Прогрессирование первичной открытоугольной глаукомы и сосудистое старение (комплексное клинико-генетическое исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Филиппова Юлия Евгеньевна

• Филиппова Юлия Евгеньевна
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Филиппова Юлия Евгеньевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Глаукома как медико-социальная проблема

1.2. Сосудистая теория прогрессирования ПОУГ

1.3. Возраст и глаукома

1.4. Сосудистое старение

1.4.1. Возрастные изменения функции сосудов. Эндотелийзависимая Вазодилатация

1.4.2. Некоторые генетические полиморфизмы, связанные с

прогрессированием глаукомы

1.5. Роль хронобиологческиких аспектов прогрессирования первичной открытоугольной глаукомы

Глава 2. Материалы и методы

2.1. Общая характеристика обследованных пациентов

2.2 Методы исследования

2.2.1 Основные и специальные методы исследования органа зрения

2.2.2. Определение прогрессирования ГОН

2.2.3.Адаптационные и восстановительные резервы организма у пациентов с ПОУГ и лиц без глаукомы

2.2.3.1. Исследование биологического и должного биологического возраста у пациентов с ПОУГ и лиц без глаукомы

2.2.3.2. Выявление синдрома старческой астении (ССА)

2.2.4. Исследование гемодинамики у пациентов с глаукомой и пациентов контрольной группы

2.2.4.1. Исследование показателей глазного кровотока

2.2.4.2. Измерение толщины макулярной хориоидеи с помощью оптической когерентной томографии

2.2.4.3. Исследование упруго-эластических свойств и тонуса сосудистой стенки у пациентов с разными вариантами течения глаукомы. Определение возраста сосудов

2.2.5. Исследование сосудистого старения у лиц с глаукомой и добровольцнв контрольной группы

2.2.5.1. Исследование эндотелий-зависимой вазодилатации в пробе с реактивной гиперемией у пациентов в двух группах сравнения

2.2.5.2. Лабораторные методы исследования (исследование показателей липидного профиля сыворотки крови)

2.2.6. Изучение циркадианных ритмов флуктуаций функциональных показателей у пациентов с разными вариантами течения глаукомы -стабилизированным и прогрессирующим

2.2.7. Молекулярно-генетические методы исследования

2.2.8. Ферментативная активность параоксоназы в зависимости от полиморфизма Q192R гена PON1

2.2.9. Методы статистического анализа

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Морфофункциональные критерии прогрессирования глаукомы

3.2. Адаптационный и восстановительный резервы организма у пациентов с глаукомой и лиц соответствующей возрастной группы без глаукомы

3.2.1. Результаты исследования биологического и должного биологического возраста здоровых лиц старшей возрастной группы без глаукомы и пациентов с ПОУГ

3.2.2. Результаты исследования выраженности синдрома старческой астении у пациентов с ПОУГ и лиц старшей возрастной группы без глаукомы

3.3. Комплексная характеристика прогрессирования глаукомы, связанная с глазными и системными гемодинамические показатели, сосудистым старением (эндотелиальная дисфункция, дислипидемия)

3.4. Особенности циркадных ритмов показателей глазного и системного кровотока на фоне эндотелиальной дисфункции и дислипидемии при прогрессирующем течении глаукомы

3.5. Взаимосвязь потери ГКС с ухудшением перфузии сосудистой оболочки глаза, пульсового глазного кровотока и кровотока в периферических артериях верхних и нижних конечностей на фоне сосудистого старения (эндотелиальной дисфункции и нарушений липидного обмена) при прогрессирующем течении глаукомы

3.6. Клинико-генетические ассоциации сосудистого старения, изменений упруго-эластических свойств сосудов во взаимосвязи с полиморфизмом генов биологических часов CLOCK rs1801260 3111T/C, мелатониновых рецепторов MTNR1B rs10830963 и гена PON1

3.7. Математические модели расчета риска прогрессирования глаукомы на основании сосудистого старения (гемодинамических, обменных, хронобиологических) и клинико-генетических прогностических

параметров

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертония

АГПД - амплитуда глазного пульса давления

АД - артериальное давление

БВ - биологический возраст

БР - биологический ритм

БЧ - биологические часы

ВГД - внутриглазное давление

ГЗН - головка зрительного нерва

ГКС - ганглиозные клетки сетчатки

ГОН - глаукомная оптическая нейропатия

ДЗН - диск зрительного нерва

ИАКГ= РО/СППО - индекс адекватности кровоснабжения глаза

КА - коэффициент атерогенности

КГБЧ - ключевые гены биологических часов

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПИ - лодыжечно-плечевой индекс

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

м ГКС - меланопсин содержащие ганглиозные клетки сетчатки

НК - нуклеиновая кислота

ОКТ - оптическая когерентная томография

ОКТА - оптическая когерентная томография с функцией ангиографии ОХ - общий холестерин

П-ПОУГ - прогрессирующее течение глаукомы

ПАК =АГПД/СППО - показатель адекватности кровоснабжения глаза ПЗВД - поток - зависимая вазодилатация

ПОЛ - перекисное окисление липидов ПОУГ - первичная открытоугольная глаукома ПЦР - полимеразная цепная реакция

ПЭСГ - показатель эластичности сосудов глаза (показатель внутриглазного кровообращения)

С-ПОУГ - стабилизированное течение глаукомы

САП - стандартная автоматическая периметрия СД - сахарный диабет

СНВС - слой нервных волокон сетчатки

СППО - систолический прирост пульсового объема

СХЯ - супрахиазматическое ядро (гипоталамуса)

ТГ - триглицериды

ТС - трабекулярная сеть

УВГ - утренне-вечерний градиент

цГМФ - циклический гуанозинмонофосфат

ЦР - циркадный ритм

ЦС - циркадная система

Э/Д - отношение максимального размера экскавации к диаметру ДЗН ЭД - эндотелиальная дисфункция ЭТ-1 - эндотелин-1

ABI = АД сист. голени/ АД сист. на плече - лодыжечно-плечевой индекс

AI-R - индекс прироста или аугментации

CAVI - сердечно-лодыжечный сосудистый индекс

CLOCK (circadian locomotor output cycles kaput) - ген биологических часов

DLMO (Dim Light Melatonin Oncet) - протокол контролируемого освещения

ipRGC - светочувствительные ганклиозные клетки сетчатки

6

FLV (focal ganglion cell loss volume) - индекс фокальных потерь ганглиозных клеток сетчатки

GLV (global ganglion cell loss volume) - индекс глобальных потерь ганглиозных клеток сетчатки

MTNR1A (Melatonin receptor 1 А) - ген рецепторов мелатонина 1типа

MTNR1B (Melatonin receptor 1В) - ген рецепторов мелатонина 2типа

MD (mean Deviation, или Mean Defect) - значение среднего отклонения

светочувствительности сетчатки от возрастной нормы

МТ1 - рецеторы мелатонина 1 типа

МТ2 - рецеторы мелатонина 2 типа

Рперф. - перфузионное давление

SNP (single nucleotide polymorphism) - однонуклеотидный полиморфизм

PON1 - фермент параксоназа-1

PWV - скорость распространения пульсовой волны

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогрессирование первичной открытоугольной глаукомы и сосудистое старение (комплексное клинико-генетическое исследование)»

Актуальность проблемы и степень её разработанности

Систематическое увеличение средней продолжительности жизни населения неизбежно приводит к росту распространённости возраст-зависимых заболеваний, прежде всего глаукомы [17,24,272]. По-прежнему актуальны проблемы её поздней диагностики, недостаточно эффективной терапии и несовершенной системы диспансерного наблюдения [2].

Чтобы эффективно справляться с указанными задачами в повседневной офтальмологической практике, врачу следует комплексно анализировать совокупность про- и протективных факторов прогрессирования, отслеживать их динамику и взаимное влияние, уточняя патогенетическую роль при первичной открытоугольной глаукоме (ПОУГ) в каждом клиническом случае [29,159].

Патогенетически ориентированная стратегия приобретает особую значимость у лиц пожилого и старческого возраста, поскольку формирование патологических процессов протекает на фоне выраженных морфологических, структурно-функциональных и инволюционных перестроек тканей и органов [1,14,35]. Хрупкое равновесие между нормой и болезнью удерживают истощающиеся с возрастом адаптационные резервы, постепенно подводящие организм к пределу его компенсаторных возможностей [52,189].

В последние годы глаукому всё чаще трактуют как системное патологическое состояние, при котором нейроэндокринное рассогласование вызывает дестабилизацию целого спектра патофизиологических каскадов организма вследствие нарушения циркадной синхронизации биоритмов, контролирующих метаболический и сосудистый гомеостаз [8, 81, 118].

С течением лет сосудистая стенка претерпевает как структурные, так и функциональные изменения, феномен, известный как васкулярное старение. Накапливаются убедительные свидетельства, что в прогрессии глаукомы значимы многочисленные факторы, не связанные с повышением ВГД:

генетическая предрасположенность [79,266], феномены сосудистой дисрегуляции и ишемизации тканей [18], а также метаболические дезадаптации [175,179,216,229].

Эндотелиальная дисфункция нарушает баланс вазодилатирующих и вазоконстрикторных медиаторов, ускоряет ранний атерогенез, снижает комплаентность сосудистой стенки и её эластичность, способствуя сосудистой ригидности [90,274].

Запуск этого патогенетического каскада инициирует первичную сосудистую дисрегуляцию и ишемизацию тканей, что в дальнейшем усугубляет микро- и макроциркуляторные нарушения, прежде всего дестабилизируя ауторегуляцию глазной перфузии и снижая перфузионное давление зрительного нерва. Универсальность патофизиологических звеньев системной и окуло-гемодинамики наиболее полно описана при глаукоме. Факторы сосудистой дисрегуляции, гиперлипидемии и вазоспастические реакции существенно детерминируют возникновение и эволюцию глаукомной оптической нейропатии (ГОН) [18,21,111,213].

Следовательно, нарушение эндотелиальной функции сосудистой стенки остаётся центральным фокусом современных исследований глаукомы [7,10,25,158].

Множество точечных и крупномасштабных мутаций как в ядерном, так и в митохондриальном геномах коррелирует с патогенезом глаукомы; при этом генетический дефект, по-видимому, затрагивает не только офтальмологические ткани [224,252,270]. Показано, что биосинтез и катаболизм липидов контролируются циркадным геном CLOCK [232,259] и ферментативной активностью параоксоназы-1 (PON1) [16,165,184]. Снижение активности PON1 у глаукомных пациентов ассоциируется с повышенной атеросклеротической восприимчивостью [15,71].

При развитии глаукомы происходит утрата ГКС (ганглиозных клеток сетчатки) и их аксонов [32,144], что, в свою очередь, вызывает уменьшение

синтеза меланопсина в внутрисетчаточных фоточувствительных нейронах [101,166,171,173].

При физиологическом состоянии фотостимуляция меланопсин-позитивных ганглиозных клеток сетчатки инициирует эндогенную циркадианную сеть: фототрансдукция преобразует световой сигнал, активирует супрахиазматическое ядро (СХЯ) гипоталамуса и тем самым калибрует суточный паттерн их электрической активности. С возрастом, особенно после 70 лет, наблюдаемая дисфункция ipRGC рассматривается как ключевой триггер сенильного десинхроноза [102,208,281], приводя к деструкции хроноархитектоники циркадных ритмов (ЦР) [45,70,128].

Установлено, что дегенерация ганглиозных клеток сетчатки (ГКС) приводит к дизрегуляции локальных [65,235,247] и общесистемных [55,61,95] циркадных механизмов организма.

Как подтверждается, снижение амплитуды фотонных сигналов ведёт к десинхронизации циркадных ритмов, что, в свою очередь, отражается на ключевых метаболических каскадах организма [4,31]. Кроме того, недавние исследования демонстрируют, что дислипидемия способствует манифестации и прогрессированию глаукомы, повышая её клиническую выраженность [137148,202].

Комплексное глубокое изучение взаимозависимости локального и системного гемодинамического ответа с учётом возрастных изменений на фоне фазовых десинхронозов циркадных липидных ритмов и сопутствующего повреждения ганглиозных клеток сетчатки при ПОУГ, а также анализ клинико-генетических детерминант прогрессирования ГОН сквозь призму эндотелиальной дисфункции и трансформации упруго-эластических характеристик регионарных и периферических сосудов представляется перспективным для разработки персонализированных алгоритмов ведения больных глаукомой с коморбидной патологией и замедления агрессивного течения глаукомного процесса.

