Комплексный подход к поиску геномных маркеров риска и исходов ишемического инсульта у человека на основе транскриптомных данных, полученных на животной модели тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Хворых Геннадий Викторович

• Хворых Геннадий Викторович
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Хворых Геннадий Викторович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Клинические концепции инсульта

1.2. Эпидемиологическая картина инсульта

1.2.1. Эпидемические показатели в России

1.2.2. Эпидемические показатели в мире

1.2.3. Прогноз эпидемиологических показателей на будущее

1.3. Факторы риска ишемического инсульта

1.3.1. Модифицируемые и немодифицируемые факторы риска

1.3.2. Влияние среды обитания

1.3.3. Возрастная стратификация в исследованиях ишемического инсульта

1.4. Молекулярные механизмы ишемического инсульта

1.4.1. Зоны ишемии

1.4.2. Нарушение обмена энергией - ключевой патологический признак ИИ

1.4.3. Каскад биохимических превращений

1.5. Подходы к идентификации генов многофакторных заболеваний

1.5.1. Классификация методов

1.5.2. Анализ сцепления

1.5.3. Ген-кандидатный подход

1.5.4. Полногеномный поиск ассоциаций

1.5.5. Количественный анализ экспрессии генов

1.5.6. Сетевые подходы

1.5.7. Интегративный подход

1.6. Генетическая детерминированность ишемического инсульта

1.6.1. Наследуемость ишемического инсульта

1.6.2. Гены, ассоциированные с ИИ, выявленные ген-кандидатным подходом

1.6.3. Гены, ассоциированные с ИИ, выявленные полногеномным поиском ассоциаций

1.6.4. Дифференциально экспрессирующиеся гены при ишемическом инсульте

1.6.5. Гены воспаления, ассоциированные с ишемическим инсультом

1.6.6. Сочетание моногенных и полигенных форм заболеваний

1.6.7. Трансляция результатов генетических исследований в медицинскую практику

1.7. Животные модели ишемии головного мозга

1.7.1. Типы животных моделей

1.7.2. Очаговые животные модели

1.8. Межвидовые исследования ИИ на молекулярно-генетическом уровне

1.9. Выводы из обзора литературы

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Материалы исследования

2.1.1. Использование списков дифференциально экспрессирующихся генов крысы

2.1.2. Обнаружение однонуклеотидных полиморфизмов человека проекта 1000 Genomes

2.1.3. Выбор локусов количественных признаков экспрессии (eQTL)

2.1.4. Получение генотип-фенотипических данных представителей русской когорты

2.1.5. Использование списков генов человека, ассоциированных с ишемическим инсультом

2.2. Определение ортологов человека для генов крысы

2.3. Формирование наборов SNP человека

2.4. Определения маркерных полиморфизмов (tagSNP)

2.5. Ассоциативные исследования ишемического инсульта в русской популяции

2.5.1. Подготовка генотипических данных

2.5.2. Статические и динамические фенотипы тяжести заболевания

2.5.3. Статистические тесты

2.5.4. Логистическая регрессия

2.6. Среда разработки, скрипты и вычислительные ресурсы

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1. Методология переноса ДЭГ крысы при ишемии мозга на геном человека

3.2. Формирование списков ДЭГ крысы при экспериментальной ишемии мозга

3.3. Определение ортологов генов крысы в геноме человека

3.4. Создание списков однонуклеотидных полиморфизмов человека

3.5. Определение маркерных полиморфизмов

3.6. Формирование списка генов-кандидатов и проведение ассоциативных исследований в русской популяции

3.7. Анализ данных генотипирования первого исследования

3.7.1. Связь SOCS3 с возникновением ИИ

3.8. Анализ данных генотипирования второго исследования

3.8.1. Связь РТХ3 с возникновением ИИ

3.8.2. Связь LGALS3 с изменением тяжести ИИ

3.9. Анализ данных генотипирования третьего исследования

3.9.1. Связь PDPN с возникновением ИИ

3.9.2. Связь GPNMB с тяжестью ИИ

3.9.3. Связь LSPI с изменением тяжести ИИ

3.9.4. Связь TAGLN с изменением тяжести ИИ

3.9.5. Итоговые результаты ассоциативных исследований

3.10. Скрипты для обработки данных

3.10.1. Формирование списка полиморфизмов

3.10.2. Подготовка входных файлов сторонних программ

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ

4.1. Идентификация генов, ассоциированных с ишемическим инсультом

4.2. Гены, ассоциированные с возникновением ишемического инсульта

4.2.1. SOCS3, супрессор передачи сигналов цитокинов

4.2.2. РТХ3, пентраксин

4.2.3. PDPN, подопланин

4.3. Гены, ассоциированные со степенью тяжести протекания ИИ

4.3.1. Ген LGALS3, галектин-3

4.3.2. Ген GPNMB, гликопротеин белок В неметастатической меланомы

4.3.3. Ген LSP1, лейкоцитарно-специфичный белок

4.3.4. Ген TAGLN, трансгелин

4.4. Выявление генов воспаления при ишемическом инсульте

4.5. Трансляционный ортологический анализ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Комплексный подход к поиску геномных маркеров риска и исходов ишемического инсульта у человека на основе транскриптомных данных, полученных на животной модели»

Актуальность темы исследования

Инсульт - острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК), характеризующееся быстроразвивающимися клиническими признаками очагового или общего нарушения функций головного мозга, которые сохраняются более 24 часов [1]. Инсульт является одним из наиболее распространённых и опасных проявлений сердечно-сосудистых заболеваний. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), инсульт занимает второе место среди причин смертности и первое место среди причин инвалидизации в мире [2]. В России ситуация не менее тревожная. Хотя смертность от цереброваскулярных болезней (ЦВБ) сократилась с 2010 по 2023 гг. с 261 до 170 на 100 тыс. населения, ЦВБ как причина смерти занимают второе место [3].

Данная работа связана с наиболее распространенным типом инсульта - ишемическим инсультом (ИИ). На его долю приходится до 80% всех регистрируемых случаев заболевания инсультами [4]. ИИ возникает вследствие взаимодействия множества факторов, среди которых выделяют как модифицируемые (курение, длительный прием противозачаточных препаратов, изменения концентраций липопротеидов в плазме крови, повышенная масса тела, злоупотреблением алкоголем, недостаток физический активности и другие), так и немодифицируемые факторы (пол, возраст, этническая принадлежность и наследственная предрасположенность).

Роль генетических факторов в развитии и протекании ИИ до конца не изучена. Наследуемость ИИ зависит от его подтипа и составляет 16,1% при болезни мелких сосудов, 32,6% при кардиоэмболическом инсульте и 40,3% при болезни крупных сосудов [5]. ИИ является полигенным заболеванием. Множество однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) во многих генах, каждый их которых обладая незначительным эффектом, в совокупности повышают риск возникновения ИИ при воздействии других факторов [6].

Одним из широко используемым методов исследования генетических детерминант многофакторных заболеваний (МФЗ) является полногеномный поиск ассоциаций (GWAS). Онлайн ресурс с результатами таких исследований GWAS Catalog на начало 2024 года содержал данные 12 исследований ИИ, которые включали около 120 генов, ассоциированных с ИИ, при этом только 28 из них встречались в двух и более работах [33]. Таким образом, идентификация новых и валидация уже известных генов, ассоциированных с ИИ, актуальная задача молекулярной биологии в области биомедицины.

Другой широко используемый подход к изучению генетических основ ИИ - анализ транскриптомных и протеомных данных модельных животных. Ближе всего по биологическим процессам, протекающим при ИИ у людей, стоит модель окклюзии средней мозговой артерии (MCAO) у мышей и крыс [8]. Благодаря созданию животных моделей инсульта, с одной стороны, и развитию молекулярных технологий в биологии, с другой, накоплено значительное количество результатов, полученных для модельных животных, что открывает широкие перспективы для их переноса на человека.

Обычно такой перенос происходит с сохранением молекулярного уровня анализа. Например, с уровня транскриптома на уровень транскриптома, как в работе [9], где вначале, проанализировав экспрессию генов в мозге крысы в условиях постоянной окклюзии средней мозговой артерии (pMCAO) методами биоинформатики WGCNA и LASSO, определили ген Tgfbl в качестве хаба генной сети, а затем изучили его экспрессию в крови больных ИИ. Паттерны экспрессии гена Tgfbl у модельных животных в мозге и ортолога TGFB1 у больных ИИ в крови были схожими.

Перенос геномных данных, полученных для модельного животного, на человека имеет фундаментальное и практическое значение. В последнем случае он помогает оптимизировать поиск биомаркеров возникновения и протекания заболевания, ранжируя гены и их белковые продукты на основании результатов, полученных для животных. Поэтому важно изучить и другие варианты переноса данных, в частности, с уровня транскриптома на уровень генома человека.

Цель исследования - разработать методологию переноса результатов анализа транскриптома крысы, полученных в условиях экспериментальной ишемии мозга, на геном человека и применить ее для поиска генов-кандидатов ишемического инсульта у представителей русской когорты. Для достижения цели были поставлены следующие задачи.

Задачи исследования

1. Используя в качестве исходных данных списки генов крысы, дифференциально экспрессирующихся в условиях обратимой окклюзии средней мозговой артерии, определить их ортологи в геноме человека.

