Клинико-иммунологические предикторы реакции отторжения аллотрансплантата роговицы при сквозной кератопластике "высокого риска" тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Быстров Алексей Михайлович

• Быстров Алексей Михайлович
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Быстров Алексей Михайлович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 - ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. МУКОЗАЛЬНЫЙ ИММУНИТЕТ, ИММУННАЯ ПРИВИЛЕГИЯ РОГОВИЦЫ И МЕХАНИЗМЫ ОТТОРЖЕНИЯ АЛЛОТРАНСПЛАНТАТА: ОТ ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ ОСНОВ К СОВРЕМЕННЫМ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИМ СТРАТЕГИЯМ

1.1 - Эпидемиология заболеваний роговицы

1.2 - Мукозальный иммунитет региона глаза и иммунная привилегия роговицы

1.2.1 - Роль мукозассоциированной лимфоидной ткани глаза в иммунной привилегии роговицы

1.2.2 - Иммунная привилегия роговицы и ее нарушение

1.3 - Сквозная кератопластика и отторжение трансплантата: факторы «высокого риска» и классификация

1.4 - Современные терапевтические стратегии в лечении отторжения аллотрансплантата роговицы

1.5 - Озонотерапия при патологии роговицы 36 ГЛАВА 2 - МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 - Материалы исследования

2.2 - Методы исследования

2.2.1 - Клинико-анамнестический метод

2.2.2 - Клинико-функциональные офтальмологические методы

2.2.3 - Лабораторные методы

2.2.4 - Статистические и математические методы

ГЛАВА 3 - ИССЛЕДОВАНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ГЕМОГРАММЫ, ПОПУЛЯЦИОННОГО И СУБПОПУЛЯЦИОННОГО СОСТАВА

ЛИМФОЦИТОВ КРОВИ И ФАКТОРОВ ИММУННОЙ ПРИВИЛЕГИИ В СЛЕЗНОЙ ЖИДКОСТИ ПАЦИЕНТОВ ГРУППЫ «ВЫСОКОГО РИСКА» ОТТОРЖЕНИЯ АЛЛОТРАНСПЛАНТАТА РОГОВИЦЫ

3.1- Оценка показателей гемограммы периферической крови

3.2 - Оценка показателей адаптивного иммунитета в периферической крови

3.3 - Оценка содержания растворимых медиаторов САЬТ в слезной жидкости

ГЛАВА 4 - МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ПАРАМЕТРЫ, ПОПУЛЯЦИОННЫЙ И СУБПОПУЛЯЦИОННЫЙ СОСТАВ ЛИМФОЦИТОВ КРОВИ И ПОКАЗАТЕЛИ ЛОКАЛЬНОЙ МЕДИАТОРНОЙ СРЕДЫ СЛЕЗНОЙ ЖИДКОСТИ ПРИ РЕАКЦИИ ОТТОРЖЕНИЯ АЛЛОТРАНСПЛАНТАТА РОГОВИЦЫ

4.1 - Оценка морфофункциональных параметров

4.2 - Оценка показателей адаптивного иммунитета в периферической крови

4.3 - Оценка содержания растворимых медиаторов САЬТ в слезной жидкости

4.4 - Оценка содержания регуляторов ангиогенеза в слезной жидкости93

ГЛАВА 5 - КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ОЦЕНКА РЕЗУЛЬТАТОВ ПРИМЕНЕНИЯ ОЗОНОТЕРАПИИ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ РЕАКЦИИ ОТТОРЖЕНИЯ АЛЛОТРАНСПЛАНТАТА РОГОВИЦЫ102

ГЛАВА 6 - ИСХОДЫ СКВОЗНОЙ КЕРАТОПЛАСТИКИ «ВЫСОКОГО РИСКА»

ГЛАВА 7 - ПРИМЕНЕНИЕ МАТЕМАТИЧЕСКИХ МЕТОДОВ В ПРОГНОЗИРОВАНИИ ОТТОРЖЕНИЯ АЛЛОТРАНСПЛАНТАТА РОГОВИЦА!

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-иммунологические предикторы реакции отторжения аллотрансплантата роговицы при сквозной кератопластике "высокого риска"»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность и степень разработанности темы исследования.

Патология роговицы, приводящая к значительному снижению зрения и требующая пересадки, варьирует в широком диапазоне от 5,5 до 11,7 миллионов человек и занимает четвертое место среди причин нарушения зрения [ 85; 104; 178]. Основными показаниями к пересадке роговицы по разным источникам являются последствия инфекционных кератитов (бактериальных, грибковых, вирусных, акантамебных), составляющих 18,5-37% [271; 320], дистрофия Фукса - 39% [271; 296; 320], язва роговицы - 12-28% [67; 153; 348]; кератоконус, чаще у молодых людей - 8,5-27% [21; 271; 320], псевдофакичная буллезная кератопатия - 10,7-13,6% [296], травматические и химические повреждения роговицы - 10-15% [67; 356], и ретрансплантация - 15,3% [296], что напрямую коррелирует с повышенным риском иммунного отторжения. Несмотря на существенный прогресс в хирургии роговицы, аллогенное отторжение у пациентов группы «высокого риска» сохраняет статус важнейшего фактора неудачных исходов трансплантации [159]. Двухлетняя выживаемость трансплантата роговицы при условии сохранения аваскулярного роговичного ложа достигает 90%, у пациентов группы «высокого риска» снижается до 35-70% [57].

Роговица, несмотря на свою относительную иммунную привилегию, вовлечена в сложные взаимодействия с локальными и системными иммунными механизмами [4; 5; 29; 30; 40]. «Иммунная привилегия» роговицы обусловлена системой факторов, включающих отсутствие интраокулярной лимфатической системы, низкую экспрессию молекул МНС I и II классов, наличие гематоофтальмического барьера, растворимых иммуносупрессивных медиаторов во влаге передней камеры, а также феномена «иммунного отклонения» ACAID (от англ. «anterior chamber associated immune deviation»),

связанного с селективной антигенспецифической супрессией системного Th1-иммунного ответа [14]. Роговица наделена свойством лимфангиогенной привилегии за счет секреции эндотелиоцитами ряда антиангиогенных факторов: VEGFR-2, TSP-1, PEGF и др. [12; 240]. Важную роль в поддержании гомеостаза глазной поверхности играет лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистой оболочкой глаза (conjunctiva-associated lymphoid tissue, CALT), которая обеспечивает регуляцию локального иммунного ответа. Индуктивным сайтом иммунных процессов CALT являются специализированные М-клетки фолликул-ассоциированного эпителия, осуществляющие трансцитоз аллоантигенов [ 111].

Данные современных исследований отводят важную роль в достижении успеха при пересадке аллогенных органов совместимости донора и реципиента по генам системы HLA- DR антигенам II класса и HLA-В-антигенам I класса, а также иммуносупрессии. Меньшее значение имеет сопоставимость минорных антигенов гистосовместимости (АВО, HY Ag) [22]. В то же время неоваскуляризация роговицы тесно коррелирует с экспрессией VEGF-A, индуцируемого гипоксией (HIF -1а) и провоспалительными цитокинами CALT (IL-ip, TNF, IL-17), нарушающими иммунную привилегию [239]. Имеется немного исследований, изучающих предикторы иммунного Т -лимфоцит-опосредованного отторжения при кератопластике «высокого риска», согласно которым аллореактивные CD4+ Т- лимфоциты способны индуцировать Th1-опосредованный апоптоз клеток трансплантата роговицы [ 14].

Важным направлением научных исследований в области иммуноофтальмологии является не только поиск предикторов риска аллогенного иммуноопосредованного отторжения аллотрансплантата на системном и локальном уровне, но и разработка современных терапевтических стратегий, направленных на снижение риска отторжения и лечение осложнений у пациентов группы «высокого риска». В качестве эффективного адъювантного метода лечения, направленного на снижение выраженности воспалительных процессов в роговичном ложе и аллотрансплантате, заслуживает внимания

топическая озонотерапия. Отмечен положительный опыт применения медицинского озона при патологии глаза [25; 97; 176]. Полимодальные эффекты низких терапевтических доз озона включают антимикробные, противовирусные, иммуномодулирующие, противовоспалительные, репаративные,

антигипоксические, антиоксидантные, а также улучшают реологические свойства крови и микроциркуляцию [8; 244; 367], что делает применение озонотерапии перспективным направлением профилактики и лечения аллогенного отторжения роговицы.

Цель исследования - выявить клинико-иммунологические предикторы отторжения аллотрансплантата роговицы при сквозной кератопластике «высокого риска» и обосновать эффективность применения озонотерапии в комплексном лечении реакции отторжения.

Задачи исследования:

1. Проанализировать результаты клинико-офтальмологических и иммунологических исследований пациентов с патологией роговицы «высокого риска» аллогенного отторжения при поступлении в региональный офтальмологический центр для проведения трансплантации.

2. Оценить в динамике морфофункциональные показатели аллотрансплантата роговицы при прозрачном приживлении и реакции отторжения у пациентов группы «высокого риска».

3. Исследовать в динамике популяционный и субпопуляционный состав лимфоцитов крови, концентрацию про - и антиангиогенных факторов (VEGF-А, TSP-1, PEDF), а также цитокинов (TGF-ß, EGF, IL-1ß, IL-1Ra) в слезной жидкости у пациентов «высокого риска» отторжения.

4. Оценить уровни провоспалительных цитокинов (TNF, IL-1), маркеров окислительной деструкции липидов (ДК, КД и СТ, ШО) и белков (S АДНФГ uv, S АДНФГ vs, S КДНФГ uv, S КДНФГ vs, S ОМБ общ. спонт., S uv,

Svs) в слезной жидкости на фоне применения топической озонотерапии в комплексном лечении реакции отторжения трансплантата.

5. Определить на основании методов математического моделирования клинико-иммунологические предикторы развития реакции отторжения роговичного трансплантата у пациентов группы «высокого риска».

Научная новизна

Впервые проведено комплексное клинико -иммунологическое исследование клеточного компартмента иммунной системы в крови и факторов локальной медиаторной среды глаза в слезной жидкости у пациентов «высокого риска» отторжения трансплантата на предоперационном этапе. На уровне системного иммунитета показано повышение Т-цитотоксических CD8+ Т-лимфоцитов, Т-лимфоцитов с маркерами ранней (CD25+) и поздней (HLA-DR + ) активации, снижение Т-регуляторных клеток; на локальном уровне - увеличение концентрации провоспалительтных (1Ь-1Р), проангиогенных факторов (VEGF -А), снижение антиангиогенных факторов (PEDF) и иммуносупрессивных молекул (IL-1Ra, TGF-P), что в целом формирует иммунологически неблагоприятный фон для приживления аллотрансплантата.

Впервые в когорте пациентов «высокого риска» описано развитие хронической реакции отторжения с пиком 7,2±0,4 месяца, преобладанием эндотелиально-стромального типа и отсутствием сверхострых и острых реакций. На пике реакции отторжения трансплантата роговицы установлены значимые нарушения баланса популяций лимфоцитов в крови в виде роста уровней CD4+ , Ж, ТЖ, В-клеток и снижения Т^ (CD45R0+ CD3+ CD4+ CD25+ CD127- ) и Т^ с маркерами поздней активации (HLA-DR + ), а также повышение уровня 1Ь-1Р, VEGF-А и снижение TGF -Р, TSP-1, PEDF в слезной жидкости пациентов, что указывает на наличие провоспалительного и проангиогенного фенотипа локальной среды.

Впервые динамическое наблюдение за содержанием в слезной жидкости регуляторов ангиогенеза показало, что у реципиентов с последующим

отторжением трансплантата формируется патологический дисбаланс: синергичное снижение концентрации антиангиогенных факторов TSP -1 и PEDF, достигающее максимума к 90-120 суткам, на фоне прогрессирующего роста проангиогенного VEGF-А, статистически значимого со 150-х суток, что хронологически предшествует клиническому пику отторжения.

С помощью методов математического моделирования создана прогностическая модель оценки риска развития реакции отторжения трансплантата роговицы на основе дооперационного определения степени васкуляризации роговицы, концентрации Т^ в крови и -Ка в слезной жидкости пациентов.

Впервые в практике офтальмотрансплантологии в комплексном лечении реакции отторжения трансплантата роговицы применялась топическая озонотерапия и доказана ее клинико -иммунологическая эффективность в виде улучшения клинико-функциональных показателей (уменьшение боли и бульбарной гиперемии, уменьшение центральной толщины трансплантата с увеличением толщины его эпителиального пласта, понижение внутриглазного давления и повышение максимально корригированной остроты зрения), снижения в слезной жидкости показателей окислительной деструкции липидов (ДК, КД и СТ, ШО), белков ф АДНФГ и^ S АДНФГ vs, S КДНФГ и^ S КДНФГ vs, S ОМБ общ. спонт., Suv, Svs) и провоспалительных цитокинов (TNF, ГЬ-1Р).

Теоретическая и практическая значимость исследования. Теоретическая значимость работы состоит в углублении представлений о роли клеточного компартмента иммунной системы и факторов, обеспечивающих локальную иммунопривилегированную среду глаза, в развитии реакции отторжения трансплантата; проведена оценка показателей клеточного звена системного иммунитета и регуляторных молекул слезной жидкости в динамике реакции отторжения с определением закономерностей формирования локальной провоспалительной и проангиогенной среды; разработана теоретическая база для прогнозирования исхода трансплантации; доказана клинико -

иммунологическая эффективность применения топической озонотерапии в комплексном лечении реакции отторжения трансплантата и обосновано применение данного метода в клинической практике.

Практическая ценность заключается в разработке и внедрении в клиническую практику конкретных инструментов, направленных на повышение эффективности кератопластики у пациентов из группы «высокого риска» отторжения трансплантата:

- прогностической математической модели для расчета индивидуального риска развития реакции отторжения аллотрансплантата (Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ № 2025615688 Российская Федерация. Расчет вероятности отторжения аллотрансплантата роговицы в поздний послеоперационный период / А.М. Быстров, Е.В. Давыдова, А.А. Кузнецов; заявитель Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации. - № 2025615688; заявл. 24.02.2025; опубл. 06.03.2025);

- комбинированной схемы лечения реакции отторжения, основанной на сочетанном применении стероидной терапии и топической озонотерапии (Патент № 2852849 Российская Федерация, МПК A61K 31/573, A61K 8/22, A61P 27/02. Способ комплексного лечения реакции отторжения аллотрансплантата роговицы / А. М. Быстров, А. А. Кузнецов, Е. В. Давыдова; заявитель и патентообладатель А. М. Быстров, А. А. Кузнецов. - № 2024138492; заявл. 18.12.2024; опубл. 16.12.2025, Бюл. № 35).

Методология и методы исследования.

