Когнитивные нарушения у пациентов с рассеянным склерозом как предиктор течения заболевания тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Шемякина Александра Владимировна

• Шемякина Александра Владимировна
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Шемякина Александра Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Определение и общие аспекты рассеянного склероза

1.2. Типы течения и клинические проявления рассеянного склероза

1.3. Когнитивные нарушения при рассеянном склерозе

1.3.1. Частота когнитивных нарушений у пациентов с рассеянным склерозом

1.3.2. Патогенез когнитивных нарушений при рассеянном склерозе

1.3.3. Варианты терапии когнитивных нарушений при рассеянном склерозе

1.4. Оценка эффективности терапии и прогрессирование инвалидизации: роль скрытого течения и когнитивной дисфункции

1.5. Взаимосвязь аффективных и когнитивных нарушений при рассеянном склерозе

1.5.1. Распространенность и патогенетические механизмы аффективных нарушений у пациентов с рассеянным склерозом

1.5.2. Особенности терапии аффективных нарушений у пациентов с рассеянным склерозом

1.6. Взаимосвязь патологической утомляемости и когнитивных нарушений при рассеянном склерозе

1.6.1. Распространенность и патогенетические механизмы патологической утомляемости при рассеянном склерозе

1.6.2. Особенности терапии патологической утомляемости при рассеянном склерозе

1.7. Взаимосвязь приверженности к терапии и когнитивных нарушений у пациентов с рассеянным склерозом

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика обследованных

2.2. Методы исследования

2.2.1.Клинические и когнитивные методы исследования

2.2.2. Исследование аффективных нарушений, утомляемости и качества жизни

2.2.3. Оценка приверженности к терапии

2.2.4. Лабораторные и нейровизуализационные маркеры

2.2.5. Статистическая обработка результатов исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Характеристика групп исследования и контроля

3.2. Когнитивные нарушения

3.2.1. Распространенность, выраженность и нейропсихологический профиль когнитивных нарушений

3.3. Эффективность терапии и нейровизуализационные изменения у пациентов с рассеянным склерозом

3.4. Аффективные нарушения

3.4.1. Взаимосвязь когнитивных и аффективных нарушений среди групп исследования и контроля

3.5. Патологическая утомляемость у пациентов группы исследования

3.6. Качество жизни у пациентов с рассеянным склерозом

3.7. Взаимосвязь когнитивных нарушений, утомляемости и качества жизни у пациентов с рассеянным склерозом

3.7.1. Взаимосвязь когнитивных нарушений и патологической утомляемости

3.7.2. Взаимосвязь когнитивных нарушений и качества жизни

3.7.3. Взаимосвязь аффективных нарушений и качества жизни

3.7.4. Взаимосвязь патологической утомляемости и качества жизни

3.7.5. Взаимосвязь сфер качества жизни между собой

3.8. Анализ чувствительности и специфичности когнитивных тестов

3.9. Прогностическая модель когнитивного ухудшения у пациентов с рассеянным склерозом

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Когнитивные нарушения у пациентов с рассеянным склерозом как предиктор течения заболевания»

Актуальность темы диссертации

Рассеянный склероз (РС) — хроническое демиелинизирующее аутоиммунно-воспалительное заболевание, также сопровождающееся прогрессирующей нейродегенерацией [130]. Заболевание дебютирует в молодом и среднем возрасте (от 20 до 40 лет) и является одной из ключевых причиной нетравматической инвалидизации среди лиц среднего возраста [71]. Примерная распространенность в мире около 2,8 млн человек [159], а в России, по предварительным данным, проживает около 150 тыс. пациентов [4].

В зависимости от клинического течения выделяют три основных типа РС: ремиттирующий (до 80 % случаев), вторично и первично прогрессирующий (ВПРС и ППРС) [122; 149]. Отдельно рассматриваются клинически и радиологически изолированные синдромы (КИС и РИС) [109]. Особыми формами заболевания считаются высокоактивный и быстро прогрессирующий (агрессивный) РС. Для установления диагноза используют критерии МакДональда 2017 [156].

Клиническая симптоматика РС разнообразна и помимо типичных проявлений (моторных, сенсорных и зрительных) включает большой спектр немоторных симптомов, которые по своему влиянию на функционирование пациента могут быть даже более инвалидизирующими. Так, КН встречаются у 40-70 % пациентов с РС [84], и по некоторым данным, могут быть первым проявлением заболевания [54]. КН вовлекают различные сферы и более выражены среди пациентов с прогрессирующими типами течения [84]. Часто, когнитивному дефициту сопутствуют аффективные нарушения, распространенность которых достигает 60%. Кроме того 80% пациентов испытывают патологическую утомляемость, которая может проявляться не только в физической, но и в когнитивной и психологической сферах. Последние годы когнитивные нарушения (КН) рассматриваются как маркер субклинического прогрессирования РС, который не зависит от обострений [77] и

МРТ-активности [106], может проявляться изолированными когнитивными рецидивами [112] и не фиксируется показателями эффективности терапии NEDA-3 [141]. Когнитивные расстройства в настоящий момент обсуждаются и как дополнительный фактор, определяющий необходимость эскалации терапии. Однако, сопутствующая депрессия, тревога и утомляемость могут оказывать значимое влияние на выполнение нейропсихологического тестирования, что затрудняет истинную оценку когнитивных нарушений и ограничивает возможность их использования как прогностического маркера. Поэтому изучение когнитивных расстройств как возможного предиктора течения рассеянного склероза является актуальной проблемой современной неврологии.

Степень разработанности темы

Несмотря на значительный объём отечественных и зарубежных исследований, проблема когнитивной дисфункции у пациентов с РС остаётся недостаточно изученной. Среди используемых нейропсихологических методов сохраняется высокая вариабельность, что затрудняет стандартизацию диагностики и сопоставимость результатов. Не определено, как особенности заболевания влияют на развитие когнитивных нарушений и могут ли последние рассматриваться как предикторы прогрессирования РС. Ограничено число работ комплексно оценивающих связь когнитивной дисфункции с аффективными нарушениями и утомляемостью, а также их влияние на степень инвалидизации. В связи с этим требуется разработка алгоритмов более полно оценивающих весь "немоторный блок" симптомов и их влияния друг на друга, а также, более глубокое изучение когнитивной дисфункции как предиктора прогрессирования заболевания у пациентов с РС.

Цель исследования

Оптимизировать подходы к диагностике и оценить клиническую значимость когнитивных нарушений как предиктора течения рассеянного склероза.

Задачи исследования

1. Оценить распространенность и структуру когнитивных нарушений у пациентов с рассеянным склерозом.

2. Изучить зависимость когнитивных нарушений у пациентов с рассеянным склерозом от типа течения, длительности заболевания и степени инвалидизации.

3. Определить распространенность аффективных нарушений и патологической утомляемости и их влияние на когнитивные функции и выполнение нейропсихологического тестирования у пациентов с рассеянным склерозом.

4. Соотнести выраженность и особенности когнитивных нарушений у пациентов с рассеянным склерозом с нейровизуализационными изменениями по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ)

5. Разработать алгоритм оценки когнитивных расстройств как предиктора течения рассеянного склероза.

Научная новизна

Впервые у Российской популяции пациентов с РС для оценки когнитивных функций использовалась шкала 3-КТ, благодаря которой удалось продемонстрировать мультифункциональный характер когнитивного дефицита. Комплексная оценка как моторных так и немоторных проявлений заболевания, позволила показать значимое влияние аффективных нарушений и патологической утомляемости на результаты нейропсихологической оценки. Было показано, что развитие когнитивных нарушений у пациентов с рассеянным склерозом ассоциированы с активностью патологического процесса, что демонстрирует прогностическую ценность когнитивных нарушений как предиктора "скрытого" субклинического прогрессирования заболевания.

Теоретическая и практическая значимость

Определены когнитивные домены, в которых отмечались наиболее значимые прогрессирующие нарушения у пациентов с рассеянным склерозом - это внимание и эпизодическая память. При этом показано, что зрительно-пространственный и регуляторный дефицит оставались относительно стабильными и не прогрессировали в течение года наблюдения. Была показана наибольшая чувствительность устной версии теста кодирования для определения динамического ухудшения когнитивных функций. С помощью логистической регрессии была создана прогностическая модель, позволяющая с большой точностью определить пациентов с высоким риском прогрессирующего когнитивного ухудшения и оптимизировать схему тестирования.

Практическая значимость заключается в создании краткого скринингового алгоритма, включающего проведение устного варианта теста кодирования в сочетании со шкалой 3-КТ, а также, параллельной оценкой немоторных проявлений заболевания (аффективных нарушений, утомляемости, удовлетворенности качеством жизни). Подобная комплексная оценка позволит проводить более дифференцированную оценку когнитивных нарушений, с учетом значимого влияния когнитивной утомляемости и аффективных расстройств на проведение нейропсихологической оценки. Выявление истинных когнитивных расстройств позволяет рассматривать их как предиктор "скрытого" прогрессирования течения заболевания, что важно для дальнейшего изучения необходимости в эскалации терапии. Работа выполняется в рамках НИР кафедры неврологии с курсом рефлексологии и мануальной терапии РМАНПО.

Методология и методы исследования

Методологическая основа диссертационной работы выстроена согласно поставленной цели и задачам исследования, и включает в себя оценку динамики по клиническим, нейропсихологическим и нейровизуализационным шкалам у

пациентов с подтвержденным диагнозом рассеянного склероза, установленным согласно критериям МакДональда 2017 с последующим анализом результатов.

Предмет исследования — когнитивные нарушения и их взаимодействие с аффективными нарушениями и утомляемостью, а также, нейровизуализационными проявлениями у пациентов с рассеянным склерозом изначально и через 12 месяцев.

Объект исследования — пациенты с рассеянным склерозом, установленным согласно критериям МакДональда 2017, образующие группу исследования, и условно здоровые лица, составляющие группу контроля.

Методы исследования — клинико-неврологический, нейропсихологический, нейровизуализационные методы и методы статистического анализа, а также, оценка аффективных нарушений и утомляемости. Результаты исследования систематизированы и изложены в главах собственных исследований. По результатам работы сформулированы выводы и практические рекомендации.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Наиболее чувствительными и специфическими инструментами для проведения нейропсихологического скрининга является тест кодирования и шкала 3-КТ с учетом того, преимущественно дизрегуляторного характера когнитивных расстройств.

2. Аффективные нарушения и патологическая утомляемость доказано влияют на результаты выполнения когнитивных тестов, что должно учитываться при комплексной нейропсихологической оценке у пациентов с рассеянным склерозом.

3. По мере прогрессирования рассеянного склероза происходит нарастание когнитивных нарушений, что сопряжено с МРТ-активностью (появлением новых и/или активных очагов), таким образом когнитивная дисфункция может рассматриваться как предиктор неблагоприятного течения патологического процесса.

Степень достоверности и апробация результатов работы

Достоверность результатов диссертационной работы подтверждается репрезентативным объемом выборки пациентов, использованием современных высокочувствительных и специфичных методов исследования, а также обработкой полученных данных методами математической статистики, адекватными целям и задачам исследования.

Апробация

Апробация диссертации состоялась 05.07.2025 на расширенном заседании кафедры неврологии с курсом рефлексологии и мануальной терапии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (Протокол №7 от 05.07.2025).

Тема диссертации утверждена на заседании Совета терапевтического факультета ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, протокол №9 от 10 ноября 2022 года. Диссертационное исследование одобрено Комитетом по этике научных исследований ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, протокол №14 от 29 сентября 2022 года.

Внедрение результатов исследования в практику

Основные научные положения, выводы и практические рекомендации диссертационного исследования внедрены в учебный процесс кафедры неврологии ФГБОУ ДПО ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (акт внедрения в учебный процесс от 20.03.2025 г.). Результаты исследования также применяются в консультативной и лечебной работе 9 и 10 неврологических отделений Московского многопрофильного научно-клинического центра имени С. П. Боткина ДЗМ (ГБУЗ ММНКЦ им. С.П. Боткина ДЗМ), акт внедрения в практику от 26.03.2025 г.

Личный вклад автора в проведенное исследование

Автором лично проведено анкетирование и подробное тестирование 150 пациентов с РС по клинико-неврологическим и нейропсихологическим шкалам.

Автором самостоятельно выполнена оценка когнитивных и аффективных нарушений, утомляемости и удовлетворенностью качеством жизни и проведена интерпретация результатов нейровизуализационного исследования у пациентов с РС. Автором самостоятельно проведен анализ научной литературы, поставлены цель и задачи исследования, лично выполнена статистическая обработка результатов исследования, интерпретированы полученные результаты, обоснованы выводы и даны практические рекомендации.

Соответствие диссертации требованиям, установленным п. 14 «Положения о присуждении ученых степеней»

В соответствии со справкой об оригинальности выполненной в системе Антиплагиат.структура ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, установлено, что «уникальный (не совпадающий ни с какими источниками) текст, в проверяемом документе составляет 96,43%, оставшийся 3,57% соответствует использованные ссылки на литературные источники, часто повторяющиеся устойчивые выражения, наименования учреждений, термины, цитирования текста, выдержки из документов и т.п. Результаты проверки: отсутствие неправомерных заимствований в тексте проверенного документа позволяет считать его оригинальным».

Публикации

По теме диссертационой работы опубликовано 4 научных работы в журналах и сборниках научных трудов, из них 2 - в печатных изданиях, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных Высшей Аттестационной комиссией РФ.

1. Левин О.С., Захарова М.Н., Шемякина А.В. Когнитивные нарушения у

пациентов с рассеянным склерозом. Журнал неврологии и психиатрии им.

