Клинико-диагностическая роль адипоцитокинов и сигнальных молекул в формировании синдрома поликистозных яичников у подростков тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Андреева Снежана Сергеевна

• Андреева Снежана Сергеевна
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Андреева Снежана Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ЭТИОЛОГИИ, ПАТОГЕНЕЗЕ, ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ СИНДРОМА ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Определение. История изучения

1.2 Современные принципы диагностики и лечения СПЯ

1.3 Современные сведения об этиологии и патогенезе СПЯ

1.3.1 Генетическая предрасположенность

1.3.2 Инсулинорезистентность - ключевое звено овариальной дисфункции

1.3.3 Роль конечных продуктов гликирования и их рецепторов в патогенезе СПЯ

1.3.4 Роль Глипикана - 4 в патогенезе СПЯ

1.4 Оптимизация диагностики синдрома поликистозных яичников -создание прогностических моделей

ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ ПАЦИЕНТОВ

2.1 Возрастная и антропометрическая характеристика пациенток клинических групп

2.2 Оценка клинических проявлений гиперандрогении

2.3 Анализ клинических проявлений овуляторной дисфункции

2.4 Анализ анамнестических данных об экстрагенитальных заболеваниях участниц исследования

2.5 Результаты гормонального и биохимического исследования сыворотки крови пациенток исследуемых групп

2.5.1 Оценка состояния тиреоидной функции у пациенток клинических групп

2.5.2 Оценка функционального состояния гипоталамо-гипофизарно-яичниковой и адреналовой систем у пациенток клинических групп

ГЛАВА 3. ФАКТОРЫ БИОЛОГИЧЕСКОЙ ПРЕДИСПОЗИЦИИ ФОРМИРОВАНИЯ СПЯ У ПОДРОСТКОВ С ИЗБЫТОЧНОЙ И НОРМАЛЬНОЙ МАССОЙ ТЕЛА

3.1 Заболевания родителей пациенток клинических групп

3.2 Течение антенатального периода жизни и периода новорожденности пациенток клинических групп

ГЛАВА 4. ОЦЕНКА ВЗАИМОСВЯЗИ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ С МАРКЕРАМИ ОВАРИАЛЬНОГО РЕЗЕРВА У ПОДРОСТКОВ С СИНДРОМОМ ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ

4.1 Оценка показателей инсулинорезистентности у пациенток клинических групп

4.2 Оценка показателей маркеров овариального резерва у пациенток клинических групп

4.3 Оценка показателей растворимой формы глипикана 4 во взаимосвязи с показателями сигнальных молекул и инсулинорезистентности у подростков с СПЯ при избыточной и нормальной массе тела

ГЛАВА 5. РОЛЬ АДИПОЦИТОКИНОВ В ФОРМИРОВАНИИ СИНДРОМА ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ У ПОДРОСТКОВ

5.1 Роль адипоцитокинов в формировании гиперандрогенной дисфункции яичников

5.2 Роль AGE и их растворимых рецепторов в развитии овариальной дисфункции и метаболических осложнений, ассоциированных с СПЯ у подростков с избыточной и нормальной массой тела

5.2.1 Результаты исследования содержания AGE в сыворотке крови пациенток исследуемых групп

5.2.2 Результаты исследования сывороточного содержания рецептора конечных продуктов гликирования белков (Receptor For Advanced Glycation End Products, RAGE)

5.3 Разработка индивидуализированного алгоритма обследования подростков с СПЯ

5.3.1 Модель для группы

5.3.2 Модель для группы

ГЛАВА 6. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-диагностическая роль адипоцитокинов и сигнальных молекул в формировании синдрома поликистозных яичников у подростков»

Актуальность темы исследования.

Синдром поликистозных яичников (СПЯ) на протяжении более 100 лет остается одной из самых нерешенных медицинских загадок, что определяет актуальность дальнейших исследований патогенеза данной патологии.

СПЯ является наиболее частой эндокринной патологией, поражающей женщин на протяжении всей жизни - от подросткового возраста до постменопаузы, с распространенностью в репродуктивном периоде жизни - 10 - 13% (Teede H.J., Tay C.T., Laven J., 2023), у подростков 6-18% (Pena, A.S., Witchel, S.F., Hoeger, K.M. et al., 2020). Этиология СПЯ является сложной и не до конца изученной, а клиническая картина - неоднородна по репродуктивным, метаболическим и психологическим особенностям (Teede H.J., Tay C.T., Laven J., 2023).

Диагностика СПЯ всегда вызывала много споров в связи со значительной клинической гетерогенностью данного заболевания, обусловленной этническими различиями и возрастной динамикой симптомов. Основной проблемой является определение диагностических критериев СПЯ в различные периоды жизни женщины, преимущественно в пубертате.

Диагностика СПЯ в подростковом возрасте по-прежнему дискутабельна из-за совпадения функционально-морфологических параметров нормального пубертата у девочек с симптомокомплексом СПЯ, поэтому все большее внимание уделяется поиску новых диагностических маркеров в данной возрастной категории. До сих пор сохраняются споры относительно того, что считать нормой, а что -патологией у подростков, т.к. инсулинорезистентность, гиперандрогения и увеличенные яичники с большим количеством мелких фолликулов могут представлять нормальный этап становления репродуктивной системы у девочки.

До 2023 года диагноз СПЯ для подростков выставлялся при наличии всех трех роттердамских критериев 2003 года. В 2023 году вышел новый международный гайдлайн по ведению пациенток с СПЯ - International Evidence-

based Guideline for the Assessment and Management of Polycystic Ovary Syndrome, согласно которому диагноз СПЯ устанавливается только при наличии гиперандрогении и нарушения менструального цикла (Teede H.J. Misso M.L., Costello M.F., et al., 2018; Teede H.J., Tay C.T., Laven J., 2023). В диагностические рекомендации теперь включается уровень антимюллерова гормона (АМГ) в качестве альтернативы УЗИ у взрослых, но не у подростков, так как нормативы данного показателя в подростковой популяции девочек не определены.

Общепризнанным фактором патогенеза СПЯ является инсулинорезистентность, компенсаторная гиперинсулинемия - ключевые звенья гиперандрогении, приводящей к нарушению фолликулогенеза, в регуляции которого принимают участие, помимо эндокринных, паракринные факторы -инсулиноподобный фактор роста I (IGF-I), эпидермальный фактор роста (EGF), основной фактор роста фибробластов (bFGF), активин и интерлейкин 1ß (IL-1ß). Рецепторами для факторов роста являются протеогликаны, из которых семейство глипиканов - глипикан-4 - представляет особый интерес, так как участвует в передаче инсулинового сигнала и формировании инсулинорезистентности (J<?drzejuk D., Lwow F., Kuliczkowska-Plaksej J., 2016). Глипикан-4 (Gpc-4) представляет собой адипокин, который взаимодействует с рецептором инсулина и влияет на чувствительность к инсулину (J^drzejuk D., Lwow F., Kuliczkowska-Plaksej J., 2016).

Одними из новых провоспалительных молекул, роль которых в патогенезе СПЯ изучается в настоящее время, являются конечные продукты гликирования -Advanced Glycation End Product (AGE). В исследованиях S. Nakajima, N. Ogawa, N. Yokoue, et al. (2020) установлено участие AGE в нарушении функции теки и гранулезы, что вызывает нарушение фолликулогенеза и ановуляцию (Nakajima S, Ogawa N, Yokoue N, et al., 2020; Zhang Y, You B, Liu X, et al., 2019). Соединения группы AGE обладают иммуногенными свойствами и вызывают образование аутоантител, что может косвенно обосновывать аутоиммунную теорию патогенеза СПЯ.

Несмотря на то, что СПЯ, по современным представлениям, - системное метаболическое заболевание, оно по-прежнему находится в сфере ответственности акушера-гинеколога. Учитывая изложенные факты, представляет определенный интерес изучение взаимосвязи наиболее значимых сигнальных молекул и провоспалительных цитокинов в генезе СПЯ у подростков.

Степень разработанности темы

За период 2011-2025 г.г. в мире было опубликовано 10526 статей, касающихся изучения этиологии, патогенеза, клиники, диагностики и лечения СПЯ (Cai M., Ni Z., Yuan Z. et al., 2023; Barthelmess E. K., Naz R.K. 2015). Каждая статья была процитирована 4-5 раз (Cai M., Ni Z., Yuan Z. et al., 2023) в наиболее цитируемых зарубежных журналах - Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Fertility and Sterility и Human Reproduction, что составило 48 281, 33 353 и 26 352 раз соответственно (Cai M., Ni Z., Yuan Z. et al., 2023). Это свидетельствует о неиссякаемом научном интересе и целесообразности продолжения научных исследований в данном направлении.