Методологической основой диссертационной работы послужили литературные данные отечественных и зарубежных исследователей в области иммуноофтальмологии, офтальмохирургии, трансплантологии. Для достижения цели исследования и решения поставленных задач проведено двунаправленное

продольное исследование, включающее проспективную и ретроспективную фазы в период с 2019 по 2025 год на базе Регионального офтальмологического центра (структурное подразделение ГБУЗ «Челябинская областная клиническая больница»), с использованием клинических, иммунологических, биохимических, молекулярно-генетических, статистических и математических методов. Организация исследования одобрена этическим комитетом ФГБОУ ВО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России (протоколы № 8 от 02.10.2019 и № 7 от 05.11.2024). Основную группу исследования (группа 1) составили 80 пациентов с патологией роговицы, требующей проведения сквозной кератопластики (СКП), 45 мужчин, 35 женщин, в возрасте 45-65 лет, средний возраст 54,2±3,1 года (группа 1). Критериями включения явились медицинские показания к проведению СКП, возраст 45-65 лет. Критериями исключения служили системные аутоиммунные, иммунодефицитные, онкологические, острые инфекционные и тяжелые психические заболевания. Нозологическая структура основной группы включала: помутнение роговицы посттравматическое рубцовое васкуляризированное (n = 28), помутнение роговицы постинфекционное рубцовое васкуляризированное (n = 26), язву роговицы с угрозой перфорации/перфорацией (n = 18) и случаи болезни трансплантата (n = 8). Все пациенты этой группы имели факторы «высокого риска» отторжения трансплантата: предшествующее или текущее роговичное/интраокулярное воспаление, неоваскуляризация ложа с вовлечением одного и более квадрантов (1-4 степень согласно классификации Williams K. et al. (2012) [337], болезнь трансплантата.

Группу сравнения составили 20 условно здоровых добровольцев без офтальмологической патологии, 10 мужчин, 10 женщин, в возрасте 46 - 65 лет, средний возраст 53,3±4,2 года (группа 2). Между основной группой и группой сравнения по наличию соматической патологии не выявлено статистически

значимых различий ф> 0,05), что обеспечивает однородность (сопоставимость) групп исследования.

Положения, выносимые на защиту:

1. Состояние иммунитета пациентов «высокого риска» до операции характеризуется на системном клеточном уровне изменением популяционного состава Т-лимфоцитов крови, на локальном уровне - дисбалансом провоспалительных и проангиогенных медиаторов, нарушающим иммунную привилегию роговицы.

2. Реакция отторжения трансплантата роговицы представляет хронический процесс преимущественно эндотелиально-стромального типа, сопровождающийся системными изменениями клеточного иммунитета и нарушением баланса про - и антиангиогенных факторов в слезной жидкости в критические сроки после трансплантации.

3. Применение в комплексном лечении отторжения трансплантата роговицы топической озонотерапии приводит к снижению продуктов липопероксидации, окислительной модификации белков и концентрации провоспалительных цитокинов в слезной жидкости и улучшению клинико -функциональных показателей.

4. Прогностическая комбинированная модель, включающая клинические и иммунологические показатели, является эффективным инструментом стратификации индивидуального риска отторжения трансплантата роговицы.

Степень достоверности полученных результатов. Достоверность полученных результатов исследования обеспечена обоснованностью исходных теоретических позиций, применением современных методов исследования, соблюдением этических правил проведения медицинских исследований, использованием высокотехнологичного сертифицированного оборудования. Дизайн исследования и теоретическое обоснование основаны на глубоком анализе литературных данных, гипотезы исследования проверены с

использованием современных методов статистической обработки. Достоверность полученных данных подтверждена экспертной комиссией Института иммунологии и физиологии УрО РАН (акт проверки первичной документации от 11.02.2026).

Личный вклад соискателя состоит в непосредственном участии на всех этапах диссертационного исследования. Разработка основной идеи и планирование научной работы, включая формулировку рабочей гипотезы, постановку цели, задач, создание дизайна исследования, проводились автором совместно с научными руководителями д.м.н., доцентом Давыдовой Е.В., д.м.н., профессором, ЗДН РФ Черешневой М.В. Выбор и обоснование методов исследования, набор, анализ и интерпретация полученных данных, поиск и анализ данных научной литературы, статистическая обработка данных, представление результатов работы в научных публикациях и в виде докладов на конференциях, написание и оформление рукописи выполнены лично автором. Клинико-инструментальные исследования и аллотрансплантация роговицы выполнены лично автором на базе Челябинского регионального офтальмологического центра (руководитель к.м.н. Кузнецов А.А.); иммунологические исследования - совместно с сотрудниками иммунологической лаборатории ООО «ДокторЛаб» (руководитель д.м.н. Зурочка В.А.); отдела лабораторной диагностики ГБУЗ «ЧОСПК» (зав. лабораторией к.м.н. Суслова Т.А.); молекулярно-генетическое исследование -сотрудниками микробиологической лаборатории ГБУЗ «Челябинская областная клиническая больница» (руководитель - Молчанова И.В.); биохимические исследования - сотрудниками ЦНИЛ ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России (зав. д.м.н. Сумеркина В.А.). Статистическая обработка, углубленный анализ и интерпретация комплекса полученных данных проводились при методологической поддержке сотрудников Института иммунологии и физиологии УрО РАН (г. Екатеринбург). Автор приносит искреннюю

благодарность всем вышеперечисленным коллективам за оказанную помощь в проведении исследований.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты исследования внедрены в практическую работу отделения офтальмологии и ранней медицинской реабилитации ГБУЗ «ЧОКБ» (г. Челябинск), лабораторную и клиническую практику ООО «ДокторЛаб» (г. Челябинск), а также в учебный процесс кафедры офтальмологии ФГБОУ ВО ПермГМУ им. Вагнера Минздрава России (г. Пермь), кафедры медицинской реабилитации и спортивной медицины ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России (г. Челябинск) и Института иммунологии и физиологии УрО РАН (г. Екатеринбург) в рамках программ аспирантуры.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Всероссийской научно-практической конференции «Современные методы хирургического и консервативного лечения патологии роговицы и витреоретинального интерфейса», Челябинск, 2019; Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы офтальмологии», Челябинск, 2025; Всероссийской научно -практической конференции «Междисциплинарная иммунология: перспективы развития», Киров, 2025; XI Всероссийской научно -практической конференции «Развитие науки и технологий в современной России», Москва, 2025; XIV Всероссийской недели науки с международным участием, посвященной международному дню ДНК, Саратов, 2025; XXIV Научно -практической конференции офтальмологов Пермского края «Прикамские зори», Пермь, 2025; XIX Всероссийской конференции с международным участием «Иммунологические чтения в г. Челябинске», Челябинск, 2025; XVIII Российском общенациональном офтальмологическом форуме РООФ 2025, Москва, 2025.

Публикации. По результатам диссертационной работы соискателем опубликовано 12 работ, из них 6 печатных статей в рецензируемых журналах из перечня ВАК при Минобрнауки РФ и/или индексируемых в международной

наукометрических базах Scopus и GeoRef: квартиль К1 - 4 статьи, квартиль К2 -2 статьи, индексируемые в Scopus - 3 статьи (Q3 - 1 статья, Q4 - 2 статьи); 1 патент на изобретение; 1 программа для ЭВМ; 1 методическое руководство.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 211 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, пяти глав с результатами собственных исследований, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и списка литературы (403 источника, из них 30 отечественных и 373 иностранных). Работа иллюстрирована 35 таблицами, 18 рисунками.

ГЛАВА 1 - ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. МУКОЗАЛЬНЫЙ ИММУНИТЕТ, ИММУННАЯ ПРИВИЛЕГИЯ РОГОВИЦЫ И МЕХАНИЗМЫ ОТТОРЖЕНИЯ АЛЛОТРАНСПЛАНТАТА: ОТ ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ ОСНОВ К СОВРЕМЕННЫМ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИМ СТРАТЕГИЯМ

1.1 - Эпидемиология заболеваний роговицы

Заболевания роговицы представляют значимую проблему офтальмологии, являясь ведущей причиной обратимой слепоты и слабовидения. По данным ВОЗ, нарушение зрения затрагивает 2,2 миллиарда человек, при этом патология роговицы занимает четвертое место среди всех причин [104]. Распространенность корнеальной слепоты оценивается от 5,5 млн (двусторонней) до 11,7 млн (с учетом односторонней) случаев, с ежегодной регистрацией 1,5-2 млн новых случаев односторонней слепоты [85; 271; 310]. В России роговичная слепота составляет 5,9% от всех случаев слепоты и слабовидения, с преобладанием в ее структуре кератитов (37%), кератоувеитов (27%), рубцов (21%), язв (9%) и дистрофий (6%) [24].

Эпидемиологическая структура показаний к кератопластике географически и социально -экономически различна: в странах с высоким уровнем дохода (СВУД) преобладают дегенеративно-дистрофические патологии, в странах с низким и средним уровнем дохода (СНСД) -инфекционно -травматические. Дистрофия Фукса (ДФ) - ведущее дистрофическое показание в СВУД, достигая 39% всех кератопластик [271]. Ее распространенность, связанная с двусторонней слепотой среди взрослых, оценивается в 0,08% (95% ДИ: 0,049-0,315%), а с умеренной и тяжелой потерей зрения у лиц старше 40 лет - в 0,13% (95% ДИ: 0,087-0,372%) [310]. В европейской популяции среди лиц старше 50 лет распространенность ДФ достигает 4-11% [301; 34]. В США клинически значимая ДФ, чаще диагностируемая у женщин 50-70 лет, является причиной до 35,2%

трансплантаций. Значительную долю в СВУД (13,6% в США) также составляет псевдофакичная буллезная кератопатия [296].

Кератоконус является одним из основных показаний к кератопластике в мире, достигая 46% всех трансплантаций в Европе [21; 305]. Его распространенность варьирует от 1:2000 до 1:375, с пиком диагностики в 20 -29 лет [94; 360]. Гендерное распределение кератоконуса зависит от географического региона. Частота прогрессирования до стадии, требующей кератопластики, различается: 1,17% в Южной Корее против 3,17% в США [167], что может быть связано с различиями в хирургических критериях и доступности кросс-линкинга роговичного коллагена (CXL). Внедрение CXL привело к снижению числа трансплантаций по поводу кератоконуса на 25% в Нидерландах [156] и более чем на 80% в Норвегии [163].

В СНСД инфекционный кератит и его последствия сохраняют статус ведущего показания, составляя 37,0% случаев [320], с региональными вариациями от 18,5% в Южном Китае [202], до 12-28% в Индии. Патология поражает лиц трудоспособного возраста (средний возраст около 55 лет), с преобладанием мужчин в сельскохозяйственных регионах и пользователей контактных линз [53]. Инфекционный кератит является фактором риска послеоперационных осложнений; его частота в отдаленном периоде составляет 0,02-7,9% в СВУД и может достигать 9,2-11,9% в развивающихся регионах [59; 136]. Рост антибиотикорезистентности возбудителей в период 2020-2025 гг. снижает эффективность стандартных протоколов [74].

Герпетический кератит - классический фактор высокого риска. Исследование Sahay et а1. (2020) показало, что среди 411 реципиентов роговицы 21,4% имели его в анамнезе, а послеоперационный герпетический кератит развился в 9,73% случаев, причем 32,5% из них были рецидивами, что подтверждает персистенцию вируса и негативный прогноз [185]. Акантамебный кератит остается серьезной угрозой с глобальной заболеваемостью 1 -33 случая на 1 млн пользователей контактных линз в год [98; 248].

Травматические и химические повреждения роговицы, составляя 11,522,1% всех повреждений глаза [73], формируют группу «высокого риска», где доля показаний к кератопластике может достигать 10-15% [153]. Отдельный пласт составляют экстренные показания: язва роговицы (38,5%) и ретрансплантация (15,3% всех кератопластик в США в 2024 г.) [296]. Нейротрофическая кератопатия, с распространенностью 1 -5/10 000 в общей популяции, в третичных центрах встречается с частотой 9-22/10 000 пациентов, причем в 23,8% случаев ее этиологическим фактором выступает герпетический кератит, формируя когорту с повышенным риском отторжения [231].

Аллергические заболевания, такие как весенний кератоконъюнктивит (ВКК), создают нагрузку в эндемичных регионах. Исследование ЫШа1 & а1. (2023) показало, что среди 1684 пациентов с ВКК кератоконус развился у 14,4%, язвы роговицы - у 1,2%, а трансплантация потребовалась в 2,8% случаев [132]. В Африке ВКК встречается у 9,5% детей, причем необходимость в трансплантации возникает в 3-5% случаев, сопряженных с «высоким риском» отторжения [172]. Значимым прогностическим фактором является наличие системных метаболических нарушений: сахарный диабет 2 типа ассоциирован с повышением риска эндотелиальной декомпенсации после сквозной кератопластики на 92,4% (скорректированный НЖ 1,924, 95% ДИ: 1,257-2,533) [33].

Различия в доступности технологий в странах определяют хирургическую стратегию: в СВУД доминируют селективные послойные методики (например, доля DMEK в США выросла с 9,8% в 2015 до 27,8% в 2020), в то время как в СНСД преобладает сквозная кератопластика (СКП) [101; 166; 345]. Отмечается глобальный рост доли повторных трансплантаций: в Турции этот показатель увеличился с 19,6% (2006-2012 гг.) до 54% (2020-2021 гг.) [96].

Нерешенными проблемами остаются неравенство в доступе к донорскому материалу и технологиям, демографическое старение, необходимость усиления профилактики инфекционных и травматических поражений в СНСД, а также

поиск альтернатив донорской ткани, таких как кератопротезы и решения тканевой инженерии [139].

1.2 - Мукозальный иммунитет региона глаза и иммунная привилегия роговицы

1.2.1 - Роль мукозассоциированной лимфоидной ткани глаза в иммунной привилегии роговицы

Эпидемиологические данные, указывающие на значительную частоту травм, инфекций и аутоиммунной патологии роговицы, отражают ситуации, при которых нарушается ее иммунная привилегия [30; 109; 210; 218; 230; 362]. В этих условиях важная роль в поддержании гомеостаза органа зрения и инициации реакций иммунного реагирования на алло - и аутотантигены принадлежит мукозассоциированной лимфоидной ткани (MALT) региона глаза [10].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Быстров Алексей Михайлович, 2026 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аветисов, С.Э. Национальное руководство по офтальмологии / С.Э. Аветисов, Е.А. Егоров, Л.К. Мошетова. - Москва: Гэотар-Медиа, 2008. - 944 с. - ISBN 978-5-9704-0707-3

2. Влияние раствора пептидов на процессы ангиогенеза роговицы крыс в эксперименте / А. М. Кодунов, А. В. Терещенко, И. Г. Трифаненкова [и др.] // Саратовский научно -медицинский журнал. - 2021. - Т. 17, № 2. - С. 314-318.

3. Воеводина, Т.М. Современные методы антиангиогенного воздействия на новообразованные сосуды роговицы / Т.М. Воеводина, А.А. Федоров, М.В. Будзинская // Вестник офтальмологии. - 2013. - Т. 129, № 3. - С. 98-101.

