Цитокинопосредованные и генетические механизмы в патогенезе синдрома поликистозных яичников тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Валикова Ольга Владимировна

• Валикова Ольга Владимировна
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Валикова Ольга Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ИММУНОПАТОГЕНЕЗЕ СИНДРОМА ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Эволюция взглядов на этиологию и патогенез синдрома поликистозных яичников

1.2 Иммунопатогенез синдрома поликистозных яичников. Иммуногенетические и клеточно-опосредованные механизмы развития заболевания. Патогенез нарушений фолликулогенеза при синдроме поликистозных яичников

1.3 Иммуногенетика синдрома поликистозных яичников

1.4 Сочетание синдрома поликистозных яичников и значение нарушений фолатного цикла, однонуклеотидные варианты генов фолатного цикла MTHFR, MTRR, MTR и FUT2 и связь с риском развития синдрома поликистозных яичников

1.5 Роль дефицита витамина Д, иммунотропные эффекты в патогенезе синдрома поликистозных яичников, взаимосвязь однонуклеотидных вариантов генов витамина D VDR, DHCR7, CYP2R1 с риском развития синдрома поликистозных яичников

1.6 Современные представления о роли клеток врожденного иммунитета - мастоцитов в развитии и прогрессировании заболевания

1.7 Кумулюсные клетки: особенности морфофункциональных свойств и их значение в патогенезе синдрома поликистозных яичников. Взаимодействие с клетками иммунитета

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Характеристика контингента, клинические группы

2.2 Материалы первого этапа исследования (клиническая часть)

2.3 Методы лабораторных исследований биоматериала

2.4 Материалы и методы второго этапа исследования (экспериментальная часть исследования)

2.5 Материалы экспериментальной части исследования

2.6 Методы экспериментальных исследований

2.7 Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Исследование уровня цитокинов, гормонального статуса пациенток с СПЯ и группы контроля

3.2 Исследование однонуклеотидных вариантов генов IL6 rs1800795, DHCR7 rs12785878, VDR rs1544410, CYP2R1 rs10741657, MTHFR rs1801133, MTR rs1805087, MTRR rs1801394, FUT2 rs602662 у пациенток с СПЯ и здоровых женщин

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ЧАСТИ ИССЛЕДОВАНИЯ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ И ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ

ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Цитокинопосредованные и генетические механизмы в патогенезе синдрома поликистозных яичников»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность и степень разработки проблемы

Распространенность синдрома поликистозных яичников (СПЯ) в популяции достаточно высока, по данным клинических рекомендаций [30], у женщин репродуктивного возраста в общей популяции составляет от 6 - 9% до 19,9 %. СПЯ - полигенное эндокринное заболевание, обусловленное, как наследственными, так и эпигенетическими факторами [30]. Основными клиническими проявлениями СПЯ являются гиперандрогения, нарушение менструального цикла и овуляторной функции, бесплодие, кистозные изменения яичников. Несмотря на многочисленные исследования, патогенез СПЯ до сих пор недостаточно изучен, что не позволяет полностью решить комплекс репродуктивных, метаболических и психологических проблем при данной патологии. В последние годы активно изучается роль хронического воспаления, витамина D, фолатного цикла, генетических ассоциаций в развитии заболевания. Изучается влияние гена IL-6 на связь с СПЯ, учитывая, что носительство одних и тех же генотипов может нести протективную функцию, так и приводить к развитию паталогического состояния [35, 46]. В современной номенклатуре аллергических заболеваний и реакций гиперчувствительности, пересмотренной Европейской академией аллергии и клинической иммунологии в 2023 году [143], включил СПЯ в VI тип реакций, как метаболически-индуцированную иммунную дисфункцию, к VI типу относится СПЯ [143]. Клетки врожденного иммунитета являются предметом активного исследования при аутоиммунной патологии эндокринной системы, в том числе и при синдроме поликистозных яичников. Одни из первых упоминаний участия иммуноцитов при СПЯ опубликованы в 1989 году, когда A. Krishna и соавт. выявили изменение количества и дегрануляции тучных клеток (мастоцитов, МС) в яичниках у грызунов. МС животных были ограничены воротами яичника и не определялись в фолликулах и в желтом теле, в отличие от более крупных видов млекопитающих и человека, у которых МС располагаются по всему яичнику (Krishna А. et al., 1989). Было описано, что продукт дегрануляции МС гистамин, участвует в проницаемости капилляров и кровотока в яичнике (Krishna A., Beesley K., Terranova P.F., 1989).

Взаимодействие МС и половых гормонов в исследовании 2001 года М. Kim и соавт. обнаружили, что при культивировании МС человека в отсутствии эстрогенов, усиливается продукция IL-6, чем с добавлением эстрогенов (Kim M.S., et al., 2001). Эти данные свидетельствуют об ингибировании эстрогенами воспаления и продукции цитокинов в яичнике мастоцитами. В 2006 г. М. Vasiadi выявил, что прогестерон ингибирует секрецию гистамина очищенными перитонеальными МС у экспериментальных животных (Vasiadi M. et al., 2006), этот факт свидетельствует о вероятном регулировании прогестероном активации МС и может объяснять увеличение симптомов воспаления различного генеза у женщин с СПЯ, испытывающих дефицит прогестерона.

В 2010 году с помощью иммуноцитохимического исследования (ИЦХ) впервые определили экспрессию рецептора андрогенов в мастоцитах человека (Chen W.C., et al., 2010). В 2019 году М. Moulana на животной модели СПЯ предоставила доказательства значительного изменения субпопуляций Т-лимфоцитов и различных популяций лейкоцитов у крыс HAF, что подразумевает дизрегуляцию иммунного ответа в яичниках при СПЯ, и могут указывать на связь между избытком андрогенов, хроническим воспалением и иммуноопосредованными механизмами развития СПЯ (Moulana M., 2019). Российские ученые во главе с В.В. Еньковой изучили видовой состав и функциональную активность МС в децидуальной ткани пациенток с СПЯ и неразвивающейся беременностью. В исследовании определено, что количество МС в децидуальной ткани пациенток с неразвившиеся беременностью выше, чем у пациенток с физиологической беременностью. Морфологической особенностью было увеличением количества МС в децидуальной ткани и сдвигом протеазного профиля в сторону экспрессии химазы. Для уточнения роли химаза-позитивных мастоцитов в патогенетических механизмах СПЯ требуются дальнейшие исследования (Енькова В.В. с соавт., 2020). В 2020 г. S. He и соавторы доказали, что патогенез СПЯ непосредственно связан с иммунными клетками, включая Т-клетки и NK-клетки (He H.Q. et al., 2020). Морфофункциональные характеристики МС потенциально могут быть важными прогностическими факторами состояния яичников при СПЯ и предикторами бесплодия у этой когорты женщин.

Роль витамина D в патогенезе СПЯ, в последние десятилетия активно исследуется [147]. Выявлено, что витамин D регулирует воспалительные процессы, влияя на транскрипцию генов иммунного ответа в макрофагах, Т-клетках, дендритных клетках [14]. Имеется доказательство, что рецептор витамина D находиться на нейтрофилах, моноцитах, макрофагах, дендритных клетках, Т-лимфоцитах (CD4 и CD8) и В-лимфоцитах, модулирующих врожденный и приобретенный иммунный ответ [98]. Изучение генов, влияющих на уровень витамина D (VDR, DHCR7, CYP2R1) актуально, учитывая роль фактора в иммунном и гормональном статусе организма.

Нарушение фолликулогенеза приводящее к бесплодию является наиболее часто встречаемый симптом при СПЯ. Во время фолликулогенеза метаболическое взаимодействие ооцита с клетками кумулюса (КК) осуществляется через щелевые контакты, которые находятся между клетками кумулюса и на концах их отростков, пронизывающих пеллюцидную зону и контактирующих с оолеммой (Панферов Е.В., 2020). Изучение кумулюсных клеток, представляющих собой специализированный слой фолликулярных клеток находящихся в тесном контакте с ооцитом, они считаются косвенными маркерами качества ооцитов, поскольку отвечают за энергетический метаболизм, поддержку ионов, созревание и защиту женской гаметы, представляет большой интерес. Изменения функции КК может нанести вред развитию фолликулов и свидетельствовать о повреждении

яйцеклетки. (Broi M.G.D., et al., 2019). Целесообразность дальнейшего изучения иммунных механизмов патогенеза синдрома поликистозных яичников, учитывая отсутствие комплексного подхода, не вызывает сомнения.

Цель исследования

Охарактеризовать особенности цитокиновой регуляции, метаболических и молекулярно-генетических факторов в иммунопатогенезе синдрома поликистозных яичников у пациентов с СПЯ и в культуре кумулюсных клеток яичников.

Задачи исследования

1. Выявить различия в системе цитокинов, уровне 25 (OH) витамина D в крови у пациенток с поликистозными яичниками в зависимости от индекса массы тела.

2. Изучить ассоциации однонуклеотидных вариантов генов IL6 rs1800795, DHCR7 rs12785878, VDR rs1544410 (BsmI), CYP2R1 rs10741657 MTHFR rs1801133, MTR rs1805087, MTRR rs1801394, FUT2 rs602662 с риском развития СПЯ.

3. Проанализировать корреляции однонуклеотидных вариантов генов IL6 rs 1800795, DHCR7 rs12785878, VDR rs1544410 (BsmI), CYP2R1 rs10741657 MTHFR rs1801133, MTR rs1805087, MTRR rs1801394, FUT2 rs602662 с антропометрическими, метаболическими параметрами и цитокиновым профилем крови пациенток с СПЯ.

4. Оценить содержание цитокинов (TNFa, IL-6, IFNy, IL-4, IL-10), уровень 25 (ОН) витамина D в фолликулярной жидкости и культуральной жидкости во время эксперимета. Определить в модели in vitro цитокинпродуцирующую способность культуры кумулюсных клеток женщин с СПЯ и здоровых женщин, их функциональную активность при сокультивировании с мастоцитами.

Методология и методы исследования диссертации

Данное исследование является наблюдательным, когортным, поперечным, сравнительным, проведено в соответствии с методологическими принципами достоверности и объективности. Номер регистрации научной темы в ЕГИСУ № 121101200008-8. Исследование одобрено Междисциплинарным комитетом по этике Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Тихоокеанский государственный медицинский университет» Минздрава России (протокол № 9 от 16.05.2022 г.).

Работа выполнена в два этапа: клиническая и экспериментальная части. Первый этап проводился на клинической базе Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Тихоокеанский государственный медицинский университет» Минздрава России (ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России) (ректор - д.м.н., профессор, член-корреспондент РАН В.Б. Шуматов), Государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Краевая клиническая больница

№ 2» г. Владивосток (главный врач д.м.н., проф. С.Н. Бениова) и медицинского Центра «Пластэк Хирургия» г. Владивосток (главный врач М.А. Выхрестюк). Генетические исследования проведены в генетической лаборатории ООО «Базис Генотех» г. Новосибирск (генеральный директор А.Ю. Аксенов). Экспериментальная часть работы выполнена на базе ФГБОУ ВО ТГМУ «Междисциплинарный лабораторный центр» и Федерального государственного бюджетного учреждения науки «Национальный научный центр морской биологии им. А.В. Жирмунского» Дальневосточного отделения Российской академии наук, в лаборатории физиологии морских млекопитающих (зав. лаб. к.б.н. с.н.с. Борода А.В.) с 2022 г по 2025 гг. В клинической части включено 359 женщин, которые были разделены на две группы: основную (пациентки с верифицированным клиническим диагнозом СПЯ) - 195 женщин и контрольную - 164 здоровые женщины. Средний возраст 30,8 ± 0,6 лет.

В работе использованы иммунологические, биохимические, генетические, клинические, морфологические, методы клеточных культур и статистические методы исследования.

Объектом исследования стали цельная кровь и её сыворотка, соскоб буккального эпителия, фолликулярная жидкость, культуральная жидкость.

Объектом исследования в экспериментальной части стали первичная культура кумулюсных клеток пациенток с СПЯ и здоровых женщин и постоянная линия мастоцитов человека HMC-1 (Human mast cell, ATCC, USA). С верификацией состояния клеток с применением световой и флуоресцентной микроскопии.