2. Выбрать в популяции генетически близкой к популяции представителей русской когорты генетические данные по вариабельности ортологов.

3. Сформировать списки однонуклеотидных полиморфизмов, расположенных внутри или рядом с изучаемыми ортологами человека, и оценить попарные значения неравновесия по сцеплению между полиморфизмами.

4. Выявить пул маркерных однонуклеотидных полиморфизмов для проверки ассоциации генов с возникновением и степенью тяжести протекания ИИ.

5. Провести анализ распределения аллельных вариантов генотипированных маркерных полиморфизмов у представителей русской когорты с целью выявления геномных локусов, ассоциированных с возникновением и степенью тяжести протекания ИИ.

6. Сформировать на основе проведенного исследования протокол переноса данных транскриптома крысы на геном человека.

7. Автоматизировать все этапы биоинформатической части протокола посредством написания соответствующих скриптов. Программный код разместить в открытом доступе для последующих аналогичных исследований, в том числе, и других МФЗ.

Научная новизна работы Разработана методология переноса данных транскриптома крысы в условиях ишемии мозга на геном человека. Реализация методологии обеспечена соответствующим программным кодом. Для систематизации подхода предложено название «трансляционный ортологический анализ». Применив данный метод к генотип-фенотипическим данным представителей русского этноса, установлена ассоциация с ИИ семи генов: SOCS3, РТХ3, PDPN ассоциированы с риском развития, GPNMB - степенью тяжести, а LGALS3, LSP1 и TAGLN - динамикой изменения степени тяжести протекания данного заболевания. Пять из семи идентифицированных генов (SOCS3, РТХ3 и PDPN, TAGLN и LSP1) описаны впервые в контексте связанности с ИИ у людей.

Установлена значимая ассоциация девяти этих генов с ИИ у представителей русского этноса: ге8069976, ге62278647, ге2316710 и ге1261025 ассоциированы с возникновением ИИ, ге858239 и ге34323745 с его тяжестью, а ге494356, ге66782529 и ге907611 - с динамикой изменения тяжести данного заболевания.

Теоретическая и практическая значимость работы В контексте проблематики трансляционных исследований МФЗ в работе изучена принципиальная возможность переноса результатов, полученных на уровне транскриптома крысы в условиях ишемии мозга, на геном человека с целью идентификации генов-кандидатов, ассоциированных как с риском возникновения, так и степенью тяжести протекания данного заболевания. Показано, что, несмотря на изменение молекулярного уровня, при таком переносе (транскриптом модельного животного - геном человека), а также изменения статуса объектов исследования в случае поиска генов предрасположенности к ИИ, предложенный подход вполне оправдан и приводит к новым значимым результатам. Он также привел к новым результатам в случае поиска генов, ассоциированных со степенью тяжести протекания заболевания. Полученные

данные согласуются с одной из концепцией патогенеза ИИ, которая рассматривает данное заболевания как непрерывное воспаление [10]. Она предполагает существование генов, ассоциированных одновременно с риском возникновения и тяжестью протекания заболевания.

В практическом плане результатом использования данного подхода к выборкам больных ИИ и контрольной группы, составленным из представителей русского этноса, стала идентификация семи генов ассоциированных с возникновением или степенью тяжести протекания данного заболевания, а также список из восьми SNP, которые могут быть рассмотрены в качестве биомаркеров возникновения или степени тяжести протекания заболевания.

Протокол переноса данных основан на допущении, что существуют гены, аллельные варианты которых одновременно ассоциированы с риском развития ИИ и процессом его протекания. Использование данного подхода в дальнейшем позволит расширить список геномных маркеров для создания диагностических панелей для ИИ у человека.

Методология и методы исследования В работе применены молекулярно-биологические и биоинформатические методы исследования с использованием геномных данных из международных источников, доступных онлайн, а также генотип-фенотипических данных представителей русской когорты, полученных в ходе выполнения исследования. Списки SNP для генотипирования определили путем анализа неравновесия по сцеплению алгоритмами Tagger, Clustag и BIG-LD, отобрав перспективные tagSNP с учетом локусов количественных признаков (cis-eQTL), изменивших экспрессию интересующих генов в крови, сосудах и мозге. Неравновесие по сцеплению оценили мерой r2, которую рассчитали методом максимизации ожидания из генотипических данных. Генотипы индивидов русской популяции измерили с помощью полимеразной цепной реакции в реальном времени с использованием технологии TaqMan. Для установления ассоциаций полиморфизмов с фенотипами использовали х2-тест независимости, точный тест Фишера, а также логистическую и линейную регрессии в зависимости от фенотипа, реализованные в программе Plink 1.9 и с помощью собственных скриптов, написанных на языке программирования R.

Положения, выносимые на защиту

1. Разработана методология переноса ДЭГ крысы в условиях экспериментальной ишемии мозга на геном человека с целью идентификации генов, ассоциированных с ИИ. Биоинформатическая часть подхода реализована в виде программ, доступных для свободного использования.

2. Генотипические данные европейской популяции CEU международного проекта 1000 Genomes, а также cis-eQTL базы данных GTEx могут быть использованы для формирования

списка при проведении ассоциативных генетических исследований у представителей русской популяции.

3. На основе ДЭГ крысы в условиях экспериментальной ишемии мозга можно сформировать списки tagSNP человека для проведения ассоциативных исследований ИИ у людей в рамках ген-кандидатного метода.

4. Разработанная методология переноса данных позволила выявить ассоциации генов (и полиморфизмов) SOCS3 (ге8069976), РТХ3 (^66782529, ге2316710), и PDPN (ге1261025) с риском развития, GPNMB (ге858239, ге34323745) с тяжестью, а также LGALS3 (^66782529), LSP1 (rs907611) и TAGLN (ге494356) с изменением тяжести ИИ у представителей русской популяции. Пять из семи генов (SOCS3, РТХ3, PDPN, TAGLN и LSP1) выявлены впервые, как ассоциированные с ИИ у людей.

5. На примере SOCS3, РТХ3 и PDPN продемонстрировано наличие человеческих ортологов, соответствующих ДЭГ крысы в условиях ишемии мозга, ассоциированных непосредственно с развитием ИИ у человека.

Личный вклад автора

По типу использованных методов работа включала биоинформатическую и экспериментальную части. Основной вклад автора заключался в реализации биоинформатической части исследования. Им подобраны необходимые программы и сторонние данные для проведения исследования, предложены методы статистического анализа, написаны и валидированы скрипты для автоматизации протокола, проведены необходимые расчеты, включая анализ полученных результатов. В частности автором предложен эффективный способ определения маркерных посредством анализа неравновесия по сцеплению алгоритмом на основе графов Big-LD, описанном в литературе. При участии автора концептуально разработана методология переноса данных, полученных на модельном животном, на человека. По результатам исследования автором опубликованы семь статей и тезисы трех конференций.

Экспериментальная часть работы проведена в сотрудничестве с ведущим научным сотрудником лаборатории молекулярной генетики человека НИЦ «Курчатовский институт», кандидатом биологических наук Андреем Владимировичем Хруниным, а также студентами, проходившими стажировку в данной лаборатории.

Степень достоверности и апробация результатов

Работа выполнена в строгом соответствии с признанными этическими нормами и научными стандартами. Основные выводы и положения, представленные к защите, базируются на достоверной эмпирической основе, полученной в ходе экспериментальных исследований с

применением надежных методологических подходов, а также тщательного анализа и интерпретации собранных данных.

Апробация научных результатов осуществлялась посредством публичных обсуждений и презентаций. Материалы диссертации были представлены на пяти научных конференциях: IX Съезд Российского общества медицинских генетиков (г. Москва, Россия, 2021 г.), II Конгресс Международного общества клинической физиологии и патологии (г. Москва, Россия, 2024 г.), XI Съезд Российского общества медицинских генетиков (г. Санкт-Петербург, Россия, 2025 г.), Европейская конференция генетики человека (г. Милан, Италия, 2025 г.) и научная конференция «Молекулярная генетика и генетические технологии» НИЦ «Курчатовского института» (г. Москва, Россия, 2025).

Апробация научных результатов также проходила в ходе исполнения трех проектов, поддержанных государственными научными фондами:

• РФФИ № 19-04-00397, «Поиск и изучение полиморфизма генов человека, ортологи (гомологи) которых функционально задействованы в реакцию на экспериментальную ишемию мозга в модельных системах», 2019-2021 гг., роль - исполнитель.

• РНФ № 19-14-00268, «Транскриптомные исследования регуляции клеточных функций мозга под действием пептидных препаратов в норме, при остром стрессе и экспериментальной ишемии», 2022-2023 гг., роль - исполнитель.

• РНФ № 23-14-00131, «Изучение генетических особенностей ишемического инсульта: полногеномное сканирование однонуклеотидного полиморфизма и анализ данных с использованием методов искусственного интеллекта для разработки подходов к профилактике и лечению заболевания», 2023-2025 гг., роль - основной исполнитель.

