Клинико-прогностическая значимость маркеров пролиферативной активности, апоптоза и межклеточной адгезии при плоскоклеточном раке легкого тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Соболева, Юлия Вадимовна

• Соболева, Юлия Вадимовна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Соболева, Юлия Вадимовна

Введение

Глава 1. Роль иммуногистохимических исследований в прогнозировании отдаленных результатов лечения больных со злокачественными новообразованиями (обзор литературы).

Глава 2. Материалы и методы

Глава 3. Экспрессия иммуногистохимических маркеров (Ki67, топоизомераза Иа, р53 и Е-кадхерин) при плоскоклеточном раке легкого.

Глава 4. Экспрессия иммуногистохимических маркеров в зависимости от характеристик первичной опухоли и метастазирования в регионарные лимфатические узлы.

Глава 5. Особенности экспрессии иммуногистохимических маркеров при центральной и периферической клинико- анатомических формах плоскоклеточного рака легкого.

Глава 6. Клинико-прогностическое значение морфологических и экспрессии морфогенетических маркеров при ПРЛ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-прогностическая значимость маркеров пролиферативной активности, апоптоза и межклеточной адгезии при плоскоклеточном раке легкого»

Рак легкого занимает первое место в структуре онкологической заболеваемости в России, являясь основной причиной смертности мужского населения от злокачественных новообразований. Он объединяет группу опухолей, различающихся по клиническому течению, морфологическому строению, биологической природе, способности к метастазированию, темпам роста и прогнозу.

Основной проблемой в стадировании злокачественного новообразования является недостаточная разрешающая способность существующих методов диагностики, что не позволяет выявлять субклинические метастазы и обоснованно судить об истинной распространенности процесса. Между тем, именно скрытая диссеминация на момент диагностики обусловливает неэффективность хирургического вмешательства и требует системного лечения.

На долю плоскоклеточного PJI приходится до 60% всех форм опухолей легкого.

Учитывая генетическую полиморфность HMPJI и его низкую чувствительность к химиотерапии, высокую токсичность и стоимость применяемых препаратов, целесообразно более точно определять группу пациентов, подлежащих дополнительным видам послеоперационной терапии. Отсутствие данных о параметрах опухоли, характеризующих ее биологическую активность -скорость роста, интенсивность неоваскуляризации, метастатический потенциал, а также вероятность субклинического метастазирования - затрудняет адекватное прогнозирование течения заболевания, и, следовательно, выбор оптимальной тактики лечения. Разработка методов идентификации больных ПРЛ с плохим прогнозом должна включать изучение биологических свойств первичной опухоли.

Роль химиотерапии в лечении HMPJI остается дискуссионной. HMPJI относится к опухолям с низкой химиочувствительностью, однако химиотерапия HMPJI — одно из наиболее динамично развивающихся направлений химиотерапии (XT) в онкологии. Разработка новых схем терапии на основе традиционно применяемых препаратов платины, внедрение в клиническую практику новых противоопухолевых химиопрепаратов изменили возможности XT как местнораспространённых, так и диссеминированных форм HMPJL

В связи с этим, изучение морфогенетических маркеров, позволяющих стратифицировать больных ПРЛ по степени биологической активности опухоли, представляет особый интерес в плане оптимизации назначения лекарственной терапии.

Наиболее важными из предиктивных факторов при HMPJ1 являются маркеры пролиферативной активности, апоптоза и межклеточного взаимодействия. Их прогностическая значимость и возможность клинического применения остаются предметом дискуссий, а их экспрессия и особенности взаимодействия при различных клинико-анатомических формах опухоли изучены недостаточно.

Цель работы:

Определить клинико-прогностическое значение иммуногистохимиче-ских маркеров пролиферации, апоптоза и межклеточной адгезии при плоскоклеточном раке легкого.

Задачи исследования:

1. Изучить экспрессию иммуногистохимических маркеров пролиферации, апоптоза и межклеточной адгезии в плоскоклеточном раке легкого

2. Оценить особенности плоскоклеточного рака легкого, используя иммуно-гистохимические маркеры пролиферации, апоптоза и межклеточной адгезии на различных этапах опухолевой прогрессии

3. Изучить связи уровней экспрессии иммуногистохимических маркеров с клинико-морфологическими характеристиками плоскоклеточного рака легкого (возрастом, полом, размером опухоли, наличием некроза, состоянием внутригрудных лимфатических узлов, клинико-анатомической формой).

4. Провести анализ выживаемости больных ПРЛ в зависимости от клини-ко-анатомических, морфологических и морфогенетических особенностей опухоли и оценить прогностическое значение изучаемых параметров.

5. Выявить возможные биологические различия между ППРЛ и ЦПРЛ.

6. Изучить возможность использования ИГХ исследований для выделения групп больных с неблагоприятным прогнозом, подлежащих дополнительной послеоперационной лекарственной терапии.

Научная новизна

1. Впервые установлены различия между клинико-анатомическими формами ПРЛ, которые выражаются в следующем:

• при центральном и периферическом раке легкого уровень экспрессии маркера р53 различен,

• уровни экспрессии маркеров пролиферативной активности, р53 и межклеточной адгезии взаимно коррелированы только в ЦПРЛ,

• реализация метастатического потенциала при ППРЛ в большей степени связана с повышением пролиферативной активности, а при ЦПРЛ -с мутацией гена супрессора р53.

2. Клинико-анатомическая форма опухоли является значимым прогностическим фактором при наличии метастазов в регионарные лимфатические узлы.

