Концепция механоэлектрического преобразования в миокарде на основе физико-химической природы цитоскелета тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.01, доктор биологических наук Шкляр, Татьяна Фридриховна

• Шкляр, Татьяна Фридриховна
• доктор биологических наук
• 2012

Оглавление диссертации доктор биологических наук Шкляр, Татьяна Фридриховна

ВВЕДЕНИЕ.

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

МЕХАНОЭЛЕКТРИЧЕСКАЯ СВЯЗЬ В НОРМАЛЬНОМ СЕРДЦЕ И ПРИ

ПАТОЛОГИИ.

1.1 Нарушение ритма.

1.2. Механочувствительные каналы.

1.2.1. Типы каналов.

1.2.2. Активность каналов и диастолический потенциал клетки.

1.2.3. Активность каналов и потенциал действия.

1.3. Передача механического сигнала и его преобразование.

1.3.1. Передача механического стимула в липидной мембране.

1.3.2. Трансформация механического стимула в эукариотических клетках.

1.4. Цитоскелет, как необходимый компонент системы механопреобразования.

1.4.1. Общие принципы построения цитоскелета.

1.4.2. Цитоскелет в кардиомиоцитах и его функциональное значение.

1.4.3. Модулирующее действие цитоскелета на мембранные ионные каналы.

1.4.4. Изменение вклада цитоскелета в клетках при развитии заболеваний и с возрастом.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Концепция механоэлектрического преобразования в миокарде на основе физико-химической природы цитоскелета»

Актуальность

Хорошо известно, что в возбудимых клетках и, в частности, в кардиомиоцитах механические переменные, прежде всего, деформация миокарда оказывает влияние на внутриклеточный потенциал покоя (ПП), контролируя при этом условия возникновения потенциала действия (Камкин и др., 2003; Камкин, Каменский, 2004; Lab, 1996; Taggart, 1996; Franz, 2000; Taggart, Lab, 2008). Данный феномен получил название механоэлектрической обратной связи (МЭС) в миокарде. Выраженность МЭС существенно возрастает при увеличении нагрузки на сердце вне зависимости от того, связано ли это с интенсивными физическими нагрузками или же развитием патологических изменений в сердечной мышце. Это влечет за собой, прежде всего, глобальные изменения в структуре сердечного ритма, которые могут приводить к фибрилляции желудочков.

Согласно данным ВОЗ различные нарушения ритма сердца являются первостепенной причиной внезапной смерти человека. В этой связи актуальность затронутой проблемы приобретает необычайную важность, поскольку для успешного предупреждения и лечения нарушений ритма сердца необходимо ясно представлять молекулярные механизмы, лежащие в основе механоэлектрического преобразования в кардиомиоцитах.

Традиционно, описание МЭС связывают с идентификацией и исследованием свойств специфических механочувствительных (МЧ) каналов в мембране клетки. Экспериментально установлено существование как неселективных, так и селективных активируемых растяжением каналов для различных типов ионов (Камкин и др., 2000, 2001, 2002; Ravens, 2003; Kamkin et al., 2003; Isenberg et al., 2005; Baumgarten, 2007; Nishimura et al., 2008).

Вместе с тем, даже самые детальные подробности строения МЧ каналов не дают представления о том, как происходит трансформация механического стимула растяжения) в электрофизиологический или биохимический ответ клетки. Существует несколько теорий для объяснения механоэлектрических преобразований в клетке. Одна из них, как полагают некоторые авторы, применима ко всем эукариотическим клеткам, подразумевает участие субмембранных структур цитоскелета (кортекса) в реализации МЭС (Hamill, Martinac, 2001; Baumgarten, 2007; Chalfie, 2009; Sachs, 2010). Доказательства необходимости присутствия актинового кортикального цитоскелета для механопреобразования получены в многочисленных исследованиях с применением цитохалазина, ингибитора полимеризации фибриллярного актина (Казанский и др., 2000; Wang et al., 2002; Isenberg et al., 2003; Karpushev et al., 2010).

Цитоскелет, особенно в субмембранной области, представляет собой рыхлую сеть биополимеров, образованную F-актином и множеством сопутствующих актин-связывающих белков (Weihing, 1985; Pullarkat et al., 2007; Baumgarten, 2007). Установлено, что концы молекулы филамина могут взаимодействовать с нитями актина, образуя между ними сшивки, тем самым, детерминируя трехмерное расположение актиновых филаментов (Weihing, 1985; Matsudaira, 1991). Кроме того, в клетках, обеспечивающих подвижность, обнаружен регуляторный белок р53 (JMY), который определяет формирование ансамблей актина в рыхлые сети (Wrighton, 2009).

С физико-химической точки зрения, трехмерные белковые структуры цитоскелета, погруженные во внутриклеточный раствор самых различных ионов, могут рассматриваться как полиэлектролитные гидрогели - то есть трехмерные полимерные сетки, несущие электрические заряды, локализованные на макромолекулярных нитях, и содержащие большое количество жидкой среды с распределенными в ней подвижными ионами. Необычайное сходство особенностей структуры синтетических и биологических полиэлектролитных гелей было отмечено рядом исследователей (Ling, 1990, 2003; Pollack, 2001, 2006).