В работе соблюдались этические принципы, предъявляемые Хельсинской декларацией Всемирной медицинской ассоциации (1964, с поправками 2013) и правилами клинической практики в Российской Федерации, утвержденные приказом Минздрава РФ от 19.06.2003 г. № 266.

Научная новизна.

Впервые в рамках одной работы проведено комплексное изучение профиля про- и противовоспалительных цитокинов на локальном и системном уровне, параметры метаболического статуса, однонуклеотидные варианты генов: IL-6 витамина D (DHCR7, VDR, CYP2R1), фолатного цикла (MTHFR, MTR, MTRR, FUT2) у пациенток с синдромом поликистозных яичников. Выявлены генетические маркеры, уменьшающие риск развития СПЯ (генотипов G/G гена DHCR7 rs12785878, А/А гена MTR rs1805087, А/А гена FUT2 rs602662).

Впервые проведено сокультивирование кумулюсных клеток пациенток с СПЯ и постоянной линии мастоцитов человека (HMC-1), сокультивирование кумулюсных клеток здоровых женщин с мастоцитами человека (HMC-1). В эксперименте in vitro выявлен феномен «активационного истощения» кумулюсных клеток при СПЯ, проявляющийся снижением содержания в культуральной жидкости IL-6, TNFa, IFNy, IL-10. Впервые была создана и исследована модель сокультивирования

человеческих кумулюсных клеток и мастоцитов. Получено экспериментальное доказательство ключевой роли мастоцитов как модуляторов функциональной активности кумулюсных клеток, способных восстанавливать их цитокинпродуцирующую функцию. Впервые установлено, что сокультивирование с мастоцитами к 7 суткам эксперимента обеспечило восстановление цитокинпродуцирующей функции кумулюсных клеток.

Теоретическая и практическая значимость работы

Определено повышение индексов про- и противовоспалительных цитокинов, у пациенток с СПЯ, что свидетельствует о превалировании в сторону Th2 типа иммунного ответа.

Выявлено, что генотип G/G гена IL6 rs1800795 ассоциируется с более низким уровнем ГСПГ у пациенток с СПЯ и избыточной массой тела, что является неблагоприятным фактором в течении заболевания, усиливающим симптомы гиперандрогении.

Впервые доказано, что носительство генотипа T/T DHCR7 rs12785878 у

л

пациенток с СПЯ (ИМТ более 25 кг/м ) было ассоциировано с более низким уровнем ЛГ, с более высоким уровнем прогестерона, с более низким уровнем индекса HOMA-R, что является благоприятным фактором течения СПЯ для пациенток с избыточный массой тела.

В группе пациенток с нормальной массой тела носительство генотипа G/G DHCR7 rs12785878 ассоциировалось с более высоким уровнем IL-10, с более низким уровнем индекса IL-6 / IL-10, индекса (IL-6 + TNFa) / IL-10 , (IL-6 + TNFa + IFNy) / IL-10. Выявленные ассоциации разных однонуклеотидных вариантов гена DHCR7 rs12785878 в зависимости от ИМТ требует дальнейшего более пристального внимания к исследованию DHCR7 rs12785878.

Выявлено влияние генотипа VDR rs1544410 G/G на повышение уровня гомоцистеина у пациенток с нормальной массой тела, что может в дальнейшем, неблагоприятно влиять на развитие осложнений СПЯ.

Зафиксировано, что носительство генотипа Т/Т MTHFR rs1801133 у пациенток с избыточной массой тела связано с более низким показателем ОБ: у пациенток с нормальной массой тела носительство Т/Т MTHFR rs1801133 ассоциировалось с высоким уровнем гомоцистеина и генотип С/С MTHFR rs1801133 - с высоким индексом HOMA-IR.

Определено, что генотип G/G гена MTRR rs1801394 ассоциирован с более высоким уровнем IL-6 в сыворотке крови у пациенток с нормальной массой тела. Носительство генотипа G/G ген MTR rs1805087 ассоциировалось с низким показателем IFNy у пациенток с избыточной массой тела. Носительство генотипа G/G FUT2 rs602662 ассоциировалось с более высоким уровнем 25 OH витамин D у пациенток с нормальной массой тела. При носительстве генотипа А/А FUT2 rs602662 уровень IL-10 и уровень ФСГ был самый низкий у пациенток с ИМТ > 25 кг/м2.

Проведено теоритическое обоснование алгоритма генетического тестирования для пациенток с СПЯ, включающего исследование на однонуклеотидные варианты генов (IL-6, DHCR7, MTHFR, MTR), что позволит прогнозировать и стратифицировать риски развития данной патологии.

Экспериментальное доказательство ключевой роли мастоцитов как модуляторов функциональной активности кумулюсных клеток, способных восстанавливать их цитокинпродуцирующую функцию

Положения, выносимые на защиту

1. Иммунопатогенез синдрома поликистозных яичников связан с хроническим воспалением, сопряженным с дефицитом витамина D и характеризующийся преобладанием провоспалительной цитокиновой регуляции на системном и локальном уровне.

2. Комплексная оценка однонуклеотидных вариантов генов (IL6 rs1800795, DHCR7 rs12785878, VDR rs1544410 (BsmI), CYP2R1 rs10741657, MTHFR rs1801133, MTR rs1805087, MTRR rs1801394, FUT2 rs602662) с учетом фенотипических характеристик пациенток, позволяет прогнозировать течение синдрома поликистозных яичников.

3. Установлен эффект иммунной дисрегуляции кумулюсных клеток пациенток с СПЯ в преовуляторном периоде, который восстанавливается при их сокультивировании с мастоцитами, что свидетельствует о существенной роли мастоцитов в модуляции функциональной активности кумулюсных клеток.

Внедрения результатов исследования

Результаты данного исследования внедрены в научно-исследовательскую деятельность и учебный процесс на кафедре нормальной и патологической физиологии ФГБОУ ВО «Тихоокеанский государственный медицинский университет» Минздрава России, а также в лечебно-диагностическую работу ГБУЗ «Краевая киническая больница №2» и ООО «Пластэк- хирургия» г. Владивостока.

Степень достоверности и апробация работы

Достоверность полученных результатов исследования установлена обработкой современными статистическими методами, большим объемом когорты пациентов. Материалы исследования представлены на:Седьмая научно-практическая школа конференция «Аллергология и клиническая иммунология» (Сочи 2021); XIX Тихоокеанский Медицинский конгресс с международным участием (Владивосток 2022); Дни иммунологии в Санкт-Петербурге (Санкт-Петербург 2023); XX Тихоокеанский Медицинский конгресс с международным участием (Владивосток 2023); X Юбилейный Российский форум биотехнологий OPENBIO (Новосибирск 2023); Девятая научно-практическая школа конференция «Аллергология и клиническая иммунология» (Сочи 2023); «Объединенный иммунологический форум» (Пушкинские Горы - 2024); International UNESCO School on Bioethics and

Social Transformation «Метаболическое здоровье» Metabolic Health Региональная конференция» (Владивосток 2024); Десятая юбилейная научно-практическая школа конференция «Аллергология, иммунология и инфектология для практикующих врачей» (Сочи 2024); 3rd International Conference on Gynecology, Obstetrics and infertility (Dubai, UAE 2025); Всероссийский научно-практический конгресс «На страже здоровья» (Новосибирск 2025); Одиннадцатая научно-практическая школа конференция «Аллергология, иммунология и инфектология для практикующих врачей» (Сочи 2025).

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работы. В их числе 8 статей - в журналах, включенных в «перечень рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук», утвержденные Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации. Из них включенных в Белый список - 1 уровень - 1 статья, 2 уровень - 5 статей, 3 уровень - 2 статьи в журналах. Зарегистрировано 6 баз данных. Объем и структура диссертации

Материал диссертации изложен на 118 страницах текста, включает 22 таблицы, 34 рисунка. Структура работы: введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, 2 главы, содержащие результаты собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации и перспективы дальнейшей разработки темы исследования, список сокращений и список использованной литературы, содержащий 200 источников (из них - 38 российских, 162 зарубежных).

ГЛАВА 1.

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ИММУНОПАТОГЕНЕЗЕ СИНДРОМА ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ (ОБЗОР

ЛИТЕРАТУРЫ) 1.1. Эволюция взглядов на этиологию и патогенез синдрома поликистозных яичников

Наиболее частой причиной бесплодия при эндокринных заболеваниях у женщин репродуктивного возраста является синдром поликистозных яичников (СПЯ). У женщин репродуктивного возраста в общей популяции распространенность СПЯ составляет от 6,9% до 19,9% [9, 30, 169].

СПЯ, известный ранее, как синдром Штейна-Левенталя, впервые был исследован гистологически в 1721 г итальянским ученым Антонио Валлиснери, выявившим у бесплодной замужней женщины блестящие и гладкие яичники размером с голубиное яйцо (1661-1730гг.) [103]. В 1893 г. Российским врачом К.Ф. Славянским было сделано описание клинической картины синдрома, и в 1928 г профессор С.К. Лесной, применяя клиновидную резекцию яичников у женщин с аменорей и опсоменореей, описал морфологические изменения в яичниках и дал им определение, как «склерокистозные яичники». В 1935 году И. Штейн и М. Левенталь четко обозначили название и критерии данного синдрома [30, 103]

СПЯ - полигенное эндокринное расстройство, обусловленное наследственными и эпигенетическими факторами [30, 170]. Основными клинически значимыми проявлениями СПЯ являются гиперандрогения, нарушение менструального цикла на фоне овуляторной дисфункции, кистозные изменения яичников [87]. Выделяется роль нарушения центральной регуляции синтеза гонадотропинов [1]. Имеющееся ожирение при СПЯ усугубляет развитие дислипидемиии, инсулинорезистентности, стеатогепатоза, увеличение продукции цитокинов (IL-2, IL-13, IFNy) [129]. СПЯ ассоциирован с риском развития метаболического синдрома, нарушением толерантности к глюкозе (НТГ), сахарным диабетом 2 типа, сердечно-сосудистыми заболеваниями, депрессиями, онкологическими заболеваниями [155]. Хроническая ановуляция является фактором риска в развитии гиперплазии и рака эндометрия, что связано с гиперинсулинизмом и ожирением [8, 87, 155]. При наступлении беременности у пациенток с СПЯ возрастает риск преэклампсии, преждевременных родов, гестационного диабета [72, 118].

Мнение экспертов Американского общества по изучению андрогензависимых заболеваний (AES), опубликованное в 2006 г. для диагностики СПЯ, проявило необходимость наличия трех критериев для постановки диагноза: гиперандрогения (гирсутизм и / или гиперандрогенемия), овариальная дисфункция (олиго - или ановуляция) и / или поликистозные яичники по данным ультразвукового исследования (УЗИ). По современным представлениям диагноз СПЯ является диагноз исключения [87]. В более поздних рекомендациях экспертов NIH (Azziz R., Carmina E.,

Dewailly D., Diamanti-Kandarakis E., Escobar-Morreale H.F., Futterweit W., Janssen O.E., Legro R.S., Norman R.J., Taylor A.E., Witchel S.F., 2008) [170] был подтвержден диагностический подход, принятый в Роттердаме [157], который включает классические критерии NIH и AE-PCOS. При этом указано, что в каждом конкретном случае необходимо определять фенотип заболевания. Показано, что тяжесть течения заболевания напрямую зависит от фенотипа, что и определяет риск отсроченных нарушений [30, 71, 129, 157,170]. Для диагностического поиска в данном случае требуются дополнительные критерии.

При разделении на фенотипы, даже при нетипичных формах, диагноз СПЯ остается правомерным, что требует особого внимания при дифференциальной диагностике [129, 157, 170]. Фенотип может измениться со временем в зависимости от генетических и эпигенетических факторов [129]. Появление новых клинических определений заболевания, с использованием морфологической характеристики яичников в качестве диагностических критериев, помимо хронической ановуляции и гиперандрогении, увеличило фенотипическое разнообразие проявлений СПЯ [129].

