Комплексный анализ молекулярно-генетических событий, ассоциированных с дефицитом гомологичной рекомбинации, для диагностики, прогноза и лечения рака яичников тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Кекеева Татьяна Владимировна

• Кекеева Татьяна Владимировна
• доктор наук
• 2025

Оглавление диссертации доктор наук Кекеева Татьяна Владимировна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Степень разработанности темы

Цель исследования

Задачи, решаемые в ходе исследования:

Научная новизна

Теоретическая и практическая значимость работы

Методология и методы диссертационного исследования

Положения, выносимые на защиту

Степень достоверности результатов

Апробация работы

Личный вклад автора в проведение исследования

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Публикации по теме диссертации

Объем и структура работы

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология рака яичников

1.2 Патологоанатомическая классификация рака яичников

1.2.1 Серозный рак яичников низкой степени злокачественности

1.2.2 Эндометриоидный рак яичников

1.2.3 Светлоклеточный рак яичников

1.2.4 Муцинозный рак яичников

1.2.5 Серозный рак яичников высокой степени злокачественности

1.3 Диагностика и лечение рака яичников

1.3.1 Диагностика

1.3.2. Хирургическое лечение

1.3.3 Лекарственное лечение

1.4 Молекулярные нарушения серозного рака высокой степени злокачественности

1.4.1 Механизм гомологичной рекомбинации

1.4.2 Нарушения, приводящие к дефициту гомологичной рекомбинации

1.4.3 Мутации в гене ТР53

1.5 Подходы в определении дефицита гомологичной рекомбинации

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Клинический материал

2.2 Гистологическая классификация

2.3 Результаты лечения

2.4 Опухолевая макродиссекция

2.5 Выделение ДНК

2.6 Анализ геномной потери гетерозиготности

2.7. Анализ копийности

2.8 Анализ мутаций в генах гомологичной рекомбинации

2.9. Анализ мутаций в других генах, связанных с канцерогенезом

2.10 Бисульфитная модификация ДНК

2.11 Метил-специфическое секвенирование

2.12 Электрофорез в полиакриаламидном геле

2.13. Ультратонкое окрашивание нитратом серебра

2.14 Анализ инактивации второго аллеля для генов гомологичной рекомбинации

2.15 Программное обеспечение

2.16 Классификация патогенности и онкогенности вариантов

2.17 Статистическая обработка данных

2.17.1 Описательная статистика

2.17.2 Индуктивная статистика

2.17.3 Регрессионный анализ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Анализ геномной потери гетерозиготности

3.1.1 Алгоритм тестирования

3.1.2 Оценка влияния количества опухолевых клеток на уровень геномной потери гетерозиготности

3.1.3 Оценка влияния эффекта неоадъювантной химиотерапии на определение показателя

геномной потери гетерозиготности

3.1.4. Анализ частоты выявляемости НЯС статуса от региона РФ

3.1.5 Сравнение результатов с другими тестами НЯС

3.2 Анализ мутаций в генах гомологичной рекомбинации

3.2.1 Анализ мутаций в генах БЯСА1/2

3.2.2 Корреляция геномной потери гетерозиготности и мутаций генов БЯСА1/2

3.2.3 Частота мутаций в других генах гомологичной рекомбинации

3.2.4 Корреляция геномной потери гетерозиготности и мутаций генов гомологичной рекомбинации

3.2.5 Инактивация второго аллеля для образцов с мутациями генов гомологичной рекомбинации

3.3 Анализ метилирования генов гомологичной рекомбинации

3.3.1 Частота метилирования генов БЯСА1/2

3.3.2 Частота метилирования гена ЯАБ51С

3.3.3 Инактивация второго аллеля в образцах с метилированием БЯСА1 и КАВ51С

3.4 Анализ мутаций в гене ТР53

3.4.1 Частота мутаций в гене ТР53

3.4.2 Инактивация второго аллеля для образцов с мутациями ТР53

3.5 Выделение молекулярных подгрупп в зависимости от типа нарушений

3.5.1 Разделение на молекулярные подгруппы

3.5.2 Характеристики молекулярных подгрупп

3.6 Анализ гаплотипов БЯСА1 в молекулярных подгруппах

3.7 Анализ числа копий локусов с наиболее частыми нарушениями при HRD в молекулярных подгруппах

3.7.1 Анализ числа копий локуса 17q21

3.7.2 Анализ копийности локуса гена 17q22

3.7.3 Анализ числа копий локуса гена 13q13

3.7.4 Анализ числа копий локуса 17p13

3.8 Анализ прогноза больных в молекулярных подгруппах

3.8.1 Клинические характеристики больных

3.8.2 Оценка эффективности платиносодержащей ХТ

3.8.3 Анализ выживаемости без прогрессирования

3.8.4 Анализ общей выживаемости

3.8.5 Эффективность олапариба

3.8.6 Анализ выживаемости относительно мутационного статуса гена ТР53

3.8.7 Анализ факторов риска на исход заболевания

3.8.8 Диагностический алгоритм выявления прогностически неблагоприятных групп пациентов

3.9 Анализ мутаций в других генах канцерогенеза

3.9.1 Частота мутаций в других генах канцерогенеза

3.9.2 Анализ соматических мутаций в других генах канцерогенеза в молекулярных

подгруппах

3.10 Молекулярные нарушения в других гистологических подтипах

3.10.1 Анализ уровня геномной потери гетерозиготности и мутаций в генах BRCA1/2

3.10.2 Анализ мутаций в генах гомологичной рекомбинации и других генах канцерогенеза

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРИМЕНЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ НАУЧНЫХ ВЫВОДОВ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Список статей в рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК при Минобрнауки России

Список публикаций в других изданиях

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ПРИЛОЖЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Комплексный анализ молекулярно-генетических событий, ассоциированных с дефицитом гомологичной рекомбинации, для диагностики, прогноза и лечения рака яичников»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Рак яичников (РЯ) занимает восьмое место по смертности среди онкологических заболеваний у женщин (Torre L. et al, 2018). Ежегодно в мире выявляется более 200 тысяч новых случаев, а уровень смертности с 1990 по 2017 год вырос на 84,2% (Zhou Z. et al., 2021). В России РЯ занимает 9-е место по заболеваемости и 6-е — по смертности среди женщин (Каприн А. и др., 2024). Заболевание на ранних стадиях протекает бессимптомно или с неспецифическими симптомами, что приводит к позднему выявлению, когда опухоль уже распространена и лечение менее эффективно. Инструментальные методы диагностики: ультразвуковое исследование (УЗИ), компьютерная и магнитно-резонансная томография имеют невысокую чувствительность. Диагностическая ценность уровня биохимического маркера CA125 при I—II стадии не более 20%. Повышение маркера CA125 наблюдается одновременно с развитием клинической симптоматики: появлении асцита и плеврита при диссеминации опухолевых клеток по брюшине и росте первичной опухоли (Саевец В. и др., 2022). Несмотря на попытки разработать подходы к скринингу РЯ, в настоящее время доказано эффективного теста не существует, что затрудняет выявление данной нозологии на ранних стадиях. Мета-анализ 25 скрининговых исследований, направленных на раннее выявление РЯ, показал отсутствие эффективности комбинации трансвагинального УЗИ и биохимического маркера CA125 (Bell R. et al., 1998). При этом результаты некоторых работ свидетельствуют о том, что эти методы могут принести пользу. Так, скрининг РЯ с использованием данной комбинации, продемонстрировал тенденцию к снижению смертности после седьмого года наблюдения по сравнению с только трансвагинальным УЗИ (Jacobs I. et al., 2016, Цандекова М. и др., 2020). Отсутствие скрининговых программ и низкий уровень онкологической настороженности среди врачей общей практики усугубляют проблему ранней диагностики РЯ. Несмотря на высокую частоту ответа на первую линию терапии (8090%), у большинства пациенток развивается рецидив и резистентность к препаратам, что снижает пятилетнюю выживаемость до менее 35% (Каприн А. и др., 2024).

Злокачественные эпителиальные опухоли яичников - это гетерогенная группа новообразований, которая включает в себя пять основных гистологических подтипов: серозный рак высокой степени злокачественности, серозный рак низкой степени злокачественности, эндометриоидный, светлоклеточный и муцинозный рак (Kurman R. et al, 2014; Prat J., 2012). Эти подтипы имеют существенные различия по профилю молекулярных нарушений, происхождению, наследственной предрасположенности, пути распространения,

чувствительности к химиотерапии (ХТ) и прогнозу. В настоящее время стандарт лечения РЯ одинаков в независимости от подтипа и подразумевает циторедуктивную операцию и последующую ХТ на основе препаратов платины (Клинические рекомендации, Покатаев И. и др., 2024). Приобретаемая со временем резистентность к платине характерна для большинства пациентов. Поздняя выявляемость, и отсутствие эффективных схем лечения резистентных к платиновой ХТ пациентов, являются актуальными проблемами онкогинекологии. Поэтому необходимы альтернативные подходы к диагностике и лечению пациентов с РЯ, что является особенно актуальным для пациентов с самой агрессивной формой - серозным раком яичников высокой степени злокачественности (HGSOC). Результаты последних исследований, использующих технологию высокопроизводительного секвенирования (массового параллельного секвенирования, секвенирования нового поколения, NGS), способствовали разработке подходов к молекулярной классификации этих опухолей и выделению групп пациентов с различными прогнозами и тактикой лечения.

В настоящее время гистологическая классификация РЯ является основной, но в перспективе более широкое использование методов молекулярной генетики, в частности NGS, будут вносить свои корректировки в систематизацию РЯ, что позволит не только выявить драйверные механизмы канцерогенеза, определить новые мишени для терапии, но и, возможно, создаст основу для обновленной классификации. Новые подходы в анализе, сочетание сверхглубокого секвенирования, РНК-секвенирования, эпигеномных подходов и протеомики позволят комплексно и более глубоко оценить данную нозологию. Следующей актуальной задачей для геномных технологий является классификация предраковых состояний РЯ и разработка профилактических мер в их отношении (Blagden S., 2015).

Показано, что нарушения в системе репарации путем гомологичной рекомбинации (HRR, homologous recombination repair) встречается более чем у половины пациенток с серозным раком яичников высокой степени злокачественности (Rempel E. et al., 2022). Дефицит гомологичной рекомбинации (homologous repair deficiency, HRD) приводит к нарушению репарации ДНК, накоплению ошибок и возникновению особого профиля геномной нестабильности. Причинами дефицита могут быть как генетические (герминальные и соматические мутации в генах кодирующих белки, участвующие в процессе), так и различные эпигенетические факторы. Многообразие причин, обуславливающих HRD, вносят дополнительный фактор гетерогенности в клиническую картину заболевания.

Опухолевая клональность, возникающая в процессе канцерогенеза, обуславливает дополнительную гетерогенность РЯ. Также молекулярный профиль РЯ может меняться после лечения, как результат лечебного патоморфоза (Schwarz R. et al., 2015). Результаты исследований опухолей с приобретённой резистентностью к препаратам платины, свидетельствуют о том, что

спектр генетических изменений, вызывающих резистентность, крайне широк, затрагивает различные аспекты выживания опухолевой клетки и для их выявления необходима комбинация современных молекулярных подходов (Patch A. et al., 2015).

Актуальной проблемой РЯ является определение тактики персонифицированного лечения, основанного на определении драйверных событий, определяющими патогенез РЯ. К сожалению, несмотря на известную гетерогенность РЯ, в клинических рекомендациях России и других стран стандарт первой линии ХТ включает в себя препараты платины для всей когорты пациентов с РЯ и не учитывает гистологический подтип и молекулярный профиль, определяющий чувствительность к данной схеме (Покатаев и др., 2024).

В настоящее время только ограниченная часть молекулярных данных о драйверных событиях при РЯ преобразована в таргетные терапевтические подходы (Wang G. et al., 2025). В Российской Федерации к применению при лечении РЯ одобрено два таргетных препарата, ингибитор поли(АДФ-рибоза)полимеразы (PARP) олапариб и ингибитор ангиогенеза бевацизумаб в рамках поддерживающей терапии после ХТ (Покатаев и др., 2024). Разработка диагностических протоколов и изучение механизмов чувствительности и резистентности к ингибиторам PARP, определение групп пациентов, для которых таргетная терапия будет наиболее эффективна, является актуальной задачей для российского здравоохранения. Более того, возможно, что более глубокое понимание геномных событий, сопровождающих дефицит гомологичной рекомбинации, объяснит индивидуальные особенности выраженности опухолевого ответа и его длительности. Эффективной стратегией лечения при выявлении внутриопухолевой гетерогенности и нескольких молекулярных мишеней, может быть комбинация или последовательная смена таргетных препаратов, что будет препятствовать эволюции отдельных клонов, которые могут, получив эволюционное преимущество, дать начало резистентным к лечению клонам (Patch A. et al., 2015; Kondrashova O. et al., 2017). Такая стратегия может уменьшить вероятность развития рецидива РЯ.

В этой связи первоочередной задачей диагностического плана является разработка алгоритма определения HRD статуса у российских пациентов, характеристика частоты встречаемости и внедрение теста в клиническую практику для оптимизации лечения препаратами ингибиторами PARP. Клинически значимой задачей является определение всех молекулярных подтипов РЯ, что поможет улучшить стратификацию пациентов и их прогноз. Более существенной научной задачей является выявление факторов, вызывающих гетерогенность, при чем не только в HGSOC, но и в других, менее распространённых гистотипах РЯ.

Степень разработанности темы

Начиная с 2019 года, тема, связанная с анализом дефицита гомологичной рекомбинации, активно и всесторонне изучается в клинической онкологии. Рандомизированные клинические исследования, посвященные анализу эффективности лечения HRD-позитивных опухолей PAOLA-1, PRIMA, VELIA, ARIEL3 демонстрируют удлинение медианы времени без прогрессирования (ВБП) заболевания и улучшение общей выживаемости (ОВ) у пациентов с HRD-положительными опухолями, получающих поддерживающую терапию ингибиторами PARP (Ray-Coquard I., 2019; Swisher E. et al., 2017; Gonzalez-Martin A. et al., 2019; Coleman R. et al. 2017; Monk B. et al., 2022). В этих клинических исследованиях доказано, что пациенты с HRD-положительным статусом показывают лучшие результаты при применении препаратов платины и PARP ингибиторов, включая олапариб, рукапариб и нирапариб. Однако в клинических исследованиях по изучению эффективности ингибиторов PARP и препаратов платины использовались только LDT (laboratory developed test) тесты FoundationOne® CDx и Myriad MyChoice® CDx (Milbury, Fumagalli). Учитывая ограниченную доступность вышеуказанных LDT тестов, актуальным является разработка иных HRD-тестов для снижения стоимости и времени выполнения при сохранении их точности и надежности. Различные коммерческие наборы и академические тесты, могут помочь в этом отношении, при условии, что они соответствуют стандартам, необходимым для сертификации в качестве диагностических средств in vitro, а также прошли аналитическую и клиническую валидацию. Важным аспектом аналитической валидации является изучение чувствительности, воспроизводимости, влияние чистоты опухоли, пороговых значений и других факторов на точность результатов. В свою очередь, в результате проведения клинической валидации возможно оценить целесообразность теста, т.е. имеют ли пациенты улучшение отдаленных результатов от проведения теста, в результате которого назначена поддерживающая терапия (Quesada S. et al., 2025).

Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, какие гены вовлечены в фенотип HRD. В данный момент хорошо изученной причиной HRD являются терминальные патогенные варианты в генах BRCA1/2 (Rempel E. et al., 2022). Другие герминальные и соматические мутации в генах белков, участвующих в процессе HRR и различные эпигенетические факторы не так подробно изучены и данные об отдаленных результатах поддерживающей терапии противоречивы (Westphalen B. et al., 2021). Аналогичным образом актуальной задачей является изучение ассоциации между патогенными вариантами в генах HRR, метилированием генов HRR и HRD статуса (Gonzales D. et al., 2021; Takaya H. et al., 2020). Эти

нарушения могут влиять на прогноз пациенток с раком яичников и участвовать в механизмах чувствительности и резистентности к терапии препаратами платины и ингибиторами PARP.