4. Гипотеза иммунной привилегии роговицы и патофизиология отторжения кератотрансплантата / С.В. Труфанов, А.М. Суббот, С.А. Маложен [и др.] // Вестник офтальмологии. - 2016. - Т. 132, № 5. - С. 117-124.

5. Давыдова, Е.В. Влияние локальной озонотерапии на показатели окислительной модификации липидов и белков после лазерного удаления полипов голосовых складок / Е.В. Давыдова, М.А. Ковалев, А.В. Зурочка // Журнал Современные проблемы науки и образования. - 2023. - №2 2. - С. 105-105.

6. Иммуномодулирующее действие миелопида при его включении в комплексную терапию пациентов с проникающим ранением глаза / Т.В. Гаврилова, В.В. Чуприна, Е.В. Давыдова [и др.] // Медицинская иммунология. - 2008. - Т. 10, № 2-3. - С. 239-244.

7. Иммунорегуляторные свойства тромбоспондина-1, компонента внеклеточного матрикса и ингибитора ангиогенеза / С.А. Кузнецова, А.В. Крылов, Е.П. Киселева // Медицинская иммунология. - 2008. - № 6. - URL: <https://cyberleninka.ru/article/n/immunoregulyatornye-svoystva-trombospondina-1-ko mp o nenta-vnekleto c hno go -matriks a- i- ingib ito ra-angio geneza.

8. Искаков, И.А. Накопление жидкости в подклапанном пространстве (Interface fluid syndrome) как осложнение после рефракционных операций на роговице / И.А. Искаков, Е.В. Егорова // Офтальмохирургия. - 2024. - № 3. -С. 107-115.

9. Исхакова, Р.Р. Озонотерапия в офтальмологии / Р.Р. Исхакова, Ф.Р. Сайфуллина // Казанский медицинский журнал. - 2013. - Т. 94, №2 4. - С. 510516.

10. Клиническое значение оценки субпопуляционного состава лимфоцитов крови пациентов с инфекционным поражением роговицы при кератопластике высокого риска / В. В. Нероев, А. И. Хазамова, Е. В. Ченцова [и др.] // Российский офтальмологический журнал. - 2020. - Т. 13, № 3. - С. 30-35.

11. Комплексная классификация степени выраженности бульбарной и тарзальной гиперемии при конъюнктивите / В.Н. Трубилин, Е.Г. Полунина, А.А. Кожухов [и др.] // Офтальмология. - 2023. - Т. 20, № 3. - С. 471-478.

12. Костюк, В.А. Использование системы гептан-изопропанол для экстракции первичных продуктов перекисного окисления липидов / В.А Костюк // Украинский биохимический журнал. - 1991. - Т. 63, № 1. - С. 98-101.

13. Любимов, А.В. Прогресс в заживлении роговичных ран / А.В. Любимов, М. Сагизаде // Прогресс в исследованиях сетчатки и глаза. - 2015. - Т. 49. - С. 17-45.

14. Механизмы иммунной привилегии глаза и их роль в патогенезе неинфекционных увеитов / И.Е. Панова, В.Г. Гвазава // Эффективная фармакотерапия. - 2025. - Т. 21, № 6. - С. 34-41.

15. Механизмы иммунорегуляции и трансплантационный иммунитет при пересадках роговицы / В.В. Нероев, Н.В. Балацкая, Е.В. Ченцова, Х.М. Шамхалова // Медицинская иммунология. - 2020. - Т. 22, № 1. - С. 61-76.

16. Персистирующие эрозии роговичного трансплантата: анализ причин, хирургические методы лечения и профилактики / А.И. Хазамова, Е.В. Ченцова, А.Э. Кугушева [и др.] // Научно -практический журнал. - 2016. - Т. 135, № 1. -С. 28-35.

17. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 15 ноября 2022 г. № 1024н «Об утверждении номенклатуры медицинских услуг» : [зарегистрирован Минюстом России 14 декабря 2022 г. № 71543] : текст : электронный // Официальный интернет-портал правовой информации. - 2022. -URL: http://publication.pravo.gov.ru/Document/View/0001202212150017.

18. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 31 октября 2016 г. № 782н «Об утверждении правил надлежащей клинической

практики» : [зарегистрирован Минюстом России 23 декабря 2016 г. № 44853] : текст : электронный // Официальный интернет-портал правовой информации. -2016. - URL: http://publication.pravo.gov.ru/Document/View/0001201612270025.

19. Прогностическая и профилактическая роль различных факторов в отторжении роговицы после кератопластики / С.Н. Сахнов, А.Э. Кугушева, О.С. Слепова [и др.] // Офтальмохирургия. - 2021. - № 1. - С. 82-87.

20. Профилактика и лечение дегенеративных изменений эпителия глазной поверхности при синдроме "сухого глаза" / В.В. Бржеский, В.Ю. Попов, Н.М. Калинина [и др.] // Вестник офтальмологии. - 2018. - Т. 134, № 5. - С. 126134.

21. Распространённость кератоконуса и пограничных состояний по данным популяционных исследований / Э.Л. Усубов, М.М. Бикбов, Т.Р. Гильманшин, Г.М. Казакбаева // Точка зрения. Восток -Запад. - 2024. - Т. 11, № 1. - С. 16-21.

22. Реакция тканевой несовместимости после трансплантации роговицы / С. В. Труфанов, А. М. Суббот, С. А. Маложен [и др.] // Офтальмология. - 2017. -Т. 14, № 3. - С. 180-187.

23. Сафонова, Т.Н. Невропатическая боль при синдроме «сухого глаза». Часть 1. Патофизиологические механизмы формирования боли / Т.Н. Сафонова, Е.С. Медведева, С.Л. Медведева // Вестник офтальмологии. - 2023. - Т. 139, №2 4. - С. 93-99.

24. Современные аспекты заболеваний роговицы / С.В. Аксенова, Т.Н. Кумакшева, А.Д. Матяева, Е.А. Хозина // Огарёв -Online. - 2021. - Т. 9, № 1 (154). - С. 5. - текст : электронный.

25. Современные подходы к лечению больных с сухой формой возрастной макулярной дегенерации / В.В. Педдер, А.А. Голубицких, С.П. Перетягин [и др.] // Свободные радикалы и антиоксиданты. - 2021. - Т. 11, № 2. - С. 85-88.

26. Федеральный закон от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» : [принят Гос. Думой 23 марта 2010 г. : одобрен Советом Федерации 31 марта 2010 г. : по состоянию на 08.08.2024] : текст : электронный // Официальный интернет-портал правовой информации. - 2010. - URL: http ://public ation.pravo .gov. ru/Document/View/0001201004280001.

27. Хельсинкская декларация Всемирной медицинской ассоциации : этические принципы медицинских исследований с участием человека : [принята 59-й Генеральной ассамблеей WMA, Сеул, Республика Корея, октябрь 2008 г. ; последний пересмотр - 73-я Генеральная ассамблея WMA, Хельсинки, Финляндия, 2022 г.] : текст : электронный // Всемирная медицинская ассоциация.

- 2022. - URL: https://www.wma.net/policies-post/wma-declaration-of-helsinki-ethical-principles-for-medical-research-involving-human-subjects.

28. Черешнев, В.А. Иммунология: учебник / В.А. Черешнев, К.В. Шмагель.

- 4-е изд., перераб. и доп. - Москва: НП «Центр стратегического партнерства», 2014. - 520 с.

29. Черешнева, М.В. Иммунологические механизмы локального воспаления / М.В. Черешнева, В.А. Черешнев // Медицинская иммунология. -2011. - Т. 13, № 6. - С. 557-568.

30. Шемякин, М.Ю. Современный подход к рациональной терапии бактериального кератита перед сквозной кератопластикой / М.Ю. Шемякин, АС. Чернаков // РМЖ. Клиническая офтальмология. - 2025. - Т. 25, №2 3. - С. 208-214.

31. A preliminary pilot study of the effect of oatmeal and oxygen-ozone (O2-O3) administrations on NRF2 pathway-related antioxidants after intense exercise / S. Abbasian, Z. Mortezae, M. Kargar Moghadam, H. Moghavemi // Avicenna Journal of Phytomedicine. - 2025. - Art. ID 26566. - URL: https://ajp. mums. ac. ir/article_26566. html.

32. A synthetic tear protein resolves dry eye through promoting corneal nerve regeneration / Y. Efraim [et al.] // Cell reports. - 2022. - Vol. 40, № 9. - 111307.

33. Acanthamoeba keratitis: confirmation of the UK outbreak and a prospective case-control study identifying contributing risk factors / N. Carnt, J.J. Hoffman, S. Verma [et al.] // British Journal of Ophthalmology. - 2018. - Vol. 102, № 12. - P. 16211628.

34. Adaptive immune cell responses as therapeutic targets in antibody-mediated organ rejection / K. Louis, C. Macedo, C. Lefaucheur [et al.] // Trends in molecular medicine. - 2022. - Vol. 28, № 3. - P. 237-250.

35. Advances in lipid extraction methods-a review / R.K. Saini, P. Prasad, X. Shang [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2021. - Vol. 22. - P. 13643.

36. Aldana, J. Exploring the lipidome: current lipid extraction techniques for mass spectrometry analysis / J. Aldana, A. Romero-Otero, M. P. Cala // Metabolites. -2020. - Vol. 10, № 6. - 231.

37. Alldredge, O.C. Clinical types of corneal transplant rejection: their manifestations, frequency, preoperative correlates, and treatment / O.C. Alldredge, J.H. Krachmer // Archives of Ophthalmology. - 1981. - Vol. 99, № 4. - P. 599-604.

38. Allen, N.E. COVID-19 vaccination and corneal allograft rejection-a review / N.E. Allen, J. Zhang, C.N.J. McGhee // Frontiers in Cellular and Infection Microbiology. - 2023. - Vol. 13. - P. 1307655.

39. Allogeneic immune response and mechanisms of rejection in corneal transplantation / H. Hara, C.L.B. C. Tan, N.H. Tran [et al.] // International Reviews of Immunology. - 2013. - Vol. 32. - P. 21-28.

40. All-trans retinoid acid promotes allogeneic corneal graft survival in mice by regulating Treg-Th17 balance in the presence of TGF-P / X. Wang, W. Wang, J. Xu [et al.] // BMC immunology. - 2015. - Vol. 16, № 1. - P. 17.

41. Alterations in corneal stromal dendritic cell phenotype and distribution in inflammation / P. Hamrah, Y. Liu, Q. Zhang [et al.] // Archives of Ophthalmology. -2003b. - Vol. 121. - P. 1132-1140.

42. Alrashidi, S.H. The Corneal Epithelial Thickness Profile in a Healthy Saudi Population / S.H. Alrashidi // Cureus. - 2024. - Vol. 16. - № 10. - e71135.

43. A multi-ethnic genome-wide association study implicates collagen matrix integrity and cell differentiation pathways in keratoconus / A.J. Hardcastle, P. Liskova, Y. Bykhovskaya [et al.] // Communications Biology. - 2021. - Vol. 4, № 1. - 266.

44. Amouzegar, A. Alloimmunity and tolerance in corneal transplantation / A. Amouzegar, S. K. Chauhan, R. Dana // Journal of Immunology. - 2016. - Vol. 196, № 10. - P. 3983-3991.

45. Amouzegar, A. Effector and regulatory T cell trafficking in corneal allograft rejection / A. Amouzegar, S.K. Chauhan // Mediators of Inflammation. - 2017. - Vol. 2017. - 8670280.

46. AMPK activation by peri-sciatic nerve administration of ozone attenuates CCI-induced neuropathic pain in rats / L. Lu, C. Pan, L. Chen [et al.] // J. Mol. Cell Biol. - 2017. - Vol. 9. - P. 132-143.

47. Amplified Natural Killer Cell Activity and Attenuated Regulatory T-cell Function Are Determinants for Corneal Alloimmunity in Very Young Mice / T. Nakao, H. Hara, N. Koike [et al.] // Transplantation. - 2023. - Vol. 107, № 6. - P. 1302-1310.

48. Analysis of the mucosal chemokines CCL28, CXCL14, and CXCL17 in dry eye disease: An in vitro and clinical investigation / A. Domínguez López, M. Blanco Vázquez, A.Á. Calderon García [et al.] // J. Immunol. Res. - 2024. - Vol. 241. - 109854.

49. Anders, L.M. Challenges in the complex management of post-keratoplasty glaucoma / L. M. Anders, Z. Gatzioufas, M. C. Grieshaber // Therapeutic Advances in Ophthalmology. - 2021. - Vol. 13. - 25158414211031397.

50. Anterior Chamber Associated Immune Deviation (ACAID) Regulates Anti-Transgene Cellular Immune Responses Following Systemic Gene Transfer / Q. Khebizi, Z. Benkhelifa, L. Pradel [et al.] // Molecular Therapy. - 2015. - Vol. 23. -S256.

51. Anthony, M. Ozone therapy: Mechanisms and clinical applications-A review / M. Anthony, S. Komarraju, S. Muralidharan // Bioinformation. - 2025. - Vol. 21, № 9. - 3369.

52. Aqueous humor alloreactive cell phenotypes, cytokines and chemokines in corneal allograft rejection / T.H. Flynn, N.A. Mitchison, S.J. Ono, D.F.P. Larkin // American Journal of Transplantation. - 2008. - Vol. 8. - P. 1537-1543.

53. Assessment of biomarkers using multiplex assays in aqueous humor of patients with diabetic retinopathy / H. Chen, X. Zhang, N. Liao [et al.] // BMC ophthalmology. - 2017. - Vol. 17, № 1. - P. 176.

54. A Synergistic Therapy With Antioxidant and Anti-VEGF: Toward its Safe and Effective Elimination for Corneal Neovascularization / H. Zhu, Y. Wang, X. Zhang [et al.] // Advanced Healthcare Materials. - 2024. - Vol. 13, № 5. - 2302192.

55. Association between circulating white blood cell count and long-term incidence of age-related macular degeneration: the Blue Mountains Eye Study / A. Shankar, P. Mitchell, E. Rochtchina [et al.] // American journal of epidemiology. -2007. - Vol. 165, № 4. - P. 375-382.

56. Association of ozone with 5-fluorouracil and cisplatin in regulation of human colon cancer cell viability: in vitro anti-inflammatory properties of ozone in colon cancer cells exposed to lipopolysaccharides / V. Simonetti, V. Quagliariello, P.

Giustetto [et al.] // Evid. Based Complement. Alternat. Med. - 2017. - Vol. 2017. -7414083.

57. Autonomic nervous system receptor-mediated regulation of mast cell degranulation modulates the inflammation after corneal epithelial abrasion / F. Li, R. Yu, X. Sun [et al.] // Experimental Eye Research. - 2022. - Vol. 219. - 109065.

58. Available therapeutic options for corneal neovascularization: a review / L. Drzyzga, A. Grzybowski, D. Romaniuk [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2024. - Vol. 25, № 10. - P. 5479.

59. Aydogan, S. Effects of ozone therapy on acidic corneal burns in rats / S. Aydogan, H. Erol, M. Baran // Veterinary Research Forum. - 2023. - Vol. 14, № 4. - 195.

