Консервативное лечение хронической ишемии нижних конечностей в практике амбулаторного хирурга тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.17, кандидат наук Матвеев Алексей Дмитриевич

• Матвеев Алексей Дмитриевич
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Матвеев Алексей Дмитриевич

Введение

Научная новизна

Практическая значимость работы

Внедрение

Апробация диссертации

Публикации

Структура диссертации

Глава I. Современные возможности консервативного лечения хронической ишемии нижних конечностей в общехирургической практике

1.1 Современные методы нехирургического лечения ХИНК

1.1.1 Коррекция факторов риска. Лечебная физическая культура (ЛФК)

1.1.2 Медикаментозное лечение

1.2. Критерии оценки эффективности консервативного лечения

1.3. Современное состояние проблемы консервативного лечения ХИНК

Глава II. Материалы и методы исследования

2.1. Критерии включения и исключения

2.2 Общая характеристика обследованных больных

2.3 Характеристика получаемой терапии

2.4 Методы исследования

2.4.1 Субъективные критерии

2.4.2 Объективные критерии

2.5. Математическая обработка результатов

Глава III. Медикаментозное лечение пациентов с хронической ишемией нижних конечностей

3.1 Оценка входных данных

3.2 Оценка эффекта проводимого лечения на основании субъективных

критериев

3.2.1 Группа 1 (Стандартное лечение)

3.2.2 Группа 2 (Стандартное лечение + Актовегин)

3.2.3 Группа 3 (Стандартное лечение + Неоваскулген)

Глава IV. Объективные критерии оценки эффективности лечения

Заключение

Практические рекомендации

Список сокращений

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Консервативное лечение хронической ишемии нижних конечностей в практике амбулаторного хирурга»

Введение

Атеросклеротическое поражение периферических артерий и по сей день остается одной из главных проблем современной медицины и, в первую очередь, хирургии. За последние 10 лет количество больных с хронической ишемией нижних конечностей (ХИНК) увеличилось на 23% ввиду глобального старения населения и увеличения числа курильщиков в неразвитых странах [27].

На данный момент около 202 миллионов людей страдают от ХИНК по всему миру, и 40 миллионов из этих людей проживают на территории Европы [27]. Хроническая ишемия нижних конечностей в большинстве случаев проявляет себя у пациентов старше 50 лет, а у 20% населения можно найти симптомы ХИНК к восьмидесятилетнему возрасту. В развитых странах среди пациентов чаще встречаются мужчины, в то время как в других регионах этому заболеванию подвержены преимущественно женщины [27]. По данным большинства исследований, среди пациентов с хронической артериальной недостаточностью у 20-30% заболевание протекает с развитием перемежающейся хромоты (ПХ) и критической ишемии нижних конечностей (КИНК) [1]. Хронической ишемии, угрожающей жизнеспособности конечности (то есть критической), подвержены 0,4% населения Земли со средним ежегодным приростом в 500-1000 новых случаев на миллион населения. В Европе симптомное течение ХИНК встречается у 0.4 (в случае мужчин) и у 1.8 (у женщин) индивида на 1000 человек населения. В период с 1990 по 2010 год в Европе количество летальных исходов по причине ХИНК значительно возросло, достигнув в 2010 году в Западной Европе 3.5 случаев на 100000 населения [1].

Важно отметить, что потеря конечности у пациентов с ХИНК является далеко не единственным осложнением основного заболевания. При поражении одного из артериальных бассейнов (в нашем случае - артерий нижних конечностей), не только органы данного бассейна подвержены риску. Системный характер атеросклеротического процесса увеличивает риск сердечно-сосудистых осложнений (таких, как острый инфаркт миокарда (ОИМ), острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) по ишемическому типу) [1].

Многие исследования показали повышенный риск летального исхода, в том числе от сердечно-сосудистой патологии, у пациентов с асимптомным и клиническим течением ХИНК [19]. У больных хронической артериальной недостаточностью нижних конечностей со значениями лодыжечно-плечевого индекса (ЛПИ) ниже 0,9 ассоциируется с удвоением риска коронарных событий в течение ближайших 10 лет [26]. Через 5 лет после начала заболевания у 20% пациентов с перемежающейся хромотой случаются ОИМ или ОНМК по ишемическому типу, что ассоциируется со смертностью в 10-15% случаев [83].

Таким образом, атеросклеротическое поражение артерий нижних конечностей до сих пор остается одной из самых актуальных проблем хирургии, и не только специализированной. Высокая частота развития критической ишемии обусловлена низкой эффективностью консервативной терапии, проводимой пациентам на стадии «перемежающейся хромоты».

Учитывая эти данные, следует признать необходимость совершенствования консервативного лечения пациентов с ХИНК. В частности, требуется внедрение современных методов профилактики прогрессирования и лечения основного заболевания- прежде всего в условиях практики амбулаторного хирурга.

Общеизвестно, что основой консервативного лечения ХИНК остаются корректировка основных факторов риска (табакокурения, артериальной гипертензии, нарушений липидного и углеводного обмена, ожирения) и лечебная физическая культура (ЛФК), в первую очередь - дозированная ходьба. Именно комбинация этих средств является залогом успешного лечения хронической артериальной недостаточности и предотвращения развития критической ишемии [1].

На данный момент в арсенале сосудистых и общих хирургов существует множество препаратов, чье действие направлено на коррекцию патогенеза основного заболевания, атеросклероза артерий нижних конечностей: антиагрегантные, антигипоксические, ангиопротективные,

геннотерапевтические, спазмолитические препараты.

Конечной целью совершенствования консервативного лечения, а точнее медикаментозного его компонента- является создание "золотого стандарта" терапии: одной или нескольких комбинаций лекарственных препаратов, чье действие на этиологию и патогенез основного заболевания позволит достигнуть максимального эффекта. Обязательным условием создания универсальной схемы лечения является наличие объективных критериев оценки эффективности терапии. В случае хирургического лечения уже установлены основные методы оценки: ультразвуковые (цветное дуплексное сканирование артерий с измерением линейной скорости кровотока, измерение лодыжечно-плечевого индекса (ЛПИ)) и рентгенологические (компьютерная томография с контрастным усилением, ангиография). Все эти методы отражают изменения магистрального кровотока. Так как действие медикаментозных препаратов, как и консервативного лечения в целом, направлено на улучшение микроциркулярного компонента кровообращения, вышеуказанные методы неприменимы для оценки эффекта фармакотерапии. В результате, на данный момент основой оценки качества проводимого медикаментозного лечения

остается субъективная оценка проходимой пациентом дистанции, безболевой и максимальной. По очевидным причинам эти методы нельзя считать объективными, так как в них крайне высокое значение имеет человеческий фактор (конкретнее - болевой порог и менталитет пациента).

Обращаясь к фармакологии лекарственных препаратов, применяемых в борьбе с ишемией нижних конечностей, можно понять, что они оказывают влияние на пораженную ишемией конечность на морфологическом, гистохимическом, функциональном и биохимическом уровнях. При прогрессировании ишемии в мышечных тканях возникает гипоксия, которая вызывает фиброз, некроз и атрофию, что может приводить к необратимым изменениям в мышцах [34, 52, 56]. Для оценки степени выраженности вышеописанных изменений можно использовать как исследование биопсийного материала мышц пораженной конечности, так и биохимические показатели периферической крови.

Вышесказанное обусловливает постановку цели нашего исследования:

Улучшение результатов консервативного лечения пациентов с ХИНК в условиях амбулаторной хирургической практики путем оптимизации фармакотерапии на основе объективных критериев ее эффективности.

В соответствии с целью исследования были поставлены следующие задачи:

1. Разработать морфологические, гистохимические, биохимические критерии оценки степени ХИНК

2. Сравнить эффективность различных схем фармакотерапии с помощью субъективных и объективных методик.

3. Оценить эффективность использования генно-инженерных технологий в лечении пациентов с заболеваниями периферических артерий на основе разработанных критериев.

4. На основании полученных данных разработать оптимальную схему консервативного лечения пациентов с ХИНК.

Научная новизна

Впервые комплексно и объективно оценены функциональные, гистохимические, морфологические изменения у пациентов с ХИНК. Впервые проведена сравнительная оценка эффективности различных схем фармакотерапии ХИНК с использованием объективных критериев. Впервые эффективность генной терапии ХИНК методик доказана на основании объективных методов оценки качества лечения.

Практическая значимость работы

Определены необходимость и возможность расширения стандартной схемы консервативного лечения ХИНК. Показана необходимость использования биогистохимических критериев для доказательства эффективности действия лекарственной терапии ХИНК. Доказана эффективность генно-терапевтических технологий в качестве методов консервативного лечения перемежающейся хромоты.

Внедрение

Результаты работы внедрены в практику клиники кафедры хирургии

Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения

дополнительного профессионального образования "Российская медицинская

академия непрерывного профессионального образования" Министерства

Здравоохранения Российской Федерации, хирургических отделений

8

Государственного бюджетного учреждения здравоохранения г. Москвы «Городская клиническая больница имени С.П. Боткина» Департамента здравоохранения города Москвы, Государственного автономного учреждения здравоохранения Московской области «Центральная городская клиническая больница города Реутов».

