Клинико-генетические ассоциации у пациентов с синдромом зависимости от алкоголя с судорожными припадками после отмены алкоголя тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Ачуваков Рустем Салаватович

• Ачуваков Рустем Салаватович
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Ачуваков Рустем Салаватович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. БИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ СУДОРОЖНЫХ ПРИПАДКОВ В СТРУКТУРЕ СИНДРОМА ОТМЕНЫ АЛКОГОЛЯ ПРИ АЛКОГОЛЬНОЙ ЗАВИСИМОСТИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Биологические основы алкогольной зависимости

1.2. Нейробиология синдрома отмены алкоголя и судорожных припадков в структуре отмены алкоголя

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материал исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Клинико-психопатологический метод

2.2.2. Психометрический метод

2.2.3. Молекулярно-генетическое исследование

2.2.4. Статистический метод

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Результаты клинико-психопатологического исследования

3.1.1. Исследование ассоциации судорожных припадков после отмены алкоголя и социодемографических характеристик

3.1.2. Исследование ассоциации судорожных припадков после отмены алкоголя и клинических характеристик

3.1.3. Исследование ассоциации судорожных припадков после отмены алкоголя и аффективных нарушений в постабстинентном периоде

3.2. Результаты молекулярно-генетического исследования

3.2.1. Ассоциация судорожных припадков после отмены алкоголя и полиморфизм генов мелатониновых рецепторов (МТИЯ1Л, гб34532313; МТЖ1Б, ^10830963), серотониновых рецепторов (ИТЯ2Л, гб6313),

дофаминовых рецепторов (DRD2, rs1800497), а также генов, регулирующих циркадные ритмы (CLOCK, rs1801260; PER2, rs934945; CRY1, rs1800497)

3.2.2. Ассоциация у пациентов с судорожными припадками после отмены алкоголя клинических проявлений алкогольной зависимости и генов мелатониновых рецепторов (MTNR1A, rs34532313; MTNR1B, rs10830963), серотониновых рецепторов (HTR2A, rs6313), дофаминовых рецепторов (DRD2, rs1800497), а также генов, регулирующих циркадные ритмы (CLOCK,

гб1801260; РЕЯ2, гб934945; СЯУ1, гб1800497)

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

ПРИЛОЖЕНИЯ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-генетические ассоциации у пациентов с синдромом зависимости от алкоголя с судорожными припадками после отмены алкоголя»

Актуальность темы исследования

Злоупотребление алкоголем и другими психоактивными веществами продолжает оставаться одной из острых нерешённых проблем современной России (Соловьев А.Г. и соавт., 2012; Курасов Е.С. и соавт., 2016; Рыбакова К.В. и соавт., 2023). Алкоголь является одним из наиболее часто злоупотребляемых психоактивных веществ, способным вызвать зависимость (Катан Е.А., Асадуллин А.Р., Карпец В.В., 2023; Tucker J.A., Chandler S.D., Witkiewitz K., 2020; Eashwar V.M.A., Umadevi R., Gopalakrishnan S., 2020). Основной характеристикой зависимости можно описать нарушенную способность контролировать употребление алкоголя, несмотря на явные негативные последствия для потребителя. Злоупотребление алкоголем представляет собой один из важнейших факторов риска смерти и инвалидности во всем мире, несомненно, влияя на повышение удельного бремени болезней (Collaborators GBDA, 2018; Peacock A. et al., 2018; Reif S., Lee M.T., Ledingham E., 2023). Зачастую оно связано с высокой смертностью, главным образом из-за медицинских последствий, таких как алкогольный цирроз печени, травмы, ауто- и экзоагрессия (Huang D.Q. et al., 2023; Hofer B.S. et al., 2023). Одним из опасных состояний, связанных с алкогольной зависимостью, является синдром отмены алкоголя, который развивается после резкого прекращения или значительного снижения дозы потребляемого этанола (Сиволап Ю.П., 2021; Ефремов И.С. и соавт., 2022; Tiglao S.M., Meisenheimer E.S., Oh R.C., 2021). В ряде случаев синдром отмены алкоголя осложняется смертельно опасными состояниями, такими как судорожные припадки и алкогольный делирий (Rehm J., Shield K.D., 2019; Gon?alves M. et al., 2022).

Судорожные припадки после отмены алкоголя являются серьёзным осложнением и создают риски тяжёлых для здоровья последствий. Они нередко связаны с длительной алкоголизацией и клинически протекают в виде двусторонних тонико-клонических припадков (Koh J.J.K. et al., 2021). Это

осложнение связано с массированностью алкоголизации, социально-демографическими факторами, полом, возрастом и характером употребления алкоголя (Шувалов С.А., Бузик О.Ж., Кибитов А.О., 2012; Monte-Secades R. et al., 2017). Чаще приступы возникают в первые двое суток после прекращения приёма этанола, особенно у пациентов, у которых они возникали ранее и считаются симптоматическими (Ropper A.H. et al., 2019). По некоторым данным, приступы в структуре алкогольной зависимости встречаются менее чем у 10% пациентов (Wood E. et al., 2018), но при оценке только пациентов с синдромом отмены алкоголя эта цифра может быть значительно выше и достигать трети от всех пациентов, получающих стационарное лечение по причине алкогольной зависимости (Ефремов И.С. и др., 2022; Gutmane E. et al., 2019). В некоторых случаях отмена алкоголя приводит к эпилептическому статусу, и по ряду данных до 25% случаев развития эпилептического статуса могут быть связаны с потреблением алкоголя (Hillbom M., Pieninkeroinen I., Leone M., 2003; Schomer D.L., Lopes da Silva F.H., 2011). Это делает исследование данного состояния особенно актуальным.

При развитии судорожных припадков, связанных с абстинентным синдромом, а также других осложнений синдрома отмены алкоголя нередко важную роль играют факторы риска (Gutmane E. et al., 2019). К таким факторам могут относиться ранее диагностированная эпилепсия, органические поражения головного мозга или употребление психоактивных веществ (Stephane M., Arnaout B., Yoon G., 2018; Hamerle M. et al., 2018). Одним из феноменов, связанных с риском развития судорожных припадков после отмены алкоголя, является выраженность инсомнических нарушений (Ефремов И.С. и соавт., 2022). Было показано, что возможную роль в генезе судорожных припадков у пациентов с алкоголизмом и инсомническими нарушениями имеют гены-регуляторы циркадных ритмов. Это позволяет поставить вопрос о роли генов циркадного ритма в прогнозировании развития судорожных припадков после отмены алкоголя. После проведённого анализа опубликованных статей, монографий, тезисов и других научных трудов мы можем сделать заключение о наличии пробела в изучении

описываемого феномена. В связи с этим, наше исследование является крайне актуальным и затрагивает важную тему, как с фундаментальной стороны, так и в практическом значении для современного здравоохранения. Изучение циркадной системы в связи с судорожными припадками в структуре отмены алкоголя однозначно ново и актуально.

Степень разработанности темы исследования

Синдром отмены алкоголя и связанные с ним судорожные приступы имеют сложное и разнообразное происхождение. Исследования на людях и животных показали, что воздействие алкоголя на центральную нервную систему происходит в два этапа. На первом этапе алкоголь оказывает угнетающее и противосудорожное действие на центральную нервную систему благодаря способности активировать гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК) и ингибировать глутамат. Однако по мере снижения уровня алкоголя в крови, что происходит в конце фазы интоксикации, возбудимость нейронов может повышаться, что может привести к судорожным припадкам. Некоторые исследования также показали, что резкое прекращение длительного употребления алкоголя может вызвать глутамат-опосредованное возбуждение центральной нервной системы, которое, в свою очередь, приводит к каскадной гиперактивности и, как следствие, к осложнениям, таким как бред и судороги.