С.С. Корсакова. Спецвыпуски. - 2025; Том 125, № 4. - С. 67-73. Ы^:/Моьог§/10.17116/|пеуго202512504267

2. Шемякина А.В., Котов С.В., Лиждвой В.Ю., Левин О.С. Когнитивные нарушения у пациентов с рассеянным склерозом. /Эффективная фармакотерапия. - 2025; Том 21, № 25. - С.12-16. DOI 10.33978/2307-35862025-21-25-12-16

3. Шемякина А.В. Особенности когнитивных и аффективных нарушений у пациентов с рассеянным склерозом.// Материалы XV научно-практической конференции молодых ученых РМАНПО. - 2024. - С. 131-132. 2с.

4. Шемякина А.В. Годовая динамика когнитивных нарушений у пациентов с рассеянным склерозом в сравнении со здоровыми лицами.// Материалы XVI научно-практической конференции молодых ученых РМАНПО. - 2025. - С. 86-88. 2с.

Основные положения диссертации были изложены и обсуждены на XV научно-практической конференции молодых ученых РМАНПО (Москва, декабрь 2024 г.), научно-практической конференции 8-е Штульмановские чтения. Неврология в клинических примерах "Красные флажки" основных неврологических синдромов (Москва, ноябрь 2024 г.), X Ежегодной научно-практической конференции "Неврологический больной в терапевтической практике. Клинические рекомендации в неврологии" (Москва, март 2025 г.), XVI научно-практической конференции молодых ученых РМАНПО (Москва, май 2025 г.).

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 133 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и списка литературы. Работа иллюстрирована 16 таблицами, 9 рисунками. Список литературы приведен в алфавитном порядке и включает 161 источник, из которых: 16 отечественных и 145 зарубежных.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Определение и общие аспекты рассеянного склероза

Рассеянный склероз (РС) - это хроническое, прогрессирующее демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы (ЦНС) аутоиммунно-воспалительного характера, сопровождающееся нейродегенерацией. Оно характеризуется формированием очагов демиелинизации в белом и сером веществе головного и спинного мозга, аксональной дегенерацией [130]. РС считается одним из самых распространенных демиелинизирующих заболеваний и затрагивает около 2,8 миллионов человек в мире [159], при этом в России данный показатель достигает примерно 150 тысяч [4]. Заболеваемость варьирует, с наибольшей частотой в странах с высоким социально-демографическим индексом [127]. Женщины болеют в 2-3 раза чаще мужчин, а средний возраст дебюта колеблется от 20 до 40 лет [71]. Развитие заболевания среди молодого и трудоспособного населения ведет к снижению их профессиональной активности, потере работы и увеличению затрат на медицинское обслуживание [73]. Однако, в последние годы отмечается увеличение частоты случаев РС с поздним началом, который диагностируется после 50 и даже 60 лет [10].

1.2. Типы течения и клинические проявления рассеянного склероза

В зависимости от проявления клинической симптоматики, выделяют несколько типов течения РС. Наиболее распространённым является ремиттирующий рассеянный склероз (РРС), который встречается у 80-90% пациентов. Он характеризуется чередованием обострений и ремиссий, в период которых симптомы заболевания могут полностью или частично регрессировать. Как правило, у большинства пациентов на начальных стадиях заболевания диагностируют именно РРС, который со временем в большинстве случаев переходит во вторично прогрессирующий РС (ВПРС). ВПРС представляет собой другую форму заболевания, для которой характерно постепенное нарастание неврологического

дефицита с обострениями или без них [122]. Подобный переход чаще наблюдается у лиц мужского пола, с дебютом РС до 30 лет и при частых обострениях в первый год заболевания [143]. Однако, накопление инвалидизации происходит и при РРС, и при ВПРС независимо от рецидивов, ввиду снижения воспалительного компонента и усиления нейродегенеративных процессов [55]. Еще одним типом течения заболевания является первично прогрессирующий РС (ППРС), который встречается только у 10-15% пациентов, чаще среди мужчин, и характеризуется непрерывным прогрессированием симптоматики с момента дебюта заболевания, без четко выраженных обострений и ремиссий [149]. Отдельно выделяют клинически изолированный (КИС) и радиологически изолированный синдромы (РИС). КИС диагностируется при остром впервые развившемся клиническом эпизоде подозрительным на демиелинизацию, длящемся не менее 24 часов и в отсутствии признаков лихорадки и инфекции [109]. В течение 20 лет, примерно у 60-80% пациентов с КИС развивается РС [92]. Наличие типичных для РС нейровизуализационных изменений на МРТ у пациентов без клинических проявлений представляет собой РИС [3]. Наличие когнитивной дисфункции у пациентов с КИС [145] и РИС [19] ассоциировано, по данным литературы, с последующей более быстрой конверсией в достоверный РС. Для установления диагноза используют критерии МакДональда 2017 [156].

Вне зависимости от типов течения, клинические симптомы РС могут проявляться в виде моторных, сенсорных, мозжечковых или тазовых нарушений, значительно ограничивающих повседневную активность пациентов. Среди немоторных проявлений, которые не меньше снижают качество жизни пациентов с РС, выделяют следующие: патологическую утомляемость, депрессию, тревогу, нарушение сна, когнитивную дисфункцию. Диагностика и коррекция этих состояний представляют сложность из-за их субъективного характера и вариабельности проявлений. Тем не менее, современные исследования подчеркивают необходимость комплексного подхода к оценке симптомов — как моторных, так и

немоторных, — для более точного прогнозирования течения заболевания и индивидуализации терапии [123].

1.3. Когнитивные нарушения при рассеянном склерозе 1.3.1. Частота когнитивных нарушений у пациентов с рассеянным склерозом

Современные данные свидетельствуют о том, что когнитивные нарушения встречаются среди 40-80 % пациентов с РС, имея большую выраженность при прогрессирующих типах течения [84], а иногда могут предшествовать другим признакам заболевания более чем на год [54]. Исследования подтверждают, что даже при отсутствии явной клинической симптоматики, когнитивные расстройства могут служить маркером скрытой нейродегенерации и, вероятно, предопределяют неблагоприятный прогноз течения заболевания [78]. Проявления КН сильно взаимосвязаны с уровнем инвалидизации и длительностью заболевания, в меньшей степени — с возрастом, и реже — с частотой рецидивов [140, 117]. Дополнительное негативное влияние на КН вносят другие немоторные проявления заболевания, особенно, аффективные нарушения [115, 132].

Наиболее вовлеченными в нарушение когнитивными сферами являются: скорость обработки информации, внимание, эпизодическая память, регуляторные и зрительно-пространственные функции [124]. Признаки поражения высших корковых функций, встречаются достаточно редко и не являются ведущими проявлениями когнитивного дефицита [107]. Периодичность когнитивного тестирования не определена, однако, по мнению некоторых авторов, его проведение обязательно при первом визите, а затем периодически, не реже 1 раза в год [65. Наиболее часто для нейропсихологической оценки используют тест кодирования SDMT (англ^утЬо1 Digit Modalities Test), а также, комплексные батареи BRB-N (англ. Brief Repeatable Battery of Neuropsychological Tests) [39], MACFIMS (англ. Minimal Assessment of Cognitive Function in Multiple Sclerosis) [34]. Однако,

ограничениями рутинного применения данных инструментов являются повышенная патологическая утомляемость и трудности с концентрацией внимания среди пациентов, а также, ограничение времени приема врачей амбулаторного звена [114.].

Отдельно выделяют лабораторные биомаркеры, которые могут быть полезны при оценке когнитивной дисфункции у пациентов с РС. Наиболее перспективными и изученными из них являются легкие нейрофиламентные белки (К£Ь), которые отражают процессы нейродегенерации и степень текущего аксонального повреждения [12]. Есть данные, что их уровень коррелирует со снижением скорости обработки информации [129]. Другим показателем может служить уровень хитиназоподобного белка (chitinase 3-Нке1 (СШ3Ь1)) в цереброспинальной жидкости, который вырабатывается клетками глии и участвует в воспалительных и дегенеративных процессах ЦНС. Повышение его уровня, особенно в сочетании с легкими нейрофиламентными белками на ранних стадиях РС, ассоциировано с когнитивной дисфункцией [128].

1.3.2. Патогенез когнитивных нарушений при рассеянном склерозе

Патогенез когнитивных нарушений при рассеянном склерозе является сложным многофакторным процессом, который ассоциирован с поражением белого и серого вещества, атрофией мозга и нарушением синаптической передачи. Структурные изменения вещества головного мозга, нарушающие целостность нейрональных сетей и ведущие к когнитивной дисфункции, затрагивают как очаги демиелинизации, так и визуально "интактные" участки. Особенно такие изменения важны в субкортикальных и юкстакортикальных зонах [159].

Общая и локальная атрофия головного мозга показали взаимосвязь с выраженностью КН на разных этапах заболевания [62]. Особенно, это касается изменений в глубоких отделах серого вещества: таламусе [119], гиппокампе [21], полосатом теле [47]. Данные нейровизуализации демонстрируют, что даже на

ранних стадиях заболевания увеличение атрофии мозга предсказывает ухудшение когнитивных функций, а по мере прогрессирования заболевания, имеет тенденцию к распространению и охватывает новые зоны [64]. Другим важным механизмом, лежащим в основе КН, является "разобщение" комиссуральных волокон, приводящее к нарушению взаимосвязи между корковыми и подкорковыми зонами [137]. Также, доказаны роли нейровоспаления и дисфункции синаптической передачи, возникающие в результате иммунно-опосредованных демиелинизирующих процессов, нарушающих "пластичность" и передачу сигналов в структурах важных для когнитивного функционирования, таких как гиппокамп [148] и задняя поясная кора [106]. Дополнительное влияние на когнитивную дисфункцию могут оказывать сопутствующие патофизиологические особенности заболевания, такие как: изменение ГАМК- и глутаматергической передачи, которое способствует нарушению функционирования нейронной сети, изменения других метаболических процессов головного мозга и функционирования митохондрий, которые оказывают негативное влияние на познание и функционирование [59][1].

Для более точной диагностики и лучшего понимания процессов прогрессирования когнитивной дисфункции у пациентов с РС, клиницистам необходимо соотносить показатели клинически, лабораторных и нейровизуализационных показателей [44].

1.3.3. Варианты терапии когнитивных нарушений при рассеянном склерозе

В связи с отсутствием стандартизированных рекомендаций по коррекции когнитивной дисфункции у пациентов с РС, применяемые подходы включают использование патогенетической терапии, направленной на изменение течения заболевания, и симптоматических мер (фармакологической терапии, когнитивной и физической реабилитации). Широкое применение ПИТРС, направленное на подавление воспалительной активности и снижение частоты обострений, по некоторым данным, может иметь потенциальное влияние на когнитивные функции.

Так, согласно некоторым исследованиям, ПИТРС имеют положительное влияние на скорость обработки информации [94] и когнитивные функции в целом [86]. Отдельные исследования, оценивающих эффективность препаратов в-интерферона-1 [15], натализумаба [5.], окрелзумаба [146], сипонимода [33] алемтузумаба [133], показали значимый эффект в коррекции когнитивных функций у пациентов с РС. Классически используемые при когнитивной дисфункции препараты, связанные с ингибированием ацетилхолинэстеразы (ривастигмин, донепезил) не продемонстрировали результата в лечении КН у пациентов с РС, также, как и агонист-КМОА рецепторов мемантин [157]. К немедикаментозным методам коррекции когнитивных нарушений относятся: когнитивная [6] и физическая реабилитация [110], компьютеризированные тренировочные программы [40], наиболее изученных из которых является RehaCom, представляющая собой компьютерный тренажер для реабилитации когнитивных функций и, по данным некоторых авторов, улучшает показатели некоторых когнитивных сфер [113].

1.4. Оценка эффективности терапии и прогрессирование инвалидизации: роль скрытого течения и когнитивной дисфункции

Прогрессирование инвалидизации при РС представляется сложным, многофакторным процессом, который, по мнению некоторых авторов, зависит от клинических и нейровизуализационных особенностей. Так, на степень инвалидизации влияют: мужской пол, наличие активных инфратенториальных очагов (в мозжечке [24] и спинном мозге [58]), наличие сопутствующих неврологических заболеваний, ранний возраст дебюта и изначальный тип течения РС [82].

Однако, возросший интерес современных исследователей к когнитивным нарушениям, позволяет сказать о том, что изменения в этой сфере сегодня могут рассматриваться как один из важных признаков скрытого прогрессирования

заболевания и увеличения инвалидизации. Одним из ключевых понятий в этом контексте становятся "изолированные когнитивные рецидивы" (Isolated Cognitive Relapses, ICR), которые характеризуются ухудшением в той или иной когнитивной сфере без сопутствующих (дополнительных) симптомов. Данные эпизоды не всегда сопровождаются нейровизуализационными изменениями и могут быть не выявлены клиницистом, ввиду сохранения пациентом бытовой и профессиональной автономии [112]. Подобные рецидивы, некоторыми авторами, рассматриваются как неблагоприятные признаки развития когнитивной дисфункции в дальнейшем [126]. С другой стороны, классические критерии эффективности терапии и показатели стабильности заболевания, такие как статус NEDA-3 (No Evidence of Disease Activity), включающий достижение пациентом отсутствия клинических обострений, новых или активных очагов по данным нейровизуализации и увеличения инвалидизации, измеренной по шкале EDSS в течение определенного времени наблюдения, часто могут не иметь корреляции с когнитивным статусом пациента [141]. Даже при достижении NEDA-3 пациенты с РС могут иметь когнитивные нарушения, что говорит о невосприимчивости стандартных методов оценки течения заболевания к "скрытому прогрессированию" заболевания [77]. Последнее время, в сообществе активно обсуждается вопрос расширения данного критерия когнитивной оценкой для более полной картины течения заболевания [20].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шемякина Александра Владимировна, 2026 год

Источник кривой

3 кг

_Сложная фигура Рея-

Остеритта

Тест рисования часов Тест копирования часов

Фонетически опосредованные ассоциации Семантически —опосредованные ассоциации Тест кодирования

_Отсроченное

воспроизведение Опосредованное воспроизведение

Опорная линия 1 ■ Специфичность

Рисунок 9. - ROC-кривые для когнитивного прогрессирования по результатам первичных когнитивных тестов.