Ведутся работы по идентификации дополнительных генов и механизмов, приводящих к HRD, а также по уточнению критериев отбора пациентов для PARP-ингибиторов (Kondrashova O. et al., 2017; Swisher E. et al., 2017). В частности, показано, что не все мутации HRR генов приводят к выраженному фенотипу HRD, и это остаётся предметом дальнейших исследований (Barnicle A. et al., 2024). Таким образом, в вопросах фундаментальных механизмов, клинической роли, методов выявления и терапевтической значимости HRD достигнуто определенное понимание, однако отдельные аспекты, включая роль новых генов и эпигенетических изменений, ещё изучаются.

Частота HRD-положительных опухолей, частота патогенных вариантов генов HRR и их вклад в нарушение дефицита гомологичной рекомбинации в российской популяции пациенток с эпителиальным раком яичника до настоящего времени не изучались. Изучение спектра нарушений, ассоциированных с HRD, на репрезентативной выборке российских пациентов позволит более эффективно оценить таргетную популяцию больных, для которой можно будет выбрать персонифицированную тактику лечения.

Цель исследования

Комплексный анализ молекулярно-генетических событий дефицита гомологичной рекомбинации в целях диагностики, прогноза и лечения рака яичников.

Задачи, решаемые в ходе исследования:

1. Определить частоту геномной нестабильности в образцах рака яичников. Определить влияние процентного содержания опухолевых клеток в образце и неоадъюватной химиотерапии на выявление геномной нестабильности.

2. Определить спектр и частоту патогенных вариантов в генах гомологичной рекомбинации BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCA, FANCL, NBN, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD51L в образцах рака яичников, частоту их биаллельной инактивации и степень корреляции с геномной нестабильностью.

3. Определить спектр и частоту патогенных вариантов гена TP53 в образцах рака яичников и частоту его биаллельной инактивации.

4. Определить частоту аберрантного метилирования промоторных CpG-островков генов БЯСА1, БЯСА2 и ЯАВ51С в образцах рака яичников и степень корреляции с геномной нестабильностью и биаллельной инактивацией генов.

5. Определить основные механизмы инактивации второго аллеля для обнаруженных молекулярно-генетических нарушений путем анализа копийности и гаплотипов.

6. Провести анализ выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости среди подгрупп пациентов с различными классами молекулярных нарушений, оценить ответ на химиотерапию первой линии и ингибиторы РЛЯР и выявить независимые прогностические маркеры.

7. Определить спектр и частоту соматических патогенных вариантов в других генах канцерогенеза АЯ, НВАС2, НОХБ13, РТЕЫ, КЯА8, СВН1, БЯА¥, ЕЯББ2, ЕБЯ1, ЫЯА8, 87X11 и Р1К3СА для выявления механизмов, не относящихся к дефициту гомологичной рекомбинации.

8. Разработать алгоритм тестирования HRD статуса для выявления прогностически неблагоприятных групп пациентов и резистентности к химиотерапии и ингибиторам РЛЯР.

Научная новизна

Впервые на репрезентативной выборке российских пациентов проведено исследование HRD статуса образцов серозного рака яичников высокой степени злокачественности. Определено влияние процентного содержания опухолевых клеток на точность результатов.

Впервые определена зависимость степени лечебного патоморфоза неоадъюватной ХТ на выявление геномной нестабильности.

Впервые на выборке российских пациентов определена частота биаллельной инактивации генов гомологичной рекомбинации БЯСА1, БЯСА2, АТМ, АТЯ, БАЯВ1, БЯ1Р1, СВК12, СНЕК1, СНЕК2, ГАЫСА, ЕАЫСЬ, ЫБЫ, РАЬБ2, РРР2Я2А, ЯАВ51Б, ЯАВ51С, ЯАВ51В, ЯАВ51Ь в образцах рака яичников и степень их корреляции с геномной нестабильностью.

Впервые на выборке российских пациентов определены частоты биаллельной инактивации аберрантного метилирования промоторных CpG-островков генов БЯСА1, БЯСА2 и ЯАВ51С в образцах рака яичников и степень их корреляции с геномной нестабильностью.

Впервые на выборке российских пациентов определен основной механизм инактивации второго аллеля генов БЯСА1, БЯСА2, ЯАВ51С и ТР53 на основании анализа копийности и гаплотипов.

Впервые на выборке российских пациентов проведен анализ выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости среди подгрупп пациентов с различными классами молекулярных нарушений, ассоциированных с HRD, и оценен ответ на ингибиторы PARP.

Впервые проведен анализ выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости среди подгрупп пациентов с HRD отрицательным статусом с патогенными вариантами потери/приобретения функции (loss of function и gain of function) гена TP53 в образцах рака яичников.

Впервые на выборке российских пациентов определен спектр и частота соматических патогенных вариантов в других генах канцерогенеза AR, HDAC2, HOXB13, PTEN, KRAS, CDH1, BRAF, ERBB2, ESR1, NRAS, STK11 и PIK3CA в образцах рака яичников в подгруппах с HRD положительным и HRD отрицательным статусом для выявления механизмов, не относящихся к дефициту гомологичной рекомбинации.

На основании полученных данных разработан диагностический алгоритм, позволяющий с наибольшей чувствительностью выявить прогностически неблагоприятные группы пациентов с резистентностью к ХТ и ингибиторам PARP.

Теоретическая и практическая значимость работы

Определен спектр генетических нарушений, ассоциированных с дефицитом гомологичной рекомбинации, у пациентов с серозным раком яичников высокой степени злокачественности. Проанализированы взаимосвязи между генетическими вариантами, их биаллельной инактивацией и геномной нестабильностью опухолевых клеток.

Из всего спектра выявленных нарушений определены прогностические маркеры выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости пациентов с серозным раком яичников высокой степени злокачественности. Определены предиктивные маркеры для поддерживающей терапии ингибиторами PARP на основании анализа выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости пациентов с серозным раком яичников высокой степени злокачественности. Проведена градация предиктивных маркеров от наиболее сильных до менее значимых. Полученные результаты могут быть использованы при определении тактики лечения пациентов на этапе первой линии ХТ для назначения ингибиторов PARP и бевацизумаба.

Разработан эффективный алгоритм молекулярно-генетического тестирования пациентов с серозным раком яичников высокой степени злокачественности. Для определения прогноза заболевания, показаний к таргетной терапии и наследственных рисков предложена схема «Алгоритм молекулярно-генетического тестирования больных с серозным раком яичников

высокой степени злокачественности для определения прогноза заболевания, показаний к таргетной терапии и наследственных рисков», предназначенная для составления на ее основе диагностических и лечебно-профилактических программ. Схема была запатентована в виде промышленного образца (Дата регистрации заявки: 23.06.2025, Регистрационный номер 2025503476).

Определен пороговый уровень процентного содержания опухолевых клеток в образце и профиль предлеченности опухоли, что позволяет повысить информативность молекулярно-генетического исследования и уменьшить вероятность ложноотрицательного результата.

Молекулярно-генетическое исследование ИКС статуса внедрено в клиническую практику в Национальной Программе RUSSCO «Совершенствование молекулярно-генетической диагностики в Российской Федерации с целью повышения эффективности противоопухолевого лечения» (https://www.cancergenome.ru/laboratories/) и диагностической программе Межрегиональной общественной организации молекулярных генетиков в онкологии и онкогематологии (https://oncogenetic.org).

Методология и методы диссертационного исследования

В основе методологии данной работы лежат научные исследования и клинические данные отечественных и зарубежных авторов по этиологии, патогенезу, патологоанатомическим и диагностическим характеристикам серозного рака яичников высокой степени злокачественности, а также результаты клинических исследований эффективности применения ингибиторов РАКР в формате поддерживающей терапии пациентов с раком яичников и экспериментальные данные по определению чувствительности к ингибиторам РАКР.

В работе использован комплекс молекулярно-генетических, гистологических и биоинформационных методов: гистологическое исследование, макродиссекция опухолевой ткани с гистологических срезов и последующее выделение ДНК, бисульфитная модификация ДНК, метилспецифическая ПЦР, электрофорез в полиакриламидном геле, прямое автоматическое секвенирование по Сенгеру, панельное высокопроизводительное секвенирование, биоинформатический анализ данных массового параллельного секвенирования, анализ патогенности и онкогенности вариантов. Для обработки полученных данных использован статистический анализ.

Положения, выносимые на защиту

1. Частота НКС+ опухолей среди HGSOC в российской популяции составила 64%. Для точного измерения GSS требуется не менее 40% опухолевых клеток в образце; НАХТ приводит к снижению уровня GSS в опухоли.

2. Наибольшая частота патогенных вариантов в генах HRR определена для БЯСА1 -20% и БЯСА2 - 9%. Частота других НЯС значимых генов не превышает 3%. Биаллельная инактивация в результате ПГ в образцах с мутациями генов БЯСА1/2 составляет 96%, из них 95% имеют высокий уровень GSS.

3. Частота аберрантного метилирования промоторных CpG-островков генов БЯСА1, БЯСА2 и ЯАВ51С в опухолевых образцах составляет 15%, 0% и 2%, соответственно; биаллельная инактивация в результате ПГ определена в 100% образцов с метилированием БЯСА1 и в 50% -метилированием ЯАВ51С, все с высоким уровнем GSS. Мутации БЯСА1/2 и метилирование генов БЯСА1 и ЯАВ51С - взаимоисключающие события в развитии НЯС.

4. Уменьшение копийности локусов БЯСА1, БЯСА2, ЯАВ51С и ТР53 чаще встречаются в НКС+ опухолях, а увеличение - в НЯС- опухолях.

5. Среди НКС+ пациенток наилучший прогноз относительно ВБП, ОВ и поддерживающей терапии олапарибом определен у пациенток с мутациями БЯСА1/2, а неблагоприятный - с метилированием БЯСА1 и ЯАВ51С. Наихудший прогноз у пациенток с НКС- статусом и патогенными вариантами с приобретением функции в гене ТР53.

6. Предложен и внедрён диагностический алгоритм, позволяющий с наибольшей чувствительностью выявить прогностически неблагоприятные группы пациентов с резистентностью к химиотерапии и ингибиторам PARP.

Степень достоверности результатов

Результаты получены при исследовании репрезентативной выборки 952 пациентов с раком яичников. Гистологический диагноз устанавливали в патологоанатомических отделениях направляющих ЛПУ и далее централизованно проводили независимую повторную микроскопическую оценку материала (стёкол и/или парафиновых блоков), экспертами-патоморфологами высокого уровня. Каждый образец с подтвержденным диагнозом проверяли на процентное содержание опухолевых клеток для исключения ложноотрицательных результатов.

Молекулярно-генетический анализ проведен с использованием всего спектра современных молекулярно-генетических методов: бисульфитного секвенирования по Сэнгеру,

высокопроизводительного панельного секвенирования с использованием уникальных молекулярных идентификаторов для повышения достоверности количественных и качественных данных в NGS данных. Они позволяют отличать реальные молекулы от артефактов секвенирования, существенно улучшая точность и снижая/ устраняя ошибки, связанные с амплификацией или гомополимерными последовательностями. Для анализа и сравнения полученных данных использованы адекватные статистические методы, от описательной статистики до регрессии пропорциональных рисков Кокса для оценки влияния нескольких факторов на выживаемость пациентов. Полученное отношение рисков для ВБП и ОВ в молекулярных подгруппах составляет р < 0,0001, что указывает на очень высокую степень статистической достоверности полученных результатов, значительно снижает риск ложных положительных выводов и укрепляет основание для принятия обоснованных медицинских решений и рекомендаций.

Апробация работы

Результаты работы доложены на следующих научных мероприятиях: V Национальный научно-образовательный конгресс "Онкологические проблемы от менархе до постменопаузы", г. Москва, 2021 год; III Всероссийская конференция с международным участием «Опухолевые маркеры: фундаментальные и клинические аспекты», г. Горно-Алтайск, 2021 год; Научно-практическая конференция «Онкоурология», г. Москва, 2021 год; VIII Съезд онкологов и радиологов Казахстана. Туркестан, 2021 год; 3-я Научно-практическая онлайн-конференция РОМГ, г. Москва, 2021 год; Научно-практическая конференция «Онкогинекология» г. Москва,

2021 год; Научно-практическая конференция Рак молочной железы. г. Москва, 2021 год; Межрегиональная научно-практическая конференция «Современные подходы к комплексной диагностике злокачественных опухолей яичников». г. Нижний Новгород, 2021 год; Ежегодная конференция Московского общества медицинских генетиков с международным участием, г. Москва, 2022 год; VI Конгресс «Молекулярные основы клинической медицины: Возможное и реальное», г. Санкт-Петербург, 2022 год; IV Всероссийская конференция с международным участием «Опухолевые маркёры». Фундаментальные и клинические аспекты, г. Горно-Алтайск,

2022 год; Научно-практическая конференция «Морфология и генетика опухолей», г. Москва, 2022 год; XXVI Российский онкологический конгресс, г. Москва, 2022 год; Научно-практическая конференция «Мультидисциплинарный подход к персонифицированной диагностике в онкологии», г. Алматы, 2022 год; Всероссийская научно-практическая конференция «Лабораторная онкогенетика. Проблемы и перспективы», г. Екатеринбург, 2023 год;

Межрегиональная научно-практическая конференция «Достижения в диагностике, хирургическом, лучевом и лекарственном лечении злокачественных опухолей», г. Ханты-Мансийск, 2023 год; 2-я ежегодная конференция Московского общества медицинских генетиков, г. Москва, 2023 год; 1Х Петербургский международный онкологический форум «Белые ночи 2023», г. Санкт-Петербург, 2023 год; V Всероссийская конференция с международным участием «Опухолевые маркёры». Фундаментальные и клинические аспекты, г. Горно-Алтайск, 2023 год; Ежегодный форум Региональной общественной организации «Московское региональное общество онкопатологов и онкогенетиков, г. Москва, 2023 год; Второй Евразийский форум по диагностике и лечению орфанных болезней, г. Москва, 2023 год; Международная научно-практическая конференция «Молекулярная диагностика», г. Москва, 2023 год; XXVII Российский онкологический конгресс, г. Москва, 2023 год; Научно-практическая конференция «Молекулярная диагностика в онкологии», г. Санкт-Петербург, 2024 год; VIII Национальный научно-образовательный конгресс «Онкологические проблемы от менархе до постменопаузы», г. Москва, 2024 год; конференция «Агностические маркеры в онкологии» с международным участием, г. Москва, 2024 год; Российская научно-практическая конференция «Фундаментальная и клиническая онкология: достижения и перспективы развития», г. Томск, 2024 год; NGS в медицинской генетике - М0К08'24, г. Суздаль, 2024 год; XXIX Международный медицинский форум, г. Минск, 2024 год; X Международный Петербургский онкологический форум «Белые ночи», г. Санкт-Петербург, 2024 год; VI Всероссийская конференция с международным участием «Опухолевые Маркёры». Фундаментальные и клинические аспекты, г. Горно-Алтайск, 2024 год; Международный форум по диагностике и лечению орфанных болезней «Содружество без границ», г. Ташкент, 2024 год; XXVIII Российский онкологический конгресс, г. Москва, 2024 год; Научно-практическая конференция «Редкие онкологические и гематологические заболевания. Кооперированные исследования», г. Москва, 2024 год; Научно-практическая конференция «Молекулярная диагностика в онкологии», г. Нижний Новгород, 2025 год; XI Съезд Российского общества медицинских генетиков с международным участием, г. Санкт-Петербург, 2025 год; XI Международный Петербургский онкологический форум «Белые ночи», г. Санкт-Петербург, 2025 год.