На текущий момент активно изучаются судорожные припадки после отмены алкоголя. По запросу «alcohol withdrawal seizures» было найдено более 17 тысяч статей, опубликованных с 2020 года. Немало исследований описывают клинические особенности указанного феномена (Lasocka M. et al., 2020; Sansone G. et al., 2024). Большая часть генетических исследований судорожных припадков после отмены алкоголя проводилась на экспериментальных животных. Наибольший вклад, по мнению авторов, вносят гены, кодирующие работу системы ГАМК и системы глутамата. В литературе встречаются отдельные сведения об ассоциации генов циркадных ритмов и выраженности синдрома отмены алкоголя,

но исследований, показывающих роль генов циркадного ритма, обнаружено не было.

Цель исследования: установить клинико-генетические ассоциации у пациентов с синдромом зависимости от алкоголя с судорожными припадками в структуре отмены алкоголя.

Задачи исследования

1. Определить частоту и ассоциации судорожных припадков в структуре синдрома отмены алкоголя с клиническими и социодемографическими особенностями алкогольной зависимости.

2. Оценить ассоциацию судорожных припадков после отмены алкоголя и аффективных нарушений в постабстинентном периоде у пациентов с алкогольной зависимостью.

3. Выявить ассоциацию судорожных припадков после отмены алкоголя и полиморфных вариантов генов мелатониновых рецепторов (MTNR1A, rs34532313; MTNR1B, rs10830963), серотониновых рецепторов (HTR2A, rs6313), дофаминовых рецепторов (DRD2, rs1800497), а также генов, регулирующих циркадные ритмы (CLOCK, rs1801260; PER2, rs934945; CRY1, rs1800497).

4. Оценить клинико-генетические ассоциации тяжести синдрома отмены алкоголя, аффективных нарушений в постабстинентном периоде и полиморфных вариантов генов мелатониновых рецепторов (MTNR1A, rs34532313; MTNR1B, rs10830963), серотониновых рецепторов (HTR2A, rs6313), дофаминовых рецепторов (DRD2, rs1800497), а также генов, регулирующих циркадные ритмы (CLOCK, rs1801260; PER2, rs934945; CRY1, rs1800497) у пациентов с судорожными припадками после отмены алкоголя и без таковых.

Научная новизна исследования

Впервые в сравнительном поперечном кросс-секционном исследовании продемонстрированы клинико-генетические ассоциации судорожных припадков после отмены алкоголя и носительства полиморфных вариантов генов HTR2A

(rs6313), MTNR1A (rs34532313), MTNR1B (rs10830963), CLOCK (rs1801260), DRD2 (rs1800497), PER2 (rs934945), CRY1 (rs1800497) у пациентов с алкогольной зависимостью с судорожными припадками после отмены алкоголя и без таковых. А также проанализированы клинические особенности синдрома зависимости от алкоголя, протекания синдрома отмены алкоголя, наличия аффективных нарушений и их ассоциации с исследуемыми генами. Впервые в сравнительном исследовании в зависимости от наличия судорожных припадков, возникших после отмены алкоголя, были изучены клинико-генетические ассоциации полиморфных вариантов генов, регулирующих циркадный ритм и тяжести клинической картины алкогольной зависимости, а также наличия депрессивной, тревожной симптоматики, суицидальных тенденций.

Теоретическая и практическая значимость работы

Для практической врачебной деятельности имеет значение изучение ассоциаций судорожных припадков после отмены алкоголя в качестве значимого признака для прогнозирования тяжести протекания алкогольной зависимости, риска развития алкогольного делирия, депрессивных нарушений и суицидального поведения. Учет ассоциации полиморфных вариантов генов HTR2A (rs6313), MTNR1A (rs34532313), MTNR1B (rs10830963), CLOCK (rs1801260), DRD2 (rs1800497), PER2 (rs934945), CRY1 (rs1800497) позволяет прогнозировать тяжесть течения алкогольной зависимости и создает возможность в будущем персонализировать терапию больных с алкогольной зависимостью с учетом особенностей клинической картины заболевания.

Основываясь на современных данных, объясняющих роль циркадианной системы и генов, контролирующих ее активность в формировании синдрома отмены алкоголя с судорожными припадками, а также взаимовлияние изучаемых генов с клиническими проявлениями синдрома зависимости от алкоголя, тяжестью синдрома отмены и осложнением в виде судорожных приступов, можно предположить ассоциации полиморфных вариантов генов контролирующих циркадианную систему - HTR2A (rs6313), MTNR1A (rs34532313), MTNR1B

(rs10830963), CLOCK (rs1801260), DRD2 (rs1800497), PER2 (rs934945), CRY1 (rs1800497) с высоким рисом развития осложнённого синдрома отмены алкоголя с судорожными приступами у пациентов с зависимостью от алкоголя.

Вклад автора в проведенное исследование Материалы, использованные в диссертационной работе, получены в результате исследований, проведенных лично диссертантом. Автор принимал непосредственное участие в составлении дизайна исследования: были определены цели и задачи, объем и методы исследования, проведен анализ актуальной научной литературы по изучаемой проблеме. Автор лично обследовал каждого пациента, участвовавшего в исследовании, проанализировал и отобрал в соответствии с поставленными целями и задачами данные первичной медицинской документации, осуществлял взятие биологического материала для молекулярно-генетических исследований. Лично автором проводилась систематизация результатов проведенного исследования для их дальнейшей статистической обработки, а также статистическая обработка, интерпретация полученных данных, формулирование выводов и практических рекомендаций.

Методология и методы исследования В качестве методов исследования были применены: клинико -психопатологический, который заключался в проведении подробного клинического интервью с пациентами; психометрический, который заключался в применении валидных и достоверных психодиагностических шкал; молекулярно -генетический метод заключался в сборе биологического материала, дальнейшем выделением и генотипированием; статистический метод заключался в качественной и количественной оценке полученной информации.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Наличие судорожных припадков после отмены алкоголя связанных с формированием синдрома отмены алкоголя связано со средней суточной дозой потребляемого этанола.

2. Депрессивные и тревожные нарушения в постабстинентном периоде более выражены у пациентов с судорожными припадками после отмены алкоголя.

3. Судорожные припадки после отмены алкоголя ассоциированы с однонуклеотидным полиморфным вариантом гена CLOCK (rs1801260).

4. Имеются различия в клинико-генетических ассоциациях течения синдрома отмены алкоголя, тревожных и депрессивных нарушений в постабстинентном периоде в зависимости от наличия судорожных припадков после отмены алкоголя.

Степень достоверности и апробация результатов

Результаты исследования можно считать достоверными, поскольку для участия в нём были отобраны лица, соответствующие строгим критериям. Кроме того, в работе были применены апробированные методы, которые традиционно используются в медицинской и биологической практике, что позволило избежать ошибок в исследовании. Также стоит отметить мощность выборки, адекватную дизайну исследования. В генетической части исследования был собран достаточный объём материала, который был исследован на оборудовании, соответствующем международным стандартам и имеющем все необходимые сертификаты в Российской Федерации.

Результаты диссертационного исследования неоднократно представлялись в виде устных докладов на профильных конференциях и конгрессах, в том числе с международным участием, среди которых: Межрегиональная научно-практическая конференция с международным участием для специалистов, работающих в сфере охраны психического здоровья «Современный взгляд на психическое здоровье», 20 апреля 2023 года, г. Волгоград; Три кита ментального здоровья - психиатрия, наркология и психотерапия, 6-7 октября 2023 года, г. Уфа; Нейропсихиатрия в

трансдисциплинарном пространстве: от фундаментальных исследований к клинической практике, 25-26 мая 2023 года, г. Санкт-Петербург; Персонализированная психиатрия и неврология, и III международная школа молодых ученых по персонализированной психиатрии, наркологии и неврологии имени академика РАН Вячеслава Викторовича Новицкого, Санкт-Петербург, 27 мая 2023 года, г. Санкт-Петербург; Психиатрические диалоги между наукой и душой, 11 сентября 2025 года, г. Уфа.

