Клинико-морфологическая характеристика изменений эутопического и эктопического эндометрия при аденомиозе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Зарубина, Ирина Петровна

• Зарубина, Ирина Петровна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Зарубина, Ирина Петровна

Введение.

Глава I. Современные представления об этиопатогенезе, клинике и диагностике аденомиоза. Ароматаза и ее роль в патогенезе эндометриоза (обзор литературы).

1.1 Современный взгляд на классификацию и этиопатогенез аденомиоза. Особенности состояния эндометрия при генитальном эндометриозе.

1.2 Современные аспекты клиники, диагностики и лечения эндометриоза.

Глава II. Материал и методы исследования.

2.1 Специальные методы обследования.

2.2 Морфологическое (гистологическое, иммуногистохимическое и морфометрическое) исследование.

2.3 Статистическая обработка результатов.

Глава III. Материалы собственных наблюдений.

3.1 Общая характеристика клинических групп.

3.2 Результаты морфологического исследования.

3.3 Результаты иммуногистохимического исследования.

Глава IV. Результаты проведенного лечения у больных аденомиозом.

Глава V. Обсуждение результатов исследования.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-морфологическая характеристика изменений эутопического и эктопического эндометрия при аденомиозе»

В настоящее время эндометриоз представляет одну из наиболее острых проблем современной гинекологии. Как известно, данная патология занимает третье место в структуре гинекологической заболеваемости, уступая лишь воспалительным заболеваниям и миоме матки. Наблюдается эндометриоз у 10% женщин репродуктивного возраста и у 20—40% женщин с бесплодием [85]. Несмотря на большое число исследований, посвященных вопросу этиологии и патогенеза этого заболевания, до сих пор остается невыясненным механизм его развития. В отечественной и зарубежной литературе продолжает дискутироваться целый ряд концепций возникновения этой «загадочной» болезни. Остается не выясненным, почему часть отторгнутых клеток эндометрия сохраняет не только жизнеспособность, активность, но и способность к имплантации в эктопических местах, к дальнейшему развитию и в ряде случаев к сохранению функциональной активности. При этом ни возраст, ни время становления менархе, ни другие факторы не играют значимой роли в возникновении эндометриоза.

Увеличение частоты эндометриоза, особенно за последнее десятилетие, а также до конца неизвестный механизм его развития — делают эту проблему актуальной, требующей особого внимания и широкого изучения. Аденомиоз является наиболее часто встречающейся формой в структуре генитального эндометриоза. До настоящего времени окончательно неясны причины различного течения аденомиоза, недостаточна эффективность медикаментозной терапии, в том числе и гормональной. Не изучены молекулярно-биологические аспекты эндометриоза, лежащие в основе возникновения и развития заболевания. Одним из наиболее перспективных подходов к решению этих вопросов является выявление нарушения молекулярных процессов, происходящих в эутопическом эндометрии, в сопоставлении с эктопическим эндометрием и клиническими особенностями заболевания.

Имеются отдельные сообщения, что эутопический эндометрий у больных эндометриозом отличается от такового у здоровых женщин [37, 38, 39, 40] по структуре, пролиферативной активности, способности к инвазии (компонентов системы протеолиза и ангиогенеза), состоянию рецепторного аппарата, экспрессии различных генов. Все это служит предпосылкой к исследованию эутопического эндометрия у женщин с эндометриозом, так как происходящие в эндометрии процессы могут являться основой развития заболевания.

Принимая во внимание, что эндометриоз принято рассматривать как эстрогензависимое заболевание, перспективным остается изучение особенностей стероидогенеза. Показано, что в эндометриоидных очагах, по сравнению с нормальным эндометрием отмечается повышенный синтез эстрадиола и низкий уровень его инактивации. Attar Е. и Bulun S. (2000) считают, что наиболее важным фактором в стероидогенезе является АЦР450-фермент, превращающий циркулирующие в крови андрогены в эстрогены. Kitawaki J., Kusuki I., Koshiba H. и соавт. (2002) определяли его в образцах эндометрия у здоровых женщин и пациенток с эндометриозом, аденомиозом и/или лейомиомой и пришли к выводу, что эстроген-зависимые заболевания матки ассоциированы с повышенной экспресией ароматазы цитохрома Р450. Bulun S., Fang Z., Gurates В. и соавт. (2004) определяли экспрессию ароматазы цитохрома Р450 в очагах эндометриоза и установили, что этот фермент индуцирует продукцию одного из ведущих факторов воспаления и болевого синдрома - простагландина Е2, а также активизирует выработку эстрогенов в эндометриоидной ткани.

При изучении эндометриоза особое внимание уделяется вопросам ангиогенеза [38]. Процессы ангиогенеза являются физиологическими для эндометрия и отличаются циклическим характером в ходе смены фаз менструального цикла. Активность ангиогенеза принято оценивать по степени активности ангиогенных факторов - сосудисто-эндотелиального фактора роста (СЭФР), его рецепторов (СЭФР-Р1 и СЭФР-Р2), трансформирующего фактора роста-pi (ТФР-Pi), основного фактора роста фибробластов (оФРФ), а также по количеству сосудов микроциркуляторного русла и пролиферативной активности эндотелиальных клеток. Адамян Л.В., Гаспарян С.А. и соавт. (2005), изучая особенности перитонеальной жидкости при ретроцервикальном эндометриозе, установили, что уровень содержания СЭФР-А, рСЭФР Р-1, рСФЭР Р-2 в ней достоверно выше, чем у пациенток без эндометриоза.