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Кекеева Татьяна Владимировна, 2025 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Вахромова Е.Ю. Разработка методики определения инсерций и делеций размером от 30 до 100 пар нуклеотидов в гене БКСА1 при серозном раке яичников высокой степени злокачественности: Дипломная работа. Москва, 2025. 73 с.

2. Данилова Н., Андреева Ю., Королев А. и др. Роль диспластических изменений эпителия маточной трубы в гистогенезе рака яичников // Архив патологии. 2014. Т. 76. № 4. С. 9-14.

3. Демидова И.А. Особенности определения мутаций генов БЯСА1 и БЯСА2 при серозном раке яичников // Современная онкология. 2017. Т. 19. №1. С. 30-33.

4. Егенов О.А., Тюляндина А.С., Стилиди И.С. Хирургическое лечение больных с рецидивами рака яичников: обзор литературы // Современная Онкология. 2021. Т. 23. № 4. С. 638-644.

5. Злокачественные новообразования в России в 2023 году (заболеваемость и смертность) / под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского и А.О. Шахзадовой - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2024. - 276 с.

6. Кекеева Т.В., Жинжило Т.А., Ненахова Ю.Н. и др. Метилирование гена АПСУв в плазме крови как предиктивный маркер ответа на неоадъювантную химиотерапию рака молочной железы // Медицинская генетика. 2018. Т. 17. № 10. С. 38-41.

7. Коваленко З.А., Кекеева Т.В., Лядов В.К. Предиктивные молекулярные факторы в оценке эффективности химиотерапии при протоковой аденокарциноме головки поджелудочной железы: обзор литературы // Современная онкология. 2016. Т. 18. № 2. С. 61-66.

8. Министерство Здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации. Рак яичников / рак маточной трубы / первичный рак брюшины. Год утверждения 2024 [Электронный ресурс] // https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/547_3.

9. Нечушкина В.М., Морхов К.Ю., Абдурагимова З.Т. и др. Хирургическое лечение рака яичников ранних стадий // Современная Онкология. 2018. Т. 20. № 2. С. 6165.

10. Покатаев И. А., Дудина И. А., Коломиец Л. А. и соавт. Рак яичников, первичный рак брюшины и рак маточных труб. Практические рекомендации RUSSCO, часть 1.2. Злокачественные опухоли 2024;14^2):82-101.

11. Покатаев И.А., Тюляндин С.А. Поддерживающая терапия при раке яичников // Современная Онкология. 2016. Т. 18. № 2. С. 81-87.

12. Поспехова Н.И. Комплексный анализ наследственной формы рака молочной железы и/или яичников: молекулярно-генетические и фенотипические характеристики: Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук: 03.02.07 / Поспехова Наталья Ивановна. Москва, 2011. 260 с.

13. Романов И.С., Болотина Л.В., Бородавина Е.В. и др. Резолюция экспертного совета по вопросам диагностики и терапии RET-положительного рака щитовидной железы // Опухоли головы и шеи. 2025. Т. 15. № 1. С. 89-94.

14. Румянцев П., Саенко В., Румянцева У. и Чекин С. Статистические методы анализа в клинической практике. Часть. 2. Анализ выживаемости и многомерная статистика // Проблемы Эндокринологии. 2009. Т 55. №6. С. 48-56.

15. Саевец В. В., Шаманова А. Ю., Ульрих Е. А. и др. Трудности клинико-инструментальной и прижизненной патологоанатомической диагностики рака яичников // Злокачественные опухоли. 2022. Т. 12. № 4. С. 22-35.

16. Смирнова Т.Ю., Поспехова Н.И., Любченко Л.Н. и др. Высокая частота мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 при раке яичников // Бюлл. эксперимент. биологии и медицины. 2007. Т. 144. № 1. С. 83-85.

17. Соколенко А.П., Городнова Т.В., Котив Х.Б. и др. Тип мутаций TP53 и длительность бесплатинового интервала у пациенток с серозными карциномами яичника высокой степени злокачественности // Вопросы онкологии. 2024. Т. 70. № 3. С. 550-556.

18. Солопова А. Е., Чащин А., Солопова А. Г. и др. Неоадъювантная химиотерапия рака яичников. Современные возможности и критерии отбора пациенток // Акушерство, гинекология и репродукция. 2016. T.10. №2. С. 44-54.

19. Танделов Р.К., Сельчук В.Ю., Морхов К.Ю. и др. Роль циторедуктивных операций в лечении распространенного рака яичников (обзор литературы) // Современная онкология. 2018. Т. 20. № 1. С. 5-10.

20. Тюляндина А.С., Кекеева Т.В., Горбунова В.А., и др. Комплексный анализ герминальных и соматических мутаций в генах BRCA1/2 у больных раком яичников: промежуточный анализ проспективного наблюдательного исследования OVATAR // Злокачественные опухоли. 2017. Т. 7. № 3S1. С. 193-194.

21. Тюляндина А.С., Румянцев А. А., Морхов К. Ю. и др. Ретроспективный анализ отдаленных результатов применения первичной циторедукции и предоперационной химиотерапии на первом этапе лечения больных IIIC-IV стадий рака яичника // Злокачественные опухоли. 2018. Т. 8. № 3. С. 86-94.

22. Франк Г. А., Завалишина Л. Э., Кекеева Т. В. и др. Первое Всероссийское молекулярно-эпидемиологическое исследование меланомы: результаты анализа мутаций в

гене BRAF. Полученные к настоящему времени результаты // Архив патологии. 2014. Т. 76. № 3. С. 65-73.

23. Цандекова М.Р., Порханова Н.В., Кутилин Д.С. Молекулярная характеристика серозной аденокарциномы яичника: значение для диагностики и лечения // Современные проблемы науки и образования. 2020. № 1.

24. Чердынцева Н., Писарева Л., Панфёрова Е. и др. Этнические аспекты наследственного рака молочной железы в регионе Сибири // Вестник РАМН. 2014. Т. 69. №. 11-12. С. 72-79.

25. Abd-Rabbo D., Abaji C., Cardin G. et al. Allelic transcripts dosage effect in morphologically normal ovarian cells from heterozygous carriers of a BRCA1/2 French Canadian founder mutation // Cancer Prev Res (Phila). 2012. Vol. 5. № 5. P. 765-777.

26. Abkevich V., Timms K., Hennessy B. et al. Patterns of genomic loss of heterozygosity predict homologous recombination repair defects in epithelial ovarian cancer // Br J Cancer. 2012. Vol. 107. № 10. P. 1776-1782.

27. Ah Mew N., Hamel N., Galvez M. et al. Haplotype analysis of a BRCA1: 185delAG mutation in a Chilean family supports its Ashkenazi origins // Clin Genet. 2002. Vol. 62. № 2. P. 151-156.

28. Alexandrov L., Kim J., Haradhvala N. et al. The repertoire of mutational signatures in human cancer // Nature. 2020. Vol. 578. № 7793. P. 94-101.

29. Alsop K., Fereday S., Meldrum C. et al. BRCA Mutation Frequency and Patterns of Treatment Response in BRCA Mutation-Positive Women With Ovarian Cancer: A Report From the Australian Ovarian Cancer Study Group // J Clin Oncol. 2012. Vol. 30. № 21. P. 2654-2663.

30. Alwafai Z., Heinz M., Fazeli S. et al. Accuracy of endometrial sampling in the diagnosis of endometrial cancer: a multicenter retrospective analysis of the JAGO-NOGGO // BMC Cancer. 2024. Vol. 24. № 1. P. 380.

31. Aretini P., Presciuttini S., Pastore A. et al. The BRCA1 c.4096+1G>A is a founder variant which originated in ancient times // Int J Mol Sci. 2023. Vol. 24. № 21. P. 15507.

32. Bai X., Fu Y., Xue H. et al. BRCA1 promoter hypermethylation in sporadic epithelial ovarian carcinoma: Association with low expression of BRCA1, improved survival and co-expression of DNA methyltransferases // Oncol Lett. 2014. Vol. 7. № 4. P. 1088-1096.

33. Baker S., Fearon E., Nigro J. et al. Chromosome 17 deletions and p53 gene mutations in colorectal carcinomas // Science. 1989. Vol. 244. № 4901. P. 217-221.

34. Baker S., Preisinger A., Jessup J. et al. p53 gene mutations occur in combination with 17p allelic deletions as late events in colorectal tumorigenesis // Cancer Res. 1990. Vol. 50. № 23. P. 7717-7722.

35. Ballot E., Galland L., Mananet H. et al. Molecular intrinsic subtypes, genomic, and immune landscapes of BRCA-proficient but HRD-high ER-positive/HER2-negative early breast cancers // Breast Cancer Res. 2022. Vol. 24. № 1. P. 80.

36. Banerjee S., Leary A., Stewart J. et al. ATR inhibitor alone (ceralasertib) or in combination with olaparib in gynaecological cancers with ARID1A loss or no loss: Results from the ENGOT/GYN1/NCRI ATARI trial // ESMO Open. 2023. Vol. 8. № 1. P. 1100814.

37. Banerjee S., Moore K., Colombo N. et al. Maintenance olaparib for patients with newly diagnosed, advanced ovarian cancer and a BRCA mutation: 5-year follow-up from SOLO1 // Annals of Oncology. 2020. Vol. 31. Supl. 4. S. 613.

38. Barnicle A., Ray-Coquard I., Rouleau E. et al. Patterns of genomic instability in > 2000 patients with ovarian cancer across six clinical trials evaluating olaparib // Genome Med. 2024. Vol. 16. № 1. P.145.

39. Bartek J., Lukas J. and Bartkova J. DNA damage response as an anti-cancer barrier: damage threshold and the concept of 'conditional haploinsufficiency' // Cell Cycle. 2007. Vol. 6. № 19. P. 2344-2347.

40. Batalini F., Gulhan D., Mao V. et al. Mutational Signature 3 Detected from Clinical Panel Sequencing is Associated with Responses to Olaparib in Breast and Ovarian Cancers // Clin Cancer Res. 2022. Vol. 28. № 21. P. 4714-4723.

41. Batalini F., Madison R., Sokol E. et al. Homologous Recombination Deficiency Landscape of Breast Cancers and Real-World Effectiveness of Poly ADP-Ribose Polymerase Inhibitors in Patients With Somatic BRCA1/2, Germline PALB2, or Homologous Recombination Deficiency Signature // JCO Precis Oncol. 2023. Vol. 7:e2300091.

42. Baugh E., Ke H., Levine A. et al. Why are there hotspot mutations in the TP53 gene in human cancers? // Cell Death Differ. 2018. Vol. 25. № 1. P. 154-160.

43. Bekaii-Saab T., Yaeger R., Spira A. et al. Adagrasib in Advanced Solid Tumors Harboring a KRASG12C Mutation // J Clin Oncol. 2023. Vol. 41. № 25. P. 4097-4106.

44. Bell D., Berchuck A., Birrer M. et al. Integrated genomic analyses of ovarian carcinoma // Nature. 2011. Vol. 474. № 7353. P. 609-615.

45. Bell R., Petticrew M., Luengo S. and Sheldon T. Screening for ovarian cancer: A systematic review // Health Technol. Assess. 1998. Vol. 2. № 2. P. 1-84.

46. Bellacosa A., Godwin A., Peri S. et al. Altered gene expression in morphologically normal epithelial cells from heterozygous carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations // Cancer Prev Res (Phila). 2010. Vol. 3. № 1. P. 48-61.

47. Bendell J., Kim T., Goh B. et al. Clinical activity and safety of cobimetinib (cobi) and atezolizumab in colorectal cancer. J Clin Oncol. 2016. Vol. 34. S.15. P. 3502.

48. Bernards S., Pennington K., Harrell M. et al. Clinical characteristics and outcomes of patients with BRCA1 or RAD51C Methylated versus mutated ovarian carcinoma // Gynecol. Oncol. 2018. Vol. 148. № 2. P. 281-285.

49. Bernstein K. and Rothstein R. At loose ends: Resecting a double-strand break // Cell. 2009. Vol. 137. № 5. P. 807-810.

50. Betts J., French J., Brown M. and Edwards S. Long-range transcriptional regulation of breast cancer genes // Genes Chromosomes Cancer. 2013. Vol. 52. № 2. P. 113-125.

51. Bieging K., Mello S. and Attardi L. Unravelling mechanisms of p53-mediated tumour suppression // Nat Rev Cancer. 2014. Vol. 14. P. 359-370.

52. Birkbak N., Wang Z., Kim J. et al. Telomeric allelic imbalance indicates defective DNA repair and sensitivity to DNA-damaging agents // Cancer Discov. 2012. Vol. 2. № 4. P. 366375.

53. Blagden S. Harnessing Pandemonium: The Clinical Implications of Tumor Heterogeneity in Ovarian Cancer // Front Oncol. 2015. Vol. 5. P. 149.

54. Blanc-Durand F., Tang R., Pommier M. et al. Clinical Relevance of BRCA1 promoter methylation testing in patients with ovarian cancer // Clin Cancer Res. 2023. Vol. 29. № 16. P. 3124-3129.

55. Boidot R., Blum M., Wissler M. et al. Clinical evaluation of a low-coverage whole-genome test for detecting homologous recombination deficiency in ovarian cancer // Eur J Cancer. 2024. Vol. 202. P.113978.

56. Bolton K., Chen D., Fuente R. et al. Molecular Subclasses of Clear Cell Ovarian Carcinoma and Their Impact on Disease Behavior and Outcomes // Clin Cancer Res. 2022. Vol. 28. № 22. P. 4947-4956.

57. Brosh R. and Rotter V. When mutants gain new powers: news from the mutant p53 field // Nat Rev Cancer. 2009. Vol. 9. № 10. P. 701-713.

58. Brown M., Lo L., Catteau A. et al. Germline BRCA1 promoter deletions in UK and Australian familial breast cancer patients: Identification of a novel deletion consistent with BRCA1 :psiBRCA1 recombination // Hum Mutat. 2002. Vol.19. № 4. P. 435-442.

59. Bryant A., Hiu S., Kunonga P. et al. Impact of residual disease as a prognostic factor for survival in women with advanced epithelial ovarian cancer after primary surgery // Cochrane Database Syst Rev. 2022. Vol. 9. № 9. P. CD015048.

60. Bryant H., Petermann E., Schultz N. et al. PARP is activated at stalled forks to mediate Mre11-dependent replication restart and recombination // EMBO J. 2009. Vol. 28. № 17. P. 2601-2615.

61. Buisson R. and Masson J. Functions of PALB2 and BRCA2 tumor suppressors in DNA double strand break repair // Med. Sci. (Paris). 2013. Vol. 29. № 3. P. 301-307.

62. Burke L., Sevcik J., Gambino G. et al. BRCA1 and BRCA2 5' noncoding region variants identified in breast cancer patients alter promoter activity and protein binding //Hum Mutat. 2018. Vol. 39. № 12. P. 2025-2039.

63. Cabasag C., Arnold M., Butler J. et al. The influence of birth cohort and calendar period on global trends in ovarian cancer incidence // Int. J. Cancer. 2020. Vol. 146. P. 749-758.

64. Callens C., Rodrigues M., Briaux A. et al. Shallow whole genome sequencing approach to detect Homologous Recombination Deficiency in the PAOLA-1/ENGOT-OV25 phase-In trial // Oncogene. 2023. Vol. 42. № 48. P. 3556-3563.

65. Capoluongo E., Ellison G., Lopez-Guerrero J. Guidance Statement on BRCA1/2 Tumor Testing in Ovarian Cancer Patients // Seminars in Oncology. 2017. Vol. 44. № 3. P. 187197.

66. Capoluongo E., Pellegrino B., Arenare L. et al. Alternative academic approaches for testing homologous recombination deficiency in ovarian cancer in the MITO16A/MaNGO-OV2 trial // ESMO Open. 2022. Vol. 7. № 5. P. 100585.