Научно-практическая значимость

Маркеры пролиферативной активности, мутации гена супрессора р53 и межклеточной адгезии (Е-кадхерин) являются вспомогательными характеристиками агрессивности опухолевого процесса и могут быть использованы в качестве дополнительных факторов прогноза с учетом клинико-анатомической формы. Их применение в клинической практике позволяет стратифицировать больных с учетом потенциальной агрессивности опухоли и может использоваться для назначения адъювантной терапии.

Положения выносимые на защиту:

1. Маркеры пролиферативной активности, мутации гена супрессора р53 и межклеточной адгезии (Е-кадхерин) являются ценными вспомогательными характеристиками агрессивности опухолевого процесса.

2. Имеются биологические различия между центральным (ЦПРЛ) и периферическим (ППРЛ) плоскоклеточным раком легкого (ПРЛ) которые заключаются в том, что характер взаимосвязи уровней экспрессии изучаемых ИГХ маркеров между собой и их прогностическая значимость в опухолях ЦПРЛ и ППРЛ различны. ЦПРЛ и ППРЛ различаются также по уровню экспрессии маркера мутации гена - супрессора р53. 3. Анализ корреляций между уровнями экспрессии ИГХ маркеров является более чувствительным методом выявления биологических различий опухолевых процессов, чем сравнение уровней этих маркеров.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Соболева, Юлия Вадимовна

Выводы:

1. Появление метастазов в регионарных лимфоузлах при ПРЛ сопровождается снижением экспрессии Е-кадхерина и повышением Ki67 в первичной опухоли. Снижение экспрессии Е-кадхерина (р-0.04) и тенденция к повышению Ki67 в первичной опухоли (р=0.07) ассоциируется с мета-стазированием в регионарные лимфатические узлы.

2. Увеличение размеров первичной опухоли, при отсутствии метастазов в регионарные лимфатические узлы, не сопровождается повышением экспрессии маркеров пролиферативной активности, апоптоза и межклеточной адгезии (р=0.35-0.83).

3. Дополнительным маркером агрессивности при умеренной степени дифференцировки ПРЛ является уровень экспрессии Е-кадхерина (р=0.02).

4. Морфологические признаки некроза в опухоли являются независимым прогностическим фактором при ПРЛ (5-летняя выживаемость при отсутствии некроза составляет 60%, а при его наличии 40%).

5. Характер взаимосвязи уровней экспрессии изучаемых ИГХ маркеров между собой и их прогностическая значимость в опухолях ЦПРЛ и ППРЛ различны. При ЦПРЛ ухудшение прогноза связано с уменьшением экспрессии Е-кадхерина (р=0,03), а при ППРЛ - с гиперэкспрессией р53 (р=0.03).

6. Иммуногистохимические маркеры пролиферации (Ki67 и топоизомераза Па), апоптоза (р53) и межклеточной адгезии (Е-кадхерин) являются дополнительными параметрами степени злокачественности ПРЛ. Их использование с учетом клинико-анатомической формы целесообразно для выделения подгруппы больных с повышенным риском прогрес-сирования заболевания.

Практические рекомендации

Проведение ИГХ исследований с определением маркеров ПА, межклеточной адгезии и мутации р53 целесообразно для комплексной оценки агрессивности опухоли. Их использование, с учетом клинико-анатомической формы ПРЛ, позволяет: выделять группы больных с повышенным риском прогрессирования, для послеоперационного мониторинга; > индивидуализировать назначение адъювантной терапии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Соболева, Юлия Вадимовна, 2009 год

1. Арсеньев, А. И. Адъювантная химиотерапия и лучевая терапия не-мелкоклеточного рака легкого / А. И. Арсеньев // Практическая онкология. -2006.-№3.-С. 154-160.

2. Давыдов, М. И. Совершенствование хирургического лечения больных немелкоклеточным раком легкого / М. И. Давыдов, С. М. Вол-ков, Б. Е. Полоцкий //Российский онкологический журнал. — 2001. № 5. - С. 14-17.

3. Давыдов, М. И. Современные принципы выбора лечебной тактики и возможность хирургического лечения немелкоклеточного рака легкого // Новое в терапии рака легкого / М. И. Давыдов, Б. Е. Полоцкий. М., 2003. - С. 41 -53.

4. Иммуногистохимия биомолекулярных маркеров рака легкого / Е. А. Коган, Г. Жак, У. Кайзер и др. // Архив патологии. 1997.6. С. 23-30.

5. Коган, Е. А. Соотношение процессов пролиферации и клеточной гибели в немелкоклеточном раке легкого с железистой дифференцировкой на разных стадиях опухолевой прогрессии / Е. А. Коган, Д. А. Угрюмов // Архив патологии. 2002. - № 1. - С. 33-37.

6. Комбинированные операции при немелкоклеточном раке легкого III стадии / А. X. Трахтенберг, Г. А. Франк, К. И. Колбанов и др. // Вестник РОНЦ. -2003. № 1. - С; 50-54.

7. Лактионов, К. К. Плоскоклеточный рак легкого (значение клинико-морфологических и молекулярно-генетических характеристик опухоли в прогнозировании результатов хирургического лечения) : дис. . д-ра мед. наук / К. К. Лактионов М., 2004. - 259 с.

8. Моисеенко, В. М. Лекарственное лечение распространенного немелкоклеточного рака легкого / В. М. Моисеенко // Практическая онкология. -2006. №3. - С. 154-160, 171-178.

9. Моисеенко, В. М. Лекции по фундаментальной и клинической онкологии / В. М. Моисеенко, А. Ф. Урманчеева, К. П. Хансон. СПб., 2004. - С. 17-27, 181-196.

10. Ю.Нефробластома — тест-объект детской опухоли Электронный ресурс. / Л. А. Дурнов, Т. А. Шароев, В. И. Лебедев [и др.]. М., 2002. - режим доступа: www.oncology.tomsk.ru/nii/gournal/2002/l/information/soj-2002-1-12-18.pdf.