На протяжении порядка 10 лет активно обсуждается роль антимюллерового гормона (АМГ) как универсального маркера СПЯ. Однако данные о его диагностической ценности противоречивы, что требует проведения более масштабных исследований (Teede H.J., Tay C.T., Laven J., 2023). В 2013 г. был проведен систематический обзор и мета-анализ, которые показали, что специфичность и чувствительность АМГ в диагностике СПЯ у пациенток составляет 19,4% и 82,8% соответственно при пороговом значении 4,1 нг/мл. Однако, методологические проблемы анализа сывороточного AMT и связанные с этим референсные нормативы в то время не позволили использовать эти цифры в качестве единого диагностического порога и этот маркер не рассматривался патогномоничным для СПЯ, а оставался предиктором ответа яичников на стимуляцию (Подзолкова Н.М., Колода Ю.А., 2016).

Правомочность ультразвуковых признаков поликистоза яичников пубертате не имеет доказательств. Проведение лонгитюдных исследований по динамики морфологических изменений яичников по УЗИ с детства до менархе и, далее до

репродуктивного периода жизни в различных этнических группах позволит установить прогностические критерии формирования СПЯ. Целесообразны сравнительные исследования экономической эффективности двух методов оценки фолликулярного аппарата яичников - УЗИ органов малого таза и АМГ.

Не менее перспективным является изучение влияния КОК на морфологию поликистозных яичников.

Исследования клинической гиперандрогении в подростковой популяции неоднозначны по своим результатам - «акне» могут являться проявлением физиологического пубертата, а у взрослых - гиперандрогении, поэтому целесообразно разработать инструмент классификации проявлений гиперандрогении - как у подростков, так и у взрослых (Carmina E., Dreno B., Lucky W.A., 2022). При изучении биохимической гиперандрогении, обсуждается диагностическая роль 11-оксигенированных андрогенов (Turcu AF, Auchus RJ., 2017), но ценность данного вида исследования в диагностике СПЯ пока не определена.

Дальнейшее изучение формирования инсулинорезистентности - ключевого звена овариальной дисфункции при СПЯ, посвящено семейству глипиканов. В работах D. J^drzejuk, F. Lwow, J. Kuliczkowska-Plaksej (2016) установлено повышение уровня Gpc-4 в сыворотке крови у пациенток, с установленным диагнозом СПЯ по сравнению с показателями здоровых женщин - 2,61 ± 1,17 нг/мл VS 1,55 ± 0,47 нг/мл. Работ, касающихся изучения роли глипикана-4 в патогенезе СПЯ у подростков, в доступной литературе не найдено.

Имеются доказательства роли AGE в патогенезе системного воспаления, ассоциированного с СПЯ, в интенсификации мутагенеза дезоксирибонуклеиновых кислот (ДНК) (Nakajima S, Ogawa N, Yokoue N, et al., 2020; Zhang Y, You B, Liu X, et al., 2019), но исследований, касающихся рецепторов AGE (R-AGE), в том числе растворимых R-AGE (sR-AGE), а также роли оси AGE- R-AGE в патогенезе СПЯ, в научной литературе представлены ограниченным количеством работ, а в подростковой популяции - отсутствуют. Представляет большой научный интерес

исследование роли оси AGE - sR-AGE в качестве потенциальных биомаркеров для прогнозирования метаболических осложнений у подростков с диагнозом СПЯ.

Цель исследования - оптимизировать тактику ведения подростков с СПЯ и избыточной массой тела на основании изучения роли адипоцитокинов и сигнальных молекул в патогенезе данной патологии.

Задачи исследования:

1. Определить значимые клинические и анамнестические факторы, способствующие формированию СПЯ у подростков с избыточной и нормальной массой тела, в том числе отягощение наследственности по нарушению менструального цикла, СПЯ и коморбидным состояниям у матерей, особенности течения антенатального периода жизни пациенток;

2. Оценить взаимосвязь сигнальных молекул, сывороточного уровня растворимой формы глипикана и показателей инсулинорезистентности у подростков с СПЯ при избыточной и нормальной массе тела;

3. Установить взаимосвязь между сывороточным содержанием AGE и уровнем экспрессии провоспалительных цитокинов - фактора некроза опухоли-а (ФНО-а) и интерлейкина-6 (IL-6) у подростков с СПЯ при избыточной и нормальной массе тела;

4. Определить прогностическую роль AGE и их растворимых рецепторов в развитии овариальной дисфункции и метаболических осложнений, ассоциированных с СПЯ у подростков с избыточной и нормальной массой тела;

5. Оптимизировать тактику ведения подростков с СПЯ и избыточной массой тела путем разработки индивидуализированного алгоритма обследования.

Научная новизна

Впервые:

- Определены факторы биологической предиспозиции формирования СПЯ у подростков с избыточной и нормальной массой тела на основании исследования семейного анамнеза по нарушениям репродуктивной функции, наличию эндокринной патологии - ожирению, сахарному диабету типа 2 и течению антенатального периода пробандов.

- Установлена причинно-следственная связь между сывороточным содержанием AGE, растворимого рецептора AGE, растворимой формы Gpc-4 и уровнем экспрессии провоспалительных цитокинов - ФНО-а у подростков с избыточной и нормальной массой тела.

- Определена прогностическая роль AGE и их растворимых рецепторов в развитии метаболических осложнений, ассоциированных с СПЯ у подростков с избыточной и нормальной массой тела.

- Доказано, что уровень экспрессии Gpc-4 не зависит от избыточности питания и наличия инсулинорезистентности, но участвует в развитии гиперандрогенной дисфункции яичников - основной составляющей патогенеза СПЯ.

- Разработан индивидуализированный алгоритм обследования подростков с СПЯ и избыточной массой тела.

Теоретическая и практическая значимость работы

Установленные в работе факторы риска формирования СПЯ у подростков, помогут определить группы пациенток, нуждающихся в интенсивном мониторинге углеводного обмена и антропометрических показателей - ИМТ, ОТ/ОБ, для своевременного выявлении инсулинорезистентности и проведения лечения.

Разработка критериев диагностики, профилактики и прогнозирования клинического течения СПЯ и раннего прогрессирования тяжелых гормонально-ассоциированных заболеваний у девочек-подростков позволит оптимизировать тактику ведения данной категории больных, профилактировать формирование пролиферативных процессов в репродуктивном периоде жизни, что уменьшит затраты общего бюджета здравоохранения не менее чем на 10% и позволит снизить сроки временной нетрудоспособность на 20-25%, а также увеличит качество жизни, связанное с состоянием здоровья.

Изученные в работе взаимосвязи сигнальных молекул, сывороточного уровня растворимой формы глипикана 4, показателей инсулинорезистентности у подростков с СПЯ расширит представления о патогенезе данного заболевания.

Методология и методы исследования

Научно-исследовательская работа была проведена на базе гинекологического отделения и консультативной поликлиники НИИАП ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России в период с 2022 по 2025 г.г., была одобрена локальным этическим комитетом. При планировании исследования мы руководствовались этическими нормами и требованиями Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации «Этические принципы проведения научных исследований с участием человека» и Правилами клинической практики в Российской Федерации, утвержденными Приказом МЗ РФ №266 от 19.06.2003 г. Объем выборки исследования

Размер выборки исследования вычислялся по формуле и составил 100 девочек-подростков.

Размер выборки

SS = Z2 * (p) * (1-p) / C2

где Z = Z фактор (например 1,96 для 95% доверительного интервала)

p = процент интересующих пациентов, в десятичной форме (0,5 по умолчанию)

c = доверительный интервал, в десятичной форме с корректировкой для малой генеральной совокупности

Корректировка для малой генеральной совокупности

css= ss/1+1 + (ss-1)/pop

где: ss = размер выборки

css = скорректированная выборка pop = генеральная совокупность

Для преодоления систематической ошибки выбывания - размер выборки увеличен на 30% и составил 130 девочек-подростков. Из исследования выбыло 2 человека. В исследовании приняли участие 128 девочек-подростков.