Публикации

По теме диссертации опубликовано семь статей, из которых три в российских журналах, входящих в перечень ВАК РФ, три в международных журналах, индексируемых базами данных Scopus, WoS и РИНЦ, и одна статья опубликована в международном журнале. Тезисы представлены в трудах одной российской и двух международных конференций.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из следующих разделов: «Введение», «Обзор литературы», «Материалы и методы», «Результаты», «Обсуждение», «Заключение», «Выводы», «Список сокращений и условных обозначений», «Список литературы» и «Приложение». Работа изложена на 115 страницах, содержит 16 рисунков и 30 таблиц. Список литературы включает 211 источников.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Клинические концепции инсульта

Согласно современным представлениям, церебральный инсульт - это острое нарушение мозгового кровообращения, которое проявляется внезапно (в течение минут или часов) в виде неврологического дефицита, сохраняющегося более 24 часов, или в виде очаговых изменений на МРТ или КТ [1]. Церебральные инсульты относят к сосудистым заболеваниям головного мозга, среди которых выделяют также преходящие нарушения мозгового кровообращения (ПНМК) [2]. Инсульты отличает от ПНМК наличие стойких, более 24 часов, изменений в головном мозге на основании МРТ или КТ.

В научной литературе различают ишемический и геморрагический инсульт. В первом случае патология развивается из-за острой фокальной ишемии мозга, а во втором - из-за разрыва сосуда или его повышенной проницаемости.

В неврологии сформировалось представление о церебральном инсульте, как о синдроме, который возникает вследствие ряда заболеваний [1]. Согласно данному представлению, ИИ рассматривается как осложнение при сердечно-сосудистых заболеваниях, а не отдельное заболевание. У больных ИИ обычно присутствует заболевание, сказывающееся на состоянии сосудов: атеросклероз, артериальная гипертония, заболевания сердца, сахарных диабет и другие.

Еще одна концепция заключается в том, что факторы риска инсульта не являются прямой причиной его возникновения, поскольку корреляция между двумя переменными еще не означает наличие причинно-следственной связи между ними. Например, такие значимые факторы риска заболеваний сосудов как гипертензия, диабет и курение не являются прямой причиной инсульта, однако, способствуют развитию патологических процессов (атеросклероз) и механизмов (эмболия, окклюзия, разрыв), которые вызывают инсульт [3].

1.2. Эпидемиологическая картина инсульта

Для понимания последствий инсульта для общества рассмотрим его основные эпидемиологические показатели: распространенность, заболеваемость и смертность. Распространенность - это число болеющих людей, заболеваемость - число вновь заболевших и смертность - число умерших. Показатели определяются для заданного периода времени, как правило, года, и представлены в абсолютных или нормированных на численность населения, величинах. Для сравнения представим данные для Российской Федерации и глобальные для всех стран.

1.2.1. Эпидемические показатели в России

В СССР эпидемиологию инсульта начали изучать с конца 60-ых годов. Вначале использовали метод скрининга различных форм сосудистых поражений головного мозга. Исследования проводили только в некоторых городах страны. К сожалению, они не позволили получить репрезентативные данные и судить об эпидемиологической обстановке в стране [4]. Затем стали применять метод территориально-популяционного регистра. Данный подход применяют и в современной России [5]. В 2000-ом году была разработана программа «Регистр инсульта в Российской Федерации».

Согласно данным Национального регистра инсульта, 31% пациентов, которые перенесли инсульт, нуждаются в посторонней помощи для ухода за собой, а 20% не могут ходить самостоятельно. К прежней работе возвращаются только 8% выживших больных. Инсульт - это основная причина инвалидизации населения (3,2 на 1000 населения) [1].

Еще один источник эпидемиологических данных в России - Федеральная служба государственной статистики (Росстат). На сайте ведомства https://rosstat.gov.ru в разделе «Статистика» доступы сведения о естественном движении населения, включая смертность с указанием причин. В этих данных инсульты представлены в составе ОНМК. Помимо этого служба публикует статистические сборники «Здравоохранение в России», обобщающие сведения за несколько лет. В этом случае инсульт представлен в составе ЦВБ. По данным Росстата за период с 2010 по 2023 гг., несмотря на сокращение смертности от ЦВБ с 261 до 170 на 100 тыс. населения, ЦВБ как причина смерти занимали второе место [6].

Эпидемиологические показатели инсульта в России доступны также в зарубежных источниках. Один из масштабных эпидемиологических проектов «Глобальное бремя болезней» (Global Burden of Disease, GBD) реализуется американским центром «Институт показателей и оценки здоровья» (The Institute for Health Metrics and Evaluation). Его ученые проанализировали заболеваемость, распространенность и смертность 371 болезни и 88 факторов риска в 204 странах и территориях с 1990 по 2019 годы [7]. Согласно GBD, в 2021-году в России зафиксировали 2,454 млн болеющих инсультом, 422 тыс. новых случаев и 311 тыс. умерших, что показало снижение распространенности на 9,5%, заболеваемости на 27% и смертности на 43,9% по сравнению с 1990-ом годом [8]. На протяжении последних 30 лет смертность населения в возрасте от 50 до 69 лет в России менялась неравномерно, достигнув максимального значения 308 умерших на 100 тыс. населения в 1995 году.

1.2.2. Эпидемические показатели в мире

Согласно GBD, в 2021-ом году распространенность инсульта в мире составила 93,8 млн, заболеваемость - 11,9 млн, а смертность - 7,3 млн человек. Среди умерших от инсульта было 52,1% мужчин и 47,9% женщин. Инсульт занял третье место как причина смерти после ишемической болезни сердца и коронавирусной инфекции. При этом доля ишемического инсульта в заболеваемости составила 65,3%, внутримозгового кровоизлияния - 28,8% и субарахноидального кровоизлияния - 5,8%.

1.2.3. Прогноз эпидемиологических показателей на будущее

За последние 30 лет (с 1990 по 2021 год) эпидемиологические показатели инсульта претерпели значительные изменения. Далее представлены основные выводы из исследования GBD 2021 [9].

Общее увеличение абсолютных чисел:

• Количество новых случаев инсульта увеличилось на 70,2% (с 7,0 до 11,9 миллионов).

• Количество выживших после инсульта увеличилось на 86,1% (с 50,4 до 93,8 миллионов).

• Количество смертей от инсульта увеличилось на 44,1% (с 5,0 до 7,3 миллионов).

• Количество DALYs (годы жизни, скорректированные по нетрудоспособности) увеличилось на 32,2% (с 121,5 до 160,5 миллионов).

Снижение стандартизированных по возрасту показателей:

• Стандартизированные по возрасту показатели заболеваемости инсультом снизились на 21,8%.

• Показатели распространенности снизились на 8,5%.

• Показатели смертности снизились на 39,4%.

• Показатели DALYs снизились на 38,7%.

Однако, в будущем заболеваемость может возрасти из-за демографического старения населения - во многих странах доля людей старшего возраста увеличивается. Другой фактор, который может увеличивать рост заболеваемости, - это недостаточный контроль основных факторов риска [1]. В будущем может также вырасти и распространенность инсультов из-за роста числа пациентов, выживших после инсульта благодаря улучшению лечения. Далее представлены результаты двух оценок эпидемиологических показателей инсульта с использованием данных GBD.

Заболеваемость ишемическим инсультом возрастет в мире к 2030 году до 9,62 млн (89,32 человек на 100 тыс. населения), в то время как смертность снизится до 2,45 млн (18,28 на 100 тыс. населения) по сравнению с 2020-ым годом, когда показатели заболеваемости и смертности составили 7,86 и 3,15 млн, соответственно [9]. Оба показателя стандартизированы по возрасту.

Всемирная организация по борьбе с инсультом (World Stroke Organization) спрогнозировала глобальное увеличение смертности от инсульта к 2050 году (9,7 млн) на 50% по сравнению с 2020-ым годом (6,6 млн) [10].

Формально, исследователи проекта GBD и ВОЗ указали на разнонаправленные тренды изменения смертности. Однако, в первой работе изучили ишемический инсульт, а во второй -инсульты без разделения на типы. Подходы также различались. В GBD применили генерализованную аддитивную модель, где возраст был одной из переменных. Аналитики ВОЗ рассмотрели две группы людей: старше и младше 60 лет. Приведенные примеры иллюстрируют неоднозначность оценок эпидемиологических показателей инсульта, которая, по всей видимости, связана со сложностью сбора эпидемиологических данных и отсутствием общепринятой методологии оценок интересующих показателей.

Заболеваемость и распространенность отдельных типов инсульта варьируются в разных этнических группах. Так, заболеваемость любым типом инсульта выше у чернокожих людей африканского или карибского происхождения, чем у белого населения, проживающего в тех же городах. У азиатских пациентов чаще встречается интракраниальный, а у лиц европеоидной расы -экстракраниальный атеросклероз [3]. Последнее наблюдение коррелирует с более низким уровнем липидов в сыворотке крови лиц азиатского и африканского происхождения, чем у европейцев [11]. Однако, глубокие причины упомянутых выше расхождений остаются малоизученными.

1.3. Факторы риска ишемического инсульта

Факторы риска - это факторы, которые повышают вероятность возникновения заболевания. Ишемический инсульт - гетерогенное, многофакторное заболевание, на которое влияют как модифицируемые, так и немодифицируемые факторы риска. К модифицируемым факторам относят курение, злоупотребление алкоголем, ожирение, малоподвижный образ жизни, прием противозачаточных препаратов и другие. Немодифицируемые факторы риска включают возраст, пол, расовую принадлежность и генетическую предрасположенность [12].