11. Новик, А. А. Введение в молекулярную биологию канцерогенеза / А. А. Новик, Т. А. Камилова, В. А. Цыган. М.: Изд. ГЭОТАР-МЕДИА, 2004. -261 с.

12. Пальцев, М. А. Межклеточные взаимодействия. / М. А. Пальцев, А. А. Иванов, С. Е. Северин. 2-е изд., перераб. и доп. - М.: «Медицина», 2003. -182 с.

13. Патолого-анатомическая диагностика опухолей человека / под ред. Н. А. Краевский, А. В.Смолянников, Д. С. Саркисов. М., Медици-на, 1993. С. 464-475.

14. Полоцкий, Б. Е., Лактионов К. К. Рак легкого Электронный ресурс. Материалы цикла повышения квалификации врачей. Режим доступа: http://www.pror.ru/art-01.shtml. - 2008.

15. Прогностические и предсказывающие факторы у больных немелко-клеточным раком легкого / К. К. Лактионов, М. И. Давыдов, Б. Е. Полоцкий и др. // Практическая онкология. 2006. - № 3. - С. 145-153.

16. Степанова, Е. В. Экспрессия молекулярно-биологических маркеров при немелкоклеточном раке легкого : дис. . канд. мед. наук / Е. В. Степанова. М., 2002. - 130 с.

17. Харченко, В. П. Рак легкого / В. П. Харченко, И. В. Кузьмин. М., Медицина, 1994. - 386 с.

18. Чиссов, В.И., Давыдов, М.И. Национальное руководство. Онкология. М., «ГЭОТАР-Медиа», 2008. - С. 631-638.

19. Шацева, Т. А. Антиген Ki-67 в оценке опухолевой пролиферации, его структура и функции / Т. А. Шацева, М. С. Мухина // Вопросы онкологии. 2004. - № 2. - С. 157-164.

20. Элиниди, В. Н. Практическая иммуноцитохимия (практические рекомендации) / В. Н. Элиниди, Н. В. Аникеева, Н. А. Максимова. СПб.: Изд-во Всероссийского центра экстремальной и радиационной медицины МЧС России, 2002. - 25 с.

21. A prognostic model of recurrences and death in stage I non-small cell lung cancer utilizing presentation, histopathology, and oncoprotein expression / D. H. Harpole, J. E. Herndon, W. G. Wolfe et al. // Cancer Res. 1995. - № 55. - P. 51-56.

22. A study of E-cadherin and beta-catenin expression and their correlation with prognosis of non-small cell lung carcinoma / R. T. Pirinen, P. Hirvikoslci, Q. Li et al. // Zhonghua Bing Liu Xue Za Zhi, 2002. 31 (4). - P. 318-321.

23. Altered expression of E-cadherin in breast cancer: patterns, mechanismst t t л л лand clinical significance / K. S. AAsgeirsson , J. G. JoAnasson , L. TryggvadoAttir et al. //Eur. J. of Cancer. 2000. - № 36. - P. 1098-1106.

24. Altered expression of E-cadherin in hepatocellular carcinoma: correlations with genetic alterations, beta-catenin expression, and clinical features / Y. Wei, J. T. Van Nhieu, S. Prigent et al. // Hepatology. 2002. - № 36 (3). - P. 692701.

25. Analysis of p53 serum antibodies in patients with head and neck squamous cell carcinoma / J. Bourhis, R. Lubin, B. Roche et al. // J. Natl. Cancer Inst. 1996. - № 88 (17). - P. 1228-1233.

26. Apoptosis, p53, and tumor cell sensitivity to aticancer agents / J. M. Brown, B. G. Wouters // Cancer Research. 1999. - № 59. - P. 1391-1399.

27. Assessment of cell proliferation antigen Ki-67, protein p53 related to apoptosis and angiogenesis in laryngeal cancer / M. Gryczynski, J. Kobos, H. Niewiadomska et al. // Otolaryng. Pol. 2000. - 54, suppl. 31. - P. 191-195.

28. Association of E-cadherin and beta-catenin immunoexpression with clinico-pathologic features in primary ovarian carcinomas / C. Faleiro-Rodrigues, T. Macedo-Pinto, D. Pereira et al. // Hum. Pathol. 2004. - № 35 (6). - P. 663-669.

29. Association of E-cadherin and beta-catenin with metastasis in nasopharyngeal carcinoma / Z. Li, Y. Ren, S. X. Lin et al // Chin. Med. J. 2004. - № 117(8). - P. 1232-1239.

30. Bcl-2 protein: a prognostic factor inverselly correlated to p53 in non-small-cell lung cancer / G. Fontanini, S. Vignati, D. Bigini et al. // Br. J. Cancer. -1995. № 71 (5). - P. 1003-1007.

31. Beavon, I. R. The E-cadherin-catenin complex in tumor metastasis: structure, function and regulation / I. R. Beavon // Eur. J. of Cancer. 2000. - Vol. 36. - P. 1607-1620.

32. Biological markers in non-small cell lung cancer. Retrospective study of 10-year follow-up after surgery / P. Carbognani, G. Tincani, P. Crafa et al. // J. Cardiovasc. Surg. (Torino). 2002. - № 43 (4). - P. 45-48.

33. Biological prognostic factors for early stage completely resected non-small cell lung cancer / L. Cagini, M. Monacelli, G, Giustozzi et al. // J. Surg. Oncol. 2000. - № 74 (1). - P. 53-60.