В основе жизнедеятельности любой клеточной популяции лежат процессы пролиферации и апоптоза. Обнаружено, что эктопические очаги эндометриоза отличаются от эутопического эндометрия высокой пролиферативной активностью клеток и низким уровнем их апоптоза, обладая, таким образом, свойствами автономного роста, что и обеспечивает ему высокий уровень выживаемости [61, 65].

Инвазивный рост эктопического эндометрия осуществляется при участии протеолитических ферментов и компонентов калликреин-кининовой системы. Высокие уровни лейкоцитарной эластазы и калликреина могут объясняться сопровождающим эндометриоз воспалительным процессом, интенсивность которого сопряжена с глубиной эндометриоидных гетеротопий, что может играть существенную роль в развитии болевого синдрома при этой патологии [2].

По данным M.N.Wu, Y.Shoji, P.C.Chuang и соавт. (2005), на процесс инвазии эндометриоидных клеток оказывает влияние экспрессия ими матриксных металлопротеиназ. Существуют металлопротеиназы, активирующие процесс инвазии гетеротопий, к ним относятся ММР-2 и ММР-9, известны также их ингибиторы (TIMP-1 и TIMP-2). Исследования показали, что при эндометриозе повышена продукция ММР-2 и ММР-9, которые повышают способность эндометриоидных клеток к инвазии, являясь, таким образом, важным элементом патогенеза эндометриоза.

S.Labied, F.Frankenne и соавт. (2005) отметили снижение активности матриксных металлопротеиназ в эндометрии у женщин, получавших лечение прогестинами (левоноргестрел). Это может стать ключом к новым подходам в терапии эндометриоза.

Таким образом, несмотря на то, что проблеме патогенеза эндометриоза посвящено большое количество отечественных и зарубежных исследований, механизмы его развития остаются не ясны. При этом недостаточно изучены молекулярно-биологические особенности эутопического эндометрия у больных эндометриозом. Их изучение при наиболее распространенных формах эндометриоза, поиск коррелятивных связей между ними и клинико-морфологическими особенностями эндометриоза, помогут глубже понять патогенез этого уникального и загадочного заболевания, изучить причины повышенной активности эндометриоидных очагов. Результаты, полученные в ходе нашей работы, в последующем дадут основания для патогенетического подхода в терапии эндометриоза, что делает актуальными цель и задачи исследования.

Цель исследования

Совершенствование методов диагностики, лечения, прогнозирования течения эндометриоза матки с помощью выявления некоторых молекулярно-биологических механизмов развития заболевания. Задачи исследования

1. Изучить морфологическое состояние эутопического эндометрия при аденомиозе во взаимосвязи с клиническими проявлениями заболевания.

2. Провести сравнительный многокомпонентный анализ показателей экспрессии ароматазы цитохрома Р450 с параметрами клинического течения аденомиоза: стадией распространения, болевым синдромом, нарушением менструальной и репродуктивной функции.

3. Определить соотношение процессов программированной клеточной гибели с пролиферативной активностью в эутопическом и эктопическом эндометрии при аденомиозе.

4. Выявить уровень экспрессии факторов роста (СЭФР, ТФР) в эндометрии при аденомиозе и определить взаимосвязь с клиническим течением заболевания.

5. Изучить экспрессию матриксных металлопротеиназ (ММР-2, ММР-9) и тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ (ТИМР-2) в эутопическом и эктопическом эндометрии, и определить роль инвазивной активности клеток эндометрия в генезе заболевания.

6. На основании выявленных новых молекулярно-биологических показателей в эндометрии предложить диагностические и прогностические критерии течения аденомиоза.

Научная новизна. Впервые проведено комплексное изучение иммуноморфологических изменений эндометрия при аденомиозе. Определено состояние процессов тканевой гиперэстрогении (экспрессии ароматазы цитохрома Р450), пролиферации и апоптоза, ферментативной активности матриксных металлопротеиназ в эутопическом и эктопическом эндометрии. Изучение этих факторов в совокупности позволило охарактеризовать способность клеток эндометрия к гиперпролиферации, инвазии, росту. На основании изученных особенностей изменений эутопического эндометрия впервые выявлены новые звенья патогенеза заболевания, которые могут иметь значение для совершенствования методов диагностики аденомиоза, лечения и прогнозирования течения заболевания.

Практическая значимость. Выявленные на основании комплексного клинико-морфологического и иммуно-гистохимического обследования молекулярно-биологические показатели эутопического и эктопического эндометрия при аденомиозе могут быть использованы в практической работе, а также составят основу новых научных поисков патогенеза, диагностики и лечения.

Положения, выносимые на защиту:

1. Эутопический и эктопический эндометрий при аденомиозе имеют сходные и тесно взаимосвязанные молекулярно-биологические характеристики, которые могут являться критериями активности эндометриоидного процесса - это повышенная пролиферативная активность и подавление апоптоза, активация матриксных металлопротеиназ и их ингибитора, усиление ангиогенеза.

2. Высокая экспрессия ароматазы, обеспечивающая пролиферацию в эутопическом эндометрии при аденомиозе, является важным патогенетическим фактором, обусловливающим тяжесть клинического течения заболевания.

3. В пусковых механизмах молекулярно-биологических нарушений в эндометрии при аденомиозе, наряду с эмбриогенезом, существенную роль играет мультифокальное поражение его воспалительными и механическими факторами.