Патофизиологические и иммунные механизмы СПЯ не полностью изучены [87, 118, 156, 195]. СПЯ является причиной ановуляторного бесплодия [170]. Избыток андрогенов оказывает негативное влияние на метаболический гомеостаз женщин, воздействуя на различные ткани: жировую ткань, печень, мышцы, поджелудочную железу, головной мозг [195]. Необходимо лучшее понимание молекулярно-генетических механизмов, лежащих в основе метаболического действия андрогенов при СПЯ для таргетного воздействия на них. Нарушение фолликулогенеза лежит в основе патогенеза СПЯ, но до сих пор триггеры этого механизма остаются неясными [70]. Осложнениями СПЯ считается прекращение созревания фолликулов и нарушение резистентности к инсулину [164]. Инсулинорезистентность, роль которой в патогенезе СПЯ достоверно пока неясна, нарушает способность инсулина поддерживать стабильный гомеостаз глюкозы и приводит к повышению уровня инсулина и других ростовых факторов в крови [65, 179].

Патогенез СПЯ многогранен и большая роль отводиться инсулинорезистентности и гиперандрогении, но разнообразие фенотипов СПЯ, не всегда ассоциировано с наличием гиперандрогении и инсулинорезистентности [72, 118, 129]. В последнее время стало придаваться большое значение роли врожденного иммунитета в патогенезе СПЯ [64, 174]. Если учесть современные понимание иммунологических реакций по классификации EAACI2023 [143], реакции гиперчувствительности расширены до девяти типов, метаболически-индуцированная иммунная дисрегуляция относится к VI типу реакций и включает в себя СПЯ [143].

1.2 Иммунопатогенез синдрома поликистозных яичников. Иммуногенетические и клеточно-опосредованные механизмы развития заболевания. Патогенез нарушений фолликулогенеза при синдроме поликистозных яичников

В исследованиях этиопатогенеза СПЯ в последние годы появляются новые доказательства роли системного воспаления и цитокинопосредованных механизмов, напрямую не связанных с ожирением, так как существуют формы СПЯ без висцерального ожирения [2, 114]. Роль хронического латентного асептического воспаления при СПЯ обсуждается в связи с нарушением фертильности при данной патологии [38, 72, 168]. СПЯ часто сочетается с висцеральным ожирение в 38-88% случаев [20, 31, 148]. Избыток андрогенов стимулируют интенсивную дифференцировку преадипоцитов в адипоциты, способствуя дальнейшему прогрессированию ожирения [197]. Повышенные уровни СРБ, ГЬ-18, Т№а, ГЬ-6 и ферритина зафиксированы у женщин с СПЯ в исследовании 2021 [159]. О роли ГЬ-6 в патогенезе СПЯ результаты остаются неоднозначными, часть авторов приходит к выводам о незначительном участии ГЬ-6 в патогенезе СПЯ [65, 120]. Однако другая часть исследователей выявила повышение ГЬ-6 и СРБ у пациенток с СПЯ в независимости от ИМТ [9], а годом позже в исследовании доказано повышение показателей ГЬ-6, ТБКа, ГЬ-17А при СПЯ и возможное использование этих параметров, как биомаркеров тяжелого течения СПЯ [32]. Кроме того, на экспериментальных моделях СПЯ на фоне гиперандрогении выявлено резкое увеличение уровней ГЬ-6 и 1Ь-1р в крови животных, приводящих к пироптозной гибели гранулезных клеток яичника, фолликулярной дисфункции и фиброзу интерстициальных клеток яичника [93]. Данные других исследований показывают, что уровеньТ№а усиливая пролиферацию клеток теки, стимулирует атрезию фолликулов и способствует гиперандрогении [2, 196], что весьма актуализирует изучение системной продукции цитокинов при СПЯ.

В репродуктивном возрасте женщины с СПЯ обращаются с нарушением менструального цикла, бесплодием, гирсутизмом [93]. Инсулинорезистентность и гиперандрогения способствует дисфункции иммунных клеток и влияет на дисбаланс цитокинов, а иммунологическая дисрегуляция при СПЯ, затрагивает не только женскую репродуктивную систему, но и весь организм [28, 29, 93]. В яичниках были верифицированы различные иммуные клетки: дендритные, макрофаги, мастоциты, эозинофилы, нейтрофилы, Т-клетки, естественные клетки-киллеры [26, 172]. Роль клеток врожденного иммунитета являются предметом активного исследования при аутоиммунной патологии эндокринной системы и синдроме поликистозных яичников (СПЯ).

В исследовании 2016 года были изучены профили риска метаболических и воспалительных биомаркеров у пациенток с СПЯ и их потомков [55]. У женщин с СПЯ значимо отличались показатели лептина, адипонектина, в сравнении со здоровыми женщинами, и у их детей,

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Валикова Ольга Владимировна, 2026 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Андрогенный профиль пациенток с синдромом поликистозных яичников и его взаимосвязь с метаболической дисфункцией / Г. Е. Чернуха, А. А. Найдукова, М. А. Удовиченко [и др.]. - DOI 10.18565/aig.2019.11.122-128 // Акушерство и гинекология. - 2019. - № 11. - С. 122-128.

2. Белова, И. С. Современные аспекты роли инсулинорезистентности, системного воспаления и оксидативного стресса в патогенезе гиперандрогении и нарушений фолликулогенеза у пациенток с синдромом поликистозных яичников / И. С. Белова, Е. П. Хащенко, Е. В. Уварова. - DOI 10.18565/aig.2021.5.55-63 // Акушерство и гинекология. - 2021. - № 5. - С. 5563.

3. Витамин D и провоспалительные цитокины у новорожденных от матерей с эндокринной патологией / И. Н. Захарова, В. А. Курьянинова, Н. Е. Верисокина [и др.]. - DOI 10.34215/1609-1175-2019-4-66-69 // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2019. - № 4. - С. 66-69.

4. Дефицит витамина D у взрослых: диагностика, лечение, профилактика: клинические рекомендации. - Москва, 2021. - 75 с.

5. Зеленская, Е. М. Генетические маркеры метаболизма витамина D и подходы к коррекции гиповитаминоза у взрослых / Е. М. Зеленская, Г. И. Лифшиц. - DOI 10.20333/2500136-2018-6-5-11 // Сибирское медицинское обозрение. - 2018. - № 6. - С. 5-11.

6. Значение полиморфизма гена рецептора витамина D в патологии человека / М. А. Бухалко, Н. В. Скрипченко, Е. Ю. Скрипченко, Е. Н. Имянитов. - DOI 10.21508/1027-4065-2017-62-6-23-28 // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2017. - Т. 62, № 6. - С. 23-28.

7. Ибрагимов, Б. Ф. Роль гомоцистеина в патогенезе синдрома поликистозных яичников у женщин / Б. Ф. Ибрагимов, Н. С. Ибрагимова // International Scientific Review. - 2020. - № 66. - С. 111-113. - URL: https://cyberleninka.ru/article/n/rol-gomotsisteina-v-patogeneze-sindroma-polikistoznyh-yaichnikov-u (дата обращения: 13.12.2024).

8. Иванов, И. А. Вторичные мессенджеры инсулина при синдроме поликистозных яичников и методы его патогенетической коррекции / И. А. Иванов, Г. И. Табеева, А. А. Сметник. - DOI 10.32364/2618-8430-2024-7-2-8 // РМЖ. Мать и дитя. - 2024. - Т. 7, № 2. - С. 135-143.

9. Избыток жировой ткани и хроническое субклиническое воспаление при синдроме поликистозных яичников / Е. Д. Кириллова, В. В. Вторушина, Л. В. Кречетова [и др.]. - DOI 10.18565/aig.2023.56 // Акушерство и гинекология. -2023. - № 4. - С. 111-119.

10. Кандрашкина, Ю. А. Иммунологические аспекты синдрома поликистозных яичников / Ю. А. Кандрашкина, Е. А. Орлова, А. Ф. Штах. -DOI: 10.26442/20751753.2025.7.203262 // Consilium Medicum. - 2025. - Т. 27, № 7. - С. 415-418.

11. Климова, О. Ю. Плейотропные эффекты витамина D: необходимый элемент терапии при коморбидности / О. Ю. Климова, Н. Г. Бердникова, Р. Е. Казаков. - DOI 10.26442/2075-1753_19.9.114-121 // Consilium Medicum. -2017. - Т. 19, № 9. - С. 114-121.

12. Конструирование праймеров для ПЦР в программе Primer-BLAST / А. А. Козырева, А. М. Злотина, А. С. Головкин [и др.]. - DOI 10.18705/2311 -44952021-8-3-37-52 // Трансляционная медицина. - 2021. - Т. 8, № 3. - С. 37-52.

13. Куценко, И. И. Цитокинотерапия в гинекологии. Клинический опыт / И. И. Куценко, И. О. Боровиков, Е. И. Кравцова. - Краснодар : Издательство КубГМУ, 2020. - 216 с. - ISBN 978-5-903253-023-7. - URL: https://biotech.spb.ru/wp-content/uploads/books/1712.pdf (дата обращения:

25.12.2024).

14. Мальцев, С. В. Современные аспекты применения витамина D в клинической практике / С. В. Мальцев. - DOI 10.32364/2618-8430-2022-5-3244-252 // РМЖ. Мать и дитя. - 2022. - Т. 5, № 3. - С. 244-252.

15. Место мио-инозитола и L-метилфолата кальция в комплексной терапии синдрома поликистозных яичников / К. В. Краснопольская, А. О. Гарина, Ф. Ф. Бурумкулова [и др.] // Проблемы репродукции. - 2022. - Т. 28, № 6. - С. 147-154.

16. Национальный проект «Семья» // Национальные проекты России. -URL: https://xn--80akpjgfht4a0d.xn--p1ai/naczproekt-semya/ (дата обращения:

12.12.2025).

17. Недостаточность/дефицит витамина В12 у пациентов в практике эндокринолога / Н. Г. Мокрышева, М. В. Шестакова, А. С. Аметов [и др.]. -DOI 10.14341/DM13181 // Сахарный диабет. - 2024. - Т. 27, № 3. - С. 314-347.

18. Особенности видового состава и функциональной активности тучных клеток в децидуальной ткани пациенток с неразвивающейся беременностью и синдромом поликистозных яичников / В. В. Енькова, О. В. Хоперская, Е. В. Енькова [и др.]. - DOI 10.18413/2658-6533-2020-6-1-0-9 // Научные результаты биомедицинских исследований. - 2020. - Т. 6, № 1. - С. 107-117.

19. Особенности иммунологического статуса у пациенток с аменореей / Ю. С. Абстратова, Ю. С. Евсеева, Е. Н. Андреева [и др.]. - DOI 10.14341/probl13456 // Проблемы эндокринологии. - 2024. - Т. 70, № 6. - С. 118-126.

20. Отдаленные последствия синдрома поликистозных яичников / О. Р. Григорян, Н. С. Жемайте, Н. Н. Волеводз [и др.]. - DOI 10.17116/terarkh2017891075-79 // Терапевтический архив. - 2017. - Т. 89, № 10. - С. 75-79.

21. Оценка влияния полиморфизма гена рецептора витамина D A283G на тяжесть менопаузальных расстройств и качество жизни постменопаузальных женщин города Екатеринбурга / А. А. Вихарева, Е. А. Сафьяник, Н. В. Изможерова [и др.]. - DOI 10.37489/2588-0527-2021-2-4-5 // Фармакогенетика и фармакогеномика. - 2021. - № 2. - С. 4-5.

22. Паспорт национального проекта «Демография» // Правительство России : [официальный сайт]. - URL: http://government.ru/info/35559/ (дата обращения: 12.12.2025).

23. Полиморфизм rs1800795 гена IL6 - предиктор развития наследственного синдрома слабости синусового узла / А. А. Чернова, С. Ю. Никулина, О. В. Мариловцева, Д. А. Никулин // Кремлевская медицина. Клинический вестник. - 2018. - Т. 1, № 4. - С. 46-53.