Полученные результаты демонстрируют, что ТК обладает наибольшим потенциалом для раннего выявления риска когнитивных нарушений, что может свидетельствовать о более раннем вовлечении сфер внимания и скорости обработки информации. Также, достаточно высокая специфичность была отмечена у теста СФРО и фонетически опосредованных ассоциаций, что делает их полезными для выявления пациентов с уже имеющимся когнитивным дефицитом.

Сниженная чувствительность и высокая специфичность показателей шкалы 3 КТ демонстрирует ее ценность как инструмента выявления пациентов с выраженным когнитивным дефицитом, но ограничивает использование для раннего скрининга прогрессирования когнитивных нарушений. Показатели тестов отсроченного и опосредованного воспроизведения слов и копирования часов имели низкую прогностическую значимость, возможно потому, что они способны отражать изменения когнитивных функций на более поздних стадиях заболевания. В итоге, можно сделать вывод, что включение ТК, ФА и СФРО в рутинный скрининг когнитивных функций у пациентов с РС уже на ранних этапах является целесообразным для своевременного выявления и коррекции когнитивного дефицита.

3.9. Прогностическая модель когнитивного ухудшения у пациентов с

рассеянным склерозом

Для оценки факторов прогрессирования когнитивных нарушений у пациентов с РС, была проведена логистическая регрессия с бутстрэповской коррекцией ошибок. В структуру полученной модели были включены: ТК, нейропсихологический профиль и выраженность когнитивных нарушений по данным шкалы 3КТ.

Исследование показало, что ТК оказался значимым предиктором изменений когнитивного статуса: увеличение количества правильных ответов за тест снижало

риск прогрессирования когнитивного дефицита (В=0,064, р=0,010). Наличие дизрегуляторного, амнестического или смешанного нейропсихологического профиля, согласно шкале 3КТ, значимо увеличивало вероятность ухудшения когнитивных функций по сравнению с пациентами с нормальным профилем, что было применимо для всех профилей, р<0,05. Кроме того, выраженность когнитивного дефицита по количественным показателям 3КТ, также показала значимое влияние на риск прогрессирования: пациенты с умеренными (22-25 баллов) и выраженными когнитивными нарушениями (<22 баллов) имели более высокую вероятность прогрессирования по сравнению с пациентами с нормальными показателями теста (р = 0,008 для выраженных нарушений). Полученная модель была статистически значимой (%2 = 13,057, р = 0,005), что указывает на её возможность отличать пациентов со стабильными когнитивными функциями и тех, кто имеет прогрессирующее ухудшение. Значение R2 Нагелкерке составило 0,286, что говорит о способности модели объяснить около 28,6% вариативности исхода, а общая точность модели составила 73,2%, включая 86,1% правильно классифицированных пациентов без прогрессирования и 50% — с прогрессированием. То есть, эта модель отражает способность когнитивных тестов объяснять около трети вариативности исхода (наличия или отсутствия КН у пациентов с РС) и имеет высокую точность в выявлении "стабильных" пациентов (86,1%) без ухудшения когнитивных функций. Это может позволить не перегружать пациентов длительными тестированиями и верно распределить время приема для более персонализированной оценки состояния когнитивной сферы. Результаты ТК могут быть рассмотрены как независимые прогностические показатели для выявления пациентов с риском дальнейшего прогрессирования КН: он удобен для лиц с моторными и/или сенсорными нарушениями и раньше других выявляет нарушения внимания и скорости обработки информации, вовлекаемые на ранних этапах. Наличие нейропсихологического профиля отличного от нормального (дизрегуляторного, смешанного или амнестического) и выраженный когнитивный

дефицит по шкале 3КТ существенно повышают риск ухудшения когнитивных функций (таблица 16).

Таблица 16. - Результаты логистической регрессии с бутстрэповской коррекцией для предсказания прогрессирования когнитивных нарушений у пациентов с РС

Переменные В Стандартная ошибка Значение (двустороннее)

Тест кодирования 0.064 0.031 0.010

3-КТ Профиль: норма-1, дизрегуляторный-2, смешанный -3, амнестический-4 (1) -1.996 3.345 0.019

3-КТ Профиль: норма-1, дизрегуляторный-2, смешанный -3, амнестический-4(2) -24.285 8.65 0.012

3-КТ Профиль: норма-1, дизрегуляторный-2, смешанный -3, амнестический-4(3) -22.871 7.085 0.026

КН по 3-КТ: норм-1, умеренные-2, деменция-3 (1) 1.372 2.263 0.080

КН по 3-КТ: норм-1, умеренные-2, деменция-3 (2) 3.006 8.358 0.008

Константа -2.018 2.921 0.081

По результатам ROC-анализа и логистической регрессии можно сделать вывод о том, что тест кодирования показал наибольшую диагностическую и прогностическую ценность среди других когнитивных тестов у пациентов с РС. Он продемонстрировал высокие показатели специфичности и чувствительности, что позволит ему уже на ранних этапах наблюдения определять и условно "стабильных" пациентов без ухудшения КН и тех, у кого действительно есть риск последующего

прогрессирование когнитивного дефицита. Также, его показатели способны прогнозировать дальнейшее прогрессирование когнитивных нарушений. Все это подчеркивает практическую ценность использования данного теста для формирования индивидуальных стратегий ведения пациентов.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ

В настоящем исследовании структура выборки продемонстрировала равномерное распределение между группами по возрасту и полу. Средний возраст участников варьировался от 30 до 40 лет, а гендерное соотношение показало преобладание женщин как в группе исследования (М:Ж = 44:61), так и в группе контроля (М:Ж = 16:29). Среди исследуемых пациентов преобладал РРС, однако, в течение года наблюдалось увеличение доли пациентов с ВПРС при повторном визите (с 23,8% (n=25) до 27,1% (n=16)), что может демонстрировать трансформацию рецидивирующего типа в прогрессирующий и описано в литературе как естественный ход течения заболевания [9]. В то же время, доля пациентов с ППРС была значительно меньше и составила 12,4% (n=13) при первом и 8,8% (n=5) при повторном визите. Среди исследуемых пациентов, преобладали лица с длительным анамнезом РС (более 5 лет - 62,9 %), что подтверждает хронический характер заболевания, при котором накапливаются факторы риска перехода к прогрессирующим формам [14]. Установленная взаимосвязь между типом течения РС и возрастом, длительностью заболевания, а также выраженностью неврологического дефицита подтверждает результаты других исследований, согласно которым прогрессирующие формы заболевания чаще встречаются у лиц более старшего возраста и с длительным анамнезом заболевания [66]. Доля пациентов с ВАРС увеличилась с 26,7% (n= 28) до 50,8% (n=29), что сопоставимо с результатами других исследований и может демонстрировать постепенное прогрессирование заболевания на фоне как естественного течения болезни, так и недостаточной эффективности используемого лечения [1]. Доля исследуемых пациентов с БПРС была значительно меньше (в ГИ1 - 7,6% (n=8), в ГИ2 - у 5,2% (n=3)) и не продемонстрировала статистически значимой динамики в течение года наблюдения, что могло быть обусловлено методологическими ограничениями (малый объём группы). Анализ используемой терапии в течение года наблюдения показал увеличение доли пациентов, использующих ПИТРС 2 линии, что может

свидетельствовать о применении эскалационной стратегии, характерной при сохранении признаков активности заболевания. Показатели приверженности к терапии выявили высокий уровень комплаенса среди пациентов, особенно, при повторном тестировании: медианный показатель по шкале Мориски-Грина увеличился от 3,0 до 4,0. Это может быть связано с преимущественным использованием ПИТРС 2 линии, которые имеют более удобные схемы приема, что благотворно влияет на соблюдение режима лечения и индивидуальную переносимость. Согласно данным, полученным в других работах, редкая частота применения и удобство в использовании препарата являются основными факторами высокой приверженности к терапии у пациентов с РС. Применение высокоэффективных лекарственных препаратов с пролонгированным действием напрямую связано со снижением частоты обострений заболевания и лучшим клиническим исходом [31].

Оценка гиперкинетических проявлений, представленных тремором, показала, что данный симптом имеет небольшую встречаемость среди пациентов с РС, без значительной динамики в течение года наблюдения (от 34,3% до 35,1%). Это демонстрирует стабильность данного признака и соответствует результатам других работ, согласно которым тремор встречается среди 25%-58% [102] и 46,8% по данным NARCOMS (крупного зарубежного регистра) [135]. Подобная вариативность, вероятно, связана с субъективным характером методов выявления данного симптома при отсутствии стандартизированных протоколов [18]. Отсутствие корреляции тремора с типом течения заболевания, его длительностью, статусом NEDA-3 и частотой обострений свидетельствует, что данный симптом преимущественно отражает нейродегенеративные изменения. Однако, ряд других работ, напротив, указывает на возможную связь тремора с воспалительной активностью. Так, в исследовании 2012 года была продемонстрирована его взаимосвязь не только с признаками хронической атрофии, но и с клиническими рецидивами и активными очагами демиелинизации мозжечковых путей [93].

Значительными ограничениями данного исследования являются малые размеры подгрупп пациентов с ППРС и редкими формами РС, а также отсутствие компьютеризированных методов количественной оценки атрофии.

Анализ когнитивных нарушений среди исследуемых лиц, подтвердил их высокую распространенность. В настоящей работе когнитивный дефицит был выявлен среди 44,7% пациентов с РС уже при первом тестировании, а спустя год наблюдения его частота возросла до 61,4%, что существенно превышало аналогичные показатели в группе контроля (от 17,8% до 22,2%). Впервые примененная в российской выборке пациентов с РС шкала 3-КТ показала высокую информативность в оценке структуры и динамики когнитивных нарушений. За период наблюдения среди пациентов группы исследования было зафиксировано снижение медианных показателей 3-КТ и рост доли пациентов с умеренными и выраженными когнитивными расстройствами, что указывает на прогрессирующий характер когнитивного дефицита. Отсутствие аналогичных изменений в контрольной группе исключает возможность влияния эффекта обучения. Превалирование среди пациентов с РС дизрегуляторного нейропсихологического профиля, а также, годовой рост его встречаемости (от 68,6% до 91,2%) в значительной степени отличались от таковых показателей в группе контроля (24,4% в течение года).

Более подробное изучение когнитивного дефицита у пациентов с РС показало достоверное снижение показателей шкалы 3-КТ среди лиц с ВПРС, что демонстрирует общую тенденцию к более значительному ухудшению КН у лиц с прогрессирующими типами течения (от 25,0 до 22,5 баллов, р=0,007). В тоже время, отсутствие существенных различий этого показателя среди пациентов с различной длительностью заболевания свидетельствует о том, что стаж заболевания был менее значим, чем тип течения заболевания для КН в исследуемой выборке. Подобные суждения были высказаны и в других работах, где длительность РС имела

неоднозначное влияние на КН [42], что позволяет рассматривать ее как важный, но не основной фактор, влияющий на когнитивную сферу. Интерпретация когнитивных показателей в зависимости от используемой терапии, не показала достоверных различий между группами. Но стоит помнить, что данные различия в КН между лицами, использующими разные линии терапии, могут быть обусловлены не только эффектом терапии, но и исходной тяжестью заболевания. Разница показателей шкалы 3-КТ среди пациентов, разделенных по наличию или отсутствию признаков церебральной атрофии, не была статистически значимой (25,0 и 26,0, р=0,188), что свидетельствует лишь о тенденции к снижению данных показателей среди исследуемых пациентов. Литературные данные, в свою очередь, подтверждают, что степень кортикальной и подкорковой атрофии может выступать маркером когнитивного снижения, особенно при оценке объема серого вещества, гиппокампа и лобных долей мозга [35]. Полученные нами результаты имели ограничения, так как носили субъективный характер и не были оценены с помощью компьютеризированных методов, в то время как, современные исследования подчеркивают, важность последних [64].

Подробный разбор отдельных когнитивных сфер, показал, что при оценке зрительно-пространственных функций был выявлен стойкий характер нарушений в группе исследования (41,9% и 38,6%) в сравнении со здоровым контролем (0% и 4,4%, при первом и втором тестировании, соответственно). Применение комплексных тестов позволило более полно проанализировать в том числе конструктивный праксис, пространственное восприятие и регуляторные функции. Полученные результаты в группе пациентов с РС уже на первом этапе наблюдения были достоверно ниже чем в контрольной. Наиболее выраженные различия наблюдались в ТРЧ, ЛБ и СФРО, в которых было отмечено как снижение медианных баллов, так и доли лиц верно выполнивших задание. Отсутствие достоверного прогрессирования зрительно-пространственных нарушений у лиц с РС в течение года, вероятно, связано с исходно низкими показателями уже при первом визите и

низкими компенсаторными возможностями. Это в значительной степени отличалось от результатов группы контроля, где показатели тестов были высокими стабильными.