Личный вклад. Автором было проведено обследование и лечение 73 пациенток с аденомиозом. Выбор методов исследования, планирование и проведение различных исследований, выполнение расчетов, статистическая обработка полученных клинико-инструментальных данных, обсуждение результатов, написание и оформление диссертации и автореферата выполнены автором самостоятельно.

Внедрение результатов исследования. Разработанные диагностические подходы и лечебные рекомендации внедрены в практику гинекологического отделения ГКБ №15 г. Москва и используются в учебном процессе, лекциях для клинических ординаторов, врачей - курсантов кафедры репродуктивной медицины и хирургии МГМСУ.

Апробация работы. Апробация диссертации состоялась на совместной конференции кафедры репродуктивной медицины и хирургии ФПДО, кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета, кафедры патологической анатомии лечебного факультета МГМСУ и сотрудников ГКБ

15 16 октября 2008г. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на XXX Юбилейной итоговой конференции молодых ученых (Москва, 2008), Третьем международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 2009).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 работ, из них 2 - в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Зарубина, Ирина Петровна

ВЫВОДЫ

1. В эутопическом эндометрии при аденомиозе определяется высокая частота воспалительных изменений. Для распространенного аденомиоза характерна корреляция выраженности болевого синдрома, высокой частоты инвазивных вмешательств и перенесенных воспалительных заболеваний женской половой сферы с высоким уровнем экспрессии ароматазы.

2. Повышение экспрессии ароматазы в эутопическом и эктопическом эндометрии сопровождается ростом пролиферативной активностьи, что может свидетельствовать о локальном синтезе эстрогенов и играет роль в развитии аденомиоза.

3. При аденомиозе в эутопическом и, преимущественно, в эктопическом эндометрии наблюдается ингибирование процесса программированной клеточной гибели, в результате повышения экспрессии маркера апоптоза bcl-2, снижения активатора апоптоза Ьах, способствующих выживаемости клеток эндометрия и, как следствие, повышению пролиферативной активности, о чем свидетельствует высокий уровень ki-67.

4. Повышение уровня экспрессии сосудисто-эндотелиального и трансформирующего факторов роста в эутопическом и эктопическом эндометрии при аденомиозе указывает на активацию процессов ангиогенеза, значительно более выраженную в эпителиальных клетках эктопического эндометрия.

5. В эутопическом и эктопическом эндометрии у больных аденомиозом наблюдается повышение экспрессии металлопротеиназ и их ингибитора, что обусловливает инвазивную активность клеток за счет разрушения экстрацеллюлярного матрикса и дальнейшее развитие эндометриоидных гетеротопий.

6. Важную роль для диагностики и прогнозирования течения аденомиоза может играть изучение состояния эндометрия. Присутствие в эутопическом эндометрии повышенного уровня ароматазы цитохрома Р

450, высокой экспрессии маркера пролиферативной и ангиогенной активности, а также снижение процессов программированной клеточной гибели указывают на наличие морфологических изменений, характерных для аденомиоза и коррелирующих с тяжестью его клинических проявлений.

Практические рекомендации

1. Диагностику и мониторинг аденомиоза целесообразно осуществлять на основании иммуногистохимических показателей эутопического эндометрия - экспрессии ароматазы, факторов роста, матриксных металллопротеиназ, пролиферативной активности и показателей апоптоза, что дает возможность прогнозировать клиническое течение заболевания и соответственно выстраивать алгоритм ведения больных.

2. Полученные новые данные об ароматазной активности эутопического эндометрия могут быть использованы для дальнейших научных поисков, посвященных патогенезу генитального эндометриоза.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Зарубина, Ирина Петровна, 2009 год

1. Адамян JI. В., Гаврилова Т. Ю., Степанян А. А., Яровая Г. А. Система протеолиза в генезе аденомиоза. // Акушерство и гинекология. 2005. -№ 5.- С. 22-25.

2. Адамян JI.B., Андреева Е.Н. //Гинекология. 2005. - №2. - с.95-102.

3. Адамян JI.B., Андреева Е.Н. Генитальный эндометриоз: этиопатогенез, клиника, диагностика, лечение. // Методическое пособие для врачей. М., 2001.

4. Адамян JI.B., Андреева Е.Н., Спицин В.А. // Эндометриоз. Международный конгресс 22-26 апр. 1996г.: Материалы и тезисы / Под ред. Кулакова В.И., Адамян JI.B. М., - 1996. - с.48-52.

5. Адамян JI.B., Бургова Е.Н., Микоян В.Д. и др. Нарушение электронно-транспортной цепи как проявление оксидативного стресса при эндометриозе // Проблемы репродукции. 2007. - Т.13. - № 5. - С.103-107.

6. Адамян JI.B., Гаспарян С.А. Генитальный эндометриоз. Современный взгляд на проблему. Монография. Ставрополь. СГМА. 2004. С. 228.

7. Адамян JI.B., Кулаков В.И. Распространенные формы генитального эндометриоза. // Материалы международного конгресса по эндометриозу с курсом эндоскопии, Москва, 1996. — С.30-40.

8. Адамян Л.В., Кулаков В.И. Эндометриозы. // Москва. «Медицина». -1998.-c.365.

9. Адамян Л.В., Кулаков В.И., Андреева Е.Н., Эндометриозы. //М., Медицина. Издание 2-е 2006. - С.416.

10. Адамян Л.В., Кулаков В.И., Мынбаев О.А. Оперативная гинекологияхирургические энергии: Руководство.- М.: Медицина-Антидор,2000.-862с.