24. Программа поддержки семей с детьми в Приморском крае // Правительство Приморского края : [официальный сайт]. - URL: https://primorsky.ru/authorities/executive-agencies/departments/departament-proektov/novye-natsionalnye-proekty/semya.php (дата обращения: 12.12.2025).

25. Резолюция национального междисциплинарного совета экспертов. Высокодозный витамин D (Девилам) в практике акушера-гинеколога / Е. Н. Андреева, Н. В. Артымук, А. Ф. Веснина [и др.]. - DOI 10.14341/probl13465 // Проблемы Эндокринологии. - 2024. - Т. 70, № 2. - С. 103-116.

26. Руководство по гистологии: учебное пособие: [в 2 томах]. Т. 2 / Ю. И. Афанасьев, Д. В. Баженов, Т. Г. Боровая [и др.]; под редакцией Р. К. Данилова. - 2-е изд. испр. и доп. - Санкт-Петербург: СпецЛит, 2011. - 511 с. - ISBN 9785-299-00431-1.

27. Связь инсулинорезистентности и синдрома поликистозных яичников: влияние на репродуктивную функцию женщины / Е. С. Бурлакова, А. Е. Меркулова, Е. А. Логинова [и др.]. - DOI 10.17116/repro20222802147 // Проблемы репродукции. - 2022. - Т. 28, № 2. - С. 47-52. -URL: https://www. mediasphera.ru/issues/problemy-

reproduktsii/2022/2/downloads/ru/1102572172022021047 (дата обращения: 20.01.2025).

28. Симбирцев, А. С. Иммунофармакологические аспекты системы цитокинов / А. С. Симбирцев. - DOI 10.20538/1682-0363-2019-1-84-95 // Бюллетень сибирской медицины. - 2019. - Т. 18, № 1. - С. 84-95.

29. Симбирцев, А. С. Цитокины в патогенезе и лечении заболеваний человека / А. С. Симбирцев. - Санкт-Петербург: Фолиант, 2018. - 512 с. -ISBN 978-5-9392-9283-2.

30. Синдром поликистозных яичников: клинические рекомендации / Л. В. Адамян, Е. Н. Андреева, Ю. С. Абсатарова [и др.]. - DOI 10.14341/brh12773 // Вестник репродуктивного здоровья. - 2025. - Т. 4. - № 3. - С. 28-39.

31. Синдром поликистозных яичников и метаболический синдром: возможные пути коррекции метаболических нарушений / Ю. А. Долгих, С. В. Булгакова, Л. А. Шаронова [и др.]. - DOI 10.31146/1682-8658-ecg-222-2-5-14 // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2024. - № 2. - С. 514.

32. Системная взаимосвязь воспалительных, гормональных и метаболических маркеров у женщин с синдромом поликистозных яичников / З. Ш. Азизова, Д. А. Мусаходжаева, Н. Ф. Рузимуродов, Н. И. Олимова. - DOI

10.46235/1028-7221-17224-SR0 // Российский иммунологический журнал. -2025. - Т. 28, № 4. - C. 1055-1060.

33. Содержание и прогностическое значение некоторых цитокинов в сыворотке крови и фолликулярной жидкости у женщин с синдромом поликистозных яичников, участвующих в программе ЭКО / В. В. Лихачева, Р. М. Зорина, Л. Г. Баженова [и др.] // Медицина в Кузбассе. - 2017. - № 4. - С. 34-38.

34. Содержание цитокинов и состояние перекисного окисления липидов в крови, фолликулярной жидкости и слюне женщин с бесплодием / Л. В. Спирина, Е. А. Романова, И. А. Петров, Ю. Г. Самойлова. - DOI 10.14300/mnnc.2025.20046 // Медицинский вестник Северного Кавказа. -2025. - Т. 20, № 3. - С. 204-209.

35. Тийс, Р. П. Интерлейкин-6: его роль в организме, генетический полиморфизм и значение при некоторых заболеваниях (литературный обзор) / Р. П. Тийс, Л. П. Осипова. - DOI 10.25557/2073-7998.2022.01.14-27 // Медицинская генетика. - 2022. - Т. 21, № 1. - С. 14-27.

36. Хащенко, Е. П. Системное хроническое воспаление и митохондриальная дисфункция в генезе синдрома поликистозных яичников / Е. П. Хащенко, Д.

B. Цвиркун. - DOI 10.18565/aig.2016.12.41-46 // Акушерство и гинекология. -2016. - № 12. - С. 41-46.

37. Цитокины в регуляции овариального фолликулогенеза (обзор литературы) / Е. А. Андреева, Н. А. Хонина, Н. М. Пасман, Е. Р. Черных. -DOI 10.17116/repro20172318-14 // Проблемы репродукции. - 2017. - Т. 23, № 1. - С. 8-14.

38. Чернуха, Г. Е. Синдром поликистозных яичников и микробиота кишечника / Г. Е. Чернуха, Е. Д. Мирошина, Т. В. Припутневич. -DOI 10.18565/aig.2021.3.36-43 // Акушерство и гинекология. - 2021. - №. 3. -

C. 36-43.

39. A meta-analysis of the association of ApaI, BsmI, FokI, and TaqI polymorphisms in the vitamin D receptor gene with the risk of polycystic ovary syndrome in the Eastern Mediterranean Regional Office population / A. Shahmoradi, A. Aghaei, K. Ghaderi [et al.]. - DOI: 10.18502/ijrm.v20i6.11439 // International Journal of Reproductive Biomedicine. - 2022. - Vol. 20, № 6. - Р. 433-446.

40. A meta-analysis on associations of FTO, MTHFR and TCF7L2 polymorphisms with polycystic ovary syndrome / X. Wang, K. Wang, J. Yan, M. Wu. - DOI 10.1016/j.ygeno.2019.08.023 // Genomics. - 2020. - Vol. 112, № 2. -P. 1516-1521.

41. Accumulation of advanced glycation end products in follicles is associated with poor oocyte developmental competence / N. Takahashi, M. Harada, J. M. K. Azhary [et al.]. - DOI 10.1093/molehr/gaz050 // Molecular Human Reproduction. - 2019. - Vol. 25, № 11. - P. 684-694.

42. Activation profiles of monocyte-macrophages and HDL function in healthy women in relation to menstrual cycle and in polycystic ovary syndrome patients /

S. Tedesco, M. Pia, N. Ronda [et al.]. - DOI 10.1007/s12020-019-01911-2 // Endocrine. - 2019. - Vol. 66, № 2. - P. 360-369.

43. Advances in biomedical applications of vitamin D for VDR targeted management of obesity and cancer / V. K. Gupta, L. Sahu, S. Sonwal [et al.]. -DOI 10.1016/j.biopha.2024.117001 // Biomedicine & Pharmacotherapy. - 2024. -Vol. 177. - URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S07533322240088507via%3Dih ub (дата обращения: 06.11.2024).

44. Alharazy, S. Genetic Variants in Vitamin-D Metabolism Genes (rs1155563, rs12785878 and rs10500804) among Females with Type-2 Diabetes Mellitus in Saudi Arabia / S. Alharazy // Pakistan Journal of Medical Sciences. - 2024. - Vol. 40, № 8. - P. 1753-1758.

45. Association between IL-6 -174 G/C (rs1800795) and IL-1A -889 C/T (rs1800587) cytokine variants with polycystic ovary syndrome in Iranian women: A case-control study / S. Farhad Sadr Tabatabaie, I. Salahshoorifar, F. Pouresmaeili [et al.]. - DOI 10.1016/j.gene.2024.148906 // Gene. - 2025. - Vol. 933. - URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S037811192400787X (дата обращения: 19.12.2024).

46. Association between rs1800795 polymorphism in the interleukin-6 gene and the risk of polycystic ovary syndrome: A meta-analysis / L. Chen, Z. Zhang, J. Huang, M. Jin. - DOI 10.1097/MD.0000000000011558 // Medicine. - 2018. - Vol. 97, № 29. - URL: https://journals.lww.com/md-j ournal/fulltext/2018/07200/association_between_rs 1800795_polymorphism_in_th e.59.aspx (дата обращения: 15.11.2024).

47. Association Between Sex Steroids and Oxidative Status with Vitamin D Levels in Follicular Fluid of Non-obese PCOS and Healthy Women / F. Masjedi, S. Keshtgar, F. Agah, N. Karbalaei. - DOI 10.22074/jri.2019.8023 // Journal of Reproduction and Infertility. - 2019. - Vol. 20, № 3. - P. 132-142.

48. Association Between Vitamin D Receptor Gene Polymorphisms and Polycystic Ovary Syndrome Risk: A Meta-Analysis / Y. M. Niu, Y. D. Wang, G. B. Jiang [et al.]. - DOI 10.3389/fphys.2018.01902 // Frontiers in Physiology. - 2019. - Vol. 9. - URL: https://www.frontiersin.org/journals/physiology/articles/10.3389/fphys.2018.01902 /full (дата обращения: 15.11.2024).

49. Association of three missense mutations in the homocysteine-related MTHFR and MTRR gene with risk of polycystic ovary syndrome in Southern Chinese women / W. Feng, Y Zhang, Y. Pan [et al.]. - DOI 10.1186/s12958-020-00688-8 // Reproductive Biology and Endocrinology. - 2021. - Vol. 19, № 5. - P. 2-7.

50. Association of VDBP and CYP2R1 gene polymorphisms with vitamin D status in women with polycystic ovarian syndrome: a north Indian study/ D. Haldar, N. Agrawal, S. Patel [et al.]. - DOI: 10.1007/s00394-016-1357-z // European Journal of Nutrition. - 2018. - Vol. 57, № 2. - Р. 703-711.

51. Association of vitamin D receptor gene variants with polycystic ovary syndrome: a meta-analysis / X. Y. Shi, A. P. Huang, D. W. Xie, X. L. Yu. - DOI

10.1186/s12881-019-0763-5 // BMC Medical Genetics. - 2019. - Vol. 20, № 1. -URL: https://link.springer.com/article/10.1186/s 12881-019-0763-5 (дата обращения: 24.12.2024).

52. Association study to evaluate Foxo1 and Foxo3 gene polymorphisms in polycystic ovary syndrome: a preliminary case-control study and in silico analysis / A. Rakhshani Nejad, S. Sargazi, M. Ghasemi [et al.]. - DOI 10.1007/s11033-023-08292-w // Molecular Biology Reports. - 2023. - Vol. 50, № 4. - P. 3569-3580.

53. Bednarska, S. The pathogenesis and treatment of polycystic ovary syndrome: What's new? / S. Bednarska, A. Siejka. - DOI 10.17219/acem/59380 // Advances in Clinical and Experimantal Medicine. - 2017. - Vol. 26, № 2. - P. 359-367.

54. Biological and physiological characteristics of human cumulus cells in adherent culture condition / S. S. Tahajjodi, E. Farashahi Yazd, A. Agha-Rahimi [et al.]. - DOI 10.18502/ijrm.v18i1.6189 // International Journal of Reproductive Biomedicine. - 2020. - Vol. 18, № 1. - P. 1-10.

55. Biomarker Profiles in Women with PCOS and PCOS Offspring; A Pilot Study / N. M. Daan, M. P. Koster, M. A. Wilde de [et al.]. - DOI 10.1371/journal.pone.0165033 // PLoS One. - 2016. - Vol. 11, № 11. - URL: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0165033 (дата обращения: 7.11.2024).

56. Borst, S. E. The role of TNF-alpha in insulin resistance / S. E. Borst. - DOI 10.1385/ENDO:23:2-3:177 // Endocrine. - 2004. - Vol. 23, № 2-3. - P. 177-182.

57. Burghen, G. A. Correlation of hyperandrogenism with hyperinsulinism in polycystic ovarian disease / G. A. Burghen, J. R. Givens, A. E. Kitabchi. - DOI 10.1210/jcem-50-1-113 // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 1980. - Vol. 50, № 1. - P. 113-116.