Тесты, оценивающие регуляторные функции, показали, что у пациентов группы исследования наблюдались низкие показатели скорости выполнения ТТП В и небольшие количества пациентов, верно выполнивших данный тест в течение года наблюдения, без достоверного прогрессирования. Это может отражать как устойчивость дефицита регуляторных функций у лиц с РС, так и ограниченную чувствительность данного теста к краткосрочной динамике. В других работах, в том числе и в условиях дистанционного (онлайн) выполнения [27], ТПП (части А и В) также показал себя достаточно чувствительным инструментом для фиксации когнитивных изменений в течение времени [61]. При этом, в сравнении с группой контроля сохранялась отчетливая разница: медианное время выполнения среди условно здоровых лиц было достоверно ниже, а доля лиц, верно выполнивших тест была стабильно высока. Наиболее информативной оказалась оценка субтестов шкалы 3-КТ , которые показали изначально низкие показатели ФА у пациентов с РС (с медианного показателя 12,0 до 13,0; р=0,499), а спустя год еще и значительное снижение и СА (с 18,0 до 17,5; р=0,001). Преобладание сочетанного нарушения ФА и СА у лиц группы исследования (от 45,9% при первом тестировании до 54,4% при повторном) по сравнению со здоровым контролем (24,4% и 8,9%, соответственно) говорит о более сложной взаимосвязи как когнитивных, так и структурных нарушений у пациентов с РС.

Анализ показателей функции внимания продемонстрировал снижение точности и замедление скорости когнитивной обработки информации в группе лиц с РС. ТК имел значительно более низкие результаты в сравнении с группой контроля, без достоверных изменений в течение года. В том числе, ТК показал себя, как и в других исследованиях, хорошим инструментом для динамической оценки КН у

пациентов с РС [49] с возможностью использования как самостоятельно, так и в составе комплексных тестов [36]. Другие авторы, также выявили, что ТК представляет собой ранний и независимый предиктор последующего когнитивного ухудшения [111], однако, они в своей логистической модели усиливали данный тест МР-показателями и изменением моторных функций. Оценка другого теста, показала увеличение времени выполнения ТПП А (с 34,0 до 36,0 секунд, р = 0,001), что также свидетельствует о снижении внимания, несмотря на стабильные показатели пациентов, верно выполнивших задание. В других работах данный ТПП (часть А и В) показал себя как удобный инструмент для оценки данной когнитивной сферы, а также, когнитивной гибкости в целом [41]. Подобные изменения в сфере внимания и скорости обработки информации подтверждаются литературными данными, которые указывают на их широкую распространенность и возникновение даже на ранних этапах заболевания и проявляться как изолированно [81], так и в сочетании с вовлечением других когнитивных областей [118].

Оценка тестов, характеризующих эпизодическую память, показала достоверную отрицательную динамику отсроченного воспроизведения слов при стабильных значениях опосредованного воспроизведения в группе пациентов с РС (с 20% до 42,1%, р = 0,003) в отличии от здорового контроля. Подобные изменения указывают на постепенно развивающееся нарушение способности к свободному воспроизведению информации из памяти без дополнительных подсказок уже на ранних этапах заболевания и носят прогрессирующий характер. Использованная впервые у пациентов с РС шкала 3-КТ, в частности, её субтесты отсроченного и опосредованного воспроизведения слов, продемонстрировала высокую значимость для выявления нарушений эпизодической памяти.

Обобщенные результаты годового наблюдения демонстрируют в группе исследования низкие, но относительно стабильные показатели зрительно-пространственных функций и внимания, а также, достоверное ухудшение в сферах

регуляторных функций и эпизодической памяти. Такая динамика отражает переход от моно- к мультидоменному когнитивному дефициту, который в нашей выборке фиксировался существенно чаще (>3 сфер у большинства пациентов) по сравнению с эпидемиологическими данными, где аналогичные нарушения отмечались у 24,3% больных [121]. При более углубленном анализе прогрессирование КН было выявлено среди 36,8% пациентов группы исследования и лишь у 13,3% пациентов группы контроля (р<0,005), что превышает показатели трехлетнего исследования (<30%) [121] и сопоставимо с пятилетними данными (40%) [62]. Так, результаты нашего исследования подтверждают концепцию о том, что прогрессирующее «разобщение» лобно-подкорковых и височно-гиппокампальных связей может быть основным субстратом мультидоменного когнитивного ухудшения при РС, что должно учитываться при планировании диагностических и лечебных мероприятий.

Оценка эффективности терапии по критериям NEDA-3 проведенная в группе исследования спустя год наблюдения показала, что 52,6% (n=30) пациентов полностью соответствовали всем трем критериям, а 47,4% (n=27) имели нарушение хотя бы одного из них, что соответствует показателям других исследований (от 40 до 70%) [138]. Наиболее частой причиной несоответствия критериям были признаки МРТ-активности (35,1% (n=20)), в то время как обострения и увеличение инвалидизации по шкале EDSS фиксировались у равного количества пациентов -21,1% (n=12). Среди исследуемых лиц отрицательный статус NEDA-3 встречался у 66,7% (n=18) пациентов с ремиттирующим течением, что подтверждает мнение о скрытых нейродегенеративных процессах даже на ранних этапах РС. Аналогичные результаты были описаны в работе, где у примерно в 60% случаев увеличение инвалидизации при РРС фиксировалось вне клинических обострений [88]. Помимо этого, критерии NEDA-3 в настоящем исследовании продемонстрировали ограниченность в оценке когнитивного статуса. Интерпретация медианных показателей 3-КТ показала отсутствие статистически значимых различий между пациентами, достигшими и не достигшими статуса NEDA-3 (25,0 [22,0; 26,3] и 25,0

[22,0; 27,0] соответственно, р=0,974). Это подчеркивает важность расширенной нейропсихологической оценки когнитивных функций в рамках рутинного наблюдения пациентов с РС и необходимость пересмотра существующих критериев эффективности терапии заболевания с учетом когнитивного компонента. Среди 31,6% (п=18) пациентов наблюдалось увеличение числа вовлеченных когнитивных сфер, что превысило частоту некоторых недостигнутых критериев NEDA-3 по отдельности. При этом среди 64,9% (п=37) пациентов состояние было стабильно и только у 3,5% (п=2) отмечалось улучшение, проявляющееся в уменьшение количества вовлеченных когнитивных сфер. В совокупности, данные результаты подтверждают важность разработки более точных маркеров субклинической активности заболевания и практическую значимость раннего выявления таких пациентов для разработки персонализированных терапевтических стратегий. Интересно, что подавляющее большинство пациентов с нарушением NEDA-3 получали ПИТРС 2 линии (88,9% (п=22)), что может свидетельствовать как о более о тяжелой исходной клинической картине заболевания в данной подгруппе, так и о недостаточной эффективности терапии. Однако, ввиду отсутствия информации о длительности применения препаратов, времени наступления их клинического эффекта, а также, уровню приверженности к терапии, интерпретация полученных результатов ограничена. Дополнительным подтверждением скрытой активности РС послужили данные о годовой динамике когнитивных функций.

Оценка косвенных МРТ-признаков атрофии головного мозга показала увеличение частоты ее выявления в группе исследования (с 32,4% до 40,4%) за год. Тем не менее, ни тип течения заболевания, ни уровень инвалидизации по шкале EDSS, ни статус NEDA-3, ни линия ПИТРС не показали статистически значимой корреляции с наличием атрофии, за исключением показателя длительности заболевания (г = 0,317) и выраженностью когнитивного дефицита по данным 3-КТ (г = 0,387). Схожее отсутствие взаимосвязей было выявлено в работах, где ранняя атрофия серого вещества (особенно таламуса) не показала связи с результатами

EDSS [8], как и с критериями NEDA-3 [29], что отражает независимое течение нейродегенеративных изменений от эффективности терапии. Также, данные других работ демонстрируют, что диффузная атрофия серого и белого вещества может быть зафиксированна на самых ранних стадия РС, даже в дебюте, и планомерно прогрессирует даже на фоне терапии [131]. Полученные данные вполне соответствуют концепции «скрытой» нейродегенерации при РС. Однако, использование только визуальной шкалы оценки церебральной атрофии с исходно низкой чувствительностью даже к умеренной потере церебрального объема [136] накладывает значительные ограничения на данные суждения и объясняет отсутствие различий между пациентами с разными типами течения и линиями терапии. Для более полного мониторинга атрофии необходимы компьютеризированные количественные методики и углубленный таргетированный анализ церебральных структур.

Динамическая оценка аффективных нарушений у пациентов с рассеянным склерозом продемонстрировала их более высокую распространенность по сравнению с группой здорового контроля. Доля лиц с субклинической и клинически значимой депрессией составила 14,3% и 7,6% при первичном визите, а при повторном 17,5% и 8,8% соответственно. При этом, пациенты с прогрессирующими формами заболевания продемонстрировали тенденцию к большей выраженности депрессии: медианные значения составили 6,0 [4,0; 8,5] при ВПРС и 6,0 [3,0; 8,5] при ППРС против 4,0 [3,0; 6,0] при РРС (р=0,026), а спустя год показатели при ВПРС выросли до 8,0 [5,3; 9,8].

Показатели тревоги в группе исследования, несмотря на стабильность медианных значений, продемонстрировали значимое снижение интерквартильных размахов, что указывает на уменьшение числа случаев субклинической и клинической тревоги (при первом визите - 23,8% и 12,4%; при повторном - 22,8% и 8,8%, соответственно). При этом, в группе контроля тревога встречались реже.

Таким образом, у пациентов с РС депрессия имела тенденцию к "хронизации", тогда как показатели тревоги имели незначительные улучшения.

При анализе взаимосвязи когнитивных и аффективных нарушений было выявлено, что у пациентов с РС показатели депрессии имели отрицательную корреляцию с тестами, характеризующими регуляторные функции, внимание, а также, количественными показателями шкалы 3КТ, что может быть связано с нарушением функции "переключения" между задачами, снижением мотивационной и когнитивной гибкости. Некоторые авторы, получившие подобные выводы, связывают их с патологическими процессами лобно-подкорковых трактов и атрофией дорсолатеральной префронтальной коры [153]. В свою очередь, тревога у пациентов с РС значимых корреляций с когнитивными тестами не имела, что указывает на её ограниченное участие в структуре когнитивного дефицита в данной выборке. Полученные результаты расходятся с рядом исследований, где тревога ассоциировалась с замедлением скорости обработки информации [157] и снижением зрительно-пространственных функций, особенно у молодых пациентов [151]. В группе здорового контроля, напротив, именно тревога оказывала наибольшее влияние на когнитивное функционирование: её показатели отрицательно коррелировали с результатами тестов, оценивающих зрительно-пространственные и регуляторные функции, а также, внимание. Полученные данные демонстрируют тесную взаимосвязь между когнитивными и аффективными нарушениями, что подчеркивает важность их сочетанного скрининга, особенно, среди пациентов с прогрессирующими формами заболевания.

В течение года наблюдения среди наших респондентов с РС выявлено достоверное увеличение медианных показателей когнитивной (с 8,0 до 10,0; р<0,001), психологической (с 2,0 до 3,0; р=0,004) и общей утомляемости (с 28,0 до 29,5; р=0,001), при сохранении физической. При этом, наиболее высокие показатели всех подтипов утомляемости наблюдались среди пациентов с прогрессирующими

типами течения (ВПРС и ППРС) с увеличением разницы относительно РРС ко второму визиту. Схожее распределение встречалось и в других работах [100]. Некоторыми авторами изолированное прогрессирование когнитивной утомляемости среди пациентов с ВПРС и ППРС рассматривалось как возможный маркер скрытого прогрессирования [101], хотя в других работах такие выводы не подтверждались [96]. В свою очередь, стабильность показателей физической утомляемости может быть объяснена либо достижением максимального эффекта от используемой терапии ПИТРС, либо недостаточной чувствительною данного показателя к субклиническому прогрессированию заболевания. Косвенным подтверждением этому являются результаты исследования 2016 года, которые показали отсутствие связи утомляемости с МРТ-признаками нейродегенеративного процесса при РС [116]. Однако, активно обсуждается роль вероятных субстратов утомляемости, а именно: связей таламуса и префронтальных структур, а также стриатума и лимбической системы [96], что подчеркивает важность ранней и комплексной оценки утомляемости совместно с нейровизуализационными методиками исследовния.

При оценке взаимосвязей, было установлено, что все подтипы утомляемости тесно взаимосвязаны друг с другом (г = 0,40-0,75), что подтверждает её многофакторный характер. Наиболее значимыми оказались отрицательные корреляции между когнитивной и общей утомляемостью и фонетическими ассоциациями, а также между физической, психологической и общей утомляемостью и тестом кодирования, что указывает на избирательное влияние усталости на регуляторные функции и внимание. Эти результаты согласуются с данными многоцентровых исследований [79], хотя в ряде работ отмечалась вариабельность корреляций [154], что отражает гетерогенность феномена усталости при РС. Таким образом, патологическая утомляемость выступает важным фактором когнитивной дисфункции и требует регулярного динамического мониторинга.

Динамическая оценка качества жизни пациентов с РС по опроснику MusiQol выявила значимое негативное изменение в психоэмоциональной и социальной сферах: показатели "психологического благополучия"(с 9,0 до 9,5; р=0,019) и субъективного восприятия "клинической симптоматики" (с 8,0 до 9,0; р=0,026) достоверно возросли, что говорит о чувствительности сфер к минимальным изменениям состояния; ухудшилась удовлетворенность "отношениями с друзьями" (с 9,0 до 8,0; р=0,008), "отношениями с семьей" (с 12,0 до 10,0; р<0,001), «интимной жизнью» (с 8,0 до 6,0; р=0,001) и "отношениями с социумом" ( с 4,0 до 5,0; р=0,015), свидетельствуя о снижении социальных контактов и отсутствии удовлетворения поддержкой близких, ввиду прогрессирующего характера заболевания. Показатели удовлетворенности "повседневной активностью" при этом оставались неизменными (с 17,0 до 15,0; р=0,261), что согласуется с другими работами, где данная сфера была стабильна первые 12-18 месяцев наблюдения и реагировала только на выраженное увеличение неврологического дефицита [32]. Удовлетворенность "копинг-стратегиями" имела тенденцию к снижению (с 2,0 до 3,0; р=0,083), что может свидетельствовать об увеличении потребности к приобретению адаптивных механизмов. Результаты других работ подчеркивают, что именно активная стратегия преодоления переживаний является наиболее выигрышной, нежели, пассивная [57]. Показатели удовлетворенностью "системой здравоохранения" снизились (с 12,0 до 10,0; р=0,009), характеризуя несоответствие ожиданий пациента с реальной картиной прогрессирования заболевания [28]. Вышеуказанные данные подчеркивают, что основными сферами, за счет которых происходит снижение качества жизни, являются психоэмоциональные и социальные, в то время как повседневная активность пациентов остается сравнительно интактной до появления признаков выраженной инвалидизации.