67. Cardarella S., Ogino A., Nishino M. et al. Clinical, pathologic, and biologic features associated with BRAF mutations in non-small cell lung cancer // Clin Cancer Res. 2013. Vol. 19. № 16. P. 4532-4540.

68. Castro E., Goh C., Leongamornlert D. et al. Effect of BRCA mutations on metastatic relapse and cause-specific survival after radical treatment for localised prostate cancer // Eur Urol. 2015. Vol. 68. № 2. P. 186-193.

69. Castroviejo-Bermejo M., Cruz C., Llop-Guevara A. et al. A RAD51 assay feasible in routine tumor samples calls PARP inhibitor response beyond BRCA mutation // EMBO Mol Med. 2018. Vol. 10. № 12. P. e9172.

70. Caumanns J., Wisman G., Berns K. et al. ARID1A mutant ovarian clear cell carcinoma: a clear target for synthetic lethal strategies // Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2018. Vol. 1870. № 2. P. 176-184.

71. Chan K., Liu W., Long J. et al. Functional polymorphisms in the promoter of BRCA1 influences transcription and are associated with decreased risk for breast cancer in Chinese women // J Med Genet. 2009. Vol. 46. № 1. P. 32-39.

72. Chang H., Pannunzio N., Adachi N. and Lieber M. Non-homologous DNA end joining and alternative pathways to double-strand break repair // Nat Rev Mol Cell Biol. 2017. Vol. 18. № 8. P. 495-506.

73. Chapman J., Sossick A., Boulton S. and Jackson S. BRCA1-associated exclusion of 53BP1 from DNA damage sites underlies temporal control of DNA repair // J. Cell Sci. 2012. Vol. 125. № 15. P. 3529-3534.

74. Chaudhuri R. and Nussenzweig A. The multifaceted roles of PARP1 in DNA repair and chromatin remodelling // Nat Rev Mol Cell Biol. 2017. Vol. 18. № 10. P. 610-621.

75. Cheasley D., Nigam A., Zethoven M. et al. Genomic analysis of low-grade serous ovarian carcinoma to identify key drivers and therapeutic vulnerabilities // J Pathol. 2021. Vol. 253. № 1. P. 41-54.

76. Chen S. and Parmigiani G. Meta-analysis of BRCA1 and BRCA2 penetrance // J Clin Oncol. 2007. Vol. 25. № 11. P. 1329-1333.

77. Chien J., Sicotte H., Fan J. et al. TP53 mutations, tetraploidy and homologous recombination repair defects in early stage high-grade serous ovarian cancer // Nucleic Acids Res. 2015. Vol. 43. P. 6945-6958.

78. Chon S., Lee S., Jeong D. et al. Elevated platelet lymphocyte ratio is a poor prognostic factor in advanced epithelial ovarian cancer // J Gynecol Obstet Hum Reprod. 2021. Vol. 50. № 6. P. 101849.

79. Christinat Y., Ho L., Clement S. et al. Normalized LST Is an Efficient Biomarker for Homologous Recombination Deficiency and Olaparib Response in Ovarian Carcinoma // JCO Precis Oncol. 2023. Vol. 7. P. e2200555.

80. Claeskens A., Ongenae N., Neefs J. et al. Hevin is down-regulated in many cancers and is a negative regulator of cell growth and proliferation // Br J Cancer. 2000. Vol. 82. № 6. P. 1123-1130.

81. Coleman R., Fleming G., Brady M. et al. Veliparib with First-Line Chemotherapy and as Maintenance Therapy in Ovarian Cancer // N Engl J Med. 2019. Vol. 381. № 25. P. 24032415.

82. Coleman R., Oza A., Lorusso D. et al. Rucaparib maintenance treatment for recurrent ovarian carcinoma after response to platinum therapy (ARIEL3): a randomised, doubleblind, placebo-controlled, phase 3 trial // Lancet. 2017. Vol. 390. № 10106. P. 1949-1961.

83. Collins N., Wooster R. and Stratton M. Absence of methylation of CpG dinucleotides within the promoter of the breast cancer susceptibility gene BRCA2 in normal tissues and in breast and ovarian cancers // Br J Cancer. 1997. Vol. 76. № 9. P. 1150-1156.

84. Cox D., Kraft P., Hankinson S. et al. Haplotype analysis of common variants in the BRCA1 gene and risk of sporadic breast cancer // Breast Cancer Res. 2005. Vol. 7. № 2. P. R171-175.

85. Cox D., Simard J., Sinnett D. et al. Common variants of the BRCA1 wild-type allele modify the risk of breast cancer in BRCA1 mutation carriers // Hum Mol Genet. 2011. Vol. 20. № 23. P. 4732-4747.

86. Crum C., Drapkin R., Kindelberger D. et al. Lessons from BRCA: the tubal fimbria emerges as an origin for pelvic serous cancer // Clin. Med. Res. 2007. Vol. 5. № 1. P. 35-44.

87. Cunningham J., Cicek M., Larson N. et al. Clinical characteristics of ovarian cancer classified by BRCA1, BRCA2 and RAD51C status // Sci Rep. 2014. Vol. 4. P. 4026.

88. Cybulska P., Paula A., Tseng J. et al. Molecular profiling and molecular classification of endometrioid ovarian carcinomas // Gynecol Oncol. 2019. Vol. 154. № 3. P. 516523.

89. Czogalla B., Kuhn C., Heublein S. et al. EP3 receptor is a prognostic factor in TA-MUC1-negative ovarian cancer // J Cancer Res Clin Oncol. 2019. Vol. 145. № 10. P. 2519-2527.

90. Dantzer F., de La Rubia G., Menissier-De Murcia J. et al. Base excision repair is impaired in mammalian cells lacking Poly(ADP-ribose) polymerase-1 // Biochemistry. 2000. Vol. 39. № 25. P.7559-7569.

91. Darelius A., Kristjansdottir B., Dahm-Kahler P. and Strandell A. Risk of epithelial ovarian cancer type I and II after hysterectomy, salpingectomy and tubal ligation — a nationwide case-control study // Int. J. Cancer. 2021. Vol. 149. № 8. P. 1544-1552.

92. Davies H., Bignell G., Cox C. et al. Mutations of the BRAF gene in human cancer // Nature. 2002. Vol. 417. № 6892. P. 949-954.

93. Davies H., Glodzik D., Morganella S. et al. HRDetect is a predictor of BRCA1 and BRCA2 deficiency based on mutational signatures // Nat Med. 2017. Vol. 23. № 4. P. 517-525.

94. De Graeff P, Crijns AP, de Jong S et al. Modest effect of p53, EGFR and HER-2/neu on prognosis in epithelial ovarian cancer: A meta-analysis // Br J Cancer. 2009. Vol. 101. № 1. P. 149-159.

95. De Jong V., Pruntel R., Steenbruggen T. et al. Identifying the BRCA1 c.-107A > T variant in Dutch patients with a tumor BRCA1 promoter hypermethylation // Fam Cancer. 2023. Vol. 22. № 2. P. 151-154.

96. Del Campo J., Matulonis U., Malander S. et al. Niraparib maintenance therapy in patients with recurrent ovarian cancer after a partial response to the last platinum-based chemotherapy in the ENGOT-OV16/NOVA trial // J Clin Oncol. 2019. Vol. 37. № 32. P. 29682973.

97. Diez-Villanueva A., Mallona I., Peinado M. Wanderer, an interactive viewer to explore DNA methylation and gene expression data in human cancer // Epigenetics Chromatin. 2015. Vol. 8. P. 22.

98. Dion V., Kalck V., Horigome C. et al. Increased mobility of double-strand breaks requires Mecl, Rad9 and the homologous recombination machinery // Nat. Cell Biol. 2012. Vol. 14. №5. P. 502-509.

99. DiSilvestro P., Banerjee S., Colombo N. et al. Overall survival with maintenance olaparib at a 7-year follow-up in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer and a BRCA mutation: The SOLO1/GOG 3004 trial // J Clin Oncol. 2023. Vol. 41. № 3. P. 609-617.

100. Donehower L., Soussi T., Korkut A. et al. Integrated analysis of TP53 Gene and pathway alterations in The Cancer Genome Atlas // Cell Rep. 2019. Vol. 28. № 5. P. 1370-1384.e5.

101. Dragoo D., Taher A., Wong V. et al. PTEN Hamartoma Tumor Syndrome/Cowden Syndrome: Genomics, Oncogenesis, and Imaging Review for Associated Lesions and Malignancy // Cancers (Basel). 2021. Vol. 13. № 13. P. 3120.

102. Du W., Amarachintha S., Wilson A. et al. Hyper-active non-homologous end joining selects for synthetic lethality resistant and pathological Fanconi anemia hematopoietic stem and progenitor cells // Sci Rep. 2016. Vol. 6. P. 22167.

103. Ebata T., Yamashita S., Takeshima H. et al. DNA methylation of the immediate upstream region of BRCA1 major transcription start sites is an independent favorable prognostic factor in patients with high-grade serous ovarian cancer // Gynecol Oncol. 2022. Vol. 167. № 3. P. 513-518.

104. Eoh K., Kim H., Lee J-Y. et al. Mutation landscape of germline and somatic BRCA1/2 in patients with high-grade serous ovarian cancer // BMC Cancer. 2020. Vol. 20. № 1. P. 204.

105. Esteban-Villarrubia J., Ballesteros P., Martin-Serrano M. et al. Mechanisms of immune evasion in PTEN loss prostate cancer // Immuno. 2024. Vol. 4. № 4. P. 444-460.

106. Esteller M., Silva J., Dominguez G. et al. Promoter hypermethylation and BRCA1 inactivation in sporadic breast and ovarian tumors //J Natl Cancer Inst. 2000. Vol. 92. № 7. P. 564569.

107. Etemadmoghadam D., Azar W., Lei Y. et al. EIF1AX and NRAS mutations co-occur and cooperate in low-grade serous ovarian carcinomas // Cancer Res. 2017. Vol. 77. № 16. P. 4268-4278.

108. Evans D., van Veen E., Byers H. et al. A dominantly inherited 5' UTR variant causing methylation-associated silencing of BRCA1 as a cause of breast and ovarian cancer // Am J Hum Genet. 2018. Vol. 103. № 2. P. 213-220.

109. Fan Y., Xin X., Chen B. et al. Knockdown of RAB25 expression by RNAi inhibits growth of human epithelial ovarian cancer cells in vitro and in vivo // Pathology. 2006. Vol. 38. № 6. P. 561-567.

110. Fantone S., Piani F., Olivieri F. et al. Role of SLC7A11/xCT in Ovarian Cancer // Int J Mol Sci. 2024. Vol. 25. № 1. P. 587.

111. Favero F., Joshi T., Marquard A. et al. Sequenza: allele-specific copy number and mutation profiles from tumor sequencing data // Ann Oncol. 2015. Vol. 26. № 1. P. 64-70.

112. Feng Z., Shao D., Cai Y. et al. Homologous recombination deficiency status predicts response to platinum-based chemotherapy in Chinese patients with high-grade serous ovarian carcinoma // J Ovarian Res. 2023. Vol. 16. № 1. P. 53.

113. Ferla R., Calo V., Cascio S. et al. Founder mutations in BRCA1 and BRCA2 genes // Ann Oncol. 2007. Vol. 18. Suppl 6. P. vi93-8.

114. Fiorini C., Cordani M., Padroni C. et al. Mutant p53 stimulates chemoresistance of pancreatic adenocarcinoma cells to gemcitabine // Biochim. Et Biophys. Acta. 2015. Vol. 1853. № 1. P. 89-100.

115. Foo T. and Xia B. BRCA1-Dependent and Independent Recruitment of PALB2-BRCA2-RAD51 in the DNA Damage Response and Cancer // Cancer Res. 2022. Vol. 82. № 18. P. 3191-3197.

116. Foo T., Tischkowitz M., Simhadri S. Compromised BRCA1-PALB2 interaction is associated with breast cancer risk // Oncogene. 2017. Vol. 36. № 29. P. 4161-4170.

117. Frank G., Aleksakhina S., Zavalishina L. et al. BRAF and NRAS mutations in Russian melanoma patients: results of a nationwide study / // Melanoma Res. 2016. Vol. 26. № 5. P. 442-447.

118. Freedman M., Penney K., Stram D. et al. A haplotype-based case-control study of BRCA1 and sporadic breast cancer risk // Cancer Res. 2005. Vol. 65. № 16. P. 7516-7522.

119. Friedlander M. Matulonis U., Gourley C. et al. Long-term efficacy, tolerability and overall survival in patients with platinum-sensitive, recurrent high-grade serous ovarian cancer treated with maintenance olaparib capsules following response to chemotherapy // Br J Cancer. 2018. Vol. 119. № 9. P. 1075-1085.

120. Frosk P., Burgess S., Dyck T. et al. The Use of Ancestral Haplotypes in the Molecular Diagnosis of Familial Breast Cancer // Genetic Testing. 2007. Vol. 11. № 3. P. 208215.

121. Fumagalli C., Betella I., Ranghiero A. et al. In-house testing for homologous recombination repair deficiency (HRD) testing in ovarian carcinoma: a feasibility study comparing AmoyDx HRD Focus panel with Myriad myChoiceCDx assay // Pathologica. 2022. Vol. 114. № 4. P. 288-294.

122. Gadducci A., Multinu F., Cosio S. et al. Clear cell carcinoma of the ovary: Epidemiology, pathological and biological features, treatment options and clinical outcomes // Gynecol Oncol. 2021. Vol. 162. № 3. P. 741-750.

123. Galetzka D., Hansmann T., Hajj E. et al. Monozygotic twins discordant for constitutive BRCA1 promoter methylation, childhood cancer and secondary cancer // Epigenetics. 2012. Vol. 7. № 1. P. 47-54.

124. Gershenson D., Miller A., Brady W. et al. Trametinib versus standard of care in patients with recurrent low-grade serous ovarian cancer (GOG 281/LOGS): an international, randomised, open-label, multicentre, phase 2/3 trial // Lancet. 2022. Vol. 399. № 10324. P. 541553.

125. Giacomelli A., Yang X., Lintner R. et al. Mutational processes shape the landscape of TP53 mutations in human cancer // Nat Genet. 2018. Vol. 50. № 10. P. 1381-1387.

126. Giornelli G., Gallardo D., Hegg R. et al. FLABRA, frontline approach for BRCA testing in an ovarian cancer population: A Latin America epidemiologic study // Future Oncol. 2021. Vol. 17. № 13. P. 1601-1609.

127. Glodzik D., Bosch A., Hartman J. et al. Comprehensive molecular comparison of BRCA1 hypermethylated and BRCA1 mutated triple negative breast cancers // Nat Commun. 2020. Vol. 11. № 1. P. 3747.

128. Godin S., Sullivan M., Bernstein K. Novel insights into RAD51 activity and regulation during homologous recombination and DNA replication // Biochem. Cell Biol. 2016. Vol. 94. № 5. P. 407-418.

129. Golan T., Hammel P., Reni M. et al. Maintenance olaparib for germline BRCA-mutated metastatic pancreatic cancer // N. Engl. J. Med. 2019. Vol. 381. № 4. P. 317-327.

130. Gonzalez D. and Stenzinger A. Homologous recombination repair deficiency (HRD): From biology to clinical exploitation // Genes Chromosomes Cancer. 2021. Vol. 60. № 5. P. 299-302.

131. Gonzalez-Martin A., Pothuri B., Vergote I. et al. Niraparib in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer // N Engl J Med. 2019. Vol. 381. № 25. P. 2391-2402.

132. Gore M., Hackshaw A., Brady W. et al. An international, phase III randomized trial in patients with mucinous epithelial ovarian cancer (mEOC/GOG 0241) with long-term follow-up: and experience of conducting a clinical trial in a rare gynecological tumor // Gynecol Oncol. 2019. Vol. 153. № 3. P. 541-548.