58. Can the FUT2 Non-secretor Phenotype Associated With Gut Microbiota Increase the Children Susceptibility for Type 1 Diabetes? A Mini Review / O. Giampaoli, G. Conta, R. Calvani, A. Miccheli. - DOI 10.3389/fnut.2020.606171 // Frontiers in Nutrition. - 2020. - Vol. 7. - URL: https://www.frontiersin.org/journals/nutrition/articles/10.3389/fnut.2020.606171/fu ll (дата обращения: 20.01.2025).

59. Can the genetic polymorphisms of the folate metabolism have an influence in the polycystic ovary syndrome? / T. B. D. Santos, H. K. Paula, M. A. S. Balarin [et al.]. - DOI 10.20945/2359-3997000000167 // Archives of Endocrinology and Metabolism. - 2019. - Vol. 63, № 5. - P. 501-508.

60. Capes-Davis, A. Freshney's Culture of Animal Cells: A Manual of Basic Technique and Specialized Applications / A. Capes-Davis, R. I. Freshney. - 8th edition. - Hoboken : Wiley Blackwell, 2021. - 800 c. - ISBN 9781119513018.

61. Changes in the mast cell distribution in the canine ovary and uterus throughout the oestrous cycle / P. Hamouzova, P. Cizek, A. Bartoskova, F. Tichy. -DOI 10.1111 /rda.13641 // Reproduction in Domestic Animals. - 2020. - Vol. 55, № 4. - P. 479-485.

62. Chaudhary, S. Metformin: Past, Present, and Future / S. Chaudhary, A. Kulkarni. - DOI 10.1007/s11892-024-01539-1 // Current Diabetes Reports. -2024. - Vol. 24, № 6. - P. 119-130.

63. Chronic inflammation in polycystic ovary syndrome: A case-control study using multiple markers / S. Goswami, S. Choudhuri, B. Bhattacharya [et al.]. -DOI 10.18502/ijrm.v19i4.9057 // International Journal of Reproductive Biomedicine. - 2021. - Vol. 19, № 4. - P. 313-320.

64. Chronic Low Grade Inflammation in Pathogenesis of PCOS / E. Rudnicka, K. Suchta, M. Grymowicz [et al.]. - DOI 10.3390/ijms22073789 // International Journal of Molecular Sciences. - 2021. - Vol. 22, № 7. - 3789.

65. Comparative efficacy of oral insulin sensitizers metformin, thiazolidinediones, inositol, and berberine in improving endocrine and metabolic profiles in women with PCOS: a network meta-analysis / H. Zhao, C. Xing, J. Zhang, B. He. - DOI 10.1186/s12978-021-01207-7 // Reproductive Health. - 2021. - Vol. 18, № 1. - P. 171.

66. Contributing role and molecular basis of Vitamin D/Vitamin D receptor deficiency in hyperhomocysteinemia-induced cardiac hypertrophy / H. Qi, Y. Zhou, H. T. Hou [et al.]. - DOI 10.1016/j.bcp.2025.116812 // Biochemical Pharmacology. - 2025. - Vol. 234.

67. Correlation between follicular fluid of 25-hydroxyvitamin D level and endocrine function, ovarian function and insulin resistance in women with polycystic ovary syndrome / Y. Fu, Y. H. Wang, L. Wang, M. R. Huang. - DOI 10.26402/jpp.2025.3.07 // Journal of Physiology and Pharmacology. - 2025. - Vol. 76, № 3.

68. Cumulus oophorus complexes favor physiologic selection of spermatozoa for intracytoplasmic sperm injection / C. Wang, G. Feng, J. Shu [et al.]. - DOI 10.1016/j.fertnstert.2017.12.026 // Fertility and Sterility. - 2018. - Vol. 109, № 5. -P. 823-831.

69. Dehydroepiandrosterone stimulates inflammation and impairs ovarian functions of polycystic ovary syndrome / Y Li, Q. Zheng, D. Sun [et al.]. - DOI

10.1002/jcp.27501 // Journal of Cellular Physiology. - 2019. - Vol. 234, № 5. - P. 7435-7447.

70. Depletion of exosomal circLDLR in follicle fluid derepresses miR-1294 function and inhibits estradiol production via CYP19A1 in polycystic ovary syndrome / X. Huang, B. Wu, M. Chen [et al.]. - DOI 10.18632/aging.103567 // Aging (Albany NY). - 2020. - Vol. 12, № 15. - P. 15414-15435.

71. Diagnostic Criteria for Polycystic Ovary Syndrome: Towards a Rational Approach / J. K. Zawadski, A. Dunaif, J. R. Givens [et al.] // Polycystic Ovary Syndrome. - Boston: Blackwell Scientific, 1992. - P. 377-384.

72. Diamanti-Kandarakis, E. Insulin resistance and the polycystic ovary syndrome revisited: an update on mechanisms and implications / E. Diamanti-Kandarakis, A. Dunaif. - DOI 10.1210/er.2011-1034 // Endocrine Reviews. -2012. - Vol. 33, № 6. - P. 981-1030.

73. Distribution of mast cells in the feline ovary in various phases of the oestrous cycle / P. Hamouzova, P. Cizek, R. Novotny [et al.]. - DOI 10.1111/rda.12938 // Reproduction in Domestic Animals. - 2017. - Vol. 52, № 3. - P. 483-486.

74. Disturbed Follicular Microenvironment in Polycystic Ovary Syndrome: Relationship to Oocyte Quality and Infertility / M. Dai, L. Hong, T. Yin, S. Liu. -DOI 10.1210/endocr/bqae023 // Endocrinology. - 2024. - Vol. 165, № 4.

75. Divergences in insulin resistance between the different phenotypes of the polycystic ovary syndrome / P. Moghetti, F. Tosi, C. Bonin [et al.]. - DOI 10.1210/jc.2012-3908 // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. -2013. - Vol. 98, № 4. - P. E628-E637.

76. Diwaker, A. Evaluation of Plasma Homocysteine Levels in Patients of PCOS / A. Diwaker, D. Kishore // Journal of the Association of Physicians of India. -2018. - Vol. 66, № 10. - P. 17-20.

77. Downregulation of extracellular matrix and cell adhesion molecules in cumulus cells of infertile polycystic ovary syndrome women with and without insulin resistance / F. Hassani, S. Oryan, P. Eftekhari-Yazdi [et al.]. - DOI 10.22074/cellj.2019.5576 // Cell Journal. - 2019. - Vol. 21, № 1. - P. 35-42.

78. Du, M. A cohort study on the association between metabolic/inflammatory status and pregnancy complications in PCOS patients after IVF/ICSI treatment / M. Du, H. Ge. - DOI 10.1097/MD.0000000000042481 // Medicine. - 2025. - Vol. 104, № 21. - URL: https://journals.lww.com/md-journal/fulltext/2025/05230/a_cohort_study_on_the_association_between.23.aspx (дата обращения: 15.11.2024).

79. Effect of DHCR7 for the co-occurrence of hypercholesterolemia and vitamin D deficiency in type 2 diabetes: Perspective of health prevention / L. Sun, J. Lu, D. Yao [et al.]. - DOI 10.1016/j.ypmed.2023.107576 // Preventive Medicine. - 2023.

- Vol. 173. - URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0091743523001561 (дата обращения 17.11.2024).

80. Effect of resveratrol and metformin on ovarian reserve and ultrastructure in PCOS: an experimental study / S. Furat Rencber, S. Kurnaz Ozbek, C. Eraldemir [et al.]. - DOI 10.1186/s 13048-018-0427-7 // Journal of Ovarian Research. - 2018.

- Vol. 11, No. 1. - P. 55.

81. Effects of Vitamin D on Fertility, Pregnancy and Polycystic Ovary Syndrome—A Review / S. Varbiro, I. Takacs, L. T№ [et al.]. - DOI 10.3390/nu14081649 // Nutrients. - 2022. - Vol. 14, № 8. - URL: https://www.mdpi.com/2072-6643/14/8/1649 (дата обращения: 17.11.2024).

82. Effects of vitamin D supplementation on ovulation and pregnancy in women with polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis / M. Yang, X. Shen, D. Lu [et al.]. - DOI 10.3389/fendo.2023.1148556 // Frontiers in Endocrinology. - 2023. - Vol. 14. - URL: https://www.frontiersin.org/journals/endocrinology/articles/10.3389/fendo.2023.11 48556/full (дата обращения: 15.11.2024).

83. Elieh Ali Komi, D. Significance of mast cells in spermatogenesis, implantation, pregnancy, and abortion: Cross talk and molecular mechanisms / D. Elieh Ali Komi, F. Shafaghat, G. Haidl. - DOI 10.1111/aji.13228 // American Journal of Reproductive Immunology. - 2020. - Vol. 83, № 5. - URL: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/aji.13228 (дата обращения: 17.11.2024).

84. Endocrine disruptors, obesity, and cytokines - how relevant are they to PCOS? / M. Simkova, J. Vitku, L. Kolatorova [et al.]. - DOI 10.33549/physiolres.934521 // Physiological Research. - 2020. - Vol. 69, Suppl 2. - P. S279-S293.

85. Engulfment of spermatozoa by cumulus cells and the role of CD36 / X. Z. Yang, K. Kumamoto, A. Hasegawa [et al.]. - DOI 10.1016/j.jri.2010.09.001 // Journal of Reproductive Immunology. - 2011. - Vol. 88, № 1. - P. 24-31.

86. Escobar-Morreale, H. F. Circulating inflammatory markers in polycystic ovary syndrome: a systematic review and metaanalysis / H. F. Escobar-Morreale, M. Luque-Ramírez, F. González // Fertility and Sterility. - 2011. - Vol. 95, № 3. -P. 1048-1058.

87. Escobar-Morreale, H. F. Polycystic ovary syndrome: definition, aetiology, diagnosis and treatment / H. F. Escobar-Morreale. - DOI 10.1038/nrendo.2018.24 // Nature Reviews Endocrinology. - 2018. - Vol. 14, № 5. - P. 270-284.

88. Estrogen regulates cytokine release in human mast cells / M. S. Kim, H. J. Chae, T. Y Shin [et al.]. - DOI 10.1081/iph-100108596 // Immunopharmacology and Immunotoxicology. - 2001. - Vol. 23, № 4. - P. 495-504.

89. Evaluation of pro-oxidant-antioxidant balance (PAB) and its association with inflammatory cytokines in polycystic ovary syndrome (PCOS) / T. Artimani, J. Karimi, M. Mehdizadeh [et al.]. - DOI 10.1080/09513590.2017.1371691 // Gynecological Endocrinology. - 2018. - Vol. 34, № 2. - P. 148-152.

90. Expression of ADR-a1, 2 and ADR-P2 in cumulus cell culture of infertile women with polycystic ovary syndrome and poor responder who are a candidate for IVF: the novel strategic role of clonidine in this expression / F. Z. Zangeneh, M. Bagheri, M. S. Shoushtari [et al.]. - DOI 10.1080/10799893.2020.1806320 // Journal of Receptors and Signal Transduction. - 2021. - Vol. 41, № 3. - P. 263272.

91. Expression of the CD11c gene in subcutaneous adipose tissue is associated with cytokine level and insulin resistance in women with polycystic ovary syndrome / T. Tao, S. Li, A. Zhao [et al.]. - DOI 10.1530/EJE-12-0340 // European Journal of Endocrinology. - 2012. - Vol. 167, № 5. - P. 705-713.

92. Expression Profile of New Gene Markers and Signaling Pathways Involved in Immunological Processes in Human Cumulus-Oophorus Cells / B. Chermula, G. Hutchings, W. Kranc [et al.]. - DOI 10.3390/genes12091369 // Genes. - 2021. -Vol. 12, № 9. - URL: https://www.mdpi.com/2073-4425/12/9/1369 (дата обращения: 22.12.2024).

93. Folate Deficiency and Gene Polymorphisms of MTHFR, MTR and MTRR Elevate the Hyperhomocysteinemia Risk / W. X. Li, F. Cheng, A. J. Zhang [et al.].

- DOI 10.7754/Clin.Lab.2016.160917 // Clinical Laboratory. - 2017. - Vol. 63, № 3. - P. 523-533.