Корреляционный анализ показал, что когнитивные функции тесно связаны с восприятием качества жизни. Так, было выявлено, что высокие количественные значения шкалы 3-КТ ассоциировались с большей удовлетворенностью

"отношениями в семье" (r=0,235; p=0,016) и "интимной жизнью" (r=0,236; p=0,015). Тесты, оценивающие регуляторные (ФА и СА) и зрительно-пространственные функции (ТРЧ), имели прямую слабую корреляцию с этими же сферами и слабую отрицательную связь с "отношением к социуму", что согласуется с данными о взаимном влиянии регуляторных функций и межличностных, а также, сексуальных отношений [105]. Показатели ТК имели отрицательную связь с "дневной активностью" (r=-0,355; p<0,001), что может свидетельствовать об увеличение трудностей при выполнении повседневных задач при нарушении внимания и скорости обработки информации. Исходя из этого, можно сказать, что основными сферами, определяющими снижение удовлетворенностью качеством жизни при РС, являются психоэмоциональные и социальные, тогда как в сфере физической активности изменения за короткий срок наблюдения могут и не происходить. В целом, эти данные подчеркивают двусторонний характер взаимодействия когнитивных функций и удовлетворенности качеством жизни: когнитивные нарушения способны снижать качество жизни, а ухудшение психологического благополучия и социальной поддержки, в свою очередь, могут усиливать когнитивный дефицит. Однако следует учитывать и ограничения проведённого исследования. Во-первых, в исследовании не проводилась детальная оценка социально-экономического статуса (семейного положения, уровня дохода и занятости), которые оказывают большое влияние на удовлетворенность качеством жизни. Также не учитывался приём симптоматической терапии (например, антидепрессантов и/или анксиолитиков), немедикаментозные методики (работа с психологом), влияние культурных и региональных факторов, а также степень вовлечённости пациентов в программы реабилитации и социальной поддержки. Недооценка этих аспектов ограничивает возможность полной интерпретации полученных данных и требует дальнейшего изучения в более широких выборках.

Показатели аффективных нарушений продемонстрировали разнообразные взаимосвязи со сферами качества жизни MusiQoL. Рост выраженности депрессии

ассоциировался с ухудшением «дневной активности», снижением «психологического благополучия», субъективным усилением «клинической симптоматики», меньшей эффективностью «копинг-стратегий», а также неудовлетворенность. «интимной жизнью» и «отношением к системе здравоохранения». Показатели тревоги имели аналогичные корреляции, но без влияния на удовлетворенность в "интимной" сфере. Литературные данные подтверждают, что именно депрессия может быть основным предиктором снижения удовлетворенности качеством жизни и объяснять до 25% вариабельности показателей опросника MusiQoL. В особенности, это касается "дневной активности" и "психологического благополучия" [76]. Отрицательная корреляция депрессии с удовлетворенностью качеством жизни в "интимной сфере" объясняется нейромедиаторными изменениями и психосоциальными факторами, влияющими на снижение либидо у пациентов с РС [46]. Аналогичные результаты были получены и при высоких показателях тревоги, которые в сочетании с другими факторами, являлись предикторами низкой удовлетворенности качеством жизни [76]. При этом, отсутствие взаимосвязей ее показателей с "отношениями с семьей" и "интимной сферой" могут указывать на компенсаторную роль социальных связей [28]. В итоге, показатели депрессии и тревоги являются важными для достоверной оценки качества жизни пациентов с РС, что подчеркивает важность их своевременной диагностики и коррекции [7].

Оценка корреляций в исследуемой выборке показала, что все сферы утомляемости по шкале МРК (когнитивная, физическая, психологическая и общая) имели достоверные связи со многими сферами жизни. Наиболее значимые корреляции наблюдались между физической утомляемостью и "дневной активностью" (г=0,83), а также, между когнитивной утомляемостью и "психологическим благополучием" и выраженностью "клинической симптоматики" (г~0,54-0,56). "Отношения с семьей" и "друзьями" не показали никаких корреляций с показателями утомляемости. Так, полученные данные демонстрируют, что

патологическая утомляемость способна предопределять то, как пациенты воспринимают свою повседневную активность, эмоциональное состояние, воспринимают клинические проявления заболевания и ведут социально взаимодействие и интимную жизнь.

Изучение внутригрупповых взаимосвязей сфер жизни показало значимую связь снижения "дневной активности" с ухудшением "психологического благополучия", более тяжёлым субъективным восприятием "клинической симптоматики", большей потребностью к применению адаптивных техник ("копинг-стратегии") для снижения стресса и увеличением неудовлетворенности социальным взаимодействием ("отношения с социумом"). Это объясняется тем, что увеличение трудностей с выполнением повседневных задач, зачастую ассоциированное с увеличением неврологического дефицита, вызывает негативные эмоции и усиливает чувство зависимости от окружающих, что побуждает пациента чаще прибегать к адаптивным методикам. Снижение "психологического благополучия" было ассоциировано с большей выраженностью "клинической симптоматики", с возрастающей потребностью в "копинг-стратегиях", недовольством "отношениями в социуме" и "системой медицинской помощи". Субъективная оценка "клинических симптомов" заболевания имела прямые корреляции с теми же сферами: с увеличением бытовых ограничений, нарушением эмоционального фона и социальной удовлетворенности, что требовало мобилизации больших адаптивных процессов борьбы с негативными эмоциями. Сферы "отношений с семьей", "друзьями" и "интимная жизнь" образовывали внутригрупповой кластер почти полность независимый от повседневной активности и эмоциональных нарушений, что указывает на их "закрытость", то есть способность поддержки семьи и близких компенсировать проявления болезни, дав необходимую поддержку. Ряд проспективных исследования демонстрирует, что активная социальная поддержка способна снизить влияние физической инвалидизации и утомляемости [63]. Неудовлетворенность в сфере "копинг-стратегий" (то есть потребность в больших

адаптивных методах) возрастала при увеличении бытовой дезадаптации, психоэмоциональных нарушениях, субъективного восприятия клинических проявлений заболевания и социальной неудовлетворенности. В недавнем систематическом обзоре авторы объяснили это тем, что пациентами могут применяться разные способы решения возникающих трудностей, но если они прибегают к избеганию активной позиции и фокусировке на проблемах, то могут отмечать снижение физического, психологического и социального благополучия. [30]. Наконец, социальная неудовлетворенность отрицательно коррелировала со сферой "интимной жизни", подчеркивая тем самым, что нарушение полноценного взаимодействия в обществе снижает удовлетворенность в данной сфере. Аналогичные данные получены в опросе пациенток с РС, где было выявлено, что увеличение социальной изоляция повышает риск сексуальной дисфункции [67]. Удовлетворенность "системой медицинской помощи" имела связь с "психологическим благополучием": чем более выраженными были стресс и эмоциональные нарушения, тем негативнее пациент оценивал медицинскую помощь, что требовало более тесной пациент-ориентированной коммуникации. Таким образом, сферы качества жизни представляют собой многофакторную сеть, где наибольший негативный эффект обусловлен неудовлетворенностью в сферах быта, психологического состояния и субъективного восприятия симптоматики, тогда как дружеские и семейные ресурсы помогают пациентам нивелировать их негативные воздействия, осуществляя компенсаторную функцию. Следовательно, эффективные терапевтические стратегии должны одновременно снижать бытовую зависимость и эмоциональный стресс, но в тоже время укреплять социально-семейные связи пациента.

Комплексная оценка диагностической точности когнитивных тестов с использованием ROC-анализа среди респондентов с РС показала, что устный вариант ТК имеет оптимальное сочетание прогностической информативности ^иС ~ 0,70), специфичности (0,83) и чувствительности (0,48) и является независимым

предиктором последующего когнитивного ухудшения: каждый дополнительный правильный ответ снижает риск прогрессирования на 6 % (р = 0,010). Сложная фигура Рея-Остеррита (АиС = 0,646; специфичность = 0,89) и тест фонетически опосредованных ассоциаций (АиС = 0,628; специфичность = 0,92) также продемонстрировали высокую специфичность, но меньшую чувствительность, что делает их полезными для верификации уже имеющихся когнитивных нарушений. Впервые включенный в логистическую модель нейропсихологический профиль, определяемый шкалой 3-КТ, показал высокую прогностическую ценность: наличие дизрегуляторного, амнестического или смешанного профиля достоверно увеличивало вероятность когнитивного ухудшения (р<0,005), а количественные показатели <25 баллов ассоциировались с повышенным риском его прогрессирования (р=0,008). Полученная итоговая модель была статистически значимой (%2 = 13,057, р = 0,005), объясняла около 29 % вариабельности исхода (Nagelkerke R2 = 0,29) и обеспечивала общую точность классификации 73 %, включая 86 % правильной идентификации «стабильных» пациентов и 50 % — с прогрессированием когнитивного дефицита. Использованный комплекс когнитивных тестов для ROC-анализа и логистической модели, продемонстрировал преимущество интегративного подхода нейрокогнитивного тестирования перед изолированным использованием отдельных методик. Также, полученные данные демонстрируют высокую практическую ценность сочетания устного варианта ТК и шкалы 3-КТ для рутинного скрининга и ранней стратификации риска когнитивного снижения, позволяя персонализировать тактику ведения пациентов с РС.

ВЫВОДЫ

1. Когнитивные нарушения выявляются у 61% пациентов с рассеянным склерозом, соответствуют дизрегуляторному профилю и могут динамически ухудшаться по мере течения заболевания.

2. Выраженность когнитивных нарушений выше у пациентов с прогрессирующими типами течения рассеянного склероза и не зависит от длительности заболевания, уровня инвалидизации согласно шкале EDSS и проводимой терапии ПИТРС.

3. Аффективные нарушения, а именно депрессия и тревога, были выявлены у 21,9% и 31,6% пациентов с рассеянным склерозом, соответственно. Установлена негативная корреляция между результатами когнитивных тестов и выраженностью аффективных нарушений по шкале HADS (г от -0,031 до -0,322). Патологическая утомляемость чаще наблюдалась при прогрессирующих формах заболевания и имела прямую корреляцию с тестами, характеризующими внимание и регуляторные функции (г от -0,296 до 0,291).

4. Доказана взаимосвязь когнитивных нарушений с нейровизуализационными признаками атрофии головного мозга, а также с МРТ-признаками активности рассеянного склероза, характеризующими прогрессирующее течение заболевания.

5. Доказано, что когнитивные нарушения могут быть самостоятельным предиктором прогрессирующего течения рассеянного склероза, что подтверждается отсутствием доказанной взаимосвязи с количеством обострений и баллом EDSS.

6. Доказано, что шкала 3-КТ и устный вариант теста кодирования являются наиболее чувствительными и специфичными инструментами для выявления когнитивного расстройства у пациентов с рассеянным склерозом, вне

зависимости от аффективных нарушений и утомляемости. Это позволяет модифицировать алгоритм оценки когнитивного дефицита как предиктора течения заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Наряду с классическими шкалами, оценивающими неврологический дефицит (EDSS) и эффективность терапии (NEDA-3), у пациентов с рассеянным склерозом обязательно необходимо использовать шкалы для оценки когнитивных функций. Оценка когнитивных функций должна быть обязательной частью обследования пациента с рассеянным склерозом

2. Рекомендовано использовать устный тест кодирования и шкалу 3-КТ, как наиболее чувствительные и специфичные инструменты скрининга когнитивных нарушений. Также, у пациентов дополнительно должны быть оценены влияния утомляемости и аффективных нарушений.

3. Пациентам рекомендована не только оценка воспалительной активности (методом контрастирования), но и применениям шкал позволяющих фиксировать выраженность нейродегенеративных изменений (атрофии).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Когнитивные нарушения представляют собой один из ведущих немоторных проявлений рассеянного склероза. Прогрессирующий характер, мультифункциональный дизрегуляторный профиль и более частое вовлечение внимания и регуляторных функций в значительной степени затрудняет повседневное функционирование молодых и трудоспособных пациентов с рассеянным склерозом. Прогрессирование когнитивных нарушений чаще всего происходит вне клинических обострений и увеличения неврологического дефицита, что существенно затрудняет их своевременное выявление и динамическую оценку. Утомляемость и аффективные нарушения негативно влияют на выполнение нейрокогнитивного тестирования, что требует комплексного обследования пациентов для выявления истинного когнитивного дефицита с учетом влияния этих немоторных проявлений. Когнитивные расстройства у пациентов с рассеянным склерозом коррелируют не только с выраженностью нейродегенеративных изменений, но и с нейровизуализационными признаками активности патологического процесса, что позволяет их использовать как один из предикторов течения заболевания. Тест кодирования и шкала 3-КТ с высокой чувствительностью и специфичностью позволяют выявлять когнитивный дефицит у пациентов с рассеянным склерозом и могут быть рекомендованы для применения в клинической практике для оценки когнитивных нарушений как возможного предиктора активности заболевания.