133. Gorski B., Byrski T., Huzarski T. et al. Founder mutations in the BRCA1 gene in Polish families with breast-ovarian cancer // Am J Hum Genet. 2000. Vol. 66. № 6. P. 1963-1968.

134. Greenhough L., Liang C., Belan O. et al. Structure and function of the RAD51B-RAD51C-RAD51D-XRCC2 tumour suppressor // Nature. 2023. Vol. 619. № 7970. P. 650-657.

135. Grisham R., Slomovitz B., Andrews N. et al. Low-grade serous ovarian cancer: expert consensus report on the state of the science // Int J Gynecol Cancer. 2023. Vol. 33. № 9. P. 1331-1344.

136. Guffanti F., Mengoli I. and Damia G. Current HRD assays in ovarian cancer: differences, pitfalls, limitations, and novel approaches // Front Oncol. 2024. Vol. 14. P. 1405361.

137. Gull N., Jones M., Peng P. et al. DNA methylation and transcriptomic features are preserved throughout disease recurrence and chemoresistance in high grade serous ovarian cancers // J Exp Clin Cancer Res. 2022. Vol. 41. № 1. P. 232.

138. Gumaste P., Penn L., Cymerman R. et al. Skin cancer risk in BRCA1/2 mutation carriers // Br J Dermatol. 2015. Vol. 172. № 6. P. 1498-1506.

139. Hada T., Miyamoto M., Ohtsuka Y. et al. Genetic analysis for mucinous ovarian carcinoma with infiltrative and expansile invasion and mucinous borderline tumor: a retrospective analysis // Diagn Pathol. 2023. Vol. 18. № 1. P. 49.

140. Hakem R., de la Pompa J., Sirard C. et al. The tumor suppressor gene BRCA1 is required for embryonic cellular proliferation in the mouse // Cell. 1996. Vol. 85. № 7. P. 10091023.

141. Hakem R., Pompa J. and Mak T. Developmental Studies of BRCA1 and BRCA2 Knock-Out Mice // J Mammary Gland Biol Neoplasia. 1998.Vol. 3. P. 431-445.

142. Halford S., Rowan A., Sawyer E. et al. O(6)-methylguanine methyltransferase in colorectal cancers: detection of mutations, loss of expression, and weak association with G:C>A:T transitions // Gut. 2005. Vol. 54. № 6. P. 797-802.

143. Hamel N., Feng B., Foretova L. et al. On the origin and diffusion of BRCA1 c.5266dupC (5382insC) in European populations // Eur J Hum Genet. 2011. Vol. 19. № 3. P. 300306.

144. Hanley G., McAlpine J., Miller D. et al. A population-based analysis of germline BRCA1 and BRCA2 testing among ovarian cancer patients in an era of histotype-specific approaches to ovarian cancer prevention // BMC Cancer. 2018. Vol. 18. № 1. P. 254.

145. Hansmann T., Pliushch G., Leubner M. et al. Constitutive promoter methylation of BRCA1 and RAD51C in patients with familial ovarian cancer and early-onset sporadic breast cancer // Hum Mol Genet. 2012. Vol.21. № 21. P. 4669-4679.

146. Hanzlikova H., Gittens W., Krejcikova K. et al. Overlapping roles for PARP1 and PARP2 in the recruitment of endogenous XRCC1 and PNKP into oxidized chromatin // Nucleic Acids Res. 2017. Vol. 45. № 5. P. 2546-2557.

147. Hauke J., Hahnen E., Schneider S. et al. Deleterious somatic variants in 473 consecutive individuals with ovarian cancer: Results of the observational AGO-TR1 study ( NCT02222883) // J. Med. Genet. 2019. Vol. 56. № 9. P. 574-580.

148. Haynes B., Saadat N., Myung B. et al. Crosstalk between translesion synthesis, Fanconi anemia network, and homologous recombination repair pathways in interstrand DNA crosslink repair and development of chemoresistance // Mutat. Res. Rev. Mutat. Res. 2015. Vol. 763. P.258-266.

149. Hennessy B., Timms K., Carey M. et al. Somatic mutations in BRCA1 and BRCA2 could expand the number of patients that benefit from poly (ADP ribose) polymerase inhibitors in ovarian cancer // J Clin Oncol. 2010. Vol. 28. № 22. P. 3570-3576.

150. Hoang L., McConechy M., Kobel M. et al. Polymerase Epsilon Exonuclease Domain Mutations in Ovarian Endometrioid Carcinoma // Int J Gynecol Cancer. 2015. Vol. 25. № 7. P. 1187-1193.

151. Hodgson D., Dougherty B., Lai Z. et al. Candidate biomarkers of PARP inhibitor sensitivity in ovarian cancer beyond the BRCA genes // Br J Cancer. 2018. Vol. 119. № 11. P. 1401-1409.

152. Hollis R., Thomson J., Stanley B. et al. Molecular stratification of endometrioid ovarian carcinoma predicts clinical outcome // Nat Commun. 2020. Vol. 11. № 1. P. 4995.

153. Horak P., Griffith M., Danos A. et al. Standards for the classification of pathogenicity of somatic variants in cancer (oncogenicity): Joint recommendations of Clinical Genome Resource (ClinGen), Cancer Genomics Consortium (CGC), and Variant Interpretation for Cancer Consortium (VICC) // Genet Med. 2022. Vol. 5. № 5. P. 986-998.

154. Hurley R., McGehee C., Nesic K. et al. Characterization of a RAD51C-silenced high-grade serous ovarian cancer model during development of PARP inhibitor resistance // NAR Cancer. 2021. Vol. 3. № 3. P. zcab028.

155. Huttley G., Easteal S., Southey M. et al. Adaptive evolution of the tumour suppressor BRCA1 in humans and chimpanzees // Australian Breast Cancer Family Study. Nat Genet. 2000. Vol. 25. № 4. P. 410-413.

156. Ignatov T., Eggemann H., Costa S. et al. BRCA1 promoter methylation is a marker of better response to platinum-taxane-based therapy in sporadic epithelial ovarian cancer // J Cancer Res Clin Oncol. 2014. Vol. 140. № 9. P.1457-1463.

157. Iida Y., Okamoto A., Hollis R. et al. Clear cell carcinoma of the ovary: a clinical and molecular perspective // Int J Gynecol Cancer. 2021. Vol. 31. № 4. P. 605-616.

158. Itamochi H., Oishi T., Oumi N. et al. Whole-genome sequencing revealed novel prognostic biomarkers and promising targets for therapy of ovarian clear cell carcinoma // Br J Cancer. 2017. Vol. 117. № 5. P. 717-724.

159. Jacobs I., Menon U., Ryan A. et al. Ovarian cancer screening and mortality in the UK Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening (ULCTOCS): A randomized controlled trial // Lancet. 2016. Vol. 387. № 10022. P. 945-956.

160. Jaganathan K., Kyriazopoulou Panagiotopoulou S., McRae J. et al. Predicting Splicing from Primary Sequence with Deep Learning // Cell. 2019. Vol. 176. № 3. P. 535-548.e24.

161. Jalan M., Sharma A., Pei X. et al. RAD52 resolves transcription-replication conflicts to mitigate R-loop induced genome instability // Nat Commun. 2024. Vol. 15. № 1. P. 7776.

162. Jamaspishvili T., Berman D., Ross A. et al. Clinical implications of PTEN loss in prostate cancer // Nat Rev Urol. 2018. Vol. 15. № 4. P. 222-234.

163. Janavicius R. Founder BRCA1/2 mutations in the Europe: implications for hereditary breast-ovarian cancer prevention and control // EPMA J. 2010. Vol. 1. № 3. P. 397412.

164. Jang J., Yanaihara N., Pujade-Lauraine E. et al. Update on rare epithelial ovarian cancers: based on the Rare Ovarian Tumors Young Investigator Conference // J Gynecol Oncol. 2017. Vol. 28. № 4. P. e54.

165. Jasin M. and Rothstein R. Repair of strand breaks by homologous recombination // Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2013. Vol. 5. № 11. P. a012740.

166. Jeng Y., Cai-Ng S., Li A. et al. BRCA1 heterozygous mice have shortened life span and are prone to ovarian tumorigenesis with haploinsufficiency upon ionizing irradiation // Oncogene. 2007. Vol. 26. № 42. P. 6160-6166.

167. Jensen R., Carreira A. and Kowalczykowski S. Purified human BRCA2 stimulates RAD51-mediated recombination // Nature. 2010. Vol. 467. № 7316. P. 678-683.

168. Jia P. and Zhao Z. Characterization of Tumor-Suppressor Gene Inactivation Events in 33 Cancer Types // Cell Rep. 2019. Vol. 26. № 2. P. 496-506.e3.

169. Johnson N., Johnson S., Yao W. et al. Stabilization of mutant BRCA1 protein confers PARP inhibitor and platinum resistance // Proc Natl Acad Sci USA. 2013. Vol. 110. № 42. P. 17041-17046.

170. Jones J., Renfro L., Al-Shamsi H. et al. Non-V600 BRAF mutations define a clinically distinct molecular subtype of metastatic colorectal cancer // J Clin Oncol. 2017. Vol. 35. № 23. P. 2624-2630.

171. Jonsson P., Bandlamudi C., Cheng M. et al. Tumour lineage shapes BRCA-mediated phenotypes // Nature. 2019. Vol. 571. № 7766. P. 576-579.

172. Jung H., Lee S., Hong J. and Chun Y. Interobserver diagnostic reproducibility in advanced-stage endometrial carcinoma // J Pathol Transl Med. 2021. Vol. 55. № 1. P. 43-52.

173. Kadalmani K., Deepa S., Bagavathi S. et al. Independent origin of 185delAG BRCA1 mutation in an Indian family // Neoplasma. 2007. Vol. 54. № 1. P. 51-56.

174. Kalachand R., Stordal B., Madden S. et al. BRCA1 Promoter Methylation and Clinical Outcomes in Ovarian Cancer: An Individual Patient Data Meta-Analysis // J Natl Cancer Inst. 2020. Vol. 112. № 12. P. 1190-1203.

175. Kapacinskaite M., Stratica N., Adomaitiene I. et al. A systematic review of Bannayan - Riley - Ruvalcaba syndrome // Sci Rep. 2024. Vol. 14. № 1. P. 21119.

176. Kato S., Han S., Liu W. et al. Understanding the function-structure and function-mutation relationships of p53 tumor suppressor protein by high-resolution missense mutation analysis // Proc Natl Acad Sci USA. 2003. Vol. 100. № 14. P. 8424-8429.

177. Kaufman B., Shapira-Frommer R., Schmutzler R. et al. Olaparib monotherapy in patients with advanced cancer and a germline BRCA1/2 mutation // J Clin Oncol. 2015. Vol. 33. № 3. P. 244-250.

178. Kazazian H. Mobile elements: drivers of genome evolution // Science. 2004. Vol. 303. № 5664. P. 1626-1632.

179. Kechin A., Boyarskikh U., Barinov A. et al. A spectrum of BRCA1 and BRCA2 germline deleterious variants in ovarian cancer in Russia // Breast Cancer Res Treat. 2023. Vol. 197. № 2. P. 387-395.

180. Kekeeva T., Andreeva Y., Tanas A. et al. HRD Testing of Ovarian Cancer in Routine Practice: What Are We Dealing With? // Int J Mol Sci. 2023. Vol. 24. № 13. P. 10497.

181. Kekeeva T., Dudina I., Andreeva Y. et al. Molecular Subgroups of HRD Positive Ovarian Cancer and Their Prognostic Significance // Int J Mol Sci. 2024. Vol. 25. № 24. P. 13549.

182. Kindelberger D., Lee Y., Miron A. et al. Intraepithelial carcinoma of the fimbria and pelvic serous carcinoma: Evidence for a causal relationship //Am J Surg Pathol. 2007. Vol. 31. № 2. P.161-169.

183. Knudson A. Two genetic hits (more or less) to cancer // Nat. Rev. Cancer. 2001. Vol. 1. № 2. P. 157-162.

184. Kobel M., Luo L., Grevers X. et al. Ovarian carcinoma histotype: strengths and limitations of integrating morphology with immunohistochemical predictions // Int J Gynecol Pathol. 2019. Vol. 38. № 4. P. 353-362.

185. Koczkowska M., Zuk M., Gorczynski A. et al. Detection of somatic BRCA1/2 mutations in ovarian cancer - next-generation sequencing analysis of 100 cases // Cancer Med. 2016. Vol. 5. № 7. P. 1640-1646.

186. Kolasa I., Rembiszewska A., Felisiak A. et al. PIK3CA amplification associates with resistance to chemotherapy in ovarian cancer patients // Cancer Biol Ther. 2009. Vol. 8. № 1. P. 21-26.

187. Kolesnichenko M. and Scheidereit C. Synthetic lethality by PARP inhibitors: new mechanism uncovered based on unresolved transcription-replication conflicts // Sig Transduct Target Ther. 2024. Vol. 9. №1. P. 179.

188. Kondrashova O., Nguyen M., Shield-Artin K. et al. Secondary Somatic Mutations Restoring RAD51C and RAD51D Associated with Acquired Resistance to the PARP Inhibitor Rucaparib in High-Grade Ovarian Carcinoma // Cancer Discov. 2017. Vol. 7. № 9. P. 984-998.

189. Konstantinopoulos P., Ceccaldi R., Shapiro G. and D'Andrea A. Homologous recombination deficiency: exploiting the fundamental vulnerability of ovarian cancer // Cancer Discov. 2015. Vol. 5. № 11. P. 1137-1154.

190. Kopanos C., Tsiolkas V., Kouris A. et al. VarSome: the human genomic variant search engine // Bioinformatics. 2019. Vol. 35. № 11. P. 1978-1980.

191. Kramer C., Lanjouw L., Ruano D. et al. Causality and functional relevance of BRCA1 and BRCA2 pathogenic variants in non-high-grade serous ovarian carcinomas // J Pathol. 2024. Vol. 262. № 2. P. 137-146.

192. Kraya A., Maxwell K., Eiva M. et al. PTEN loss and BRCA1 promoter hypermethylation negatively predict for immunogenicity in BRCA-deficient ovarian cancer // JCO Precis Oncol. 2022. Vol. 6. P. e2100159.

193. Kristeleit R., Clamp A., Gourley C. et al. Efficacy of pembrolizumab monotherapy (PM) for advanced clear cell gynaecological cancer (CCGC): Phase II PEACOCC trial // Ann. Oncol. 2022. Vol. 33. Supl. 7. P. S783.

194. Kristeleit R., Lisyanskaya A., Fedenko A. et al. Rucaparib versus standard-of-care chemotherapy in patients with relapsed ovarian cancer and a deleterious BRCA1 or BRCA2 mutation (ARIEL4): An international, open-label, randomised, phase 3 trial // Lancet Oncol. 2022. Vol. 23. № 4. P. 465-478.

195. Kuchenbaecker K., Hopper J., Barnes D. et al. Risks of Breast, Ovarian, and Contralateral Breast Cancer for BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers // JAMA. 2017. Vol. 317. № 23. P. 2402-2416.

196. Kurman R., Carcangiu M., Harrington C. et al. WHO Classification of Tumours of Female Reproductive Organs, 4th Edition. WHO/IARC Classification of Tumours. 2014; 6. Lyon: IARC Publications.

197. Kurose K., Zhou X., Araki T. et al. Frequent loss of PTEN expression is linked to elevated phosphorylated Akt levels, but not associated with p27 and cyclin D1 expression, in primary epithelial ovarian carcinomas // Am J Pathol. 2001. Vol. 158. № 6. P. 2097-2106.

198. Kwong A., Ho C., Au C. et al. Germline RAD51C and RAD51D Mutations in High-Risk Chinese Breast and/or Ovarian Cancer Patients and Families // J Pers Med. 2024. Vol. 14. № 8. P. 866.