Цель исследования

10

Выявить клинико-генетические ассоциации прогрессирования глаукомного процесса с возрастными особенностями гемодинамики, дисфункции сосудистого эндотелия и нарушений липидного обмена у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой.

Задачи исследования

1. Оценить особенности прогрессирования глаукомного процесса, связанные с возрастными изменениями у пациентов с ПОУГ.

2. Оценить совокупность особенностей прогрессирования глаукомы, связанные с возрастными нарушениями пульсового глазного кровотока и кровотока в периферических артериях, сосудистым старением (эндотелиальная дисфункция, дислипидемия).

3. Изучить суточную вариабельность параметров циркадного ритма перфузии сосудистой оболочки глаза, пульсового глазного кровотока и кровотока в периферических артериях верхних и нижних конечностей на фоне сосудистого старения (функциональных показателей сосудистого эндотелия, липидного обмена) во взаимосвязи с утратой ГКС по данным ОКТ.

4. Изучить клинико-генетические ассоциации возрастных показателей глазного кровотока, изменений упруго-эластических свойств периферических артерий на фоне сосудистого старения во взаимосвязи с полиморфизмом генов биологических часов CLOCK rs1801260 3111T/C, мелатониновых рецепторов MTNR1B rs10830963 и гена PON1.

5. Разработать модели прогнозирования прогрессирования ПОУГ на основе регрессионного анализа с учетом наиболее значимых гемодинамических, обменных, хронобиологических и клинико-генетических параметров.

Научная новизна исследования

1. Впервые установлено, что для пациентов с прогрессирующей глаукомой (П-ПОУГ) характерны ускоренный темп старения и более частое развитие синдрома старческой астении по сравнению с лицами соответствующей

возрастной группы без глаукомы и пациентами со стабилизированной глаукомой (С-ПОУГ).

2. Впервые выявлены комплексные изменения глазной и системной гемодинамики в виде снижения толщины сосудистой оболочки глаза, ослабления глазного пульса и нарушения упруго-эластических свойств артерий верхних и нижних конечностей на фоне сосудистого старения у пациентов с глаукомой в сравнении с группой добровольцев соответствующего возраста без глаукомы.

3. Впервые изучена взаимосвязь утраты ГКС с параметрами перфузии сосудистой оболочки глаза, пульсового глазного кровотока и кровотока в периферических артериях верхних и нижних конечностей на фоне сосудистого старения (функциональных показателей сосудистого эндотелия, показателей липидного обмена).

4. Впервые выявлена выраженная спектральная трансформация ритма параметров липидного обмена при прогрессирующем течении глаукомы

5. Впервые выявлена взаимосвязь полиморфизма гена биологических часов CLOCK rs1801260, MTNR1B rs10830963 с возрастными особенностями, показателей глазного кровотока, эндотелиальной дисфункцией, изменениями упруго-эластических свойств периферических артерий верхних и нижних конечностей.

6. Впервые установлена взаимосвязь циркадных нарушений липидного обмена при прогрессировании ПОУГ с некоторыми генетическими полиморфизмами: фазовые нарушения ЦР общего холестерина (ОХ) и ЛПНП были ассоциированы с полиморфизмом гена CLOCK rs1801260, триглицеридов - с полиморфизмом гена мелатонинового рецептора MTNR1B rs10830963, снижение гидролизующей активности фермента параоксоназы-1 по отношению к ЛПВП - с полиморфизмом Q192R гена PON1.

7. Впервые предложена авторская модель оценки риска прогрессирования

ПОУГ по совокупности независимых показателей: возраста пациента,

отношения вечернего и утреннего значений ВГД скорости распространения

12

пульсовой волны (PWV) в сосудах верхних и нижних конечностей, эндотелиальной дисфункции (ПЗВД), ОХ, полиморфизма гена CLOCK_3111 (патент на изобретение РФ «Способ оценки риска прогрессирования первичной открытоугольной глаукомы» № 2799582 от 06.07.2023 г.).

8. Впервые предложен способ прогнозирования риска прогрессирования ПОУГ на основании предикторов: ПЗВД, индекса атерогенности (ИА), ОХ, PWV в сосудах верхних и нижних конечностей, сердечно-лодыжечного сосудистого индекса (CAVI) верхних и нижних конечностей, биологического возраста сосудов (патент РФ «Способ прогнозирования риска прогрессирования первичной открытоугольной глаукомы» № 2804591 от 02.10.2023).

Теоретическая и практическая значимость

1. Учитывая геронтологические аспекты прогрессирования глаукомы, обосновано комплексное обследование пожилых пациентов с глаукомой врачом-офтальмологом и врачом-гериатром.

2. Изменение суточной динамики толщины сосудистой оболочки по данным спектральной ОКТ во взаимосвязи со снижением перфузионного давления глаза у пациентов с прогрессирующим течением глаукомы диктует необходимость комплексного контроля этих показателей с учетом времени исследования и предварительного измерения АД.

3. Обоснована значимость потери ГКС при прогрессирующей глаукоме во взаимосвязи с нарушениями упруго-эластических свойств глазных сосудов, периферических артерий верхних и нижних конечностей на фоне ухудшения реактивности сосудистого эндотелия и дислипидемии.

4. Выявленные изменения суточного ритма общего холестерина, триглицеридов и липидных фракций у пациентов с глаукомой требуют контроля данных параметров, особенно при прогрессирующем течении глаукомы.

5. Генетическая предрасположенность к дислипидемии, полиморфизм гена PON1 и нарушение хроноструктуры циркадного ритма и фазы липидов в зависимости от полиморфизма гена мелатонина MTNR1B rs10830963 и CLOCK rs1801260 3111T/C расширяют и дополняют теоретические знания о функционировании регуляторных систем на разных уровнях организма, связанных с ассоциированным с возрастом заболеванием - глаукомой.

6. На основании многофакторного регрессионного анализа определена совокупность независимых параметров: возраст пациента, отношение вечернего и утреннего значений ВГД, PWV в сосудах верхних и нижних конечностей, показатели сосудистого старения (ПЗВД), ОХ крови, полиморфизм гена CLOCK_3111), которые позволяют оценить риск прогрессирования глаукомного процесса.

7. Предложен способ прогнозирования риска прогрессирования ПОУГ на основании предикторов: ПЗВД, индекса атерогенности (ИА), ОХ, PWV в сосудах верхних и нижних конечностей, индекса CAVI верхних и нижних конечностей, биологического возраста сосудов.

Методология и методы исследования

Методологической основой диссертационной работы явилось последовательное применение методов научного познания. Работа выполнена в дизайне проспективного и ретроспективного когортных исследований с использованием клинических, инструментальных, молекулярно-генетических, хронобиологических и статистических методов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У пациентов с прогрессирующим течением ПОУГ выявлены ускоренный темп старения и увеличение частоты и тяжести старческой астении по сравнению с группой пациентов со стабилизированным течением глаукомы, темп старения которых приближен к физиологическому.

2. Для прогрессирующего течения глаукомы характерно комплексное

ухудшение гемодинамических показателей как глазного, так и системного

кровотока: ухудшение перфузии в сосудистой оболочке, снижение параметров

14

глазного пульса и упруго-эластических свойств периферических артерий верхних и нижних конечностей на фоне сосудистого старения (эндотелиальная дисфункция и дислипидемия).

3. При прогрессирующем течении глаукомы глобальная потеря ГКС взаимосвязана с ухудшением перфузии сосудистой оболочки глаза, пульсового глазного кровотока и кровотока в периферических артериях верхних и нижних конечностей на фоне эндотелиальной дисфункции и суточных нарушений липидных фракций.

4. При прогрессирующем течении глаукомы нарушения циркадного ритма и фазы параметров липидного обмена взаимосвязаны с полиморфизмами генов мелатонина MTNR1B rs10830963 и внутренних биологических часов CLOCK rs1801260 3111T/C. Носители G-аллеля гена MTNR1B rs10830963 имеют тенденцию к более высокому уровню триглицеридов (ТГ), нарастающему в вечерние часы при прогрессировании глаукомы. Липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) взаимосвязаны с полиморфизмом гена CLOCK rs1801260 3111T/C (генотип ТТ). Полиморфизм гена фермента параоксаназы PON1 может выступать кофактором генетической предрасположенности к атерогенезу пациентов с глаукомой.

5. На основании регрессионного анализа определены ассоциированные с прогрессированием ПОУГ гемодинамические, обменные, хронобиологические и клинико-генетические прогностические маркеры с разработкой авторских математических моделей расчета риска прогрессирования заболевания.

Степень достоверности и апробация результатов Обоснованность работы и достоверность результатов исследования определяется достаточным и репрезентативным объемом выборки. Работа выполнена с использованием современных клинических, инструментальных, хронобиологических, генетических и лабораторных методов исследования. Методы статистической обработки данных адекватны поставленным задачам.

Степень обоснованности результатов исследования подтверждается их новизной и практической значимостью.

Основные положения и результаты исследования доложены и обсуждены на XXX конференции Международного общества хронобиологии (Варшава,2019), II Международном форуме по когнитивным нейронаукам (Екатеринбург, 2019), XXVI, XXVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2019, 2021, Тюмень, 2020-2024), XШ-XV Российском общенациональном офтальмологическом форуме (Москва, 20202024), Общероссийском конкурсе «Молодые ученые» XVI Российского общенационального офтальмологического форума (РООФ) (Москва, 2023), XXVI - XXVIII Международном офтальмологическом конгрессе «Белые ночи» (Санкт-Петербург, 2020-2024), XII Всероссийской научно-практической конференции, Сеченовский университет (Москва,2020), XI-XIII Терапевтическом форуме «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов» (Тюмень, 2020-2024гг).

Апробация диссертационной работы состоялась 27 октября 2022 года на расширенном заседании отдела биоресурсов криосферы ФГБУН ФИЦ ТюмНЦ СО РАН (протокол №2).

Заседание Ученого Совета кафедры офтальмологии АНЧОО ДПО «ЗапСибИПМО» об изменении темы кандидатской диссертации состоялась 04 февраля 2025 года (выписка из протокола Ученого Совета №4).

Повторная апробация диссертационной работы состоялась 14 февраля 2025 года на расширенном заседании проблемной комиссии кафедры офтальмологии АНЧОО ДПО «ЗапСибИПМО» (протокол №2).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 16 научных работ в отечественных и зарубежных изданиях, в том числе 10 - в печатных изданиях, входящих в список ВАК, получено 2 патента РФ на изобретение № 2799582 от 06.07.2023 и №2804591 от 02.10.2023.

Внедрение результатов работы в практику

16

Теоретические и практические положения, разработанные в диссертационном исследовании, внедрены в клиническую практику отделения глаукомы ГАУЗ ТО «Офтальмологический диспансер», научно-практическую и педагогическую деятельность кафедры офтальмологии АНЧОО ДПО «ЗапСибИПМО», кафедры терапии, гериатрии и антивозрастной медицины Федерального государственного учреждения «Институт повышения квалификации Федерального медико-биологического агентства России», включены в учебно-методические материалы дополнительных профессиональных программ повышения квалификации.

Структура и объём работы Диссертация изложена на 143 страницах машинописи и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы. Работа иллюстрирована 24 рисунком и 17 таблицами. Список литературы содержит 284 источников (38 отечественных и 246 зарубежных).

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Глаукома — значимая медико-социальная проблема

По определению Европейского глаукомного общества, первичная открытоугольная глаукома — хроническая, поступенно прогрессирующая оптическая нейропатия, объединяющая группу патологий, для которых характерны типичные структурные изменения диска зрительного нерва (экскавационное углубление) и истончение слоя нервных волокон сетчатки (СНВС) при отсутствии иной офтальмопатологии или врождённых аномалий. ПОУГ остаётся одной из наиболее распространённых глазных нозологий, проявляясь стойкой офтальмотонией, непрерывной гибелью ганглиозных клеток и, как следствие, необратимой утратой зрительных функций.