11. Адамян JI.B., Стрижаков А.Н., Алексеева M.JI. Состояние эстроген- и прогестерон-рецепторных систем у больных эндометриозом на фоне лечения даназолом // Акуш. И гин. 1987. № 5. - С. 51-53.

12. Адамян Л.В., Стрижаков А.Н., Соколова З.П. и др. Гонадотропная функция гипофиза у больных эндометриоидными гетеротопиями яичников. // Акуш. и гин. — 1977. №4. — с.39-42.

13. Адамян Л.В., Ткаченко Э.Р. Принципы гистероскопической хирургии. // Эндоскопия в диагностике и лечении, мониторинге женских болезней. М. -2000. С.484-501.

14. Айламазян Э.К. Современные патогенетические подходы к терапии наружного генитального эндометриоза / Айламазян Э.К., Сельков С.А., Ярмолинская М.И. // Новости фармакотерапии. 1997. - №3—4. — С. 93-98.

15. Алиханова З.М. Биологические свойства пертонеальной жидкости в норме и при патологии репродуктивной системы / Алиханова З.М. // Акуш. и гин. 1991. - №9. - С.3-6.

16. Аничков Н. М., Печеникова В.А. Сочетание аденомиоза и лейомиомы матки //Архив патологии. 2005. - Т. 67, № 3. - С. 31-34

17. Анциферова Ю.С. Роль иммунных факторов в формировании эндометриоидных гетеротопий различной локализации у женщин с генитальным эндометриозом / Ю.С. Анциферова, Н.Ю. Сотникова, Д.В. Посисеева, А.Л. Шор // Акушерство и гинекология. 2003. - №2. -С. 41-44.

18. Бабков К. В., Лаврентьева И. А., Акмаев Р. И., Дамиров М. М., Шабанов А. М., Слюсарь Н. Н. Морфобиохимическая концепция патогенеза аденомиоза // Рос. вестник акушера гинеколога., 2002. -Т.2. №3. С. 15-17.

19. Баранов А.Н. Возможность прогнозирования генитального эндометриоза. // Акушерство и гинекология. 1992. - №2. - с.64-66.

20. Барышников Ю.Ю., Шишкин Ю.В. Программированная клеточная смерть (апоптоз). // Российский Онколог, журнал. 1996. - №1. - с.58-61.

21. Баскаков В.П. Клиника и лечение эндометриоза. // JI. «Медицина». — 1979.

22. Баскаков В.П. Клиника и лечение эндометриоза. 2-е издание, переработанное и дополненное. // JI. «Медицина». 1990.

23. Баскаков В.П., Цвелев Ю.В. Эндометриоз как причина «острого» живота. // Вестн. хирургии им. Грекова. 1970. - т.105. - №8. - с.40.

24. Баскаков В.П., Цвелев Ю.В., Кира Е.Ф. Эндометриоидная болезнь. -СПб.: ООО «Издательство Н-Л». 2002. - 452 с.

25. Белушкина Н.Н., Хасан Хамад А., Северин С.Е. Молекулярные основы апоптоза. // Вопр. биологич., медицин, и фармацевтич. химии. №4. — 1998. - с.15-23.

26. Беляева Ж.Н. Особенности гормональной и репродуктивной функции женщин, страдающих генитальным эндометриозом различной локализации. // Автореф. дис. .канд. мед.наук. Иваново, 1976. -24с.

27. Бескровная Н.И. Лечение и профилактика генитального эндометриоза. // Акуш. и гинек. 1978. -№12. - с.47-50.

28. Беспалова Ж.В. Оптимизация ранней диагностики наружного генитального эндометриоза у женщин с бесплодием: автореф. дис. . канд.мед.наук. -М., 2004.

29. Бобкова М.В. Клинико-морфологические особенности наружного генитального эндометриоза: Дис. . канд. мед. Наук. — М., 1995. 174с.

30. Боккерия Л.А., Бескровнова Н.Н., Цыпленкова В.Г. и др. Апоптоз. // Архив патологии. 1995. - вып.4. - с.51-56.

31. Болдырев А.А. Окислительный стресс и мозг // Соросовский образовательный журнал. 2001. - Т.7. - № 4. - С. 21-28.

32. Борисенко Н. В. Клинико-биохимические показатели при лечении эндометриоза (аденомиоза и эндометриоза яичников): автореф. дис. канд. мед. наук : 14.00.01 / Твер. гос. мед. акад. М, 2002.- С. 22

33. Борисова Е.А., Коган Е.А., Сидорова И.С., Унанян А.Л., Дуглас Н.И. Аденомиоз в сочетании с миомой матки (молекулярные особенности патогенеза) / Якутский медицинский журнал. 2005. - №1 (9). - С. 58-60

34. Бурлев В.А., Волков Н.И., Стыгар Д.А., Гаспаров А.С., Аванесян Н.С. Значение факторов роста в патогенезе эндометриоза. // Вестник Рос. ассоц. акуш.-гин. №1. - 1999. - с.51-57.

35. Бурлев В.А., Гаспарян С.А., Павлович С.В., Адамян Л.В. Клинико-диагностическое значение сосудисто-эндотелиального фактора роста при ретроцервикальном эндометриозе.//Проблемы репродукции-№6-2002-С.44-46.