1.3.1. Модифицируемые и немодифицируемые факторы риска

Наиболее значимым модифицируемым фактором риска, увеличивающим вероятность всех подтипов ишемического инсульта, является артериальная гипертензия. Более половины пациентов с инсультом в анамнезе имели артериальную гипертензию [13]. Сахарный диабет также значительно повышает риск инсульта, особенно у женщин, и ассоциируется с более тяжелыми исходами. Курение увеличивает риск инсульта в зависимости от количества выкуриваемых сигарет, при этом отказ от курения снижает риск до уровня некурящих в течение пяти лет.

С возникновением ИИ хорошо задокументирована ассоциация мерцательной аритмии (фибрилляция предсердий) - нарушения сердечного ритма, при котором предсердия бьются нерегулярно и слишком часто. В ходе масштабного эпидемиологического исследования факторов риска ССЗ «Фрамингемское исследование» (Framingham Study), установили, что мерцательная аритмия повышает риск инсульта в 4-5 раз [14]. Ишемическая болезнь сердца также являются важным фактором риска, особенно для кардиоэмболического инсульта.

Среди немодифицируемых факторов возраст является наиболее значимым, повышая риск инсульта после 45 лет. ИИ проявляет половой диморфизм. У молодых мужчин он случается чаще, чем у женщин, а в старшем возрасте, наоборот, женщины более подвержены этому заболеванию, чем мужчины, что связывают с возрастным снижением содержания эстрогена, который, как полагают, оказывает протективное действие [15]. Паттерны экспрессии генов X хромосомы мужчин и женщин, больных ИИ, различны [16].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Хворых Геннадий Викторович, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Инсульт: Руководство для врачей / под ред. Стаховская Л.В., Котов С.А. Москва: ООО «Медицинское информационное агентство», 2018. 488 с.

2. World Health Organization. The top 10 causes of death [Электронный ресурс]. 2020. URL: https://www.who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/the-top-10-causes-of-death (дата обращения: 16.12.2022).

3. Здравоохранение в России. 2023 / под ред. Окладников С.М., Никитина С.Ю. Москва: Росстат, 2023. 179 с.

4. Корчагин В.И. и др. Роль генетических факторов в формировании индивидуальной предрасположенности к ишемическому инсульту // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2016. Т. 10, № 1. С. 65-75.

5. Zhang K. и др. Genetics in Ischemic Stroke: Current Perspectives and Future Directions // J. Cardiovasc. Dev. Dis. 2023. Т. 10, № 12.

6. Титов Б.В. и др. Ишемический инсульт как комплексное полигенное заболевание // Молекулярная биология. 2015. Т. 49, № 2. С. 224-248.

7. GWAS Catalog [Электронный ресурс]. URL: https://www.ebi.ac.uk/gwas/home.

8. Nowak B. и др. Animal models of focal ischemic stroke: brain size matters // Front. Stroke. 2023. Т. 2.

9. Chen Q. и др. Combined Analysis of Human and Experimental Rat Samples Identified Biomarkers for Ischemic Stroke // Mol. Neurobiol. Springer US, 2024. № 0123456789.

10. Lindsberg P. J., Grau A.J. Inflammation and Infections as Risk Factors for Ischemic Stroke // Stroke. 2003. Т. 34, № 10. С. 2518-2532.

11. Неврология : национальное руководство. Том 1. 2-е изд. / под ред. Гусева Е.И., Коновалова

A.Н., Скворцова В.И. Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2022. 880 с.

12. Клиническая патофизиология. 2-е изд. / под ред. Черешнев В.А., Литвитцкий П.Ф., Цыган

B.Н. Санкт-Петербург: СпецЛит, 215н. э. 472 с.

13. Neurology: A Queen Square Textbook. Third Edit / под ред. Howard R. и др. New York, NY, USA: John Wiley & Sons Ltd, 2024. 1254 с.

14. Стаховская Л.В. и др. Эпидемиология инсульта в России по результатам территориально-популяционного регистра (2009 — 2010) // Журнал невролологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. 2013. Т. 5. С. 4-10.

15. Global Burden of Disease (GBD) [Электронный ресурс]. 2025. URL: https://www.healthdata.org/research-analysis/gbd (дата обращения: 02.01.2025).

16

17

18

19

20

21

22

23

24

25

26

27

28

29

30

Feigin V.L. и др. Global, regional, and national burden of stroke and its risk factors, 1990-2021: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2021 // Lancet Neurol. 2024. Т. 23, № 10. С. 973-1003.

Pu L. и др. Projected Global Trends in Ischemic Stroke Incidence, Deaths and Disability-Adjusted Life Years From 2020 to 2030 // Stroke. 2023. Т. 54, № 5. С. 1330-1339.

Feigin V.L. и др. Pragmatic solutions to reduce the global burden of stroke: a World Stroke Organization-Lancet Neurology Commission // Lancet Neurol. 2023. Т. 22, № 12. С. 1160-1206.

Танашян М.М. и др. Экстра- versus интракраниальный атеросклероз: две грани одной проблемы // Российский неврологический журнал. 2022. Т. 27, № 3. С. 11-19.

Allen C.L., Bayraktutan U. Risk factors for ischaemic stroke // Int. J. Stroke. 2008. Т. 3, № 2. С. 105-116.

Bornstein N.M. и др. The Tel Aviv Stroke Registry // Stroke. 1996. Т. 27, № 10. С. 1770-1773.

Kannel W.. и др. Prevalence, incidence, prognosis, and predisposing conditions for atrial fibrillation: population-based estimates // Am. J. Cardiol. 1998. Т. 82, № 7. С. 2N-9N.

Koellhoffer E.C., McCullough L.D. The Effects of Estrogen in Ischemic Stroke // Transl. Stroke Res. 2013. Т. 4, № 4. С. 390-401.

Stamova B. и др. The X-Chromosome Has a Different Pattern of Gene Expression in Women Compared With Men With Ischemic Stroke // Stroke. 2012. Т. 43, № 2. С. 326-334.

White H. и др. Ischemic Stroke Subtype Incidence Among Whites, Blacks, and Hispanics // Circulation. 2005. Т. 111, № 10. С. 1327-1331.

Максимов С.А. и др. Влияние региональных особенностей проживания на среднесрочные сердечно-сосудистые исходы: проспективный этап исследования ЭССЕ-РФ // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2021. Т. 20, № 5. С. 214-223.

Скворцова В.И., Кольцова Е.А. К.Е.И. Сравнительный анализ факторов риска и патогенетических вариантов ишемического инсульта в молодом и пожилом возрасте // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». 2012. Т. 3, № 1. С. 8187.

Li L., Scott C.A., Rothwell P.M. Association of Younger vs Older Ages With Changes in Incidence of Stroke and Other Vascular Events, 2002-2018 // JAMA. American Medical Association, 2022. Т. 328, № 6. С. 563.

Traylor M. и др. Genetic risk factors for ischaemic stroke and its subtypes (the METASTROKE Collaboration): a meta-analysis of genome-wide association studies // Lancet Neurol. 2012. Т. 11, № 11. С. 951-962.

Keene K.L. и др. Genome-Wide Association Study Meta-Analysis of Stroke in 22 000 Individuals of African Descent Identifies Novel Associations With Stroke // Stroke. 2020. Т. 51, № 8. С. 24542463.

31

32

33

34

35

36

37

38

39

40

41

42

43

44

45

Jung S. и др. Relevance of the cerebral collateral circulation in ischaemic stroke: time is brain, but collaterals set the pace // Swiss Med. Wkly. 2017. Т. 147. С. w14538.

Chalet L. и др. Clinical Imaging of the Penumbra in Ischemic Stroke: From the Concept to the Era of Mechanical Thrombectomy // Front. Cardiovasc. Med. Frontiers Media S.A., 2022. Т. 9. С. 861913.

Padamsey Z., Rochefort N.L. Paying the brain's energy bill // Curr. Opin. Neurobiol. Elsevier Current Trends, 2023. Т. 78. С. 102668.

Sifat A.E. и др. Brain Energy Metabolism in Ischemic Stroke: Effects of Smoking and Diabetes // Int. J. Mol. Sci. 2022, Vol. 23, Page 8512. Multidisciplinary Digital Publishing Institute, 2022. Т. 23, № 15. С. 8512.

Кадималиева З.Ф., Мохаммед М.Т., Кличханов Н.К. Механизмы повреждения головного мозга при ишемии // Вестник Дагестанского Государственного Университета. 2008. № 6. С. 60-66.

Ньюссбаум Р., Мак-Инннес Р., Виллард Х. Медицинская генетика / под ред. Бочков Н.П. Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2010. 624 с.

Hong E.P., Park J.W. Sample Size and Statistical Power Calculation in Genetic Association Studies // Genomics Inform. Korea Genome Organization, 2012. Т. 10, № 2. С. 117-122.

Anderson C.A. и др. Data quality control in genetic case-control association studies // Nat. Protoc. 2010. Т. 5, № 9. С. 1564.

Abdellaoui A. и др. 15 years of GWAS discovery: Realizing the promise // Am. J. Hum. Genet. American Society of Human Genetics, 2023. Т. 110, № 2. С. 179-194.