Апробация диссертации

Основные положения диссертации доложены на научно-практической конференции "VII Конгресс московских хирургов " (Москва, 29-30 мая 2018 года), на совместной научно-клинической конференции кафедры хирургии Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования и сотрудников ГБУЗ «Городская клиническая больница имени С.П. Боткина».

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 8 научных работ, из них 4- в центральных медицинских изданиях, рецензируемых ВАК РФ.

Структура диссертации

Диссертация изложена на 102 страницах; состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и указателя литературы, включающего в себя 20 отечественных и 86 иностранных источников, иллюстрирована 21 таблицей и 22 рисунками.

Глава I. Современные возможности консервативного лечения хронической ишемии нижних конечностей в

практике

1.1 Современные методы нехирургического лечения ХИНК

1.1.1 Коррекция факторов риска. Лечебная физическая культура (ЛФК)

Столпами консервативного лечения заболеваний периферических артерий являются мероприятия, направленные на коррекцию факторов риска (табакокурения, артериальной гипертензии (АГ), сахарного диабета, гиперлипидемии, гиперогомоцистеинемии), и лечебная физическая культура. По данным 2017 ESC Guidelines on the Diagnosis and treatment of Peripheral Arterial Diseases, In Collaboration with the European Society for Vascular Surgery (ESVS), основу лечения перемежающейся хромоты должен составлять отказ от курения совместно с ежедневными занятиями ЛФК (наилучший эффект показывает дозированная ходьба) [1].

До 80% пациентов с ХИНК - курильщики [8]. Отказ от курения может помочь предотвратить прогрессирование заболевания. Курение после шунтирующей операции увеличивает риск послеоперационного тромбоза шунта как минимум в 3 раза [86].

Помимо табакокурения, важную роль играет уровень холестерина в плазме крови пациента. Все пациенты с заболеваниями периферических артерий должны получать статины, независимо от уровня липопротеидов в крови. Это заключение основывается на результатах исследования Heart Protection Study (n=20536, у 6748 - хроническое облитерирующее заболевание артерий нижних конечностей (ХОЗАНК)). В исследовании было показано, что

общехирургической

риск нарушений коронарного кровообращения в группе принимающих статины (симвастатин 40 мг) снижается на 22 % по сравнению с плацебо [3]. Статины обязательно должны быть включены в терапию перемежающейся хромоты (уровень доказательности 1А). Помимо того, что липидоснижающая терапия достоверно уменьшает риск развития кардиальных осложнений, несколько мета-анализов показали положительное влияние приема статинов на показатели дистанции безболевой ходьбы (ДБХ) и максимально проходимой дистанции (МПД) [7, 57].

У пациентов с заболеваниями периферических артерий также должна корригироваться артериальная гипертензия. Целевыми цифрами АД являются 130/80 мм рт.ст., в первую очередь при наличии у пациента диабета и хронической болезни почек (ХБП) или при возрасте меньше 60 лет [6,85]. Стоит отметить, что по результатам мета-анализа, в который было включено 11 исследований, нет достоверных данных о влиянии бета-блокаторов на дистанцию безболевой ходьбы [67, 68]. Хотя бета-блокаторы не входят в препараты первой линии для лечения АГ, они используются для профилактики инфаркта миокарда, фибрилляции предсердий (ФП). Если говорить о гипотензивной терапии, то предпочтение стоит отдавать блокаторам рецептора Ангиотензина II и ингибиторам АПФ, ввиду периферического вазодилатирующего эффекта данных препаратов. Существуют исследования, показывающие увеличение ДБХ в группе пациентов, получавших ингибиторы АПФ, по сравнению с группой плацебо [77].

Одним из наиболее значимых факторов риска развития ХОЗАНК являются нарушения углеводного обмена в организме, а именно сахарный диабет. Пациенты с ХОЗАНК и сахарным диабетом нуждаются в проработанном и комплексном лечении с постоянным наблюдением эндокринолога, офтальмолога. В течение многих лет целевыми значениями гликированного гемоглобина считалось 7% и ниже, однако в последнее время

укрепляется мнение, что необходим индивидуальный подход к каждому пациенту [30].

Не последнюю роль в прогрессировании ишемии играет ожирение. Отмечается, что у пациентов с ХОЗАНК нормализация массы тела может потенциально увеличить дистанцию безболевой ходьбы [70].

Общеизвестно, что лечебная физкультура является одним из наиболее эффективных методов лечения ПХ. По данным 2017 ESC Guidelines on the Diagnosis and treatment of Peripheral Arterial Diseases, In Collaboration with the European Society for Vascular Surgery (ESVS), дозированная лечебная физкультура в обязательном порядке должна быть рекомендована пациентам с ХИНК (уровень доказательности IA). По данным мета-анализа Lane 2014 [44], в который было включено 30 исследований с общим количеством пациентов n=1816, положительный эффект ЛФК неоспорим: МПД увеличилась в среднем на 110 м по сравнению с контрольной группой, а ДБХ - на 80 м. Так же были отмечены увеличение времени безболевой ходьбы (ВБХ) и максимально проходимого времени (МПВ). Если говорить о лодыжечно-плечевом индексе, то было отмечено лишь незначительное его увеличение: +0,05. Несколько исследований изучали влияние ЛФК на пиковый кровоток в икроножной мышце, но значимых изменений показателя в результате получено не было. Вероятно, это вызвано отсутствием непосредственного влияния ЛФК на диаметр и проходимость магистральных сосудов конечности. По этой причине показатели магистрального кровотока не претерпевают значительных изменений.

Также проводились исследования, сравнивавшие ЛФК с другими формами лечения. При сравнении с антитромбоцитарной терапией МПВ в группе ЛФК через 6 мес. увеличилось на 86%, в то время как в группе приема антитромбоцитарных препаратов - только на 38%. Различий в ЛПИ и пиковом кровотоке голени не обнаружено [53]. При сравнении эффекта ЛФК и

пневмокомпрессии голени и стопы, убедительных данных по повышению ДБХ и МПД в группе пневмокомпрессии получено не было [38].

1.1.2 Медикаментозное лечение

Основой фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний вообще- и заболеваний периферических артерий в частности- является прием антиагрегантов. По данным множества исследований показано, что прием аспирина достоверно снижает риск инфаркта миокарда, инсульта или смерти (уровень доказательности IA) (Antitrombotic Trialists' Collaboration, n=135000). В группе пациентов с ХОЗAHK прием аспирина в различных дозировках снижал риск вышеуказанных событий на 22%. Согласно 2017 ESC Guidelines on the Diagnosis and treatment of Peripheral Arterial Diseases, In Collaboration with the European Society for Vascular Surgery (ESVS), пациенты с симптомным течением заболеваний периферических артерий должны получать антиагреганты (клопидогрел или аспирин) в течение длительного времени (уровень доказательности IA) [1]. На данный момент ввиду недостатка информации нельзя говорить о преимуществе двойной дезагрегантной терапии над монотерапией аспирином в качестве профилактики развития сердечнососудистых осложнений у пациентов с ХИНК [11]. В группе пациентов, получавших двойную дезагрегантную терапию, было отмечено уменьшение частоты ОИМ по сравнению с группой пациентов, получавших исключительно аспирин, однако при этом констатировано увеличение количества «больших», в т.ч. фатальных, кровотечений. Прием аспирина также рекомендован пациентам после вмешательств на сосудах нижних конечностей (уровень доказательности IA) [1]. По данным некоторых исследователей, вместо аспирина в качестве антиагреганта в терапии пациентов с ХИНК следует использовать клопидогрел-в частности, в случаях непереносимости ацетилсалициловой кислоты (Уровень доказательности IIB) [1]. Если говорить о тикагрелоре, то по результатам

исследования ECLID (n=13885), в котором сравнивалась эффективность приема клопидогрела и тикагрелора в отношении развития сердечно-сосудистых осложнений и кровотечений, достоверных различий между этими препаратами обнаружено не было [35]. Антагонисты GPIIb/IIIa- рецепторов (наиболее часто используется препарат Интегрилин) не показали терапевтического эффекта у больных с атеросклерозом артерий нижних конечностей [84]. При наличии у пациентов ОИМ или ТИА в анамнезе некоторые исследователи рекомендуют назначать комбинацию аспирина и ингибиторов фосфодиэстеразы-5 (дипиридамол) [82].

Помимо вышеуказанных средств лечения и профилактики, существуют препараты, обладающие антиагрегантным действием, показанием к приему которых является симптомное течение заболеваний периферических артерий-перемежающаяся хромота.