Объект исследования

Объектом исследования стали 84 девочки-подростка с диагнозом СПЯ, правомочность которого соответствовала алгоритму диагностики, указанному в International Evidence-based Guideline for the Assessment and Management of Polycystic Ovary Syndrome (2023 г.) (Teede H.J., Tay C.T., Laven J., 2023). Согласно алгоритму, наличие нерегулярного менструального цикла и клинической гиперандрогении (при исключении конкурирующих эндокринопатий), позволяет установить диагноз СПЯ (Teede H.J., Tay C.T., Laven J., 2023). У подростков, которые имеют признаки СПЯ, но не в полной мере соответствуют диагностическим критериям, можно рассмотреть вопрос о диагнозе «повышенный риск» СПЯ (Teede H.J., Tay C.T., Laven J., 2023). В связи с отсутствием в МКБ-10 диагноза «повышенный риск» СПЯ, здесь и далее мы будем писать СПЯ (Е28.2 по МКБ-10, 1992).

Пациентки с СПЯ были разделены на 2 группы:

I группа - 42 пациентки с СПЯ и избыточной массой тела (+1,0 до + 2,0 SDS ИМТ);

II группа - 42 пациентки с СПЯ и нормальным ИМТ (в пределах 1,0 SDS ИМТ).

В Федеральных клинических рекомендациях, составленных согласно рекомендациям ВОЗ, ИМТ у детей и подростков, равный или превышающий +2,0 SDS ИМТ, расценивают как ожирение, а ИМТ от +1,0 до +2,0 SDS ИМТ - как избыточную массу тела. Нормальная масса тела диагностируется при значениях ИМТ в пределах 1,0 SDS ИМТ (Петеркова В.А., Безлепкина О.Б., Болотова Н.В. с соавт. 2021; Петеркова В.А., Нагаева Е.В., Ширяева Т.Ю., 2017).

Результаты исследований, проведенных в основной группе, сравнивались с аналогичными показателями группы контроля, в которую были включены 44 здоровые девочки.

Возрастная характеристика обеих групп была сопоставима и не имела статистически обоснованных различий - 17,6 (17,0; 17,9) лет.

Перед включением в исследование пациентки в письменной форме дали свое информированное добровольное согласие на участие.

Перед планированием работы мы провели научный поиск литературы по ключевым словам: девочки подростки, СПЯ, овариальная дисфункция, избыточная масса тела. Глубина поиска составила 10 лет. В наиболее цитируемых зарубежных журналах - Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Fertility and Sterility, Human Reproduction, и отечественных изданиях - «Акушерство и гинекология», «Проблемы репродукции», «Репродуктивное здоровье детей и подростков» было найдено более 10000 статей.

Анализ литературных данных показал, что диагностика СПЯ у подростков является запоздалой, так как проходит более 8 лет от менархе до постановки диагноза. За столь долгий период формируются тяжелые сопутствующие заболевания, ассоциированные с СПЯ - инсулинорезистентность и сахарный диабет 2 типа. Следовательно, необходим инструмент диагностики, с помощью которого можно прогнозировать как СПЯ, так и развитие метаболических нарушений у подростков.

В итоге, тщательно изучив опубликованные работы и выявив существующие пробелы в исследуемой теме, нами была сформулирована научная гипотеза: потенциальными биомаркерами для ранней диагностики СПЯ и прогнозирования метаболических осложнений у подростков могут быть AGE, sR-AGE и/или их соотношение.

Для подтверждения гипотезы необходимо было сравнить клинические характеристики, показатели адипоцитокинов, в том числе Gpc-4, AGE и их растворимых рецепторов в двух группах подростков с СПЯ - с избыточной и нормальной массой тела. Проведенный сравнительный анализ в совокупности с установлением корреляционной взаимосвязи изученных показателей с половыми гормонами и метаболическими параметрами, позволит определить прогностическую роль AGE и их растворимых рецепторов в ранней диагностики СПЯ и развитии метаболических осложнений, ассоциированных с СПЯ у подростков с избыточной и нормальной массой тела.

Во избежании конфаундинга и систематических ошибок отбора и информации, нами разработаны критерии включения и невключения, как общие, так и групповые, представленные в таблицах 1 и 2.

Таблица 1 - Общие критерии включения и невключения для пациенток

исследуемых групп

Общие критерии включения Общие критерии невключения

Возраст - не старше 18 лет Возраст старше 18 лет

Период после менархе - не менее 6 лет.* Период после менархе менее 6 лет

Восточно-славянский антропологический тип Отсутствие принадлежности к восточнославянскому антропологическому типу

Согласие на участие в исследовании Отказ от участия в исследовании

Прием любых гормональных препаратов

Прием антипсихотических средств -нейролептики 1 и 2 поколений

Врожденная гиперплазия коры надпочечников, синдром Кушинга, гипертекоз яичников, сахарный диабет 1 типа

Онкологическая патология

Опухоли яичников и надпочечников

Примечание — * выбранный период - не менее 6 лет после менархе обусловлен имеющимися данными о том, что у подростков до 18-летнего возраста «нормальная» продолжительность межменструальных интервалов может быть установлена только на 6-й год после менархе (Munro M.G., Balen A.H., Cho S., et al., 2023)

Таблица 2 - Общие и дифференцированные критерии включения и невключения для I, II и контрольной групп

Группа Критерии включения Критерии невключения

Общие Дифференцированные для I и II групп

I (n=42) Первичная олигоменорея (N91.3 по МКБ-10, 1999) + клиническая гиперандрогения Избыточная масса тела (+1,0 до + 2,0 SDS ИМТ) Регулярный менструальный цикл, отсутствие клинической гиперандрогении

II (n=42) Нормальный ИМТ (в пределах 1,0 SDS ИМТ)

Контроль (n=44) Здоровые девочки-подростки с регулярным менструальным циклом без признаков клинической и/или биохимической гиперандрогении и нормальным ИМТ (в пределах 1,0 SDS ИМТ) Нарушение менструального цикла, клиническая гиперандрогения, избыточная масса тела (+1,0 до + 2,0 SDS ИМТ)

Дизайн исследования

Вид клинического исследования - проспективно-ретроспективное, наблюдательное - описательно-аналитическое.

Диссертационное исследование включало 3 этапа:

I этап: определение темы, ее актуальности, новизны и практической значимости, постановка цели и задач исследования, формулировка научной гипотезы на основании тщательного изучения опубликованных работ и выявления существующих пробелов в исследуемой области; разработка дизайна исследования; клинический отбор и клинико-лабораторное исследование пациенток на основании общих критериев включения и невключения;

II этап: ретроспективное обсервационное исследование - стратификация пациенток на группы согласно критериям включения и невключения для каждой группы, межгрупповой сравнительный анализ полученных результатов по принципу «случай-контроль»; статистическая обработка полученных результатов.

III этап: разработка индивидуализированного алгоритма обследования и обоснования вида терапии подростков с СПЯ на основании анализа полученных результатов.

Структура исследования

I этап исследования:

- клинический отбор пациенток в исследование на основании общих критериев включения и невключения (Таблица 1);

- изучение семейного анамнеза по наличию нарушений менструального цикла и времени их появления от менархе у родственниц 1 и 2 степеней родства; наличие первичного бесплодия, пролиферативных гинекологических заболеваний (в том числе патологии эндометрия), СПЯ, эндокринных заболеваний - ожирения, сахарного диабета, патологии щитовидной железы, надпочечников, гипофиза и гипоталамуса, семейные формы гирсутизма или гипертрихоза; онкологические заболевания.

- изучение перинатального периода жизни субъекта исследования -выяснение особенностей течения беременности и родов у матери, неонатальный период жизни;

- перенесенные заболевания - в том числе эндокринопатии - заболевания щитовидной железы, надпочечников, гипоталамуса, гипофиза, а также возраст начала избыточной прибавки массы тела, инфекционные и соматические заболевания;

- анамнез заболевания - возраст появления вторичных половых признаков с акцентом на их последовательность и возраст менархе; анализ меноциклограммы, время появления и длительность нарушений менструального цикла, возраст появления гипертрихоза и/или клинической гиперандрогении.

Все участницы исследования обследованы в соответствии со «Стандартом специализированной медицинской помощи несовершеннолетним при олигоменореи и аменореи» (Приказ Минздрава России от 20.12.2012 N 1075н) и Федеральными клиническими рекомендациями (протоколами) по ведению детей с эндокринными заболеваниями (2014). Результаты занесены в разработанные медицинские карты участников исследования.