Haines J.L. и др. Complement factor H variant increases the risk of age-related macular degeneration // Science (80-. ). American Association for the Advancement of Science, 2005. Т. 308, № 5720. С. 419-421.

Chen Z., Lin T., Wang K. A powerful variant-set association test based on chi-square distribution // Genetics. Genetics Society of America, 2017. Т. 207, № 3. С. 903-910.

Фаворова О.О. и др. Полногеномный поиск ассоциаций как метод анализа генетической архитектуры полигенных заболеваний (на примере рассеянного склероза) // Молекулярная биология. 2014. Т. 48, № 4. С. 573-586.

Love M.I., Huber W., Anders S. Moderated estimation of fold change and dispersion for RNA-seq data with DESeq2 // Genome Biol. BioMed Central Ltd., 2014. Т. 15, № 12. С. 1-21.

Ritchie M.E. и др. limma powers differential expression analyses for RNA-sequencing and microarray studies // Nucleic Acids Res. 2015. Т. 43, № 7. С. e47-e47.

Robinson M.D., McCarthy D.J., Smyth G.K. edgeR : a Bioconductor package for differential expression analysis of digital gene expression data // Bioinformatics. 2010. Т. 26, № 1. С. 139-140.

46

47

48

49

50

51

52

53

54

55

56

57

58

59

Subramanian A. и др. Gene set enrichment analysis: A knowledge-based approach for interpreting genome-wide expression profiles // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2005. Т. 102, № 43. С. 1554515550.

Sherman B.T. и др. DAVID: a web server for functional enrichment analysis and functional annotation of gene lists (2021 update) // Nucleic Acids Res. 2022. Т. 50, № W1. С. W216-W221.

Mi H. и др. PANTHER version 14: More genomes, a new PANTHER GO-slim and improvements in enrichment analysis tools // Nucleic Acids Res. Oxford University Press, 2019. Т. 47, № D1. С. D419-D426.

Cui W. и др. Comprehensive Metapath-based Heterogeneous Graph Transformer for Gene-Disease Association Prediction // Proc. - 2024 IEEE Int. Conf. Bioinforma. Biomed. BIBM 2024. 2024. С. 1463-1468.

Zou H. и др. MHGTMDA: Molecular heterogeneous graph transformer based on biological entity graph for miRNA-disease associations prediction // Mol. Ther. Nucleic Acids. The Authors, 2024. Т. 35, № 1. С. 102139.

Lin H.-Y.; и др. Special Issue "Bioinformatics Study in Human Diseases: Integration of Omics Data for Personalized Medicine" // Int. J. Mol. Sci. 2024, Vol. 25, Page 10579. Multidisciplinary Digital Publishing Institute, 2024. Т. 25, № 19. С. 10579.

Brass L.M. и др. A study of twins and stroke // Stroke. 1992. Т. 23, № 2. С. 221-223.

Floßmann E., Schulz U.G.R., Rothwell P.M. Systematic Review of Methods and Results of Studies of the Genetic Epidemiology of Ischemic Stroke // Stroke. 2004. Т. 35, № 1. С. 212-227.

Хасанова Л.Т. и др. Генетические особенности церебрального инсульта // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019. Т. 119, № 12. С. 65-72.

Matarin M. и др. Candidate gene polymorphisms for ischemic stroke // Stroke. Stroke, 2009. Т. 40, № 11. С. 3436-3442.

Тупицына Т.В. и др. Сравнительный анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов F2, F5, GP1BA и ACE с риском развития инсульта в русской и украинской популяциях // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. 2013. Т. 10, № 1. С. 20-26.

Кимельфельд Е.И. и др. Ассоциация генов системы гемостаза с риском развития ишемического инсульта у пациентов в возрасте до 50 лет // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2018. Т. 9, № 2. С. 14-21.

Bevan S. и др. Genetic Heritability of Ischemic Stroke and the Contribution of Previously Reported Candidate Gene and Genomewide Associations // Stroke. 2012. Т. 43, № 12. С. 3161-3167.

Celap I. и др. Genetic and lifestyle predictors of ischemic stroke severity and outcome // Neurol. Sci. Neurological Sciences, 2019. Т. 40, № 12. С. 2565-2572.

60

61

62

63

64

65

66

67

68

69

70

71

72

73

74

Pulit S.L. h gp. Loci associated with ischaemic stroke and its subtypes (SiGN): a genome-wide association study // Lancet Neurol. Lancet Publishing Group, 2016. T. 15, № 2. C. 174-184.

Cheng S. h gp. The STROMICS genome study: deep whole-genome sequencing and analysis of 10K Chinese patients with ischemic stroke reveal complex genetic and phenotypic interplay // Cell Discov. Nature Publishing Group, 2023. T. 9, № 1. C. 75.

Soderholm M. h gp. Genome-wide association meta-analysis of functional outcome after ischemic stroke // Neurology. 2019. T. 92, № 12. C. E1271-E1283.

Cerezo M. h gp. The NHGRI-EBI GWAS Catalog: standards for reusability, sustainability and diversity // Nucleic Acids Res. Oxford Academic, 2025. T. 53, № D1. C. D998-D1005.

Beck T. h gp. GWAS Central: an expanding resource for finding and visualising genotype and phenotype data from genome-wide association studies. // Nucleic Acids Res. 2023. T. 51, № D1. C. D986-D993.

Pinero J. h gp. The DisGeNET knowledge platform for disease genomics: 2019 update // Nucleic Acids Res. 2019.

McMurry J.A. h gp. Navigating the Phenotype Frontier: The Monarch Initiative // Genetics. 2016. T. 203, № 4. C. 1491-1495.

Zhou H. h gp. Integrated Analysis of Expression Profile Based on Differentially Expressed Genes in Middle Cerebral Artery Occlusion Animal Models // Int. J. Mol. Sci. 2016. T. 17, № 5. C. 776.

Lind L. h gp. Large-scale plasma protein profiling of incident myocardial infarction, ischemic stroke, and heart failure // J. Am. Heart Assoc. 2021. T. 10, № 23.

Roshan S.A. h gp. Pathogenomic Signature and Aberrant Neurogenic Events in Experimental Cerebral Ischemic Stroke: A Neurotranscriptomic-Based Implication for Dementia // J. Alzheimer's Dis. IOS Press BV, 2023. T. 94. C. S289-S308.

Chadaeva I. V. h gp. RatDEGdb: a knowledge base of differentially expressed genes in the rat as a model object in biomedical research // Vavilov J. Genet. Breed. 2023. T. 27, № 7. C. 794-806.

Moreno-Ramirez C.E. h gp. Genome-Wide Expression Profiles for Ischemic Stroke: A Meta-Analysis // J. Stroke Cerebrovasc. Dis. 2018. T. 27, № 11. C. 3336-3341.

Tao J. h gp. Identification of key biomarkers in ischemic stroke: single-cell sequencing and weighted co-expression network analysis // Aging (Albany NY). Impact Journals LLC, 2023. T. 15, № 13. C. 6346.

Liu J.Y., Yin X., Dong Y.T. Exploration of the shared gene signatures and molecular mechanisms between Alzheimer's disease and intracranial aneurysm // Sci. Rep. 2024. T. 14, № 1. C. 24628.

Bis J.C. h gp. Variation in inflammation-related genes and risk of incident nonfatal myocardial infarction or ischemic stroke // Atherosclerosis. 2008. T. 198, № 1. C. 166-173.

75

76

77

78

79

80

81

82

83

84

85

86

87

88

Olsson S. и др. Genetic Variation Within the Interleukin-1 Gene Cluster and Ischemic Stroke // Stroke. 2012. Т. 43, № 9. С. 2278-2282.

Wang X. и др. A Meta-Analysis of Candidate Gene Polymorphisms and Ischemic Stroke in 6 Study Populations // Stroke. 2009. Т. 40, № 3. С. 683-695.

Greisenegger S. и др. Polymorphisms in Inflammatory Genes and the Risk of Ischemic Stroke and Transient Ischemic Attack: Results of a Multilocus Genotyping Assay // Clin. Chem. 2009. Т. 55, № 1. С. 134-138.

Ren P. и др. Diagnostic model constructed by nine inflammation-related genes for diagnosing ischemic stroke and reflecting the condition of immune-related cells // Front. Immunol. 2022. Т. 13, № December. С. 1-13.

Lango H., Weedon M.N. What will whole genome searches for susceptibility genes for common complex disease offer to clinical practice? // J. Intern. Med. 2008. Т. 263, № 1. С. 16-27.

Scheuner M.T., Yoon P.W., Khoury M.J. Contribution of Mendelian disorders to common chronic disease: Opportunities for recognition, intervention, and prevention // Am. J. Med. Genet. Part C Semin. Med. Genet. 2004. Т. 125C, № 1. С. 50-65.

Dichgans M. Genetics of ischaemic stroke // Lancet Neurology. Elsevier, 2007. Т. 6, № 2. С. 149161.

Цымбалюк В., Васильева И. Моногенные признаки предрасположенности к ишемическому инсульту // Украинский нейрохирургический журнал. 2016. Т. 3154, № 1. С. 14-24.

Назаренко М.С., Слепцов А.А., Пузырев В.П. "Менделевский код" в генетической структуре широко распространенных многофакторных заболеваний // Генетика. 2022. Т. 58, № 10. С. 1101-1111.