Научные публикации по теме диссертации По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 7 статей в рецензируемых научных изданиях, входящих в перечень ВАК, среди которых одна статья в журнале Scopus.

Объём и структура диссертации Диссертация изложена на 135 страницах печатного текста. Состоит из: введения; главы, включающей обзор литературы; главы, включающей описание материалов и методов исследования; главы с результатами собственных исследований; заключения; выводов; практических рекомендации"; списка сокращении" и условных обозначений; списка использованной литературы, включающего 217 источников, из них 42 отечественных и 175 зарубежных. Работа содержит 28 таблиц, 14 рисунков и 5 приложений.

ГЛАВА 1. БИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ СУДОРОЖНЫХ ПРИПАДКОВ В СТРУКТУРЕ СИНДРОМА ОТМЕНЫ АЛКОГОЛЯ ПРИ АЛКОГОЛЬНОЙ ЗАВИСИМОСТИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Биологические основы алкогольной зависимости

Алкоголь является одним из наиболее часто употребляемых психоактивных веществ, который может вызвать зависимость (Зобин М.Л., 2013; Черемисина Н. В. И соавт., 2014; Николишин А. Е. и соавт, 2016; Корогодина Е. А., 2020; Федотов А.А., 2020, 2022; Slade T. et al., 2016; Ignaszewski M.J., 2021). Расстройства, связанные с употреблением алкоголя, являются одними из наиболее распространённых психических расстройств во всём мире, особенно в странах с высоким уровнем дохода и доходом выше среднего (Grant B. F. et al., 2015; Glantz M. D. et al., 2020; Tucker J.A., Chandler S.D., Witkiewitz K., 2020). Они характеризуются нарушенной способностью контролировать употребление алкоголя, несмотря на негативные последствия для личного и общественного здоровья, в сочетании с изменением поведения человека. Причины формирования алкогольной зависимости многогранны; на неё влияют многочисленные факторы окружающей среды и личности, из-за которых может возникнуть зависимость у одних людей, но при этом разовое социально приемлемое употребление алкоголя вызывает минимальные последствия у других. Злоупотребление алкоголем представляет собой один из важнейших факторов риска смерти и инвалидности во всём мире, несомненно влияя на повышение удельного бремени болезни (Oslin D.W., 2000; Aslam A., 2023). Зачастую оно связано с высокой смертностью, главным образом из-за медицинских последствий, таких как алкогольный цирроз печени, травмы, ауто- и экзоагрессия (Axley P.D., Richardson C.T., Singal A.K., 2019;

Rumgay H. et al., 2021). Также стоит отметить клинические осложнения, вызванные синдромом зависимости от алкоголя: острый абстинентный синдром и его осложнения, такие как алкогольные психозы и алкогольные судорожные приступы (Rehm J., Shield K.D., 2019). Несмотря на то, что общемировые и локальные аналитические данные последних лет показывают устойчивое снижение потребления алкоголя, около 4 % взрослого населения всё ещё страдает от синдрома зависимости от алкоголя (Mellinger J.L., 2019). Одно из самых тяжёлых и зачастую смертельных состояний при алкогольной зависимости - это синдром отмены алкоголя (Caputo F. et al., 2020; Gupta A. et al., 2021; Sharma R.A. et al., 2021;). Его осложнения, такие как алкогольные судорожные припадки, делирий, галлюциноз и другие, представляют особую опасность (В. Ю. Скрябин и соавт., 2022 ; Barrio P., Seeman M.V., González-Rodríguez A., 2021; Lim M. et al., 2021; Skryabin V.Y. et al., 2023). По разным данным, распространённость абстинентного синдрома составляет примерно от 75 % до 95 % среди людей с зависимостью от алкоголя. Согласно МКБ-10, синдром отмены проявляется через 7-24 часа после прекращения употребления или резкого снижения количества алкоголя в крови. При этом могут возникать серьёзные осложнения, например, алкогольный делирий и алкогольный галлюциноз (по информации авторов, у 2-8 % пациентов) (Woo K.N., 2022).

Иным серьезным осложнением могут быть судорожные припадки в структуре синдрома отмены алкоголя (Kim D.W. et al., 2015; Jesse S. et al., 2017). Алкогольные судорожные припадки - острые судорожные припадки, связанные с отменой алкоголя после длительной алкогольной интоксикации, которые развиваются у лиц, страдающих алкогольной зависимостью, и проявляются в виде двусторонних тонико-клонических припадков с частотой возникновения 30 % (Gorton H.C. et al., 2021). При этом у более половины людей, столкнувшихся с подобными приступами, они повторяются. В ряде случаев судорожные припадки могут перерасти в эпилептический статус. Сопутствующие факторы риска встречаются в половине случаев судорожных приступов при синдроме отмены. К ним относятся: эпилепсия в анамнезе, органические повреждения головного мозга

и сопутствующее употребление наркотических средств. Стоит отметить, что развитие острых судорожных приступов во время эпизода отмены алкоголя связано с увеличением смертности в четыре раза. Однако некоторые авторы считают, что это обусловлено тяжестью синдрома алкогольной зависимости, а не прямым эффектом судорожных приступов (Ефремов И. С., 2020; Pestaña P., 2019; Gorton H.C. et al., 2021). Синдром отмены алкоголя - динамичный и сложный процесс (Mirijello A. et al., 2015; Dixit D. et al., 2016). По этой причине было предпринято много попыток классифицировать симптомы отмены алкоголя либо по тяжести, либо по времени начала, с целью облегчения прогнозирования и исхода. На ранних стадиях симптомы обычно ограничиваются вегетативными проявлениями, тремором, гиперактивностью, бессонницей и головной болью. При незначительно выраженном абстинентном синдроме пациенты всегда сохраняют ориентацию и находятся в полном сознании. Симптомы начинаются примерно через 6 часов после прекращения или уменьшения приема алкоголя и продолжаются от 4 до 48 часов (ранняя абстиненция). Галлюцинации визуального, тактильного или слухового качества и иллюзии в сознании являются симптомами умеренной абстиненции. Они могут длиться до 6 дней. Появление острых симптоматических припадков может проявиться через 6-48 часов после последнего приема алкоголя и может позиционироваться как проявление тяжёлой степени алкогольного абстинентного синдрома (Laniepce A., 2020).

Данный факт определен во всех глобальных сравнительных оценках риска, проведенных до настоящего времени в рамках исследований Глобального бремени болезней, а также постулируется в докладах Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) (Rehm J. et al., 2017; WHO, 2018). При этом, отмечается, что в ряде регионов, объем и качество оказания медицинской помощи относительно низки. Во многом это связано с высокой стигматизацией, недостаточностью систематического скрининга в первичной медико-санитарной помощи, незнанием врачей-клиницистов о механизмах формирования алкогольной зависимости и, соответственно, существующих доказательных эффективных психосоциальных и фармакологических вмешательствах (Airagnes G. et al., 2019).