34. Biological relevance of E-cadherin-catenin complex proteins in primary epithelial ovarian tumors / C. Faleiro-Rodrigues, I. M. Macedo-Pinto, S. S. Maia et al. // Gynecol. Obstet. Invest. 2005. - № 60 (2). - P. 75-83.

35. Biomolecular markers of breast cancer / A. Nicolini, A. Carpi, G. Tarro //Front Biosci. 2006. - № 11. - P. 1818-1843.

36. C-erbB2 and topoisomerase II alpha protein expression independently predict poor survival in primary human breast cancer: a retrospective study / P. Fritz, С. M. Cabrera, J. Dippon et al. // Breast Cancer Res. 2005. - № 7 (3). - P. 374-384.

37. C-erbB-2 expression and codon 12 K-ras mutations both predict shortened survival for patients with pulmonary adeno-carcinomas / J. A. Kern, R. J. Sle-bos, B. Top et al. // J. Clin. Invest. 1994. - № 93. - P. 516-520.

38. Clinical significance of E-cadherin-catenin complex expression in metastatic foci of colorectal carcinoma / M. Ikeguchi, M. Malcino, N. Kaibara // J. Surg. Oncol. 2001. - № 77 (3). - P. 201-207.

39. Clinicopathologic and molecular correlations of necrosis in the primary tumor of patients with renal cell carcinoma / O. S. Lam, O. Shvarts, J. W. Said et al. //Cancer. -2005.- № 103 (12).-P. 2517-2525.

40. Combined examination of p27(Kipl), p21(Wafl/Cipl) and p53 expression allows precise estimation of prognosis in patients with gastric carcinoma / X. P. Liu, S. Kawauchi, A. Oga et al. // Histopathol. 2001. - № 39 (6). - P. 603610.

41. Comparison of DNA topoisomerase II alpha expression in small cell and non-small cell carcinoma of the lung. In search of a mechanism of chemother. response / D. G. Guinee, J. A. Holden, J. R. Benfield et al. // Cancer. 1996. - № 78 (4).-P. 729-735.

42. Contribution of c-erbB-2 and topoisomerase Ilalpha to chemoresistance in ovarian cancer / J. G. Hengstler, J. Lange, A. Kett et al. // Cancer Res. 1999. -№59 (13). - P. 3206-3214.

43. Correlation between the status of the p53 gene and survival in patients with stage I non-small cell lung carcinoma / Y. Tomizawa, T. Kohno, T. Fujita et al. // Oncogene. 1999. - № 18 (4). - P. 1007-1014.

44. Correlation between topoisomerase II alpha gene amplification and protein expression in HER-2 amplified breast cancer / V. Durbecq, C. Desmed, M. Paesmans et al. // Int. J. Oncol. 2004. - № 25 (5). - P. 1473-1479.

45. Correlation of Ki-67 and gelsolin expression to clinical outcome in renal clear cell carcinoma / H. Visapaa, M. Bui, Y. Huang et al. // Urology. 2003. - № 61 (4).-P. 845-850.

46. Cyclin, Dl, p53, and p21Wafl/Cipl expression as predictive of poor clinical outcome in serous epithelial ovarian cancer / A. Bali, P. M. O'Brien, L. S. Edwards et al. //Clin. Cancer Res. 2004. - № 10 (15). - P. 5168-5177.

47. Destructive cycles: the role of genomic instability and adaptation in carcinogenesis /L. S. Brandt, M. Kulesz-Martin // Carcinogenesis. 2004. -. Vol. 25. -№ 11.

48. Detection of gene promoter methylation and mRNA, protein expression levels of E-cadherin in nasopharyngeal carcinoma / Z. Li, S. X. Lin, Y. J. Liang // Zhonghua Bing Liu Xue Za Zhi, 2003. -№ 32 (1). P. 25-30.

49. Determinants of response to the DNA topoisomerase II inhibitors doxorubicin and etoposide in human lung cancer cell lines / K. Kasahara. Y. Fujiwara, Y. Sugimoto et al. // J. Natl. Cancer Inst. 1992. - № 84 (2). - P. 113118.

50. Differential expression of DNA topoisomerases in non-small cell lung cancer and normal lung / G. Giaccone, J. van Ark-Otte, G. Scagliotti et al. // Biochim. Biophys. Acta. 1995. - № 1264 (3). - P. 337-346.

51. Disordered beta-catenin expression and E-cadherin/CDHl promoter me-thylation in gastric carcinoma / L. Wang, F. Zhang, P. P. Wu et al. // World J. Gastroenterol. 2006. - № 12 (26). - P. 4228-4231.

52. DNA topoisomerase Ilalpha expression and the response to primary chemotherapy in breast cancer / G. MacGrogan, P. Rudolph, I. I. Mascarel et al. // Br. J. Cancer. 2003. - № 89 (4). - P. 666-671.

53. DNA topoisomerase II-alpha immunoreactivity as a marker of tumor aggressiveness in invasive breast cancer / L. Nakopoulou, A. Lazaris, N. Kavantzas et al. //Pathobiology. 2000. - № 68 (3). - P. 137-143.

54. Downregulation of E-cadherin and its undercoat proteins in pituitary growth hormone cell adenomas with prominent fibrous bodies / B. Xu, T. Sano, K., Yoshimoto et al. // Endocr. Pathol. 2002. - № 13 (4). - P. 341-351.

55. E-cadherin expression in surgically-resected non-small cell lung cancers a clinicopathological study / Y. C. Lee, С. T. Wu, C. S. Chen et al. // Thor. Card. Surg. - 2000. - № 48 (5). - P. 294-299.

56. E-cadherin gene is silenced by CpG methylation in human oral squamous cell carcinomas / S. Nakayama, A. Sasaki, H. Mese et al. // Int. J. Cancer. 2001. -№ 93 (5). - P. 667-673.