60. B7-H1-induced apoptosis as a mechanism of immune privilege of corneal allografts / J. Hori, M. Wang, M. Miyashita [et al.] // The Journal of Immunology. -2006. - Vol. 177, № 9. - P. 5928-5935.

61. Bachmann, B. Corneal neovascularization as a risk factor for graft failure and rejection after keratoplasty: an evidence-based meta-analysis / B. Bachmann, R.S. Taylor, C. Cursiefen // Ophthalmology. - 2010. - Vol. 117, № 7. - P. 1300-1305. e7.

62. Bekmurodova, O. USING OZONOTHERAPY ON THE TREATMENT OF EYE DISEASES (LITERATURE REVIEW) / O. Bekmurodova // International journal of medical sciences. - 2025. - Vol. 1, № 5. - P. 61-64.

63. Benitez-Del-Castillo, J.M. Liposomal ozonated oil effectiveness in the signs and symptoms of blepharitis in usual clinical practice / J.M. Benitez-Del-Castillo // European Journal of Ophthalmology. - 2024. - Vol. 34, № 3. - P. 678-682.

64. Beyond neurotransmission: acetylcholine in immunity and inflammation / M.A. Cox, C. Bassi, M.E. Saunders [et al.] // Journal of Internal Medicine. - 2020. -Vol. 287, № 2. - P. 120-133.

65. Bilous, V.L. Production and application of angiostatins for the treatment of ocular neovascular diseases / V.L. Bilous, L.G. Kapustianenko, A.A. Tykhomyrov // Biotechnologia Acta. - 2021. - Vol. 14, № 1. - P. 5-24.

66. Bilateral corneal perforation in a patient under anti-PD1 therapy / A. Ramaekers, L. Anthonissen, P.P. Schauwvlieghe [et al.] // Cornea. - 2021. - Vol. 40, № 2. - P. 245-247.

67. Blocking of CCR5 and CXCR3 suppresses the infiltration of macrophages in acute renal allograft rejection / Y. Kakuta, M. Okumi, S. Miyagawa [et al.] // Transplantation. - 2012. - Vol. 93, № 1. - P. 24-31.

68. Bocci, V. Biological and clinical effects of ozone. Has ozone therapy a future in medicine? / V. Bocci // British journal of biomedical science. - 1999. - Vol. 56, № 4. - P. 270-279.

69. Bocci, V. The usefulness of ozone treatment in spinal pain / V. Bocci, E. Borrelli, I. Zanardi, V. Travagli // Drug design, development and therapy. - 2015. -Vol. 9. - P. 2677-2685.

70. Bourne, W.M. Biology of the corneal endothelium in health and disease / W.M. Bourne // Eye (London). - 2003. - Vol. 17. - P. 912-918.

71. Boutankik, T. Greffe de cornée: étude des résultats cliniques de 223 cas consécutifs de DMEK et de l'impact de l'évolution de la technique chirurgicale : thèse d'exercice / T. Boutankik; Université de Lorraine, Faculté de médecine. - Nancy: Université de Lorraine, 2023. - 104 p. - Texte intégral: https://hal.univ-lorraine.fr/hal-04793861.

72. Bueno, V. The role of CD8+ T cells during allograft rejection / V. Bueno, J.O.M. Pestana // Brazilian journal of medical and biological research. - 2002. - Vol. 35. - P. 1247-1258.

73. Cassano, A. Tregs in transplantation tolerance: role and therapeutic potential / A. Cassano, A.S. Chong, M.L. Alegre // Frontiers in Transplantation. - 2023. - Vol. 2. - 1217065.

74. CCR7 ligands control basal T cell motility within lymph node slices in a phosphoinositide 3-kinase-independent manner / F. Asperti-Boursin, E. Real, G. Bismuth [et al.] // The Journal of experimental medicine. - 2007. - Vol. 204, № 5. -P. 1167-1179.

75. CCR7 signalosomes are preassembled on tips of lymphocyte microvilli in proximity to LFA-1 / S. Ghosh, S.W. Feigelson, A. Montresor [et al.] // Biophysical journal. - 2021. - Vol. 120, № 18. - P. 4002-4012.

76. CD69 is a promising immunotherapy and prognosis prediction target in cancer / Y. Li, Y. Gu, P. Yang [et al.] // ImmunoTargets and therapy. - 2024. - Vol. -P. 1-14.

77. CD103hi Treg cells constrain lung fibrosis induced by CD103lo tissue-resident pathogenic CD4 T cells / T. Ichikawa, K. Hirahara, K. Kokubo [et al.] // Nature immunology. - 2019. - Vol. 20, № 11. - P. 1469-1480.

78. CD103+ Conventional Dendritic Cells Are Critical for Corneal Allograft Survival / T. Blanco, H. Nakagawa, R.B. Singh [et al.] // Investigative Ophthalmology & Visual Science. - 2020. - Vol. 61, № 7. - P. 4362.

79. Chang, J.H. Wound healing fibroblasts modulate corneal angiogenic privilege: interplay of basic fibroblast growth factor and matrix metalloproteinases in corneal angiogenesis / J.H. Chang, K.Y. Han, D.T. Azar // Japanese Journal of Ophthalmology. - 2010. - Vol. 54, № 3. - P. 199-205.

80. Changing trends in the corneal transplantation and the impact of the COVID-19 pandemic on corneal transplant recipient selection / B. Tanyildiz, M. Oklar, N. T. Gunaydin [et al.] // Saudi Journal of Ophthalmology. - 2022. - Vol. 36, № 1. - P. 95-101.

81. Characterization of M cells in tear duct-associated lymphoid tissue of mice: A potential role in immunosurveillance on the ocular surface / Y. Oya, S. Kimura, Y. Nakamura [et al.] // Frontiers in Immunology. - 2021. - Vol. 12. - P. 779709.

82. Chauhan, S.K. CCR7-amplified Regulatory T Cells Acquire Maximal Lymph Node Homing and Suppress Corneal Allograft Rejection / S.K. Chauhan, D.R. Saban, R. Dana // Investigative Ophthalmology & Visual Science. - 2012. - Vol. 53, №

14. - 2368.

83. Chauhan, S.K. Role of Th17 cells in the immunopathogenesis of dry eye disease / S.K. Chauhan, R. Dana // Mucosal Immunology. - 2009. - Vol. 2, № 4. -P. 375-376.

84. Chemical (alkali and acid) injury of the conjunctiva and cornea / A. Chang, D. Trief, J. Chodosh, K. Colby // Pathophysiology. - 2024. - Vol. 1. - 1.

85. Chemokine receptor CCR1 but not CCR5 mediates leukocyte recruitment and subsequent renal fibrosis after unilateral ureteral obstruction / V. Eis, B. Luckow, V. Vielhauer [et al.] // Journal of the American Society of Nephrology. - 2004. - Vol.

15, № 2. - P. 337-347.

86. Chinnery, H. Neuroimmune interactions in the healthy and injured cornea / H. Chinnery // Investigative Ophthalmology & Visual Science. - 2023. - Vol. 64, № 8. - 2411.

87. Chrysanthakopoulos, N.A. The role of cytokines, chemokines and NF-kB in inflammation and cancer / N.A. Chrysanthakopoulos, E. Vryzaki // Journal of Case Reports and Medical History. - 2023. - Vol. 3, № 3. - P. 1-13.

88. Clinical applications of anterior segment optical coherence tomography: an updated review / Y.J. Chong, M. Azzopardi, G. Hussain [et al.] // Diagnostics. - 2024.

- Vol. 14, № 2. - 122.

89. Clinical manifestations and outcomes of HSK following corneal transplantation / D. Wu, H. Huang, M. Zheng [et al.] // Front. Med. - 2025. - Vol. 12.

- 1654643.

90. Combination Nanomedicine Strategy for preventing high-risk corneal transplantation rejection / T. Meng, J. Zheng, C.S. Shin [et al.] // ACS nano. - 2024. -Vol. 18, № 31. - P. 20679-20693.

91. Combined blockade of VEGFR-3 and VLA-1 markedly promotes high-risk corneal transplant survival / H. Zhang, S. Grimaldo, D. Yuen [et al.] // Investigative ophthalmology & visual science. - 2011. - Vol. 52, № 9. - P. 6529-6535.

92. Comparative study of effectiveness and safety between non-Descemet stripping endothelial keratoplasty and Descemet stripping endothelial keratoplasty for endothelial decompensation / M. Huang, G. Yin, T. Hoang [et al.] // Frontiers in Medicine. - 2025. - Vol. 12. - 1499422.

93. Compartmentalized ocular lymphatic system mediates eye-brain immunity / X. Yin, J. Li, K. Hirabayashi [et al.] // Nature. - 2024. - Vol. 628, № 8006. - P. 204211.

94. Cone, R.E. Anterior chamber-associated immune deviation (ACAID): an acute response to ocular insult protects from future immune-mediated damage? / R.E. Cone, R. Pais // Ophthalmology and Eye Diseases. - 2009. - Vol. 1. - OED.S2858.

95. Cornea Transplantation / P. Maghsoudlou, G. Sood, B. Gurnani [et al.] // StatPearls [Internet]. - Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025. Jan. URL: <https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK539690.

96. Corneal aberration changes after rigid gas permeable contact lens wear in keratokonic patients / F. Shokrollahzadeh, H. Hashemi, E. Jafarzadehpur [et al.] // Journal of Current Ophthalmology. - 2016. - Vol. 28, № 4. - P. 194-198.

97. Corneal allografts: factors for and against acceptance / J. Sakowska, P. Glasner, M. Zielinski [et al.] // Journal of Immunology Research. - 2021. - Vol. 2021. - P. 5372090.

98. Corneal asphericity and spherical aberration after refractive surgery / K.M. Bottos, M.T. Leite, M. Aventura-Isidro [et al.] // Journal of Cataract & Refractive Surgery. - 2011. - Vol. 37, №. 6. - P. 1109-1115.

99. Corneal avascularity is due to soluble VEGF receptor-1 / B.K. Ambati, M. Nozaki, N. Singh [et al.] // Nature. - 2006. - Vol. 443. - P. 993-997.

100. Corneal endothelial cell loss and morphometric changes 5 years after penetrating keratoplasty in the Collaborative Longitudinal Evaluation of Keratoconus (CLEK) Study / J.H. Lass, E.M. Szczotka-Flynn, D.R. Benetz [et al.] // Cornea. - 2017.

- Vol. 36, № 3. - P. 315-322.

101. Corneal graft failure: an update / J.L. Alio, A. Montesel, F. El Sayyad [et al.] // British Journal of Ophthalmology. - 2021. - Vol. 105, № 8. - P. 1049-1058.

102. Corneal graft rejection / B. Gurnani, C.N. Czyz, N. Mahabadi [et al.] // StatPearls [Internet]. - Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, 2018.

103. Corneal graft rejection / A. Panda, M. Vanathi, A. Kumar [et al.] // Survey of ophthalmology. - 2007. - Vol. 52, № 4. - P. 375-396.

104. Corneal graft survival and visual outcome: a multicenter study / D.T. Tan, D.K.B. Tan, H.S. Mehta [et al.] // Ophthalmology. - 2012. - Vol. 119. - P. 1769-1775.

105. Corneal higher-order aberrations after Descemet's stripping automated endothelial keratoplasty / O. Muftuoglu, P. Prasher, R.W. Bowman [et al.] // Ophthalmology. - 2010. - Vol. 117, №. 5. - P. 878-884.

106. Corneal lymphangiogenesis: evidence, mechanisms, and implications for corneal transplant immunology / C. Cursiefen, M. Chen, L.P. Sanislo [et al.] // Cornea.

- 2003. - Vol. 22, № 3. - P. 273-281.

107. Corneal lymphangiogenesis in herpetic stromal keratitis / P.J. Park, M. Chang, N. Garg [et al.] // Survey of Ophthalmology. - 2015. - Vol. 60, № 1. - P. 6071.

108. Corneal regeneration using gene therapy approaches / S. Sarkar, P. Panikker, S. D'Souza [et al.] // Cells. - 2023. - Vol. 12. - P. 1280.

109. Corneal Sensory Receptors and Pharmacological Therapies to Modulate Ocular Pain / R. Park, S. Spritz, A.Y. Zeng [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2025. - Vol. 26, № 10. - P. 4663.

110. Corneal transplantation for keratoconus in South Korea / S. Hwang, T.Y. Chung, J. Han [et al.] // Scientific Reports. - 2021. - Vol. 11, № 1. - 12580.

111. Costa, D.C. Corneal transplant rejection / D.C. Costa, N. Kara-José // Revista Brasileira de Oftalmología. - 2008. - Vol. 67. - P. 255-263.

112. Current advances and future trends of hormesis in disease / Y. Wan, J. Liu, Y. Mai [et al.] // npj Aging. - 2024. - Vol. 10, № 1. - 26.

113. Cursiefen, C. Immune privilege and angiogenic privilege of the cornea / C. Cursiefen // Chemical Immunology and Allergy. - 2007. - Vol. 92. - P. 50-57.

114. Cvenkel, B. Inflammatory molecules in aqueous humour and on ocular surface and glaucoma surgery outcome / B. Cvenkel, A.N. Kopitar, A. Ihan // Mediators of inflammation. - 2010. - Vol. 2010, № 1. - 939602.

115. de Barros, M.R.M. Pathogenesis of keratoconus: NRF2-antioxidant, extracellular matrix and cellular dysfunctions / M.R.M. de Barros, S. Chakravarti // Experimental eye research. - 2022. - Vol. 219. - 109062.

116. de Paiva, C.S. Mucosal immunology of the ocular surface / C. S. de Paiva, A.J.S. Leger, R.R. Caspi // Mucosal Immunology. - 2022. - Vol. 15, № 6. - P. 11431157.

117. Deletion of the chemokine receptor CCR1 prolongs corneal allograft survival / P. Hamrah, S. Yamagami, Y. Liu [et al.] // Investigative ophthalmology & visual science. - 2007. - Vol. 48, № 3. - P. 1228-1236.

118. Demir, U. The relation of neutrophil/lymphocyte ratio, platelet/lymphocyte ratio and mean platelet volume with idiopathic acute anterior uveitis / U. Demir // European Journal of Inflammation. - 2024. - Vol. 22. - URL: <https://doi.org/10.1177/1721727X231216196.

119. Demonstration of P-selectin expression and potential function in human corneal epithelial cells / P.J. Gillies, N.A. Richardson, J. Walshe [et al.] // Experimental Eye Research. - 2018. - Vol. 176. - P. 196-206.

120. Dendritic cell maturation and migration in corneal alloimmunity / J.V. Forrester, M.S. Liversidge, H. Xu [et al.] // Investigative Ophthalmology & Visual Science. - 2010. - Vol. 51. - P. 277-283.

121. Differential Roles of CD8+ and CD8- T Lymphocytes in Corneal Allograft Rejection in 'High-Risk' Hosts / J.Y. Niederkorn, C. Stevens, J. Mellon [et al.] // American journal of transplantation. - 2006. - Vol. 6, № 4. - P. 705-713.