Брагина Е.Ю., Назаренко М.С., Пузырев В.П. Молекулярное сходство многофакторных и менделевских болезней // Медицинская генетика. 2022. Т. 21, № 7. С. 30-32.

Белушкина Н.Н., Чемезов А.С., Пальцев М.А. Генетические исследования мультифакториальных заболеваний в концепции персонализированной медицины // Профилактическая медицина. 2019. Т. 22, № 3. С. 26-30.

J. Sorich M., A. McKinnon R. Personalized Medicine: Potential, Barriers and Contemporary Issues // Curr. Drug Metab. Bentham Science Publishers Ltd., 2012. Т. 13, № 7. С. 1000-1006.

Ilinca A. и др. A stroke gene panel for whole-exome sequencing // Eur. J. Hum. Genet. 2018 272. Nature Publishing Group, 2018. Т. 27, № 2. С. 317-324.

Fukuda S. и др. Development and validation of clinical prediction model for functional independence measure following stroke rehabilitation // J. Stroke Cerebrovasc. Dis. W.B. Saunders, 2025. Т. 34, № 2. С. 108185.

89. Matsuo O., Rijken D.C., Collen D. Thrombolysis by human tissue plasminogen activator and urokinase in rabbits with experimental pulmonary embolus // Nature. 1981. T. 291, № 5816. C. 590-591.

90. Li Y., Zhang J. Animal models of stroke // Anim. Model. Exp. Med. 2021. T. 4, № 3. C. 204-219.

91. Tang Y. h gp. Blood genomic responses differ after stroke, seizures, hypoglycemia, and hypoxia: Blood genomic fingerprints of disease // Ann. Neurol. 2001. T. 50, № 6. C. 699-707.

92. Moore D.F. h gp. Using Peripheral Blood Mononuclear Cells to Determine a Gene Expression Profile of Acute Ischemic Stroke // Circulation. 2005. T. 111, № 2. C. 212-221.

93. Sharp F.R. h gp. Molecular markers and mechanisms of stroke: RNA studies of blood in animals and humans // J. Cereb. Blood Flow Metab. Nature Publishing Group, 2011. T. 31, № 7. C. 15131531.

94. Luo J. h gp. Inflammation-Derived and Clinical Indicator-Based Predictive Model for Ischemic Stroke Recovery // J. Am. Heart Assoc. 2024. T. 13, № 15. C. 1-48.

95. Wang Y., Cai Y. Obtaining Human Ischemic Stroke Gene Expression Biomarkers from Animal Models: A Cross-species Validation Study // Sci. Rep. Nature Publishing Group, 2016. T. 6, № April. C. 1-11.

96. Rust R. Ischemic stroke-related gene expression profiles across species: a meta-analysis // J. Inflamm. 2023. T. 20, № 1. C. 21.

97. Minarro-Gimenez J.A. h gp. Translational research combining orthologous genes and human diseases with the OGOLOD dataset // Semant. Web. 2014. T. 5, № 2. C. 145-149.

98. Wu Q.J. h gp. Mice and Rats Exhibit Striking Inter-species Differences in Gene Response to Acute Stroke // Cell. Mol. Neurobiol. Springer, 2021. T. 42, № 8. C. 2773.

99. Auton A. h gp. A global reference for human genetic variation // Nature. 2015. T. 526, № 7571. C. 68-74.

100. Lonsdale J. h gp. The Genotype-Tissue Expression (GTEx) project // Nat. Genet. 2013. T. 45, № 6. C. 580-585.

101. Ma R. h gp. Animal models of cerebral ischemia: A review // Biomed. Pharmacother. Elsevier Masson SAS, 2020. T. 131, № July. C. 110686.

102. Dergunova L. V. h gp. Genome-wide transcriptome analysis using RNA-Seq reveals a large number of differentially expressed genes in a transient MCAO rat model // BMC Genomics. BMC Genomics, 2018. T. 19, № 1. C. 655.

103. Danecek P. h gp. The variant call format and VCFtools // Bioinformatics. Oxford University Press ({OUP}), 2011. T. 27, № 15. C. 2156-2158.

104

105

106

107

108

109

110

111.

112

113

114

115

116

117

118

119

Nelis M. h gp. Genetic Structure of Europeans: A View from the North-East // PLoS One / nog peg. Fleischer R.C. 2009. T. 4, № 5. C. e5472.

Khrunin A. V. h gp. A Genome-Wide Analysis of Populations from European Russia Reveals a New Pole of Genetic Diversity in Northern Europe // PLoS One. 2013.

Byrska-Bishop M. h gp. High-coverage whole-genome sequencing of the expanded 1000 Genomes Project cohort including 602 trios // Cell. Elsevier B.V., 2022. T. 185, № 18. C. 3426-3440.e19.

Nica A.C., Dermitzakis E.T. Expression quantitative trait loci: present and future. // Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 2013. T. 368, № 1620. C. 20120362.

Van Swieten J.C. h gp. Interobserver agreement for the assessment of handicap in stroke patients // Stroke. 1988. T. 19, № 5. C. 604-607.

Johnson G.C.L. h gp. Haplotype tagging for the identification of common disease genes // Nat. Genet. 2001. T. 29, № 2. C. 233-237.

Hill W.G., Robertson A. Linkage disequilibrium in finite populations // Theor. Appl. Genet. Springer-Verlag, 1968. T. 38, № 6. C. 226-231.

Barrett J.C. h gp. Haploview: analysis and visualization of LD and haplotype maps // Bioinformatics. 2005. T. 21, № 2. C. 263-265.

Ao S.I. h gp. CLUSTAG: hierarchical clustering and graph methods for selecting tag SNPs // Bioinformatics. 2005. T. 21, № 8. C. 1735-1736.

Kim S.A. h gp. gpart: human genome partitioning and visualization of high-density SNP data by identifying haplotype blocks // Bioinformatics / nog peg. Valencia A. 2019. T. 35, № 21. C. 44194421.

de Bakker P.I.W. h gp. Efficiency and power in genetic association studies // Nat. Genet. 2005. T. 37, № 11. C. 1217-1223.

Boyle A.P. h gp. Annotation of functional variation in personal genomes using RegulomeDB. // Genome Res. 2012. T. 22, № 9. C. 1790-1797.

Schwarz J.M. h gp. RegulationSpotter: annotation and interpretation of extratranscriptic DNA variants // Nucleic Acids Res. 2019. T. 47, № W1. C. W106-W113.

Ward L.D., Kellis M. HaploReg: a resource for exploring chromatin states, conservation, and regulatory motif alterations within sets of genetically linked variants // Nucleic Acids Res. 2012. T. 40, № D1. C. D930-D934.

Purcell S. h gp. PLINK: A Tool Set for Whole-Genome Association and Population-Based Linkage Analyses // Am. J. Hum. Genet. 2007. T. 81, № 3. C. 559-575.

Graffelman J., Moreno V. The mid p-value in exact tests for Hardy-Weinberg equilibrium // Stat. Appl. Genet. Mol. Biol. 2013. T. 12, № 4.

120

121

122

123

124

125

126

127

128

129

130

131

132

133

134

135

136

137

138

van Swieten J.C. и др. Interobserver agreement for the assessment of handicap in stroke patients. // Stroke. 1988. Т. 19, № 5. С. 604-607.

Banks J.L., Marotta C.A. Outcomes Validity and Reliability of the Modified Rankin Scale: Implications for Stroke Clinical Trials // Stroke. 2007. Т. 38, № 3. С. 1091-1096.

Venables W.N., Ripley B.D. Modern Applied Statistics with S. Fourth. New York: Springer, 2002.

Zeileis A., Kleiber C., Jackman S. Regression Models for Count Data in {R} // J. Stat. Softw. 2008. Т. 27, № 8.

Lesnoff и др. aod: Analysis of Overdispersed Data. 2012.

R Core Team. R: A Language and Environment for Statistical Computing. Vienna, Austria, 2021.

Van Rossum G., Drake F.L. Python 3 Reference Manual. Scotts Valley, CA: CreateSpace, 2009.

Wall L., Christiansen T., Orwant J. Programming perl. « O'Reilly Media, Inc.», 2000.

GNU P. Free Software Foundation. Bash (5.1)[Unix shell program]. 2020.

Wickham H. ggplot2: Elegant Graphics for Data Analysis. Springer-Verlag New York, 2016.

Khrunin A. V и др. Examination of Genetic Variants Revealed from a Rat Model of Brain Ischemia in Patients with Ischemic Stroke: A Pilot Study // Genes (Basel). 2021. Т. 12, № 12. С. 1938.

Khvorykh G. и др. A Workflow for Selection of Single Nucleotide Polymorphic Markers for Studying of Genetics of Ischemic Stroke Outcomes // Genes (Basel). 2021. Т. 12, № 3. С. 328.

Хрунин А.В. и др. Изучение полиморфизма генов человека, ортологи которых функционально задействованы в реакцию на экспериментальную ишемию мозга в модельных системах. // Медицинская Генетика. 2020. Т. 19, № 5. С. 83-85.

Khrunin A. V и др. The Study of the Association of Polymorphisms in LSP1, GPNMB, PDPN, TAGLN, TSPO, and TUBB6 Genes with the Risk and Outcome of Ischemic Stroke in the Russian Population // Int. J. Mol. Sci. 2023. Т. 24, № 7. С. 6831.