36. Бурлев В.А., Ильясова Н.А., Волков Н.И., Гаспаров А.С., Дубинская Е.Д. Плотность микрососудов и ангиогенная активность в эутопическом эндометрии у больных с перитонеальной формой эндометриоза.// Проблемы репродукции-№6-2004-с.51-56.

37. Бурлев В.А., Ильясова Н.А., Гаврилова Т.Ю., Гаспарян С.А., Дубинская Е.Д., Адамян Л.В. Про- и ангиогенная активность у больных с ретроцервикальным эндометриозом.// Проблемы репродукции №2-2005-С.75-80.

38. Бурлев В.А., Ильясова Н.А., Дубинская Е.Д. Ангиогенез эктопического эндометрия у больных с перитонеальной формой эндометриоза.// Проблемы репродукции-№ 1 -2005-С.7-13.

39. Варданян J1.X., Пшеничникова Т.Я., Волков Н.И. Иммунологические аспекты наружного генитального эндометриоза. // Акуш. и гин. — 1992.- №2. С.6-9.

40. Вихляева Е.М., Железнов Б.И., Запорожан В.И. и др. Руководство по эндокринной гинекологии. // М. — 1998.

41. Волков Н.И. Бесплодие при наружном генитальном эдометриозе (клиника, диагностика, лечение, патогенез) : Дис. . докт.мед.наук. — М., 1996.-260с.

42. Гадаева И.В. Клиническое значение маркеров апоптоза и пролиферации у больных наружным генитальным эндометриозом / Дисс. На соиск. Уч. Ст. к.м.н. М., 2001.-120 с.

43. Гаспарян С.А. Инфильтративная форма генитального эндометриоза: патогенез, диагностика, лечение, методы реабилитации, отдаленные результаты // Автореф. дис. на соиск. учен. степ, д.м.н., М., 2002. 52 с.

44. Герасимов A.M., Посисеева Л.В., Гришанкова М.А. Молекулы средней массы у больных наружным генитальным эндометриозом // Клиническая лабораторная диагностика. 2003. - №12. - С. 16-18.

45. Гинекология от десяти учителей. Под ред. С. Кэмпбелла и Э. Монга, перевод с английского под ред. В.И. Кулакова, МИА, 2003, С.309

46. Горбушин С.М. Перитонеальный эндометриоз и бесплодие: клинико-морфологические параллели: Автореферет дис. . канд.мед.наук. — Спб, 1998.

47. Гуриев Т.Д. Сочетание миомы матки и аденомиоза: новые аспекты патогенеза, диагностики и лечения. Дисс. . док. мед. наук. -М., 2005.- 294 с.

48. Давыдов А. И., Пашков, В. М., Кондриков Н. И., Стрижаков А. Н. Морфологические аспекты эндометрия и яичников при внутреннем эндометриозе матки //Акушерство и гинекология., 1994. №1. С. 41-44.

49. Давыдов А.И. Значение трансвагинальной эхографии в комплексной диагностике генитального эндометриоза. // Ультразвук, диагн. в акуш., гин. и педиатр. 1993. - №1. - с.13-15.

50. Дамиров М. М., Шабанов А. М. Морфологическое обоснование ультразвуковых симптомов аденомиоза //Акушерство и гинекология., 2002. №5. С. 28-32.

51. Дамиров М.М. Аденомиоз / М., Бионом-Пресс, 2004. - 320 с

52. Дамиров М.М., Шабанов A.M., Слюсарь Н.Н. и др. Морфобиохимическая концепция патогенеза аденомиоза. Российский вестник акушера-гинеколога. - №3. - 2002. - С. 15-18

53. Демидов В.Н., Гус А.И., Адамян JI.B. и др. Эндометриоз (практическое пособие). //Эхография органов малого таза. Москва,- 1997- 58 с.

54. Демидов В.Н., Зыкин Б.И. Ультразвуковая диагностика в гинекологии. // М.: Медицина, 1990.- 224 с.

55. Иванов Н.С. К вопросу об аденомиомах матки. // Дис. СПб. - 1997.

56. Ищенко А.И., Кудрина Е.А. Эндометриоз: диагностика и лечение. — // М.:ГЭОТАР-МЕД, 2002.- 104 с.

57. Карпов П.А. Состояние репродуктивной функции и ее реабилитация у женщин с внутренним эндометриозом / Автореф. дисс. к.м.н. М., 1980

58. Коган Е.А., Игнатьева Н.Н., Карасева Н.В., Сидорова И.С., Унанян А.Л., Оздоева М.С. Апоптоз и пролиферация при сочетании аденомиоза с миомой матки: перспективы патогенетически обоснованной терапии // Врач. 2007. - №4. - С. 56-61

59. Коган Е.А., Карасева Н.В., Оздоева М.С., Сидорова И.С., Унанян А.Л., Игнатьева Н.Н. Миома матки в сочетании с аденомиозом. Пути фармакологической коррекции // Врач. 2007. - №3, Москва, 2007, С. 100-102

60. Коган Е.А., Сидорова И.С., Унанян А.Л., Леваков С.А. Патогенетически обоснованная негормональная терапия аденомиоза / Российский медицинский форум 2006 «Фундаментальная наука и практика». Тезисы докладов. - М., 2006.- С. 125-126

61. Коган Е.А., Сидорова И.С., Унанян А.Л., Демура Т.А., Хасигов П.З., Киселев В. И. Участие матриксных металлопротеиназ в патогенезе аденомиоза и возможные пути его фармакологической коррекции // Молекулярная медицина. 2007. - №2. - С. 20-25

62. Кондриков Н.И. Эндометриоз: за и против имплантационной концепции / Н.И. Кондриков, Л.В. Адамян // Акушерство и гинекология. 1999. - №2. - С. 9-12.