199. La K., Liang C., Belan O. et al. Structure and function of the RAD51B-RAD51C-RAD51D-XRCC2 tumour suppressor // Nature. 2023. Vol. 619. № 7970. P. 650-657.

200. Laitman Y., Feng B., Zamir I. et al. Haplotype analysis of the 185delAG BRCA1 mutation in ethnically diverse populations // Eur J Hum Genet. 2013. Vol. 21. № 2. P. 212-216.

201. Laner A., Benet-Pages A., Neitzel B. et al. Analysis of 3297 individuals suggests that the pathogenic germline 5'-UTR variant BRCA1 c.-107A>T is not common in south-east Germany // Fam Cancer. 2020. Vol. 19. № 3. P. 211-213.

202. Lazard T., Bataillon G., Naylor P. et al. Deep learning identifies morphological patterns of homologous recombination deficiency in luminal breast cancers from whole slide images // Cell Rep Med. 2022. Vol. 3. P. 100872.

203. Leblanc E., Narducci F., Ferron G. et al. Prophylactic radical fimbriectomy with delayed oophorectomy in women with a high risk of developing an ovarian carcinoma: results of a prospective national pilot study // Cancers (Basel). 2023. Vol. 15. № 4. P. 1141.

204. Ledermann J., Harter P., Gourley C. et al. Overall survival in patients with platinum-sensitive recurrent serous ovarian cancer receiving olaparib maintenance monotherapy: an updated analysis from a randomised, placebo-controlled, double-blind, phase 2 trial // Lancet Oncol. 2016. Vol. 17. № 11. P. 1579-1589.

205. Lee Y., Miron A., Drapkin R. et al. A candidate precursor to serous carcinoma that originates in the distal fallopian tube [published correction appears in J Pathol. 2007 Sep;213(1):116] // J Pathol. 2007. Vol. 211. № 1. P. 26-35.

206. Leibowitz B., Dougherty B., Bell J. et al. Validation of genomic and transcriptomic models of homologous recombination deficiency in a real-world pan-cancer cohort // BMC Cancer. 2022. Vol. 22. № 1. P. 587.

207. Leman R., Muller E., Legros A. et al. Validation of the Clinical Use of GIScar, an Academic-developed Genomic Instability Score Predicting Sensitivity to Maintenance Olaparib for Ovarian Cancer // Clin Cancer Res. 2023. Vol. 29. № 21. P. 4419-4429.

208. Leroy B., Anderson M. and Soussi T. TP53 mutations in human cancer: database reassessment and prospects for the next decade // Hum Mutat. 2014. Vol. 35. № 6. P. 672-688.

209. Li J., Zhao B., Huang T. et al. Human BRCA pathogenic variants were originated during recent human history // Life Sci Alliance. 2022. Vol. 5. № 5. P. e202101263.

210. Li L. HRD and resistance to PAPPi in EOC patients. Available online: https://clinicaltrials.gov/study/NCT05310370 (доступен на май 2025).

211. Li M. and Yu X. Function of BRCA1 in the DNA damage response is mediated by ADP-ribosylation // Cancer Cell. 2013. Vol. 23. № 5. P. 693-704.

212. Lim D. and Hasty P. A mutation in mouse rad51 results in an early embryonic lethal that is suppressed by a mutation in p53 // Mol. Cell. Biol. 1996. Vol. 16. № 12. P. 7133-7143.

213. Lim D., Murali R., Murray M. et al. Morphological and immunohistochemical reevaluation of tumors initially diagnosed as ovarian endometrioid carcinoma with emphasis on high-grade tumors // Am J Surg Pathol. 2016. Vol. 40. № 3. P. 302-312.

214. Lim M., Song Y., Seo S. et al. Residual cancer stem cells after interval cytoreductive surgery following neoadjuvant chemotherapy could result in poor treatment outcomes for ovarian cancer // Onkologie. 2010. Vol. 33. № 6. P. 324-330.

215. Lin Z., Kong H., Nei M. and Ma H. Origins and evolution of the recA/RAD51 gene family: evidence for ancient gene duplication and endosymbiotic gene transfer // Proc Natl Acad Sci. 2006. Vol. 103. № 27. P. 10328-10333.

216. Lisby M. and Rothstein R. Cell biology of mitotic recombination // Cold Spring Harbor Perspect. Biol. 2015. Vol. 7. № 3. P. a016535.

217. Litton J., Rugo H., Ettl J. et al. Talazoparib in patients with advanced breast cancer and a germline BRCA mutation // N. Engl. J. Med. 2018. Vol. 379. № 8. P. 753-763.

218. Liu K., Lin F., Graves J. et al. Mutant p53 perturbs DNA replication checkpoint control through TopBP1 and Treslin // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2017. Vol. 114. № 19. P. E3766-E3775.

219. Liu T., Wan L., Wu Y. et al. hSWS1.SWSAP1 is an evolutionarily conserved complex required for efficient homologous recombination repair // J. Biol. Chem. 2011. Vol. 286. № 48. P. 41758-41766.

220. Liu Y. and Gu W. p53 in ferroptosis regulation: the new weapon for the old guardian // Cell Death Differ. 2022. Vol. 29. № 5. P. 895-910.

221. Lobo J., Constäncio V., Guimaräes-Teixeira C. et al. Promoter methylation of DNA homologous recombination genes is predictive of the responsiveness to PARP inhibitor treatment in testicular germ cell tumors // Mol Oncol. 2021. Vol. 15. № 4. P. 846-865.

222. Lodewijk I., Bernardini A., Suârez-Cabrera C. et al. Genomic landscape and immune-related gene expression profiling of epithelial ovarian cancer after neoadjuvant chemotherapy// NPJ Precis Oncol. 2022. Vol. 6. № 1. P. 7.

223. Long K., Abu-Rustum N., Nourmoussavi M. and Zivanovic O. Risk-reducing salpingectomy: let us be opportunistic // Cancer. 2017. Vol. 123. № 10. P. 1714-1720.

224. Lonning P., Nikolaienko O., Pan K. et al. Constitutional BRCA1 Methylation and Risk of Incident Triple-Negative Breast Cancer and High-grade Serous Ovarian Cancer // JAMA Oncol. 2022. Vol. 8. № 11. P. 1579-1587.

225. Loverix L., Vergote I., Busschaert P. et al. PARP inhibitor predictive value of the Leuven HRD test compared with Myriad MyChoice CDx PLUS HRD on 468 ovarian cancer patients from the PAOLA-1/ENGOT-ov25 trial // Eur J Cancer. 2023. Vol. 188. P. 131-139.

226. Lu X., Nguyen T., Zhang X. anad Donehower L. The Wip1 phosphatase and Mdm2: cracking the "Wip" on p53 stability // Cell Cycle. 2008. Vol. 7. № 2. P. 164-168.

227. Lu Y. and Li L. The Prognostic Value of Circulating Tumor DNA in Ovarian Cancer: A Meta-Analysis // Technol Cancer Res Treat. 2021. Vol. 20. P. 15330338211043784.

228. Luijsterburg M., de Krijger I., Wiegant W. et al. PARP1 Links CHD2-Mediated Chromatin Expansion and H3.3 Deposition to DNA Repair by Non-homologous End-Joining // Mol Cell. 2016. Vol. 61. № 4. P. 547-562.

229. Ma X., Dong L., Liu X. et al. POLE/POLD1 mutation and tumor immunotherapy // J Exp Clin Cancer Res. 2022. Vol. 41. № 1. P. 216.

230. Mafficini A., Simbolo M., Parisi A. et al. BRCA somatic and germline mutation detection in paraffin embedded ovarian cancers by next-generation sequencing // Oncotarget. 2017. Vol. 7. № 2. P. 1076-1083.

231. Magliacane G., Brunetto E., Calzavara S. et al. Locally Performed HRD Testing for Ovarian Cancer? Yes, We Can! // Cancers (Basel). 2022. Vol. 15. № 1. P. 43.

232. Malumbres M. and Barbacid M. RAS oncogenes: the first 30 years // Nat Rev Cancer. 2003. Vol. 3. № 6. P. 459-65.

233. Mamrak N., Shimamura A. and Howlett N. Recent discoveries in the molecular pathogenesis of the inherited bone marrow failure syndrome Fanconi anemia // Blood Rev. 2017. Vol. 31. № 3. P. 93-99.

234. Manning-Geist B., Gordhandas S., Liu Y. et al. MAPK pathway genetic alterations are associated with prolonged overall survival in low-grade serous ovarian carcinoma // Clin Cancer Res. 2022. Vol. 28. № 20. P. 4456-4465.

235. Marchetti C., Tudisco R., Salutari V. et al. Neoadjuvant chemoteraphy in unresectable ovarian cancer with olaparib and weekly carboplatin plus paclitaxel: A phase II, open

label multicenter study (NUVOLA trial) // Int. J. Gynecol. Cancer. 2021. Vol. 31. № 8. P. 11751178.

236. Marchocki Z., Tone A., Virtanen C. et al. Impact of neoadjuvant chemotherapy on somatic mutation status in high-grade serous ovarian carcinoma // J Ovarian Res. 2022. Vol. 15. № 1. P. 50.

237. Marteijn J., Lans H., Vermeulen W. et al. Understanding nucleotide excision repair and its roles in cancer and ageing // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2014. Vol. 15. № 7. P. 465-481.

238. Martinez-Sâez O., Chic N., Pascual T. et al. Frequency and spectrum of PIK3CA somatic mutations in breast cancer // Breast Cancer Res. 2020. Vol. 22. № 1. P. 45.

239. Masson J., Stasiak A., Stasiak A. et al. Complex formation by the human RAD51C and XRCC3 recombination repair proteins // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001. Vol. 98. № 15. P. 8440-8446.

240. Mateo J., de Bono J., Fizazi K. et al. Olaparib for the treatment of patients with metastatic castration-resistant prostate cancer and alterations in BRCA1 and/or BRCA2 in the PROfound Trial // J Clin Oncol. 2024. Vol. 42. № 5. P. 571-583.

241. Matheu A., Maraver A. and Serrano M. The Arf/p53 pathway in cancer and aging // Cancer Res. 2008. Vol. 68. № 15. P. 6031-6034.

242. Matulonis U., Herrstedt J., Oza A. et al. ENGOT-OV16/NOVA trial of niraparib in recurrent ovarian cancer: Survival and long-term safety // Gynecologic Oncology. 2025. Vol. 195. P. 192-199.

243. Matulonis U., Shapira-Frommer R., Santin A. et al. Antitumor activity and safety of pembrolizumab in patients with advanced recurrent ovarian cancer: results from the phase II KEYNOTE-100 study // Ann Oncol. 2019. Vol. 30. №7. P. 1080-1087.

244. Maxwell K., Domchek S., Nathanson K. and Robson M. Population Frequency of Germline BRCA1/2 Mutations // J Clin Oncol. 2016. Vol. 34. № 34. P. 4183-4185.

245. Maxwell K., Wubbenhorst B., Wenz B. et al. BRCA locus-specific loss of heterozygosity in germline BRCA1 and BRCA2 carriers // Nat Commun. 2017. Vol. 8. № 1. P. 319.

246. McGuire M., Herbrich S., Dasari S. et al. Pan-cancer genomic analysis links 3'UTR DNA methylation with increased gene expression in T cells // EBioMedicine. 2019. Vol. 43. P. 127-137.

247. Mendes-Pereira A., Martin S., Brough R. et al. Synthetic lethal targeting of PTEN mutant cells with PARP inhibitors // EMBO Mol Med. 2009. Vol. 1. № 6-7. P. 315-322.

248. Menghi F., Banda K., Kumar P. et al. Genomic and epigenomic BRCA alterations predict adaptive resistance and response to platinum-based therapy in patients with triple-negative breast and ovarian carcinomas // Sci. Transl. Med. 2022. Vol. 14. № 652. P. eabn1926.

249. Mersch J., Jackson M., Park M. et al. Cancers associated with BRCA1 and BRCA2 mutations other than breast and ovarian // Cancer. 2015. Vol. 121. № 2. P. 269-275.

250. Messner S., Altmeyer M., Zhao H. et al. PARP1 ADP-ribosylates lysine residues of the core histone tails // Nucleic Acids Res. 2010. Vol. 38. Vol. 19. № 19. P. 6350-6362.

251. Mikeska T., Alsop K. Australian Ovarian Cancer Study Group et al. No evidence for PALB2 methylation in high-grade serous ovarian cancer // J Ovarian Res. 2013. Vol. 6. № 1. P. 26.

252. Milbury C., Creeden J., Yip W. et al. Clinical and analytical validation of FoundationOne(R)CDx, a comprehensive genomic profiling assay for solid tumors // PLoS One. 2022. Vol. 17. № 3. P. e0264138.

253. Miller W., Kim T., Lee C. et al. Atezolizumab+cobimetinib in metastatic melanoma: Updated safety and clinical activity // J Clin Oncol. 2017. Vol. 35. S. 15. P. 3057.

254. Miyakawa R., Kobayashi M., Sugimoto K. et al. SPON1 is an independent prognostic biomarker for ovarian cancer // J Ovarian Res. 2023. Vol. 16. № 1. P. 95.

255. Monk B., Barretina-Ginesta M., Pothuri B. et al. Niraparib first-line maintenance therapy in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer: Final overall survival results from the PRIMA/ENGOT-OV26/GOG-3012 trial // Ann Oncol. 2024. Vol. 35. № 11. P. 981-992.

256. Monk B., Grisham R., Banerjee S. et al. MILO/ENGOT-ov11: Binimetinib Versus Physician's Choice Chemotherapy in Recurrent or Persistent Low-Grade Serous Carcinomas of the Ovary, Fallopian Tube, or Primary Peritoneum // J Clin Oncol. 2020. Vol. 38. № 32. P. 37533762.

257. Monk B., Oaknin A., O'Malley D. et al. ATHENA-COMBO (GOG-3020/ENGOT-ov45), a phase 3, randomized trial comparing rucaparib + nivolumab combination therapy versus rucaparib monotherapy as maintenance treatment in patients with newly diagnosed ovarian cancer [ESMO abstract LBA30] // Ann Oncol. 2024. Vol. 35. S. 2. P. S1223-S1224.

258. Monk B., Parkinson C., Lim M. et al. A randomized, phase III trial to evaluate rucaparib monotherapy as maintenance treatment in patients with newly diagnosed ovarian cancer (ATHENA-MONO/GOG-3020/ENGOT-ov45) // J Clin Oncol. 2022. Vol. 40. № 34. P. 39523964.

259. Montemorano L., Shultz Z., Farooque A. et al. TP53 mutations and the association with platinum resistance in high grade serous ovarian carcinoma // Gynecol Oncol. 2024. Vol. 186. P. 26-34.

260. Moore K., Colombo N., Scambia G. et al. Maintenance olaparib in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer // N Engl J Med. 2018. Vol. 79. № 26. P. 2495-2505.

261. Moran A., O'Hara C., Khan S. et al. Risk of cancer other than breast or ovarian in individuals with BRCA1 and BRCA2 mutations // Fam Cancer. 2012. Vol. 11. № 2. P. 235-242.

262. Moyer C., Ivanovich J., Gillespie J. et al. Rare BRIP1 Missense Alleles Confer Risk for Ovarian and Breast Cancer // Cancer Res. 2020. Vol. 80. № 4. P. 857-867.

263. Mueller C. and Roskelley C. Regulation of BRCA1 expression and its relationship to sporadic breast cancer // Breast Cancer Res. 2003. Vol. 5. № 1. P. 45-52.

264. Myers S., Ortega J. and Cavalli A. Synthetic Lethality through the Lens of Medicinal Chemistry // J Med Chem. 2020. Vol. 63. № 23. P. 14151-14183.