Дополнительно к стандартным исследованиям, проведено определение сывороточной концентрации маркеров овариального резерва - АМГ, Ингибин В, уровней рецепторов АМГ второго типа (sMISRII), лептина, AGE, RAGE, Glp-4. Показатель АМГ был выбран в связи с противоречивостью его диагностической ценности при СПЯ и отсутствием референсных нормативов для подростковой популяции с целью накопления базы данных для будущих исследований.

II этап исследования:

проведено ретроспективное разделение пациенток с СПЯ на 2 группы в зависимости от показателей ИМТ (Таблицы 2, 3):

I группа — 42 пациентки с избыточной массой тела (+1,0 до + 2,0 SDS ИМТ);

II группа - 42 пациенток с нормальным ИМТ (в пределах 1,0 SDS ИМТ);

Контрольная группа - 44 девочек-подростков с регулярным менструальным циклом и нормальным ИМТ (в пределах 1,0 SDS ИМТ), соответствующие критериям включения (Таблица 3).

Таблица 3 - ИМТ девочек 5-19 лет (z-scores) (WHO Child Growth Standards, 2019)

Год: месяц -3 SD -2 SD -1 SD Median 1 SD 2 SD 3 SD

17: 6 14.7 16.4 18.5 21.2 24.6 29.4 36.3

II этап исследования также включал:

1) статистический анализ полученных данных с определением значений медианы и интерквартильного размаха количественных величин изучаемых показателей (Ме, Kv 75%, Kv 25%) (Реброва О.Ю., 2006);

2) межгрупповое исследование «случай-контроль» для выявления статистически значимых различий по частоте или выраженности потенциальных факторов риска, участвующих в патогенезе СПЯ. Исследование различий данных для различных (несвязанных) групп пациенток проводилось с использованием критерия Манна-Уитни, а для зависимых (связанных) групп с использованием критерия Вилкоксона при максимальном допустимом уровне вероятности ошибки первого рода р=0,05;

3) в результате межгруппового исследования «случай-контроль» проведен отбор переменных для вторичного анализа данных.

III этап исследования:

- проведение корреляционного анализа по Спирмену с целью определения взаимосвязи показателей AGE, их растворимых рецепторов, глипикана-4 с сывороточным содержанием половых гормонов и метаболическими параметрами, что позволило разработать прогностические критерии течения СПЯ и развития метаболических осложнений, ассоциированных с СПЯ у подростков с избыточной и нормальной массой тела.

- прогностические критерии легли в основу алгоритма ведения подростков с СПЯ, который был разработан с применением дихотомической

классификационной модели «дерево решений». Для построения бинарного дерева решений применялся алгоритм CART (Classification and Regression Tree).

Методы исследования

I Физикальное исследование

При физикальном исследовании мы оценивали росто-весовое соотношение с расчётом индекса массы тела по формуле:

масса тела (кг) / рост (м2) * 100.

Оценка данного показателя проводилась в соответствии с перцентильными таблицами или стандарными отклонениями (SDS — standard deviation score) индекса массы тела (ИМТ) с учетом возраста. Стандартные отклонения - SDS -располагаются симметрично относительно медианы (50-го перцентиль): -1, -2, -3 SDS, медиана и +1, +2, +3 SDS (Петеркова В.А., Васюкова О.В., 2015) (Таблица 3).

Согласно Федеральным клиническим рекомендациям, ИМТ у детей и подростков, равный или превышающий +2,0 SDS ИМТ, расценивают как ожирение, а ИМТ от +1,0 до +2,0 SDS ИМТ - как избыточную массу тела (Петеркова В.А., Васюкова О.В., 2015). Нормальная масса тела диагностируется при значениях ИМТ в пределах 1,0 SDS ИМТ.

Клиническая гиперандрогения у подростков диагностируется при наличии тяжелой формы акне и гирсутизма (Peña, A.S., Witchel, S.F., Hoeger, K.M. et al., 2020). О тяжелой степени акне свидетельствуют большие воспаленные участки кожи, наличие комедонов в количестве 26-50 папул, болезненных узлов -более 5 и 30 пустул. После узлов остаются заметные рубцы (Самцов А.В., Аравийская Е.Р., 2015).

Оценку гирсутизма проводили по модифицированной шкале Ферримана-Галлвея: при количестве баллов > 4-6 констатировали гирсутизм. Во избежании систематических ошибок отбора в исследование включались пациентки с восточнославянским антропологическим типом - этнические русские

По модифицированной шкале Ферримана-Галлвея оценивают только терминальные волосы, которые вырастают более чем на 5 мм в длину, обычно

пигментированы и медуллируются в 9 преимущественно андрогензависимых областях - верхней губе, подбородке и шее, верхней части груди (за исключением сосков), верхней части живота (над пупком), нижней части живота, бедер (спереди и/или сзади), верхней части спины, нижней части спины и предплечьях. Каждая область визуально оценивается по шкале от 0 (терминальные волосы не видны) до 4-х (терминальные волосы соответствуют хорошо развитому мужчине) (Peña, A.S., Witchel, S.F., Hoeger, K.M. et al., 2020).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Андреева Снежана Сергеевна, 2026 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Альферович, Е.Н. Возможности прогнозирования патологии тиреоидной и репродуктивной систем у девочек-подростков / Е.Н. Альферович, Л. В. Грак, Н.В. Кокорина // Экологический вестник. - 2017. - № 2 (40). - С. 75-79.

2. Андреева, В. О. К вопросу о структуре олигоменореи у подростков / В. О. Андреева, Т. Л. Боташева, А. Н. Рымашевский [и др.] // Репродуктивное здоровье детей и подростков. - 2022. - Т. 18, № 3. - С. 23-33. - DOI: 10.33029/1816-21342022-18-3-23-33.

3. Артымук, Н.В. Новое о патогенезе и лечении синдрома поликистозных яичников / Н.В. Артымук, О.А. Тачкова // Русский медицинский журнал: РМЖ. Мать и дитя. - 2021. - Т. 4, № 1. - С. 17-22. - DOI: 10.32364/2618-8430-2021-4-1-1722.

4. Гамисония А.М. Ген INS. - Текст: электронный // ГЕНОКАРТА Генетическая энциклопедия. - 2021. - URL: https://www.genokarta.ru/gene/INS (дата обращения: 06.05.2024).

5. Дедов, И. И. Лечение ожирения и коморбидных заболеваний : междисциплинарные клинические рекомендации / И.И. Дедов, М.В. Шестакова, Г.

A. Мельниченко [и др.] // Ожирение и метаболизм. - 2021. - Т. 18, № 1. - С. 5-99. -DOI: 10.14341/omet12714.

6. Дедов, И.И. Ожирение: этиология, патогенез, клинические аспекты / под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. - Москва: Медицинское информационное агентство, 2004. - 456 с. - ISBN 9785894812601.

7. Дедов, И.И. Распространенность сахарного диабета 2 типа у взрослого населения России (исследование NATION) / И. И. Дедов, М. В. Шестакова, Г.Р. Галстян // Сахарный диабет. - 2016. - Т. 19, № 2. - С. 104-112. - DOI: 10.14341/DM2004116-17.

8. Долгов, В.В. Иммунохимический анализ в лабораторной медицине / В.

B. Долгов. - Москва: Триада, 2015. - 421 с. - ISBN 978-5-94789-695-4.

9. Зайдиева, Я. З. Риски для потомства и их возможная профилактика у женщин с синдромом поликистозных яичников: что нужно знать гинекологу / Я. З.

Зайдиева, Е. В. Кручинина // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2020. - Т. 20, № 4. - С. 100 104. - DOI: 10.17116/rosakush202020041100.

10. Иванникова, Е. В. Роль конечных продуктов гликирования и их рецепторов в развитии осложнений сахарного диабета / Е. В. Иванникова, О. М. Смирнова // Эффективная фармакотерапия. - 2019. - № 5. - С. 20-26.

11. Казанцева, Е. В. Экспрессия рецептора антимюллерова гормона (AMHR2) в эндометрии пациенток с аномалиями развития матки / Е. В. Казанцева, Г. Х. Толибова, Т. Г. Траль, И. Ю. Коган // Журнал акушерства и женских болезней. 2021. - Т. 70, № 6. - C. 33-40. - DOI: 10.17816/J0WD80976.

12. Калугина, А. С. Синдром поликистозных яичников: современные представления и роль в проблеме бесплодия (обзор литературы) / А. С. Калугина, К. Ю. Бобров // Проблемы репродукции. - 2015. - Т. 21, № 2. - С. 31 35. - DOI: 10.17116/repro201521231-35.