Одним из основных среди них является пентоксифиллин. Это вазодилатирующий препарат, в основном влияющий на микроциркулярное русло. Помимо этого, пентоксифиллин обладает антиагрегантным, ангиопротективным (эндотелий-протекторным) эффектом. Стоит отметить, что антиагрегантный эффект является вторичным, поэтому назначение пентоксифиллина в комбинации с другими антиагрегантами, антитромбоцитарными препаратами имеет право на существование [78]. На эффективность препарата указывает и тот факт, что он используется для лечения ПХ уже на протяжении 40 лет. При этом пентоксифиллин является препаратом первой линии не только на территории РФ, но во многих странах мира: в США на протяжении многих лет пентоксифиллин был единственным препаратом для лечения заболеваний периферических артерий, одобренным FDA. На территории Великобритании пентоксифиллин является одним из 4-х зарегистрированных препаратов для лечения хронической ишемии нижних конечностей- наряду с инозитолом никатината, цилостазололом и

нафтидрофурилом. Но стоит отметить, что препарат занимает лишь незначительную долю рынка Великобритании, всего 4% [79]. В значительном количестве исследований подтверждается положительное влияние пентоксифиллина на ДБХ и МПД [74, 87, 99, 100]. Во многих исследованиях, где проводилось сравнение эффективности различных препаратов и методов лечения с терапией пентоксифиллином: при сравнении с ЛФК максимально проходимое время увеличилось в группе пентоксифиллина на 88% и на 62% в группе ЛФК через 13 недель [16]. Илопрост показал результаты хуже пентоксифиллина [18], а при сравнении алпростадила с пентоксифиллином различия показателей МПД и ДБХ были незначительными [76]. При сравнении эффективности буфомедила, пентоксифиллина и нифедипина по результатам 90-дневного исследования был сделан вывод, что наибольшим эффектом при лечении ПХ обладает нифедипин, затем пентоксифиллин и наименьшим-бифомедил [14]. Если говорить об осложнениях, то при приеме пентоксифиллина у пациентов развивались диспептические явления, головные боли, фарингиты, боли в конечностях. Но при этом в группах, принимающих плацебо, также отмечалось появление вышеуказанных жалоб, так что говорить о прямой связи пентоксифиллина и указанных осложнений не стоит.

В мировой практике одним из основных препаратов для лечения перемежающейся хромоты является цилостазол (на отечественном рынке -Плетакс), ингибитор фосфодиэстеразы-3, имеющий антитромбоцитарный и антиагрегантный эффект [75]. Помимо этого, цилостазол оказывает вазодилатирующий эффект с положительным влиянием на концентрацию триглециридов и липидов высокой плотности [15]. Существуют исследования, которые указывают, что цилостазол может снижать риск рестеноза после рентгенэндоваскулярных вмешательств и стентирования коронарных артерий [36, 47]. Если говорить о противопоказаниях к приему цилостазола, то в первую очередь, это наличие у пациента хронической сердечной недостаточности,

печеночной и почечной недостаточности [15, 23]. До сих пор окончательно не выяснено, за счет чего цилостазол положительно влияет на ПХ. Скорее всего, этот эффект обусловлен мультифакторным влиянием: вазодилатацией, снижением агрегации тромбоцитов, положительным влиянием на липидный профиль пациента [15, 71, 81]. Несмотря на то, что рекомендованная доза цилостазола при ПХ составляет 100 мг 2 раза в сутки, проводилось множество исследований с разными дозировками препарата. При приеме рекомендованной дозы цилостазола многие исследования показали неоспоримый положительный эффект на клинические проявления ХИНК [5, 10, 21, 22, 25, 58, 62, 63, 80]: среднее увеличение МПД по сравнению с плацебо-группой - 43.11м (от 18.27 до 67.9 метров). Brass (2012) сравнивали МПВ, и было продемонстрировано значительное положительное влияние цилостазола: время в группе цилостазола увеличивалось в среднем на 122 секунды, в то время как в группе плацебо увеличение составило 72 сек. O'Donnell (2009) указывает на значительное процентное увеличение показателя ДБХ (161,7% для группы цилостазола и 79% для плацебо). Нельзя говорить о значительном влиянии препарата на лодыжечно-плечевой индекс: Dawson (2000) указал на среднее увеличение ЛПИ в группе цилостазола на 0,04, в то время как в плацебо группе ЛПИ в среднем упал на 0,01.

Однако существуют исследования, которые указывают на отрицательное действие цилостазола [64, 65]: Otsuka Study 21-86-103 показало уменьшение МПД на 6,9 метров и увеличение на 30 метров в группе плацебо (статистическое отклонение средней геометрической составило 0,83 в пользу плацебо). Отрицательные результаты показало и Otsuka Study 21-87-101. Напротив, Strandness (2002) et al., сравнивая прием цилостазола 50 мг с плацебо, показали выраженный положительный эффект (увеличение ДБХ в группе цилостазола в среднем на 32 метра по сравнению с плацебо) [10, 80]. Прием цилостазола в

дозе 150 мг 2 раза в сутки также оказывает положительный эффект (МПД в группе цилостазола увеличилась на 51,8 метра по сравнению с плацебо) [63].

При сравнении цилостазола и пентоксифиллина были получены неоднозначные результаты: в одних исследованиях предпочтение отдавалось цилостазолу [20], в других разницы между эффективностью препаратов выявлено не было [48].

Если говорить о побочных явлениях, то наиболее часто встречались: головная боль, диарея, нарушения стула, головокружение, тахикардия, появление болей в конечности. Убедительных данных о влиянии цилостазола на смертность получено не было.

Многообещающие результаты показывает применение нафтидрофурила. Этот препарат блокирует 5-НТ2-рецепторы, тем самым улучшая кровообращение в зоне ишемии и увеличивая продукцию аденозинтрифосфата (АТФ). Помимо этого, стоит отметить его вазодилатирующий эффект. На данный момент этот препарат занимает 52% рынка Великобритании.

В двух исследованиях [2, 40] получены данные о значительном положительном эффекте приема нафтидрофурила на ДБХ и МПД по сравнению с группой плацебо (+49% и +60% соответственно). Нафтидрофурил показывал наилучший эффект по сравнению с цилостазолом и пентоксифеллином при оценке ДБХ и МПД [79]. Существуют исследования также доказывающие фармакоэкономическое превосходство нафтидрофурила над пентоксифиллином [102].

Для лечения хронической ишемии нижних конечностей так же используют аналоги простациклина (в частности, илопрост, простагландин 12). Илопрост обладает антиагрегантным эффектом, помимо этого подавляет адгезию и активацию тромбоцитов, активирует фибринолиз, подавляет адгезию и миграцию лейкоцитов после повреждения эндотелия. Вазодилатирующий

эффект препарата проявляется на уровне венул и артериол. Несмотря на то, что наиболее часто простагландины применяются для лечения критической ишемии, существуют исследования о влиянии препарата на перемежающуюся хромоту: через 6 месяцев после начала исследования было отмечено увеличение МПД на 7,7%, 8,8% и 11,2% при приеме 50 нг, 100 нг и 150 нг 2 раза в сутки соответственно по сравнению с изначальными показателями . Интересно, что в группе плацебо было отмечено увеличение МПД на 3,3% по сравнению с изначальными показателями. Если говорить о побочных эффектах, то при приеме илопроста у пациентов чаще всего отмечалась головная боль (44%-67% в зависимости от дозировки), так же встречались случаи диареи, болей в конечности, расширения подкожных сосудов [18].

Помимо простагландинов 12, для лечения ХИНК используются простагландины Е1 (ПГЕ1). В основном эта группа препаратов находит свое применение в лечении критической ишемии конечностей, но в ряде исследований ПГЕ1 использовались и для лечения перемежающейся хромоты: проводилось сравнение как с другими препаратами, так и с ЛФК и плацебо [72]. Полученные результаты нельзя назвать однозначными: наблюдались как случаи увеличения максимальной проходимой дистанции и дистанции безболевой ходьбы, так и снижение этих показателей [73]. Отдельно стоит отметить довольно высокую частоту побочных явлений при приеме ПГЕ1, в частности, усиление болевого синдрома, фибрилляцию предсердий, падение артериального давления.

Кроме указанных есть препараты, получившие распространение в основном в российской медицинской практике. Исследования их эффективности немногочисленны, носят несистематизированный характер, не отвечающий принципам доказательной медицины, и часто имеют конфликт интересов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Матвеев Алексей Дмитриевич, 2020 год

у' / /

/ С/

100

150

200

250 300 ДБХ (до)

350

400

450

500

0.95 Conf.lnt.

Рисунок 4.6 Корреляция между уровнем VEGF-A и ДБХ до начала исследования в Группе 3

Рисунок 4.7 Корреляция между уровнем месяца после начала исследования в Группе 3

VEGF-A и ДБХ через 3

Scatterplot: ДБХ (через 6 месяцев) vs. VEGF-A «•».«».№№», о»»™ p (Casewise MD deletion) VEGF-A (через 6 месяцев) = 439,03 + 2,9920 * ДБХ (через 6 месяцев) Correlation: r= ,71316

2000 1800 1600

<D ГГ

I 1400 5

(D

S 1200

1000

О

ш

>

800

600

400

ПО i'o jy о

О ой)0- о° °8 У

/ у'

/ /'

/ п .' о о о° о

о jO '

у' /

100 200 300 400

ДБХ (через 6 месяцев)

500

600

700

0.95 Conf.lnt.

Рисунок 4.8 Корреляция между уровнем VEGF-A и ДБХ через 6 месяцев после начала исследования в Группе 3.