265. National Comprehensive Cancer Network. (2025). Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian, Pancreatic, and Prostate Version 3.2025. Электронный ресурс: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_bopp.pdf

266. Nesic K., Kondrashova O., Hurley R. et al. Acquired RAD51C Promoter Methylation Loss Causes PARP Inhibitor Resistance in High-Grade Serous Ovarian Carcinoma // Cancer Res. 2021. Vol. 81. № 18. P. 4709-4722.

267. Neuhausen S., Mazoyer S., Friedman L. et al. Haplotype and phenotype analysis of six recurrent BRCA1 mutations in 61 families: results of an international study // American Journal of Human Genetics. 1996. Vol. 58. № 2. P. 271-280.

268. Ngoi N., Heong V., Ow S. et al. A multicenter phase II randomized trial of durvalumab (MEDI-4736) versus physician's choice chemotherapy in recurrent ovarian clear cell adenocarcinoma (MOCCA) // Int J Gynecol Cancer. 2020. Vol. 30. № 8. P. 1239-1242.

269. Nikkila J., Parplys A., Pylkas K. et al. Heterozygous mutations in PALB2 cause DNA replication and damage response defects // Nature Communications. 2013. Vol. 4. P. 2578.

270. Nikolaienko O., Eikesdal H., Ognedal E. et al. Prenatal BRCA1 epimutations contribute significantly to triple-negative breast cancer development // Genome Med. 2023. Vol. 15. № 1. P. 104.

271. Nitschke A., do Valle H., Dawson L. et al. Long-term non-cancer risks in people with BRCA mutations following risk-reducing bilateral salpingo-oophorectomy and the role of hormone replacement therapy: a review // Cancers. 2023. Vol. 15. № 3. P. 711.

272. Noguchi T., Sakai K., Iwahashi N. et al. Changes in the gene mutation profiles of circulating tumor DNA detected using CAPP-Seq in neoadjuvant chemotherapy-treated advanced ovarian cancer // Oncology Letters. 2020. Vol. 19. № 4. P. 2713-2720.

273. Norquist B., Brady M., Harrell M. et al. Mutations in Homologous Recombination Genes and Outcomes in Ovarian Carcinoma Patients in GOG 218: An NRG Oncology/Gynecologic Oncology Group Study // Clin Cancer Res. 2018. Vol. 24. № 4. P. 777783.

274. Norquist B., Harrell M., Brady M. et al. Inherited Mutations in Women with Ovarian Carcinoma // JAMA Oncol. 2016. Vol. 2. № 4. P. 482-490.

275. Nugawela D. and Gorringe K. Targeted therapy for mucinous ovarian carcinoma: evidence from clinical trials // Int J Gynecol Cancer. 2022. Vol. 33. № 1. P. 102-108.

276. O'Malley D., Coleman R., Oza A. et al. Results from the phase 3 study ARIEL3: mutations in non-BRCA homologous recombination repair genes confer sensitivity to maintenance treatment with the PARP inhibitor rucaparib in patients with recurrent platinum-sensitive highgrade ovarian carcinoma // Mol Cancer Ther. 2018. Vol. 17 (1_Supplement). P. LB-A12.

277. O'Malley D., Krivak T., Kabil N. et al. PARP Inhibitors in Ovarian Cancer: A Review // Target Oncol. 2023. Vol. 18. № 4. P. 471-503.

278. Oesper L., Mahmoody A., Raphael B. THetA: inferring intra-tumor heterogeneity from high-throughput DNA sequencing data // Genome Biol. 2013. Vol. 14. № 7. P. R80.

279. Okamoto A., Glasspool R., Mabuchi S. et al. Gynecologic Cancer InterGroup (GCIG) consensus review for clear cell carcinoma of the ovary // Int J Gynecol Cancer. 2014. Vol. 24. № 9 Suppl. 3. P. S20-25.

280. Olmos D., Lorente D., Alameda D. et al. Treatment patterns and outcomes in metastatic castration-resistant prostate cancer patients with and without somatic or germline alterations in homologous recombination repair genes // Ann Oncol. 2024. Vol. 35. № 5. P. 458472.

281. Oros K., Ghadirian P., Maugard C. et al. Application of BRCA1 and BRCA2 mutation carrier prediction models in breast and/or ovarian cancer families of French Canadian descent // Clin Genet. 2006. Vol. 70. № 4. P. 320-329.

282. Oros K., Leblanc G., Arcand S. et al. Haplotype analysis suggest common founders in carriers of the recurrent BRCA2 mutation, 3398delAAAAG, in French Canadian hereditary breast and/ovarian cancer families // BMC Med Genet. 2006. Vol. 7. P. 23.

283. Osorio A., Rodriguez-Lopez R., Granizo J. et al. Overrepresentation of two specific haplotypes among chromosomes harbouring BRCA1 mutations // Eur J Hum Genet. 2003. Vol. 11. № 6. P. 489-492.

284. Panagopoulou M., Panou T., Gkountakos A. et al. BRCA1 and BRCA2 methylation as a prognostic and predictive biomarker in cancer: Implementation in liquid biopsy in the era of precision medicine // Clin Epigenetics. 2024. Vol. 16. № 1. P. 178.

285. Pang A., Chang K., Sahajpal N. et al. Abstract 6539: application of optical genome mapping to identify samples with homologous recombination deficiency // Cancer Res. 2023. Vol. 83. P. 6539.

286. Park J., Singh T., Nassar N. et al. Breast cancer-associated missense mutants of the PALB2 WD40 domain, which directly binds RAD51C, RAD51 and BRCA2, disrupt DNA repair // Oncogene. 2014. Vol. 33. № 40. P. 4803-4812.

287. Patch A., Christie E., Etemadmoghadam D. et al. Whole-genome characterization of chemoresistant ovarian cancer // Nature. 2015. Vol. 521. P. 489-494.

288. Patel A., Iyer P., Matsuzaki S. et al. Emerging Trends in Neoadjuvant Chemotherapy for Ovarian Cancer // Cancers (Basel). 2021.Vol. 13. № 4. P. 626.

289. Pathania S., Bade S., Le Guillou M. et al. BRCA1 haploinsufficiency for replication stress suppression in primary cells // Nat. Commun. 2014. Vol. 5. P. 5496.

290. Peixoto A., Pinto P., Guerra J. et al. Tumor testing for somatic and germline BRCA1/BRCA2 variants in ovarian cancer patients in the context of strong founder effects // Front Oncol. 2020. Vol. 10. P. 1318.

291. Peng G., Lin C., Mo W. et al. Genome-wide transcriptome profiling of homologous recombination DNA repair // Nat Commun. 2014. Vol. 5. P. 3361.

292. Peng S., Long M., Chen Q. et al. Perspectives on cancer therapy—synthetic lethal precision medicine strategies, molecular mechanisms, therapeutic targets and current technical challenges // Cell Death Discov. 2025. Vol. 11. № 1. P. 179.

293. Pennington K., Walsh T., Harrell M. et al. Germline and somatic mutations in homologous recombination genes predict platinum response and survival in ovarian, fallopian tube, and peritoneal carcinomas // Clin. Cancer Res. 2014. Vol. 20. № 3. P. 764-775.

294. Perets R., Wyant G., Muto K. et al. Transformation of the fallopian tube secretory epithelium leads to high-grade serous ovarian cancer in Brca;Tp53;Pten models // Cancer Cell. 2013. Vol. 24. № 6. P. 751-765.

295. Peto J., Collins N., Barfoot R. et al. Prevalence of BRCA1 and BRCA2 gene mutations in patients with early-onset breast cancer // J Natl Cancer Inst. 1999. Vol. 91. № 11. P. 943-949.

296. Petropoulos M., Karamichali A., Rossetti G. et al. Transcription-replication conflicts underlie sensitivity to PARP inhibitors // Nature. 2024. Vol. 628. № 8007. P. 433-441.

297. Pierson W., Peters P., Chang M. et al. An integrated molecular profile of endometrioid ovarian cancer // Gynecol Oncol. 2020. Vol. 157. № 1. P. 55-61.

298. Pignata S., Oza A., Hall G. et al. Maintenance olaparib in patients with platinum-sensitive relapsed ovarian cancer: Outcomes by somatic and germline BRCA and other homologous recombination repair gene mutation status in the ORZORA trial // Gynecol. Oncol. 2023. Vol. 172. P. 121-129.

299. Piha-Paul S., Tseng C., Leung C. et al. Phase II study of talazoparib in advanced cancers with BRCA1/2, DNA repair, and PTEN alterations // npj Precis. Onc. 2024. Vol. 8. № 1. P. 166.

300. Popova T., Manie E., Rieunier G. et al. Ploidy and large-scale genomic instability consistently identify basal-like breast carcinomas with BRCA1/2 inactivation // Cancer Res. 2012. Vol. 72. P. 5454-5462.

301. Potapova A., Hoffman A., Godwin A. et al. Promoter Hypermethylation of the PALB2 Susceptibility Gene in Inherited and Sporadic Breast and Ovarian Cancer // Cancer Res. 2008. Vol. 68. № 4. P. 998-1002.

302. Poumpouridou N., Acha-Sagredo A., Goutas N. et al. Development and validation of molecular methodologies to assess PALB2 expression in sporadic breast cancer // Clinical Biochemistry. 2016. Vol. 49. № 3. P. 253-259.

303. Pozzorini C., Andre G., Coletta T. et al. Gllnger predicts homologous recombination deficiency and patient response to PARPi treatment from shallow genomic profiles // Cell Rep Med. 2023. Vol. 4. № 12. P. 101344.

304. Prakash R., Zhang Y., Feng W. and Jasin M. Homologous recombination and human health: The roles of BRCA1, BRCA2 and associated proteins // Cold Spring Harbor Perspect. Biol. 2015. Vol. 7. № 4. P. a016600.

305. Prat J. New insights into ovarian cancer pathology // Ann Oncol. 2012. Vol. 23. № 10. P. x111-117.

306. Pujade-Lauraine E., Brown J., Barnicle A. et al. Homologous Recombination Repair Gene Mutations to Predict Olaparib Plus Bevacizumab Efficacy in the First-Line Ovarian Cancer PAOLA-1/ENGOT-ov25 Trial // JCO Precis Oncol. 2023 Vol. 7. P. e2200258.

307. Qi Z., Redding S., Lee J. et al. DNA sequence alignment by microhomology sampling during homologous recombination // Cell. 2015. Vol. 160. № 5. P. 856-869.

308. Qin X., Wang J., Wang X. et al. Widespread genomic/molecular alterations of DNA helicases and their clinical/therapeutic implications across human cancer // Biomed Pharmacother. 2023. Vol. 158. P. 114193.

309. Qin Z., Li J., Tam B. et al. Ethnic-specificity, evolution origin and deleteriousness of Asian BRCA variation revealed by over 7500 BRCA variants derived from Asian population // Int J Cancer. 2023. Vol. 152. № 6. P. 1159-1173.

310. Quesada S., Penault-Llorca F., Matias-Guiu X. et al. Homologous recombination deficiency in ovarian cancer: Global expert consensus on testing and a comparison of companion diagnostics // European Journal of Cancer. 2025. Vol. 215. P. 115169.

311. Quigley D., Alumkal J., Wyatt A. et al. Analysis of circulating cell-free DNA identifies multi-clonal heterogeneity of BRCA2 reversion mutations associated with resistance to PARP inhibitors // Cancer Discov. 2017. Vol. 7. P. 999-1005.

312. Ramus S., Song H., Dicks E. et al. Germline mutations in the BRIP1, BARD1, PALB2 and NBN Genes in women with ovarian cancer // J Natl Cancer Inst. 2015. Vol. 107. № 11. P. djv214.

313. Rashid M., Rashid R., Deverapalli M. et al. Targeting DNA Damage and Repair (DDR) Pathways: Advances in Understanding and Therapeutic Implications // Clin Oncol. 2024. Vol. 9. № 1. P. 2064.

314. Rashid M., Zaidi A., Torres D. et al. Prevalence of BRCA1 and BRCA2 mutations in Pakistani breast and ovarian cancer patients // Int J Cancer. 2006. Vol. 119. № 12. P. 2832-2839.

315. Ray-Coquard I., Leary A., Pignata S. et al. Olaparib plus bevacizumab first-line maintenance in ovarian cancer: final overall survival results from the PAOLA-1/ENGOT-ov25 trial // Annals of Oncology. 2023. Vol. 34. № 8. P. 681 - 692.

316. Ray-Coquard I., Pautier P., Pignata S. et al. Olaparib plus bevacizumab as first-line maintenance in ovarian cancer // N Engl J Med. 2019. Vol. 381. № 25. P. 2416-2428.

317. Rebbeck T., Friebel T., Friedman E. et al. Mutational spectrum in a worldwide study of 29,700 families with BRCA1 or BRCA2 mutations // Hum Mutat. 2018. Vol. 39. № 5. P. 593-620.

318. Redondo A. and Romero I. Olaparib after response to trabectedin-pegylated liposomal doxorubicin in recurrent ovarian carcinoma. Available online: https://clinicaltrials.gov/study/NCT03470805 (доступен на май 2025).

319. Reinhardt K., Stuckrath K., Hartung C. et al. PIOCA-mutations in breast cancer // Breast Cancer Res Treat. 2022. Vol. 196. № 3. P. 483-493.

320. Rempel E., Kluck K., Beck S. et al. Pan-cancer analysis of genomic scar patterns caused by homologous repair deficiency (HRD) // NPJ Precis Oncol. 2022. Vol. 6. № 1. P. 36.

321. Ribas G., Milne R., Gonzalez-Neira A. et al. Haplotype patterns in cancer-related genes with long-range linkage disequilibrium: no evidence of association with breast cancer or positive selection // Eur J Hum Genet. 2008. Vol. 16. № 2. P. 252-260.

322. Rinne N., Christie E., Ardasheva A. et al. Targeting the PI3K/AKT/mTOR pathway in epithelial ovarian cancer, therapeutic treatment options for platinum-resistant ovarian cancer // Cancer Drug Resist. 2021. Vol. 4. № 3. P. 573-595.

323. Robles A. and Harris C. Clinical outcomes and correlates of TP53 mutations and cancer // Cold Spring Harb Perspect Biol. 2010. Vol. 2. № 3. P. a001016.

324. Robson M., Im S., Senkus E. et al. Olaparib for Metastatic Breast Cancer in Patients with a Germline BRCA Mutation // N. Engl. J. Med. 2017. Vol. 377. № 6. P. 523-533.

325. Rocha C., Silva M., Quinet A. et al. DNA repair pathways and cisplatin resistance: an intimate relationship // Clinics (Sao Paulo). 2018. Vol. 73. S. 1. P. e478s.

326. Rodgers K. and McVey M. Error-Prone Repair of DNA Double-Strand Breaks // J. Cell Physiol. 2016. Vol. 231. № 1. P. 15-24.

327. Roszkowska K., Piecuch A., Sady M. et al. Gain of Function (GOF) Mutant p53 in Cancer-Current Therapeutic Approaches // Int J Mol Sci. 2022. Vol. 23. № 21. P. 13287.

328. Roussel-Simonin C., Blanc-Durand F., Tang R. et al. Homologous recombination deficiency (HRD) testing on cell-free tumor DNA from peritoneal fluid // Mol Cancer. 2023. Vol. 22. P. 178.

329. Russell H. and McCluggage G. A multistep model for ovarian tumorigenesis: the value of mutation analysis in the KRAS and BRAF genes // J Pathol. 2004. Vol. 203. № 2. P. 617619.

330. Ryan N., Evans D., Green K. and Crosbie E. Pathological features and clinical behavior of Lynch syndrome-associated ovarian cancer // Gynecol Oncol. 2017. Vol. 144. № 3. P. 491-495.

331. Ryland G., Hunter S., Doyle M. et al. Mutational landscape of mucinous ovarian carcinoma and its neoplastic precursors // Genome Med. 2015. Vol. 7. № 1. P. 87.