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ ДИССЕРТАЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Перспективным направлением дальнейшей работы является стандартизация методов когнитивного скрининга у пациентов с рассеянным склерозом. Дополнительно, для выявления структурных и функциональных предикторов прогрессирования когнитивной дисфункции предполагается внедрение

нейровизуализационных (волюметрия, функциональная МРТ) и лабораторных (нейрофиламенты) маркеров. Учитывая полученные нами результаты подтверждающие, что когнитивные расстройства могут выступать как предиктор скрытого прогрессирования РС, в дальнейшем планируется проведение проспективных исследований для оценки эффективности препаратов изменяющих течение рассеянного склероза, в том числе, на прогрессирование когнитивного дефицита.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БПРС - быстро прогрессирующий рассеянный склероз

ВАРС - высокоактивный рассеянный склероз

ВКР - выраженные когнитивные нарушения

ВПРС - вторично прогрессирующий рассеянный склероз

ГИ - группа исследования (пациенты с рассеянным склерозом)

ГК - группа контроля (здоровые лица)

ЗПФ - зрительно-пространственные функции

КИС - клинически изолированный синдром

КН - когнитивные нарушения

МРТ - магнитно-резонансная томография

ПИТРС - препараты, изменяющие течение рассеянного склероза

ППРС - первично прогрессирующий рассеянный склероз

РИС - радиологически изолированный синдром

РС - рассеянный склероз

РФ - регуляторные функции

СА - семантически опосредованные ассоциации

ТРЧ - тест рисования часов

ТК - тест кодирования

ТПП (часть А и В) - тест прокладывания пути УКР - умеренные когнитивные расстройства СФРО - сложная фигура Рея-Остеррита ФА - фонетически опосредованные ассоциации EDSS - расширенная шкала статуса инвалидизации NEDA-3 - критерии эффективности терапии

MFIS - шкала утомляемости для пациентов с рассеянным склерозом

MusiQol - опросник для оценки удовлетворенности качеством жизни пациентов с

рассеянным склерозом

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бойко А.Н., Мельников М.В., Козин М.С. Роль митохондрий в реализации патологических механизмов врожденного иммунитета при рассеянном склерозе // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. Спецвыпуски. — 2020. — Т. 120, № 7-2. — С. 32-37.

2. Бойко А.Н. и др. Результаты исследования качества жизни у больных с высокоактивным рассеянным склерозом в России // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. — 2022. — Т. 14, № — С. 9-15.

3. Брюхов В.В., Попова Е.В., Кротенкова М.В. Радиологически изолированный синдром (МРТ-критерии и тактика ведения больного) // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. — 2016. — Т. 116, № 10-2. — С. 47-52.

4. Гусев Е.И., Бойко А.Н. Современные алгоритмы диагностики и лечения рассеянного склероза // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова.

— 2017. — Т. 117, № 2 (2). — С. 92-106.

5. Гусева Е.И. и др. Натализумаб в лечении ремиттирующего рассеянного склероза // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. — 2012. — Т. 112, № 8. — С. 45-51.

6. Забирова А.Х. и др. Когнитивные нарушения и методы их терапии у пациентов с рассеянным склерозом // Альманах клинической медицины. — 2023. — № 2.

— С. 45-53.— doi: 10.18786/2072-0505-2023-51-009.

7. Зарубина Н.В., Спирин Н.Н., Кича Д.И. Исследование качества жизни больных рассеянным склерозом с депрессией // Психиатрия. — 2022. — Т. 20, № 2. — С. 79-84.

8. Кротенкова И.А. и др. Атрофия центральной нервной системы при рассеянном склерозе: данные МРТ-морфометрии // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. — 2014. — Т. 114, № 10-2. — С. 50-56.

9. Лащ Н.Ю., Бойко А.Н. Утомляемость при рассеянном склерозе и возможности её коррекции // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. — 2016. — Т. 8, № 1. — С. 82-85.

10.Лащ Н.Ю., Павликов А.Е., Бойко А.Н. Развитие рассеянного склероза у лиц старше 50 лет // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. — 2023. — Т. 123, № 9. — С. 21-25.

11.Малыгин В.Л. и др. Особенности тревожных и депрессивных расстройств у больных рассеянным склерозом на различных этапах болезни // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. — 2019. — Т. 119, № 2-2. — С. 58-63.

12.Малько В.А. и др. Возможности магнитно-резонансной морфометрии и лабораторных биомаркеров в изучении прогрессирования рассеянного склероза // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. — 2024. — Т. 124, № 7-2. — С. 66-71.

13.Переседова А.В., Черникова Л.А., Завалишин И.А. Физическая реабилитация при рассеянном склерозе: общие принципы и современные высокотехнологичные методы // Вестник Российской академии медицинских наук. — 2013. — № 10. — С. 25-30.

14.Урбан М.А., Комиссарова Н.В., Хазиева И.И. Предикторы перехода ремиттирующего рассеянного склероза во вторично-прогрессирующий // Медицинский алфавит. — 2023. — № 14. — С. 40-44.

15.Хачанова Н.В., Давыдовская М.В., Бойко А.Н. Диагностика и лечение когнитивных нарушений при рассеянном склерозе // Consilium Medicum. Неврология. — 2019. — № 2. — С. 28-33.

16.Шаглаева Я.С. и др. Приверженность лечению в ведении пациентов с рассеянным склерозом // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. — 2024. — Т. 124, № 7-2. — С. 26-32.

17.Alonso R. et al. Evaluation of adherence to treatment in patients with multiple sclerosis from Latin America // Mult Scler Relat Disord. — 2022. — Vol. 63. — P. 103915. — doi: 10.1016/j.msard.2022.103915.

18.Alusi S.H. et al. A study of tremor in multiple sclerosis // Brain. — 2001. — Vol. 124, Pt 4. — P. 720-730.— doi: 10.1093/brain/124.4.720

19.Amato M.P. et al. Association of MRI metrics and cognitive impairment in radiologically isolated syndromes // Neurology. — 2012. — Vol. 78, No. 5. — P. 309-314.— doi: 10.1212/WNL.0b013e31824528c9

20.Amato M.P. et al. Effectiveness of teriflunomide on No Evidence of Disease Activity and cognition in relapsing remitting multiple sclerosis: results of the NEDA3PLUS study // J Neurol. — 2023. — Vol. 270, No. 10. — P. 4687-4696.— doi: 10.1007/s00415-023-11820-0

21.Amin M., Ontaneda D. Thalamic injury and cognition in multiple sclerosis // Front Neurol. — 2021. — Vol. 11. — P. 623914.— doi: 10.3389/fneur.2020.623914.

22.Andrade I. et al. Adherence to treatment with injectable immunomodulators in patients with multiple sclerosis and cognitive disorder // Rev Cient Soc Enferm Neurol (Engl Ed).— 2021. — doi: 10.1016/j.sedeng.2021.04.001.

23.Asano M., Finlayson M. Meta-analysis of three different types of fatigue management interventions for people with multiple sclerosis: exercise, education, and medication // Mult Scler Int. — 2014. — Vol. 2014. — P. 798285. — doi: 10.1155/2014/798285.

24.Arteaga-Noriega A. et al Factors associated with time to disability progression in patients with multiple sclerosis // Rev Peru Med Exp Salud Publica. — 2022. — Vol. 39, No. 4. — P. 442-449. — doi: 10.17843/rpmesp.2022.394.11433

25.Ayache S.S., Chalah M.A. Fatigue and affective manifestations in multiple sclerosis — a cluster approach // Brain Sci. — 2019. — Vol. 10, No. 1. — P. 10. — doi: 10.3390/brainsci10010010

26.Bandrivska S., Pravak Y.B. Evaluation of the quality of life in patients with multiple sclerosis // Int Neurol J. — 2020. — Vol. 16, No. 6. — doi: 10.22141/22240713.16.6.2020.215141.

27.Barcellos L.F. et al. A validation study for remote testing of cognitive function in multiple sclerosis // Mult Scler J. — 2021. — Vol. 27, No. 5. — P. 795-798. — doi: 10.1177/1352458520937385

28.Baumstarck K. et al. Responsiveness of the Multiple Sclerosis International Quality of Life questionnaire to disability change: a longitudinal study // Health Qual Life Outcomes. — 2013. — Vol. 11. — P. 127. — doi: 10.1186/1477-7525-11-127.

29.Bazzurri V. et al. Prevalence of 2-year "No evidence of disease activity" (NEDA-3 and NEDA-4) in relapsing-remitting multiple sclerosis. A real-world study // Mult Scler Relat Disord. — 2023. — Vol. 79. — P. 105015. — doi: 10.1016/j .msard.2023.105015.

30.Beckerman H. et al. Fatigue profiles in patients with multiple sclerosis are based on severity of fatigue and not on dimensions of fatigue // Sci Rep. — 2020. — Vol. 10, No. 1. — P. 4167. — doi: 10.1038/s41598-020-61076-1.

31.Belotti L. et al. Impact of adherence to disease-modifying drugs in multiple sclerosis: a study on Italian real-world data // Mult Scler Relat Disord. — 2023. — Vol. 80. — P. 105094. — doi: 10.1016/j.msard.2023.105094.

32.Beltrán E. et al. Quality of life in patients with multiple sclerosis and their caregivers in Colombia: one-year follow-up // Biomedica. — 2020. — Vol. 40, No. 1. — P. 129-136.— doi: 10.7705/biomedica.4759

33.Benedict R.H. et al. Siponimod and cognition in secondary progressive multiple sclerosis // Neurology. — 2020. — Vol. 96. — P. 1-8.— doi: 10.1212/WNL.0000000000011279

34.Benedict R.H. et al. Validity of the minimal assessment of cognitive function in multiple sclerosis (MACFIMS) // J Int Neuropsychol Soc. — 2006. — Vol. 12, No. 4. — P. 549-558.— doi: 10.1017/s1355617706060723

35.Benedict R.H. et al. Cognitive impairment in multiple sclerosis: clinical management, MRI, and therapeutic avenues // Lancet Neurol. — 2020. — Vol. 19, No. 10. — P. 860-871.— doi: 10.1016/s1474-4422(20)30277-5

36.Betscher E. et al. Polish validation of the Brief International Cognitive Assessment for Multiple Sclerosis (BICAMS battery): correlation of cognitive impairment with mood disorders and fatigue // Neurol Neurochir Pol. — 2021. — Vol. 55, No. 1. — P. 59-66.— doi: 10.5603/PJNNS.a2020.0080

37.Berrigan L.I. et al. Health-related quality of life in multiple sclerosis: direct and indirect effects of comorbidity // Neurology. — 2016. — Vol. 86, No. 15. — P. 1417-1424. — doi: 10.1212/wnl.0000000000002564

38.Boeschoten R.E. et al. Prevalence of depression and anxiety in multiple sclerosis: a systematic review and meta-analysis // J Neurol Sci. — 2017. — Vol. 372. — P. 331-341. — doi: 10.1016/jjns.2016.11.067

39.Boringa J.B. et al. The brief repeatable battery of neuropsychological tests: normative values allow application in multiple sclerosis clinical practice // Mult Scler. — 2001. — Vol. 7, No. 4. — P. 263-267.— doi: 10.1177/135245850100700409

40.Bossa M., Manocchio N., Argento O. Non-pharmacological treatments of cognitive impairment in multiple sclerosis: a review // NeuroSci. — 2022. — Vol. 3. — doi: 10.3390/neurosci3030034.

41.Bowie C.R., Harvey P.D. Administration and interpretation of the Trail Making Test // Nat Protoc. — 2006. — Vol. 1, No. 5. — P. 2277-2281. — doi: 10.1038/nprot.2006.390

42.Brochet B., Ruet A. Cognitive impairment in multiple sclerosis with regards to disease duration and clinical phenotypes // Front Neurol. — 2019. — Vol. 10. — P. 261.— doi: 10.3389/fneur.2019.00261

43.Bruno A. et al. Inflammation-associated synaptic alterations as shared threads in depression and multiple sclerosis // Front Cell Neurosci. — 2020. — Vol. 14. — doi: 10.3389/fncel.2020.00169.

44.Brummer T., et al. Improved prediction of early cognitive impairment in multiple sclerosis combining blood and imaging biomarkers // Brain Commun. — 2022. — Vol. 4. — P. fcac153. — doi: 10.1093/braincomms/fcac153

45.Buja A. et al. Adherence to therapy, physical and mental quality of life in patients with multiple sclerosis // J Pers Med.— 2021. — Vol. 11, No. 7. — P. 672. — doi: 10.3390/jpm11070672.

46.Calabro R.S., Russo M. Sexual dysfunction and depression in individuals with multiple sclerosis: is there a link? // Innov Clin Neurosci. — 2015. — Vol. 12, No. 5-6. — P. 11-12.

47.Cao Y. et al. Gray matter atrophy in the cortico-striatal-thalamic network and sensorimotor network in relapsing-remitting and primary progressive multiple sclerosis // Neuropsychol Rev. — 2021. — Vol. 31. — P. 703-720. — doi: 10.1007/s11065-021-09479-3

48.Carotenuto A. et al. Cognitive-motor dual-task interference predicts future falls in people with multiple sclerosis // Mult Scler. — 2021. — Vol. 27, No. 5. — P. 758767. — doi: 10.1177/15459683221131791

49.Carotenuto A. et al. Cognitive trajectories in multiple sclerosis: a long-term follow-up study // Neurol Sci. — 2022. — Vol. 43, No. 2. — P. 1215-1222. — doi: 10.1007/s10072-021-05356-2

50.Chalah M., Ayache S. Is there a link between inflammation and fatigue in multiple sclerosis? // JInflamm Res. — 2018. — Vol. 11. — doi: 10.2147/JIR.S167199.