На современном этапе демографическая структура большинства стран стремительно меняется: доля лиц пожилого и старческого возраста неуклонно увеличивается, формируя феномен «демографического старения». Прогнозы социологов свидетельствуют о том, что в России к 2050 году почти 30 % населения превысят 60-летний возрастной рубеж [3,6,37]. По среднесрочному сценарию Росстата, уже к 2031 году демографическая нагрузка достигнет 832 иждивенца на 1000 человек экономически активного населения, причём порядка двух третей этой категории составят граждане 60+ [34,36]. Поскольку глаукома является выраженно возраст-ассоциированным заболеванием, ожидается многократный рост её глобальной распространённости [17,24,272]: частота патологии повышается с 0,1 % в когорте 40-49 лет до 2,8 % среди 6069-летних и до 14,3 % у лиц старше 80 лет [257]. По прогнозу Т11ат Y.C. и соавт., к 2040 году число пациентов с глаукомой достигнет 111,8 млн, а слепота вследствие этой болезни возрастёт с 8,4 до 11,2 млн человек [225,254]. Отсюда вытекает необходимость углублённого изучения патогенеза глаукомы, совершенствования методик обследования, диагностических алгоритмов и персонализированных стратегий лечения первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ). Основными проблемами остаются

поздняя диагностика, недостаточная эффективность терапии и несовершенная система диспансерного наблюдения [2].

По состоянию на начало 2024 года в Российской Федерации на диспансерном учёте числится 1 250 558 пациентов с глаукомой. Показатель первичной заболеваемости достиг 98,6 на 100 тыс. взрослого населения. Массовый скрининг позволил увеличить долю случаев, выявленных на профилактических осмотрах, с 9,4 % в 2021 году до 14,9 % в 2023-м. Параллельно расширился охват больных диспансерным наблюдением (с 86,4 % до 88,9 %), а хирургическая активность остаётся высокой, поднявшись с 76,4 % до 91 %. Тем не менее глаукома стабильно занимает первое место среди причин первичной офтальмоинвалидности во всех регионах РФ [26, 27].

Несмотря на то что снижение и стабильное поддержание внутриглазного давления (ВГД) остаётся краеугольным камнем терапии, нейродегенеративный процесс при глаукоме способен продолжаться даже при, казалось бы, оптимальных цифрах ВГД [14, 73, 82, 129, 136, 145, 157, 211]. Глаукома представляет собой возраст-ассоциированное, неинфекционное патологическое состояние из спектра «селективных» геронтологических заболеваний, затрагивающих лишь часть пожилой популяции. При этом естественное, необратимое ухудшение клеточного гомеостаза, характерное для старения, на фоне болезни усугубляется дополнительными хроническими метаболическими и сосудистыми нарушениями.

Возраст признан ключевым фактором риска формирования глаукомного процесса; его следует учитывать вместе с другими клинико-диагностическими параметрами при построении прогнозных моделей вероятности возникновения заболевания [89,129]. Такой патогенетически ориентированный анализ особенно актуален для лиц пожилого и старческого возраста, поскольку развитие глаукомы у них протекает на фоне выраженных морфологических, структурных и инволюционных изменений тканей зрительного анализатора [1,35].

Выявление главных патогенетических детерминант первичной открытоугольной глаукомы по-прежнему остаётся приоритетной задачей офтальмологии, поскольку именно это позволяет проводить своевременную диагностику, ранний скрининг и предупреждать прогрессирующее, инвалидизирующее поражение зрительного нерва. Современная концепция подчёркивает полиэтиологичность заболевания: на развитие ПОУГ влияет совокупность генетических, гемодинамических, механических и нейродегенеративных факторов, а единой общепринятой патогенетической модели пока нет.

1.2. Сосудистая теория прогрессирования ПОУГ Глаукома остаётся ведущей причиной необратимой слепоты во всём мире, тогда как её патогенез до конца не расшифрован [76]. Хотя повышенное внутриглазное давление (ВГД) признано главным модифицируемым фактором риска, лишь у 30-50 % пациентов на ранних стадиях фиксируется офтальмотонус выше нормы [46]. Более того, даже при «нормотензивных» цифрах ВГД заболевание нередко прогрессирует [278]. Это подчёркивает многофакторный характер глаукомного процесса: помимо механического компонента большое значение имеют снижение аксоплазматического транспорта в аксонах ганглиозных клеток сетчатки (ГКС), хронический оксидативный стресс, эпигенетические и наследственные факторы, а также локальные аутоиммунные реакции и митохондриальная дисфункция [130,268]. Сосудистая концепция предлагает иную точку зрения, согласно которой первичное повреждение зрительного нерва обусловлено микроциркуляторными нарушениями [104]. Снижение глазного перфузионного давления (ППГ) и дефекты сосудистой ауторегуляции приводят к повторяющимся эпизодам ишемии-реперфузии, ускоряя дегенерацию ГКС и ремоделирование зрительного нерва [104]. Следовательно, оптимальная терапия должна учитывать, как гидродинамические, так и сосудисто-метаболические механизмы заболевания.

Отмечено, что сосудистые нарушения сетчатки выступают вторичной реакцией на глаукоматозную нейродегенерацию, что, в свою очередь, позволяет предположить, что сама глаукома способна инициировать васкулопатии сетчатки. Экспериментальные и клинические данные свидетельствуют: повреждённым ганглиозным клеткам сетчатки (RGC) требуется меньший объём перфузии, что приводит к концентрическому сужению ретинальных артериол. Наблюдаемое сужение сосудистого русла фиксируется и при иных оптических нейропатиях, подтверждая указанную концепцию. За прошедшее десятилетие развитие «сосудистой» парадигмы глаукомы резко ускорилось благодаря появлению высокоточных методов офтальмологической визуализации. Сегодня убедительно показано, что при глаукоме изменяется архитектоника сосудов сетчатки: снижается их калибр и общая капиллярная плотность. Многоцентровые работы с использованием оптической когерентной томографии-ангиографии демонстрируют выраженное уменьшение плотности перфузии, индекса кровотока и сосудистой сети в области диска зрительного нерва и макулярной зоны у глаукомных больных, причём эти показатели достоверно коррелируют с дефектами поля зрения. Цветовое допплеровское картирование дополнительно выявляет падение линейной скорости кровотока и рост индекса сосудистого сопротивления в интраокулярных артериях.

Сосудистая гипотеза глаукомы утверждает, что замедление или блокада дренажа водянистой влаги нарушает стабильное кислородоснабжение внутриглазных тканей, инициируя ишемический каскад, характерный для заболевания [41,110]. На клеточном уровне активные формы кислорода повреждают ДНК трабекулярной сети; сниженная функциональность трабекул повышает гидродинамическое сопротивление путям оттока, что усиливает стресс ганглиозных клеток сетчатки, провоцируя их апоптоз и нейродегенеративные изменения [117,249]. Дополнительными звеньями патогенеза выступают расстроенная сосудистая ауторегуляция [41] и

возросшее гемодинамическое сопротивление ретинальных сосудов [116], усугубляющие локальную гипоксию и ускоряющие прогрессирование первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ). Кроме того, при глаукомном процессе выявлен дисбаланс между сильным вазоконстриктором эндотелином-1 и вазодилататором оксидом азота; смещение в сторону ЕТ-1 приводит к эндотелиальной дисфункции и перфузионным нарушениям сетчатки. Совокупность этих факторов формирует патофизиологическую основу ПОУГ, поэтому комплексная оценка глазного кровообращения имеет решающее значение для ранней диагностики, мониторинга течения и глубинного понимания механизма развития заболевания.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Филиппова Юлия Евгеньевна, 2026 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авдеев Р.В., Александров А.С., Бакунина Н.А. с соавт. Структурно-функциональные диагностические критерии в оценке вероятности наличия подозрения на глаукому и начальной стадии глаукомы. Медико-биологические проблемы жизнедеятельности. 2017;1:105-117.

2. Аветисова С. Э., Егорова Е. А., Мошетовой Л. К., Нероева В. В., Тахчиди Х. П. Офтальмология. Национальное руководство. -Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2019. - 752 с. - ISBN 978-5-9704-5125-0

3. Амиров А. Демографический взрыв, старение населения и трудосберегающие технологии: взаимодействие в XXI веке. Мировая экономика и международные отношения. 2016; 5(60):50-60.

4. Андреева Е.Н., Григорян О.Р., Шереметьева Е.В. с соавт. Нарушение циркадных ритмов — фактор риска развития ожирения и хронической ановуляции у женщин репродуктивного возраста. Проблемы репродукции. 2020;26(5):36 42. doi.org/10.17116/repro20202605136

5. Арушанян Э.Б. Мелатонин и сахарный диабет (обзор современных экспериментальных данных). Проблемы эндокринол. 2012; 58(3):35-41.

6. Барсуков В.Н. Демографическое старение населения: методы оценки [Электронный ресурс] Вопросы территориального развития. 2014;4. Режим доступа: http://vtr.vscc.ac.ru/article/1404

7. Власова Т.И., Петрищев Н.Н., Власов Т.Д. Дисфункция эндотелия как типовое патологическое состояние. Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2022;21(2):4-15. https://doi.org/10.24884/1682-6655-2022-21-2-4-15

8. Губин Д. Г. Возрастной десинхроноз: фундаментальные и прикладные аспекты // Тюменский медицинский журнал. 2014. №2.

9. Губин Д.Г. Молекулярные механизмы циркадианных ритмов и принципы развития десинхроноза. Успехи физиологических наук. 2013;44:65-87.

10.Дусмухамедова А.М., Туйчибаева Д.М., Хаджиметов А.А. Эффективность комплексного лечения эндотелиальной дисфункции у пациентов с первичной

открытоугольной глаукомой. Российский офтальмологический журнал. 2024;17(3):30-34. https://doi.org/10.21516/2072-0076-2024-17-3-30-34

11.Ельский В.Н., Михейцева И.Н. Дизрегуляторные аспекты глаукомного процесса. НАМН Украина. 2011;3(17):235-241

12.Еричев В.П., Антонов А.А., Витков А.А., Григорян Л.А. Статическая периметрия в диагностике глаукомы. Способы оценки прогрессирования. Вестник офтальмологии. 2023;139(5):96 104. https://doi.org/10.17116/oftalma202313905196

13. Еричев В.П., Егоров Е.А. О патогенезе первичной открытоугольной глаукомы. Вестник офтальмологии. 2014;6:98-104.

14.Еричев В.П., Онищенко А.Л., Куроедов А.В., Петров С.Ю., Брежнев А.Ю., Антонов А.А., Витков А.А., Мураховская Ю.К. Офтальмологические факторы риска развития первичной открытоугольной глаукомы. Клиническая офтальмология. 2019;19(2):81-86. DOI: 10.32364/2311-7729-2019-19-2-81-86

15.Ефимцева Э.А., Челпанова Т.И. Параоксоназа: молекулярно-генетические аспекты и клиническое значение. Успехи современной биологии. 2012;132(3):282-296.

16.Кожанова Т. В., Неудахин Е. В., Жилина С. С., Мещерякова Т. И., Абрамов А. А., Лукаш Е. Н., Притыко А. Г. Генетическая предрасположенность к развитию атеросклероза // Архивъ внутренней медицины. 2018. №6 (44).

17.Коняев Д. А., Попова Е. В., Титов Антон Андреевич, Агарков Н. М., Яблоков М. М., Аксёнов В. В. РАСПРОСТРАНЁННОСТЬ ЗАБОЛЕВАНИЙ ГЛАЗА У ПОЖИЛЫХ - ГЛОБАЛЬНАЯ ПРОБЛЕМА СОВРЕМЕННОСТИ // Здравоохранение РФ. 2021. №1.

18.Курышева Н.И., Ким В.Е., Плиева Х.М., Ким В.Ю. Глаукома нормального давления: эпидемиология, патогенез, диагностика и лечение (обзор литературы). Часть 2. Роль сосудистой дисрегуляции и хориокапиллярного кровотока в патогенезе. Лечение. Офтальмология. 2023;20(4):585-592. https://doi.org/10.18008/1816-5095-2023-4-585-592

19.Курышева Н.И., Лепешкина Л.В. Оценка морфофункциональных изменений в определении прогрессирования начальной стадии первичной глаукомы. Офтальмология. 2021;18(4):857-865. https://doi.org/10.18008/1816-5095- 20214-857-865

20. Лишманов Ю. Б., Ефимова Н. Ю., Чернов В. И., Ефимова И. Ю., Калашникова Т. П. Роль дисфункции эндотелия и нарушения суточного профиля артериального давления в механизме развития цереброваскулярной недостаточности у пациентов с метаболическим синдромом // РКЖ. 2013. №3 (101).