94. Follicular proinflammatory cytokines and chemokines as markers of IVF success / A. Sarapik, A. Velthut, K. Haller-Kikkatalo [et al.]. - DOI 10.1155/2012/606459 // Clinical and Developmental Immunology. - 2012. - Vol. 2012. - URL: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1155/2012/606459 (дата обращения: 02.12.2024).

95. Function of Follicular Cytokines: Roles Played during Maturation, Development and Implantation of Embryo / R. Adamczak, N. Ukleja-Sokolowska, K. Lis [et al.]. - DOI 10.3390/medicina57111251 // Medicina. - 2021. - Vol. 57, No. 11. - URL: https://www.mdpi.com/1648-9144/57/11/1251 (дата обращения: 21.10.2024).

96. Fundamental Concepts and Novel Aspects of Polycystic Ovarian Syndrome: Expert Consensus Resolutions / A. Aversa, S. La Vignera, R. Rago [et al.]. - DOI 10.3389/fendo.2020.00516 // Frontiers in Endocrinology. - 2020. - Vol. 11. -URL: https: //link.springer.com/article/ 10.1186/s12920-023-01541-8 (дата обращения: 15.12.2024).

97. Gene : [сайт] / NCBI. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/ (дата обращения: 28.07.2025).

98. Gombart, A. F. Human cathelicidin antimicrobial peptide (CAMP) gene is a direct target of the vitamin D receptor and is strongly up-regulated in myeloid cells by 1,25-dihydroxyvitamin D3 / A. F. Gombart, N. Borregaard, H. P. Koeffler // FASEB Journal. - 2005. - Vol. 19, № 9. - P. 1067-1077.

99. González, F. Inflammation in Polycystic Ovary Syndrome: underpinning of insulin resistance and ovarian dysfunction / F. González. - DOI 10.1016/j.steroids.2011.12.003 // Steroids. - 2012. - Vol. 77, № 4. - P. 300-305.

100. Gut microbiota-mediated lysophosphatidylcholine generation promotes colitis in intestinal epithelium-specific Fut2 deficiency / X. Tang, W. Wang, G. Hong [et al.]. - DOI 10.1186/s 12929-021 -00711 -z // Journal of Biomedical Science. - 2021.

- Vol. 28, № 1. - URL: https://link.springer.com/article/10.1186/s12929-021-00711-z (дата обращения: 15.12.2024).

101. H2DCFDA (H2-DCF, DCF) // Thermo Fisher Scientific. - URL: https://www.thermofisher.com/order/catalog/product/D399 (дата обращения: 15.12.2024).

102. Heider, U. Increase in nerve fibers and loss of mast cells in polycystic and postmenopausal ovaries / U. Heider, I. Pedal, K. Spanel-Borowski // Fertility and Sterility. - 2001. - Vol. 75, № 6. - P. 1141-1147.

103. History of discovery of polycystic ovary syndrome. - DOI 10.17219/acem/61987 // Advances in clinical and experimental medicine. - 2017. -Vol. 26, № 3. - P. 555-558.

104. Human mast cells express androgen receptors but treatment with testosterone exerts no influence on IgE-independent mast cell degranulation elicited by neuromuscular blocking agents / W. Chen, I. Beck, W. Schober [et al.]. - DOI

10.1111/j.1600-0625.2009.00969.x // Exp Dermatol. 2010 Mar;19(3):302-4. PMID: 19758318.

105. Hyperhomocysteinemia Promotes Insulin Resistance and Adipose Tissue Inflammation in PCOS Mice Through Modulating M2 Macrophage Polarization via Estrogen Suppression / X. Qi, B. Zhang, Y Zhao [et al.]. - DOI 10.1210/en.2017-00039 // Endocrinology. - 2017. - Vol. 158, № 5. - P. 1181-1193.

106. Identification of novel candidate biomarkers and immune infiltration in polycystic ovary syndrome / Z. Na, W. Guo, J. Song [et al.]. - DOI 10.1186/s13048-022-01013-0 // Journal of Ovarian Research. - 2022. - Vol. 15, № 1. - URL: https://link.springer.com/article/10.1186/s13048-022-01013-0 (дата обращения: 22.12.2024).

107. IL-6 of follicular fluid and outcome of in vitro fertilization / A. Z. Stojanovic Gavrilovic, J. M. Cekovic, A. Z. Parandilovic [et al.]. - DOI 10.1097/MD.0000000000029624 // Medicine. - 2022. - Vol. 101, No. 29. - URL: https: //j ournals.lww.com/md-

journal/fulltext/2022/07220/il_6_of_follicular_fluid_and_outcome_of_in_vitro.32. aspx (дата обращения: 17.12.2024).

108. Imaging-Based Body Fat Distribution in Polycystic Ovary Syndrome: A Systematic Review and Meta-Analysis / S. Zhu, Z. Li, C. Hu [et al.]. - DOI 10.3389/fendo.2021.697223 // Frontiers in Endocrinology. - 2021. - Vol. 12. -URL:

https://www.frontiersin.org/journals/endocrinology/articles/10.3389/fendo.2021.69 7223/full (дата обращения: 18.12.2024).

109. Immunophenotypic Profiles in Polycystic Ovary Syndrome / C. Hu, B. Pang, Z. Ma, H. Yi. - DOI 10.1155/2020/5894768 // Mediators of Inflammation. - 2020. - Vol. 2020. - URL: https://www.proquest.com/docview/2384138105?sourcetype=Scholarly%20Journa ls (дата обращения: 17.12.2024).

110. Impact of vitamin D on immune function: lessons learned from genome-wide analysis / R. F. Chun, P. T. Liu, R. L. Modlin [et al.]. - DOI 10.3389/fphys.2014.00151 // Frontiers in Physiology. - 2014. - Vol. 5. - URL: https://www.frontiersin.org/journals/physiology/articles/10.3389/fphys.2014.00151 /full (дата обращения: 15.10.2024).

111. Influence of interleukin 1 beta and tumour necrosis factor alpha on the in vitro growth, maturation and mitochondrial distribution of bovine oocytes from small antral follicles / F. Lima, F. Bezerra, G. Souza [et al.]. - DOI 10.1017/S0967199418000382 // Journal of Zygote 2018 Oct;26(5):381-387. PMID: 30378512.

112. In vitro maturation of oocytes from stimulated IVF-ICSI cycles using autologous cumulus cell co-culture: A preliminary study / M. Carles, E. Lefranc, D. Bosquet [et al.]. - DOI 10.1016/j.morpho.2022.02.002 // Morphologie. - 2023. -Vol. 107, № 356. - P. 28-37.

113. Indices of low-grade chronic inflammation in polycystic ovary syndrome and the beneficial effect of metformin / E. Diamanti-Kandarakis, T. Paterakis, K.

Alexandraki [et al.]. - DOI 10.1093/humrep/del003 // Human Reproduction. -2006. - Vol. 21, № 6. - P. 1426-1431.

114. Infertility and the presence of insulin resistance are associated with increased oxidative stress in young, non-obese Turkish women with polycystic ovary syndrome / V. Turan, E. D. Sezer, B. Zeybek [et al.]. - DOI 10.1016/j.jpag.2014.05.003 // Journal of Pediatric and Adolescent Gynecology. -2015. - Vol. 28, № 2. - P. 119-123.

115. Inflammatory and Anti-Inflammatory Parameters in PCOS Patients Depending on Body Mass Index: A Case-Control Study / E. Vasyukova, E. Zaikova, O. Kalinina [et al.]. - DOI 10.3390/biomedicines11102791 // Biomedicines. - 2023. - Vol. 11, № 10. - URL: https://www.mdpi.com/2227-9059/11/10/2791 (дата обращения: 15.11.2024).

116. Institute of Medicine (US). Dietary Reference Intakes for Calcium and Vitamin D / Institute of Medicine (US), Food and Nutrition Board ; editors: A. C. Ross [et al.]. - Washington : National Academy Press (US), 2011. - 1132 p.

117. Insulin resistance in patients with polycystic ovary syndrome / A. K. Schröder, S. Tauchert, O. Ortmann [et al.]. - DOI 10.1080/07853890410035296 // Annals of Medicine. - 2004. - Vol. 36, № 6. - P. 426-439.

118. Insulin resistance in polycystic ovary syndrome across various tissues: an updated review of pathogenesis, evaluation, and treatment / H. Zhao, J. Zhang, X. Cheng [et al.]. - DOI 10.1186/s13048-022-01091-0 // Journal of Ovarian Research. - 2023. - Vol. 16, № 1. - P. 9.

119. Interleukin-6 enhances porcine parthenote development in vitro, through the IL-6/Stat3 signaling pathway / X. H. Shen, X. S. Cui, S. H. Lee, N. H. Kim. - DOI 10.1262/jrd.2012-015 // Journal of Reproduction and Development. - 2012. -Vol. 58, № 4. - P. 453-460.

120. Interleukin-6 Levels in Women with Polycystic Ovary Syndrome: A Systematic Review and Meta-Analysis / Z. Peng, Y. Sun, X. Lv [et al.]. - DOI 10.1371/journal.pone.0148531 // PLoS One. - 2016. - Vol. 11, № 2. - URL: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0148531 (дата обращения: 09.12.2024).

121. Interleukin-6: an autocrine regulator of the mouse cumulus cell-oocyte complex expansion process / Z. Liu, D. G. Matos de, H. Y. Fan [et al.]. - DOI 10.1210/en.2008-1532 // Endocrinology. - 2009. - Vol. 150, № 7. - P. 3360-3368.

122. Intestinal and metabolic effect of 1,25-dihydroxyvitamin D3 in normal adult rat / D. B. Lee, M. M. Walling, B. S. Levine [et al.]. - DOI 10.1152/ajpgi.1981.240.1.G90 // American Journal of Physiology. Gastrointestinal and Liver Physiology. - 1981. - Vol. 240, № 1. - P. G90-G96.

123. Kamrul-Hasan, A. Comparison of Serum Vitamin B12 Levels Among Drug-Naive and Metformin-Treated Patients With Polycystic Ovary Syndrome / A. Kamrul-Hasan, F. T. Z. Aalpona. - DOI 10.7759/cureus.30447 // Cureus. - 2022. -Vol. 14, № 10. - URL: https: //www.researchgate.net/publication/364372225_Comparison_of_Serum_Vita min_B12_Levels_Among_Drug-Naive_and_Metformin-

Treated_Patients_With_Polycystic_Ovary_Syndrome (дата обращения: 15.12.2024).

124. Kaur, P. FUT2 gene as a genetic susceptible marker of infectious diseases: A Review / P. Kaur, M. Gupta, V. Sagar // International Journal of Molecular Epidemiology and Genetics. - 2022. - Vol. 13, № 1. - P. 1-14.

125. Key predictors of fertility: Exploring the role of Vitamin-D / H. Salahuddin, S. Zaki, M. Ashraf, R. Rehman. - DOI 10.12669/pjms.40.10.9774 // Pakistan Journal of Medical Sciences. - 2024. - Vol. 40, № 10. - P. 2363-2367.

126. Killer-cell immunoglobulin-like receptors associated with polycystic ovary syndrome / L. N. Sala Elpidio, J. B. de Alencar, P. Y Tsuneto [et al.]. - DOI 10.1016/j.jri.2018.08.003 // Journal of Reproductive Immunology. - 2018. - Vol. 130. - P. 1-6.

127. Krishna, A. Histamine, mast cells and ovarian function / A. Krishna, K. Beesley, P. F. Terranova. - DOI 10.1677/joe.0.1200363 // Journal of Endocrinology. - 1989. - Vol. 120, № 3. - P. 363-371.

128. Large-scale genome-wide meta-analysis of polycystic ovary syndrome suggests shared genetic architecture for different diagnosis criteria / F. Day, T. Karaderi, M. R. Jones [et al.]. - DOI 10.1371/journal.pgen.1007813 // PLoS Genetics. - 2018. - Vol. 14, № 12. - URL: https://journals.plos.org/plosgenetics/article?id=10.1371/journal.pgen.1007813 (дата обращения: 13.12.2024).