Таблица 4.4 Уровень BNIP3 в мышечном биоптате нижней конечности

Показатель BNIP3 Норма

Пациенты с 11А степенью ишемии 0,92±0,18 0,5±0,1

Пациенты с 11Б степенью ишемии 1,15±0,13

Рисунок 4.9 Специфическое иммуногистохимическое выявление BNIP3 у пациента с ХИНК IIA

Рисунок 4.10 Специфическое иммуногистохимическое выявление BNIP3 у пациента с ХИНК ПБ

Заключение

Хронические облитерирующие заболевания артерий нижних конечностей являются одной из самых часто встречаемых сердечно-сосудистых патологий в популяции. Распространённость перемежающейся хромоты (ПХ) в зависимости от возраста варьируется от 0,9 до 7,0%, с увеличением в старших возрастных группах (1-5% у лиц моложе 50 лет, 10-14% среди людей 50-70 лет) [Dormandy J. Et а1., 1989; Criqш М.Н. et а1., 1992]. Хирургические методы лечения ХОЗАНК продолжают стремительно развиваться, с постоянным увеличением доли рентгенэндоваскулярных вмешательств. В России лишь небольшой процент больных с хронической ишемией нижних конечностей получают специализированную ангиохирургическую помощь - ввиду недостаточного обеспечения населения такой помощью. Абсолютное большинство таких больных являются пациентами общих, и в первую очередь - амбулаторных хирургов. Первичное обращение за медицинской помощью происходит при появлении клиники перемежающейся хромоты, оказывающей влияние на качество жизни пациентов, что соответствует ПА-ПВ степени ишемии по классификации Фонтейна-Покровского (1979). Так же следует отметить высокую частоту развития критической ишемии нижних конечностей (45-65 случаев на 100 тыс. населения, по данным Cata1ano, 1993). Причиной этого является недостаточно высокая эффективность проводимой консервативной терапии и профилактики прогрессирования хронической артериальной недостаточности. В результате в течение первого года после установления диагноза КИНК большая ампутация конечности проводится в 2530% [А.В.Покровский, 2013]. В течение 5 лет после выполнения первичной ампутации летальный исход наступает в 70% случаев [Риффель, 2009].

Пациенты с критической ишемией, угрожающей жизнеспособности конечности, должны получать лечение в условиях ангиохирургических

стационаров, в том время как больные с «перемежающейся хромотой», которые требуют консервативного лечения, оказываются пациентами общих хирургов, в первую очередь - амбулаторных. Главной задачей хирурга в этом случае является недопущение прогрессирования ишемии при помощи различных комбинаций консервативного лечения. Для достоверной оценки качества этого лечения и для разработки стандартов консервативного лечения необходимо использовать объективные критерии, помимо наиболее часто используемых субъективных методов оценки (ДБХ, МПД).

Вышесказанное определило цели нашего исследования: улучшить результаты консервативного лечения пациентов с ХИНК путем оптимизации медикаментозной терапии на основании объективных критериев эффективности.

Основные направления консервативного лечения на данный момент четко определены: необходима корректировка факторов риска, в первую очередь - отказ от курения, борьба с дислипидемией и гипертензией, ожирением, занятие дозированной контролируемой ходьбой, проведение дезагрегантной терапии [1].

Однако до сих пор не существует четких рекомендаций по медикаментозному лечению перемежающей хромоты, несмотря на то что известно внушительное количество препаратов, влияющих на патогенез заболевания: дезагреганты, антигипоксанты, метаболические препараты, простагландины, генно-терапевтические препараты. Основной причиной отсутствия единой концепции медикаментозной терапии ХИНК является недостаток объективных критериев оценки результатов лечения. Все вышеуказанные препараты не могут оказать влияния на характер кровотока в магистральных артериях пораженных конечностей, в следствии этого оценка полученных результатов с помощью общепринятых инструментальных техник, таких как УЗДС, ангиография, компьютерная томография с контрастированием,

нецелесообразно. Возможности же субъективных критериев оценки не позволяют делать однозначные выводы. Основной субъективный метод - оценка проходимой дистанции, как безболевой, так и максимальной. Несмотря на наглядность данного критерия, сложно судить об его объективности по причине различного болевого порога, менталитета пациентов. Существует значительное количество рандомизированных крупных исследований, где предпринимались попытки как оценки эффективности каждого из препаратов, так и сравнение полученных результатов между собой с целью определения препаратов первой линии для лечения перемежающейся хромоты. Но ввиду ограниченной значимости субъективных критериев, полученные данные значительно разнились, что оставляет хирургов в "подвешенном" состоянии: у них в арсенале есть большое количество различных препаратов, влияющих на патогенез хронической ишемии нижних конечностей, но данных о действительной эффективности хотя бы одного из препаратов нет. Из вышесказанного очевидно, что необходимо определить объективные критерии эффективности медикаментозного лечения, которые позволят сформировать "золотой стандарт" лечения хронической артериальной недостаточности, а именно перемежающейся хромоты, которая соответствует II степени ишемии по классификации Фонтейна- Покровского (1979).

Чтобы спасти ишемизированные ткани, организм пытается самостоятельно увеличить количество сосудов, которые могут кровоснабжать пораженную область, стимулируя ангиогенез и усиливая апоптоз. Именно оценка факторов роста эндотелия (VEGF-A) и маркеров апоптоза (В№Р3) позволяют отследить изменения, которые происходят в пораженной ишемией конечности.

Наше исследование основано на данных обследования 90 пациентов с перемежающейся хромотой, соответствующей II степени хронической ишемии нижних конечностей по классификации Фонтейна-Покровского (1979). У

пациентов Группы 3 которые были поделены на три однородные группы. Помимо соответствия степени ишемии, пациенты, вошедшие в исследование, должны были: быть моложе 75 лет; не иметь подтвержденного диагноза онкологического заболевания и не иметь противопоказаний к приему исследуемых препаратов (ОНМК по геморрагическому типу или массивное кровотечение в анамнезе, дефицит витамина К, клинически выраженное атеросклеротическое поражение коронарных артерий). Одним из важных условий включения пациента в исследование был атеросклеротический генез ХИНК, то есть пациенты с диабетическим полиангио- и нейроишемическим поражением в исследование не включались.

Терапия каждой из трех групп пациентов основывалась на стандартном наборе лекарственных препаратов для пациентов с мультифокальным атеросклерозом и ХИНК, в который входили в-адреноблокирующий, антиагрегантный и липидоснижающие препараты. Помимо этого, пациенты всех групп получали ингибитор фосфодиэстеразы 3-го типа- пентоксифиллин, чьей основной задачей является улучшение микроциркуляторного русла конечности. Терапия пациентов из Группы 2 дополнял биологический препарат Актовегин, оказывающий антигипоксический и ангиопротективный эффект. Лечение больных в Группе 3 дополнялось генно-терапевтическим препаратом Неоваскулген, активным веществом которого является плазмида с геном фактора роста эндотелия (VEGF165).

Для подтверждения диагноза ХИНК мы использовали как объективные (ЛПИ), так и субъективные (ДБХ) критерии оценки. Оценка и сравнение эффективности проводимого лечения между группами проводилась на основании субъективных критериев (тредмил-тест с измерением ДБХ). Эффективность проводимой терапии пациентов Группы 3 (чье лечение было дополнено Неоваскулгеном) оценивалось не только субъективно, но и объективно: использовались гистохимические (определение В№Р3

(BCL2/adenovirus E1B 19 kDa protein-interacting protein 3, проапоптозного белка семейства B-клеточных лимфом 2 BCL2) в биоптате икроножной мышцы пораженной конечности) и биохимические (определение фактора роста эндотелия (VEGF-А, vascular endothelial growth factor А) в периферической крови, непосредственно оттекающей от ишемизированных мышц), критерии оценки. От применения инвазивных объективных методов оценки эффективности лечения при отсутствии значимой динамики неинвазивных субъективных критериев (ДБХ) (Группы 1 и 2) по рациональным и этическим причинам решено было отказаться.

Фактор роста эндотелия определялся в венозной крови, взятой из v. marginalis lateralis на стопе пораженной конечности. Кровь для оценки местных изменений в конечности необходимо забирать именно из вен пораженной конечности в непосредственной близости от ишемизированных тканей, так как венозная кровь в различных участках организма существенно различается по показателям парциального давления кислорода и углекислого газа, что свидетельствует о различной интенсивности ишемических и гипоксических изменений в разных зонах организма пациента. Биоптат икроножной мышцы получали через пистолетную биопсию (использовался пистолет Sterylab Colt) икроножной мышцы на границе верхней и средней третей голени пораженной конечности [193]. Причиной забора материала для биопсии именно на этом уровне является "низкий" характер перемежаюшейся хромоты пациентов, проявлявшейся болями непосредственно в икроножных мышцах.