21.Макогон С.И., Макогон А.С. Некоторые аспекты сосудистой теории развития и прогрессирования первичной открытоугольной глаукомы. Обзор литературы. Часть 1. Офтальмология. 2019;16(1):12-18. https://doi.org/10.18008/1816-5095-2019-1-12-18

22.Макулова М.В. Эндотелиальная дисфункция в патогенезе гестоза. Журнал акушерства и женских болезней. 2014;63(6):44-54.

23.Матвейчик А. И. Особенности нарушения функции эндотелия у пациентов с артериальной гипертензией ЬП степени в сочетании с бронхиальной астмой // Журнал ГрГМУ. 2013. №3 (43).

24.Мунц И.В., Диреев А.О., Гусаревич О.Г., Щербакова Л.В., Маздорова Е.В., Малютина С.К. Распространенность офтальмологических заболеваний в популяционной выборке старше 50 лет. Вестник офтальмологии. 2020;136(3): 106-11 5. doi.org/10.17116/oftalma2020136031106

25.Нугманова А. Р., Загидуллина А. Ш. Основные маркеры дисфункции сосудистого эндотелия при первичной открытоугольной глаукоме. Саратовский научно-медицинский журнал. 2018;4.

26.Основные показатели первичной инвалидности взрослого населения Российской Федерации за 2022 год / Министерство здравоохранения Российской Федерации ФГБУ «Центральный научно-исследовательский институт организации и информатизации здравоохранения». - Москва, 2023

27. Основные показатели повторной инвалидности взрослого населения Российской Федерации за 2022 год / Министерство здравоохранения Российской Федерации ФГБУ «Центральный научно-исследовательский институт организации и информатизации здравоохранения» Минздрава России. - Москва, 2023.

28. Пасечникова Н.В. Вопросы регуляции эндотелия в патогенезе первичной глаукомы. Национальный журнал глаукома. 2014;4:5-12.

29. Петров С.Ю. Современный взгляд на глаукому нормального давления. Вестник офтальмологии. 2020;136(6):57-64.

30.Сергеева О.Н., Чеснокова Н.П., Понукалина Е.В., Рогожина И.Е., Глухова Т.Н. Патогенетическая взаимосвязь эндотелиальной дисфункции и нарушений коагуляционного потенциала крови при беременности, осложненной развитием преэклампсии. Вестник Российской академии медицинских наук. 2015;70(5):599-603.

31.Сорокин М.Ю., Пинхасов Б.Б., Селятицкая В.Г. Циркадный ритм углеводного обмена в норме и при патологии. Acta biomedica scientifica. 2023; 8(2): 124-137. doi: 10.29413/ABS.2023-8.2.12

32.Страхов В.В., Ярцев А.В., Алексеев В.В., Климова О.Н., Казанова С.Ю., Воронин Н.А. Структурно-функциональные изменения слоев сетчатки при первичной глаукоме и возможные пути ретинопротекции. Вестник офтальмологии. 2019;135(2):70 82. https://doi.org/10.17116/oftalma201913502170

33. Тульцева С.Н., Титаренко А.И., Руховец А.Г. Гемодинамические изменения при ишемической окклюзии вен сетчатки у лиц молодого возраста. Актуальные вопросы медицины в современных условиях: сборник научных трудов по итогам международной научно-практической конференции, Санкт-Петербург. Изд-во Ареал. Нижний Новгород. 2016;34-36.

34.Федеральная служба государственной статистики Российской Федерации [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.gks.ru

35. Фомин Н.Е., Завадский П.Ч., Куроедов А.В. с соавт. Определение факторов риска, влияющих на прогрессирование и течение первичной открытоугольной глаукомы у пациентов с разными стадиями заболевания (многоцентровое исследование). Клиническая офтальмология. 2022;22(2):80-90. DOI: 10.32364/2311-7729-2022-22-2-80-90.

36. Шабунова, А. А. Общественное развитие и демографические вызовы современности. Проблемы развития территории. 2014;2(70):7-17.

37. Шабунова А.А., Барсуков В.Н. Тенденции демографического старения населения. Проблемы развития территории. 2015;1(75):76-87.

38.Юсеф Ю., Казарян Э.Э., Рафаэлян А.А., Шашорина С.А. Особенности глазного кровотока и методы его исследования. Офтальмология. 2023;20(1):33-40. https://doi.org/10.18008/1816-5095-2023-1-33-40

39. Aguilar V.M., Paul A., Lazarko D., Levitan I. Paradigms of endothelial stiffening in cardiovascular disease and vascular aging. Front Physiol. 2022;13:1081119. doi: 10.3389/fphys.2022.1081119

40. «Ahlers I., Ahlersova E., Kapurikova K. et all. Influence of the light regimen on the circadian rhythm of serum lipids in the laboratory rat. Physiol. Bohemoslov. 1982;31:75-82.

41.Ahmad, S.S. Controversies in the vascular theory of glaucomatous optic nerve degeneration. Taiwan J. Ophthalmol. 2016, 6, 182-186.

42. Aizawa K., Ramalli A., Sbragi S. et al. Arterial wall shear rate response to reactive hyperaemia is markedly different between young and older humans. J Physiol. 2019;597(16):4151-4163. doi: 10.1113/JP278310

43. AlGhatrif M., Strait J.B., Morrell C.H. et al. Longitudinal trajectories of arterial stiffness and the role of blood pressure: the Baltimore Longitudinal Study of Aging. Hypertension. 2013;62(5):934-941. doi: 10.1161 /HYPERTENSIONAHA. 113.01445

44. Ali A.A.H., Avakian G.A., Gall C.V. The Role of Purinergic Receptors in the Circadian System. International Journal of Molecular Sciences. 2020;21:3423.

45.Allen, Annette & Bano-Otalora, Beatriz. (2022). Slow vision: Measuring melanopsin-mediated light effects in animal models. Progress in brain research. 273. 117-143. 10.1016/bs.pbr.2022.04.009.

46.Almeida, I.N.F.; Taniguchi, E.; Tito, C.V.A.; Dias, D.T.; Ushida, M.; Dorairaj, S.; Ritch, R.; Teixeira, S.H.; Paranhos, A.; Gracitelli, C.P.B.; et al. Vascular parameters and endothelin-1 measurements in glaucoma patients with low- and high-tension optic disc hemorrhages. Sci. Rep. 2023, 13, 5023.

47. Anderson E.A., Mark A.L. Flow-mediated and reflex changes in large peripheral artery tone in humans. Circulation. 1989;79(1):93-100. doi: 10.1161/01.CIR.79.1.93

48.Aptel, F.; Weinreb, R.N.; Chiquet, C.; Mansouri, K. 24-h monitoring devices and nyctohemeral rhythms of intraocular pressure. Prog. Retin. Eye Res. 2016, 55, 108148.

49. Arshavsky V.Y., Burns M.E. Photoreceptor signaling: supporting vision across a wide range of light intensities. The Journal of Biological Chemistry. 2012;287:1620-1626.

50.Arya A., Rana S., Gupta S., Singh L. Endothelial Dysfunction: An Evolving Target in Diabetic Nephropathy. Molecular Enzymology and Drug Targets. 2016. Vol. 2 No. 1.

51. Astiz M., Heyde I., Oster H. Mechanisms of Communication in the Mammalian Circadian Timing System. International Journal of Molecular Sciences. 2019;20:343.

52.Atamna H., Tenore A. , F Lui F., Dhahbi JM. Organ reserve, excess metabolic capacity, and aging. Biogerontology, 2018, 2 - 171-184

53. Avolio A.P., Deng F.Q., Li W.Q. et al. Effects of aging on arterial distensibility in populations with high and low prevalence of hypertension: comparison between urban and rural communities in China. Circulation. 1985;71(2):202-210. doi: 10.1161/01.CIR.71.2.202

54. Avolio A.P., Kuznetsova T., Heyndrickx G.R. et all. Arterial flow, pulse pressure and pulse wave velocity in men and women at various ages. Adv Exp Med Biol. 2018;1065:153-168.

55.Ayaki M, Shiba D, Negishi K, Tsubota K. Depressed visual field and mood are associated with sleep disorder in glaucoma patients. Sci Rep. 2016;11;6:25699. doi: 10.1038/srep25699.

56. Baba K., Ribelayga C.P., Michael Iuvone P., Tosini G. The Retinal Circadian Clock and Photoreceptor Viability. Advances in Experimental Medicine and Biology. 2018;1074:345-350.

57. Babcock M.C., DuBose L.E., Witten T.L. et al. Assessment of macrovascular and microvascular function in aging males. J Appl Physiol. 2021;130(1):96-103. doi: 10.1152/japplphysiol. 00616.2020

58. Bacchetti T., Campanati A., Ferretti G. et all. Oxidative stress and psoriasis: the effect of antitumour necrosis factor-a inhibitor treatment. Br J Dermatol. 2013;168(5):984-989. https://doi.org/10.1111/bjd. 12144

59.Banou, L.; Dastiridou, A.; Giannoukas, A. et all. The Role of Color Doppler Imaging in the Diagnosis of Glaucoma: A Review of the Literature. Diagnostics 2023;13:588.

60. Barron M.J., Griffiths P., Turnbull D.M. et all. The distributions of mitochondria and sodium channels reflect the specific energy requirements and conduction properties of the human optic nerve head. Br. J. Ophthalmol. 2004;88:286-290. doi: 10.1136/bjo.2003.027664.

61.Barsanele PS, de Assis LVM, da Silva JJ et all. Glaucoma-inducing retinal ganglion cell degeneration alters diurnal rhythm of key molecular components of the central clock and locomotor activity in mice. FASEB J. 2024;31;38(20):e70109. doi: 10.1096/fj.202401105R.

62. Berson D.M., Dunn F.A., Takao M. Phototransduction by retinal ganglion cells that set the circadian clock. Science (New York, N.Y.). 2002;295:1070-1073.

63. Besharse J.C., McMahon D .G. The Retina and Other Light-sensitive Ocular Clocks.

Journal of Biological Rhythms. 2016;31:223-243.

120

64.Betzler B.K., Rim T.H., Sabanayagam C. et all. High-Density Lipoprotein Cholesterol in Age-Related Ocular Diseases. Biomolecules 2020; 10:645.

65.Bhartiya S, Wadhwani M, Rai O, Patuel M, Dorairaj S, Sirish KN. Diurnal Variation of IOP in Angle Closure Disease: Are We Doing Enough? Rom J Ophthalmol. 2019;63(3):208-216. PMID: 31687621; PMCID: PMC6820496.

66. Bhattacharyya T., Nicholls S.J., Topol E.J. et al. Relationship of paraoxonase 1 (PON1) gene polymorphisms and functional activity with systemic oxidative stress and cardiovascular risk. JAMA. 2008;299:1265-1276. https://doi.org/10.1001/jama.299.11.1265

67. Blume C., Cajochen C., Schollhorn I. et all. Effects of calibrated blue-yellow changes in light on the human circadian clock. Nature Human Behaviour. 2024;8:590-605.

68. Bulpitt C.J., Rajkumar C., Cameron J.D. Vascular compliance as a measure of biological age. J Am Geriatr Soc. 1999;47(6):657-663. doi: 10.1111/j.1532-5415.1999.tb01586.x

69.Burgoyne C.F., Downs J.C. Premise and prediction-how optic nerve head biomechanics underlies the susceptibility and clinical behavior of the aged optic nerve head. J. Glaucoma. 2008;17:318-328. doi: 10.1097/IJG.0b013e31815a343b.

70.Cai R, Gao L, Gao C, Yu L, Zheng X, Bennett DA, et al. Circadian disturbances and frailty risk in older adults. Nat Commun 2023; 14(1): 7219. https://doi.org/10.1038/s41467-023-42727-z.

71. Can Demirdogen B, Ko?an Akfin C, Goksoy E, Yakar G, Oztepe T, Demirkaya-Budak S, Oflaz S. Paraoxonase 1 (PON1) promoter (-107T/C) and coding region (192Q/R and 55L/M) genetic variations in pseudoexfoliation syndrome and pseudoexfoliative glaucoma risk. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2019 Oct;257(10):2257-2270. doi: 10.1007/s00417-019-04408-w.