57. E-cadherin-beta-catenin adhesion complex in neuroendocrine tumors of the lung: a suggested role upon local invasion and metastasis / C. Salon, D. Moro, S. Lantuejoul et al. // Hum. Pathol. 2004. - № 35 (9). - P. 1148-1155.

58. E-cadherin-mediated cell-cell adhesion prevents invasiveness of human carcinoma cells / U. H. Frixen, J. Behrens, M. Sachs et al. // J. Cell. Biol. 1991. -№ 113.-P. 173-185.

59. Evaluations of p53 immunoreactivity, nucleolar organizer regions, and proliferating cell nuclear antigen in non-small cell lung carcinoma / E. Oyama, T. Osaki, N. Nose et al. // Anticancer Res. 2000. - № 20(1B). - P. 505-510.

60. Expression and implication of Pgp, MRP, LRP, GST-pi, Topo II alpha in tongue squamous cell carcinoma / W. D. Leng, D. Z. Wang, G. Feng et al. // Hua Xi Kou Qiang Yi Xue Za Zhi, 2004. № 22 (1). - P. 23-25.

61. Expression and significance of MRP, GST-pi, Topo Ilalpha, and LRP in gastric carcinoma. / D. Q. Yu, Y. F. Yi // Ai Zheng. 2003. - № 22 (5). - P. 496499.

62. Expression and significance of P-glycoprotein, glutathione S-transferase-pi and topoisomerase II in gastric carcinomas / F. Qin, X. Qin, X. Zhang et al. // Ai Zheng. 2002. - № 21 (2). - P. 167-170.

63. Expression correlation of Ki67 to p53, VEGF, and C-erbB-2 genes in breast cancer and their clinical significances / B.J. Li, Z. H. Zhu, J. Y. Wang et al. // Ai Zheng. 2004. - № 23 (10). - P. 1176-1179.

64. Expression of c-erbB-2 and topoisomerase Ilalpha in relation to chemo-resistance in ovarian cancer. / B. Tanner, H. Pilch, U. Schaffer et al. // Zentralbl. Gynekol. 2002 Mar. - № 124(3). - P. 176-183.

65. Expression of cyclin Dl, Ki-67 and PCNA in non-small cell lung cancer: prognostic significance and comparison with p53 and bcl-2 / V. N. Nguyen, P. Mirejovsky, L. Melinova et al. // Acta Histochem. 2000. - № 102 (3). - P. 323338.

66. Expression of cyclins D3, Bl, oncoprotein Rb and Ki67 proliferation index in non-small cell lung cancer. / S. Xynogalos, C. Lariou, Ch. Vamvouka et al. // ASCO Ann. Meet., 2002. P. 192-194.

67. Expression of drug resistance-related genes in head and neck squamous cell carcinomas and normal mucosa / S. Hirata, O. Katoh, T. Oguri et al. // Jpn. J .Cancer Res. 2000. - № 91 (1). - P. 84-90.

68. Expression of E-cadherin and beta-catenin in gastric carcinoma and its correlation with the clinicopathological features and patient survival / Y. N. Zhou, C. P. Xu, B. Han et al. // World J. Gastroenterol. 2002. - № 8 (6). - P. 987-993.

69. Expression of E-cadherin and beta-catenin in human non-small cell lung cancer and the clinical significance / S. Kase, K. Sugio, K. Yamazaki et al. // Clin. Cancer Res. 2000. - № 6 (12). - P. 4789-4796.

70. Expression of E-cadherin and catenins in early gastric cancer / Y. E. Joo, J. S. Rew, S. K. Choi et al. // J. Clin. Gastroent. 2002. - № 35 (1). - P. 3542.

71. Expression of E-cadherin (E-CD) as related to other prognostic factors and survival in breast cancer / P. Lipponen, E. H. Saarelainen, S. Aaltomaa et al. // J. Pathol. 1994. - № 174. - P. 101-109.

72. Expression of MDA-7/IL-24 and its clinical significance in resected non-small cell lung cancer / S. Ishikawa, T. Nakagawa, R. Miyahara et al. // Clin. Cancer Res. 2005. - № 11 (3). - P. 1198-1202.

73. Expression of multidrug resistance-associated protein (MRP), MDR1 and DNA topoisomerase II in human multidrug-resistant bladder cancer cell lines / S. Hasegawa, T. Abe, S. Naito et al. // Br. J. Cancer. 1995. - № 71 (5). - P. 907913.

74. Expression of surviving and proliferating cell nuclear antigen in human non-small cell lung cancer / J. M. Zhou, J. H. Zhou, Z. H. Deng et al. // Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2005. - № 30 (5). - P. 544-548.

75. Expression of the E-cadherin-catenin complex in lung neuroendocrine tumors / С. E. Clavel, F. Nollet, G. Berx et al. // J. Pathol. 2001. - № 194 (1). -P. 20-26.

76. Expression of topoisomerase Ilalpha is associated with rapid cell proliferation, aneuploidy, and c-erbB2 overexpression in breast cancer / T. A. Jarvinen, J. Kononen, M. Pelto-Huikko et al. // Am. J. Pathol. 1996. - № 148 (6). - P. 20732082.

77. Expression of Y box-binding protein-1 correlates with DNA topoisomerase Ilalpha and proliferating cell nuclear antigen expression in lung cancer / C. Gu, T. Oyama, T. Osaki et al. // Anticancer Res. -2001.- 21 (4A). P. 23572362.

78. High-throughput tissue microarray analysis used to evaluate biology and prognostic significance of the E-cadherin pathway in non-small cell lung cancer / R. M. Bremnes, R. Veve, E. Gabrielson et al. // Cancer. 2002. - № 94 (2). - P. 386392.