63. Коновалова В.И. Орлов Е.Ю., Мазур А.Е. Оценка гормонального статуса больных эндометриозом без лечения и после гормональной терапии \\ Гинекология. 2001. - Том 3, №4. - с. 144-150.

64. Корсак B.C. Гормональная и иммуноориентированная терапия генитального эндометриоза. Пособие для врачей /B.C. Корсак, М.А. Тарасова, С.А. Сельков. Спб.: Издательство Н-Л, 2002. - 21с.

65. Кудрина Е.А. Молекулярно-биологические характеристики наружного генитального эндометриоза / Е.А. Кудрина, А.И. Ищенко, И.В. Гадаева // Акушерство и гинекология. 2000. - №3. - С. 24-27.

66. Кудрина Е.А. Современные подходы к патогенезу, диагностике и лечению генитального эндометриоза. // Дис. . д-ра мед. наук. М. — 1999.

67. Кулова Ф. Т., Умаханова М. М., Торчинов A.M. Пролиферативная активность интерфазных ядер слизистой матки у больных с железистой гиперплазией эндометрия в сочетании с миомой матки и аденомиозом. //Мед. консультация., 2001. №3. С. 53-56.

68. Куценко Н.И. Гудков Г.В., Томина О.В. Процессы перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты при различной активности аденомиоза // Российский вестник акушера гинеколога. -2003. - Т.З. - №5. - С. 13-16.

69. Ландеховский Ю.Д., Шнайдерман М.С. Диагностическая значимость разных методов исследования при внутреннем эндометриозе матки. //

70. Акуш. и гин. 2000. - №1. - с.48-53.

71. Леваков С.А., Гуриев Т.Д., Сидорова И.С., Унанян А.Л., Коган Е.А., Макаров И.О. Неоангиогенез и экспрессия факторов роста в различных по клинической активности форм аденомиоза // Проблемы репродукции (специальный выпуск). М., 2006.- С. 86

72. Леваков С.А., Сидорова И.С., Унанян А.Л. Некоторые аспекты применения оральных контрацептивов у больных с аденомиозом // Гинекология. 2005., - №3 (7). - С. 189-190

73. Макаров И.О., Сидорова И.С., Унанян А.Л., Коган Е.А., Леваков С.А., Гуриев Т.Д. Роль матриксных металлопротеиназ в развитии аденомиоза // Проблемы репродукции (специальный выпуск). М., 2006.- С. 87

74. Макаров О.В., Озолиня Л.А., Лапина И.А. Эндометриоз: современные методы диагностики и лечения. // Врач. 2004. - № . - с.

75. Маянский А.Н., Маянский Н.А., Абаджиди М.А., Заславская М.И. Апоптоз: начало будущего. // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1997. - №2. - с.88-94.

76. Минина JI.C., Волков Н.И., Новиков Е.А., Алексеева M.JI. Эстроген-и прогестерон рецепторные системы в эндометрии больных с малыми формами эндометриоза. \\ Акушерство и гинекология. — 1989. №2. — с.71-73.

77. Новиков B.C. Программированная клеточная гибель. // СПб. Наука. — 1996.-c.276.

78. Пальцев М.А., Иванов А.А., Северин С.Е. Межклеточные взаимодействия. 2-е изд., переработанное и дополненное. - М.: Медицина, 2003.-288 с.

79. Пашков В.М. Клиническое значение морфофункциональных изменений в яичниках и эндометрии при внутреннем эндометриозе матки. // М. 1993.

80. Пересада О.А. Клиника, диагностика и лечение эндометриоза (учебное пособие).- Минск, 2001.- 274 с.

81. Савицкий Г.А. Перитонеальный эндометриоз и бесплодие / Г.А. Савицкий, С.М. Горбушин. Спб.: «Элби - Спб», 2002. - 170с.

82. Сельков С.А., Солодовникова Н.Г., Павлов О.В. и др. Особенности локальной продукции интерлейкинов и ростовых факторов при наружном генитальном эндометриозе // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2005. - Т. 139. - №4. - С. 439-442.

83. Сидорова И.С., Коган Е.А., Унанян A.JI. Новый взгляд на происхождение эндометриоза (аденомиоза) / В кн. Миома матки. Под ред. член-корр. РАМН Сидоровой И.С. М: МИА, 2002. С. 168-184

84. Слюсарь Н.Н., Саркисов С.Э. Новые данные о патогенезе внутреннего эндометриоза. // Акушерство и гинекология. 1993. - №5. - с.28-32.

85. Сметник В.П. Современные подходы. Эндометриоз: симптомы, диагностика и неоперативное лечение. // Медицина для всех. №1. — 1999.-c.3-6.

86. Союнов М.А. Клиника, диагностика и лечение узловой формы аденомиоза матки. // Автореф. дис. . канд. мед. наук. М. - 1987.

87. Старцева Н.В. Эндометриоз как новая болезнь цивилизации / Н.В. Старцева. Пермь, 1997. - 182с.

88. Стрижаков А.Н. Патогенез, клиника и терапия генитального эндометриоза. // Автореф. дис. док. мед. наук. -М. 1977. - 46с.

89. Стрижаков А.Н., Адамян JI.B. Современные принципы диагностики и лечения генитального эндометриоза. // Акуш. и гин. 1980. - №3. — с.57-60.

90. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И. Эндометриоз. Клинические и теоретические аспекты. М., Медицина, 1996, 330 с.

91. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И. Эндометриоз: спорное и нерешенное. //Врач.-2006.-№9.

92. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., Пашков В.М. Современные аспекты органосохраняющего лечения больных аденомиозом в репродуктивном возрасте. // Актуальные вопросы акушерства и гинекологии. -2001-2002. Том 1. - Выпуск 1, е.- 115.

93. Супрун Л.Я. Эндометриоз: патогенез, лечение.- Мн.: Беларусь, 1987.- 127 с.

94. Сухих Г. Т., Чернуха, Г. Е., Сметник В. П., Жданов А.В., Давыдова М. П., Слукина Т. В. Пролиферативная активность и апоптоз в гиперплазированном эндометрии //Акушерство и гинекология. 2005. - № 5. - С. 25-29.

95. Талина И.С. Клиника, диагностика и тактика ведения больных с внутренним эндометриозом матки в пре-и постменопаузе. // Автореф. дис. .канд.мед. наук.-М., 1990.- 25 с.

96. Ш.Томина О. В. Комплексная оценка функциональной активности аденомиоза : дис. на соиск. учен. степ. канд. мед. наук: / Краснодар, 2004. 173, 4. с.

97. Уварова Е.В. Сочетанная доброкачественная патология эндо- и миометрия у больных репродуктивного возраста (вопросы патогенеза, диагностики и лечения). // Автореф. дис. д.м.н., М.,1993.

98. ПЗ.Улезко-Строганова К.П. Нормальная и патологическая анатомия и гистология женских половых органов. — М. Л., 1939. - 332 с.

99. Унанян А.Л., Коган Е. А., Сидорова И.С., Гуриев Т.Д., Оздоева М.С. Клинические и молекулярно-биологические аспекты аденомиоза /

100. Материалы VI Российского форума « Мать и дитя». М., 2004. - С. 509-510

101. Пб.Унанян А.Л., Сидорова И.С, Коган Е.А. Клинико-патогенетические варианты развития аденомиоза — перспективы таргетной терапии // Эффективная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии. 2007.-№3 - С. 38-41

102. Унанян А.Л., Сидорова И.С., Борисова Е.А., Коган Е.А., Дуглас Н.И. Патогенетические особенности аденомиоза / Якутский медицинский журнал. -2005. -№1 (9). С. 16-18

103. Унанян А.Л., Сидорова И.С., Коган Е.А. Ангиогенез и экспрессия факторов роста в генезе аденомиоза с сочетанием лейомиомой матки / II Международная конференция «Молекулярная медицина и биобезопасность». Сборник тезисов. М., 2005. - С. 270-271

104. Унанян А.Л., Сидорова И.С., Коган Е.А. Молекулярно-биологические особенности процессов апоптоза и пролиферации в генезе аденомиоза / II Международная конференция «Молекулярная медицина и биобезопасность». Сборник тезисов. М., 2005. - С. 269-270

105. Унанян А.Л., Сидорова И.С., Леваков С.А., Гуриев Т.Д., Игнатьева Н.Н. Особенности таргетной терапии аденомиоза / XIV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», Сборник материалов, Москва, 2007, С. 231

106. Ярилин А.А. Апоптоз. Природа феномена и его роль в целостном организме. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1998. - №2. - с.38-48.

107. Attar E., Bulun S.E. Aromatase and other steroidogenic genes in endometriosis: translational aspects.// Hum. Reprod. Update. 2006.-Vol.12.- P.49-56.

108. Barbieri R.L. Etiology and epidemiology of endometriosis. // Am. J. Obstetr. Gynecol. 1990. - Vol.162. - №2. -P.565-567.

109. Barcz E., Kamieski P., Marianowski L. Role of cytokines in pathogenesis of endometriosis //Med. Sci. Monit. 2000. - Vol. 6, №5. - P. 1042-1046.

110. Bedaiwy MA, Falcone T 2003 Peritoneal fluid environment in endometriosis. Clinicopathological implications. Minerva Ginecologica 55, 333-345.

111. Bescer C.M., Bartley J., Mechsner S. Angiogenesis and endometriose / Zentralbl. Gynacol. 2004. Vol. 126, №4. - P. 252-258.

112. Bruner K.L., Matrisian L.M., Rodgers W.H., Gorstein F., Osteen K.G. Suppression of matrix metalloproteinases inhibits establishment of ectopic lesions by human endometrium in nude mice.// J. Clin. Invest. — 2005.- Vol.99. P.2851-2857.

113. Bulun S.E., Fang Z., Imir G., Gurates В., Tamura M., Yilmaz В., Langoi D., Amin S., Yang S., Deb S. Aromatase and endometriosis.// Semin. Reprod. Med. 2004. -Vol.22. - P.45-50.

114. Bulun S.E., Imir G., Utsunomiya H., Thung S., Gurates В., Tamura M., Lin Z. Aromatase in endometriosis and uterine leiomyomata.// J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 2005. - Vol.95. - P.57-62.

115. Bulun S.E., Yang S., Fang Z., Gurates В., Tamura M., Zhou J., Sebastian S. Role of aromatase in endometrial disease. // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 2001. Vol. 79.- P.19-25.