Khvorykh G. и др. The Comparison of Searching Strategies for Genes Related to Is- chemic Stroke : Case-control Human and Model Animal Studies. 2024. Т. 3, № 2. С. 4-7.

Altenhoff A.M. и др. Standardized benchmarking in the quest for orthologs // Nat. Methods. 2016. Т. 13, № 5. С. 425-430.

Sachidanandam R. и др. A map of human genome sequence variation containing 1.42 million single nucleotide polymorphisms // Nature. 2001. Т. 409, № 6822. С. 928-933.

Danecek P. и др. Twelve years of SAMtools and BCFtools // Gigascience. 2021. Т. 10, № 2.

Wu Y.-Q. и др. Association between CD14 rs2569190 C>T polymorphism and ischemic stroke susceptibility: a meta-analysis based on 5,277 subjects // Neuropsychiatr. Dis. Treat. 2018. Т. Volume 15. С. 47-55.

139

140

141

142

143

144

145

146

147

148

149

150

151

152

153

Olson N.C. h gp. Soluble CD14, Ischemic Stroke, and Coronary Heart Disease Risk in a Prospective Study: The REGARDS Cohort // J. Am. Hear. Assoc. Cardiovasc. Cerebrovasc. Dis. 2020. T. 9.

Liu C.X. h gp. EHBP1, TUBB, and WWOX SNPs, Gene-Gene and Gene-Environment Interactions on Coronary Artery Disease and Ischemic Stroke // Front. Genet. 2022. T. 13, № April. C. 1-15.

Mishra A. h gp. Stroke genetics informs drug discovery and risk prediction across ancestries // Nature. 2022. T. 611, № 7934. C. 115-123.

Kobzeva K.A. h gp. Association between HSPA8 Gene Variants and Ischemic Stroke: A Pilot Study Providing Additional Evidence for the Role of Heat Shock Proteins in Disease Pathogenesis // Genes (Basel). 2023. T. 14, № 6.

Cisbani G. h gp. Role of the chemokine receptors CCR2 and CX3CR1 in an experimental model of thrombotic stroke // Brain. Behav. Immun. 2018. T. 70. C. 280-292.

Zhang X. h gp. Expression pattern and clinical value of Key RNA methylation modification regulators in ischemic stroke // Front. Genet. 2022. T. 13, № October. C. 1-18.

Shao X. h gp. Identification and functional analysis of differentially expressed genes associated with cerebral ischemia/reperfusion injury through bioinformatics methods // Mol. Med. Rep. 2018. T. 18, № 2. C. 1513-1523.

Tuwar M.N. h gp. Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) and Translocator Protein (TSPO) as Diagnostic Biomarkers for Acute Ischemic Stroke // Diagnostics. 2023. T. 13, № 13. C. 2298.

Zhu Y. h gp. Abstract WP217: Key Role Of Translocator Protein (TSPO) In Stress-aggravated Ischemic Injury After Stroke // Stroke. 2022. T. 53, № Suppl_1.

Meng D. h gp. A Role of the Podoplanin-CLEC-2 Axis in Promoting Inflammatory Response After Ischemic Stroke in Mice // Neurotox. Res. 2021. T. 39, № 2. C. 477-488.

Kouchaki E. h gp. Association of Serum Levels of Pentraxin-3, M-ficolin, and Surfactant Protein A with the Severity of Ischemic Stroke. // Iran. J. Allergy. Asthma. Immunol. 2017. T. 16, № 2. C. 140-146.

Dai L. h gp. Emerging roles of suppressor of cytokine signaling 3 in human cancers // Biomed. Pharmacother. 2021. T. 144. C. 112262.

Pasterkamp G. h gp. Human Validation of Genes Associated With a Murine Atherosclerotic Phenotype // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2016. T. 36, № 6. C. 1240-1246.

Talbert M.E. h gp. Polymorphisms near SOCS3 are associated with obesity and glucose homeostasis traits in Hispanic Americans from the Insulin Resistance Atherosclerosis Family Study // Hum. Genet. 2009. T. 125, № 2. C. 153-162.

Gaulton K.J. h gp. Comprehensive Association Study of Type 2 Diabetes and Related Quantitative Traits With 222 Candidate Genes // Diabetes. 2008. T. 57, № 11. C. 3136-3144.

154

155

156

157

158

159

160

161

162

163

164

165

166

167

Joong Lee S. h gp. Reducing Suppressors of Cytokine Signaling-3 (SOCS3) Expression Promotes M2 Macrophage Polarization and Functional Recovery After Intracerebral Hemorrhage // Front. Neurol. Frontiers Media S.A., 2020. T. 11. C. 586905.

Li L. Relationship between SOCS3 gene polymorphism and genetic susceptibility and progression of acute cerebral infarction // J. Bengbu Med. Univ. 2024. T. 49, № 5. C. 605-609.

Garlanda C. h gp. PTX3, a Humoral Pattern Recognition Molecule, in Innate Immunity, Tissue Repair, and Cancer. // Physiol. Rev. 2018. T. 98, № 2. C. 623-639.

Lech M. h gp. Endogenous and exogenous pentraxin-3 limits postischemic acute and chronic kidney injury. // Kidney Int. 2013. T. 83, № 4. C. 647-661.

Souza D.G. h gp. The long pentraxin PTX3 is crucial for tissue inflammation after intestinal ischemia and reperfusion in mice. // Am. J. Pathol. 2009. T. 174, № 4. C. 1309-1318.

Rodriguez-Grande B. h gp. Pentraxin 3 mediates neurogenesis and angiogenesis after cerebral ischaemia // J. Neuroinflammation. 2015. T. 12, № 1. C. 15.

Oggioni M. h gp. Long pentraxin PTX3 is upregulated systemically and centrally after experimental neurotrauma, but its depletion leaves unaltered sensorimotor deficits or histopathology // Sci. Rep. 2021. T. 11, № 1. C. 9616.

Rodriguez-Grande B. h gp. The Acute-Phase Protein PTX3 is an Essential Mediator of Glial Scar Formation and Resolution of Brain Edema after Ischemic Injury // J. Cereb. Blood Flow Metab. 2014. T. 34, № 3. C. 480-488.

Barbati E. h gp. Influence of pentraxin 3 (PTX3) genetic variants on myocardial infarction risk and PTX3 plasma levels. // PLoS One. 2012. T. 7, № 12. C. e53030.

Brown T.J. h gp. Ventricular Zone Expressed PH Domain Containing 1 (VEPH1): An adaptor protein capable of modulating multiple signaling transduction pathways during normal and pathological development // Cell Commun. Signal. Cell Communication and Signaling, 2019. T. 17, № 1. C. 1-13.

Li Z.R. h gp. The positive role of transforming growth factor-P1 in ischemic stroke // Cell. Signal. Pergamon, 2024. T. 121. C. 111301.

Gil H.J., Ma W., Oliver G. A novel podoplanin-GFPCre mouse strain for gene deletion in lymphatic endothelial cells // genesis. 2018. T. 56, № 4.

Bianchi R. h gp. Postnatal Deletion of Podoplanin in Lymphatic Endothelium Results in Blood Filling of the Lymphatic System and Impairs Dendritic Cell Migration to Lymph Nodes // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2017. T. 37, № 1. C. 108-117.

Astarita J.L. h gp. The neutrophil protein CD177 is a novel PDPN receptor that regulates human cancer-associated fibroblast physiology // PLoS One / nog peg. Salvi M. 2021. T. 16, № 12. C. e0260800.

168

169

170

171

172

173

174

175

176

177

178

179

180

181

182

Zhang Z. h gp. The Role of Podoplanin in the Immune System and Inflammation // J. Inflamm. Res. 2022. T. 15, № June. C. 3561-3572.

Zhang X. h gp. Prognostic Significance of Plasma CLEC-2 (C-Type Lectin-Like Receptor 2) in Patients With Acute Ischemic Stroke // Stroke. 2019. T. 50, № 1. C. 45-52.

Wu X. h gp. Plasma C-type lectin-like receptor 2 as a predictor of death and vascular events in patients with acute ischemic stroke // Eur. J. Neurol. 2019. T. 26, № 10. C. 1334-1340.

Rao S.P., Sriramarao P. Regulation of eosinophil recruitment and activation by galectins in allergic asthma // Front. Med. Frontiers Media S.A., 2017. T. 4, № MAY. C. 273849.

Di Lella S. h gp. When galectins recognize glycans: from biochemistry to physiology and back again. // Biochemistry. 2011. T. 50, № 37. C. 7842-7857.

Gao Z. h gp. Galectin-3 Is a Potential Mediator for Atherosclerosis // J. Immunol. Res. 2020. T. 2020. C. 1-11.

Shen Y.-F. h gp. The change of plasma galectin-3 concentrations after traumatic brain injury // Clin. Chim. Acta. 2016. T. 456. C. 75-80.

Wang Y. h gp. Galectin-3 Mediated Inflammatory Response Contributes to Neurological Recovery by QiShenYiQi in Subacute Stroke Model // Front. Pharmacol. 2021. T. 12.

Di Gregoli K. h gp. Galectin-3 Identifies a Subset of Macrophages with a Potential Beneficial Role in Atherosclerosis // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. Lippincott Williams and Wilkins, 2020. T. 40, № 6. C. 1491-1509.