Наиболее важной категорией расстройств, по мнению Девида Натта, связанных с зависимостью от психоактивных веществ, с точки зрения воздействия на общественное здоровье, является алкогольная зависимость (F10.2), которая связана как с регулярными, так и нерегулярными случаями употребления алкоголя (Nutt D.J., Rehm J., 2014). Принимая во внимание культурные особенности нашей страны, стоит отметить, что в отличие от стран Западной Европы, ежедневное употребление алкоголя не является распространённым явлением, даже среди людей с алкогольной зависимостью. Лечение зависимости от алкоголя и других расстройств, связанных с его употреблением, обычно проводится в соответствии с клиническими рекомендациями (Крупицкий Е.М. и соавт., 2019; Wolf C. et al., 2020). Однако такие обследования относительно редки или устаревшие, поэтому современный тренд исследований требует относиться к зависимости от алкоголя как к болезни мозга.

Несмотря на то, что биологические исследования установили генетическую основу употребления алкоголя еще в 1950-х годах (Amark C.A., 1951), современные, в том числе полногеномные исследования, подтвердили этот факт и определили уровень наследуемости риска в пределах 50-75 % (Johnson E.C. et al., 2023). На сегодняшний день известно, что генетика влияет на такие расстройства, как синдром зависимости от алкоголя, которые сопровождаются изменениями в поведении (Stickel F. et al., 2017; Walters R.K. et al., 2018). Однако одной из самых больших проблем в нейробиологии остается то, как перевести знания о генах, клетках и анатомии в понимание патогенеза поведения.

Чрезмерное употребление алкоголя широко распространено в различных этнических группах, и употребление алкоголя является частью образа жизни как молодых, так и пожилых людей (Meyers J.L. et al., 2017; Vaeth P.A.C., Wang-Schweig M., Caetano R., 2017). В настоящее время мы не можем сказать, что исследования в области патогенеза этого заболевания стоят на месте: генетическая основа алкогольной зависимости, касающаяся метаболизма этилового спирта и повышения/снижения активности путей вознаграждения, хорошо изучена и легла в основу многих гайдлайнов разных стран (Stickel F. et al., 2017; Edenberg H.J.,

McClintick J.N., 2018; Carvalho A.F. et al., 2019;). Однако роль генетических вариантов в нейробиологии зависимости, а также в реакции на медикаментозное лечение при лечении алкоголизма по-прежнему представляет собой интригующий феномен, который нуждается в глубоком анализе и объяснении. Одной из проблем, затрудняющих биологический подход к изучению этих аспектов, может быть большое количество задействованных генов и их вариаций. Существует множество работ, описывающих роль дофаминергической, серотонинергической и прочих нейротрансмиттерных систем, вовлеченных в алкогольную зависимость и ее фармакогенетику. В основе биологического понимания зависимости как заболевания лежит доклад бывшего директора Национального института США по борьбе со злоупотреблением наркотиками (NIDA) A.I. Leshner (2023), который сообщил, что «зависимость - это заболевание мозга» (Leshner A.I., 2023). Таким образом, можно определить дефиницию, что «зависимость» - это динамическое нарушение регуляции мотивационных цепей в мозге, вызванное преувеличением значимости стимулов и формированием привычки, дефицитом функции вознаграждения, приводящим к усилению стресса и нарушением исполнительной функции. Чтобы подойти к проблеме зависимости и понять, как она опосредована, важно определять различные фазы зависимости и связанные с этим нейроциркуляторные процессы, а также то, как аберрантная обработка вознаграждения, обучения, памяти и мотивации способствует аддиктивному поведению. Развитие зависимости, согласно гипотезе N.D. Volkow и соавт. (2009), можно разделить на три основные стадии, вовлекающие специфические нейроциркуляторные системы в головном мозге (Volkow N.D. et al., 2009):

1. Интоксикация, основную роль играет эффект, опосредованный базальными ганглиями;

2. Синдром отмены и его последствия, где исполнительным механизмом принято считать миндалину;

3. Сам крейвинг, предвкушение, которые формируются префронтальной корой.

Именно изменения пластичности в нейронных схемах мозга, включая молекулярные и нейрохимические изменения, мы можем наблюдать при формировании зависимости, и которые влияют на возможность повторного приема алкоголя и наркотических веществ (Koob G.F. et al., 2023).

Генетические факторы вносят существенный, хотя и не исключительный, вклад в индивидуальный риск развития синдрома зависимости от алкоголя, определяя примерно 50-60% вариабельности предрасположенности (наследуемость). Современные представления основаны на данных полногеномных исследований ассоциаций (GWAS) и исследований полигенного риска (PRS).

В отличие от менделевских заболеваний, синдром зависимости от алкоголя является классическим примером высокополигенного расстройства. Это означает, что риск определяется совокупным эффектом сотен, а возможно, тысяч распространенных генетических вариантов (однонуклеотидных полиморфизмов, SNPs), каждый из которых вносит крайне малый индивидуальный вклад (Sanchez -Roige & Palmer, 2021). Крупнейшие на сегодняшний день кросс-популяционные GWAS, включившие более 1 млн. человек, идентифицировали свыше 100 независимых генетических локусов, достоверно ассоциированных с проблемным употреблением алкоголя (Zhou et al., 2023). Ключевые генетические локусы и биологические пути. Выявленные локусы обогащены генами, участвующими в нескольких ключевых биологических процессах: Гены алкогольдегидрогеназы (ADH1B) и альдегиддегидрогеназы (ALDH2) остаются наиболее воспроизводимыми и имеющими наибольшую величину эффекта. Защитные аллели, приводящие к накоплению токсичного ацетальдегида, существенно снижают риск развития зависимости.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ачуваков Рустем Салаватович, 2026 год

и <и т

5 ^

О

300 250 200 150 100 50 0

□ Группа сравнения

□ Основная группа

С высшим образованием

31 6

С неполным высшим образованием

16 7

Среднее, среднее профессионал

ьное образование

222

83

Начальное, неполное среднее образование

22 12

Рисунок 4 - Образование пациентов в основной группе (1) и группе сравнения (0)

Далее мы оценили занятость на постоянном месте работы у пациентов в основной группе и группе сравнения. Мы предполагаем, что наличие постоянного места заработка может быть связано с менее тяжелым течением заболевания. Структура занятости пациентов представлено на рисунке 5.

Таблица 3 - Результаты анализа ассоциации образования и судорожных

припадков после отмены алкоголя

Показатели Основная группа Группа сравнения Всего

N (абс. число) % N (абс. число) %

Высшее образование (оконченное и неоконченное) 13 12,03 47 16,73 60

Все прочие варианты 95 87,97 234 83,27 329

Всего 108 100 281 100

Критерии оценки значимости различий исходов в зависимости от воздействия фактора риска

Наименование критерия Значение критерия Уровень значимости

Критерий Хи-квадрат 1.315 0.252

Критерий Хи-квадрат с поправкой на правдоподобие 1.371 0.242

Точный критерий Фишера (двусторонний) NN р>0,05

Критерии оценки силы связи между фактором риска и исходом

Критерий ф Критерий V Крамера Критерий К Чупрова** 0.058 несущественная

Коэффициент сопряженности Пирсона (С) 0.058 несущественная

Нормированное значение коэффициента Пирсона (С') 0.082 несущественная

си со О

с; си т

о

Ой I-и си т 5

с; о

200

150

100

50

□ Группа сравнения

□ Основная группа

Работают 168 49

Не работают 115 57

с

э

Пенсионеры 8 2

Рисунок 5 - Занятость пациентов в основной группе (1) и группе сравнения (0)

0

При проведении анализа статистически значимые отличия также были обнаружены в группе работающих и неработающих. Ключевым отличием групп по этому признаку мы считаем наличие заработка, поэтому пациенты, получавшие пенсию, были отнесены к категории «работающие». Результаты сравнения представлены в таблице 4. Таким образом, можно предположить, что наличие постоянного места работы ассоциировано с тяжестью заболевания, а именно с судорожными припадками после отмены алкоголя.