72. Cecelja M., Chowienczyk P. Dissociation of aortic pulse wave velocity with risk

factors for cardiovascular disease other than hypertension: a systematic review.

Hypertension. 2009;54(6):1328-1336. doi:

10.1161/HYPERTENSIONAHA. 109.137653

121

73.Celebi ARC, Mirza G.E. Age-related change in retinal nerve fiber layer thickness measured with spectral domain optical coherence tomography. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2013;54(13):8095-8103. doi: 10.1167/iovs.13-12634.

74. Celermajer D.S., Sorensen K.E., Spiegelhalter D.J. et all. Aging is associated with endothelial dysfunction in healthy men years before the age-related decline in women. J Am Coll Cardiol. 1994;24(2):471-476. doi: 10.1016/0735-1097(94)90305-0

75. Chakraborty R., Ostrin L.A., Nickla D.L. et all. Circadian rhythms, refractive development, and myopia. Ophthalmic & Physiological Optics: the Journal of the British College of Ophthalmic Opticians (Optometrists). 2018;38:217-245.

76. Chan, K.K.W.; Tang, F.; Tham, C.C.Y.; Young, A.L.; Cheung, C.Y. Retinal vasculature in glaucoma: a review. BMJ Open Ophthalmol. 2017, 1, e000032.

77.Chauhan B.C., Malik R., Shuba L. M., Rafuse P.E., Nicolela M.T., Artes P.H. Rates of glaucomatous visual field change in a large clinical population. Investigative Ophthalmology & Visual Science. 2014;55(5):2885-2892. DOI: 10.1167 / iovs.14-14643

78.Cheng L, Yue H, Zhang H, Liu Q, Du L, Liu X, Xie J, Shen Y. The influence of microenvironment stiffness on endothelial cell fate: Implication for occurrence and progression of atherosclerosis. Life Sci. 2023 Dec 1;334:122233. doi: 10.1016/j.lfs.2023.122233

79.Chitranshi N, Dheer Y, Abbasi M, You Y, Graham SL, Gupta V. Glaucoma Pathogenesis and Neurotrophins: Focus on the Molecular and Genetic Basis for Therapeutic Prospects. Curr Neuropharmacol. 2018;16(7):1018-1035. doi: 10.2174/1570159X16666180419121247.

80. Cho J .M., Park S .K., Kwon O.S. et al. Activating P2Y1 receptors improves function in arteries with repressed autophagy. Cardiovasc Res. 2023;119(1):252-267. doi: 10.1093/cvr/cvac061

81. Ciulla L. et al. The role of hypertension in retinal blood flow alterations in open-angle glaucoma patients. Acta Ophthalmol. 2017;95:e794-e795.

82.Coleman-Belin J, Harris A, Chen B, et al. Aging effects on optic nerve neurodegeneration. Int J Mol Sci. 2023;24(3):2573. doi: 10.3390/ijms24032573.

83. Coombes R.H., Crow J.A., Dail M.B. et al. Relationship of human paraoxonase-1 serum activity and genotype with atherosclerosis in individuals from the Deep South. Pharmacogenet Genomics. 2011;21(12):867-875. https://doi.org/10.1097/fpc.0b013e32834cebc6

84.Cornelissen G. Altered circadian energy metabolism and chronobiological risk factors of chronic diseases. In The Role of Functional Food Security in Global Health. Amsterdam, The Netherlands, 2019;513-524.

85.Cornelissen, G. Circadian disruption and metabolic disease risk. In Functional Foods and Nutraceuticals in Metabolic and Non-Communicable Diseases. Amsterdam, The Netherlands, 2022;513-524.

86.Cortes-Canteli M., Iadecola C. Alzheimer's disease and vascular aging: JACC focus seminar. J Am Coll Cardiol. 2020;75(8):942-951. doi: 10.1016/j.jacc.2019.10.062

87.Crooke A. Effect of melatonin and analogues on corneal wound healing: involvement of MT2 melatonin receptor. Curr. Eye Res. 2014;15:65-73.

88.CrooKe A., Huete-Toral F., Martinez-Aguila A. et al. Involvement of carbonic anhydrases in the ocular hypotensive effect of melatonin analogue 5-MCA-NAT.// J Pineal Res. 2012;52:265-270.

89.Dada T, Mahalingam K, Bhartiya S. Reversing Aging and Improving Health Span in Glaucoma Patients: The Next Frontier? J Curr Glaucoma Pract 2024;18(3):87-93. doi: 10.5005/jp-journals-10078-1451

90.Daiber, A., Steven, S., Weber, A. et all. (2017). Targeting vascular (endothelial) dysfunction. British Journal of Pharmacology. John Wiley and Sons Inc. https://doi.org/10.1111/bph.13517

91.Di Donato M., Lerch M.M., Lapini A. et al. Shedding Light on the Photoisomerization Pathway of Donor-Acceptor Stenhouse Adducts. Journal of the American Chemical Society. 2017;139:15596-15599.

92.Donato A.J., Eskurza I., Silver A.E. et al. Direct evidence of endothelial oxidative stress with aging in humans: relation to impaired endothelium-dependent dilation

123

and upregulation of nuclear factor-kappaB. Circ Res. 2007;100(11): 1659-1666. doi: 10.1161/01.RES.0000269183.13937.e8

93.Di Donato M., Lerch M.M., Lapini A. et al. Shedding Light on the Photoisomerization Pathway of Donor-Acceptor Stenhouse Adducts. Journal of the American Chemical Society. 2017;139:15596-15599.

94.Dortch-Carnes J., Tosini G. Melatonin receptor agonist-induced reduction of snp-released nitric oxide and cgmp production in isolated human non-pigmented ciliary epithelial cells. Exp. Eye Res. 2013;107:1-10.

95.Drouyer E., Dkhissi-Benyahya O., Chiquet C. et al. Glaucoma alters the circadian timing system. PLoS One. 2008;3(12):e3931. doi: 10.1371/journal.pone.0003931.

96.Dubocovich M.L., Delagrange P., Krause D .N. et al. International union of basic and clinical pharmacology. LXXV. Nomenclature, classification, and pharmacology of G protein-coupled melatonin receptors. Pharmacol Rev. 2010;62:343-80.

97.Dubocovich M.L., Markowska M. Functional MT1 and MT2 melatonin receptors in mammals. Endocrine. 2005;27.

98.Egashira K., Inou T., Hirooka Y. et al. Effects of age on endothelium-dependent vasodilation of resistance coronary artery by acetylcholine in humans. Circulation. 1993;88(1):77-81. doi: 10.1161/01.CIR.88.1.77

99.Ehrlich J.R., Peterson J., Parlitsis G. et al: Peripapillary choroidal thickness in glaucoma measured with optical coherence tomography. Exp Eye Res. 2011;92(3): 189-194. 10.1016/j.exer.2011.01.002.

100. Eskurza I., Kahn Z.D., Seals D.R. Xanthine oxidase does not contribute to impaired peripheral conduit artery endothelium-dependent dilatation with ageing. J Physiol. 2006;571(Pt 3):661-668. doi: 10.1113/jphysiol.2005.102566

101. Esquiva G, Hannibal J. Melanopsin-expressing retinal ganglion cells in aging and disease. Histol Histopathol. 2019 Dec;34(12):1299-1311. doi: 10.14670/HH-18-138.

102. Esquiva G., Lax P., Perez-santonja J.J. et all. Loss of melanopsin-expressing ganglion cell subtypes and dendritic degeneration in the aging human retina. Front Aging Neurosci. 2017;9:79. https://doi.org/10.3389/fnagi.2017.00079

124

103. Fan X., Chen D., Wang Y. et all. Light intensity alters the effects of light-induced circadian disruption on glucose and lipid metabolism in mice. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2022;322:1-9.

104. Fan, X.; Ying, Y.; Zhai, R.; Sheng, Q.; Sun, Y.; Xu, H.; Kong, X. The characteristics of fundus microvascular alterations in the course of glaucoma: a narrative review. Ann. Transl. Med. 2022, 10, 527.

105. Farid A.S., Horii Y. Modulation of paraoxonases during infectious diseases and its potential impact on atherosclerosis. Lipids Health Dis. 2012;11:92.

106. Feigl B., Mattes D., Thomas R., Zele A.J. Intrinsically photosensitive (melanopsin) retinal ganglion cell function in glaucoma. Investigative Ophthalmology & Visual Science. 2011;52:4362-4367.

107. Felder-Schmittbuhl M.P., Buhr E.D., Dkhissi-Benyahya O. et all. Ocular Clocks: Adapting Mechanisms for Eye Functions and Health. Investigative Ophthalmology & Visual Science. 2018;59:4856-4870.

108. Feng H., Yang L., Ai S. et all. Association between accelerometer-measured amplitude of rest-activity rhythm and future health risk: a prospective cohort study of the UK Biobank. The Lancet. Healthy Longevity. 2023; 4:e200-e210.

109. Fernandez D.C., Fogerson P.M., Lazzerini Ospri L. et all. Light Affects Mood and Learning through Distinct Retina-Brain Pathways. Cell. 2018;175:71-84.e18.

110. Flammer, J.; Konieczka, K.; Flammer, A.J. The Role of Ocular Blood Flow in the Pathogenesis of Glaucomatous Damage. US Ophthalmic Rev. 2011, 4, 84.

111. Flammer J., Mozaffarieh M. Autoregulation, a balancing act between supply and de mand. Can J Ophthalmol. 2008;43(3):317-321. doi: 10.3129/i08-056.

112. Fogagnolo P., Orzalesi N., Ferreras A., Rossetti L. The circadian curve of intraocular pressure: Can we estimate its characteristics during office hours? Investig. Ophthalmol. 2009;50:2209-2215.

113. Friedman D.S., Jampel H.D., Muñoz B., West S.K. The prevalence of open-angle glaucoma among blacks and whites 73 years and older: The Salisbury Eye Evaluation Glaucoma Study. Arch. Ophthalmol. 2006;124:1625-1630.

114. Frisén, L.; Claesson, M. Narrowing of the Retinal Arterioles in Descending Optic Atrophy. Ophthalmology 1984, 91, 1342-1346.

115. Galloway, N.R., Amoaku, W.M.K., Galloway, P.H., Browning, A.C. (2016). The Ageing Eye. In: Common Eye Diseases and their Management. Springer, Cham. https://doi.org/10.1007/978-3-319-32869-0 19

116. Gardiner, S.K.; Cull, G.; Fortune, B. Retinal Vessel Pulsatile Characteristics Associated With Vascular Stiffness Can Predict the Rate of Functional Progression in Glaucoma Suspects. Investig. Opthalmology Vis. Sci. 2023, 64, 30-30.

117. Garhofer, G.; Bata, A.M.; Popa-Cherecheanu, A.; Hommer, A.; Vass, C.; Resch, H.; Schmidl, D.; Werkmeister, R.M.; Schmetterer, L. Retinal Oxygen Extraction in Patients with Primary Open-Angle Glaucoma. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 10152.

118. Giambene B. Evaluation of the circadian fluctuations of intraocular pressure and ocular perfusion pressure in different types of glaucoma. Junior Medical Research. 2018; 1:15-8

119. Girardin, J.-L.; Zizi, F.; Lazzaro, D.R.; Wolintz, A.H. Circadian rhythm dysfunction in glaucoma: A hypothesis. J. Circadian Rhythm. 2008,6,1.

120. Gnocchi D., Pedrelli M,; Hurt-Camejo E., Parini P. Lipids around the Clock: Focus on Circadian Rhythms and Lipid Metabolism. Biology. 2015;4:104-132.

121. Gooley J.J. Circadian regulation of lipid metabolism. Proc. Nutr. Soc. 2016;75:440-450.

122. González-Clemente J.M., Cano A., Albert L. et al. Arterial stiffness in type 1 diabetes: the case for the arterial wall itself as a target organ. J Clin Med. 2021;10(16):3616. doi: 10.3390/jcm10163616

123. Gordon E.M., Yao X., Xu H. et al. Apolipoprotein E is a concentration-dependent pulmonary danger signal that activates the NLRP3 in flammasome and IL-1P secretion by bronchoalveolar fluid macrophages from asthmatic subjects. J Allergy Clin Immunol. 2019;144(2):426-441.e423.

