.3109/00207454.2013.825258.

211. Yan, S.F. The RAGE axis: a fundamental mechanism signaling danger to the vulnerable vasculature / S.F. Yan, R. Ramasamy, A.M. Schmidt // Circ. Res. - 2010. -Vol.106, N 5. - P. 842-853. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.109.212217. EDN: NZPGPP.

212. Zeinalzadeh, M. Efficacy of letrozole in ovulation induction compared to that of clomiphene citrate in patients with polycystic ovarian syndrome / M. Zeinalzadeh, Z. Basirat, M. Esmailpour // J. Reprod. Med. - 2010. - Vol.55, N 1-2. - P. 36-40.

213. Zuo, T. Roles of Oxidative Stress in Polycystic Ovary Syndrome and Cancers / T. Zuo, M. Zhu, W. Xu // Oxid Med. Cell Longev. - 2016. - Vol.2016. - P. 8589318. DOI: 10.1155/2016/8589318.