Таблица 4 - Результаты анализа наличия места работы в основной группе и группе сравнения

Показатели Основная группа Группа сравнения Всего

N (абс. число) % N (абс. число) %

Работают 51 47,2 176 60,5 227

Не работают 57 52,8 115 39,5 172

Всего 108 100 291 100 399

Критерии оценки значимости различий исходов в зависимости от воздействия фактора риска

Наименование критерия Значение критерия Уровень значимости

Критерий Хи-квадрат 5.646 0.018

Критерий Хи-квадрат с поправкой на правдоподобие 5.610 0.018

Точный критерий Фишера (двусторонний) NN р>0,05

Критерии оценки силы связи между фактором риска и исходом

Критерий ф Критерий V Крамера Критерий К Чупрова** 0.119 Слабая

Коэффициент сопряженности Пирсона (С) 0.118 Слабая

Нормированное значение коэффициента Пирсона (С') 0.167 Слабая

Далее мы оценили семейное положение и удовлетворённость семейными отношениями. Мы предполагаем, что наличие партнёра и семьи может способствовать меньшей алкоголизации и меньшему риску развития судорожных припадков после отмены алкоголя соответственно. Структура семейного положения представлена на рисунке 6. С целью оценить ассоциацию семейного положения и судорожных припадков после отмены алкоголя мы разделили пациентов на две группы: состоящих в браке и не состоящих в браке на момент исследования. Результаты применения частотного анализа представлены в таблице 5.

160

140

си

со 120

о

с;

си 100

т

о Ой 80

1-

и

си 60

т

5

с; 40

о

20

0

□ Группа сравнения

□ Основная группа

58 36

117 24

Вне брака В браке В разводе

89 43

В браке повторно

10

3

Вдовство

17 2

Рисунок 6 - Семейное положение пациентов в основной группе (1) и группе сравнения (0)

Таблица 5 - Результаты анализа наличия места работы в основной группе и группе сравнения

Показатели Основная группа Группа сравнения Всего

N (абс. число) % N (абс. число) %

В браке 27 25 127 43,6 154

Вне брака 81 75 164 56,4 245

Всего 108 100 291 100 399

Критерии оценки значимости различий исходов в зависимости от воздействия фактора риска

Наименование критерия Значение критерия Уровень значимости

Критерий Хи-квадрат 11.551 <0,001

Критерий Хи-квадрат с поправкой на правдоподобие 12.034 <0,001

Точный критерий Фишера (двусторонний) NN р>0,05

Наименование критерия Значение критерия Уровень значимости

Критерии оценки силы связи между фактором риска и исходом

Критерий ф Критерий V Крамера Критерий К Чупрова** 0.170 слабая

Коэффициент сопряженности Пирсона (С) 0.168 слабая

Нормированное значение коэффициента Пирсона (С') 0.237 средняя

Учитывая статистически значимые результаты, полученные по результатам частотного анализа, был применён расчёт отношения шансов. Результаты представлены в таблице 6. Таким образом, мы можем сделать вывод, что в основной группе значительно меньше пациентов состоят в браке, чем в группе сравнения. Полученный вывод соотносится с предложенной нами гипотезой.

Таблица 6 - Анализ отношения шансов судорожных припадков у пациентов основной группы и группы сравнения

Шанс найти фактор риска в основной группе 0.333

Шанс найти фактор риска в группе сравнения 0.774

Отношение шансов (OR) 0.430

Стандартная ошибка отношения шансов 0.252

Нижняя граница 95% ДИ (С1) 0.263

Верхняя граница 95% ДИ (С1) 0.705

Удовлетворённость семейными отношениями - важный социальный фактор, нередко оказывающий влияние на течение заболевания. Взаимосвязь с судорожными припадками может быть обусловлена отношением родственников к осложнениям синдрома отмены алкоголя в виде судорожных припадков, а также

их отношением к общей тяжести заболевания. Мы оценили удовлетворённость семейными отношениями, предложив пациенту оценить степень в ранговой шкале, включающей пять вариантов: не удовлетворён, скорее не удовлетворён, трудно определить, скорее удовлетворён, удовлетворён. Далее мы сравнили выраженность шкал с применением и-критерия Манна-Уитни. Результаты представлены в таблице. По данным, представленным в таблице 7, мы можем сделать вывод, что удовлетворённость семейными отношениями не отличается в зависимости от наличия судорожных припадков.

Таблица 7 - Удовлетворенность пациентов семейными отношениями в основной группе и группе сравнения

Основная группа Группа сравнения U p-value

Mean Std. Dev. Mean Std. Dev.

Удовлетворенность семейными отношениями 3,96 1,37 3,82 1,48 15058 0,52

Примечание: * - p<0,05

Также с целью оценить социальную адаптивность пациентов основной группы и группы сравнения мы применили шкалу социального функционирования. Результаты сравнения результатов в обеих группах представлены в таблице 8.

Таблица 8 - Результаты шкалы социального функционирования в основной группе и группе сравнения

Основная группа Группа сравнения U p-value

Mean Std. Dev. Mean Std. Dev.

Шкала социального функционирования 3,96 1,37 3,82 1,48 15058 0,52

Примечание: * - p<0,05

Ещё одним важным социальным критерием является субъективная удовлетворённость материальным благополучием. Она оценивалась при помощи закрытого вопроса «Удовлетворены ли Вы своим материальным благополучием?». Результаты распределения указанного критерия представлены на рисунке 8. Частотный анализ представлен в таблице 9.

Таблица 9 - Результаты анализа удовлетворённости материальным положением в основной группе и группе сравнения

Удовлетворенность материальным положением Основная группа Группа сравнения Всего

N (абс. число) % N (абс. число) %

Да 45 41,7 108 37,1 153

Нет 63 58,3 183 62,9 246

Всего 108 100 291 100 399

Критерии оценки значимости различий исходов в зависимости от воздействия фактора риска

Наименование критерия Значение критерия Уровень значимости

Критерий Хи-квадрат 0.691 0.406

Критерий Хи-квадрат с поправкой на правдоподобие 0.686 0.408

Точный критерий Фишера (двусторонний) NN р>0,05

Критерии оценки силы связи между фактором риска и исходом

Критерий ф Критерий V Крамера Критерий К Чупрова** 0.042 несущественная

Коэффициент сопряженности Пирсона (С) 0.042 несущественная

Нормированное значение коэффициента Пирсона (С') 0.059 несущественная

Таким образом, мы можем сделать вывод, что социодемографические показатели связаны с наличием судорожных припадков после отмены алкоголя. В

качестве ассоциированных факторов можно рассмотреть мужской пол, более молодой возраст, а также отсутствие брачных отношений. Мы предполагаем, что взаимосвязь судорожных припадков после отмены алкоголя и социодемографических характеристик вряд ли носит прямой характер; скорее, обнаруженные феномены обусловлены общей степенью тяжести клинической картины. При этом мы можем предположить рассмотреть социодемографические характеристики в качестве прогностических признаков судорожных припадков.

3.1.2. Исследование ассоциации судорожных припадков после отмены алкоголя и клинических характеристик

Далее мы сравнили ряд клинических показателей: количество лет с начала заболевания, где за начало заболевания принимался возраст формирования зависимости; суточная толерантность к алкоголю (грамм этанола по отношению к массе тела пациента); возраст формирования синдрома отмены алкоголя, который отражает переход на вторую стадию алкогольной зависимости. При этом продромальный период и смена стадии заболевания не отличались. При проведении анализа с применением и-критерия Манна-Уитни были обнаружены статистически значимые отличия в исследуемой группе и группе сравнения. В основной группе отмечалось формирование синдрома отмены алкоголя в более младшем возрасте, чем в группе сравнения, что может быть связано с более быстрым развитием зависимости. Числовые результаты представлены в таблице 10. Данные, представленные в таблице, показывают, что большое значение в развитии судорог после отмены алкоголя играет возраст формирования алкогольной зависимости, а именно переход во вторую стадию. При этом не так важна длительность заболевания. Это позволяет рассматривать данные показатели

как прогностически значимые признаки для формирования судорожных припадков после отмены алкоголя. Кроме того, мы можем рекомендовать как можно раньше начинать работу, направленную на потребление алкоголя молодёжью, в частности, подростками. Наглядно результаты представлены на рисунке 7 и 8.