79. Immunohistochemical and twoparameter flow cytometric studies of DNA topoisomerase Ilalpha in human epithelial ovarian carcinoma and germ cell tumor / K. Tanoguchi, H. Sasano, N. Yabuki et al. // Mod. Pathol. 1998. - № 11 (2).-P. 186-193.

80. Immunohistochemical examinations (Ki67, p53, nm23) and DNA cyto-photometry in bladder cancer / F. S. Krause, G. Feil, К. H. Bichler // Anticancer Res. 2000. - 20 (6D). - P. 5023-5028.

81. Immunohistochemical patterns for alpha- and beta-catenin, E- and N-cadherin expression in ovarian epithelial tumors / F. R. Marques, G. A. Fonsechi

82. Immunohistochemical examinations (Ki67, p53, nm23) and DNA cyto-photometry in bladder cancer Text. / F. S. Krause, G. Feil, К. H. Bichler // Anticancer Res. 2000. - 20 (6D). - P. 5023-5028.

83. Immunohistochemical patterns for alpha- and beta-catenin, E- and N-cadherin expression in ovarian epithelial tumors Text. / F. R. Marques, G. A. Fonsechi-Carvasan, L. A. De Angelo Andrade [et al.] // Gynecol. Oncol. 2004. -№94(1).-P. 16-24.

84. Immunohistochemical typing of non-small cell lung cancer on cryostat sections: correlation with clinical parameters and prognosis Text. / W.FIilbe, S. Dirnhofer, F. Oberwasserlechner [et al.] // J. Clin. Pathol. -2003. № 56 (10). - P. 736-741.

85. Increased expression of mutant forms of p53 oncogene in primary lungicancer Text. / R. Iggo, K. Gatter, J. Bartek [et al.] // Lancet. 1990. - 335 (8691). -P. 675-679.

86. Increased phosphorylation of DNA topoisomerase II in etoposide resistant mutants of human glioma cell line Text. / Y. Matsumoto, K. Kunishio, S. Nagao // J. Neurooncol. 1999. - № 45 (1). - P. 37-46.

87. Influence of E-cadherin promoter methylation and mutation of beta-catenin on invasion and metastasis of nasopharyngeal carcinoma cells Text. / Z. Li, S. X. Lin, Y.J. Liang / Zhonghua Zhong Liu Xue Za Zhi, 2003.-№25 (3). -P. 238-242.

88. Invasion and metastasis of oral cancer cells require methylation of E-cadherin and/or degradation of membranous beta catenin Text. / Y. Kudo, S. Kitajima, I. Ogawa [et al.] // Clin. Cancer Res. № 10 (16). - P. 5455-5463.

89. Ki-67 index exchange the prognostic accuracy of the urothelial superficial bladder carcinoma risk g^oup classification Text. / L. Santos, T. Amaro, C. Costa [et al.] // Int. J. Cancer. 2003. - № 105 (2). - P. 267-272.

90. Ki-67 MIB1 labelling index and the prognosis of primary TaTl urothelial cell carcinoma of the bladder Text. / A. Quintero, J. Alvarez-Kindelan, R. J. Luquc [et al.] // J. Clin. Pathol. 2006. - № 59 (1). - P. 83-88.

91. Lack of prognostic significance of p53 and K-ras mutations in primary resected non-small-cell lung cancer on E4592 Text. / J. H. Schiller, S. Adak, R. H. Feins [et al.] // J. Clin. Oncol. 2001. - № 19 (2). - P. 448-449.

92. Markers of radioresistance in squamous cell carcinomas of the head and neck: a clinicopathological and immunohistochemical study Text. / H. Raybaud-Diogene, A. Fortin, R. Morency [et al.]'// J. Clin. Oncol. 1997. - № 15 (3). - P. 1030-1038.

93. Moul, J. W. Angiogenesis, p53, bcI-2 and Ki-67 in the progression of prostate cancer after radical prostatectomy Text. / J. W. Moul // Eur. Urol. 1999. - № 35 (5-6). - P. 399-407.

94. Mutations in exon 7 and 8 of p53 as pbor prognostic factors in patients* with non-small cell lung cancer Text. / C. Huang, T. Talci, M. Adachi [et al.] // Oncogene. 1998. - № 16 (19). - P. 2469-2477.

95. Mutations of the p53 gene as a predictor of poor prognosis in patients with non-small-cell lung cancer Text. / T. Mitsudomi, T. Oyama, T. Kusano [et al.] //J. Natl. Cancer Inst. 1993.-№ 85. - P. 2018-2023.

96. Neutral-cadherin expression associated with angiogenesis in non-small-cell lung cancer patients Text. / T. Nakashima, C. Huang, D. Liu [et al.] // Br. J. Cancer. 2003. - № 88 (11). - P. 1727-1733.

97. Oncogenes and male breast carpinoma: c-erb B-2 and p53 coexpression predicts a poor survival Text. / A. Pich, E. Margaria, L. Chiusa // J. Clin.Oncol. -2000.-№ 18 (16). P. 2948-2956.

98. Hashimoto, Y. Tokuchi, M. Hayashi et al. // Cancer Res. 1999. - № 59 (21). - P. 572-577.

99. Predicting prognosis in lung cancer: use of proliferation marker, Ki67 monoclonal antibody Text. / I. N. Soomro, J. Holmes, W. F. Whimster // Рак. Med. Assoc. 1998. - № 48 (3). - P. 66-69.I

100. Predictive survival markers in patients with surgically resected non-small cell lung carcinoma Text. / J. Moldvay, P. Scheid, P. Wild [et al.] // Clin. Cancer Res. 2000. - № 6 (3). - P. 1125-1134.