13. Кирюшкина, Д. А. Обзор по истории синдрома поликистозных яичников / Д. А. Кирюшкина // Акушерство, гинекология и репродукция. - 2019. -Vol. 13, N 3. - P. 261-264. - DOI: 10.17749/2313-7347.2019.13.3.261-264.

14. Петеркова, В. А. К вопросу о новой классификации ожирения у детей и подростков / В. А. Петеркова, О. В. Васюкова // Проблемы эндокринологии. - 2015.

- Т. 61, № 2. - С. 39-44. - DOI: 10.14341/probl201561239-44.

15. Петеркова, В. А. Оценка физического развития детей и подростков : метод. рек. / В. А. Петеркова, Е. В. Нагаева, Т. Ю. Ширяева. - Москва : [б. и.], 2017.

- 96 c. - ISBN 978-5-906399-06-9.

16. Правдивцев, В. А. Содержание инсулина в крови и функциональная активность бета-клеток поджелудочной железы у молодых женщин, не употребляющих и употребляющих алкоголь / В.А. Правдивцев, Е. В. Юреня, С. М. Еремейчик [и др.] // Вестник Смоленской государственной медицинской академии.

- 2021. - Т. 20, № 4. - С. 44-58. - DOI: 10.37903/vsgma.2021.4.7.

17. Рак, А. Я. Рецептор антимюллерова гормона II типа как потенциальная мишень для противоопухолевой терапии / А. Я. Рак, А. В. Трофимов, А. В. Петров // Биомедицинская химия. - 2019. - Т. 65, № 3. - С. 202-213. - DOI: 10.1134/S1990750819030053.

18. Савельева, Г. М. Гинекология : национальное руководство. Краткое издание / гл. ред. Г. М. Савельевой, Г. Т. Сухих, В.Н. Серов [и др.]. - 2-е изд., перераб. и доп. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2020. - 1056 с. - ISBN 978-5-9704-5739-9.

19. Самцов, А. В. Федеральные клинические рекомендации по ведению больных акне : МКБ L70, L73.0 / А. В. Самцов, Е. Р. Аравийская. - Москва : РОДВК, 2015. - 23 с.

20. Сахарный диабет 2 типа у взрослых: МКБЕ11.2, E11.3, E11.4, E11.5, E11.6, E11.7, E11.8, E11.9; R73.0; R73,9: клинические рекомендации / Министерство здравоохранения Российской Федерации ; Российское общество акушеров-гинекологов; Российская ассоциация эндокринологов. - Москва, 2022. - Текст : электронный // Рубрикатор клинических рекомендаций МЗ РФ : [сайт]. - URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/290_27yscHd4xf4ss02xc 285927850 (дата обращения 7.06.2024).

21. Сваровская, А. В. Антропометрические индексы ожирения и кардиометаболический риск: есть ли связь7 / А. В. Сваровская, А. А. Гарганеева // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2021. - Т. 20, № 4. - С.114-121. -DOI: 10.15829/1728-8800-2021-2746.

22. Сибирская, Е.В. Синдром поликистозных яичников у юных пациенток (обзор литературы)/ Е. В. Сибирская, Л. В. Адамян, И. Е. Колтунов, А. А. Плошкина // Лечащий врач №12/2017; Номера страниц в выпуске: 8-10

23. Синдром поликистозных яичников : МКБ E28.2 : клинические рекомендации / Министерство здравоохранения Российской Федерации ; Российская ассоциация эндокринологов. - Москва, 2021. - Текст : электронный // Рубрикатор клинических рекомендаций МЗ РФ : [сайт]. - URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/ schema/258_ 2#doc_b (дата обращения 7.06.2024).

24. Стандарт специализированной медицинской помощи несовершеннолетним при олигоменореи и аменореи : МКБ E22.1 E23.3 E25.0 E28.2 N91 N91.0 N91.1 N91.3 N91.4 : утвержден Приказом Минздрава России от 20.12.2012 N 1075н (в ред. Минздрава России от 18.10.2922 N 678н) : зарегистрирован в Минюсте России 13.03.2013 N 27658. - Текст электронный // ГАРАНТ.Ти : информационно-правовой портал. - URL:

https://base.garant.ru/70344238/ 53f89421bbda f741eb2d1ecc4ddb4c33/ (дата обращения: 7.06.2024).

25. Успенская, Ю. А. Лиганды RAGE-белков: роль в межклеточной коммуникации и патогенезе воспаления / Ю. А. Успенская, Ю. К. Комлева, Е. А. Пожиленкова [и др.] // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2015. -Т. 70, № 6. - С. 694-703. - DOI: 10.15690/vramn566.

26. Устинкина, Т. И. Шустов Антимюллеров гормон в дифференцировке, развитии и функции репродуктивной системы / Т. И. Устинкина, С. Б. Шустов // Проблемы эндокринологии. - 2011. - Vol. 576. - С. 39-44. - DOI: 10.14341/probl201157639-44б.

27. Хащенко, Е. П. Показатели митохондриального функционирования у девочек-подростков с синдромом поликистозных яичников с учетом наличия метаболических нарушений и избыточного веса / Е. П. Хащенко, Ю. А. Суханова, С. В. Пятаева [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2017. - № 7. - С. 104-113. -DOI: 10.18565/aig.2017.7.104-13.

28. Чернуха, Г.Е. Эндокринно-метаболические характеристики больных с различными фенотипами синдрома поликистозных яичников / Г.Е. Чернуха, И.В. Блинова, М.И. Купрашвили // Акушерство и гинекология. - 2011. - №2 2. - С. 70-76.

- DOI: 10.18565/aig.2011.2.70-76

29. Чернуха, Г.Е. Механизмы формирования инсулинорезистентности при синдроме поликистозных яичников и терапевтические эффекты мио-инозитола / Г.Е. Чернуха, М.А. Удовиченко, А.А. Найдукова // Доктор.Ру. - 2019. - № 11 (166).

- С. 55-60. - DOI: 10.31550/1727-2378- 2019-166-11-55-60.

30. Черная, Н.Л. Нормативы оценки антропометрических показателей у детей от 0 до 19 лет в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения. Издание 2- ое, дополненное /Н.Л. Черная, Г.С. Маскова, В.М. Ганузин, Е.В. Шубина, О.Б. Дадаева. - Ярославль.- 2018.-116 с.

31. Alexandre-Santos, B. Potential role of endoplasmic reticulum stress in the pathophysiology of polycystic ovary syndrome / B. Alexandre-Santos, F. F. T. R. Martins, L. da Silva Gon?alves [et al.] // Horm. Mol. Biol. Clin. Investig. - 2022. - Vol. 44, N 1.

- P. 105-112. - DOI: 10.1515/hmbci-2022-0051.

32. Altinkaya, S. O. Galanin and glypican-4 levels depending on metabolic and cardiovascular risk factors in patients with polycystic ovary syndrome / S. O. Altinkaya // Arch. Endocrinol. Metab. - 2021. - Vol. 65, N 4. - P. 479-487. - DOI: 10.20945/23593997000000340.

33. Anagnostis, P. Polycystic ovarian syndrome (PCOS): Long-term metabolic consequences / P. Anagnostis, B. C. Tarlatzis, R. P. Kauffman // Metabolism. - 2018. -Vol. 86. - P. 33-43. - DOI: 10.1016/j.metabol.2017.09.016.

34. Azhary, J. M. K. Androgens Increase Accumulation of Advanced Glycation End Products in Granulosa Cells by Activating ER Stress in PCOS / J. M. K. Azhary, M. Harada, C. Kunitomi [et al.] // Endocrinology. - 2020. - Vol. 161, N 2. - Article bqaa015. - DOI: 10.1210/endocr/bqaa015.

35. Azziz, R. Polycystic ovary syndrome, reproductive endocrinology and infertility / R. Azziz // Obstet. Gynecol. - 2018. - Vol. 132, N 2. - P. 321-336. - DOI: 10.1097/ AOG.0000000000002698.

36. Bahreiny, S. S. Circulating nesfatin-1 levels in women with polycystic ovary syndrome: A systematic review and meta-analysis / S. S. Bahreiny, A. Ahangarpour, A.A. Hemmati [et al.] // Int. J. Reprod. BioMed. - 2023. - Vol. 21, N 10. - P. 777-788. -DOI:10.18502/ijrm.v21i10.14533.