Анализируя представленные выше таблицу и рисунок, можно сделать вывод, что у лиц, у которых синдром отмены алкоголя сформировался после 3 0 лет, риск развития судорожных припадков после отмены алкоголя ниже, чем у более молодых пациентов. При этом не имеет значения, сколько лет болеет пациент.

Также мы предположили, что количество употребляемого этанола (максимальная суточная толерантность в граммах этанола, разделенная на вес пациента) может быть связано с наличием судорожных припадков. При применении статистических расчетов мы выявили статистически значимую закономерность. Ожидаемо, у пациентов с судорожными припадками после отмены алкоголя была выше суточная толерантность (Таблица 11). Наглядно результаты представлены на рисунке 9.

Таблица 10 - Клинические ассоциации судорожных припадков после отмены алкоголя

Группа Количество лет с начала заболевания Возраст формирования синдрома отмены алкоголя

Пациенты с судорожными припадками Mean 15,82 28,2

Std. Dev. 7,2 7,43

Med. 15 27

Пациенты без судорожных припадков Mean 14,1 31,99

Std. Dev. 8,69 8,44

Med. 13 30

U 13713 10572

p-value 0,051 0,0001*

Примечание: *р<0,05

Судорожные при гадки

Рисунок 7 - Возраст формирования синдрома отмены алкоголя у пациентов судорожными припадками (1) и без таковых (0)

Судорожные припадки Рисунок 8 - Длительность заболевания у пациентов судорожными припадками (1) и без таковых (0)

Таблица 11 - Суточная толерантность у пациентов основной группы и группы сравнения

Группы Суточная толерантность

Пациенты с судорожными припадками Mean 6,3

Std. Dev. 2,71

Med. 5,7

Пациенты без судорожных припадков Mean 5,68

Std. Dev. 3,67

Med. 4,88

U 11100

p-value 0,002*

Примечание: *р<0,05

Boxplot by Group

Variable: Доза на вес 28 -т-

26 -

24 -

22 -

20 -

18 -

0 16 -<D

ш 14 ■

CD ' 4

1 12 " О

ч 10 -

8 ■ _

2 - --

0 I- --

□ Median

□ 2 5%-75% X Min-Max

Рисунок 9 - Суточная толерантность у пациентов с судорожными припадками (1) и без (0)

Приведенные в таблице данные можно интерпретировать следующим образом: если максимальная суточная толерантность составляет более 3,5 граммов спирта на килограмм массы тела пациента, то мы можем с большей вероятностью предположить у него риск развития судорожных припадков.

Чтобы устранить половые отличия, мы сравнили максимальную суточную толерантность у мужчин и женщин с судорожными припадками. Результаты представлены в таблице 12.

Таблица 12 - Суточная толерантность у мужчин и женщин с судорожными припадками

Суточная толерантность

Женщины Mean 6,4

Std. Dev. 2,66

Med. 5,98

Мужчины Mean 6,3

Std. Dev. 3,14

Med. 5,71

U 521,5

p-value 1

По данным, приведенным в таблице, видно, что пороговая отметка максимальной суточной толерантности в риске развития судорожных припадков не отличается у мужчин и женщин. Мы можем рекомендовать врачам определять суточную толерантность для пациента в граммах по отношению к массе тела и при значении более 3,5 г спирта/кг массы тела рассматривать пациента в качестве группы риска развития судорожных припадков.

Также мы сравнили тяжесть клинической картины болезни. При применении ^критерия Манна-Уитни было обнаружено, что пациенты с судорожными припадками хуже оцениваются с применением шкалы общего клинического

впечатления (0=9025,000; 7=3,722703; р=0,000197). Наглядно результаты представлены на рисунке 12.

Судорожные припадки

Рисунок 12 - Общее клиническое впечатление у пациентов с судорожными припадками после отмены алкоголя (1) и без таковых (0)

Важным клиническим аспектом является тяжесть и клинические особенности синдрома отмены алкоголя. При сравнении его тяжести с применением и-критерия Манна-Уитни было обнаружено, что у пациентов с судорожными припадками отмечалась достоверно более высокая частота и тяжесть симптомов синдрома отмены алкоголя, что позволяет говорить об их ассоциации с судорожными припадками после отмены алкоголя. Результаты представлены в таблице 13. Из таблицы мы видим, что большая часть симптомов, составляющих картину тяжести синдрома отмены алкоголя, чаще встречается и протекает тяжелее в основной группе, что позволяет сделать вывод, что судорожные припадки связаны с общей тяжестью синдрома отмены алкоголя. При этом мы также можем

сказать, какие симптомы менее и более значимы для прогнозирования судорожных припадков после отмены алкоголя.

Таблица 13 - Сравнение результатов шкалы тяжести синдрома отмены алкоголя у пациентов с судорожными припадками после отмены алкоголя и без

таковых

№ Пациенты с судорожными препадками Пациенты без судорожных припадков U p-value

Mean Std. Dev. Med. Mean Std. Dev. Med.

1. Тошнота и рвота 4,47 2,85 6 3,9 3,14 6 14374,5 0,23

2. Тремор 4 2,48 4 3,18 2,614 4 12847 0,007*

3. Пароксизмальная потливость 4,67 2,33 5 3,74 2,65 4 12543 0,003*

4. Зрительные галлюцинации 1,47 2,07 0 0,86 1,71 0 12938 0,009*

5. Возбуждение 2,21 2,32 2 2,41 2,36 2 14875,5 0,473

6. Тактильные нарушения 1,074 1,37 0 0,81 1,34 0 13678 0,058

7. Тревога 4,1 2,06 4 3,14 2,43 4 12028,5 0,0004*

8. Головная боль 2,85 2,61 3 1,83 2,2 0 12090,5 0,0006*

9. Слуховые галлюцинации 1,74 2,18 0 1,03 1,81 0 12965 0,009*

10. Ориентация/ясность сознания 1,843 1,31 2 1,06 1,16 1 10407,5 0,000*

11. Нарушения координации 2,074 1,72 2 1,17 1,51 0 10759,5 0,000002*

12. Пульс 1,48 1,48 1 1,31 1,26 1 14907 0,492

13. Артериальное давление 2,5 1,73 2 2,48 1,64 2 15406,5 0,928

14. Сумма баллов 34,49 11,11 35 26,7 11,63 26 9675 0,000*

Примечание: * - p<0,05

Наглядно результаты сравнения баллов по шкале CIWA-Ar представлены на рисунке 13.

Судорожные приладки

Рисунок 13 - Выраженность синдрома отмены алкоголя у пациентов с судорожными припадками и без таковых

3.1.3. Исследование ассоциации судорожных припадков после отмены алкоголя и аффективных нарушений в постабстинентном периоде

Среди аффективных нарушений мы оценили тревожный и депрессивный синдром. Речь идёт не о коморбидных диагнозах, а о нарушениях в рамках постабстинентного периода. Для оценки депрессивных симптомов мы

использовали шкалу Монтгомери-Асберга. При сравнении результатов с применением и-критерия Манна-Уитни были обнаружены статистически значимые отличия в выраженности ряда симптомов. Результаты наглядно представлены в таблице 14.