124. Gracitelli C.R, Duque-Chica G.L., Roizenblatt M. et all. Intrinsically photosensitive retinal ganglion cell activity is associated with decreased sleep quality in patients with glaucoma. Ophthalmology. 2015;122:1139-1148.

125. Green C.B., Takahashi J.S., Bass J. The meter of metabolism. Cell. 2008;134:728-742.

126. Gubin D. Chapter 21: Chronotherapeutic Approaches. Chronobiology and Chronomedicine From Molecular and Cellular Mechanisms to Whole Body Interdigitating Networks. Royal Society of Chemistry: UK. 2024; 536-577.

127. Gubin D., Weinert D. Melatonin, circadian rhythms and glaucoma: Current perspective. Neural Regen. Res. 2022;17:1759-1760.

128. Gubin D.G., Weinert D., Bolotnova T.V. Age-dependent changes of the temporal order-causes and treatment. Current aging science. 2016;1:14-25

129. Guedes G, Tsai JC, Loewen NA. Glaucoma and aging. Curr Aging Sci. 2011 Jul;4(2):110-7. doi: 10.2174/1874609811104020110.

130. Gupta, S.K.; Agarwal, R.; Agarwal, P.; Saxena, R.; Agrawal, S.S. Current concepts in the pathophysiology of glaucoma. Indian J. Ophthalmol. 2009, 57, 257266.

131. Hablitz L.M. et al. GIRK Channels Mediate the Nonphotic Effects of Exogenous Melatonin. Journal of Neuroscience. 2015;35(45):14957-14965.

132. Harris A., Harris M., Biller J., Garzozi H., Zarfty D., Ciulla T.A., Martin B. Aging affects the retrobulbar circulation differently in women and men. Arch. Ophthalmol. 2000;118:1076-1080.

133. Heffernan K.S., Stoner L., London A.S. et all. Estimated pulse wave velocity as a measure of vascular aging. PLoS One. 2023;18(1):e0280896. doi: 10.1371/journal.pone. 0280896

134. Herzog E.D., Hermanstyne T., Smyllie N.J., Hastings M.H. Regulating the Suprachiasmatic Nucleus (SCN) Circadian Clockwork: Interplay between Cell-Autonomous and Circuit-Level Mechanisms. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. 2017;9:a027706.

135. Hirooka K., Tenkumo K., Fujiwara A. et al. Evaluation of peripapillary choroidal thickness in patients with normal-tension glaucoma. BMC Ophthalmol. 2012;12:29. https://doi.org/10.1186/1471-2415-12-29

136. Hondur G, Gokta§ E, Al-Aswad L, et al. Age-related changes in the peripheral retinal nerve fiber layer thickness. Clin Ophthalmol. 2018;12:401-409. doi: 10.2147/OPTH. S157429.

137. Huang G, Wang J, Li L, Gao Y, Yan Y. Meta-Analysis of Dyslipidemia and Blood Lipid Parameters on the Risk of Primary Open-Angle Glaucoma. Comput Math Methods Med. 2022 Sep 21;2022:1122994. doi: 10.1155/2022/1122994. PMID: 36188106

138. Hunt A.E. et all. Activation of MT 2 melatonin receptors in rat suprachiasmatic nucleus phase advances the circadian. American Journal of Physiology-Cell Physiology. 2001;1(280): 110-118.

139. Husse J., Eichele G., Oster H. Synchronization of the mammalian circadian timing system: Light can control peripheral clocks independently of the SCN clock: alternate routes of entrainment optimize the alignment of the body's circadian clock network with external time. BioEssays: News and Reviews in Molecular, Cellular and Developmental Biology. 2015;37:1119-1128.

140. Ikegami K. Circadian rhythm of intraocular pressure. The Journal of Physiological Sciences: JPS. 2024;74:14.

141. Ishida A., Fujisawa M., Del Saz E .G. et al. Arterial stiffness, not systolic blood pressure, increases with age in native Papuan populations. Hypertens Res. 2018;41(7):539-546. doi: 10.1038/s41440-018-0047-z

142. Iughetti L., Volta C., Maggi E. et al. Circulating antibodies recognizing oxidatively modified lowdensity lipoprotein in children. Pediatr Res. 1999;45(1):94-99.

143. James M.A., Tullett J., Hemsley A.G., Shore A.C. Effects of aging and hypertension on the microcirculation. Hypertension. 2006;47(5):968-974. doi: 10.1161/01.HYP.0000209939.05482.61

144. Jean-Louis, Girardin & Zizi, Ferdinand & Lazzaro, Douglas & Wolintz, Arthur. (2008). Circadian rhythm dysfunction in glaucoma: A hypothesis. Journal of circadian rhythms. 6. 1. 10.1186/1740-3391-6-1.

145. Jeong D, Sung KR, Jo YH, et al. Age-related physiologic thinning rate of the retinal nerve fiber layer in different levels of myopia. J Ophthalmol. 2020;2020:e1873581. doi: 10.1155/2020/1873581.

146. Jimura H., Yoshikawa T., Obayashi K. et all. Post-Illumination Pupil Response and Sleep Quality in Patients With Glaucoma: The LIGHT Study. Investigative Ophthalmology & Visual Science. 2023;64:34.

147. Jonas, J.B.; Fernández, M.C.; O Naumann, G. Parapapillary atrophy and retinal vessel diameter in nonglaucomatous optic nerve damage. . 1991, 32, 2942-7.

148. Joshi RS, Adatiya VH. Study of the relationship between serum lipid levels and primary open-angle glaucoma. Indian J Ophthalmol. 2023 May;71(5):1948-1952. doi: 10.4103/IJO.IJO_3233_22.

149. Jung Y., Han K., Park HYL. et all. Metabolic Health, Obesity, and the Risk of Developing Open-Angle Glaucoma: Metabolically Healthy Obese Patients versus Metabolically Unhealthy but Normal Weight Patients. Diabetes Metab J. 2020;44:414-425. https://doi.org/10.4093/dmj.2019.0048

150. Juonala M., Kähönen M., Laitinen T. et al. Effect of age and sex on carotid intima-media thickness, elasticity and brachial endothelial function in healthy adults: the cardiovascular risk in Young Finns Study. Eur Heart J. 2008;29(9): 11981206. doi: 10.1093/eurheartj/ehm556

151. Kawasaki A., Udry M., El Wardani M., Münch M. Can Extra Daytime Light Exposure Improve Well-Being and Sleep? A Pilot Study of Patients with Glaucoma. Front. Neurol. 2021;11:584479.

152. Kent B.A., Rahman S.A., Hilaire M.A. et all. Circadian lipid and hepatic protein rhythms shift with a phase response curve different than melatonin. Nat. Commun. 2022;13:681.

153. Kessler K., Gerl M.J., Hornemann S. et all. Shotgun Lipidomics Discovered Diurnal Regulation of Lipid Metabolism Linked to Insulin Sensitivity in Nondiabetic Men. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2020;105:dgz176.

154. Kim H.A., Han K., Lee Y.A. et all. Differential association of metabolic risk factors with open angle glaucoma according to obesity in a Korean population. Sci Rep. 2016;6:38283. https://doi.org/10.1038/srep38283

155. Kim M., Jeoung J. W., Park K.H. et all. Metabolic syndrome as a risk factor in normal-tension glaucoma. Acta Ophthalmol. 2014;92:637-643. https://doi.org/10.1111/aos. 12434

156. Kim O.Y., Paik J.K., Lee J.Y. et all. Follow-ups of metabolic, inflammatory and oxidative stress markers, and brachial-ankle pulse wave velocity in middle-aged subjects without metabolic syndrome. Clin Exp Hypertens. 2013;35(5):382-388. doi: 10.3109/10641963.2012.739232

157. Kohn JC, Lampi MC, Reinhart-King CA. Age-related vascular stiffening: causes and consequences. Front Genet. 2015;30;6:112. doi: 10.3389/fgene.2015.00112.

158. Konieczka K, Cackathayil TN, Frankl S. Primary vascular dysregulation and glaucoma. Russian Journal of glaucoma. 2015;14(1):20-6.

159. Konieczka K. Glaukompatient mit Verdacht auf Flammer-Syndrom: diagnostische Schritte und therapeutische Konsequenzen [Glaucoma Patient with Suspected Flammer Syndrome: Diagnostic Procedures and Therapeutic Implications]. Klin Monbl Augenheilkd. 2024 Apr;241(4):355-360. German. doi: 10.1055/a-2275-2323.

160. Konstas, A.G.; Kahook, M.Y.; Araie, M.; Katsanos, A.; Quaranta, L.; Rossetti, L.; Holló, G.; Detorakis, E.T.; Oddone, F.; Mikropoulos, D.G.; et al. Diurnal and 24-h Intraocular Pressures in Glaucoma: Monitoring Strategies and Impact on Prognosis and Treatment. Ther. 2018, 35, 1775-1804.

161. Korman M., Tkachev V.;, Reis C. et all. Outdoor daylight exposure and longer sleep promote wellbeing under COVID-19 mandated restrictions. J. Sleep Res. 2022;31:e13471.

162. Kroemer G., Reed J.C. Mitochondrial control of cell death. Nat. Med. 2000;6:513-519. doi: 10.1038/74994.

163. Kreft D., Doblhammer G., Guthoff R.F., Frech S. Prevalence, incidence, and risk factors of primary open-angle glaucoma—A cohort study based on longitudinal data from a German public health insurance. BMC Public Health. 2019;19:166.

164. Kumar Jha P., Challet E., Kalsbeek A. Circadian rhythms in glucose and lipid metabolism in nocturnal and diurnal mammals. Mol. Cell. Endocrinol. 2015;418:74-88.

165. Kumar, R., Saini, V., Kaur, C. et al. Association between PON1 rs662 gene polymorphism and serum paraoxonase1 level in coronary artery disease patients in Northern India. Egypt J Med Hum Genet 22, 74 (2021). https://doi.org/10.1186/s43042-021-00196-3

166. La Morgia C, Carelli V, Sadun AA. Retina and melanopsin neurons. Handb Clin Neurol. 2021;179:315-329. doi: 10.1016/B978-0-12-819975-6.00020-0.

167. Lane J.M., Chang A.M., Bjonnes A.C. et al. Impact of Common Diabetes Risk Variant in MTNR1B on Sleep, Circadian, and Melatonin Physiology. Diabetes. 2016;65(6): 1741-1751.doi: 10.2337/db15-0999

https: //www. ncbi.nlm. nih. gov/pmc/articles/PMC4878414/

168. Lanzani M.F., de Zavalia N., Fontana H. et all. Alterations of locomotor activity rhythm and sleep parameters in patients with advanced glaucoma. Chronobiology International. 2012;29:911-919.

169. Laurent S., Cockcroft J., Van Bortel L. et al. Expert consensus document on arterial stiffness: methodological issues and clinical applications. Eur Heart J. 2006;27(21):2588-2605. doi: 10.1093/eurheartj/ehl254

170. Lazzerini Ospri L., Prusky G., Hattar S. Mood, the Circadian System, and Melanopsin Retinal Ganglion Cells. Annual Review of Neuroscience. 2017;40:539-556.

171. Lax P., Ortuno-Lizaran I., Maneu V. et all. Photosensitive Melanopsin-Containing Retinal Ganglion Cells in Health and Disease: Implications for Circadian Rhythms. Int J Mol Sci. 2019;20(13):3164. doi: 10.3390/ijms20133164.

131

172. Le Master E, Ahn SJ, Levitan I. Mechanisms of endothelial stiffening in dyslipidemia and aging: Oxidized lipids and shear stress. Curr Top Membr. 2020;86:185-215. doi: 10.1016/bs.ctm.2020.08.006.

173. Leclercq, B. (2021). Role of the retina in non-visual functions : Processing of photoperiod-related information and impact of blue light on behaviour. Thesis for: PhD

174. Lee J.A., Han K., Min J.A., Choi J.A. Epidemiologic Survey Committee of the Korean Ophthalmological Society. Associations of sleep duration with open angle glaucoma in the Korea national health and nutrition examination survey. Medicine. 2016;95:e5704.