37. Benelli, E. Combined therapy with myo-inositol and D-chiro-inositol improves endocrine parameters and insulin resistance in PCOS young overweight women / E. Benelli, S. Del Ghianda, C. Di Cosmo, M. Tonacchera // Int. J. Endocrinol. - 2016. -Vol. 2016. - Article 3204083. - DOI: 10.1155/2016/3204083.

38. Birukov, A. Advanced glycation end-products, measured as skin autofluorescence, associate with vascular stiffness in diabetic, pre-diabetic and normoglycemic individuals: a cross-sectional study / A. Birukov, R. Cuadrat, E. Polemiti [et al.] // Cardiovasc. Diabetol. - 2021. - Vol. 20, N 1. - Article 110. - DOI: 10.1186/s12933-021-01296-5.

39. Cai, M. Past and present: a bibliometric study on polycystic ovary syndrome / M. Cai, Z. Ni, Z. Yuan // J. Ovarian. Res. - 2023. - Vol. 16, N 1. - Article 42. - DOI: 10.1186/s 13048-022-01072-3.

40. Campbell, E. Adolescent obesity in the past decade: A systematic review of genetics and determinants of food choice / E. Campbell, A. Franks, P. Joseph // J. Am.

Assoc. Nurse. Pract. - 2019. - Vol. 31, N 6. - P. 344-351. - DOI: 10.1097/JXX.0000000000000154.

41. Carmina, E. Female Adult Acne and Androgen Excess: A Report From the Multidisciplinary Androgen Excess and PCOS Committee / E. Carmina, B. Dreno, W. A. Lucky [et al.] // J. Endocr. Soc. - 2022. - Vol. 6, N 3. - Article bvac003. - DOI: 10.1210/jend so/bvac003.

42. Chen, C.-Y Advanced Glycation End Products in the Skin: Molecular Mechanisms, Methods of Measurement, and Inhibitory Pathways / C.-Y. Chen, J.-Q. Zhang, L. Li [et al.] // Front. Med. - Vol. 9. - Article 837222. - DOI: 10.3389/fmed.2022.837222.

43. Chen, W. Metabolic syndrome and PCOS: Pathogenesis and the role of metabolites / W. Chen, Y. Pang // Metabolites. - 2021. - Vol. 11, N 12. - Article 869. -DOI: 10.3390/metabo 11120869.

44. Child Growth Standards // World Health Organization : [cite]. - 2006. -URL: https://www.who.int/tools/child-growth-standards (date of access: 7.06.24).

45. Classification and Diagnosis of Diabetes: Standards of Medical Care in Diabetes - 2022 // Diabetes. Care. - 2022. - Vol. 45, Suppl. 1. - P. S17-S38. - DOI: 10.2337/dc22-S002.

46. Classification of diabetes mellitus / World Health Organization. - WHO,

2019. - 36 p. - ISBN: 9789241515702.

47. Consensus on infertility management and fertility preservation related to polycystic ovary syndrome / Expert Group of Consensus on Infertility Management and Fertility Preservation Related to Polycystic Ovary Syndrome, Reproductive Endocrinology and Fertility Preservation Section of Chinese Society on Fertility Preservation under Chinese Preventive Medicine Association // Reprod. Dev. Med. -

2020. - Vol. 4, N 4. - P. 239-248. - DOI: 10.4103/2096-2924.305930.

48. Dag, H. Increased Glypican-4 Levels Are Associated with Obesity in Adolescents / H. Dag, N. Cetin Dag, O. Dikker // Iran. J. Pediatr. - 2019. - Vol. 29, N 6. - Article e95355. - DOI: 10.5812/ijp.95355.

49. Darby, L. The Stein-Leventhal syndrome: a curable form of sterility (1958), by Irving Freiler Stein St / L. Darby // Embryo Project Encyclopedia - 28.06.2017. -URL: https://hdl.handle.net/10776/11884 (date of access: 6.06.2024).

50. De Leo, V. Genetic, hormonal and metabolic aspects of PCOS: an update / V. De Leo, M.C. Musacchio, V. Cappelli [et al.] // Reprod. Biol. Endocrinol. - 2016. -Vol. 14, N 1. - Article 38. - DOI: 10.1186/s12958-016-0173-x.

51. Dobi, A. Advanced glycation end-products disrupt brain microvascular endothelial cell barrier: The role of mitochondria and oxidative stress / A. Dobi, S. Rosanaly, A. Devin [et al.] // Microvasc. Res. - 2021. - Vol. 133. - Article 104098. -D01:10.1016/j.mvr.2020.104098.

52. Dozio, E. Sarcopenia in chronic kidney disease: Focus on advanced glycation end products as mediators and markers of oxidative stress / E. Dozio, S. Vettoretti, G. Lungarella [et al.] // Biomedicines. - 2021. - Vol. 9, N 4. - Article 405. DOI: 10.3390/biomedicines9040405.

53. Dumesic, D. A. Intrauterine environment and PCOS / D. A. Dumesic, M. O. Goodarzi, G. D. Chazenbalk, D. H. Abbott // Semin. Reprod. Med. - 2015. - Vol. 32, N 3. - P. 159-165. - DOI: 10.1055/s-0034-1371087.

54. Erusalimsky, J. D. The use of the soluble receptor for advanced glycation-end products (sRAGE) as a potential biomarker of disease risk and adverse outcomes / J. D. Erusalimsky // Redox. Biol. - 2021. - Vol. 42. - Article 101958. - DOI: 10.1016/j.redox.2021.101958.

55. Gaskins, A. J. More maternal prepregnancy folate intake and risk of spontaneous abortion and stillbirth / A. J. Gaskins, J. W. Rich-Edwards, R. Hauser // Obstet. Gynecol. - 2016. - Vol. 124, N 1. - P. 23-31. - DOI: 10.1097MDG.0000000000000343.

56. Gibson-Helm, M. Delayed Diagnosis and a Lack of Information Associated With Dissatisfaction in Women With Polycystic Ovary Syndrome / M. Gibson-Helm, H. Teede, A. Dunaif, A. Dokras // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2017. - Vol. 102, N 2. - P. 604-612. - DOI: 10.1210/jc.2016-2963.

57. Gill, V. Advanced glycation end products (AGEs) may be a striking link between modern diet and health / V. Gill, V. Kumar, K. Singh [et al.] // Biomolecules. -2019. - Vol. 9, N 12. - Article 888. - DOI: 10.3390/biom9120888.

58. Guo, J. Gut microbiota in patients with polycystic ovary syndrome: a systematic review / J. Guo, J. Shao, Y Yang [et al.] // Reprod. Sci. - 2022 - Vol. 29, N 1. - P. 69-83. - DOI: 10.1007/s43032-020-00430-0.

59. Gutowska, K. Receptor for the Advanced Glycation End Products (RAGE) Pathway in Adipose Tissue Metabolism / K. Gutowska, K. Czajkowski, A. Kurylowicz // Int. J. Mol. Sci. - 2023. - Vol. 24, N 13. - Article 10982. - DOI: 10.3390/ijms241310982.

60. Harada, M. Endoplasmic reticulum stress: a key regulator of the follicular microenvironment in the ovary / M. Harada, N. Takahashi, J.M. Azhary [et al.] // Mol. Hum. Reprod. - 2021. - Vol. 27, N 1. - Article gaaa088. - DOI: 10.1093/molehr/gaaa088.

61. Jçdrzejuk, D. Association of serum glypican-4 levels with cardiovascular risk predictors in women with polycystic ovary syndrome - a pilot study / D. Jçdrzejuk, F. Lwow, J. Kuliczkowska-Plaksej [et al.] // Gynecological Endocrinology. - 2016. - Vol. 32, N 3. - P. 223-226. - DOI: 10.3109/09513590.2015.1110137.

62. Jçdrzejuk, D. Association of serum glypican-4 levels with cardiovascular risk predictors in women with polycystic ovary syndrome - a pilot study / D. Jçdrzejuk, F. Lwow, J. Kuliczkowska-Plaksej [et al.] // Gynecological Endocrinology. - 2016. - Vol. 32, N 3. - P. 223-226. - DOI: 10.3109/09513590.2015.1110137.

63. Jobe, S. O. Aberrant synthesis, metabolism, and plasma accumulation of circulating estrogens and estrogen metabolites in preeclampsia implications for vascular dysfunction / S. O. Jobe, C. T. Tyler, R. R. Magness // Hypertension. - 2016. - Vol. 61, N 2. - P. 480-487. - DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.111.201624.