Таблица 14 - Тяжесть депрессивных симптомов у пациентов с судорожными

припадками после отмены алкоголя и без таковых

№ П суд пр ациенты с орожными епадками Пациенты без судорожных припадков U p-value

Mea п Std. Dev. Mea п Std. Dev.

1. Объективные (видимые) признаки подавленности 1,25 1,43 0,68 1,21 12168,50 0,0005*

2. Субъективные признаки подавленности 1 1,43 0,56 1,24 12885,00 0,0057*

3. Внутреннее напряжение 1,13 1,44 0,55 1,16 12164,00 0,0005*

4. Недостаточный сон 1 1,63 0,79 1,44 14737,00 0,34

5. Снижение аппетита 0,29 0,89 0,18 0,7 15051,00 0,517

6. Нарушение концентрации внимания 0,96 1,35 0,45 0,94 12466,00 0,0015*

7. Апатия 0,62 1,2 0,37 0,94 14160,50 0,129

8. Утрата способности чувствовать 0,67 1,2 0,33 0,95 13518,00 0,032*

9. Пессимистические мысли 1,55 1,54 1,03 1,49 12714,00 0,003*

10 Суицидальные мысли 0,26 0,75 0,13 0,55 14612,00 0,28

11 Общий балл (MADRS) 8,72 7,49 5,06 6,62 10427,00 0,000*

Примечание: * - p<0,05

Анализируя результаты, приведённые в таблице, мы видим, что наибольшее значение имеют симптомы, которые с большей вероятностью связаны с дефицитом дофамина и серотонина. Делая вывод, мы можем предположить, что выраженность

депрессивных симптомов может быть связана с судорожными припадками не прямой связью, а опосредована общей тяжестью клинической картины алкогольной зависимости, которая также ассоциирована и с припадками. Наглядно результаты сравнения представлены на рисунке 14.

Рисунок 14 - Выраженность тревоги по шкале депрессии МЛОЯБ у пациентов с судорожными припадками (1) и без таковых (0)

Далее мы сравнили выраженность тревожных симптомов у пациентов основной группы и группы сравнения. При сравнении итоговых результатов, полученных после анализа результатов шкалы тревоги Гамильтона, с применением и-критерия Манна-Уитни, были обнаружены статистически значимые отличия в тяжести ряда симптомов. Результаты наглядно представлены в таблице 15.

По данным, приведённым в таблице, мы видим изменения, как в соматическом, так и в психическом компоненте тревоги. В обоих случаях тревожные нарушения преобладают у пациентов с судорожными припадками в структуре отмены алкоголя.

Таблица 15 - Выраженность тревожных проявлений у пациентов исследуемой и контрольной группы

Симптом Исследуемая Контроль и Ъ р-уа1ие

Меап Меап

Тревожное 1,41 1,07 1,26 1,02 12722,50 -2,09 0,037*

настроение

Напряжение 1,17 0,96 1,10 1,03 13145,50 -1,66 0,097

Страхи 0,98 0,64 1,26 0,99 12991,00 -1,82 0,069

Инсом ния 1,45 1,11 1,36 1,22 12742,00 -2,07 0,038*

Интеллектуальные 1,33 0,634 1,22 0,94 9884,00 -4,99 0,000*

нарушения

Депрессивное 1,20 0,95 1,19 1,03 13194,50 -1,61 0,108

настроение

Соматические жалобы (мышечные) 1,1 0,43 1,27 0,79 10616,50 -4,24 0,000*

Соматические

жалобы 1,08 0,64 1,15 0,95 11556,00 -3,28 0,001*

(чувствительные)

Сердечно-

сосудистые 1,04 0,71 1,19 1,1 12466,00 -2,35 0,019*

симптомы

Респираторные 0,7 0,48 1,02 0,88 13177,00 -1,63 0,104

симптомы

Желудо чно- 0,90 0,69 1,06 1,04 12848,50 -1,96 0,0498*

кишечные симптомы

Мочепо ловые 0,63 0,39 0,97 0,81 12678,00 -2,14 0,033*

симптомы

Вегетат ивные 0,86 0,57 1,0 0,86 12462,00 -2,36 0,018*

симптомы

Пове1д4е.ние при беседе 0,6 0,6 0,85 0,9 14626,50 0,14 0,885

Общий балл по

шкале тревоги 13,92 9,64 10,98 9,09 12215,50 -3,42 0,001*

Гамильтона

Примечание:* - p-value <0,05

3.2.1. Ассоциация судорожных припадков после отмены алкоголя и полиморфизм генов мелатониновых рецепторов (MTNR1A, rs34532313;

MTNR1B, rs10830963), серотониновых рецепторов (HTR2A, rs6313), дофаминовых рецепторов (DRD2, rs1800497), а также генов, регулирующих циркадные ритмы (CLOCK, rs1801260; PER2, rs934945; CRY1, rs1800497)

После выделения ДНК и генотипирования полученного биоматериала, мы приступили к дальнейшему анализу. Распределение генотипов и аллелей генов мелатониновых рецепторов представлена в таблицах 16 и 17. Статистически значимых отличий не обнаружено.

Таблица 16 - Распределение аллелей и генотипов гена MТNR1A в основной группе и группе сравнения

Группа Основная группа Группа сравнения Отношение шансов Доверительный интервал Р-value Хи- квадрат

MTNR1A rs34532313 СС (абс, %) 63 (58,3%) 147 (50,5%) 1,371 0,878-2,143 0,352 2,086

СТ (абс, %) 34 (31,5%) 113 (38,8%) 0,724 0,453-1,157

ТТ (абс, %) 11 (10,2%) 31 (10,7%) 0,919 0,460-1,966

Аллель С (абс, %) 160 (74,1%) 407 (69,9%) 1,229 0,864-1,747 0,252 1,315

Аллель T (абс, %) 56 (25,9%) 175 (30,1%) 0,814 0,572-1,158

группе и группе сравнения

Группа Основная группа Группа сравнения Отношение шансов Доверительный интервал Р-value Хи-квадрат

сс (абс, %) 54 (50%) 140 (48,10%) 1,079 0,693-1,678

со (абс, %) 34 (31,5%) 91 (31,3%) 1.010 0,628-1,625 0,89 0,232

МТЖ1Б ^10830963 оо (абс, %) 20 (18,5%) 60 (20,6%) 0,875 0,499-1,536

Аллель С (абс, %) 142 (65,70%) 371 (63,7%) 1,091 0,786-1,515 0,602 0,273

Аллель G (абс, %) 74 (34,3%) 211 (36,30%) 0,916 0,66-1,272

При анализе распределения генотипов и аллелей гена рецептора серотонина ИТЯ2А (^6313) мы также не обнаружили статистически значимых отличий (Таблица 18).

Таблица 18 - Распределение аллелей и генотипов гена ИТЯ2А в основной

группе и группе сравнения

Группа Основная группа Группа сравнения Отношение шансов Доверительный интервал Р-value Хи-квадрат

СС (абс, %) 43 (39,8%) 94 (32,3%) 1,386 0,878-2,19

СТ (абс, %) 55 (50,9%) 169 (58,1%) 0,749 0,481-1,167 0,364 2,023

ИТЯ2А ^6313 тт (абс, %) 10 (9,3%) 28 (9,6%) 0,958 0,45-2,046

Аллель С (абс, %) 141 (65,3%) 357 (61,3%) 1.185 0,855-1,642 1.041 0.308

Аллель Т (абс, %) 75 (34,7%) 225 (38,7%) 0.844 0,609-1,169

При анализе распределения генотипов и аллелей гена рецептора дофамина DRD2 (rs1800497) мы также не обнаружили статистически значимых отличий (Таблица 19).