175. Lee J.H., Kwon Y.J., Kim S.J. et al. Metabolic syndrome as an independent risk factor for glaucoma: a nationally representative study. Diabetol Metab Syndr. 2023;15:177. https://doi.org/10.1186/s13098-023-01151-5

176. Lehmann E.D., Hopkins K.D., Gosling R.G. Assessment of arterial distensibility by automatic pulse wave velocity measurement. Hypertension. 1996;27(5): 1188-1191.

177. Lerner N., Chen I., Schreiber-Avissar S., Beit-Yannai E. Extracellular Vesicles Mediate Anti-Oxidative Response — In Vitro Study in the Ocular Drainage System. Int J Mol Sci. 2020;21:6105. https://doi.org/doi:10.3390/ijms21176105

178. Levy B.D., Kohli P., Gotlinger K. et al. Protectin D1 is generated in asthma and dampens airway inflammation and hyperresponsiveness. J Immunol. 2007;178(1):496-502. https://doi.org/10.4049/jimmunol.178.1.496

179. Li, Brandon et al. Systemic Dyslipidemia in Age-related Macular Degeneration Eye (Lond). 2022; 36:312-318

180. Li Y., Wolf N.S. Effects of age and long-term caloric restriction on the aqueous collecting channel in the mouse eye. J. Glaucoma. 1997;6:18-22. doi: 10.1097/00061198-199702000-00005.

181. Liu C. et al. Molecular Dissection of Two Distinct Actions of Melatonin on the Suprachiasmatic Circadian Clock. Neuron. 1997;1(19):91-102.

182. Lopez-Otin C., Kroemer G. Hallmarks of Health. Cell. 2021;184: 33-63

132

183. Lucero D., Islam P., Freeman L.A., et al. Interleukin 10 promotes macrophage uptake of HDL and LDL by stimulating fluid-phase endocytosis. Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids. 2020;1865(2):158537. https://doi.org/10.1186/1476-511X-11-92

184. Luo Z., Pu L., Muhammad I. et al. Associations of the PON1 rs662 polymorphism with circulating oxidized low-density lipoprotein and lipid levels: a systematic review and meta-analysis. Lipids Health Dis. 2018; 17:281. https://doi.org/10.1186/s12944-018-0937-8

185. Ma X., Yan H., Zhang H. et all. Progress in the seasonal variations of blood lipids: A mini-review. Lipids Health Dis. 2020;19:108.

186. Mackness M.I., Arrol S., Abbot C., Durrington P.N. Protection of low-density lipoprotein against oxidative modification by high-density lipoprotein associated paraoxonase. Atherosclerosis. 1993;104:129-135.

187. Mann, C.; Anders, F.; Liu, H.; Brockhaus, K.; Liu, A.; Grus, F.H.; Pfeiffer, N.; Thanos, S.; Prokosch, V. Erhöhter Augeninnendruck für 7 Wochen induziert lokale Gefäßveränderungen im experimentellen Glaukommodell in vivo [Morphological and Quantitative Changes in Retinal and Optic Nerve Vessels in Experimental Glaucoma Model with Elevated IOP for 7 Weeks]. Klin Monbl Augenheilkd, 2019; 236, 871-876.

188. Mansouri, K.; Weinreb, R.N.; Liu, J.H. Effects of aging on 24-hour intraocular pressure measurements in sitting and supine body positions. Investig. Ophthalmol. Vis. Sci. 2012, 53, 112-116.

189. Marakushin, D. & Chernobay, L. & Isaeva, Inna & Karmazina, I. & Vashchuk, M. & Alekseenko, R. & Bulinina, A. & Zelenskaya, G.. (2020). Functional Body Reserves as an Indicator of the Regulatory Processes Effectiveness ensuring the Body Adaptation to the Environmental Factors. Ukrains'kij zurnal medicini, biologii ta sportu. 5. 21-28. 10.26693/jmbs05.01.021.

190. Marcheva B., Ramsey K.M., Affinati A., Bass J. Clock genes and metabolic disease. J. Appl. Physiol. 2009;107:1638-1646.

191. Maul EA, Friedman DS, Chang DS, et al: Choroidal thickness measured by spectral domain optical coherence tomography: factors affecting thickness in glaucoma patients. Ophthalmology. 2011, 118 (3): 1571-1579.

192. Maury E., Hong H.K., Bass J. Circadian disruption in the pathogenesis of metabolic syndrome. Diabetes Metab. 2014;40:338-346.

193. McEniery C.M., Hall I.R., Qasem A. et all. Normal vascular aging: differential effects on wave reflection and aortic pulse wave velocity: the Anglo-Cardiff Collaborative Trial (ACCT). J Am Coll Cardiol. 2005;46(9):1753-1760. doi: 10.1016/j.jacc.2005.07.037

194. Menet J.S. CLOCK: BMAL1 is a pioneer-like transcription factor. Genes & Development. 2014;1(28):8-13.

195. Mitchell G.F., Parise H., Benjamin E.J. et al. Changes in arterial stiffness and wave reflection with advancing age in healthy men and women: the Framingham Heart Study. Hypertension. 2004;43(6):1239-1245. doi: 10.1161/01.HYP.0000128420.01881.aa

196. Moreno C.R.C., Wright K., Jr. et all. Phenotypic plasticity of circadian entrainment under a range of light conditions. Neurobiol. Sleep Circadian Rhythm. 2020;9:100055.

197. Mwanza J.C., Hochberg J.T., Banitt M.R. et all. Lack of association between glaucoma and macular choroidal thickness measured with enhanced depth-imaging optical coherence tomography. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2011;52(6):3430-3435. 10.1167/iovs. 10-6600

198. Na, K.I.; Jeoung, J.W.; Kim, Y.K.; Lee, W.J.; Park, K.H. Incidence of Open-angle Glaucoma in Newly Diagnosed Retinal Vein Occlusion: A Nationwide Population-based Study. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2019, 28, 111-118.

199. Nagare R., Woo M., MacNaughton P. et all. Access to Daylight at Home Improves Circadian Alignment, Sleep, and Mental Health in Healthy Adults: A Crossover Study. International Journal of Environmental Research and Public Health. 2021; 18: 9980.

200. North B.J., Sinclair D.A. The intersection between aging and cardiovascular disease. Circ Res. 2012;110(8):1097-1108. doi: 10.1161/CIRCRESAHA. 111.246876

201. Pintor J., Pelaez T., Hoyle C.H. et al. Ocular hypotensive effects of melatonin receptor agonists in the rabbit: further evidence for an MT3 receptor. Br J Pharmacol 2003;138:831-836.

202. Nusinovici S, Li H, Thakur S. et all. High-Density Lipoprotein 3 Cholesterol and Primary Open-Angle Glaucoma: Metabolomics and Mendelian Randomization Analyses. Ophthalmology. 2022;129(3):285-294. doi: 10.1016/j.ophtha.2021.09.013.

203. O'Rourke M.F. Arterial aging: pathophysiological principles. Vasc Med. 2007;12(4):329-341. doi: 10.1177/1358863X07083392

204. Obara E.A., Hannibal J., Heegaard S. et all. Loss of Melanopsin-Expressing Retinal Ganglion Cells in Severely Staged Glaucoma Patients. Investigative Ophthalmology & Visual Science. 2016;57:4661-4667.

205. Ockene I.S., Chiriboga D.E., Stanek E.J. et all. Seasonal variation in serum cholesterol levels: Treatment implications and possible mechanisms. Arch. Intern. Med. 2004;164:863-870.

206. Oka S., Ogawa A., Osada T. et all. Diurnal Variation of Brain Activity in the Human Suprachiasmatic Nucleus. The Journal of Neuroscience: the Official Journal of the Society for Neuroscience. 2024;44:e1730232024.

207. Okuliarova M.; Rumanova V.S.; Stebelova K. et all. Dim Light at Night Disturbs Molecular Pathways of Lipid Metabolism. Int. J. Mol. Sci. 2020;21:6919.

208. Ortuno-Lizaran I., Esquiva G., Beach T.G. et al. Degeneration of human photosensitive retinal ganglion cells may explain sleep and circadian rhythms disorders in Parkinson's disease. Acta neuropathol commun. 2018;6:90. https://doi.org/10.1186/s40478-018-0596-z

209. Palczewski K. Chemistry and biology of the initial steps in vision: the Friedenwald lecture. Investigative Ophthalmology & Visual Science. 2014; 55: 6651-6672.

210. Palczewski K., Kiser P.D. Shedding new light on the generation of the visual chromophore. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2020;117:19629-19638.

211. Parikh R.S., Parikh S.R., Sekhar G.C. et al. Normal age-related decay of retinal nerve fiber layer thickness. Ophthalmology. 2007;114(5):921-926. doi: 10.1016/j.ophtha.2007.01.023.

212. Partch C.L. et all. Molecular architecture of the mammalian circadian clock. Trends in cell biology. 2014;2(24):90-9.

213. Pasquale L.R. Vascular and autonomic dysregulation in primary open-angle glaucoma. Curr Opin Ophthalmol. 2016;27(2):94-101. doi: 10.1097/ ICU. 0000000000000245

214. Pemp B., Georgopoulos M., Vass C. et all. Diurnal fluctuation of ocular blood flow parameters in patients with primary open-angle glaucoma and healthy subjects. The British Journal of Ophthalmology. 2009;93:486-491

215. Pérez-Fernández V., Milosavljevic N., Allen A.E. et all. Rod Photoreceptor Activation Alone Defines the Release of Dopamine in the Retina. Current Biology: CB. 2019;29:763-774.e5.

216. Pertl, L. • Kern, S. • Weger, M. ...High-density lipoprotein function in exudative age-related macular degeneration PLoS One. 2016; 11, e0154397

217. Pertl L., Mossböck G., Wedrich A. et all. Triglycerides and Open Angle Glaucoma—A Meta-analysis with meta-regression. Sci. Rep. 2017;7:7829.

218. Pintor J., Pelaez T., Hoyle C.H. et al. Ocular hypotensive effects of melatonin receptor agonists in the rabbit: further evidence for an MT3 receptor. Br J Pharmacol 2003;138:831-836.

219. Poggiogalle E., Jamshed H., Peterson C.M. Circadian regulation of glucose, lipid, and energy metabolism in humans. Metabolism. 2018;84:11-27.

220. Polak K., Luksch A. et al. Altered nitric oxide system in patients with open-angle glaucoma. Arch Ophthalmol. 2007;125:494-498.

221. Polak K., Luksch A. et al. Regulation of human retinal blood flow by endothelin-1. Exp Eye Res. 2003;76:633-640.

136

222. Posch-Pertl L., Michelitsch M., Wagner G. et all. Cholesterol and glaucoma: A systematic review and meta-analysis. Acta Ophthalmol. 2022;100:148-158.

223. Potter G.D., Skene D.J., Arendt J. et all. Circadian Rhythm and Sleep Disruption: Causes, Metabolic Consequences, and Countermeasures. Endocr. Rev. 2016;37:584-608.

224. Qassim A, Souzeau E, Hollitt G, Hassall MM, Siggs OM, Craig JE. Risk Stratification and Clinical Utility of Polygenic Risk Scores in Ophthalmology. Transl Vis Sci Technol. 2021 May 3;10(6):14. doi: 10.1167/tvst.10.6.14.

225. Quigley H. A. The number of people with glaucoma worldwide in 2010 and 2020 / H. A. Quigley, A. T. Broman // Br. J. Ophthalmol. -2006. - Vol. 90 (3). - P. 262-267.

226. «Reference Values for Arterial Stiffness' Collaboration. Determinants of pulse wave velocity in healthy people and in the presence of cardiovascular risk factors: 'establishing normal and reference values'». Eur Heart J. 2010;31(19):2338-2350. doi: 10.1093/eurheartj/ehq165

227. Renard E., Palombi K., Gronfier C. et all. Twenty-four hour (Nyctohemeral) rhythm of intraocular pressure and ocular perfusion pressure in normal-tension glaucoma. Investigative Ophthalmology & Visual Science. 2010;51:882-889.

228. Roenneberg T., Merrow M. The Circadian Clock and Human Health. Curr. Biol. 2016;26:432-443.

229. Rubio-Tomás, T., Tavernarakis, N. Lipid metabolism and ageing in Caenorhabditis elegans: a complex interplay. Biogerontology 23, 541-557 (2022). https://doi.org/10.1007/s10522-022-09989-4

230. Sahar S., Sassone-Corsi P. Regulation of metabolism: The circadian clock dictates the time. Trends Endocrinol. Metab. 2012;23:1-8.