51.Chen M.H. et al. Cognitive fatigue is associated with altered functional connectivity in interoceptive and reward pathways in multiple sclerosis // Diagnostics (Basel). — 2020. — Vol. 10, No. 11. — P. 930. — doi: 10.3390/diagnostics10110930.

52.Ciccarelli O. et al. Using the Progression Independent of Relapse Activity framework to unveil the pathobiological foundations of multiple sclerosis // Neurology. — 2024. — Vol. 103, No. 1. — P. e209444. — doi: 10.1212/WNL.0000000000209444.

53.Corallo F. et al. Therapeutic adherence and coping strategies in patients with multiple sclerosis: an observational study // Medicine (Baltimore). — 2019. — Vol. 98, No. 29. — P. e16532. — doi: 10.1097/MD.0000000000016532.

54.Cortese M. et al. Preclinical disease activity in multiple sclerosis: a prospective study of cognitive performance prior to first symptom // Ann Neurol. — 2016. — Vol. 80, No. 4. — P. 616-624.— doi: 10.1002/ana.24769

55.Cree B.A.C. et al. Secondary progressive multiple sclerosis: new insights // Neurology. — 2021. — Vol. 97, No. 8. — P. 378-388.— doi: 10.1212/WNL.0000000000012323

56.Cree B.A.C. et al. Silent progression in disease activity-free relapsing multiple sclerosis // Ann Neurol. — 2019. — Vol. 85, No. 5. — P. 653-666. — doi: 10.1002/ana.25463

57. Culicetto L. et al. Importance of coping strategies on quality of life in people with multiple sclerosis: a systematic review // J Clin Med. — 2024. — Vol. 13, No. 18. — P. 5505. — doi: 10.3390/jcm13185505.

58.Dekker I. et al. Infratentorial and spinal cord lesions: cumulative predictors of long-term disability? // Mult Scler. — 2020. — Vol. 26, No. 11. — P. 1381-1391.— doi: 10.1177/1352458519864933

59.Di Filippo M. et al. Multiple sclerosis and cognition: synaptic failure and network dysfunction // Nat Rev Neurosci. — 2018. — Vol. 19, No. 10. — P. 599-609.— doi: 10.1038/s41583-018-0053-9

60.Dobryakova E. et al. The dopamine imbalance hypothesis of fatigue in multiple sclerosis and other neurological disorders // Front Neurol. — 2015. — Vol. 6. — doi: 10.3389/fneur.2015.00052.

61.Dwyer C.P. et al. A cognitive occupation-based programme for people with multiple sclerosis: acceptability, feasibility, and experiences // Disabil Rehabil. — 2024. — Vol. 46, No. 14. — P. 3026-3036. — doi: 10.1080/09638288.2023.2239147

62.Eijlers A.J.C. et al. Predicting cognitive decline in multiple sclerosis: a 5-year follow-up study // Brain. — 2018. — Vol. 141, No. 9. — P. 2605-2618.— doi: 10.1093/brain/awy202.

63.Eizaguirre M.B. et al. Relevance and impact of social support on quality of life for persons with multiple sclerosis // Int J MS Care. — 2023. — Vol. 25, No. 3. — P. 99-103.— doi: 10.7224/1537-2073.2022-012.

64.Eshaghi A. et al. Progression of regional grey matter atrophy in multiple sclerosis // Brain. — 2018. — Vol. 141, No. 6. — P. 1665-1677.— doi: 10.1093/brain/awy088.

65.Evdoshenko E. et al. Validation of the Brief International Cognitive Assessment for Multiple Sclerosis (BICAMS) in the Russian population // Journal of the International Neuropsychological Society. — 2021. — Vol. 27. — P. 1-8.— doi: 10.1017/s1355617721000722.

66.Fambiatos A. et al. Risk of secondary progressive multiple sclerosis: a longitudinal study // Mult Scler. — 2020. — Vol. 26, No. 1. — P. 79-90.— doi: 10.1177/1352458519868990

67.Farran N. et al. Factors affecting multiple sclerosis patients' health-related quality of life and measurement challenges in Lebanon and the MENA region // Mult Scler J Exp Transl Clin. — 2020. — Vol. 6, No. 1. — P. 2055217319848467. — doi: 10.1177/2055217319848467.

68.Feinstein A. et al. Depression and cognitive function in early multiple sclerosis: a prospective study // Mult Scler. — 2014. — Vol. 20, No. 3. — P. 331-337.— doi: 10.1177/1352458520958359

69.Fiest K.M. et al. Systematic review and meta-analysis of interventions for depression and anxiety in persons with multiple sclerosis // Mult Scler Relat Disord. — 2016. — Vol. 5. — P. 12-26.— doi: 10.1016/j.msard.2015.10.004.

70.Feldpausch J. et al. Characterizing fatigue by multiple sclerosis subtype and determining validity of a fatigue scale specific to persons with progressive multiple sclerosis // Int J MS Care. — 2024. — Vol. 26, No. 4. — doi: 10.7224/15372073.2023-107.

71.Fernandez O. et al. Managing multiple sclerosis in individuals aged 55 and above: a comprehensive review // Front Immunol. — 2024. — Vol. 15. — P. 1379538. — doi: 10.3389/fimmu.2024.1379538

72.Fuchs T.A. et al. Cognitive progression independent of relapse in multiple sclerosis // Mult Scler. — 2024. — Vol. 30, No. 11-12. — P. 1468-1478. — doi: 10.1177/1352458524125654.

73.Garcia-Dominguez J.M. et al. Economic burden of multiple sclerosis in a population with low physical disability // BMC Public Health. — 2019. — Vol. 19, No. 1. — P. 609.— doi: 10.1186/s12889-019-6907-x.

74.Garg H., Bush S., Gappmaier E. Associations between fatigue and disability, functional mobility,M depression, and quality of life in people with multiple sclerosis // Int J MS Care. — 2016. — Vol. 18, No. 2. — P. 71-77. — doi: 10.7224/15372073.2015-013.

75.Ghajarzadeh M. et al. Fatigue in multiple sclerosis: relationship with disease duration, physical disability, disease pattern, age and sex // Acta Neurol Belg. — 2013. — Vol. 113, No. 4. — P. 411-414. — doi: 10.1007/s13760-013-0198-2.

76.Gil-Gonzalez I. et al. Quality of life in adults with multiple sclerosis: a systematic review // BMJ Open. — 2020. — Vol. 10, No. 11. — P. e041249. — doi: 10.1136/bmjopen-2020-041249.

77.Giovannoni G. et al. "No evident disease activity": the use of combined assessments in the management of patients with multiple sclerosis // Mult Scler. — 2017. — Vol. 23, No. 9. — P. 1179-1187.— doi: 10.1177/1352458517703193.

78.Gromisch E.S., Dhari Z. Identifying early neuropsychological indicators of cognitive involvement in multiple sclerosis // Neuropsychiatr Dis Treat. — 2021. — Vol. 17.

— P. 323-337.— doi: 10.2147/ndt.s256689.

79.Guillemin C. et al. The complex interplay between trait fatigue and cognition in multiple sclerosis // Psychologica Belgica. — 2022. — Vol. 62. — doi: 10.5334/pb.1125.

80.Gullo H. et al. Cognitive and physical fatigue are associated with distinct problems in daily functioning, role fulfilment, and quality of life in multiple sclerosis // Mult Scler Relat Disord. — 2019. — Vol. 31. — doi: 10.1016/j.msard.2019.03.024.

81. Hankomaki E. et al. The progress of cognitive decline in newly diagnosed multiple sclerosis patients // Acta Neurol Scand. — 2014. — Vol. 129, No. 3. — P. 184191.— doi: 10.1111/ane.12161.

82.Healy B.C. et al. Confirmed disability progression provides limited predictive information regarding future disease progression in multiple sclerosis // Multiple Sclerosis Journal - Experimental, Translational and Clinical. — 2021. — Vol. 7(2).

— doi: 10.1177/20552173211020331.

83.Jellinger K.A. Cognitive impairment in multiple sclerosis: from phenomenology to neurobiological mechanisms // J Neural Transm (Vienna). — 2024. — Vol. 131, No. 8. — P. 871-899.— doi: 10.1007/s00702-024-02786-y

84.Jiang Q. et al. The impact of cognitive impairment on disease burden in Chinese patients with multiple sclerosis: a model simulation study // Mult Scler Relat Disord.

— 2023. - T. 73. - P. 104626— doi: 10.1016/j.msard.2023.104626.

85.Jozef M. et al. Psychometric evaluation of the 5-item Medication Adherence Report Scale questionnaire in persons with multiple sclerosis // PLoS One. — 2024. — Vol. 19, No. 3. — P. e0294116. — doi: 10.1371/journal.pone.0294116.

86.Kania K. et al. The impact of disease-modifying therapies on cognitive functions typically impaired in multiple sclerosis patients: a clinician's review // Front Neurol. — 2023. — Vol. 14. — P. 1-10.— doi:10.3389/fneur.2023.1222574.

87.Kapica-Topczewska K. et al. Assessment of disability progression independent of relapse and brain MRI activity in patients with multiple sclerosis in Poland // J Clin Med. — 2021. — Vol. 10, No. 4. — P. 868. — doi: 10.3390/jcm10040868.

88.Kappos L. et al. Contribution of relapse-independent progression vs relapse-associated worsening to overall confirmed disability accumulation in typical relapsing multiple sclerosis: pooled analysis of two randomized clinical trials // JAMA Neurol. — 2020. — Vol. 77, No. 9. — P. 1132-1140.— doi: 10.1001/jamaneurol.2020.1568.

89.Khan F., Amatya B., Galea M. Management of fatigue in persons with multiple sclerosis // Front Neurol. — 2014. — Vol. 5. — P. 177. — doi: 10.3389/fneur.2014.00177.

90.Koltuniuk A. et al. Adherence to disease-modifying therapies in patients with multiple sclerosis // Patient Prefer Adherence. — 2018. — Vol. 12. — P. 15571566.— doi: 10.2147/PPA.S175095

91.Kourbeti I.S. et al. Psychological disorders in multiple sclerosis: a systematic review // Psychiatr Danub. — 2022. — Vol. 34, No. 3. — P. 347-356. — doi: 10.1177/1352458514564487.

92.Kuhle J. et al. Conversion from clinically isolated syndrome to multiple sclerosis: a large multicentre study // Mult Scler. — 2015. — Vol. 21, No. 8. — P. 1013-1024. — doi: 10.1177/1352458515588583

93.Labiano-Fontcuberta A., Benito-León J. Understanding tremor in multiple sclerosis: prevalence, pathological anatomy, and pharmacological and surgical approaches to treatment // Tremor Other Hyperkinet Mov (N Y). — 2012. — Vol. 2. — P. tre-02-109-765-2. — doi: 10.7916/D8Z60MR3.

94.Landmeyer N.C. et al. Disease-modifying treatments and cognition in relapsing-remitting multiple sclerosis // Neurology. — 2020. — Vol. 94. — P. e2373-e2383.— doi: 10.1212/WNL.0000000000009522

95.Leavitt V.M. et al. Dissociable cognitive patterns related to depression and anxiety in multiple sclerosis // Mult Scler. — 2020. — Vol. 26, No. 10. — P. 1247-1255. — doi: 10.1177/1352458519860319.

96.Li Y. et al. Alterations of thalamic nuclei volumes and the intrinsic thalamic structural network in patients with multiple sclerosis-related fatigue // Brain Sci. — 2022. — Vol. 12, No. 11. — P. 1538. — doi: 10.3390/brainsci12111538.

97.Lorefice L. et al. Cognitive impairment and mood disorders in multiple sclerosis: a cross-sectional study // Neurol Sci. — 2022. — Vol. 43, No. 2. — P. 1005-1012.— doi: 10.1016/j.jns.2005.08.020

98.Lucien A., et al. The efficacy of cognitive behavioural therapy for depression and anxiety in multiple sclerosis: a systematic review and meta-analysis // Multiple Sclerosis and Related Disorders. — 2024. — Vol. 91. — P. 105858. — doi: 10.1016/j.msard.2024.105858.

99.Mackay L. et al. Predictors of cognitive fatigue and fatigability in multiple sclerosis // Mult Scler Relat Disord. — 2021. — Vol. 56. — P. 103316. — doi: 10.1016/j.msard.2021.103316.

100. Machtoub D. et al. Factors affecting fatigue progression in multiple sclerosis patients // Sci Rep. — 2024. — Vol. 14, No. 1. — P. 31682. — doi: 10.1038/s41598-024-80992-0.

101. Maier S. et al. Sociodemographic and clinical determinants of fatigue in multiple sclerosis // Life (Basel). — 2023. — Vol. 13, No. 11. — P. 2132. —doi: 10.3390/life13112132.

102. Makhoul K. et al. Tremor in multiple sclerosis — an overview and future perspectives // Brain Sci. — 2020. — Vol. 10, No. 10. — P. 722. — doi: 10.3390/brainsci10100722.

103. Marchesi O. et al. Current perspectives on the diagnosis and management of fatigue in multiple sclerosis // Expert Rev Neurother. — 2022. — Vol. 22. — doi: 10.1080/14737175.2022.2106854.

104. Margoni M. et al. Depressive symptoms, anxiety and cognitive impairment: emerging evidence in multiple sclerosis // Transl Psychiatry. — 2023. — Vol. 13, No. 1. — P. 264. — doi: 10.1038/s41398-023-02555-7

105. Marinetto S. et al. Sexual dysfunction in multiple sclerosis: the role of executive function // Behav Sci. — 2023. — Vol. 13, No. 5. — P. 369. — doi: 10.3390/bs13050369.