Rasha Hasan Jasim, Sara Sattar Jabbar. Influence of LGALS3 Gene Polymorphism as A Potential Predictor for Cardiopathy Complication of Type 2 Diabetes Mellitus // J. Kufa Chem. Sci. 2023. T. 2, № 10. C. 137-148.

von Hundelshausen P. h gp. The marriage of chemokines and galectins as functional heterodimers // Cell. Mol. Life Sci. 2021 7824. Springer, 2021. T. 78, № 24. C. 8073-8095.

Li Y. h gp. CSE1L silence inhibits the growth and metastasis in gastric cancer by repressing GPNMB via positively regulating transcription factor MITF // J. Cell. Physiol. 2020. T. 235, № 3. C. 2071-2079.

Functional Characterisation of Macrophage-specific Transcripts. 2006.

Nakano Y. h gp. Glycoprotein nonmetastatic melanoma protein B (GPNMB) as a novel neuroprotective factor in cerebral ischemia-reperfusion injury // Neuroscience. 2014. T. 277. C. 123-131.

Neal M.L. h gp. The glycoprotein GPNMB attenuates astrocyte inflammatory responses through the CD44 receptor // J. Neuroinflammation. 2018. T. 15, № 1. C. 73.

183. Budge K.M. u gp. Transgenic Overexpression of GPNMB Protects Against MPTP-Induced Neurodegeneration // Mol. Neurobiol. 2020. T. 57, № 7. C. 2920-2933.

184. Tanaka H. u gp. The potential of GPNMB as novel neuroprotective factor in amyotrophic lateral sclerosis // Sci. Rep. 2012. T. 2, № 1. C. 573.

185. Hendrickx D.A.E. u gp. Gene Expression Profiling of Multiple Sclerosis Pathology Identifies Early Patterns of Demyelination Surrounding Chronic Active Lesions // Front. Immunol. 2017. T. 8.

186. Hüttenrauch M. u gp. Glycoprotein NMB: a novel Alzheimer's disease associated marker expressed in a subset of activated microglia // Acta Neuropathol. Commun. 2018. T. 6, № 1. C. 108.

187. Radecki D.Z. u gp. Gpnmb inhibits oligodendrocyte differentiation of adult neural stem cells by amplifying TGFß1 signaling. 2021.

188. Diaz-Ortiz M.E. u gp. GPNMB confers risk for Parkinson's disease through interaction with a-synuclein // Science (80-. ). 2022. T. 377, № 6608.

189. Lind L. u gp. Large-Scale Plasma Protein Profiling of Incident Myocardial Infarction, Ischemic Stroke, and Heart Failure // J. Am. Heart Assoc. 2021. T. 10, № 23.

190. Grahlow F. u gp. Formation of a Polar Structure in the Metallic Niobium Sulfide Nb 4 S 3 // Inorg. Chem. 2021. T. 60, № 23. C. 17669-17676.

191. Kawahara K. u gp. Functional analysis of Gpnmb gene in Alzheimer's disease model mice // Proc. Annu. Meet. Japanese Pharmacol. Soc. 2020. T. 93. C. 2-0-067.

192. Yang S. u gp. Machine learning and deep learning to identifying subarachnoid haemorrhage macrophage-associated biomarkers by bulk and single-cell sequencing // J. Cell. Mol. Med. 2024. T. 28, № 9. C. 1-16.

193. Hossain M. u gp. Endothelial LSP1 Modulates Extravascular Neutrophil Chemotaxis by Regulating Nonhematopoietic Vascular PECAM-1 Expression // J. Immunol. 2015. T. 195, № 5. C. 2408-2416.

194. Smeir M. u gp. Lymphocyte-Specific Protein 1 Regulates Expression and Stability of Endothelial Nitric Oxide Synthase // Biomolecules. 2024. T. 14.

195. Ganesh S.K. u gp. Loci influencing blood pressure identified using a cardiovascular gene-centric array // Hum. Mol. Genet. 2013. T. 22, № 8. C. 1663-1678.

196. Wu Z. u gp. A computational approach based on weighted gene co-expression network analysis for biomarkers analysis of Parkinson's disease and construction of diagnostic model // Front. Comput. Neurosci. 2023. T. 16.

197. Camoretti-Mercado B. u gp. Expression and Cytogenetic Localization of the Human SM22 Gene (TAGLN) // Genomics. 1998. T. 49, № 3. C. 452-457.

198

199

200

201

202

203

204

205

206

207

208

209

210

211

Tsui K.-H. h gp. Transgelin, a p53 and PTEN-Upregulated Gene, Inhibits the Cell Proliferation and Invasion of Human Bladder Carcinoma Cells In Vitro and In Vivo // Int. J. Mol. Sci. 2019. T. 20, № 19. C. 4946.

Xia X. h gp. TAGLN expression decreases in the wall of unruptured intracranial aneurysms in Chinese population // Int J Clin Exp Med. 2020. T. 13, № 5. C. 3108-3118.

Wang J. h gp. Identification of immune cell infiltration and diagnostic biomarkers in unstable atherosclerotic plaques by integrated bioinformatics analysis and machine learning // Front. Immunol. 2022. T. 13.

Sun Y. h gp. The regulatory role of smooth muscle 22 on the proliferation of aortic smooth muscle cells participates in the development of aortic dissection // J. Vasc. Surg. 2017. T. 66, № 3. C. 875882.

Grootaert M.O.J., Bennett M.R. Vascular smooth muscle cells in atherosclerosis: Time for a reassessment // Cardiovasc. Res. 2021. T. 117, № 11. C. 2326-2339.

Sun C.-G. h gp. Correlation of SOCS3 gene polymorphism with childhood asthma. // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2019. T. 23, № 17. C. 7563-7567.

Sun Y., Wang T., Lam E. Myeloid cells regulate retinal neovascularization via SOCS3 // J. Immunol. 2022. T. 208, № 1_Supplement. C. 111.08-111.08.

Filippenkov I.B. h gp. Differentially Expressed Genes in Rat Brain Regions with Different Degrees of Ischemic Damage. 2025.

Yin Y., Liu W., Dai Y. SOCS3 and its role in associated diseases // Hum. Immunol. Elsevier, 2015. T. 76, № 10. C. 775-780.

Garlanda C. h gp. Pentraxins and Atherosclerosis: The Role of PTX3 // Curr. Pharm. Des. Bentham Science Publishers, 2011. T. 17, № 1. C. 38-46.

Nylander A. h gp. Immune Infiltrates Expressing Podoplanin (PDPN) are Present in Multiple Sclerosis but not Glioblastoma (S12.002) // Neurology. Ovid Technologies (Wolters Kluwer Health), 2015. T. 84, № 14_supplement.

Meng H. h gp. High Expression Levels of the SOCS3 Gene Are Associated with Acute Myocardial Infarction // https://home.liebertpub.com/gtmb. Mary Ann Liebert, Inc., publishers 140 Huguenot Street, 3rd Floor New Rochelle, NY 10801 USA , 2020. T. 24, № 7. C. 443-450.

Otani T. h gp. Intralesional pentraxin 3 increases with atherosclerotic disease progression, but may protect from thrombosis: Friend or foe? // Thromb. Res. Pergamon, 2024. T. 234. C. 134-141.

Qian F., Du X., He Y. Causal association of inflammation with ischemic stroke and its subtypes: a bidirectional Mendelian randomization study // J. Stroke Cerebrovasc. Dis. W.B. Saunders, 2025. T. 34, № 2. C. 108190.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Таблица 1. Гены крысы, изменившие экспрессию в условиях экспериментальной ишемии мозга, и

ортологи человека в исследованиях I и II

Крыса Человек

Ген Геномные координаты Ген Геномные координаты 1 2 3

Adcy5 11:71787104-71933840 АПСУ5 3:123001143-123168605 278 167462 1,57

Adora2a 20:16449385-16466147 АВОЯА2А 22:24813847-24838328 25 24481 0,73

Апха1 1:245192877-245208910 ШХА1 9:75766673-75785309 28 18636 0,98

Вс13 1:81996116-82010351 ваз 19:45250962-45263301 10 12339 0,45

Сс122 19:10668403-10675173 са22 16:57392684-57400102 29 7418 1,66

Сс13 10:70501119-70502669 CCL3L1 17:34623842-34625731 3 1889 0,25

Сс13 10:70501119-70502669 саз 17:34415602-34417515 35 1913 2,94

Сс13 10:70501119-70502669 ССЫ8 17:34391640-34399392 20 7752 1,13

Сс13 10:70501119-70502669 CCL3L3 17:34522268-34524157 6 1889 0,5

Сс16 10:70430603-70436258 ССЫ5- саи 17:34310692-34328660 29 17968 1,04

Сс16 10:70430603-70436258 са23 17:34340096-34345005 23 4909 1,54

Сс16 10:70430603-70436258 са15 17:34323476-34329084 20 5608 1,28

Ссг1 8:132147929-132153481 CCR1 3:46243200-46249887 9 6687 0,54

Cd14 18:29265353-29266946 CD14 5:140011313-140013286 28 1973 2,34

Cd44 3:99339455-99426032 CD44 11:35160417-35253949 166 93532 1,6