231. Sarwar, S., Hassan, M., Soliman, M.K. et al. Diurnal variation of choriocapillaris vessel flow density in normal subjects measured using optical coherence tomography angiography. Int J Retin Vitr 4, 37 (2018). https://doi.org/10.1186/s40942-018-0140-0

232. Semenova N., Madaeva I., Kolesnikov S. et all. CLOCK 3111TT Genotype Is Associated with Increased Total Cholesterol and Low-Density Lipoprotein Levels in Menopausal Women with a Body Mass Index of at Least 25 kg/m2. Pathophysiology. 2020;30;28(1):1-9. doi: 10.3390/pathophysiology28010001.

233. Shin, J.D.; Wolf, A.T.; Harris, A.; Vercellin, A.V.; Siesky, B.; Rowe, L.W.; Packles, M.; Oddone, F. Vascular biomarkers from optical coherence tomography angiography and glaucoma: where do we stand in 2021? Acta Ophthalmol. 2021, 100, E377-E385.

234. Siegfried F., Rommel F., Rothe M. et all. Evaluating diurnal changes in choroidal sublayer perfusion using optical coherence tomography angiography. Acta Ophthalmologica. 2019;97:e1062-e 1068.

235. Sihota R., Saxena R., Gogoi M. et all. A comparison of the circadian rhythm of intraocular pressure in primary phronic angle closure glaucoma, primary open angle glaucoma and normal eyes. Indian J Ophthalmol. 2005;53(4):243-7. doi: 10.4103/0301-4738.18905.

236. Skaug E.A., Aspenes S.T., Oldervoll L. et al. Age and gender differences of endothelial function in 4739 healthy adults: the HUNT3 Fitness Study. Eur J Prev Cardiol. 2013;20(4):531-540. doi: 10.1177/2047487312444234

237. Skrzypecki J., Ufnal M., Szaflik J., Filipiak K. Blood pressure and glaucoma: At the crossroads between cardiology and ophthalmology. Cardiol J. 2019;26(1):8-12. https://doi.org/10.5603/CJ.2019.0008

238. Soltis E.E. Effect of age on blood pressure and membrane-dependent vascular responses in the rat. Circ Res. 1987;61(6):889-897. doi: 10.1161/01.RES.61.6.889

239. Son Y., Lee S., Park Y. Measurement of lamina and prelaminar thickness of both eyes in patients with unilateral branch retinal vein occlusion. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2016.

240. Song X., Li P., Li Y. et all. Strong association of glaucoma with atherosclerosis. Sci Rep. 2021;11:8792. https://doi.org/10.1038/s41598-021-88322-4

241. Stoner A.M., Patnaik J.L., Ertel M.K., Capitena-Young C.E. et al. Subjective and Objective Measurement of Sleep Quality and Activity in Glaucoma. Journal of Glaucoma. 2023;32:265-271.

242. Storch K.F., Paz C., Signorovitch J. et all. Intrinsic circadian clock of the mammalian retina: importance for retinal processing of visual information. Cell. 2007;130:730-741.

243. Swaminathan K., Klerman E.B., Phillips A.J. Are Individual Differences in Sleep and Circadian Timing Amplified by Use of Artificial Light Sources? J. Biol. Rhythm. 2017;32:165-176.

244. Tabak S., Schreiber-Avissar S., Beit -Yannai E. Crosstalk between MicroRNA and Oxidative Stress in Primary Open-Angle Glaucoma. 2021;22:2421. https://doi.org/10.3390/ijms22052421

245. Taddei S., Virdis A., Ghiadoni L. et al. Age-related reduction of NO availability and oxidative stress in humans. Hypertension. 2001;38(2):274-279. doi: 10.1161/01.HYP.38.2.274

246. Tajima E., Sakuma M., Tokoi S. et al. The comparison of endothelial function between conduit artery and microvasculature in patients with coronary artery disease. Cardiol J. 2020;27(1):38-46. doi: 10.5603/CJ.a2018.0077

247. Tan S, Baig N, Hansapinyo L, Jhanji V, Wei S, Tham CC. Comparison of self-measured diurnal intraocular pressure profiles using rebound tonometry between primary angle closure glaucoma and primary open angle glaucoma patients. PLoS One. 2017 Mar 23;12(3):e0173905. doi: 10.1371/journal.pone.0173905.

248. Takahashi J.S. Transcriptional architecture of the mammalian circadian clock. Nature reviews. Genetics. 2017;3(18):164.

249. Takayanagi, Y.; Takai, Y.; Kaidzu, S.; Tanito, M. Association between Systemic Antioxidant Capacity and Retinal Vessel Diameters in Patients with Primary-Open Angle Glaucoma. Life 2020, 10, 364.

250. Tan C.S., Ouyang Y, Ruiz H, Sadda SR. Diurnal variation of choroidal thickness in normal, healthy subjects measured by spectral domain optical coherence tomography. Invest Ophthalmol. 2012;53:261-6.

139

251. Tan D.X., Zheng X., Kong J. et all. Fundamental issues related to the origin of melatonin and melatonin isomers during evolution: relation to their biological functions. 2014;15(9).

252. Tedja MS, Wojciechowski R, Hysi PG, et al. Genome-wide association metaanalysis highlights light-induced signaling as a driver for refractive error. Nat Genet. 2018 Jun;50(6):834-848. doi: 10.1038/s41588-018-0127-7.

253. Tian X.L., Li Y. Endothelial cell senescence and age-related vascular diseases. J Genet Genomics. 2014;41(9):485-495. doi: 10.1016/j.jgg.2014.08.001

254. Tham Y. C. Global prevalence of glaucoma and projections of glaucoma burden through 2040: a systematic review and meta-analysis. Ophthalmology. 2014;121(11);2081-2090.

255. Tielsch J.M., Sommer A., Katz J. et all. Racial variations in the prevalence of primary open-angle glaucoma. The Baltimore Eye Survey. JAMA. 1991;266:369-374. doi: 10.1001/jama.1991.03470030069026.

256. Tosini G. Is the melatonin receptor type 1 involved in the pathogenesis of glaucoma? J. Glaucoma. 2013;22:49-50.

257. Tosini G. Melatonin: an underappreciated player in retinal physiology and pathophysiology. Exp. Eye Res. 2012;193:82-89.

258. «Trott A.J., Menet J.S. Regulation of circadian clock transcriptional output by CLOCK:BMAL1. PLoS genetics.»1 2018;1(14):e1007156.

259. Tsuzaki K., Kotani K., Sano Y. et al. The association of the Clock 3111 T/C SNP with lipids and lipoproteins including small dense low-density lipoprotein: results from the Mima study. BMC Med Genet. 2010;11:150. https://doi.org/10.1186/1471-2350-11-150

260. Ungvari Z., Kaley G., de Cabo R. et all. Mechanisms of vascular aging: new perspectives. J Gerontol a Biol Sci Med Sci. 2010;65(10):1028-1041. doi: 10.1093/gerona/glq113

261. Usui S., Ikuno Y., Akiba M. et all. Circadian changes in subfoveal choroidal thickness and the relationship with circulatory factors in healthy subjects. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2012;53:2300-7.

262. Vaitkevicius P.V., Fleg J.L., Engel J.H. et al. Effects of age and aerobic capacity on arterial stiffness in healthy adults. Circulation. 1993;88(4 Pt 1):1456-1462. doi: 10.1161/01.CIR.88.4.1456 [DOI]

263. VanderBurgh JA, Reinhart-King CA. The Role of Age-Related Intimal Remodeling and Stiffening in Atherosclerosis. Adv Pharmacol. 2018;81:365-391. doi: 10.1016/bs.apha.2017.08.008.

264. Vanhoutte PM. Aging and vascular responsiveness. J Cardiovasc Pharmacol. 1988;12(8): 11-19. doi: 10.1097/00005344-198812081-00004

265. Wang S., Bao X. Hyperlipidemia, Blood Lipid Level, and the Risk of Glaucoma: A Meta-Analysis. Investig. Ophthalmol. Vis. Sci. 2019;60:1028-1043.

266. Wang D, He H, Wei C. Cellular and potential molecular mechanisms underlying transovarial transmission of the obligate symbiont Sulcia in cicadas. Environ Microbiol. 2023 Apr;25(4):836-852. doi: 10.1111/1462-2920.16310.

267. Wang H., Zhang Y., Ding J., Wang N. Changes in the circadian rhythm in patients with primary glaucoma. PLoS ONE. 2013;8:e62841.

268. Weinreb R.N., Aung T., Medeiros F.A. The Pathophysiology and Treatment of Glaucoma: A review. JAMA 2014;311:1901-1911.

269. Weinert D., Gubin D. The Impact of Physical Activity on the Circadian System: Benefits for Health, Performance and Wellbeing. Applied Sciences. 2022; 12:9220.

270. Wiggs J.L., Pasquale L.R. Genetics of glaucoma. Hum Mol Genet. 2017; 1(26):21-27. doi: 10.1093/hmg/ddx184. PMID: 28505344;

271. Wilson K.I., Godara P., Jasien J.V. et all. Intra-Subject Variability and Diurnal Cycle of Ocular Perfusion Pressure as Characterized by Continuous Telemetry in Nonhuman Primates. Investigative Ophthalmology & Visual Science. 2020;61:7.

272. Wolfram C. The Epidemiology of Glaucoma - an Age-Related Disease. Klin Monbl Augenheilkd. 2024 Feb;241(2):154-161. English, German. doi: 10.1055/a-2257-6940.

273. Wright K.P., McHill A.W., Birks B.R. et all. Entrainment of the human circadian clock to the natural light-dark cycle. Curr. Biol. 2013;23:1554-1558.

274. Wu X, Konieczka K, Liu X, Chen M, Yao K, Wang K, Flammer J. Role of ocular blood flow in normal tension glaucoma. Adv Ophthalmol Pract Res. 2022 Feb 16;2(1):100036. doi: 10.1016/j.aopr.2022.100036.

275. Xu Y., Su S., Li X. et all. Blunted rest-activity circadian rhythm increases the risk of all-cause, cardiovascular disease and cancer mortality in US adults. Scientific Reports. 2022; 12:20665.

276. Xu Z, Chen Y, Wang Y, Han W, Xu W, Liao X, Zhang T, Wang G. Matrix stiffness, endothelial dysfunction and atherosclerosis. Mol Biol Rep. 2023 Aug;50(8):7027-7041. doi: 10.1007/s11033-023-08502-5.

277. Xue T. et all. Investigations of the CLOCK and BMAL1 Proteins Binding to DNA: A Molecular Dynamics Simulation Study. PloS one. 2016;5(11).

278. Yanagi M., Kawasaki R., Wang J.J. et all. Vascular risk factors in glaucoma: a review. Clin. Exp. Ophthalmol. 2011;39:252-258.

279. Yilmaz N., Coban D.T., Bayindir A. et all. Higher serum lipids and oxidative stress in patients with normal tension glaucoma, but not pseudoexfoliative glaucoma. Bosn J Basic Med Sci. 2016;16(1):21-27. https://doi.org/10.17305/bjbms.2016.830

280. Zawilska J.B., Skene D.J., Arendt J. Physiology and pharmacology of melatonin in relation to biological rhythms. Pharmacology Reproduction»1. 2009;3(61):383-410.

281. Zele, A.J., Feigl, B., Smith, S.S., & Markwell, E.L. (2011). The Circadian Response of Intrinsically Photosensitive Retinal Ganglion Cells. PLoS ONE, 6.

282. Zhang Y. et all. Discrete functions of nuclear receptor Rev-erb couple metabolism to the clock. Science. 2015;6242(348):1488-1492.

283. Zhang B., Eto S., Fan P., et al. Paraoxonase (Pon1) Q192R polymorphism and serum PON1 activity in diabetic patients on maintenance hemodialysis. Clin Nephrol. 2003;60(4):257-265.

284. Zhang C., Tao J. Cardiovascular Group SoGCMA. Expert consensus on clinical assessment and intervention of vascular aging in China. Aging Med. 2018;1(3):228-237. doi: 10.1002/agm2.12049