64. Khalid, M. Advanced glycation end products and diabetes mellitus: Mechanisms and perspectives / M. Khalid, G. Petroianu, A. Adem // Biomolecules. -2022. - Vol. 12, N 4. - Article 542. - DOI: 10.3390/biom12040542.

65. Koike, H. Roles of endoplasmic reticulum stress in the pathophysiology of polycystic ovary syndrome / H. Koike, M. Harada, A. Kusamoto [et al.] // Front. Endocrinol. (Lausanne). - 2023. - Vol. 14. - Article 1124405. - DOI: 10.3389/fendo .2023.1124405.

66. Kuang, H. Identification and replication of prediction models for ovulation, pregnancy and live birth in infertile women with polycystic ovary syndrome / H. Kuang, S. Jin, K.R. Hansen [et al.] // Hum. Reprod. - 2015. - Vol. 30, N 9. - P. 2222-2233. -DOI: 10.1093/humrep/dev 182.

67. Lee, J. Advanced glycation end products and their effect on vascular complications in type 2 Diabetes mellitus / J. Lee, J. S. Yun, S. H. Ko // Nutrients. - 2022. - Vol. 14, N 15. - Article 3086. - DOI: 10.3390/nu14153086.

68. Lee, S. A. Correlation of glypican-4 level with basal active glucagon-like peptide 1 level in patients with type 2 diabetes mellitus / S. A. Lee, G. Koh, S. J. Cho [et al.] // Endocrinol. Metab. (Seoul). - 2016. - Vol. 31, N 3. - P. 439-445. - DOI: 10.3803/EnM.2016.31.3.439.

69. Leelalertlauw, C. Serum glypican 4 level in obese children and its relation to degree of obesity / C. Leelalertlauw, M. Korwutthikulrangsri, P. Mahachoklertwattana [et al.] // Clin. Endocrinol. (Oxf). - 2017. - Vol. 87, N 6. - P. 689-695. - DOI: 10.1111/cen.13435.

70. Lim, S. S. Metabolic syndrome in polycystic ovary syndrome: a systematic review, meta-analysis and meta-regression / S. S. Lim, N. S. Kakoly, J. W. J. Tan [et al.] // Obes. Rev. - 2019. - Vol. 20, N 2. - P. 339-352. - DOI: 10.1111/obr.12762.

71. Liu, L. Glypican 4 may be involved in the adipose tissue redistribution in high-fat feeding C57BL/6J mice with peroxisome proliferators-activated receptor gamma agonist rosiglitazone treatment / L. Liu, H. Gu, Y. Zhao [et al.] // Exp. Ther. Med. - 2014. - Vol. 8, N 6. - P. 1813-1818. - DOI: 10.3892/etm.2014.1998.

72. Liu, Y. Soluble receptor for advanced glycation end products mitigates vascular dysfunction in spontaneously hypertensive rats / Y Liu, M. Yu, L. Zhang [et al.] // Mol. Cell. Biochem. - 2016. - Vol. 419, N 1-2. - P. 165-176. - DOI: 10.1007/s11010-016-2763-5.

73. Lizneva, D. Criteria, prevalence, and phenotypes of polycystic ovary syndrome / D. Lizneva, L. Suturina, W. Walker [et al.] // Fertil. Steril. - 2016. - Vol. 106, N 1. - P. 6-15. - DOI: 10.1016/j.fertnstert.2016.05.003.

74. Louwers, Y. V. Excess mortality in mothers of patients with polycystic ovary syndrome / Y. V. Louwers, M. E. Roest-Schalken, N. Kleefstra [et al.] // Hum. Reprod. -2014. - Vol. 29, N 8. - P. 1780-1786. - DOI: 10.1093/humrep/deu107.

75. Maliqueo, M. Placental steroidogenesis in pregnant women with polycystic ovary syndrome / M. Maliqueo, H. E. Lara, F. Sanchez [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2015. - Vol. 166, N 2. - P. 151-155. - DOI: 10.1016/j.ejogrb.2012.10.015.

76. Martinez-Martinez, E. Interleukin-33/ST2 system attenuates aldosterone-induced adipogenesis and inflammation / E. Martinez-Martinez, V. Cachofeiro, E. Rousseau [et al.] // Mol. Cell. Endocrinol. - 2015. - Vol. 411. - P. 20-27. - DOI: 10.1016/j.mce.2015.04.007.

77. Matthews, D. R. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man / D. R. Matthews, J. P. Hosker, A. S. Rudenski [et al.] // Diabetologia. - 1985. -Vol. 28. N 7. -P. 412-419. - DOI: 10.1007/BF00280883.

78. Merhi, Z. Implications and Future Perspectives of AGEs in PCOS Pathophysiology / Z. Merhi, E. A. Kandaraki, E. D. Diamanti-Kandarakis // Trends Endocrinol. Metab. - 2019. - Vol. 30, N 3. - P. 150-162. - DOI: 10.1016/j.tem.2019.01.005.

79. Mouanness, M. Contribution of advanced glycation end products to PCOS key elements: A narrative review / M. Mouanness, H. Nava, C. Dagher [et al.] // Nutrients. - 2022. - Vol. 14, N 17. - Article 3578. - D01:10.3390/nu14173578.

80. Munro, M. G. The FIGO Ovulatory Disorders Classification System / M. G. Munro, A. H. Balen, S. Cho [et al.] // Rus. J. Hum. Reprod. - 2023. - Vol. 29, N 1. - P. 116 136. - DOI: 10.17116/repro202329011116.

81. Nakajima, S. Trimebutine attenuates high mobility group box 1-receptor for advanced glycation end-products inflammatory signaling pathways / S. Nakajima, N. Ogawa, N. Yokoue [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2020. - Vol. 533, N 4. - P. 1155-1161. - DOI:10.1016/j.bbrc.2020.09.126.

82. Nevander, S. Comparison of Venous and Capillary Sampling in Oral Glucose Testing for the Diagnosis of Gestational Diabetes Mellitus: A Diagnostic Accuracy Cross-Sectional Study Using Accu-Chek Inform II / S. Nevander, E. Landberg, M. Blomberg [et al.] // Diagnostics (Basel). - 2020. -Vol. 10, N 12. - Article 1011. - DOI: 10.3390/diagno stics10121011.

83. Neven, A. C. H. A Summary on Polycystic Ovary Syndrome: Diagnostic Criteria, Prevalence, Clinical Manifestations, and Management According to the Latest International Guidelines / A. C. H. Neven, J. Laven, H. J. Teede, J.A. Boyle // Semin. Reprod. Med. - 2018. - Vol. 36, N 1. - P. 5-12. - DOI: 10.1055/s-0038-1668085.

84. Pageon, H. Aged human skin is more susceptible than young skin to accumulate advanced glycoxidation products induced by sun exposure / H. Pageon, C. Poumes-Ballihaut, H. Zucchi [et al.] // J. Aging. Sci. - 2013. - Vol. 1, № 3. - P. 1-5. -DOI: 10.4172/2329-8847.1000112.

85. Pant, V. The Detection of Postprandial Hypoglycemia with 5-Hour Oral Glucose Tolerance Test / V. Pant, S. Mathema, S. Jha [et al.] // EJIFCC. - 2021. -Vol. 32, N 4. - P. 451-457.

86. Papalou, O. Oxidative stress in polycystic ovary syndrome / O. Papalou, V. M. Victor, E. Diamanti-Kandarakis // Curr. Pharm. Des. - 2016. - Vol. 22, N 18. - P. 2709-2722. - DOI: 10.2174/1381612822666160216151852.

87. Peña, A. S. Adolescent polycystic ovary syndrome according to the international evidence-based guideline / A. S. Peña, S. F. Witchel, K. M. Hoeger [et al.] //BMC Med. - 2020. - Vol. 18, N 1. - Article 72. - DOI: 10.1186/s12916-020-01516-x.

88. Peña, A. S. Criteria for diagnosis of polycystic ovary syndrome during adolescence: literature review / A. S. Peña, E. Codner, S. Witchel // Diagnostics. - 2022.

- Vol. 12, N 8. - Article 1931. - DOI: 10.3390/diagnostics12081931.

89. Perelló, J. Heavy Menstrual Bleeding-Visual Analog Scale, an Easy-to-Use Tool for Excessive Menstrual Blood Loss That Interferes with Quality-of-Life Screening in Clinical Practice / J. Perelló, P. Pujol, M. Pérez [et al.] // Womens Health Rep. (New Rochelle). - 2022. - Vol. 3, N 1. - P. 483-490. - DOI: 10.1089/whr.2021.0139.