При проведении частотного анализа встречаемости судорожных припадков после отмены алкоголя у носителей различных генотипов были получены статистически значимые отличия в носительстве гена CLOCK (Таблица 20). У носителей генотипа СС намного реже встречались судорожные припадки, чем у носителей других генотипов. Таким образом, можно сделать вывод о наличии взаимосвязи гена CLOCK и судорожных припадков после отмены алкоголя у пациентов с синдромом зависимости от алкоголя.

Таблица 19 - Распределение аллелей и генотипов гена 0Я02 в основной группе и группе сравнения

Группа Основная группа Группа сравнения Отношение шансов Доверительный интервал Р- value Хи-квадрат

CC (абс, %) 59 (62,1%) 165 (62,50%) 0,983 0,606-1,595

CT (абс,%) 25 (26,30%) 53 (20,10%) 1,422 0,823-2,457 0,252 2,757

DRD2 TT (абс,%) 11 (11,60%) 46 (17,40%) 0,62 0,306-1,255

rs1800497 Аллель C (абс,%) 143 (75,30%) 383 (72,50%) 1,152 0,787-1,686 0,467 0,53

Аллель T (абс,%) 47 (24,70%) 145 (27,50%) 0,868 0,593-1,271

По представленным результатам видно, что только ген CLOCK (rs1801260) ассоциирован с наличием судорожных припадков после отмены алкоголя.

группе и группе сравнения

Группа Основная группа Группа сравнения Отношение шансов Доверительный интервал Р-value Хи-квадрат

TT (абс, %) 62 (57,4%) 135 (46,40%) 1,557 0,997-2,432

TC (абс, %) 45 (41,7%) 135 (46,4%) 0,981 0,62-1,553 0,019 7,979

CLOCK CC (абс, %) 1 (0,9%) 21 (7,2%) 0,12 0,016-9,904

rs1801260 Аллель T (абс,%) 169 (78,20%) 405 (69,6%) 1,571 1,087-2,271 0.016 5.842

Аллель C (абс,%) 47 (21,8%) 177 (30,40%) 0,636 0,44-0,92

Для других циркадных генов статистически значимых отличий не выявлено. Результаты анализа представлены в таблице 21 и 22.

Таблица 21 - Распределение аллелей и генотипов гена PER2 в основной

группе и группе сравнения

Группа Исследуемая группа Группа сравнения Отношение шансов Доверительный интервал Р- value Хи-квадра т

GG (абс, %) 77 (71,3%) 221 (76,50%) 0,764 0,465-1,257

GA (абс, %) 29 (26,9%) 61 (21,1%) 1,372 0,823-2,287 0,464 1,538

PER2 rs93495 AA (абс, %) 2 (1,9%) 7 (2,4%) 0,76 0,155-3,717

Аллель G (абс, %) 183 (88,63%) 503 (87,0%) 0,827 0,531-1,288 0,709 0,4

Аллель A (абс, %) 33 (11,36%) 75 (13,00%) 1,209 0,777-1,884 (0,52) (0,469)

группе и группе сравнения

Группа Основная группа Группа сравнения Отношение шансов Доверительный интервал Р- value Хи-квадрат

CC (абс, %) 92 (85,2%) 258 (89,30%) 0,69 0,361-1,322

CT (абс,%) 15 (13,90%) 30 (10,40%) 1,392 0,717-2,704 0,466 1,528

CRY1 TT (абс,%) 1 (0,9%) 1 (0,3%) 2,691 0,167-43,41

rs12820777 Аллель C (абс,%) 199 (92,1%) 546 (94,5%) 0,686 0,373-1,263 0.224 1.479

Аллель T (абс,%) 17 (7,9%) 32 (5,5%) 1,458 0,792-2,683

Таким образом, можно сделать вывод о наличии ассоциации гена CLOCK и судорожных припадков после отмены алкоголя у пациентов с синдромом зависимости от алкоголя.

алкоголя клинических проявлений алкогольной зависимости и генов мелатониновых рецепторов (MTNR1A, rs34532313; MTNR1B, rs10830963), серотониновых рецепторов (HTR2A, rs6313), дофаминовых рецепторов (DRD2, rs1800497), а также генов, регулирующих циркадные ритмы (CLOCK, rs1801260; PER2, rs934945; CRY1, rs1800497)

Мы провели анализ клинико-генетических ассоциаций в основной группе и группе сравнения по ряду клинических показателей: тяжесть синдрома отмены алкоголя, выраженность депрессивных и тревожных проявлений в постабстинентном периоде. В группе пациентов с судорожными припадками при анализе выраженности клинических проявлений синдрома отмены алкоголя, а также его тяжести у носителей различных генотипов исследуемых генов, с применением критерия Краскела-Уоллиса, были обнаружены статистически значимые отличия, представленные в таблице 23.

Таблица 23 - Выраженность баллов, полученных с применением шкалы тяжести синдрома отмены алкоголя у носителей различных генотипов исследуемых генов у пациентов с судорожными припадками после отмены

алкоголя

Ген (ОНВ) Симптом (вопрос шкалы CIWA-Ar) Генотипы; Среднее ранговое (Mean Rank) H p-value

HTR2A rs6313 СС СТ ТТ

Зрительные галлюцинации 48 55,6 76,3 8,82 0,012

Тревога 45,28 59,8 64,8 6,68 0,035

MTNR1A rs34532313 СС СТ ТТ

Тревога 48,22 62,43 65,95 6,45 0,04

Тахикардия 47,98 69,07 46,77 11,52 0,003

МТЖ1Б ^10830963 СС со оо

Пароксизмальная потливость 54,38 45,94 69,38 7,37 0,025

Зрительные галлюцинации 57,38 41,74 68,43 13,1 0,0014

Возбуждение 48,05 57,97 66,03 5,99 0,05

Тревога 50,72 50,57 71,38 7,43 0,024

Слуховые галлюцинации 58,19 42,91 64,23 9,003 0,011

Общий балл по С^Л-Л 51,94 47,26 73,70 9,71 0,0078

СЬОСК ге1801260 СС СТ ТТ

Тошнота и рвота 86,5 46,36 59,895 6,470362 0,039

ВЯВ2 ге1800497 СС СТ ТТ

Слуховые галлюцинации 47,38 56,6 31,77 7,942690 0,019

Нарушение сознания 48,68 38,84 65,18 7,457535 0,024

Нарушение координации движения 42,66 53,68 63,73 7,1489 0,028

РЕЯ2 ге934945 оо ол АЛ

Артериальная гипертензия 61,3 39,8 4,5 15,8 0,0004

Общий балл по С^А-Ат 60,4 42,3 4,5 12,2 0,0022

Примечание: * - р<0,05

Результаты, полученные при анализе группы пациентов без судорожных припадков представлены в таблице 24.

Таблица 24 - Выраженность баллов, полученных с применением шкалы тяжести синдрома отмены алкоголя у носителей различных генотипов

исследуемых генов у пациентов без судорожных припадков

Ген (ОНВ) Симптом (вопрос шкалы CIWA-Ar) Генотипы; Среднее ранговое (Mean Rank) H p-value

HTR2A rs6313 СС СТ ТТ

Пароксизмальная потливость 135,3 144,28 181,3 6,805 0,033

Зрительные галлюцинации 155,2 136,7 161,3 7,953 0,019

Возбуждение 128,1 155,8 135,6 7,701 0,021

MTNR1A rs34532313 СС СТ ТТ

Артериальная гипертензия 151,7 147,7 94,9 13,169 0,001

MTNR1B rs10830963 СС СG GG