116. Bulun S.E., Zeitoun К. M., Takayama K., Sasano H. Estrogen biosynthesis in endometriosis: molecular basis and clinical relevance. // Journal of Molecular Endocrinology. 2000. - Vol. 25. - P.35-42.

117. Dmowski W.P. Etiology and histogenesis of endometriosis. //Ann. N.G. Acad. Sci.-1991.-V 622.-P.236-241.

118. Donnez J., Nisolle M., Casanas-Roux F., Grandjean P. Endometriosis: pathogenesis and pathophysiology. In: Shaw R.W. Endometriosis. "The Parthenon Publihing Group." // New Jersey. 1990.

119. Donnez J., Pirard C., Smets M. Pre- and post-surgical management of endometriosis // Semin.reprod.med. 2003. - № 21. - P. 235-242.

120. Edwards R.G. Endometriosis / Edwards R.G., Brody S.A. // International congress on endometriosis with advance endoscopic course. Moscow, 1997. — P.80-83.

121. Fedele L., Bianchi S., Bocciolone L. Pain symptoms assocated with endometriosis // Obstet. Gynecol. 1992. - Vol.79. - P.767-769.

122. Gallinelli A., Chiossi G., Gianella L. Different concentrations of interleukins in the peritoneal fluid of women with endometriosis: relationships with lymphocyte subsets. // Gynecol. Endocrynol. 2004. -Vol. 18, №3.-P. 144-151.

123. Garcia Velasco JA., Quea G. Medical treatment of endometriosis // Minerva Gynecol. - 2005. - Vol. 57, №3. - P. 249-255.

124. Haney A. F. The pathogenesis and etiology of endometriosis. //Modern approaches to endometriosis Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, Boston, London. 1991.-P.3-19.

125. Harada N, Utsumi T and Takagi Y (1993) Tissue-specific expression of the human aromatase cytochrome P450 gene by alternative use of multiple exons I and promoters, and switching of tissue-specific exons I in carcinogenesis.

126. Hefler L.A., Grimm C., van Trotsenburg M., Nagele F. Role of the vaginally administered aromatase inhibitor anastrozole in women with rectovaginal endometriosis: a pilot study. // Fertil. Steril.- 2005. Vol.84.P. 1033-1036.

127. Krajewski S., Krajewska M., Shabaik A. Immunohistochemical determination of in vivo distribution of BAX, a dominant inhibitor of Bcl-2. // Am. J. Pathol. 1994. - Vol.145. - P.1323-1336.

128. Langendonckt A., Donnez J., Defre'rel S., Dunselman G., Groothuis P.G. Antiangiogenic and vascular-disrupting agents in endometriosis: pitfalls and promises. //Human Reproduction . 2008. - Vol. 14, No.5.- P. 259268.

129. Lee B.S., Robinson R.D., Best C.L. Expression of apoptosis related genes, Bcl-2 and TIPM-2, in human luteinized granulosa cells. // J. Soc. Gynecol. Invest. 1995. - Vol.2. - P.389.

130. Lessey BA, Castelbaum AJ, Sawin SW, Buck CA, Schinnar R, Bilker W and Strom BL (1994) Aberrant integrin expression in the endometrium of women with endometriosis. J Clin Endocrinol Metab 79,643-649.

131. Liu D.T.Y., Hitchcock A. Endometriosis: its association with retrograde menstruation, dysmenorrhoea and tubal pathology. // Br. J. Obstetr. Gynecol. 1986. - Vol.93. -P.859-862.

132. Matsumoto Y., Ikasaka Т., Yamasaki F. et al. Apoptosis and Ki-67 expression in adenomyotic lesions and in the corresponding eutopic endometrium. // Obstet. Gynecol. 1999. - Vol.94. - P.71-77.

133. Meresman G.F., Bilotas M., Abello V., Buquet R., Tesone M., Sueldo C. Effects of aromatase inhibitors on proliferation and apoptosis in eutopic endometrial cell cultures from patients with endometriosis.// Fertil. Steril. -2005.-Vol.84. -P459-463

134. Metzger D.A., Haney A.F. Endometriosis: etiology and pathophysiology of infertility. // Clical. Obstetr. Gynecol. 1988. - Vol.31. - №4. -P.810-812.

135. Noble L.S., Simpson E.R., Johns A., Bulun S.E. Aromatase expression in endometriosis.// J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996. - Vol.81, P. 174-179.

136. Sbracia M., Zupi E., Alo P. et al. Differential expression of IGF-I and IGF-II in eutopic and ectopic endometria of women with endometriosis and in women without endometrisis. // Amer. J. Reprod. Immunol. 1997. -Vol.37. - №4.-P.326-329.

137. Schmidt C. Endometriosis Pathogenesis and Treatment. // Fertil. Steril. -1990. Vol.53. - №3. -P.407-410.

138. Schweppe K.W., Wynn R.M. Endocrine dependency of endometriosis: an ultra structural study. // Euop. J. Obstet. Gynec. Reprod. Biol. — 1984. -Vol. 17. -P.193-208.

139. Simpson E.R., Clyne C., Rubin G., Boon W.C., Robertson K., Britt K., Speed C., Jones M. Aromatase—a brief overview. // Annu Rev. Physiol. -2004. Vol. 64. P. 93-98.

140. Sun Т., Li S.J., Diao H.L., Teng C.B., Wang H.B., Yang Z.M. Cyclooxygenasesand prostaglandin E synthases in the endometrium of the rhesusmonkey during the menstrual cycle. // Reproduction 2004. -Vol.127.-P.465-473.