90. Perrone, A. Advanced glycation end products (AGEs): biochemistry, signaling, analytical methods, and epigenetic effects / A. Perrone, A. Giovino, J. Benny, F. Martinelli // Oxid. Med. Cell. Longev. - 2020. - Vol. 2020. - Article 3818196. - DOI: 10.1155/2020/ 3818196.

91. Pierre, A. Most Cleaved Anti-Müllerian Hormone Binds Its Receptor in Human Follicular Fluid but Little Is Competent in Serum / A. Pierre, C. Racine, R. A. Rey [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metabolism. - 2016. - Vol. 101, N 12. - P. 4618-4620.

- DOI: 10.1210/jc.2016-1742.

92. Prasad, K. Is there any evidence that AGE/sRAGE is a universal biomarker/risk marker for diseases? / K. Prasad // Mol. Cell. Biochem. - 2019. - Vol. 451, N 1-2. - P. 139-144. - DOI: 10.1007/s11010-018-3400-2.

93. Rasool, M. Implications of advanced oxidation protein products (AOPPs), advanced glycation end products (AGEs) and other biomarkers in the development of cardiovascular diseases / M. Rasool, A. Malik, T. T. Butt [et al.] // Saudi. J. Biol. Sci. -2019. - Vol. 26, N 2. - P. 334-339. - DOI: 10.1016/j.sjbs. 2018.08.024.

94. Riestenberg, C. Health Care-Related Economic Burden of Polycystic Ovary Syndrome in the United States: Pregnancy-Related and Long-Term Health Consequences / C. Riestenberg, A. Jagasia, D. Markovic [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2022. -Vol. 107, N 2. - P. 575-585. - DOI: 10.1210/clinem/dgab613.

95. Rutkowska, A. Z. Do Advanced Glycation End Products (AGEs) Contribute to the Comorbidities of Polycystic Ovary Syndrome (PCOS)? / A. Z. Rutkowska, E. Diamanti-Kandarakis // Curr. Pharm. Des. - 2016. - Vol. 22, N 36. - P. 5558-5571. -DOI: 10.2174/1381612822666160714094404.

96. Schmidt, A. M. Soluble RAGEs — Prospects for treating & tracking metabolic and inflammatory disease / A. M. Schmidt // Vascular. Pharmacology. - 2015.

- Vol. 72. - P. 1-8. - DOI: 10.1016/j.vph.2015.06.011.

97. Schrover, I. M. Adipose tissue dysfunction: Clinical relevance and diagnostic possibilities / I. M. Schrover, W. Spiering, T. Leiner, F. L. Visseren // Horm. Metab. Res.

- 2016. - Vol. 48, N 4. - P. 213-225. - DOI: 10.1055/s-0042-103243.

98. Standards of Medical Care in Diabetes - 2024 // Diabetes. Care. - 2024. -Vol. 36, Suppl. 1. - P. S11-S66. - DOI: 10.2337/dc13-S011.

99. Steenbeke, M. The role of soluble receptor for advanced glycation end-products (sRAGE) in the general population and patients with diabetes mellitus with a focus on renal function and overall outcome / M. Steenbeke, S. De Bruyne, M. De Buyzere [et al.] // Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. - 2021. - Vol. 58, N 2. - P. 113-130. - DOI: 10.1080/10408363.2020.1791045.

100. Stener-Victorin, E. Epigenetic inheritance of polycystic ovary syndrome — challenges and opportunities for treatment / E. Stener-Victorin, Q. Deng // Nat. Rev. Endocrinol. - 2021. - Vol. 17, N 9. - P. 521-533. - DOI: 10.1038/s41574-021-00517-x.

101. Teede, H. J. Recommendations from the international evidence-based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome / H. J. Teede, M. L. Misso, M. F. Costello [et al.] // Fertil. Steril. - 2018. - Vol. 110, N 3. - P. 364-379.

- DOI: 10.1016/j.fertnstert.2018.05.004.

102. Teede, H. J. Recommendations from the 2023 International Evidence-based Guideline for the Assessment and Management of Polycystic Ovary Syndrome / H. J. Teede, C. T. Tay, J. Laven [et al.] // Fertil. Steril. - 2023. - Vol. 120, N 4. - P. 767-793. -DOI: 10.1016/j.fertnstert.2023.07.025.

103. Turcu, A. F. Clinical significance of 11-oxygenated androgens / A. F. Turcu, R. J. Auchus // Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes. Obes. - 2017. - Vol. 24, N 3. - P. 252259. - DOI: 10.1097/MED.0000000000000334.

104. Twarda-Clapa, A. Advanced glycation end-products (AGEs): Formation, chemistry, classification, receptors, and diseases related to AGEs / A. Twarda-Clapa, A. Olczak, A. M. Bialkowska [et al.] // Cells. - 2022. - Vol. 11, N 8. - Article 1312. -D01:10.3390/cells11081312.

105. Vagios, S. A patient-specific model combining antimüllerian hormone and body mass index as a predictor of polycystic ovary syndrome and other oligo-anovulation disorders / S. Vagios, K. E. James, C. R. Sacha [et al.] // Fertil. Steril. - 2021. - Vol. 115, N 1. - P. 229-237. - DOI: 10.1016/j.fertnstert.2020.07.023.

106. kirdWang, Y. Drug discovery and potential gene and pathway associated with polycystic ovary syndrome through t14ext mining and biomedical databases / Y. Wang, B. Zhao, X. J. Yuan // Reprod. Dev. Med. - 2023. - Vol. 7, N 1. - P. 44-49. - DOI: 10.1097/RD9.0000000000000035.

107. Wekker, V. Long-term cardiometabolic disease risk in women with PCOS: a systematic review and meta-analysis / V. Wekker, L. Van Dammen, A. Koning [et al.] // Hum. Reprod. Update. - 2020. - Vol. 26, N 6. - P. 942-960. - DOI: 10.1093/humupd/dmaa029.

108. Wolfgram, P. M. In Nonobese Girls, Waist Circumference as a Predictor of Insulin Resistance Is Comparable to MRI Fat WHOMeasures and Superior to BMI / P. M. Wolfgram, E. L. Connor, J. L. Rehm [et al.] // Horm. Res. Paediatr. - 2015. - Vol. 84, N 4. - P. 258-265. - DOI: 10.1159/000439130.

109. Xu, H. A Model for Predicting Polycystic Ovary Syndrome Using Serum AMH, Menstrual Cycle Length, Body Mass Index and Serum Androstenedione in Chinese Reproductive Aged Population: A Retrospective Cohort Study / H. Xu, G. Feng, K. Alpadi [et al.] // Front. Endocrinol. - 2022. - Vol. 13. - Article 821368. - DOI: 10.3389/fendo.2022.821368.

110. Xue, L. V. Identification of Reactive Hypoglycemia with Different Basic BMI and Its Causes by Prolonged Oral Glucose Tolerance Test / L. V. Xue, K. Fang, W. Hao [et al.] // Diabetes. Metab. Syndr. Obes. - 2020. - Vol. 13. - P. 4717-4726. - DOI: 10.2147/DMSO.S280084.

111. Zad, Z. Predicting polycystic ovary syndrome (PCOS) with machin 33/e learning algorithms from electronic health records / Z. Zad, V. S. Jiang, A. T. Wolf [et al.] // Front. Endocrinol.(Lausanne). - 2024. - Vol. 15. - Article 1298628. - DOI: 10.3389/fendo .2024.1298628.

112. Zhang, Y. High-mobility group box 1 (HMGB1) induces migration of endothelial progenitor cell via receptor for advanced glycation end-products (RAGE)-dependent PI3K/Akt/eNOS signaling pathway / Y Zhang, B. You, X. Liu [et al.] // Med. Sci. Monit. - 2019. - Vol. 25. - P. 6462-6473. - DOI:10.12659/MSM.915829.

113. Zhu, H. J. The changes of serum glypican4 in obese patients with different glucose metabolism status / H. J. Zhu, H. Pan, Y Cui [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab.

- 2015. - Vol. 99, N 12. - P. E2697-E2701. - DOI: 10.1210/jc.2014-2018.

114. Zhu, J. L. The role of advanced glycation end products in human infertility / J. L. Zhu, Y Q. Cai, S. L. Long [et al.] // Life. Sci. - 2020. - Vol. 255. - Article 117830.

- DOI: 10.1016/j.lfs.2020.117830.