По результатам нашего исследования можно утверждать, что степень ХИНК IIA является пограничной, и на этом этапе большая часть происходящих физиологических и морфофункциональных изменений в организме носят еще временный характер, и на борьбу с кислородным голоданием мышц организм бросает все компенсаторные механизмы. В дальнейшем, уже при ПБ степени, изменения становятся необратимыми и, следовательно, падают компенсаторные

возможности организма. Это доказывает особую значимость лечения пациентов на ранних стадиях, на этапе временных изменений. Одним из доступных в настоящее время методов эффективных методов лечения является внешняя стимуляция ангиогенеза, то есть генная терапия. Использование препарата Неоваскулген у пациентов с перемежающейся хромотой в комбинации с коррекцией факторов риска позволяет сохранить жизнеспособность тканей и избежать наступления необратимых ишемических изменений в тканях больной конечности: у пациентов третьей группы было отмечено увеличение экспрессии VEGF-А в периферической крови с 1372.3 ± 526.23 до 1449.83 ± 481.53 пг/мл. Несмотря на то, что изменения в группе в целом на ранних этапах исследования были статистически незначимыми (р>0.05), для подгрупп пациентов с 11А и ПБ степенями ишемии изменения уже через 6 месяцев носили статистически достоверный (р<0.05) положительный характер: экспрессия фактора роста эндотелия у пациентов с 11А увеличилась на 2,4%, у пациентов с ПБ- на 18,6%. И что не менее важно, эти изменения в Группе 3 достоверно коррелировали с динамикой показателя ДБХ. Таким образом, можно сделать вывод, что при повышении экспрессии фактора роста эндотелия VEGF-А в крови пораженной конечности, увеличивается и дистанция безболевой ходьбы.

Сравнение подгрупп пациентов с 11А и 11Б степенями ишемии по степени выраженности апоптоза (экспрессии маркера В№Р3) в икроножных мышцах ишемизированной конечности также подтвердило «пограничность» 11А степени ишемии: был выявлен резкий рост апоптоза у пациентов с «предкритической» 11Б степенью ишемии, при этом у пациентов с 11А степенью экспрессия В№Р3 была незначительно выраженной, что свидетельствует об обратимости ишемических процессов, происходящих в конечности на данной стадии заболевания.

Сравнение же групп между собой на основании субъективного критерия (ДБХ) также позволило сделать вывод о выраженном положительном эффекте

Неоваскулгена. Так, в Группе 1 ДБХ пациентов не изменилась ( 242.33 ± 91.86 и 241.67 ± 100.36 метров), что показывает отсутствие какого-либо выраженного эффекта у больных при применении исключительно стандартного набора препаратов, а у пациентов группы 2, в чью терапию входил биологический препарат Актовегин, были отмечены лишь незначимые положительные результаты лечения: ДБХ увеличилась с 233.67 ± 94.65 до 245.33 ± 87.80 метров через 6 месяцев от начала исследования. Эффект был наиболее выражен у пациентов с ПБ степенью ишемии: зафиксировано увеличение на 13,7 %. Однако все эти изменения носили статистически незначимый характер (р>0.05). При этом в группе Неоваскулгена положительный эффект терапии отмечен уже через 3 месяца от начала исследования, когда было получено увеличение ДБХ в группе на 10,7%. Через 6 месяцев от начала исследования был зафиксирован статистически значимый положительный эффект (р<0.05) как в группе в целом, так и у пациентов с IIA и 11Б степенями ишемии по отдельности: ДБХ в группе увеличилась на 30%, у больных с IIA- на 26%, с ПБ- на 42,5%. Таким образом, из результатов нашего исследования следует, что терапия Неоваскулгеном достоверно положительно влияет на течение хронической ишемии нижних конечностей, как с субъективной (то есть через увеличение ДБХ), так и с объективной (увеличение экспрессии VEGF-A в периферической крови пораженной конечности) точек зрения.

Выводы

1. Разработанные и предложенные к клиническому применению биохимический (определение VEGF-A в периферической венозной крови пораженной конечности) и гистохимический (определение экспрессии проапоптозного белка ВЖР3 в биоптате икроножной мышцы) критерии оценки степени выраженности ХИНК обеспечивают объективизацию эффективности применяемых методов консервативного лечения пациентов с ХИНК в амбулаторной практике. В сочетании с субъективными методами (оценка дистанции безболевой ходьбы) объективные критерии позволяют оптимизировать тактику консервативного лечения пациентов с ХИНК.

2. Установленное по субъективным критериям оценки (ДБХ до начала лечения/через 3 месяца/через 6 месяцев) отсутствие статистически значимой динамики ХИНК после проведения «стандартной» фармакотерапии ,в т.ч. дополненной препаратом Актовегин, свидетельствует о недостаточной эффективности такого лечения. Такие схемы лечения не требуют дополнительного применения объективных критериев оценки их эффективности.

3. Дополненная локальным инъекционным введением в икроножную мышцу Неоваскулгена стандартная фармакотерапия достоверно показала свою эффективность как по данным субъективных (увеличение дистанции ДБХ), так и объективных (увеличение VEGF-А в периферической крови) критериев оценки.

4. Консервативное лечение с ХИНК в условиях амбулаторной практики должно включать в себя применение генно-терапевтических методик.

Практические рекомендации

1. Лечение пациентов с перемежающейся хромотой должно быть направлено на корректировку факторов риска основного заболевания. Терапия должна дополняться медикаментозными препаратами, чье действие направлено на коррекцию патогенеза ХИНК.

2. Препарат Неоваскулген целесообразно рекомендовать пациентам с перемежающейся хромотой, соответствующей II степени ишемии по классификации Фонтейна-Покровского (1979), для лечения на амбулаторном этапе.

3. Для оценки эффективности медикаментозной терапии у пациентов с ХИНК следует использовать не только субъективные критерии оценки (ДБХ и МПД), но и объективные критерии, которые позволят достоверно оценить изменения, происходящие в пораженной конечности. Среди таких критериев практическое применение может получить определение VEGF-A в периферической крови.

Список сокращений

BCL2- B-клеточные лимфомы 2 BNIP3- BCL2 Interacting Protein 3 EPO- Erythropoietin, эриропротеин

FGF- Fibroblast growth factor, фактор роста фибробластов

HGF- Hepatocyte growth factor, фактор роста гепацитов

PDGF- Platelet-derived growth factor, фактор роста, полученные из

тромбоцитов

PlGF- Placental growth factor, фактор роста плаценты ТсР02- транскутанное напряжение кислорода

VEGF- Vascular endothelial growth factor , эндотелиальный фактор роста сосудов

АГ- артериальная гипертензия АД- артериальное давление АДФ- аденозиндифосфат АПФ- ангиотензинпревращающий фермент АТФ- аденозинтрифосфат БАД- биологически активные добавки БХ- биохимический ВБХ- время безболевой ходьбы ДБХ- дистанция безболевой ходьбы ДНК- дезоксирибонуклеиновая кислота ЗББА- задняя большеберцовая артерия ЖКТ- желучдочно-кишечный тракт ИБС- ишемическая болезнь сердца ГБ- гипертоническая болезнь КИНК- критическая ишемия нижних конечностей

ЛПИ- лодыжечно-плеченой индекс

ЛФК- лечебная физическая культура

МБА- малоберцовая артерия

МПВ- максимальное проходимое время

МПД- максимальная проходимая дистанция

ОАК- общий анализ крови

ОИМ- острый инфаркт миокарда

ПББА- передняя большеберцовая артерия

ПГЕ1- простагландины Е1

ПИКС- постинфарктный кардиосклероз

ПХ- перемежающаяся хромота

ТИА- транзиторная ишемическая атака

УЗДС- ультразвуковое дуплексное сканирование

ФП- фибрилляция предсердий

ХАН- хроническая артериальная недостаточность

ХБП- хроническая болезнь почек

ХИНК- хроническая ишемия нижних конечностей

ХОЗАНК- хронические облитерирующие заболевания артерий нижних

конечностей

^исок литературы

1. Aboyans V, Ricco JB, Bartelink MEL, Björck M, Brodmann M, Cohnert T, Collet JP, Czerny M, De Carlo M, Debus S, Espinola-Klein C, Kahan T, Kownator S, Mazzolai L, Naylor AR, Roffi M, Röther J, Sprynger M, Tendera M, Tepe G, Venermo M, Vlachopoulos C, Desormais I; ESC Scientific Document Group. 2017 ESC Guidelines on the Diagnosis and Treatment of Peripheral Arterial Diseases,in collaboration with the European Societyfor Vascular Surgery (ESVS); European Heart Journal 2017-00.

2. Adhoute G, Bacourt F, Barral M, Cardon JM, Chevalier JM, Cuny A et al. Naftidrofuryl in chronic arterial disease. Results of a six month controlled multicenter study using Naftidrofuryl tablets 200 mg. Angiology 1986; 37: 160-167.

3. Aiello FA, Khan AA, Meltzer AJ, Gallagher KA, McKinsey JF, Schneider DB. Statin therapy is associated with superior clinical outcomes after endovascular treatment of critical limb ischemia. J Vasc Surg 2012; 55:371-9.