129. Livadas, S. Polycystic ovary syndrome: definitions, phenotypes and diagnostic approach. - DOI 10.1159/000341673 // Frontiers of Hormone Research.

- 2013. - Vol. 40. - P. 1-21.

130. Low follicular fluid IL-6 levels in IVF patients are associated with increased likelihood of clinical pregnancy / T. Altun, S. Jindal, K. Greenseid [et al.]. - DOI 10.1007/s10815-010-9502-8 // Journal of Assisted Reproduction and Genetics. -2011. - Vol. 28, № 3. - P. 245-251.

131. Luis de, D. Effect of the variant rs602662 of FUT2 gene on anthropometric and metabolic parameters in a Caucasian obese population / D. Luis de, O. Izaola, D. Primo. - DOI 10.26355/eurrev_202210_29904 // European Review for Medical and Pharmacological Sciences. - 2022. - Vol. 26, № 19. - P. 7169-7175.

132. Mast cell-sperm interaction: evidence for tryptase and proteinase-activated receptors in the regulation of sperm motility / S. Weidinger, A. Mayerhofer, M. B. Frungieri [et al.]. - DOI 10.1093/humrep/deg476 // Human Reproduction. - 2003.

- Vol. 18, № 12. - P. 2519-2524.

133. Mechanisms Involved in the Relationship between Vitamin D and Insulin Resistance: Impact on Clinical Practice / V. Contreras-Bolívar, B. García-Fontana, C. García-Fontana, M. Munoz-Torres. - DOI 10.3390/nu13103491 // Nutrients. -2021. - Vol. 13, № 10. - URL: https://www.mdpi.com/2072-6643/13/10/3491 (дата обращения: 13.12.2024).

134. Mesenchymal stem cell therapy ameliorates metabolic dysfunction and restores fertility in a PCOS mouse model through interleukin-10 / R. M. Chugh, H. S. Park, A. El Andaloussi [et al.]. - DOI 10.1186/s13287-021-02472-w // Stem Cell

Research & Therapy. - 2021. - Vol. 12, № 1. - URL: https://link.springer.com/article/10.1186/s13287-021-02472-w (дата обращения: 18.12.2024).

135. Meta-analysis of the correlation between IL-6 -174 G/C polymorphism and polycystic ovarian syndrome / Q. Wang, X. Tong, Y Ji [et al.]. - DOI 10.1111/jog. 12682 // Journal of Obstetrics and Gynaecology Research. - 2015. -Vol. 41, № 7. - P. 1087-1092.

136. Metformin inhibits testosterone-induced endoplasmic reticulum stress in ovarian granulosa cells via inactivation of p38 MAPK / J. Jin, Y Ma, X. Tong [et al.]. - DOI 10.1093/humrep/deaa077 // Human Reproduction. - 2020. - Vol. 35, № 5. - P. 1145-1158.

137. Metformin: an old medication of new fashion: evolving new molecular mechanisms and clinical implications in polycystic ovary syndrome / E. Diamanti-Kandarakis, C. D. Christakou, E. Kandaraki, F. N. Economou. - DOI 10.1530/EJE-09-0733 // European Journal of Endocrinology. - 2010. - Vol. 162, № 2. - P. 193212.

138. Methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphisms in the risk of polycystic ovary syndrome and ovarian cancer / Y. Xiong, C. Bian, X. Lin [et al.]. - DOI 10.1042/BSR20200995 // Bioscience Reports. - 2020. - Vol. 40, № 7. -URL:

https://www.researchgate.net/publication/342795622_Methylenetetrahydrofolate_r eductase_gene_polymorphisms_in_the_risk_of_polycystic_ovary_syndrome_and_ ovarian_cancer (дата обращения: 20.11.2024).

139. miR-4433a-3p promotes granulosa cell apoptosis by targeting peroxisome proliferator-activated receptor alpha and inducing immune cell infiltration in polycystic ovarian syndrome / L. Zhu, X. Yao, Y. Mo [et al.]. - DOI 10.1007/s10815-023-02815-x // Journal of Assisted Reproduction and Genetics. -2023. - Vol. 40, № 6. - P. 1447-1459.

140. Moll, E. The role of metformin in polycystic ovary syndrome: a systematic review / E. Moll, F. Veen van der, M. Wely van. - DOI 10.1093/humupd/dmm026 // Human Reproduction Update. - 2007. - Vol. 13, № 6. - P. 527-537.

141. Moulana, M. Immunophenotypic profile of leukocytes in hyperandrogenemic female rat an animal model of polycystic ovary syndrome / M. Moulana. - DOI 10.1016/j.lfs.2019.01.048 // Life Sciences. - 2019. - Vol. 220. - P. 44-49.

142. NCBI : National Center for Biotechnology Information : [официальный сайт]. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ (дата обращения: 28.07.2025).

143. Nomenclature of allergic diseases and hypersensitivity reactions: Adapted to modern needs: An EAACI position paper / M. Jutel, I. Agache, M. Zemelka-Wiacek [et al.]. - DOI 10.1111/all.15889 // Allergy. - 2023. - Vol. 78, № 11. - P. 2851-2874.

144. Obeagu, E. I. From menses to ovulation: the immunomodulatory role of monocyte cytokines in menstrual cycle physiology and reproductive health - a narrative review / E. I. Obeagu, G. U. Obeagu. - DOI

10.1097/MS9.0000000000004021 // Annals of Medicine and Surgery. - 2025. -Vol. 87, № 12. - P. 8453-8459.

145. Occurrence of c.976 G>T (p.Val326Leu) and c.452 G>A (p.Trp151Ter) variants in DHCR7 gene in population of polish women with recurrent miscarriage / M. Chrzanowska-Steglinska, H. Moczulska, B. Skoczylas [et al.]. - DOI 10.1016/j.ejogrb.2020.05.063 // European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology. - 2020. - Vol. 252. - P. 252-255.

146. Ozyurt, R. Follicular fluid 25-hydroxyvitamin D levels determine fertility outcome in patients with polycystic ovary syndrome / R. Ozyurt, C. Karakus. -DOI 10.1016/j.tjog.2022.03.041 // Taiwanese Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2022. - Vol. 61, № 4. - P. 620-625.

147. PCOS and vitamin D: a clinical appraisal / R. Sparic, M. Andjic, D. Vergara [et al.]. - DOI 10.1007/s00404-023-07227-x // Archives of Gynecology and Obstetrics. - 2024. - Vol. 309, № 3. - P. 907-915.

148. Peripheral Blood Inflammatory-Immune Cells as a Predictor of Infertility in Women with Polycystic Ovary Syndrome / S. He, D. Mao, H. Lei [et al.]. - DOI 10.2147/JIR.S260770 // Journal of Inflammation Research. - 2020. - Vol. 13. - P. 441-450.

149. Polycystic ovary syndrome is a risk factor for type 2 diabetes: results from a long-term prospective study / A. Gambineri, L. Patton, P. Altieri [et al.]. - DOI: 10.2337/db11-1360 // Diabetes. - 2012. - Vol. 61, № 9. - P. 2369-2374.

150. Polymorphisms of Cytokine Genes and Polycystic Ovary Syndrome : a review / J. B. Alencar de, H. V. Alves, L. N. Elpidio [et al.]. - DOI 10.1089/met.2016.0101 // Metabolic Syndrome and Related Disorders. - 2016. -Vol. 14, № 10. - P. 468-474.

151. Polymorphisms of Vitamin D Receptor and the Effect on Metabolic and Endocrine Abnormalities in Polycystic Ovary Syndrome: A Review / T. Vulcan, G. A. Filip, L. M. Lenghel [et al.]. - DOI 10.1055/a-1587-9336 // Hormone and Metabolic Research. - 2021. - Vol. 53, № 10. - P. 645-653.

152. Prediction of shared gene signatures and biological mechanisms between polycystic ovary syndrome and asthma: Based on weighted gene coexpression network analysis / L. Bai, X. Gao, Y. Guo [et al.]. - DOI 10.1002/ijgo.15253 // International Journal of Gynecology & Obstetrics. - 2024. - Vol. 165. - P. 155168.

153. Primer-BLAST: [сайт] / NCBI. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/tools/primer-blast/index.cgi (дата обращения: 28.07.2025).

154. Progesterone inhibits mast cell secretion / M. Vasiadi, D. Kempuraj, W. Boucher [et al.]. - DOI 10.1177/039463200601900408 // Int J Immunopathol Pharmacol. 2006 Oct-Dec;19(4):787-94. PMID: 17166400.

155. Proteome Analysis of CD4+ T Cells Reveals Differentially Expressed Proteins in Infertile Polycystic Ovary Syndrome Patients / F. Nasri, M. Zare, M. Doroudchi, B. Gharesi-Fard. - DOI 10.2174/1871530320666201119152323 //

Endocrine, Metabolic & Immune Disorders Drug Targets. - 2021. - Vol. 21, № 11. - P. 1998-2004.

156. Recent advances in the understanding and management of polycystic ovary syndrome / A. L. Rocha, F. R. Oliveira, R. C. Azevedo [et al.]. - DOI 10.12688/f1000research.15318.1 // F1000Research. - 2019. - Vol. 8.

157. Revised 2003 consensus of diagnostic criteria and longterm health risk related polycystic ovary syndrome (PCOS) / Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. - DOI 10.1093/humrep/deh098 // Human Reproduction. - 2004. - Vol. 19, № 1. - P. 41-47.

158. Role of ABO secretor status in mucosal innate immunity and H. pylori infection / S. Linden, J. Mahdavi, C. Semino-Mora [et al.]. - DOI 10.1371/journal.ppat.0040002 // PLoS Pathogens. - 2008. - Vol. 4, No. 1. - URL: https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.0040002 (дата обращения: 14.12.2024).

159. Role of inflammatory markers in polycystic ovaries syndrome: In relation to insulin resistance / E. M. Alissa, S. A. Algarni, A. J. Khaffji, N. M. AI Mansouri -DOI 10.1111/jog. 14684 // Journal of Obstetrics and Gynaecology Research. -2021. - Vol. 47, № 4. - P. 1409-1415.

160. Role of VDR gene polymorphisms and vitamin D levels in normal and overweight patients with PCOS / Z. M. I. Saglam, V. L. Bakir, M. N. Atas, H. A, Ergen. - DOI 10.1007/s12041-023-01461-7 // Journal of Genetics. - 2024. - Vol. 103, № 1. - URL: https://link.springer.com/article/10.1007/s12041-023-01461-7 (дата обращения 15.12.2024).

161. Salbaum, J. M. Genetic and epigenomic footprints of folate / J. M. Salbaum, C. Kappen . - DOI 10.1016/B978-0-12-398397-8.00006-X // Progress in Molecular Biology and Translational Science. - 2012. - Vol. 108. - P. 129-158.

162. sc-eQTL unveil immunogenetic architecture of polycystic ovary syndrome / X. Xu, Y Bao, Q. Zhang [et al.]. - DOI 10.1038/s41598-025-34726-5 // Scientific Reports. - 2026. - Vol. 16, № 1. - 4462.

163. Serum asymmetric dimethylarginine, apelin, and tumor necrosis factor-a levels in non-obese women with polycystic ovary syndrome / Y S. Choi, H. I. Yang, S. Cho [et al.]. - DOI 10.1016/j.steroids.2012.08.005 // Steroids. - 2012. -Vol. 77, № 13. - P. 1352-1358.

164. Serum interleukin-18 concentrations are increased in the polycystic ovary syndrome: relationship to insulin resistance and to obesity / H. F. Escobar-Morreale, J. I. Botella-Carretero, G. Villuendas [et al.]. - DOI 10.1210/jc.2003-031365 // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2004. - Vol. 89, № 2. - P. 806-811.

165. Stability of adrenocortical steroidogenesis over time in healthy women and women with polycystic ovary syndrome / B. O. Yildiz, K. S. Woods, F. Stanczyk [et al.]. - DOI 10.1210/jc.2004-0934 // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2004. - Vol. 89, № 11. - P. 5558-5562.