101. Predictive value of cell cycle markers p53, MDM2, p21, and Ki-67 in superficial bladder tumor recurrence Text. / C. Pfister, L. Moore , P. Allard [et, al.] // Clin. Cancer Res. 1999. - № 5 (12). - P. 4079-4084.

102. Prognostic biomarker study in pathologically staged N1 non-small cell lung cancer Text. / R. Komaki, L. Milas, J. Y. Ro [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. Biol .Phys. 1998. - № 40 (4). - P. 787-796.

103. Prognostic evaluation of the expression of p53 and bcl-2 oncoproteins in patients with surgically resected non-small cell lung cancer Text. / R. S. Lai, J. S. Wang, H. K. Hsu [et al.] // Jpn. J. Clin. Oncol. 2002. - № 32 (10). - P. 393-397.

104. Prognostic factors in non-small cell lung cancer: a decade of progress Text. / M. D. Brundage, D. Davies, W. J. Mackillop // Chest. 2002.f - № 122. -P. 1037-1057.

105. Prognostic rclevance of cell proliferation in head and neck tumors Text. / A. Pich, L. Chiusa, R. Navone // Ann. Oncol. 2004. - № 15 (9). - P. 1319-1329.

106. Prognostic releavance of proliferating cell nuclear antigen and p53 expression in non-small cell lung cancer Text. / D. Dworakowska, S. Gozdz, E. Jassem [et al.] // Lung Cancer. 2002. - № 35 (1). - P. 35-41.

107. Prognostic significance of dyscadherin expression in patients with non-small cell lung cancer Text. / M. Tamura, Y. Ohta, Y. Tsunezuka [et al.] // J. Tho-rac. Cardiovasc. Surg. 2005. - № 130 (3). - P. 740-745.

108. Prognostic significance of Е-cadherin and beta-catenin in resected stage I non-small cell lung cancer Text. / Y. S. Choi, Y. M. Shim, S. H. Kim [et al.] // Eur. J. Cardiothor. Surg. 2003 - № 24 (3). - P. 441-449.

109. Prognostic significance of K-ras, p53, bcl-2, PCNA, CD34 in radically resected non-small cell lung cancers Text. / F. Grossi, M. Loprevite, M. Chiaramondia [et al.] // Eur. J. Cancer. 2003. - № 39 (9). - P. 1242-1250.

110. Prognostic significance of p53 and bcl-2 abnormalities in operable non-small ccll lung cancer Text. / J. Laudanski, W. Niklinska, T. Burzykowski [et al.] // Eur. Respir J. 2001. - № 17 (4). - P. 660-666.

111. Prognostic significance of p53 and ras,p21 expression in non-small celllung cancer Text. / M. Fujino, H. Dosaka-Akita, M. Harada [et al.] // Cancer. -1995. № 76 (12). - P. 2457-2463.

112. Prognostic significance of p53 mutations and 3p deletions in primary resected non-small cell lung cancer Text. / Y., Horio, T. Takahashi, T. Kuroishi [et al.] // Cancer Res. 1993. - № 53. - P. 1-4.

113. Prognostic significance of p53, bcl-2 and Ki-67 in high risk superficial bladder cancer Text. / N. E. Stavropoulos, I. Filiadis, E. Ioachim [et al.] // Anticancer Res. 2002. № 22 (6B). - P. 3759-3764.

114. Prognostic value of carbonic anhydrase IX and KI67 as predictors of survival for renal clear cell carcinoma Text. / M. H. Bui, H. Visapaa, D. Seligson [et al.] //J. Urol. 2004. -№ 171. - P. 2461-2466.

115. Prognostic value of immunohistochemical expressions of p53, HER-2/neu, and bcl-2 in stage I non-small-cell, lung cancer Text. / H. Han, R. J. Landreneau, T. S. Santucci [et al.] // Hum. Pathol. 2002. - № 33 (1). - P. 105-110.

116. Prognostic value of p53 gene mutations in a large series of node-negative breast cancer patients Text. / N. Falette, M. P. Paperin, L. Treilleux [et al.] //CancerRes. 1998. -№ 58. - P. 1451-1455.

117. Prognostic value of serum p53 antibodies in patients with resected non-j small cell lung cancer Text. / J. Laudanski, T. Burzykowski, W. Niklinska [et al.] // Lung. Canccr. 1998. - № 22 (3). - P. 191-200.

118. Proliferative status is a risk index for recurrence in primary superficial (pTa/Tl) low-grade urothelial bladder carcinoma Text. / J. S. Su, K. Arima, M. I-Iasegawa [et al.] // Hinyokika ICiyo. 2003 Nov. - № 49 (11). - P. 649-658.

119. Reduced E-cadherin expression is associated with increased lymph node1 , metastasis and unfavorable prognosis in non-small cell lung cancer. Text. / M. A.

120. Sulzer, M. P. Leers, J. A. van Noord et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998

121. Apr.-№ 157 (4 Pt 1).-P. 1319-1323.

122. Rcduced E-cadherin immunohistochemical expression in node-negative breast carcinomas correlates with 10-year survival Text. / C. Charpin, S. Garcia, P. Bonnier [et al.] //Am. J. Clin. Pathol. 1998. - № 109. - P. 431-438.

123. Reduced expression of E-cadherin in oral squamous cell carcinoma: relationship with DNA methylation of 5' CpG island Text. / Y. Saito, II. Takazawa, K. Uzawa [et al.] // Int. J. Oncol. 1998. - № 12 (2). - P. 293-298.