122. Disease-specific expression of conjunctiva associated lymphoid tissue (CALT) in mouse models of dry eye disease and ocular allergy / P. Steven, S. Schwab, A. Kiesewetter [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2020. - Vol. 21, № 20. - 7514.

123. Diversity of the CD4 T cell alloresponse: the short and the long of it / J.M. Ali, M.C. Negus, T.M. Conlon [et al.] // Cell reports. - 2016. - Vol. 14, № 5. - P. 1232-1245.

124. Dokic, D. Effects of ozone on nasal mucosa (endothelial cells) / D. Dokic, E. Trajkovska-Dokic, H.P. Howarth // Contributions of Macedonian Academy of Sciences & Arts. - 2011. - Vol. 32, № 1. - P. 83-93.

125. Dynamic changes in macrophage morphology during the progression of choroidal neovascularization in a laser-induced choroidal neovascularization mouse model / N. Xu, T. Sun, Y. Wang [et al.] // BMC Ophthalmology. - 2023. - Vol. 23, № 1. - 401.

126. Early Production of CXCL1/KC in High Risk Corneal Allograft Regulates the Late Production of the T Cell Chemoattractants CXCL9/Mig and CXCL10/IP-10 and Causes Increased Graft Rejection / A. Sidani, F. Collings, G. Amescua [et al.] // Investigative Ophthalmology & Visual Science. - 2007. - Vol. 48, № 13. - 178.

127. Edelhauser, H.F. Corneal edema and clarity / H.F. Edelhauser // Investigative Ophthalmology & Visual Science. - 2003. - Vol. 44, № 6. - P. 2297-2299.

128. Effect of Covid-19 on eye banks and corneal transplantations: current perspectives / F. Aiello, G. G. Affitto, G. Pocobelli [et al.] // Clinical Ophthalmology (Auckland, NZ). - 2022. - Vol. 16. - P. 4345-4354.

129. Effect of CXCL-1/KC production in high risk vascularized corneal allografts on T cell recruitment and graft rejection / G. Amescua, F. Collings, A. Sidani [et al.] // Transplantation. - 2008. - Vol. 85, № 4. - P. 615-625.

130. Effect of laminarin and chitosan gel formulations on the treatment of hydrofluoric acid induced corneal burns in the rabbits / F. Hatipoglu, Z. Ogurtan, A.D. Sezer [et al.] // Rev. Med. Vet. - 2008. - Vol. 159. - P. 207-214.

131. Effect of ozone therapy on oxidative stress indices in chronic inflammatory diseases: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials / M. Alimohammadi, S.M. Khoshnazar, H. Khajehpour [et al.] // Advances in Redox Research. - 2025. - Vol. - P. 100143.

132. Effect of ozone therapy on cell apoptosis and angiogenesis in retina tissue of diabetic retinopathy rats / J. Liu, X. Huang, J. Huang [et al.] // J Hainan Med Univ.

- 2016. - Vol. 22, № 10. - P. 1-4.

133. Effect of ozone therapy on muscle oxygenation / B. Clavo, J.L. Pérez, L. López [et al.] // The Journal of Alternative & Complementary Medicine. - 2003. - Vol. 9, № 2. - P. 251-256.

134. Effects of ozone therapy as an adjuvant in the treatment of periodontitis: a systematic review and meta-analysis / J. Liu, Y. Huang, J. Huang [et al.] // BMC Oral Health. - 2025. - Vol. 25, № 1. - 335.

135. Effects of subcutaneous injection of ozone during wound healing in rats / C.D. Soares, T.M. Morais, R.M. Araújo [et al.] // Growth Factors. - 2019. - Vol. 37. -P. 95-103.

136. Efficacy and safety of anti-vascular endothelial growth factor agents on corneal neovascularization: A meta-analysis / S. C. Lai, R. F. Chen, C. W. Lin [et al.] // World Journal of Clinical Cases. - 2023. - Vol. 11, № 30. - P. 7337-7348.

137. Efficacy of mycophenolate mofetil combined with topical 0.05% tacrolimus in high-risk keratoplasty: 1-year cohort study / J. Y. Zhang, K. Yu, X. Y. Jiang [et al.] // International Journal of Ophthalmology. - 2024. - Vol. 17, № 12. - P. 2229.

138. Emerging roles on immunological effect of indoleamine 2, 3-dioxygenase in liver injuries / L. Xu, J. Ling, C. Su [et al.] // Frontiers in Medicine. - 2021. - Vol. 8.

- 756435.

139. Emerging technologies in corneal transplantation: innovations, challenges, and global implications / K. Al-Shami, S. Almurabi, A. Pop [et al.] // Transplantation Reports. - 2025. - Vol. 10, № 3. - P. 100180.

140. Emerging Trends and Management for Sjögren Syndrome-Related Dry Eye Corneal Alterations / M. L. Salvetat, F. Pellegrini, F. D'Esposito [et al.] // Applied Sciences. - 2025. - Vol. 15, № 9. - P. 5076.

141. Endogenous IRBP can be dispensable for generation of natural CD4+ CD25+ regulatory T cells that protect from IRBP-induced retinal autoimmunity / R.S. Grajewski, P.B. Silver, R.K. Agarwal [et al.] // The Journal of Experimental Medicine. - 2006. - Vol. 203, № 4. - P. 851-856.

142. Enhanced immune responses to vaccine antigens in the corneal stroma /

D. Xia, R. Toy, P. Pradhan [et al.] // Journal of Controlled Release. - 2023. - Vol. 353. - p. 434-446.

143. Epidemiological profile of patients treated at the Cornea's Department of the Reference Center in Ophthalmology, Goias, Brazil / F.M. Galvao, A.L.D. Souza, H.M. Silva [et al.] // Revista Brasileira de Oftalmologia. - 2025. - Vol. 84. - e0042.

144. Epidemiology of vernal keratoconjunctivitis at a tertiary eye care centre in south India / P. Mittal, B. Preethi, K. Kumar [et al.] // Indian Journal of Clinical and Experimental Ophthalmology. - 2023. - Vol. 8, № 2. - P. 217-220.

145. Erdag, D. The role of inflammatory mediators in the pathogenesis of otitis media with effusion in the pediatric population / D. Erdag, O. Merhan, B. Yildiz // Cytokine. - 2018. - Vol. 110. - P. 268-273.

146. E-selectin mediates immune cell trafficking in corneal transplantation / T. H. Dohlman, A. Di Zazzo, M. Omoto [et al.] // Transplantation. - 2016. - Vol. 100, № 4. - P. 772-780.

147. Espana, E.M. Composition, structure and function of the corneal stroma /

E.M. Espana, D.E. Birk // Experimental Eye Research. - 2020. - Vol. 198. - 108137.

148. Evolving indications and surgical techniques for corneal transplantation at a tertiary eye care center in southern China / S.R. Li, Y.L. Du, Z.W. Zheng [et al.] // BMC Ophthalmology. - 2024. - Vol. 24, № 1. - 413.

149. Expression of cell adhesion molecules in corneal graft failure / S.M. Whitcup, R.B. Nussenblatt, F.W. Price Jr [et al.] // Cornea. - 1993. - Vol. 12, № 6. - P. 475-480.

150. Expression of P-and E-Selectin in Corneal Transplantation / T.H. Dohlman, S.K. Chauhan, M. Omoto [et al.] // Investigative Ophthalmology & Visual Science. - 2014. - Vol. 55, № 13. - 3220.

151. Eye donation and eye banking in India / N. Gupta, P. Vashist, A. Ganger [et al.] // Natl. Med. J. India. - 2018. - Vol. 31. - P. 283-286.

152. Factors Affecting the Density of Corneal Endothelial Cells Cultured from Donor Corneas / M. Bertolin, A. Ruzza, V. Barbaro [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2024. - Vol. 25, №. 22. - 11884.

153. Faunce, D.E. MIP-2 recruits NKT cells to the spleen during tolerance induction / D.E. Faunce, K.-H. Sonoda, J. Stein-Streilein // The Journal of Immunology. - 2001. - Vol. 166, № 1. - P. 313-321.

154. FDA - U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration.

155. Fluvastatin Promotes Treg Cell Production in Allogeneic Immune Reaction and Suppresses Inflammatory Response / X. Chen, D. Huang, L. Zhao [et al.] // Immunity, Inflammation and Disease. - 2025. - Vol. 13, № 2. - e70165.

156. Forrester, J. V. Immune privilege furnishes a niche for latent infection / J. V. Forrester, C. Mölzer, L. Kuffova // Frontiers in Ophthalmology. - 2022. - Vol. 2. -869046.

157. From ocular immune privilege to primary autoimmune diseases of the eye / I. Nieto-Aristizabal, J.J. Mera, J.D. Giraldo [et al.] // Autoimmunity Reviews. - 2022.

- Vol. 21, № 8. - 103122.

158. Fromer, C.H. An evaluation of the role of leukocytes in the pathogenesis of experimentally induced corneal vascularization. III. Studies related to the vasoproliferative capability of polymorphonuclear leukocytes and lymphocytes / C.H. Fromer, G. K. Klintworth // The American Journal of Pathology. - 1976. - Vol. 82, № 1. - P. 157-170.

159. Fu, H. Mechanisms of T cell organotropism / H. Fu, E. J. Ward, F.M. Marelli-Berg // Cellular and Molecular Life Sciences. - 2016. - Vol. 73, № 16. -P. 3009-3033.

160. Fuchs endothelial corneal dystrophy: The vicious cycle of Fuchs pathogenesis / S.O. Tone, V. Kocaba, M. Böhm [et al.] // Prog. Retin. Eye Res. - 2021.

- Vol. 80. - P. 100863.

161. Global causes of blindness and distance vision impairment 1990-2020: a systematic review and meta-analysis / S.R. Flaxman, R.R.A. Bourne, S. Resnikoff [et al.] // Lancet Glob Health. - 2017. - Vol. 5, № 12. - e1221-e1234.

162. Global Prevalence of Fuchs Endothelial Corneal Dystrophy (FECD) in Adult Population: A Systematic Review and Meta-Analysis / F. Aiello, G. Gallo Affitto, F. Ceccarelli [et al.] // J. Ophthalmol. - 2022. - Vol. 1. - 3091695.

163. Global Survey of Corneal Transplantation and Eye Banking / P. Gain, R. Julienne, Z. He [et al.] // JAMA Ophthalmology. - 2016. - Vol. 134, № 2. - P. 167173.

164. Global Trends in Blindness and Vision Impairment Resulting from Corneal Opacity 1984-2020: A Meta-analysis / E.Y. Wang, X. Kong, M. Wolle [et al.] // Ophthalmology. - 2023. - Vol. 130, № 10. - P. 863-871.

165. Guidance for Industry: Patient-Reported Outcome Measures: Use in Medical Product Development to Support Labeling Claims // Health Qual Life Outcomes. 2006. № 4. 79.

166. Hadrian, K. The role of lymphatic vessels in corneal fluid homeostasis and wound healing / K. Hadrian, C. Cursiefen // Journal of Ophthalmic Inflammation and Infection. - 2024. - Vol. 14, № 1. - 4.

167. Hagem, A.M. Dramatic reduction in corneal transplants for keratoconus 15 years after the introduction of corneal collagen crosslinking / A.M. Hagem, A. Thorsrud, L. Drolsum // Cornea. - 2024. - Vol. 43, № 4. - P. 437-442.

168. Hargrave, S. L. Are corneal cells susceptible to antibody-mediated killing in corneal allograft rejection? / S.L. Hargrave, J.Y. Niederkorn, H.J. Kaplan // Transplant Immunology. - 2003. - Vol. 11, № 1. - P. 79-89.

169. Healing of ocular herpetic disease following treatment with an engineered FGF-1 is associated with increased corneal anti-inflammatory M2 macrophages / N.R. Dhanushkodi, R. Srivastava, P.G.A. Coulon [et al.] // Frontiers in Immunology. - 2021. - Vol. 12. - P. 673763.

170. Hori, J. Immune Checkpoints Contribute Corneal Immune Privilege / J. Hori, K. Norose, D.G. Harris // Progress in Retinal and Eye Research. - 2020. - Vol. 77. - 100828.

171. Hori, J. Immune checkpoints contribute corneal immune privilege: implications for dry eye associated with checkpoint inhibitors / J. Hori, T. Kunishige, Y. Nakano // International Journal of Molecular Sciences. - 2020. - Vol. 21, № 11. - P. 3962.

172. How red is a white eye? Clinical grading of normal conjunctival hyperaemia / P.J. Murphy, J.S. Lau, M.M. Sim [et al.] // Eye. - 2007. - Vol. 21, № 5. -P. 633-638.

173. Huang, D. Multidimensional immunotherapy for dry eye disease: current status and future directions / D. Huang, Z. Li // Frontiers in Ophthalmology. - 2024. -Vol. 4. - 1449283.

174. ICAM-1 is necessary for epithelial recruitment of y5 T cells and efficient corneal wound healing / S.E. Byeseda, A.R. Burns, S. Dieffenbaugher [et al.] // The American journal of pathology. - 2009. - Vol. 175, № 2. - P. 571-579.

175. ICAMs in immunity, intercellular adhesion and communication / C. Guerra-Espinosa, M. Jiménez-Fernández, F. Sánchez-Madrid [et al.] // Cells. - 2024. -Vol. 13, № 4. - 339.

176. IL-1a modulates LFN-y-induced production of CXCL9/MIG during herpes simplex virus type-1 corneal infection / S. Armstrong, M. Arroyo, K. Decker-Pulice [et al.] // Current Eye Research. - 2021. - Vol. 46, № 3. - P. 309-317.

177. Imaging-based assessment of corneal graft rejection after penetrating keratoplasty: insights from confocal microscopy and anterior chamber analysis / Y. Lin, M. Liu, H. Li [et al.] // Frontiers in Medicine. - 2025. - Vol. 12. - 1696949.

178. Immune modulating nanoparticles for the treatment of ocular diseases / L. Fang, J. Liu, Z. Liu, H. Zhou // Journal of Nanobiotechnology. - 2022. - Vol. 20, № 1. - 496.

179. Immunity and pain in the eye: focus on the ocular surface / R.M. Lasagni Vitar, F. Bonelli, P. Rama [et al.] // Clinical and Experimental Immunology. - 2022. -Vol. 207, № 2. - P. 149-163.

180. Immunohistochemical characterization of the cellular infiltrate during corneal allograft rejection in a murine model / F.C. Figueiredo, M.S. Santos, M.M. Campos [et al.] // Brazilian Journal of Medical and Biological Research. - 2002. - Vol. 35, № 7. - P. 779-785.

181. Immunomodulatory effects of mesenchymal stem cells in a rat corneal allograft rejection model / Z. Jia, C. Jiao, S. Zhao [et al.] // Exp. Eye Res. - 2012. - Vol. 102. - P. 44-49.