332. Sahajpal N., Mondal A., Saul D. et al. Comparison of optical genome mapping, CMA, and 523-gene NGS panel for Homologous Recombination Deficiency calculation. // Cancer Genetics. 2022. Vol. 268-269. Supplement 1. P. 36-37.

333. Sahnane N., Carnevali I., Formenti G. et al. BRCA methylation testing identifies a subset of ovarian carcinomas without germline variants that can benefit from PARP inhibitor // Int J Mol Sci. 2020. Vol. 21. № 24. P. 9708.

334. Saito M., Okamoto A., Kohno T. et al. Allelic imbalance and mutations of the PTEN gene in ovarian cancer // Int J Cancer. 2000. Vol. 85. № 2. P. 160-165.

335. Salama A., Li S., Macrae E. et al. Dabrafenib and trametinib in patients with tumors with BRAF V600E mutations: Results of the NCI-MATCH trial subprotocol H // J Clin Oncol. 2020. Vol. 38. № 33. P. 3895-3904.

336. Sampath J., Sun D., Kidd V. et al. Mutant p53 cooperates with ETS and selectively up-regulates human MDR1 not MRP1 // J. Biol. Chem. 2001. Vol. 276. № 42. P. 39359-39367.

337. Samuels Y. and Waldman T. Oncogenic mutations of PIK3CA in human cancers // Curr Top Microbiol Immunol. 2010. Vol. 347. P. 21-41.

338. Santana Dos Santos E., Caputo S., Castera L. et l. Assessment of the functional impact of germline BRCA1/2 variants located in non-coding regions in families with breast and/or ovarian cancer predisposition // Breast Cancer Res Treat. 2018. Vol. 168. № 2. P. 311-325.

339. Sathish N. and Chia-Ling W. A. Let's Flip: An Approach to Understand Median Follow-up by the Reverse Kaplan-Meier Estimator from a Statistical Programmer's Perspective // 2022. [Электронный ресурс].

340. Scaranti M., Yamamoto G., Sousa R. et al. Distribution of homologous recombination deficiency and BRCA mutations detected by HRD-One test among Brazilian patients with newly diagnosed advanced epithelial ovarian, fallopian tube, or peritoneal cancer // Journal of Clinical Oncology. 2022. Vol. 40. S. 16_suppl. P. e17600-e17600.

341. Schouten P., Richters L., Vis D. et al. Ovarian cancer-specific BRCA-like copy-number aberration classifiers detect mutations associated with homologous recombination deficiency in the AGO-TR1 Trial // Clin Cancer Res. 2021. Vol. 27. № 23. P. 6559-6569.

342. Schwartz D., Kardia S., Shedden K. et al. Gene expression in ovarian cancer re ects both morphology and biological behavior, distinguishing clear cell from other poor-prognosis ovarian carcinomas // Cancer Res. 2002. Vol. 62. № 16. P. 4722-4729.

343. Schwarz R., Ng C., Cooke S. et al. Spatial and temporal heterogeneity in high-grade serous ovarian cancer: A phylogenetic analysis // PLoS Med. 2015. Vol. 12. № 2. P. e1001789.

344. Scian M., Stagliano K., Anderson M. et al. Tumor-derived p53 mutants induce NF-kappaB2 gene expression // Mol. Cell. Biol. 2005. Vol. 25. № 22. P. 10097-10110.

345. Seagle B., Yang C., Eng K. et al. TP53 hot spot mutations in ovarian cancer: selective resistance to microtubule stabilizers in vitro and differential survival outcomes from The Cancer Genome Atlas // Gynecol Oncol. 2015. Vol. 138. № 1. P. 159-164.

346. Sedic M., Skibinski A., Brown N. et al. Haploinsufficiency for BRCA1 leads to cell-type-specific genomic instability and premature senescence // Nat. Commun. 2015. Vol. 6. P. 7505.

347. Sharan S., Morimatsu M., Albrecht U. et al. Embryonic lethality and radiation hypersensitivity mediated by Rad51 in mice lacking Brca2 // Nature. 1997. Vol. 386. № 6627. P. 804-810.

348. Shibuya Y., Tokunaga H., Saito S. et al. Identification of somatic genetic alterations in ovarian clear cell carcinoma with next generation sequencing // Genes Chromosomes Cancer. 2018. Vol. 57. № 2. P. 51-60.

349. Sienko J., Teliga-Czajkowska J., Przytula E. et al. Peroxiredoxin-1 as a prognostic factor in patients with ovarian cancer // Ann Agric Environ Med. 2019. Vol. 26. № 3. P. 415-419.

350. Silwal-Pandit L., Langerod A. and Borresen-Dale A. TP53 Mutations in Breast and Ovarian Cancer // Cold Spring Harb Perspect Med. 2017. Vol. 7. № 1. P. a026252.

351. Sirico M., D'Angelo A., Gianni C. et al. Current State and Future Challenges for PI3K Inhibitors in Cancer Therapy // Cancers (Basel). 2023. Vol. 15. № 3. P. 703.

352. Skof E., Stegel V., Setrajcic D. et al. Exploring the impact of BRCAI and BRCA2 mutation type and location on Olaparib maintenance therapy in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer patients: A single center report // Gynecol Oncol. 2024. Vol. 190. P. 104-112.

353. Skoulidis F., Cassidy L., Pisupati V. et al. Germline BRCA2 heterozygosity promotes Kras(G12D) -driven carcinogenesis in a murine model of familial pancreatic cancer // Cancer Cell. 2010. Vol. 18. № 5. P. 499-509.

354. Smits A., Kummer J., de Bruin P. et al. The estimation of tumor cell percentage for molecular testing by pathologists is not accurate // Mod. Pathol. 2014. Vol. 27. № 2. P. 168-174.

355. Soussi T. and Kroemer G. MDM2-TP53 Crossregulation: An Underestimated Target to Promote Loss of TP53 Function and Cell Survival // Trends Cancer. 2018. Vol. 4. № 9. P. 602-605.

356. Stefansson O., Sigurpalsdottir B., Rognvaldsson S. et al. The correlation between CpG methylation and gene expression is driven by sequence variants // Nat Genet. 2024.Vol. 56. № 8. P. 1624-1631.

357. Stordal B., Timms K., Farrelly A. et al. BRCAl/2 mutation analysis in 41 ovarian cell lines reveals only one functionally deleterious BRCAl mutation // Mol. Oncol. 2013. Vol. 7. № 3. P. 567-579.

358. Sugino K., Tamura R., Nakaoka H. et al. Germline and somatic mutations of homologous recombination-associated genes in Japanese ovarian cancer patients // Sci Rep. 2019. Vol. 9. № 1. P. 17808.

359. Sullivan K., Galbraith M., Andrysik Z. et al. Mechanisms of transcriptional regulation by p53 // Cell Death Differ. 2018. Vol. 25. № 1. P. 133-143.

360. Sullivan M. and Bernstein K. RAD-ical New Insights into RAD51 Regulation // Genes (Basel). 2018. Vol. 9. № 12. P. 629.

361. Sullivan R., Gonzalez R., Lewis K. et al. Atezolizumab+cobimetinib +vemurafenib in BRAFV600-mutant metastatic melanoma (mel): updated safety and clinical activity. J Clin Oncol. 2017;35(15_suppl):3063.

362. Suszynska M., Ratajska M. and Kozlowski P. BRIPl, RAD51C and RAD51D mutations are associated with high susceptibility to ovarian cancer: mutation prevalence and precise risk estimates based on a pooled analysis of ~30,000 cases // J Ovarian Res. 2020. Vol. 13. № 1. P.50.

363. Swisher E., Aghajanian C., O'Malley D. et al. Impact of homologous recombination status and responses with veliparib combined with first-line chemotherapy in ovarian cancer in the Phase 3 VELIA/GOG-3005 study // Gynecol Oncol. 2022. Vol. 164. № 2. P. 245-253.

364. Swisher E., Lin K., Oza A. et al. Rucaparib in relapsed, platinum-sensitive highgrade ovarian carcinoma (ARIEL2 part 1): an international, multicentre, open-label, phase 2 trial // Lancet Oncol. 2017. Vol. 18. № 1. P. 75-87.

365. Symington L. and Gautier J. Double-strand break end resection and repair pathway choice // Annu. Rev. Genet. 2011. Vol. 45. P. 247-271.

366. Szafron L., Iwanicka-Nowicka R., Sobiczewski P. et al. The Diversity of Methylation Patterns in Serous Borderline Ovarian Tumors and Serous Ovarian Carcinomas // Cancers. 2024. Vol. 16. № 20. P. 3524.

367. Szentmartoni G., Mühl D., Csanda R. et al. Predictive Value and Therapeutic Significance of Somatic BRCA Mutation in Solid Tumors // Biomedicines. 2024. Vol. 12. № 3. P. 593.

368. Takamatsu S., Hillman R., Yoshihara K. et al. Molecular classification of ovarian high-grade serous/endometrioid carcinomas through multi-omics analysis: JGOG3025-TR2 study // Br J Cancer. 2024. Vol. 131. № 8. P. 1340-1349.

369. Takaya H., Nakai H., Takamatsu S. et al. Homologous recombination deficiency status-based classification of high-grade serous ovarian carcinoma // Sci. Rep. 2020. Vol. 10. № 1. P. 2757.

370. Tao D., Lou S., Huang W. et al. Clinical and prognostic significance of FBXL6 expression in ovarian cancer // Gene. 2025. Vol. 933. P. 148978.

371. Telli M., Timms K., Reid J. et al. Homologous recombination Deficiency (HRD) score predicts response to platinum-containing neoadjuvant chemotherapy in patients with triple-negative breast Cancer // Clin Cancer Res. 2016. Vol. 22. № 15. P. 3764-3773.

372. Tewhey R., Bansal V., Torkamani A. et al. The importance of phase information for human genomics // Nat Rev Genet. 2011. Vol. 12. № 3. P. 215-223.

373. The International HapMap Consortium. A haplotype map of the human genome // Nature. 2005. Vol. 437. № 7063. P. 1299-1320.

374. Thorlacius S., Olafsdottir G., Tryggvadottir L. et al. A single BRCA2 mutation in male and female breast cancer families from Iceland with varied cancer phenotypes // Nat Genet. 1996. Vol. 13. № 1. P. 117-119.

375. Timmermans M., Zwakman N., Sonke G. et al. Perioperative change in CA125 is an independent prognostic factor for improved clinical outcome in advanced ovarian cancer // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2019. Vol. 240. P. 364-369.

376. Timms K., Abkevich V., Hughes E. et al. Association of BRCA1/2 defects with genomic scores predictive of DNA damage repair deficiency among breast cancer subtypes // Breast Cancer Res. 2014. Vol. 16. № 6. P. 475.

377. Tonin P., Mes-Masson A., Narod S. et al. Founder BRCA1 and BRCA2 mutations in French Canadian ovarian cancer cases unselected for family history // Clinical Genetics. 1999. Vol. 55. № 5. P. 318-324.

378. Torre L., Trabert B., DeSantis C. et al. Ovarian cancer statistics, 2018 // CA Cancer J Clin. 2018. Vol. 68. № 4. P. 284-296.

379. Torres-Esquius S., Llop-Guevara A., Gutierrez-Enriquez S. et al. Prevalence of Homologous Recombination Deficiency Among Patients with Germline RAD51C/D Breast or Ovarian Cancer // JAMA Netw Open. 2024. Vol. 7. № 4. P. e247811.

380. Toss A., Piombino C., Tenedini E. et al. The Prognostic and Predictive Role of Somatic BRCA Mutations in Ovarian Cancer: Results from a Multicenter Cohort Study // Diagnostics. 2021. Vol. 11. № 3. P. 565.

381. Tothill R., Tinker A., George J. et al. Novel molecular subtypes of serous and endometrioid ovarian cancer linked to clinical outcome // Clin Cancer Res. 2008. Vol. 14. № 16. P. 5198-208.

382. Trautmann M., Flakenberg K., Braun L. et al. 1253P Analytic validation and implementation of OncoDEEP: A pan-cancer comprehensive genomic profiling NGS assay for assessing homologous recombination deficiency (HRD) // Ann Oncol. 2023. Vol. 34. P. S728.

383. Truninger K., Menigatti M., Luz J. et al. Immunohistochemical analysis reveals high frequency of PMS2 defects in colorectal cancer // Gastroenterology. 2005. Vol. 128. № 5. P. 1160-1171.

384. Tuna M., Ju Z., Yoshihara K. et al. Clinical relevance of TP53 hotspot mutations in high-grade serous ovarian cancers // Br J Cancer. 2020. Vol. 122. № 3. P. 405-412.

385. Tung N., Robson M., Nanda R. et al. TBCRC 048 (olaparib expanded) expansion cohorts: Phase 2 study of olaparib monotherapy in patients with metastatic breast cancer with germline mutations in PALB2 or somatic mutations in BRCA1 or BRCA2 // Journal of Clinical Oncology. 2024. Vol. 42(16_suppl). P. 1021-1021.

386. Tyulyandina A., Gorbunova V., Khokhlova S. et al. Profile of BRCA1/BRCA2 mutations in Russian ovarian cancer population detected by NGS and MLPA analysis: interim results of OVATAR study // Cancer Res. 2018. Vol. 78. № S13. P. 1241.

387. Van Der Looij M., Szabo C., Besznyak I. et al. Prevalence of founder BRCA1 and BRCA2 mutations among breast and ovarian cancer patients in Hungary // Int J Cancer. 2000. Vol. 86. № 5. P. 737-740.

388. Van Wijk L., Kramer C., Vermeulen S. et al. The RAD51-FFPE Test; Calibration of a Functional Homologous Recombination Deficiency Test on Diagnostic Endometrial and Ovarian Tumor Blocks // Cancers (Basel). 2021. Vol. 13. № 12. P. 2994.

389. Vang R., Levine D., Soslow R. et al. Molecular alterations of TP53 are a defining feature of ovarian high-grade serous carcinoma: a rereview of cases lacking TP53 mutations in The Cancer Genome Atlas Ovarian Study // Int J Gynecol Pathol. 2016. Vol. 35. P. 48-55.

390. Velazquez C., Orhan E., Tabet I. et al. BRCA1-methylated triple negative breast cancers previously exposed to neoadjuvant chemotherapy form RAD51 foci and respond poorly to olaparib // Front. Oncol. 2023. Vol. 13. P. 1125021.

391. Velez C., Palamara P., Guevara-Aguirre J. et al. The impact of Converso Jews on the genomes of modern Latin Americans // Hum Genet. 2012. Vol. 131. № 2. P. 251-263.

392. Vicari A., Ait-Yahia S., Chemin K. et al. Antitumor effects of the mouse chemokine 6Ckine/SLC through angiostatic and immunological mechanisms // J Immunol. 2000. Vol. 165. № 4. P. 1992-2000.

393. Vidotto T., Melo C., Lautert-Dutra W. et al. Pan-cancer genomic analysis shows hemizygous PTEN loss tumors are associated with immune evasion and poor outcome // Sci Rep. 2023. Vol. 13. № 1. P. 5049.

394. Villarreal-Garza C., Weitzel J., Llacuachaqui M. et al. The prevalence of BRCA1 and BRCA2 mutations among young Mexican women with triple-negative breast cancer // Breast Cancer Res Treat. 2015. Vol. 150. № 2. P. 389-394.

395. Wang G., Yang H., Wang Y. and Qin J. Ovarian cancer targeted therapy: current landscape and future challenges // Front Oncol. 2025. Vol. 15. P. 1535235.

396. Wang H. and Xu X. Microhomology-mediated end joining: new players join the team // Cell Biosci. 2017. Vol. 7. № 6.

397. Wang S., Hu C., Wu F. et al. Rab25 GTPase: Functional roles in cancer // Oncotarget. 2017. Vol. 8. № 38. P. 64591-64599.