4. Anderson JD, Epstein FH, Meyer CH, Hagspiel KD, Wang H, Berr SS, et al. Multifactorial determinants of functional capacity in peripheral arterial disease: uncoupling of calf muscle perfusion and metabolism. J Am Coll Cardiol 2009; 54:628-35.

5. Anon. Pletal (cilostazol). Study 21-98-213 PACE. Otsuka Pharmaceuticals Submission to NICE: Cilostazol for the symptomatic treatment of intermittent claudication secondary to peripheral arterial disease 2010. European Medicines

Agency. Assessment report for Cilostazol containing medicinal products. European Medicines Agency 2013.

6. Anthenelli RM, Benowitz NL, West R, St Aubin L, McRae T, Lawrence D, et al. Neuropsychiatry safety and efficacy of varenicline, bupropion, and nicotine patch in smokers with and without psychiatric disorders (EAGLES): a doubleblind, randomised, placebo-controlled clinical trial. Lancet 2016; 387: 2507-20.

7. Aung PP, Maxwell HG, Jepson RG, Price JF, Leng GC. Lipid-lowering for peripheral arterial disease of the lower limb.Cochrane Database Syst Rev 2007;4.

8. Bah F; Bhimji. SS. Peripheral Arterial Disease Upstate Medical University Last Update: February 7, 2017.

9. Bedenis R, Stewart M, Cleanthis M, Robless P, Mikhailidis DP, Stansby G Cilostazol for intermittent claudication. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Oct 31;(10):CD003748.

10.Beebe HG, Dawson DL, Cutler BS, Herd JA, Strandness DE Jr, Bortey EB, et al.A new pharmacological treatment for intermittent claudication: results of a randomized, multicenter trial. Archives of Internal Medicine 1999; 159 (17):2041-50.

11.Bhatt DL, Flather MD, Hacke W, Berger PB, Black HR, Boden WE, Cacoub P, Cohen EA, Creager MA, Easton JD, Hamm CW, Hankey GJ, Johnston SC, Mak KH, Mas JL, Montalescot G, Pearson TA, Steg PG, Steinhubl SR, Weber MA,Fabry-Ribaudo L, Hu T, Topol EJ, Fox KA. Patients with prior myocardial infarction, stroke, or symptomatic peripheral arterial disease in the CHARISMAtrial.J Am Coll Cardiol 2007; 49.

12.Brass EP, Cooper LT, Morgan RE, Hiatt WR. A phase II dose-ranging study of the phosphodiesterase inhibitor K-134 in patients with peripheral artery disease and claudication. Journal of Vascular Surgery 2012;55(2):381-9. Lewis RJC. Application of adaptive design and decision making to a phase II trial of a phosphodiesterase inhibitor for the treatment of intermittent claudication. Trials 2011; 12:134.

13.Buchmayer F., Pleiner J., Elmlinger M.W. et al. Актовегин: биологический препарат с полувековой историей. Фарматека 2012;6:20-7.

14.Chacon-Quevedo A, Eguaras MG, Calleja F, Garcia MA, Roman M, Casares J, et al. Comparative evaluation ofpentoxifylline, buflomedil, and nifedipine in the treatmentof intermittent claudication of the lower limbs. Angiology 1994;45(7):647-53.

15.Chapman TM, Goa KL. Cilostazol: a review of its use in intermittent daudication. American Journal of Cardiovascular Drugs 2003;3(2):117-38.

16.Ciuffetti G, Paltriccia R, Lombardini R, Lupattelli G, Pasqualini L, Mannarino E. Treating peripheral arterial occlusive disease: pentoxifylline vs exercise International Angiology 1994;13(1):33-9.

17. Cooper LT Jr, Hiatt WR, Creager MA, Regensteiner JG, Casscells, Isner W, et al. Proteinuria in a placebo-controlled study of basic fibroblast growth factor for intermittent claudication. Vascular Medicine 2001;6(4):235-9.

18. Creager M, Pande1 R, Hiatt W A randomized trial of iloprost in patients with intermittent claudication. Vascular Surgery 2008.

19.Criqui MH, Aboyans V. Epidemiology of peripheral artery disease. Circ Res 2015;116:1509-1526.

20. Dawson DL, Beebe HG, Herd JA, Chinoy DA, Davidson MH, Hiatt WR, et al. Cilostozol or pentoxifylline for claudication. Circulation 1998;98 Suppl 1:112.

21.Dawson DL, Cutler BS, Hiatt WR, Hobson RW 2nd,Martin JD, Bortey EB, et al.A comparison of cilostazol and pentoxifylline for treating intermittent claudication. American Journal of Medicine 2000; 109(7):523-30.

22.Dawson DL, Cutler BS, Meissner MH, Strandness DE Jr. Cilostazol has beneficial effects in treatment of intermittent claudication: results from a multicenter, randomized,prospective, double-blind trial. Circulation 1998; 98(7):678-86.

23.Dawson DL. Comparative effects of cilostazol and other therapies for intermittent claudication. American Journal of Cardiology 2001; 87(12A):19D-27D.

24.Deev R, Bozo I, Mzhavanadze N, Voronov D, Gavrilenko A, Chervyakov Y, et al. pCMV-vegf165 intramuscular gene transfer is an effective method of treatment for patients with chronic lower limb ischemia. Journal of Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics 2015;20(5):473-82.

25.Elam MB, Heckman J, Crouse JR, Hunninghake DB, Herd JA, Davidson M, et al.Effect of the novel antiplatelet agent cilostazol on plasma lipoproteins in patients with intermittent claudication. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 1998; 18(12):1942-7.

26.Fowkes FG, Murray GD, Butcher I, Heald CL, Lee RJ, Chambless LE, Folsom AR, Hirsch AT, Dramaix M, deBacker G, Wautrecht JC, Kornitzer M, Newman AB, Cushman M, Sutton-Tyrrell K, Fowkes FG, Lee AJ, Price JF, d'Agostino RB, Murabito JM, Norman PE, Jamrozik K, Curb JD, Masaki KH, Rodriguez BL, Dekker JM, Bouter LM, Heine RJ, Nijpels G, Stehouwer CD, Ferrucci L,

McDermott MM, Stoffers HE, Hooi JD, Knottnerus JA, Ogren M, Hedblad B, Witteman JC, Breteler MM, Hunink MG, Hofman A, Criqui MH, Langer RD, Fronek A, Hiatt WR, Hamman R, Resnick HE, Guralnik J, McDermott MM. Ankle brachial index combined with Framingham Risk Score to predict cardiovascular events and mortality: a meta-analysis. JAMA 2008; 300:197208.

27.Fowkes FG, Rudan D, Rudan I, Aboyans V, Denenberg JO, McDermott MM,Norman PE, Sampson UK, Williams LJ, Mensah GA, Criqui MH. Comparison of global estimates of prevalence and risk factors for peripheral artery disease in 2000 and 2010: a systematic review and analysis. Lancet 2013;382:1329-1340.

28.Gaddi A, et al. Meta-analysis of some results of clinical trials on sulodexide therapy in peripheral occlusive arterial disease. The journal of international medical research. 1996; 24: 389-406.

29.Garg PK, Liu K, Ferrucci L, Guralnik JM, Criqui MH, Tian L, et al. Lower extremity nerve function, calf skeletal muscle characteristics, and functional performance in peripheral arterial disease. J Am Geriatr Soc 2011;59:1855-63.

30.Gerhard-Herman MD, Gornik HL, Barrett C, Barshes NR, Porriere MA, Drachman DE, et al. 2016 AHA/ACC guideline on the management of patients with lower extremity peripheral artery disease. Circulation 2017;135:e726-79.

31.Giarola P. Effects of blood extract on plasma lipids, blood coagulation, fibrinolysis, and platelet aggregation in experimental hypercholesterolemia of rabbits. Arzneim-Forsch 1974; 24:925-8.

32.Gorenoi V, Brehm MU, Koch A, Hagen A Growth factors for angiogenesis in peripheral arterial disease (Review).

33.Harwood AE, King S, Totty J, Smith GE, Vanicek N, Chetter IC. A systematic review of muscle morphology and function in intermittent claudication. J Vasc Surg. 2017 Oct; 66(4):1241-1257.

34.Hedberg B, Angquist KA, Henriksson-Larsen K, Sjostrom M. Fibre loss and distribution in skeletal musclefrom patients with severe peripheral arterial insufficiency. Eur J Vasc Surg 1989;3:315-22.

35.Hiatt WR, Fowkes FG, Heizer G, Berger JS, Baumgartner I, Held P, Katona BG, Mahaffey KW, Norgren L, Jones WS, Blomster J, Millegard M, Reist C, Patel MR. Ticagrelor versus clopidogrel in symptomatic peripheral artery disease. N Engl J Med 2017;376:32-40.

36.Iida O, Nanto S, Uematsu M, Morozumi T, Kitakaze M, Nagata S. Cilostazol reduces restenosis after endovascular therapy in patients with femoropopliteal lesions. Journal of Vascular Surgery 2008; 48(1):144-9.

37. Jones WS, Duscha BD, Robbins JL, Duggan NN, Regensteiner JG, Kraus WE, Hiatt W, Dokun A, Annex B.Alteration in angiogenic and anti-angiogenic forms of vascular endothelial growth factor-A in skeletal muscle of patients with intermittent claudication following exercise training. Vasc Med 2012 17: 8 March 2012.