106. Matías-Guiu J.A. et al. Identification of cortical and subcortical correlates of cognitive performance in multiple sclerosis using voxel-based morphometry // Front Neurol. — 2018. — Vol. 9. — P. 920.— doi: 10.3389/fneur.2018.00920.

107. McNicholas N. et al. Cognitive dysfunction in early multiple sclerosis: a review // QJM. - 2018. - T. 111. - № 6. - P. 359-364.— doi: 10.1093/qjmed/hcx070.

108. Meier S. et al. Serum glial fibrillary acidic protein compared with neurofilament light chain as a biomarker for disease progression in multiple sclerosis // JAMA Neurol. — 2023. — Vol. 80, No. 3. — P. 287-297.— doi: 10.1001/jamaneurol.2022.5250.

109. Miller D. H., Chard D. T., Ciccarelli O. Clinically isolated syndromes // Lancet Neurol. - 2012. - T. 11. - № 2. - P. 157-169.— doi: 10.1016/s1474-4422(11)70274-5.

110. Miller E. et al. Pharmacological and non-pharmacological therapies of cognitive impairment in multiple sclerosis // Curr Neuropharmacol. — 2018. — Vol. 16. — doi: 10.2174/1570159X15666171109132650.

111. Moccia M. et al. Cognitive impairment at diagnosis predicts ten-year multiple sclerosis progression // Mult Scler. — 2016. — Vol. 22, No. 5. — P. 659-667. — doi: 10.1177/1352458515599075.

112. Motyl J. et al. Isolated cognitive decline in neurologically stable patients with multiple sclerosis // Diagnostics (Basel). — 2021. — Vol. 11, No. 3. — P. 464. — doi: 10.3390/diagnostics11030464

113. Naeeni Davarani M. et al. RehaCom rehabilitation training improves a wide range of cognitive functions in multiple sclerosis patients // Appl Neuropsychol Adult. — 2022. — Vol. 29, No. 2. — P. 262-272. — doi: 10.1080/23279095.2020.1747070

114. Nacu-Florescu A., Schreiner O., Schreiner T. Screening tests for the evaluation of cognitive impairment in multiple sclerosis patients // Romanian

Journal of Neurology. — 2022. — Vol. 21, No. 1. — P. 12-18. — doi: 10.37897/RJN.2022.4.1

115. Niino M. et al. Apathy/depression, but not subjective fatigue, is related with cognitive dysfunction in patients with multiple sclerosis // BMC Neurol. — 2014.

— Vol. 14. — P. 3.— doi: 10.1186/1471-2377-14-3.

116. Nourbakhsh B. et al. Longitudinal associations between brain structural changes and fatigue in early multiple sclerosis // Mult Scler Relat Disord. — 2016.

— Vol. 5. — P. 29-33. — doi:10.1016/j.msard.2015.10.006.

117. Odintsova V. et al. Characteristics of cognitive impairment in multiple sclerosis patients: a systematic review and meta-analysis of neuropsychological tests results // J Neurol Sci. — 2021. — Vol. 429. — P. 119936.

118. Oset M., Stasiolek M., Matysiak M. Cognitive dysfunction in the early stages of multiple sclerosis — how much and how important? // Curr Neurol Neurosci Rep.

— 2020. — Vol. 20, No. 7. — P. 22. — doi: 10.1007/s11910-020-01045-3.

119. Papathanasiou A. et al. Thalamic atrophy predicts cognitive impairment in relapsing-remitting multiple sclerosis. Effect on instrumental activities of daily living and employment status // J Neurol Sci. — 2015. — Vol. 358, No. 1-2. — P. 236-242. — doi: 10.1016/j.jns.2015.09.001.

120. Pellicano C. et al. Relationship of cortical atrophy to fatigue in patients with multiple sclerosis // Arch Neurol. — 2010. — Vol. 67, No. 4. — doi: 10.1001/archneurol.2010.48.

121. Podda J. et al. A taxonomy of cognitive phenotypes in Multiple Sclerosis: a 1-year longitudinal study // Scientific Reports. — 2024. — T. 14, № 1. — C. 20362.

— doi: 10.1038/s41598-024-71374-7.

122. Pontieri L. et al. Patterns and predictors of multiple sclerosis phenotype transition // Brain Commun. — 2024. — Vol. 6, No. 6. — fcae422. — doi: 10.1093/braincomms/fcae422.

123. Portaccio E. et al. Multiple sclerosis: emerging epidemiological trends and redefining the clinical course // Lancet Reg Health Eur. — 2024. — Vol. 44. — P. 100977.— doi: 10.1016/j.lanepe.2024.100977

124. Portaccio E., Amato M. P. Cognitive impairment in multiple sclerosis: an update on assessment and management // NeuroSci. — 2022. — Vol. 3. — doi: 10.3390/neurosci3040048.

125. Portaccio E. et al. PIRA in relapsing multiple sclerosis: impact and relation with secondary progression // J Neurol. — 2024. — Vol. 271. — P. 5074-5082. — doi: 10.1007/s00415-024-12448-4.

126. Pardini M. et al. Isolated cognitive relapses in multiple sclerosis // J Neurol Neurosurg Psychiatry. — 2014. — Vol. 85, No. 9. — P. — doi: 1035-1037. 10.1136/jnnp-2013-307275.

127. Qian Z. et al. Global, regional and national burden of multiple sclerosis from 1990 to 2019: findings of Global Burden of Disease Study 2019 // Front Public Health. — 2023. — Vol. 11. — P. 1073278. — doi: 0.3389/fpubh.2023.1073278

128. Quintana E. et al. Cognitive impairment in early stages of multiple sclerosis is associated with high cerebrospinal fluid levels of chitinase 3-like 1 and neurofilament light chain // Eur J Neurol. — 2018. — Vol. 25, No. 9. — P. 11891191.— doi: 10.1111/ene.13687

129. Rademacher T. et al. Molecular biomarkers and cognitive impairment in multiple sclerosis: state of the field, limitations, and future direction — a systematic

review and meta-analysis // Neurosci Biobehav Rev. — 2023. — Vol. 146. — P. 105035.— doi: 10.1016/j.neubiorev.2023.105035

130. Reich D. S., Lucchinetti C. F., Calabresi P. A. Multiple sclerosis // N Engl J Med. — 2018. — Vol. 378, No. 2. — P. 169-180.— doi: 10.1056/NEJMra1401483

131. Reinhardt C. et al. Real-world analysis of brain atrophy in multiple sclerosis patients with an artificial intelligence-based software tool // Neurol Res Pract. — 2024. — Vol. 6, No. 1. — P. 40. — doi: 10.1186/s42466-024-00339-y.

132. Ribbons K. et al. Anxiety levels are independently associated with cognitive performance in an Australian multiple sclerosis patient cohort // J Neuropsychiatry Clin Neurosci. — 2017. — Vol. 29, No. 2. — P. 128-134. — doi: 10.1176/appi.neuropsych.16050085.

133. Riepl E. et al. Alemtuzumab improves cognitive processing speed in active multiple sclerosis — a longitudinal observational study // Front Neurol. — 2018. — Vol. 8.— doi: 10.3389/fneur.2017.00730

134. Rimkus C. et al. Atrophy patterns in patients with multiple sclerosis with cognitive impairment, fatigue, and mood disorders // Neurology. — 2024. — Vol. 103, No. 12. — doi: 10.1212/WNL.0000000000210080.

135. Rinker J.R. et al. Prevalence and characteristics of tremor in the NARCOMS multiple sclerosis registry: a cross-sectional survey // BMJ Open. — 2015. — Vol. 5, No. 1. — P. e006714. —doi: 10.1136/bmjopen-2014-006714.

136. Rocca M.A. et al. Brain MRI atrophy quantification in multiple sclerosis: from methods to clinical application // Neurology. — 2017. — Vol. 88, No. 4. — P. 403413.— doi: 10.1212/wnl.0000000000003542

137. Rossi F. et al. Relevance of brain lesion location to cognition in relapsing multiple sclerosis // PLoS ONE. — 2012. — Vol. 7. — P. e44826.— doi: 10.1371/journal.pone.0044826

138. Rotstein D.L. et al. Evaluation of no evidence of disease activity in a seven-year longitudinal multiple sclerosis cohort // JAMA Neurol. — 2015. — Vol. 72, No. 2. — P. 152-158.— doi: 10.1001/jamaneurol.2014.3537

139. Ruban S., Hilt C., Petersen T. Quality of life in multiple sclerosis: the differential impact of motor and cognitive fatigue // Mult Scler J Exp Transl Clin. — 2021. — Vol. 7. — doi: 10.1177/2055217321996040.

140. Sadigh-Eteghad S. et al. The Expanded Disability Status Scale score and demographic indexes are correlated with the severity of cognitive impairment in multiple sclerosis patients // J Clin Neurol. — 2021. — Vol. 17, No. 1. — P. 113120.— doi: 10.1136/jnnp-2012-304333

141. Sandi D. et al. NEDA-state, psychological symptoms and quality of life are stable in natalizumab-treated multiple sclerosis patients: an up to six-year follow-up study // Heliyon. — 2024. — Vol. 10, No. 20. — P. e39536. — doi: 10.1016/j.heliyon.2024.e39536.

142. Sangster E. et al. Factors contributing to the development of neuropsychiatric manifestations in persons with multiple sclerosis: a systematic review // Cureus. — 2024. — Vol. 16. — doi: 10.7759/cureus.66432.

143. Scalfari A. et al. Onset of secondary progressive phase and long-term evolution of multiple sclerosis // J Neurol Neurosurg Psychiatry. — 2014. — Vol. 85, No. 1. — P. 67-75.— doi: 10.1136/jnnp-2012-304333.

144. Schließeit T. et al. Longitudinal analysis of primary and secondary factors contributing to fatigue in multiple sclerosis // Mult Scler Relat Disord. — 2020. — Vol. 41. — P. 102042. — doi: 10.1016/j.msard.2020.102042.

145. Schneider R. et al. Microstructural white matter alterations in cognitively impaired patients with clinically isolated syndrome // Brain Behav. — 2021. — Vol. 11, No. 1. — P. e01939.— doi: 10.1002/brb3.1939

146. Schuldesz A. et al. Impact of Ocrelizumab on disease progression, memory improvement and quality of life in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis // Diseases. — 2024. — Vol. 12.— doi: 10.3390/diseases12060127.

147. Schwab M. et al. REBISTART: adherence of patients with multiple sclerosis to treatment with subcutaneous interferon beta in the context of a patient support program // Neurol Ther. — 2024. — Vol. 13, No. 3. — P. 641-653. — doi: 10.1007/s40120-024-00593-x.

148. Schwarz K., Schmitz F. Synapse dysfunctions in multiple sclerosis // Int J Mol Sci. — 2023. — Vol. 24. — P. 1639. — doi: 10.3390/ijms24021639.

149. Sempik I. et al. Primary progressive multiple sclerosis — a key to understanding and managing disease progression // Int J Mol Sci. — 2024. — Vol. 25, No. 16. — P. 8751.— doi: 10.3390/ijms25168751.

150. Sehanovic A. et al. Contributing factors to the quality of life in multiple sclerosis // Med Arch.— 2020. — Vol. 74, No. 5. — P. 368-373. — doi: 10.5455/medarh.2020.74.368-373.

151. Shackman A.J. et al. Anxiety selectively disrupts visuospatial working memory // Emotion. — 2006. — Vol. 6, No. 1. — P. 40-61.— doi: 10.1037/15283542.6.1.40.

152. Sotoudeh S. et al. Quality of life and its predictors in patients with multiple sclerosis // Jundishapur J Chronic Dis Care. — 2023. — doi: 10.5812/jjcdc-138840.

153. Stuke H. et al. Cross-sectional and longitudinal relationships between depressive symptoms and brain atrophy in multiple sclerosis patients // Front Hum Neurosci. — 2016. — Vol. 10. — P. 622. — doi: 10.3389/fnhum.2016.00622.

154. Taranu D. et al. Cognitive impairment, mood and fatigue in various multiple sclerosis subtypes: a one-year follow-up study // J Neurol. — 2025. — Vol. 272, No. 6. — P. 398. — doi: 10.1007/s00415-025-13115-y.

155. Thomason S. et al. Barriers and strategies to medication adherence amongst people with multiple sclerosis and cognitive problems // Mult Scler Relat Disord. — 2024. — Vol. 88. — doi: 10.1016/j.msard.2024.105727.

156. Thompson A. J. et al. Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria // Lancet Neurol. — 2018. — Vol. 17, No. 2. — P. 162-173.

157. Turalde C., Espiritu A., Anlacan V. Memantine for multiple sclerosis: a systematic review and meta-analysis of randomized trials // Frontiers in Neurology. — 2021. — Vol. 11. — P. 574748. — doi: 10.3389/fneur.2020.574748.

158. Vissicchio N.A. et al. Relationship between anxiety and cognition in multiple sclerosis: implications for treatment // Int J MS Care. — 2019. — Vol. 21, No. 4. — P. 151-156. — doi: 10.7224/1537-2073.2018-027.

159. Walton C. et al. Rising prevalence of multiple sclerosis worldwide: insights from the Atlas of MS, third edition // Mult Scler. — 2020. — Vol. 26, No. 14. — P. 1816-1821.— doi: 10.1177/1352458520970841.

160. Zhang X. et al. Contribution of gray and white matter abnormalities to cognitive impairment in multiple sclerosis // Int J Mol Sci. — 2017. — Vol. 18, No. 1. — P. 46.— doi: 10.3390/ijms18010046

161. Zuckerman A.D., et al. Adherence and persistence to self-administered disease-modifying therapies in patients with multiple sclerosis: a multisite analysis // Mult Scler Relat Disord. — 2023. — Vol. 75. — P. 104738. — doi: 10.1016/j.msard.2023.104738.