124. Relationship between AgNORs, MIB-1 and oncogene expression in male breast carcinoma and papillary superficial bladder neoplasm Text. / A. Pich, E. Margaria, L. Chiusa [et al.] // Oncol. Rep. 2003. - № 10 (5). - P. 1329-1335.

125. Relationship between cancer cell proliferation, tumor angiogenesis and 201T1 uptake in non-small cell lung cancer Text. / S. Fujita, S. Nagamachi, R. Nishii [et al.] //Nucl. Med. Commun. 2006. - № 27 (12). - P. 989-997.

126. Risk of recurrence in patients with surgically resected stage I non-small cell lung carcinoma: histopathologic and immunohistochemical analysis. Text. / C. Poleri, J. L. Morero, B. Nieva [et al.] // Chest. -'2003 Jun. № 23 (6). - P. 18581867.

127. Separating favorable from unfavorable prognostic markers in breast canccr: the role of E-cadherin Text. / R. Heimann, L. Fusheng, R. McBride [et al.] // Cancer research, 2000. № 1560. - P. 298-304.

128. The clinical significance of p53, p21, and p27 expressions in rectal carcinoma Text. / B. Lebe, S. Sarioglu, S. Sokmen [et al.] // Appl. Imm. Mol. Morph. -2005. -№ 13 (1). P. 38-44.

129. The correlation between 99mTc-MIBI uptake and MIB-1 as a nuclear proliferation marker in glioma a comparative study with 201T1 Text. / S.i Nagamachi, S. Jinnouchi, K. Nabeshima [et al.] //Neuroradiology. - 2001. - № 43 (12). - P. 1023-1030.

130. The E-cadherin cell-cell adhesion complex and lung cancer invasion, metastasis, and prognosis Text. / R. M. Bremnes, R. Veve, F. R. Hirsch [et al.] // Lung Cancer. 2002. - P. 115-124.

131. The expression of beta-catenin in non-small-cell lung cancer: a clinico-pathological study Text. / J. M. Retera, M- P. Leers, M. A. Sulzer [et al.] // J. Clin. Pathol. 1998. - № 51 (12). - P. 891-894.i

132. The prognostic significance of p53, p27 kipl, p21 wafl, HER-2/neu, and1

133. Ki67 proteins expression in gastric cancer: a clinicopathological and immunohisto-' chemical study of 121 Arab patients Text. / M. S. Al-Moundhri, Y. Nirmala, I. Al-Hadabi [et al.] // J. Surg .Oncol. 2005. - № 91 (4). - P. 243-252.

134. The prognostic value of p53 and c-erb B-2 expression, proliferative activity and angiogenesis in node-negative breast carcinoma Text. / O. Erdem, A. Dursun, U. Coskun [et al.] // Tumor. 2005. - № 91 (1). - P. 46-52.

135. The role of E-cadherin expression in non-small cell lung cancer Text. / S. C. Lim, I. G. Jang, Y. C. Kim [et al.] // J. Korean Med. Sci. 2000. - № 15 (5). -P. 501-505.

136. Tonato, M. Final report of the Adjuvant Lung Project Italy (ALPI): an Italian/EORTC-LCG randomised trial of adjuvant chemotherapy in completely resected non-small cell lung cancer (NSCLC) Text. // ASCO Annual Meeting., 2002.

137. Topoisomerase II alpha and other drug resistance markers in advanced non-small cell lung cancer Text. / A. C. Dingemans, J. van Ark-Otte, S. Span [et al.] // Lung. Cancer. 2001. - № 32 (2). — P. 117-128.

138. Topoisomerase II alpha expression in breast cancer: correlation with outcome variables Text. / P. L. Depowski, S. I. Rosenthal, T. P. Brien [et al.] // Mod. Pathol. 2000. - № 13 (5). - P. 542-547.

139. Topoisomerase II alpha expression in ductal carcinoma in situ of the breast: a preliminary study Text. / B. Shpitz, Y. Bomstein, T. Zehavi [et al.] // I-Ium. Pathol. 2000. - № 31 (10). - P. 1249-1254.

140. Topoisomerase II alpha gene expression is regulated by the p53 tumor suppressor gene in non-small cell lung carcinoma patients Text. / D. Liu, C. L. Huang. K. Kameyama [et al.] // Cancer. 2002. - № 94 (8). - P. 2239-2247.

141. Using tumor markers to predict the survival of patients with metastatictrenal cell carcinoma Text. / H. L. Kim, D. Seligson, X. Liu [et al.] // J. Urol. -2005.-№ 173(5).-P. 1496-1501.

142. Value of immunohistochemical Ki-67 and p53 determinations as predictive factors of outcome in renal cell carcinoma Text. / N. Rioux-Leclercq, B. Turlin, J. Bansard [et al.] // Urology. 2000. - № 55 (4). - P. 501-505.

143. VRK1 signaling pathway in the context of the proliferation phenotype in head and neck squamous cell carcinoma Text. / C. R. Santos, M. Rodriguez-Pinilla, F. M. Vega [et al.] // Mol. Cancer Res.D 2006. - № 4(3). - P. 177-185.1. Рис.1

144. Умереннодифференцированный плоскоклеточный рак легкого (эозин гематоксилин хЮО)1. Рис.2

145. Плоскоклеточный рак легкого (иммуногистохимический маркер Ki67 xlOO)k • ЯШ* Vл "V Ф'-i^' Г- Г" »-mm1. Рис.3

146. Плоскоклеточный рак легкого (иммуногистохимический маркер р53 х400)1. Рис.4

147. Плоскоклеточный рак легкого (иммуногистохимический маркер Е-кадхерин х400)1. Рис.5

148. Плоскоклеточный рак легкого (иммуногистохимический маркер Ki67 х400)