38.Kakkos SK, Geroulakos G, Nicolaides AN. Improvement of the walking ability in intermittent claudication due to superficial femoral artery occlusion with supervisedexercise and pneumatic foot and calf compression: a randomised controlled trial. European Journal of Vascular and Endovascular Surgery 2005;30(2):164-75.

39.Kibbe MR, Hirsch AT, Mendelsohn FO, Davies MG, Pham H, Saucedo J, et al. Safety and efficacy of plasmid DNA expressing two isoforms of hepatocyte

growth factor in patients with critical limb ischemia. Gene Therapy 2016; 23:306-12, 399 (corrigendum).

40.Kieffer E, Bahnini A, Mouren X, Gamand S. A new study demonstrates the efficacy of naftidrofuryl in the treatment of intermittent claudication. Findings of the Naftidrofuryl .Clinical Ischemia Study (NCIS). Int Angiol 2001; 20: 5865.

41.King S, Vanicek N, O'Brien TD. Dynamic muscle quality of the plantar flexors is impaired in claudicant patients with peripheral arterial disease and associated with poorer walking endurance. J Vasc Surg 2015;62:689-97.

42.Kitsis RN, Mann DL. Apoptosis and the heart: a decade of progress. J Mol Cell Cardiol 2005; 38: 1-2.

43.Koutakis P, Miserlis D, Myers SA, Kim JK, Zhu Z, Papoutsi E, et al. Abnormal accumulation of desmin in gastrocnemius myofibers of patients with peripheral artery disease: associations with altered myofiber morphology and density, mitochondrial dysfunction and impaired limb function. J Histochem Cytochem 2015;63:256-69.

44. Lane R.Exercise for intermittent claudication .Cochrane library, 2014.

45.Lazarous DF, Unger EF, Epstein SE, Stine A, Arevalo JL,Chew EY, et al. Basic fibroblast growth factor in patients with intermittent claudication: results of a phase I trial.Journal of the American College of Cardiology 2000;36(4): 123944.

46.Lederman RJ, Mendelsohn FO, Anderson RD, Saucedo JF, Tenaglia AN, Hermiller JB, et al. Therapeutic angiogenesis with recombinant fibroblast growth factor- 2 for intermittent claudication (the TRAFFIC study): a randomised trial. Lancet 2002;359(9323):2053-8. Lederman RJ, Tenaglia AN,

Anderson RD, Hermiller JB, Rocha-Singh K, Mendelsohn FO, et al. Design of the therapeutic angiogenesis with recombinant fibroblast growth factor-2 for intermittent claudication (TRAFFIC) trial. American Journal of Cardiology 2001;88(2):192-5.

47.Lee S-W, Ahn J-M, Han S, Park G-M, Cho Y-R, Lee W-S, et al. Differential impact of cilostazol on restenosis according to implanted stent type (from a pooled analysis of three DECLARE randomized trials). American Journal of Cardiology 2013; 112(9):1328-34.

48.Lee TM, Su SF, Hwang JJ, Tseng CD, Chen MF, Lee YT, et al. Differential lipogenic effects of cilostazol and pentoxifylline in patients with intermittent claudication: potential role for interleukin-6. Atherosclerosis 2001;158(2): 471-6.

49.Lee TM, Su SF, Tsai CH, Lee YT, Wang SS. Differential effects of cilostazol and pentoxifylline on vascular endothelial growth factor in patients with intermittent claudication. Clin Sci (Lond). 2001 Sep;101(3):305-11.

50.Luo T1, Li J, Li L, Yang B, Liu C, Zheng Q, Jin B, Chen Z, Li K, Zhang X, Zhang J. A study on the efficacy and safety assessment of propionyl-L-carnitine tablets in treatment of intermittent claudication. 2013.

51.Machicao F, Muresanu D.F., Hundsberger H et al. Плейотропный нейропротективный и метаболический эффекты Актовегина. Нейро-мышечные болезни.- 2012.- №4.- С.3-10.

52.Makitie J, Teravainen H. Histochemical changes in striated muscle in patients with intermittent claudication. Arch Pathol Lab Med 1977;101:658-63.

53.Mannarino E, Pasqualini L, Innocente S, Scricciolo V, Rignanese A, Ciuffetti G. Physical training and antiplatelet treatment in stage II peripheral arterial occlusive disease: alone or combined?. Angiology 1991;42(7):513-21.

54.Matyas L, Schulte KL, Dormandy JA, Norgren L, Sowade O, Grotzbach G, et al. Arteriogenic gene therapy in patients with unreconstructable critical limb ischemia: a randomized, placebo-controlled clinical trial of adenovirus 5-delivered fibroblast growth factor-4. Human Gene Therapy 2005;16(10):1202-11.

55.McDermott MM, Liu K, Tian L, Guralnik JM, Criqui MH, Liao Y, et al. Calf muscle characteristics, strength measures, and mortality in peripheral arterial disease: a longitudinal study. J Am Coll Cardiol 2012;59:1159-67.

56.McGuigan MR, Kraemer WJ, Deschenes MR, Gordon SE, Kitaura T, Scheett TP, et al. Statistical analysis of fiber area in human skeletal muscle. Can J Appl Physiol 2002;27:415-22.

57.Momsen AH, Jensen MB, Norager CB, Madsen MR, Vestersgaard-Andersen T,Lindholt JS. Drug therapy for improving walking distance in intermittent claudication: a systematic review and meta-analysis of robust randomised controlled studies.Eur J Vasc Endovasc Surg 2009; 38:463-474.

58. Money SR, Herd JA, Isaacsohn JL, Davidson M, Cutler B, Heckman J, et al.Effect of cilostazol on walking distances in patients with intermittent claudication caused by peripheralvascular disease. Journal of Vascular Surgery 1998; 27(2): 267-74.

59.Moraux A, Canal A, Ollivier G, Ledoux I, Doppler V, Payan C, et al. Ankle dorsi- and plantar-flexion torques measured by dynamometry in healthy subjects from 5 to 80 years. BMC Musculoskelet Disord 2013;14:1-11.

60.Muona K, Mäkinen K, Hedman M, Manninen H, Yla S. 10-year safety follow-up in patients with local VEGF gene transfer to ischemic lower limb. Herttuala Gene Therapy 2012;19:392-5.

61.Nikol S, Baumgartner I, Van Belle E, Diehm C, Visona A, Capogrossi MC, et al. Therapeutic angiogenesis with intramuscular NV1FGF improves amputation-free survival in patients with critical limb ischemia. Molecular Therapy 2008;16(5):972-8.

62.O'Donnell ME, Badger SA, Sharif MA, Makar RR, Young IS, Lee B, et al.The vascular and biochemical effects of cilostazol in diabetic patients with peripheral arterial disease. Vascular and Endovascular Surgery 2009.

63.Otsuka 21-95-201. A randomised double-blind study of the safety and efficacy of two different doses of cilostazol versus placebo in patients with intermittent claudication secondary to peripheral vascular disease. www.accessdata.fda.gov/ drugsatfdadocs/nda/99/20863.cfm (accessed December 2018)

64.Otsuka America. Pletal (Cilostazol) Tablets. Study 21- 87-101 www.accessdata.fda.gov/drugsatfdadocs/nda/99/ 20863.cfm (accessed December 2018).

65.Otsuka America. Pletal (Cilostazol) Tablets. Study 21-86-103. www.accessdata.fda.gov/drugsatfdadocs/nda/99/20863.cfm (accessed

December 2018).

66.Ouma GO, Jonas RA, Usman MH, Mohler ER III. Targets and delivery methods for t18herapeutic angiogenesis in peripheral artery disease. Vascular Medicine 2012;17(3):174-92.

67.Paravastu SC, Mendonca DA, Da Silva A. Beta blockers for peripheral arterial disease. Cochrane Database Syst Rev 2013;9:CD005508.

68.Radack K, Deck C. Beta-adrenergic blocker therapy does not worsen intermittent claudication in subjects with peripheral arterial disease. A metaanalysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med 1991; 151:1769-76.

69.Rajagopalan S, Mohler III E, Lederman RJ, Saucedo J, Mendelsohn FO, Olin J, et al. Regional angiogenesis with vascular endothelial growth factor (VEGF) in peripheral arterial disease: design of the RAVE trial. American Heart Journal 2003;145(6):1114-8.

70.Ritti Dias RM, Forjaz CL de M, Cucato GG, Costa LAR, Camara LC, Wolosker N, et al. Obesity decreases time to claudication and delays post-exercise hemodynamic recovery in elderly peripheral arterial disease patients. Gerontology 2009; 55:21-6.

71.Rizzo M, Corrado E, Patti AM, Rini GB, Mikhailidis DP. Cilostazol and atherogenic dyslipidemia: a clinically relevant effect?. Expert Opinion on Pharmacotherapy 2011; 12(4):647-55.