182. Immunopathogenesis of corneal graft rejection / P.K. Maharana, S. Mandal, L. Kaweri [et al.] // Indian Journal of Ophthalmology. - 2023. - Vol. 71, № 5. - P. 1733-1738.

183. Immunopathogenesis of corneal graft rejection / P.K. Maharana, N. Sharma, J.S. Titiyal [et al.] // Indian Journal of Ophthalmology. - 2023. - Vol. 71, № 2. - P. 387-394.

184. Immunopathology of Corneal Allograft Rejection and Donor-Specific Antibodies (DSAs) as Immunological Predictors of Corneal Transplant Failure / N. Olejkowska, I. Gorczyca, M. R?kas [et al.] // Cells. - 2024. - Vol. 13, № 18. - 1532.

185. Immunopeptides: immunomodulatory strategies and prospects for ocular immunity applications / Y. Tang, Y. Liu, X. Zhang [et al.] // Frontiers in Immunology. - 2024. - Vol. 15. - P. 1406762.

186. Impact of the COVID-19 pandemic on corneal transplantation: a report from the Italian association of eye banks / R. Mencucci, M. Cennamo, D. Ponzin [et al.] // Front. Med. - 2022. - Vol. 9. - P. 844601.

187. Implication of NF-kB Activation on Ozone-Induced HO-1 Activation / S. Togi, M. Togi S. Nagashima [et al.] // BPB Reports. - 2021. - Vol. 4, № 2. - P. 59-63.

188. Incidence, prevalence, and outcome of moderate to severe neurotrophic keratopathy in a German tertiary referral center from 2013 to 2017 / M. Roth, S. Dierse, J. Alder [et al.] // Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology. -2022. - Vol. 260, № 6. - P. 1961-1973.

189. Indoleamine 2, 3-dioxygenase regulates the differentiation of T lymphocytes to promote the growth of gastric cancer cells through the PI3K/Akt/mTOR pathway / X. Xu, H. Yuan, Q. Lv [et al.] // Cell Biochemistry and Biophysics. - 2025. - Vol. 83, № 2. - P. 2289-2299.

190. Infectious keratitis: an update on epidemiology, causative microorganisms, risk factors, and antimicrobial resistance / D.S.J. Ting, C.S. Ho, R. Deshmukh [et al.] // Eye. - 2021. - Vol. 35, № 4. - P. 1084-1101.

191. Infectious Keratitis Caused by Rare and Emerging Micro-Organisms / P. Sahay, S. Goel, R. Nagpal [et al.] // Current Eye Research. - 2020. - Vol. 45, № 6. - P. 761-773.

192. Inhibition of LFA-1/ICAM-1 and VLA-4/VCAM-1 as a therapeutic approach to inflammation and autoimmune diseases / H. Yusuf, Makagiansar, M.E. Anderson, T.V. Yakovleva [et al.] // Medicinal research reviews. - 2002. - Vol. 22, № 2. - P. 146-167.

193. Inhibition of MMP-2 and MMP-9 decreases cellular migration, and angiogenesis in in vitro models of retinoblastoma / A. H. Webb, Y. An, Y. Chen [et al.] // BMC Cancer. - 2017. - Vol. 17. - P. 444.

194. Integrins: an important link between angiogenesis, inflammation and eye diseases / M. Mrugacz, A. Bryl, M. Falkowski, K. Zorena // Cells. - 2021. - Vol. 10, № 7. - P. 1703.

195. Interaction between the gut microbiome and mucosal immune system / N. Shi, N. Li, X. Duan, H. Niu // Military Medical Research. - 2017. - Vol. 4, № 1. - 14.

196. Intercellular Adhesion Molecule 1 (ICAM-1): An Inflammatory Regulator with Potential Implications in Ferroptosis and Parkinson's Disease / M.R. Miller, H.E. Landis, R. E. Miller [et al.] // Cells. - 2024. - Vol. 13, № 18. - P. 1554.

197. Interleukin-6 neutralization prolongs corneal allograft survival / S. Kodati, S.K. Chauhan, Y. Chen [et al.] // Curr. Trends Immunol. - 2018. - Vol. 19.

- 105.

198. Intraperitoneal oxidative stress in rabbits with papillomavirus-associated head and neck cancer induces tumoricidal immune response that is adoptively transferable / A. Rossmann, R. Mandic, J. Heinis [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2014. -Vol. 20. - P. 4289-4301.

199. Intrathecal injection of ozone alleviates CCI-induced neuropathic pain via the GluR6-NF-KB/p65 signalling pathway in rats / W. Zhang, F. Wang, L. Zhang [et al.] // Mol. Med. Rep. - 2021. - Vol. 23. - P. 231.

200. Is ozone pre-conditioning effect linked to Nrf2/EpRE activation pathway in vivo? A preliminary result / L. Re, G. Martínez-Sánchez, M. Bordicchia [et al.] // Eur. J. Pharmacol. - 2014. - Vol. 742. - P. 158-162.

201. Keratoplasty in the United States: Trends and indications from 2015 to 2020 / G. Xiao, B. C. Tsou, U. S. Soiberman [et al.] // Cornea. - 2023. - Vol. 42, № 11.

- P. 1360-1364.

202. Khamsi, R. The ocular microbiome: more than meets the eye / R. Khamsi // Nature. - 2025. - Vol. 649, № 8097. - P. S12-S13. - (Nature Outlook: The eye). -URL: https://www.nature.com/articles/d41586-025-03872-1 (дата обращения: 01.02.2026).

203. Kiyat, P. Acanthamoeba keratitis: from pathophysiology to prevention, a contemporary clinical perspective / P. Kiyat, M. Palamar // Medical Hypothesis, Discovery and Innovation in Ophthalmology. - 2025. - Vol. 14, № 3. - 146.

204. Klyce, S. D. The corneal endothelial pump / S.D. Klyce, R.A. Neufeld, J.J. Zadunaisky // Experimental Eye Research. - 1985. - Vol. 41. - P. 317-326.

205. Knop, N. Regulation of the inflammatory component in chronic dry eye disease by the eye-associated lymphoid tissue (EALT) / N. Knop, E. Knop // Developments in Ophthalmology. - 2010. - Vol. 45. - P. 23-39.

206. Kopel, J. The Activity of Substance P (SP) on the Corneal Epithelium / J. Kopel, F. Segev, M. Mimouni // Journal of Clinical & Translational Ophthalmology. - 2023. - Vol. 1, № 2. - P. 35-51.

207. Krzywinska, E. Hypoxia, metabolism and immune cell function / E. Krzywinska, C. Stockmann // Biomedicines. - 2018. - Vol. 6, № 2. - 56.

208. Ksander, B.R. Mechanisms of corneal allograft rejection / B.R. Ksander, P.J.H. Hendricks, P.G. McMenamin // Chemical Immunology. - 1999. - Vol. 73. -P. 138-158.

209. Land, W.G. Emerging role of innate immunity in organ transplantation: part I: evolution of innate immunity and oxidative allograft injury / W.G. Land // Transplantation Reviews. - 2012. - Vol. 26, № 2. - P. 60-72.

210. LFA-1/ICAM-1 adhesion pathway mediates the homeostatic migration of lymphocytes from peripheral tissues into lymph nodes through lymphatic vessels / J. Guo, Z. Xu, R.C. Gunderson [et al.] // Biomolecules. - 2023. - Vol. 13, № 8. - 1194.

211. Li, Y. Molecular characteristics and distribution of adult human corneal immune cell types / Y. Li, J. Jeong, W. Song // Frontiers in immunology. - 2022. - Vol. 13. - 798346.

212. Liu, J. Resident innate immune cells in the cornea / J. Liu, Z. Li // Frontiers in immunology. - 2021. - Vol. 12. - 620284.

213. Ljubimov, A.V. Progress in corneal wound healing / A.V. Ljubimov, M. Saghizadeh // Progress in Retinal and Eye Research. - 2015. - Vol. 49. - P. 17-45.

214. Long non-coding RNA Snhg16 Lessens Ozone Curative Effect on Chronic Constriction Injury mice via microRNA-719/SCN1A axis / J. Yue, Q. Wang, W. Zhao [et al.] // Mol. Biotechnol. - 2024. - Vol. 66. - P. 2273-2286.

215. Long-term outcomes of therapeutic corneal transplants performed in a tertiary eye care hospital in South India / J.S. Christy, P. Mathews, R. Ravisankar [et al.] // Indian Journal of Ophthalmology. - 2023. - Vol. 71, № 9. - P. 3171-3177.

216. Long-term review of penetrating keratoplasty: a 20-year review in Asian eyes / A. Anshu, M.O. Price, D.T. Tan [et al.] // American Journal of Ophthalmology. - 2021. - Vol. 224. - P. 254-266.

217. Low-Concentration Oxygen/Ozone Treatment Attenuated Radiculitis and Mechanical Allodynia via PDE2A-cAMP/cGMP-NF-KB/p65 Signaling in Chronic Radiculitis Rats / J. Wang, M. Wu, X. Lin [et al.] // Pain Res. Manag. - 2018. - Vol. 2018. - 5192814.

218. Low ozone concentrations do not exert cytoprotective effects on tamoxifen-treated breast cancer cells in vitro / C.R. Inguscio, F. Carton, B. Cisterna [et al.] // Eur. J. Histochem. - 2024. - Vol. 68. - P. 4106.

219. Lymphocytes in Dry Eye Disease / A. Vázquez-Mendoza, D. Vannan, [et al.] // Dry Eye Syndrome - Modern Diagnostic Techniques and Advanced Treatments / ed. by F.M. Ferreri. - London : IntechOpen, 2021. - P. 1-18.

220. Main issues in penetrating keratoplasty / J.L. Alio, S. Niazi, F. Doroodgar [et al.] // Taiwan Journal of Ophthalmology. - 2024. - Vol. 14, № 1. - P. 50-58.

221. Management and prevention of corneal graft rejection / S. Mandal, P.K. Maharana, L. Kaweri [et al.] // Indian Journal of Ophthalmology. - 2023. - Vol. 71, № 9. - P. 3149-3159.

222. Management of corneal neovascularization: Current and emerging therapeutic approaches / D. Wu, K. E. Chan, B. X. H. Lim [et al.] // Indian Journal of Ophthalmology. - 2024. - Vol. 72, № l 3. - P. S354-S371.

223. Management of high-risk corneal transplantation / A. Di Zazzo, A. Kheirkhah, T.B. Abud [et al.] // Survey of ophthalmology. - 2017. - Vol. 62, № 6. -P. 816-827.

224. Masopust, D. The integration of T cell migration, differentiation and function / D. Masopust, J.M. Schenkel // Nature Reviews Immunology. - 2013. - Vol. 13, № 5. - P. 309-320.

225. Matrix metalloproteinases and the pathogenesis of recurrent corneal erosions and epithelial basement membrane dystrophy / K. Jadczyk-Sorek, W. Garczorz, B. Bubala-Stachowicz [et al.] // Biology. - 2023. - Vol. 12, № 9. - 1263.

226. McDermott, A. J. The microbiome and regulation of mucosal immunity / A.J. McDermott, G.B. Huffnagle // Immunology. - 2014. - Vol. 142, № 1. - P. 24-31.

227. Mechanisms of action of ozone therapy in emerging viral diseases: Immunomodulatory effects and therapeutic advantages with reference to SARS-CoV-2 / A. Cenci, I. Macchia, V. La Sorsa [et al.] // Frontiers in microbiology. - 2022. - Vol. 13. - 871645.

228. Medical ozone induces proliferation and migration inhibition through ROS accumulation and PI3K/AKT/NF-KB suppression in human liver cancer cells in vitro / J. Li, T. Zeng, S. Tang [et al.] // Clin. Transl. Oncol. - 2021. - Vol. 23. - P. 18471856.

229. Medrysone promotes corneal injury repair by promoting M2-like polarization of macrophages / Y. Zhu, X. Jin, N. Fu [et al.] // BMC Ophthalmology. -2023. - Vol. 23, № 1. - 503.

230. Meek, K.M. Corneal structure and transparency / K.M. Meek, C. Knupp // Progress in retinal and eye research. - 2015. - T. 49. - C. 1-16.

231. Mesenchymal stem cell exosomes as immunomodulatory therapy for corneal scarring / H.S. Ong, A.K. Riau, G.H.F. Yam [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2023.

- Vol. 24. - P. 7456.

232. Mesenchymal stromal cells for corneal transplantation: literature review and suggestions for successful clinical trials / J.Y. Oh, E. Kim, Y.I. Yun [et al.] // The ocular surface. - 2021. - Vol. 20. - P. 185-194.

233. Metagenomic analysis reveals the heterogeneity of conjunctival microbiota dysbiosis in dry eye disease / Q. Liang, J. Li, Y. Zou [et al.] // Frontiers in Cell and Development Biology. - 2021. - Vol. 9. - 731867.

234. Meyer, P.A.R. The circulation of the human limbus / P.A.R. Meyer // Eye.

- 1989. - Vol. 3, № 2. - P. 121-127.

235. Michelacci, Y.M. Collagens and proteoglycans of the corneal extracellular matrix / Y.M. Michelacci // Brazilian Journal of Medical and Biological Research. -2003. - Vol. 36, № 8. - P. 1037-1046.

236. MicroRNAs and Autoimmune-Mediated Eye Diseases / Y. Wei, N. Li, L. Zhao [et al.] // Frontiers in Cell and Development Biology. - 2020. - Vol. 8. - P. 818.

237. Mild ozonisation activates antioxidant cell response by the Keap1/Nrf2 dependent pathway / M. Galie, M. Costanzo, A. Nodari [et al.] // Free Radic. Biol. Med. - 2018. - Vol. 124. - P. 114-121.

238. Munk, P.L. Epiphora: treatment by means of dacryocystoplasty with balloon dilation of the nasolacrimal drainage apparatus / P.L. Munk, D.T. Lin, D.C. Morris //Radiology. - 1990. - T. 177, №. 3. - C. 687-690.

239. Modulation of age-related changes in oxidative stress markers and energy status in the rat heart and hippocampus: a significant role for ozone therapy / M.M. El-Sawalhi, H.A. Darwish, M.N. Mausouf [et al.] // Cell Biochem. Funct. - 2013. - Vol. 31. - P. 518-525.

240. Modulation of oxidative stress by ozone therapy in the prevention and treatment of chemotherapy-induced toxicity: review and prospects / B. Clavo, F. Rodriguez-Esparragon, D. Rodriguez-Abreu [et al.] // Antioxidants. - 2019. - Vol. 8. - 588.

241. Molecules related to diabetic retinopathy in the vitreous and involved pathways / H.Q. Xia, X.Y. Li, C.Y. Zhang [et al.] // International Journal of Ophthalmology. - 2022. - Vol. 15, № 7. - P. 1180-1187.

242. Moshirfar, M. Corneal transplant rejections in patients receiving immune checkpoint inhibitors / M. Moshirfar, Y.C. Ronquillo, D.P. Marx // Journal of Clinical Medicine. - 2022. - Vol. 11, № 19. - 5647.