166. T Helper Cells Profile and CD4+CD25+Foxp3+Regulatory T Cells in Polycystic Ovary Syndrome / F. Nasri, M. Doroudchi, B. Namavar Jahromi, B.

Gharesi-Fard. - DOI 10.22034/IJI.2018.39387 // Iranian Journal of Immunology. -2018. - Vol. 15, № 3. - P. 175-185.

167. T-cell cytokines differentially control human monocyte antimicrobial responses by regulating vitamin D metabolism / K. Edfeldt, P. T. Liu, R. Chun [et al.]. - DOI 10.1073/pnas. 1011624108 // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2010. - Vol. 107, № 52. - P. 2259322598.

168. TGF-ß1 promotes hyaluronan synthesis by upregulating hyaluronan synthase 2 expression in human granulosa-lutein cells / F. Wang, H. Chang, Y. Yi [et al.]. -DOI 10.1016//// Journal of Cell Signal. 2019 Nov;63:109392. PMID: 31437481.

169. The abnormal level of HSP70 is related to Treg/Th17 imbalance in PCOS patients / Y Yang, J. Xia, Z. Yang [et al.]. - DOI 10.1186/s13048-021-00867-0 // Journal of Ovarian Research. - 2021. - Vol. 14, № 1. - URL: https://link.springer.com/article/10.1186/s13048-021-00867-0 (дата обращения: 20.12.2024).

170. The Androgen Excess and PCOS Society criteria for the polycystic ovary syndrome : the complete task force report / R. Azziz, E. Carmina, D. Dewailly [et al.] ; Task Force on the Phenotype of the Polycystic Ovary Syndrome of The Androgen Excess and PCOS Society. - DOI 10.1016/j.fertnstert.2008.06.035 // Fertility and sterility. - 2009. - Vol. 91, № 2. - P. 456-88.

171. The Effect of Clomiphene Citrate and Letrozole in Apoptotic Pathways and Cell Cycle in Human Primary Cumulus Cells and the Protective Effect of Estradiol / C. O. Silveira, R. M. Oliveira, L. M. Moraes [et al.]. - DOI 10.1007/s43032-022-00961-8 // Reproductive Sciences. - 2022. - Vol. 29, № 8. - P. 2272-2281.

172. The ovarian stroma as a new frontier / H. M. Kinnear, C. E. Tomaszewski, A. L. Chang [et al.]. - DOI 10.1530/REP-19-0501 // Reproduction. - 2020. - Vol. 160, № 3. - P. R25-R39.

173. The peripheral blood transcriptome identifies dysregulation of inflammatory response genes in polycystic ovary syndrome / N. J. Su, J. Ma, D. F. Feng [et al.]. -DOI 10.1080/09513590.2017.1418851 // Gynecological Endocrinology. - 2018. -Vol. 34, № 7. - P. 584-588.

174. The Release of Peripheral Immune Inflammatory Cytokines Promote an Inflammatory Cascade in PCOS Patients via Altering the Follicular Microenvironment / Y. Liu, H. Liu, Z. Li [et al.]. - DOI 10.3389/fimmu.2021.685724 // Frontiers in Immunology. - 2021. - Vol. 12. -URL:

https://www.frontiersin. org/j ournals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2021.685 724/full (дата обращения: 11.11.2024).

175. The role of serum inflammatory cytokines and berberine in the insulin signaling pathway among women with polycystic ovary syndrome / H. Kuang, Y Duan, D. Li [et al.]. - DOI 10.1371/journal.pone.0235404 // PLoS One. - 2020. -Vol. 15, № 8. - URL: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0235404 (дата обращения: 15.12.2024).

176. The role of TNF-a and il-6 SNP in polycystic ovary syndrome susceptibility / B. M. Raheem, R. M. Obaid, B. R. Ali, A. A. Al-Fahham. - DOI 10.36740/Merkur202403104 // Polski Merkuriusz Lekarski. - 2024. - Vol. 52, № 3. - P. 286-291.

177. Theoharides, T. C. Neuroendocrinology of mast cells: Challenges and controversies / T. C. Theoharides. - DOI 10.1111/exd.13288 // Experimental Dermatology. - 2017. - Vol. 26, № 9. - P. 751-759.

178. Thibault, C. Ovulation / C. Thibault, M. C. Levasseur // Human Reproduction. - 1988. - Vol. 3, № 4. - P. 513-523.

179. TLR4-Associated IRF-7 and NFkB Signaling Act as a Molecular Link Between Androgen and Metformin Activities and Cytokine Synthesis in the PCOS Endometrium / M. Hu, Y. Zhang, X. Li [et al.]. - DOI 10.1210/clinem/dgaa951 // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2021. - Vol. 106, № 4. -P. 1022-1040.

180. TO-PRO-3 Stain // Thermo Fisher Scientific. - URL: https://www.thermofisher.com/ru/ru/home/life-science/cell-analysis/fluorophores/to-pro-3.html (дата обращения: 15.12.2024).

181. Tsilchorozidou, T. Altered cortisol metabolism in polycystic ovary syndrome: insulin enhances 5alpha-reduction but not the elevated adrenal steroid production rates / T. Tsilchorozidou, J. W. Honour, G. S. Conway. - DOI 10.1210/jc.2003-030240 // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2003. - Vol. 88, № 12. - P. 5907-5913.

182. Turathum, B. The Function of Cumulus Cells in Oocyte Growth and Maturation and in Subsequent Ovulation and Fertilization / B. Turathum, E. M. Gao, R. C. Chian. - DOI 10.3390/cells10092292 // Cells. - 2021. - Vol. 10, № 9. -URL: https://www.mdpi.com/2073-4409/10/9/2292 (дата обращения: 15.11.2024).

183. Validation of mitochondrial biomarkers and immune dynamics in polycystic ovary syndrome / H. H. Shen, Y Y. Zhang, X. Y Wang [et al.]. - DOI 10.1111/aji.13847 // American Journal of Reproductive Immunology. - 2024. -Vol. 91, № 4. - URL: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/aji.13847 (дата обращения: 17.11.2024).

184. Variant Alleles of the ESR1, PPARG, HMGA2, and MTHFR Genes Are Associated With Polycystic Ovary Syndrome Risk in a Chinese Population: A Case-Control Study / X. Jiao, W. Chen, J. Zhang [et al.]. - DOI 10.3389/fendo.2018.00504 // Frontiers in Endocrinology. - 2018. - Vol. 9. - URL: https://www.frontiersin.org/journals/endocrinology/articles/10.3389/fendo.2018.00 504/full (дата обращения: 27.10.2024).

185. Vitamin D and polycystic ovary syndrome (PCOS): a review / A. Mohan, R. Haider, H. Fakhor [et al.]. - DOI: 10.1097/MS9.0000000000000879 // Annals of Medicine and Surgery. - 2023. - Vol. 85, № 7. - P. 3506-3511.

186. Vitamin D and Polycystic Ovary Syndrome: a Narrative Review / Y Mu, D. Cheng, T. L. Yin, J. Yang. - DOI 10.1007/s43032-020-00369-2 // Reproductive Sciences. - 2021. - Vol. 28, № 8. - P. 2110-2117.

187. Vitamin D Association With Macrophage-Derived Cytokines in Polycystic Ovary Syndrome: An Enhanced Risk of COVID-19 Infection? / A. S. M. Moin, T. Sathyapalan, A. E. Butler [et al.]. - DOI 10.3389/fendo.2021.638621 // Frontiers in Endocrinology. - 2021. - Vol. 12. - URL: https://www.frontiersin.org/journals/endocrinology/articles/10.3389/fendo.2021.63 8621/full (дата обращения: 17.11.2024).

188. Vitamin D improves in-vitro fertilization outcomes in infertile women with polycystic ovary syndrome and insulin resistance / P. Wang, D. Qu, M. Liu [et al.].

- DOI 10.23736/S0026-4806.18.05946-3 // Minerva Medica. - 2019. - Vol. 110, № 3. - P. 199-208.

189. Vitamin D pathway gene polymorphisms, vitamin D level, and cytokines in children with type 1 diabetes / W. Tangjittipokin, P. Umjai, K. Khemaprasit [et al.].

- DOI 10.1016/j.gene.2021.145691 // Gene. - 2021. - Vol. 791. - URL: https: //www.researchgate.net/publication/351424602_Vitamin_D_pathway_gene_p olymorphisms_vitamin_D_level_and_cytokines_in_children_with_type_1_diabete s (дата обращения: 09.11.2024).

190. Vitamin D receptor gene polymorphism and polycystic ovary syndrome susceptibility/ I. A. Albahlol, M. Neamatallah, M. S. Serria [et al.]. - DOI 10.1186/s12920-023-01541-8 // BMC Medical Genomics. - 2023. - Vol. 16, № 1.

- URL: https://link.springer.com/article/10.1186/s12920-023-01541-8 (дата обращения: 17.11.2024).

191. Vitamin D Status Relates to Reproductive Outcome in Women With Polycystic Ovary Syndrome: Secondary Analysis of a Multicenter Randomized Controlled Trial / L. Pal, H. Zhang, J. Williams [et al.]. - DOI 10.1210/jc.2015-4352 // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2016. - Vol. 101, № 8. - P. 3027-3035.

192. Vitamin D: Metabolism, Molecular Mechanism of Action, and Pleiotropic Effects / S. Christakos, P. Dhawan, A. Verstuyf [et al.]. - DOI 10.1152/physrev.00014.2015 // Physiological Reviews. - 2016. - Vol. 96, № 1. - P. 365-408.

193. Vitamin D-associated polymorphisms are related to insulin resistance and vitamin D deficiency in polycystic ovary syndrome / E. Wehr, O. Trummer, A. Giuliani [et al.]. - DOI 10.1530/EJE-11-0134 // European Journal of Endocrinology. - 2011. - Vol. 164, № 5. - P. 741-749.

194. Wang, J. Dysregulation of immune response in PCOS organ system / J. Wang, T. Yin, S. Liu. - DOI 10.3389/fimmu.2023.1169232 // Frontiers in Immunology. -2023. - Vol. 14. - P. 1-13.

195. Which origin for polycystic ovaries syndrome: Genetic, environmental or both? / P. Fenichel, C. Rougier, S. Hieronimus [et al.]. - DOI 10.1016/j.ando.2017.04.024 // Annales d'Endocrinologie. - 2017. - Vol. 78, № 3. -P. 176-185.

196. Witchel, S. F. Polycystic Ovary Syndrome: Pathophysiology, Presentation, and Treatment With Emphasis on Adolescent Girls / S. F. Witchel, S. E. Oberfield,

A. S. Peña. - DOI 10.1210/js.2019-00078 // Journal of the Endocrine Society. -2019. - Vol. 3, № 8. - P. 1545-1573.

197. Xu, Y Association of Insulin Resistance and Elevated Androgen Levels with Polycystic Ovarian Syndrome (PCOS): A Review of Literature / Y. Xu, J. Qiao. -DOI 10.1155/2022/9240569 // Journal of Healthcare Engineering. - 2022. - Vol. 2022. - URL: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1155/2022/9240569 (дата обращения: 18.11.2024).

198. Yang, J. Hormonal changes in PCOS / J. Yang, C. Chen. - doi: 10.1530/JOE-23-0342 // Journal of Endocrinology. - 2024. - Vol. 261, № 1. - URL: https://www.researchgate.net/publication/377779665_Hormonal_changes_in_PCO S (дата обращения: 03.11.2024).

199. Zhang, J. Mast cells and metabolic syndrome / J. Zhang, G. P. Shi. - DOI: 10.1016/j.bbadis.2010.12.012 // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease. - 2012. - Vol. 1822, № 1. - P. 14-20.

200. Zhao, J. Effects of MTHFR C677T polymorphism on homocysteine and vitamin D in women with polycystic ovary syndrome / J. Zhao, X. Li, Q. Chen. -DOI 10.1016/j.gene.2024.148504 // Gene. - 2024. - Vol. 919. - URL: https://scispace.com/papers/homocysteine-vitamin-b-status-and-mthfr-polymorphisms-in-2ua8cogf5w (дата обращения: 15.12.2024)