72. Robertson L, Andras A. Prostanoids for intermittent claudication.Cochrane Database Syst Rev 2013; 4:CD000986.

73.Robertson L, Andras A. Prostanoids for intermittent claudication. Cochrane Database Syst Rev. 2013 Apr 30;(4):CD000986.

74.Salhiyyah K, Forster R, Senanayake E, Abdel-Hadi M, Booth A, Michaels JA Pentoxifylline for intermittent claudication (Review).

75.Sallustio F, Rotondo F, Di Legge S, Stanzione P. Cilostazol in the management of atherosclerosis. Current Vascular Pharmacology 2010;8(3):363-72.

76.Schellong S, Baron Von Bilderling P, Grus JD, Lawall H, Grieger F, Ney U, et al. Intravenous alprostadil treatment compared to oral pentoxifylline treatment in outpatients with intermittent claudication: results of a clinical study. Vasa -Journal of Vascular Diseases 2012;41:78.

77.Shahin Y, Barnes R, Barakat H, Chetter IC. Meta-analysis of angiotensin converting enzyme inhibitors effect on walking ability and ankle brachial pressure index in patients with intermittent claudication. Atherosclerosis 2013;231:283-290.

78. Society for Vascular Surgery practice guidelines for atherosclerotic occlusive disease of the lower extremities: Management of asymptomatic disease and claudication. // J Vasc Surg. 2015 Mar;61(3 Suppl): 54-73.

79. Stevens JW, Simpson E, Harnan S, Squires H, Meng Y, Thomas S,Michaels J, Stasby G. Systematic review of the efficacy of cilostazol, naftidrofuryl oxalate and pentoxifylline for the treatment of intermittent claudication.

80.Strandness DE Jr, Dalman RL, Panian S, Rendell MS, Comp PC, Zhang P, et al.Effect of cilostazol in patients with intermittent claudication: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Vascular and Endovascular Surgery 2002; 36(2):83-91.

81.Ueno H, Koyama H, Mima Y, Fukumoto S, Tanaka S, Shoji T, et al. Comparison of the effect of cilostazol with aspirin on circulating endothelial progenitor cells and small-dense LDL cholesterol in diabetic patients with cerebral ischemia: a randomized controlled pilot trial. Journal of Atherosclerosis and Thrombosis 2011; 18(10):883-90.

82. Violi F, Basili S, Berger JS, Hiatt WR. Antiplatelet therapy in peripheral artery disease. Handb Exp Pharmacol. 2012;(210):547-63.

83.Weitz JI, Byrne J, Clagett GP, Farkouh ME, Porter JM, Sackett DL, Strandness DE Jr, Taylor LM. Diagnosis and treatment of chronic arterial insufficiency of the lower extremities: a critical review. Circulation 1996;94:3026-3049.

84.Whayne TF. A review of the role of anticoagulation in the treatment of peripheral arterial disease. Int J Angiol. 2012 Dec;21(4):187-94.

85. Williams B, Mancia G, Spiering W, Agabiti Rosei E, Azizi M, Burnier M, Clement DL, Coca A, de Simone G, Dominiczak A, Kahan T, Mahfoud F, Redon J, Ruilope L, Zanchetti A, Kerins M, Kjeldsen SE, Kreutz R, Laurent S, Lip GYH, McManus R, Narkiewicz K, Ruschitzka F, Schmieder RE, Shlyakhto E, Tsioufis C, Aboyans V, Desormais I; ESC Scientific Document Group. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J. 2018 Sep 1;39(33):3021-3104.

86.Willigendael EM, Teijink JA, Bartelink ML, Peters RJ, Büller HR, Prins MH. Smoking and the patency of lower extremity bypass grafts: a meta-analysis. J Vasc Surg 2005;42:67-74.

87.Ваулин НА. Применение пентоксифиллина при перемежающей хромоте. Медицинский совет; №4 (2015); 52-56.

88.Деев РВ, Калинин РЕ, Червяков ЮВ, Грязнов СВ, Мжаванадзе НД, Киселев СЛ, Исаев АА, Швальб ПГ, Староверов И Н, Нерсесян ЕГ. Результаты применения гентерапевтического препарата «Неоваскулген» у пациентов с хронической ишемией нижних конечностей: 1 год наблюдений. Вестник Национального медико-хирургического Центра им. Н.И. Пирогова; 2011; 6(4);20-25.

89.Кательницкий ИИ, Кательницкий ИгИ, Алексеева ГА. Первый опыт количественной оценки результатов терапевтического ангиогенеза. Клеточная трансплантология и тканевая инженерия; 2012; 7(4);83-85.

90.Кательницкий ИИ. Количественная оценка состояния сосудистого русла у больных облитерирующим атеросклерозом нижних конечностей на фоне применения методики терапевтического ангиогенеза. Клеточная трансплантология и тканевая инженерия; 2013; 8(4);88-90.

91.Кузнецов МР, Черников ВП, Болдин БВ, Родионов СВ, Тепляков СА Экспрессия фактора роста эндотелия сосудов VEGF в скелетных мышцах при хронической артериальной недостаточности нижних конечностей. // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2010. - Том.16. - №4 (приложение). - С.224 - 225.

92.Кузнецов МР, Черников ВП, Тепляков СА, Габиева МГ. Клинико-морфологические параллели различных степеней хронической артериальной недостаточности нижних конечностей. // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2010. - Том.16. - №3. - С.152 - 157.

93.Мавликеев МО, Плотников МВ, Максимов АВ, Гафиятуллина ГР, Муртазин АИ, Терегулов ЮЭ, Шамсутдинова ИИ, Гумерова АА, Ризванов АА, Киясов АП. Патогистологическая оценка состояния скелетной мышцы после прямой генной терапии vegf165 пациентов с хроническими облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей.Гены и клетки; 2014; 9(3); 105-111.

94.Остроумова ОД, Боброва ЛС Возможности Актовегина в улучшении когнитивных функций у пациентов с сосудистыми заболеваниями головного мозга. Атмосфера. Нервные болезни. 2006; 3: 28-32.

95.Плавинский СЛ, Шабалкин ПИ, Исаев АА, Деев РВ. Оценка стоимости-эффективности геннотерапевтического препарата «Неоваскулген» в лечении хронической ишемии нижних конечностей. Вестник Северо-

Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова; 2014; 6(2); 54-59.

96.Плавинский СЛ, Шабалкин ПИ. Оценка стоимости - полезности и стоимости - эффективности генно-терапевтического препарата Неоваскулген при лечении хронической ишемии нижних конечностей. Медицинский совет; 2017;14; 132-135.

97.Плотников МВ, Ризванов АА, Масгутов РФ, Мавликеев МО, Салафутдинов ИИ, Газизов ИМ, Романова ЮД, Шамсутдинова ИИ, Богов АА, Максимов АВ. Первый клинический опыт применения прямой генной терапии VEGF и bFGF при лечении пациентов с критической ишемией нижних конечностей. Клеточная трансплантология и тканевая инженерия; 2012; 7(3);180-184.

98.Тепляков СА Особенности морфо-функциональных изменений мышц при хронической артериальной недостаточности нижних конечностей. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, 2011г.

99.Фатахов ВВ, Насруллаев МН, Максумова НВ. Инфузионная терапия в комплексной амбулаторной реабилитации у больных с облитерирующий атеросклерозом артерий нижних конечностей. Казанский медицинский журнал; 2010; 2 (93); 386-388.

100. Фаттахов ВВ. Облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей в практике поликлинического хирурга. Практическая медицина; 2(41);2010; 126-130.

101. Фомин АА Першаков ДР Актовегин в лечении критической ишемии нижних конечностей. Хирургия 2015,08, с. 54-57.

102. Чеберда АЕ, Белоусов ДЮ, Кузнецов МР. Фармакоэкономический анализ нафтидрофурила у больных хроническими облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей. Качественная клиническая практика; №4 (2015); 15-32.

103. Червяков Ю.В., Староверов И.Н., Власенко О.Н., Бозо И.Я., Исаев А.А., Деев Р.В. Пятилетние результаты лечения больных хронической ишемией нижних конечностей с использованием генной терапии. Ангиология и сосудистая хирургия. Том 22 №4/2016; 38-43.

104. Червяков ЮВ, Власенко ОН. Эффективность генной терапии и стандартного консервативного лечения хронической ишемии нижних конечностей атеросклеротического генеза. Вестник хирургии; 2018; 177(2); 64-71.

105. Швальб ПГ, Гавриленко АВ, Калинин РЕ, Червяков ЮВ, Воронов ДА, Староверов ИН, Грязнов СВ, Мжаванадзе НД, Нерсесян ЕГ, Киселев СЛ, Исаев АА, Деев РВ. Эффективность и безопасность применения препарата «Неоваскулген» в комплексной терапии пациентов с хронической ишемией нижних конечностей (IIb-III фаза клинических испытаний). Клеточная трансплантология и тканевая инженерия; 2011; 4(3);76-83.

106. Шилов АМ, Князева ЛВ. Плейотропные эффекты Актовегина и его кардиопротективное действие у больных с ишемической болезнью сердца. Лечебное дело; 2012; №4; С.64-73.