243. Moschovakis, G.L. Multifaceted activities of CCR7 regulate T-cell homeostasis in health and disease / G.L. Moschovakis, R. Förster // European journal of immunology. - 2012. - Vol. 42, № 8. - P. 1949-1955.

244. Mycophenolate mofetil (MMF) following penetrating high-risk keratoplasty: long-term results of a prospective, randomised, multicentre study / F. Birnbaum, S. Mayweg, A. Reis [et al.] // Eye. - 2009. - Vol. 23. - P. 2063-2070.

245. Naive T lymphocytes chemotax long distance to CCL21 but not to a source of bioactive S1P / N. Garcia-Seyda, S. Song, V.S. de Noray [et al.] // Iscience. - 2023. - Vol. 26, № 10. - P. 147-154.

246. Nationwide reduction in the number of corneal transplantations for keratoconus following the implementation of cross-linking / D.A. Godefrooij, R. Gans, S.M. Imhof [et al.] // Acta Ophthalmologics - 2016. - Vol. 94, № 7. - P. 675-678.

247. Nesburn, A.B. Functional and structural changes in the corneal allograft following rejection / A.B. Nesburn, M.E. Smith, M.J. Mannis // Investigative Ophthalmology & Visual Science. - 1983. - Vol. 24. - P. 1402-1410.

248. New insights of CCR7 signaling in dendritic cell migration and inflammatory diseases / W. Hong, B. Yang, Q. He [et al.] // Frontiers in pharmacology.

- 2022. - Vol. 13. - 841687.

249. Nicholas, M.P. CD4+ T cell-mediated rejection of murine corneal allografts / M.P. Nicholas, J.Y. Niederkorn // Investigative Ophthalmology & Visual Science. - 2021. - Vol. 62. - P. 1254.

250. Nicholas, M.P. Corneal neovascularization / M.P. Nicholas, N. Mysore // Experimental Eye Research. - 2021. - Vol. 202. - 108363.

251. Nicholas, S.E. Amelioration of Fibrosis via S1P Inhibition Is Regulated by Inactivation of TGF-ß and SPL Pathways in the Human Cornea / S.E. Nicholas, S.K. Basu, N. Mandal, D. Karamichos // International Journal of Molecular Sciences.

- 2024. - Vol. 25, № 12. - 6560.

252. Niederkorn, J.Y. Corneal nerves, CD11c+ dendritic cells and their impact on ocular immune privilege / J.Y. Niederkorn // Frontiers in Immunology. - 2021. -Vol. 12. - 701935.

253. Niederkorn, J.Y. Immune mechanisms of corneal allograft rejection / J.Y. Niederkorn // Current eye research. - 2007. - Vol. 32, № 12. - P. 1005-1016.

254. Niederkorn, J.Y. Immune privilege in the anterior chamber of the eye / J.Y. Niederkorn // Critical Reviews™ in Immunology. - 2002. - Vol. 22, № 1. - P. 1346.

255. Niederkorn, J.Y. The immune privilege of corneal allografts / J.Y. Niederkorn // Transplantation. - 1999. - Vol. 67. - P. 1503-1508.

256. Norepinephrine regulates epithelial-derived neurotrophins expression and sensory nerve regeneration through ADRB2 receptor / X. Yuan, Y. Li, L. Cong [et al.] // Communications Biology. - 2025. - Vol. 8, № 1. - 481.

257. Novel artemisinin derivative P31 inhibits VEGF-induced corneal neovascularization through AKT and ERK1/2 pathways / W. Ding, Y. Su, J. Mo [et al.] // Heliyon. - 2024. - Vol. 10, № 8. - e29574.

258. NRF2 activation is involved in ozonated human serum upregulation of HO-1 in endothelial cells / A. Pecorelli, V. Bocci, A. Acquaviva [et al.] // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 2013. - Vol. 267. - P. 30-40.

259. Observation of conjunctiva-associated lymphoid tissue with in vivo confocal microscopy in healthy patients and patients with Meibomian gland dysfunction / Y. Liu, Y. Wang, X. Jin [et al.] // Cornea. - 2022. - Vol. 41, № 9. - P. 1129-1136.

260. Ocular immune privilege in action: the living eye imposes active immunosuppression / Z. Peng, J. Wang, W. Chen [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2025. - Vol. 122, № 3. - e2411574122.

261. Ocular Surface Disorders and Corneal Complications in Vernal Keratoconjunctivitis: A Large Cohort Study / P. Mittal, M. Patel, S. Singh [et al.] // Cornea. - 2025. - Vol. 12, № 8. - P. 145-158.

262. Ocular Surface Microbiota and Corneal Transplant Outcome: Is There a Link? / M. Potenza, A. Moramarco, A. Astolfi [et al.] // Biomedicines. - 2025. - Vol. 13, № 4. - P. 972.

263. Ogawa, A. Aetiology-specific comparison of long-term outcome of deep anterior lamellar keratoplasty for corneal diseases / A. Ogawa, T. Yamaguchi, H. Mitamura [et al.] // British Journal of Ophthalmology. - 2016. - Vol. 100, № 9. - P. 1176-1182.

264. Ogino, M.H. Neuroanatomy, trigeminal reflexes / M.H. Ogino, P. Tadi // StatPearls [Internet]. - Treasure Island (FL) : StatPearls Publishing, 2023 (дата обращения 12.11.2024).

265. Ogut, E. Mechanisms and therapeutic potential of ozone therapy in enhancing vasculogenesis and angiogenesis through growth factor activation and oxidative signaling pathways / E. Ogut // Discover Medicine. - 2025. - Vol. 2, № 1. -P. 1-16.

266. O'Sullivan, N.L. Ocular mucosal immunity / N.L. O'Sullivan, P.C. Montgomery // Mucosal Immunology / Eds. J. Mestecky et al. - 4th ed. - Vol. 2. -P. 1873-1897.

267. Overexpression of NLRP12 enhances macrophage immune response and alleviates herpes simplex keratitis / J. Jiang, D. Zhang, W. Liu [et al.] // Frontiers in Cellular and Infection Microbiology. - 2024. - Vol. 14. - P. 1416105.

268. Oxidative Stress and Lipid Abnormalities in Renal Transplant Recipients with or without Chronic Rejection / J.P. Cristol, C. Vela, M.F. Maggi [et al.] // Transplantation. - 1998. - Vol. 65. - P. 1322-1328.

269. Ozonated oils as functional dermatological matrices: Effects on the wound healing process using SKH1 mice / G. Valacchi, I. Zanardi, Y. Lim [et al.] // Int. J. Pharm. - 2013. - Vol. 458. - P. 65-73.

270. Ozonation of human blood induces a remarkable upregulation of heme oxygenase-1 and heat stress protein-70 / V. Bocci, C. Aldinucci, F. Mosci [et al.] // Mediators Inflamm. - 2007. - Vol. 2007. - 026785.

271. Ozone alleviates MSU-induced acute gout pain via upregulating AMPK/GAS6/MerTK/SOCS3 signaling pathway / W. Fan, C. Liu, D. Chen [et al.] // J. Transl. Med. - 2023. - Vol. 21. - 890.

272. Ozone at low concentrations does not affect motility and proliferation of cancer cells in vitro / M. Costanzo, A. Romeo, B. Cisterna [et al.] // Eur. J. Histochem. - 2020. - Vol. 64. - 3119.

273. Ozone-based eye drops activity on ocular epithelial cells and potential pathogens infecting the front of the eye / R. Paduch, T. Urbanik-Sypniewska, J. Kutkowska [et al.] // Antioxidants. - 2021. - Vol. 10, № 6. - P. 968.

274. Ozone exposure controls oxidative stress and the inflammatory process of hepatocytes in murine models / S.M. Pelinsari, M.M. Sarandy, E.F. Vilela [et al.] // Antioxidants. - 2024. - Vol. 13, № 2. - P. 212.

275. Ozone induces BEL7402 cell apoptosis by increasing reactive oxygen species production and activating JNK / S. Tang, B. Xu, J. Li [et al.] // Ann. Transl. Med. - 2021. - Vol. 9. - P. 1257.

276. Ozone in the adjunct medical treatment. The round personality of a molecule with hormetic properties / S. Chirumbolo, U. Tirelli, M. Franzini [et al.] // Human & Experimental Toxicology. - 2023. - Vol. 42. - 09603271231218926.

277. Ozone mediators effect on "in vitro" scratch wound closure / G. Valacchi, C. Sticozzi, I. Zanardi [et al.] // Free Radic. Res. - 2016. - Vol. 50. - P. 1022-1031.

278. Ozone oil promotes wound healing by increasing the migration of fibroblasts via PI3K/Akt/mTOR signaling pathway / W. Xiao, H. Tang, M. Wu [et al.] // Biosci. Rep. - 2017. - Vol. 37. - BSR20170658.

279. Ozone oxidative postconditioning ameliorates joint damage and decreases pro-inflammatory cytokine levels and oxidative stress in PG/PS-induced arthritis in rats / J.D. Vaillant, A. Fraga, M.T. Díaz [et al.] // Eur. J. Pharmacol. - 2013. - Vol. 714.

- P. 318-324.

280. Ozone oxidative postconditioning inhibits oxidative stress and apoptosis in renal ischemia and reperfusion injury through inhibition of MAPK signaling pathway / L. Wang, Z. Chen, Y. Liu [et al.] // Drug Des. Devel. Ther. - 2018. - Vol. 12. - P. 1293-1301.

281. Ozone oxidative preconditioning: a protection against cellular damage by free radicals / O.S. León, S. Menéndez, N. Merino [et al.] // Mediators Inflamm. - 1998.

- Vol. 7. - P. 289-294.

282. Ozone oxidative preconditioning protects the rat kidney from reperfusion injury: the role of nitric oxide / H. Chen, B. Xing, X. Liu [et al.] // J. Surg. Res. - 2008.

- Vol. 149. - P. 287-295.

283. Ozone therapy ameliorates lipopolysaccharide-induced acute lung injury in mice by inhibiting the NLRP3/ASC/caspase-1 axis / P. Wang, Q. Zhao, X. Zhu [et al.] // Shock. - 2023. - Vol. 60, № 2. - P. 285-293.

284. Ozone therapy ameliorates tubulointerstitial inflammation by regulating TLR4 in adenine-induced CKD rats / Z. Chen, X. Liu, G. Yu [et al.] // Ren. Fail. -2016. - Vol. 38. - P. 822-830.

285. Ozone therapy attenuates NF-KB-mediated local inflammatory response and activation of Th17 cells in treatment for psoriasis / J. Zeng, L. Lei, Q. Zeng [et al.] // International Journal of Biological Sciences. - 2020. - Vol. 16, № 11. - 1833.

286. Ozone therapy for skin diseases: Cellular and molecular mechanisms / L. Liu, L. Zeng, L. Gao [et al.] // International wound journal. - 2023. - Vol. 20, № 6.

- P. 2376-2385.

287. Ozone treatment alleviates brain injury in cerebral ischemic rats by inhibiting the NF-kB signaling pathway and autophagy / L. Zhu, S. Ding, L. Xu [et al.] // Cell Cycle. - 2022. - Vol. 21. - P. 406-415.

288. Pathways of antigen recognition by T cells in allograft rejection / N. Carnel, H.H. Lancia, C. Guinier [et al.] // Transplantation. - 2023. - Vol. 107, № 4.

- P. 827-837.

289. Payne, V. Mast cell tryptase: a review of its physiology and clinical significance / V. Payne, P.C.A. Kam // Anaesthesia. - 2004. - Vol. 59, № 7. - P. 695703.

290. Persistent corneal epithelial defects: a review based on a clinical case / A. Sharma, R.K. Das, S.K. Nayak [et al.] // Clinical Ophthalmology. - 2021. - Vol. 15. -P. 2383-2391.

291. Peterson, J. L. Epidermal growth factor receptor expression in the corneal epithelium / J.L. Peterson, B.P. Ceresa // Cells. - 2021. - Vol. 10, № 9. - 2409.

292. Pham, C.T.N. Neutrophil serine proteases: specific regulators of inflammation / C.T.N. Pham // Nature Reviews Immunology. - 2006. - Vol. 6, № 7. -P. 541-550.

293. Pigment epithelium-derived factor (PEDF) plays anti-inflammatory roles in the pathogenesis of dry eye disease / B. Ma, J. Zhou, M. Li [et al.] // The Ocular Surface. - 2021. - Vol. 20. - P. 70-85.

294. Pigment epithelium-derived factor enhances the suppressive phenotype of regulatory T cells in a murine model of dry eye disease / R.B. Singh, P.E.P. Smith, M.S.Y. Yau [et al.] // The American Journal of Pathology. - 2021. - Vol. 191, № 4. -P. 720-729.

295. PM10 dysregulates epithelial barrier function in human corneal epithelial cells that is restored by antioxidant SKQ1 / M. Somayajulu, R. Wright, F. Muhammed [et al.] // Toxicology and Applied Pharmacology. - 2024. - Vol. 492. - 117122.

296. Post-keratoplasty infectious keratitis: epidemiology, risk factors, management, and outcomes / A. Song, R. Deshmukh, H. Lin [et al.] // Frontiers in Medicine. - 2021. - Vol. 8. - 707242.

297. Prevalence and risk factors for cornea guttata in the Reykjavik Eye Study / G.M. Zoega, A. Fujisawa, H. Sasaki [et al.] // Ophthalmology. - 2006. - Vol. 113. -P. 565-569.

298. Prevalence and risk factors of Vernal Keratoconjunctivitis among a Ghanaian clinical cohort: A case-control study / S. Kyei, M. Nkansah, K. Asiedu [et al.] // Health Science Reports. - 2024. - Vol. 7, № 3. - e1957.

299. Protective effects of ozone therapy on cartilage degeneration in temporomandibular joint osteoarthritis / T.T. Machado, A.C.S. Machado, C.M. Nishijima [et al.] // Inflammopharmacology. - 2025. - Vol. 33. - P. 5333-5345.

300. Prolonged inflammation and infectious changes in the corneal epithelium are associated with persistent epithelial defect (PED) / T. Dutta, A. Agrawal, A.A. Naik [et al.] // Pathogens. - 2023. - Vol. 12, № 2. - P. 261.

301. Puri, S. Immunomodulatory role of neuropeptides in the cornea / S. Puri, B.M. Kenyon, P. Hamrah // Biomedicines. - 2022. - Vol. 10, № 8. - 1985.

302. Qazi, Y. Corneal allograft rejection: immunopathogenesis to therapeutics / Y. Qazi, P. Hamrah // Journal of Clinical & Cellular Immunology. - 2013. - Vol. 2013, № 9. - 006.

303. Qin, M. Tertiary lymphoid structure and B-cell-related pathways: A potential target in tumor immunotherapy / M. Qin, Y. Jin, L. Y. Pan // Oncology letters. - 2021. - Vol. 22, № 6. - P. 836.

304. Quantifying the frequency of alloreactive T cells in vivo: new answers to an old question / E.J. Suchin, P.B. Langmuir, E. Palmer [et al.] // Journal of Immunology. - 2001. - Vol. 166. - P. 973-981.

305. Recent advances in NLRP3 inflammasome in corneal disease / J. Ge, X. Li, Y. Xia [et al.] // The Ocular Surface. - 2024. - Vol. 34. - P. 392-405.

306. Redefining the human corneal immune compartment using dynamic intravital imaging / L. E. Downie, X. Zhang, M. Wu [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2023. - Vol. 120, № 31. - e2217795120.

307. Regulatory T cells: the future of autoimmune disease treatment / M. Ryba-Stanislawowska, J. Skrzypkowska, M. Mysliwiec [et al.] // Expert Review of Clinical Immunology. - 2019. - Vol. 15, № 7. - P. 777-789.

308. Regulatory T cell modulation of cytokine and cellular networks in corneal graft rejection / M. Tahvildari, T. Inomata, A. Amouzegar [et al.] // Current ophthalmology reports. - 2018. - Vol. 6, № 4. - P. 266-274.

309. Research progress on the correlation between corneal neovascularization and lymphangiogenesis (Review) / Z. Zhang, R. Zhao, X. Wu [et al.] // Molecular Medicine Reports. - 2025. - Vol. 31. - P. 47.

310. Risk Factors for Corneal Endothelial Decompensation after Penetrating Keratoplasty: A Population-Based Cohort Study / H.C. Chen, C.Y. Lee, Y.L. Chang [et al.] // Journal of Clinical Medicine. - 2024. - Vol. 13, № 3. - P. 718.

311. Roberts, F. Extracellular matrix remodeling in corneal pathologies / F. Roberts, S.J. Tuft // Progress in Retinal and Eye Research. - 2022. - Vol. 88. -101013.

312. Role of Damage-Associated Molecular Patterns (DAMPs/Alarmins) in Severe Ocular Allergic Diseases / K. Fukuda, W. Ishida, T. Kishimoto [et al.] // Cells. - 2022. - Vol. 11, № 6. - 1051.

313. Role of macrophage in ocular neovascularization / Y. Tu, Y. Luo, Q. Zhao [et al.] // Heliyon. - 2024. - Vol. 10, № 10. - P. e31141.

314. Roles of a4 integrins/VCAM-1 and LFA-1/ICAM-1 in the binding and transendothelial migration of T lymphocytes and T lymphoblasts across high endothelial venules / C. Faveeuw, M.E. Di Mauro, A.A. Price [et al.] // International immunology. - 2000. - Vol. 12, № 3. - P. 241-251.

315. Sagai, M. Mechanisms of action involved in ozone therapy: is healing induced via a mild oxidative stress? / M. Sagai, V. Bocci // Medical gas research. -2011. - Vol. 1, №. 1. - 29.

316. Scarabosio, A. Role of LFN-y in corneal allograft rejection: new insights from a murine model / A. Scarabosio, P. Hamrah, R. Dana // Investigative Ophthalmology & Visual Science. - 2024. - Vol. 65. - P. 1234.

317. Schalter, F. CCL19-Positive Lymph Node Stromal Cells Govern the Onset of Inflammatory Arthritis via Tropomyosin Receptor Kinase / F. Schalter, V. Azizov, M. Frech [et al.] // Arthritis & Rheumatology. - 2024. - Vol. 76, № 6. - P. 857-868.

318. Schuh, J.C.L. Mucosa-associated lymphoid tissue and tertiary lymphoid structures of the eye and ear in laboratory animals / J.C.L. Schuh // Toxicologic Pathology. - 2021. - Vol. 49, № 3. - P. 472-482.

319. Sensory nerves promote corneal inflammation resolution via CGRP mediated transformation of macrophages to the M2 phenotype through the PI3K/AKT signaling pathway / K. Yuan, J. Zheng, X. Shen [et al.] // International Immunopharmacology. - 2022. - Vol. 102. - P. 108426.

320. Sharma, P. VIPR2 modulates the recruitment of leukocytes during corneal inflammation by mediating E-selectin, P-selectin and ICAM-1 expression on vascular endothelial cells / P. Sharma, P. Hamrah // Investigative Ophthalmology & Visual Science. - 2025. - Vol. 66, № 8. - P. 5019.

321. Shneor, E. Contrast sensitivity and higher-order aberrations in Keratoconus subjects / E. Shneor, D. P. Pinero, R. Doron // Scientific Reports. - 2021.

- Vol. 11, №. 1. - P. 12971.

322. Single cell analysis of short-term dry eye induced changes in cornea immune cell populations / J. Alam, E. Yaman, G. C. V. Silva [et al.] // Frontiers in Medicine. - 2024. - Vol. 11. - 1362336.

323. Sirajuddin, N. Role of NK T cells in transplantation with particular emphasis on corneal transplantation / N. Sirajuddin, X.T. Yin, P.M. Stuart // Transplant Immunology. - 2022. - Vol. 75. - P. 101727.

324. Sivak, J.M. MMPs in the eye: emerging roles for matrix metalloproteinases in ocular physiology / J.M. Sivak, M.E. Fini // Progress in Retinal and Eye Research. - 2002. - Vol. 21. - P. 1-14.

325. Six-month effective treatment of corneal graft rejection / T. Meng, J. Zheng, M. Chen [et al.] // Sci. Adv. - 2023. - Vol. 9. - eadf4608.

326. Sonoda, Y. Impaired cell-mediated immunity in mice bearing healthy orthotopic corneal allografts / Y. Sonoda, J.W. Streilein // Journal of Immunology. -1993. - Vol. 151. - P. 2662-2669.

327. Stein-Streilein, J. Immune regulation and the eye / J. Stein-Streilein // Trends in Immunology. - 2008. - Vol. 29, № 11. - P. 548-554.

328. St. Leger, A.J. Visions of eye commensals: the known and the unknown about how the microbiome affects eye disease / A.J. St. Leger, R.R. Caspi // BioEssays.

- 2018. - Vol. 40, № 11. - 1800046.

329. Stepp, M.A. Immune responses to injury and their links to eye disease / M.A. Stepp, A.S. Menko // Translational Research. - 2021. - Vol. 236. - P. 52-71.

330. Streilein, J.W. New thoughts on the immunology of corneal transplantation / J.W. Streilein // Eye (London). - 2003. - Vol. 17. - P. 943-948.

331. Streilein, J.W. Ocular immune privilege: the eye takes a dim but practical view of immunity and inflammation / J.W. Streilein // Journal of Leukocyte Biology. -2003. - Vol. 74, № 2. - P. 179-185.

332. Streilein, J.W. Ocular immune privilege: therapeutic opportunities from an experiment of nature / J.W. Streilein // Nature Reviews Immunology. - 2003. - Vol. 3, № 11. - P. 879-889.

333. Stress systems exacerbate the inflammatory response after corneal abrasion in sleep-deprived mice via the IL-17 signaling pathway / Y. Xue, P. Xu, Y. Hu [et al.] // Mucosal Immunology. - 2024. - Vol. 17, № 3. - P. 323-345.

334. Targeting a7 Nicotinic Acetylcholine Receptor for Modulating the Neuroinflammation of Dry Eye Disease Via Macrophages / X. Zhou, Y. Wu, Y. Zhang [et al.] // Investigative Ophthalmology & Visual Science. - 2025. - Vol. 66, № 5. - 13.

335. Studies on the effectiveness of ozone therapy on the treatment of experimentally induced keratitis with Candida albicans in rabbits / K. Varol, A.N. Ko ç, L. Çakir Bayram [et al.] // Semin Ophthalmol. - 2022. - Vol. 37, № 2. - P. 253-264.

336. Sudarsanam, H. Influence of culture conditions on ex vivo expansion of T lymphocytes and their function for therapy: current insights and open questions / H. Sudarsanam, R. Buhmann, R. Henschler // Frontiers in Bioengineering and Biotechnology. - 2022. - Vol. 10. - 886637.

337. Suzuki, Y. Role of oxidants in mast cell activation / Y. Suzuki, T. Yoshimaru, H. Matsui // Chemical Immunology and Allergy. - 2005. - Vol. 87. - P. 3249.

338. Subconjunctival aflibercept for the treatment of formed corneal neovascularization / R. Sella, M.B. Ishai, E. Livny [et al.] // Eye & contact lens. - 2021.

- Vol. 47, № 4. - P. 180-184.

339. Suppression of neovascularization by topical and subconjunctival bevacizumab after high-risk corneal transplantation / T.H. Dohlman, R.B. Singh, F. Amparo [et al.] // Ophthalmol. Sci. - 2024. - Vol. 4. - 100492.

340. Suppressive Role of Pigment Epithelium-derived Factor in a Rat Model of Corneal Allograft Rejection / X. Chu, S. Liu, Y. Li [et al.] // Transplantation. - 2024.

- Vol. 108, № 10. - P. 2072-2083.

341. Survival outcome and prognostic factors of corneal transplantation: a 15-year retrospective cohort study at King Chulalongkorn Memorial Hospital / U. Reinprayoon, P. Srihatrai, V. Satitpitakul [et al.] // Clinical Ophthalmology. - 2021.

- Vol. 15. - P. 4189-4199.

342. Tang, Q. The Foxp3+ regulatory T cell: a jack of all trades, master of regulation / Q. Tang, J. A. Bluestone // Nature Immunology. - 2008. - Vol. 9, № 3. - P. 239-244.

343. Targeting integrin pathways: mechanisms and advances in therapy / X. Pang, X. He, Z. Qiu [et al.] // Signal Transduction and Targeted Therapy. - 2023. - Vol. 8, № 1. - 1.

344. Taylor, C.T. Regulation of immunity and inflammation by hypoxia in immunological niches / C. T. Taylor, S. P. Colgan // Nature Reviews Immunology. -2017. - Vol. 17, № 12. - P. 774-785.

345. Tejchman, K. Biomarkers and mechanisms of oxidative stress-last 20 years of research with an emphasis on kidney damage and renal transplantation / K. Tejchman, K. Kotfis, J. Sienko // International Journal of Molecular Sciences. - 2021. - Vol. 22, № 15. - 8010.

346. Ten-year incidence of keratoconus in relation to sex, age, and thyroid gland dysfunction: a nationwide population-based cohort study (2009-2018) / I.K. Chung, B.S. Kim, K.D. Han [et al.] // Annals of Translational Medicine. - 2024. - Vol. 12, № 3. - 45.

347. TGF-ß - an excellent servant but a bad master / L. Kubiczkova, L. Sedlarikova, R. Hajek [et al.] // Journal of Translational Medicine. - 2012. - Vol. 10. -P. 183.

348. The Australian corneal graft registry 2018 report / K. Williams, M. Keane, N. Coffey [et al.] // Clin. Exp. Ophthalmol. - 2018. - Vol. 46. - P. 123-135.

349. The closed eye harbours a unique microbiome in dry eye disease / K. A. Willis, C. K. Postnikoff, A. Freeman [et al.] // Scientific Reports. - 2020. - Vol. 10, № 1. - 12035.

350. The corneal stroma is endowed with a significant number of resident dendritic cells / P. Hamrah, Y. Liu, Q. Zhang [et al.] // Investigative Ophthalmology & Visual Science. - 2003a. - Vol. 44. - P. 581-589.

351. The corneal wound healing response: cytokine-mediated interaction of the epithelium, stroma, and inflammatory cells / S. E. Wilson, L. Chen, R. R. Mohan [et al.] // Progress in Retinal and Eye Research. - 2001. - Vol. 20. - P. 625-637.

352. The effect of donor and recipient factors on corneal allograft rejection / C.Y. Park, J.Y. Lee, M.O.G. Wan [et al.] // Cornea. - 2018. - Vol. 37. - P. 1-7.

353. The effects of oxygen-ozone therapy on regulatory T-cell responses in multiple sclerosis patients / S. Tahmasebi, M.T. Qasim, M.V. Krivenkova [et al.] // Cell biology international. - 2021. - Vol. 45, № 7. - P. 1498-1509.

354. The effects of subconjunctival bevacizumab, ranibizumab, and aflibercept on corneal neovascularization / M.T. Eski, K. Teberik, P. Oltulu [et al.] // Hum. Exp. Toxicol. - 2022. - Vol. 41. - 09603271221084674.

355. The extent of HLA-DR expression on HLA-DR+ Tregs allows the identification of patients with clinically relevant borderline rejection / M. Schaier, V Seissler, E. Schmitt [et al.] // Transplant International. - 2013. - Vol. 26, № 3. -P. 290-299.

356. The immunobiology of corneal HSV-1 infection and herpetic stromal keratitis / F. Antony, D. Kinha, A. Nowinska [et al.] // Clinical Microbiology Reviews.

- 2024. - Vol. 37, № 3. - e00006-24.

357. The mouse autonomic nervous system modulates inflammation and epithelial renewal after corneal abrasion through the activation of distinct local macrophages / Y. Xue, J. He, C. Xiao [et al.] // Mucosal Immunology. - 2018. - Vol. 11, № 5. - P. 1496-1511.

358. The NLRP3 inflammasome regulates corneal allograft rejection through enhanced phosphorylation of STAT3 / C. Wei, S. K. Chauhan, D. R. Saban [et al.] // American Journal of Transplantation. - 2020. - Vol. 20, № 12. - P. 3354-3366.

359. The novel role of lymphatic vessels in the pathogenesis of ocular diseases / T. Clahsen, K. Hadrian, M. Notara [et al.] // Progress in Retinal and Eye Research. -2023. - Vol. 96. - 101157.

360. The ocular immunological alterations in the process of high-risk corneal transplantation rejection / H. Chi, C. Wei, L. Ma [et al.] // Experimental Eye Research.

- 2024. - Vol. 245. - 109971.

361. The Oxygen-Ozone Adjunct Medical Treatment According to the Protocols from the Italian Scientific Society of Oxygen-Ozone Therapy: How Ozone Applications in the Blood Can Influence Clinical Therapy Success via the Modulation of Cell Biology and Immunity / S. Chirumbolo, L. Valdenassi, U. Tirelli [et al.] // Biology. - 2023. - Vol. 12, № 12. - 1512.

362. The potential protective effects of miR-497 on corneal neovascularization are mediated via macrophage through the IL-6/STAT3/VEGF signaling pathway / Y. Wang, X. Li, Y. Chen [et al.] // International Immunopharmacology. - 2021. - Vol. 96.

- P. 107745.

363. The prophylactic value of TNF-a inhibitors against retinal cell apoptosis and optic nerve axon loss after corneal surgery or trauma / E.I. Paschalis, C. Zhou, J. Sharma [et al.] // Acta Ophthalmol. - 2024. - Vol. 102. - P. e381-e394.

364. The role of ACAID and CD4+CD25+FOXP3+ regulatory T cells on CTL function against MHC alloantigens / D.R. Saban, J. Cornelius, S. Masli [et al.] // Molecular Vision. - 2008. - Vol. 14. - P. 2435-2442.