Изучение свойств интактного цитоскелета в значительной мере лимитировано наличием множества взаимосвязанных явлений и процессов в клетке. Поэтому в исследованиях роли цитоскелета в регулировании клеточных функций широко используются математические и физические модели, которые с долей допущений, воспроизводят основные черты и свойства выбранного объекта (ОиПак й а1., 2006; Мойгас!, 2009).

В настоящей работе предлагается оригинальная экспериментальная модель цитоскелета на основе синтетических полиэлектролитных гидрогелей. Результаты изучения характеристик модельного цитоскелета позволили сформулировать новое теоретическое толкование совокупности экспериментальных фактов проявления механоэлектрических взаимоотношений в миокарде с позиции, согласно которой возможный молекулярный механизм МЭС тесно сопряжен с физико-химическими свойствами цитоскелета.

С точки зрения гелеподобной природы цитоскелета роль деформации в регулировании электрической активности миокарда может быть рассмотрена исходя из фундаментальных законов взаимодействия полимерных нитей цитоскелета со средой. Данный подход, опирающийся на универсальность законов для объяснения физических и биологических явлений, дает возможность по-новому взглянуть на природу ряда фактов, теоретическое обоснование которых открывает широкие возможности для диагностики и лечения заболеваний сердца.

Цель работы состояла в разработке теоретических основ молекулярного механизма механоэлектрического преобразования в миокарде путем использования методов экспериментального моделирования.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи исследования:

1. В экспериментах на изолированном миокарде лабораторных животных и препаратах сердечной мышцы человека, выделенных в ходе кардиохирургических операций, выявить влияние растяжения миокарда на электрическую активность кардиомиоцитов.

2. В экспериментах на изолированном миокарде животных установить механизмы регулирования величины растяжения мышцы в норме и патологии.

3. Теоретически обосновать и разработать экспериментальную модель цитоскелета на основе синтетических полиэлектролитных гидрогелей.

4. Количественно охарактеризовать механические и электрические свойства экспериментальной модели цитоскелета.

5. На экспериментальной модели цитоскелета определить факторы, регулирующие степень выраженности МЭС.

6. Сформулировать представления о механизме механоэлектрических преобразований в миокарде на основе сопоставления экспериментальных фактов, полученных на биологических и синтетических объектах.

Научная новизна работы a. Установлено, что в условно нормальном изолированном миокарде желудочков животных и человека в физиологическом диапазоне растяжений сердечной мышцы механоэлектрическая обратная связь выражена слабо. Возникновение патологических отклонений в сердце различного генеза приводит к увеличению степени влияния растяжения миокарда на внутриклеточный потенциал, что может провоцировать возникновение спонтанных ПД. b. Разработана экспериментальная модель неоднородности миокарда, состоящая из препаратов миокарда механически соединенных в последовательный тандем, и взаимодействующих друг с другом за счет компьютерных средств управления экспериментом в составе стенки сферического желудочка в реальном масштабе времени. c. Экспериментально обосновано, что в систолический период сердечного цикла регионы сердечной стенки растягиваются вследствие механической асинхронности в сердце, возникновение которой связано как с различием в структуре, так и функции участков сердечной стенки.

1. Выяснено, что в качестве экспериментальной модели трехмерной структуры цитоскелета могут быть использованы полиэлектролитные гидрогели на основе акриловой и полиметакриловой кислот. Разработаны критерии синтеза гелей с учетом подобия особенностей структуры цитоскелета, в частности, качественного сходства в степени сшивки и заряженности полимерных нитей, в использовании ключевых физиологически значимых противоионов. е. Установлено, что электрический потенциал внутри геля и внутриклеточный потенциал имеют близкое по величине значение, которое зависит от степени набухания геля, его ионизации и плотности сшивки полимерной сети, а также от ионной силы раствора, в которую гель помещен. £ Установлено, что механические свойства гидрогелей качественно и количественно схожи с характеристиками цитоскелета, и зависят от особенностей структуры, прежде всего, от плотности сшивки полимерной сети. g. Обнаружено существование механоэлектрической связи в синтетических гидрогелях, выраженность которой зависит, в первую очередь, от упругих свойств полимерной сети. Ь. Предложен механизм механоэлектрических преобразований в возбудимых клетках, в котором ключевая роль отводится универсальному физическому явлению конденсации зарядов на полимерной сети при ее растяжении.

Теоретическая значимость работы

Работа углубляет современные представления в области физиологии клетки и электрофизиологии о роли цитоскелета в регулировании электрической функции клетки за счет рассмотрения этого объекта с точки зрения трехмерной сети биополимеров, погруженной в цитозоль. В диссертационном исследовании оценен вклад цитоскелета в ионный баланс клетки в зависимости от степени ее растяжения с позиции фундаментальных физико-химических законов и явлений.

Практическая значимость работы

• Разработанная экспериментальная модель цитоскелета может быть использована в фундаментальных исследованиях для выяснения роли цитоскелета в регулировании механической и электрической активности мышечных клеток.

• Модель также может быть использована для тестирования механизмов антиаритмического действия фармакологических агентов при моделировании патологических ситуаций в миокарде.

• Методические аспекты работы по направленному синтезу гидрогелей и научные основы о механизмах регулирования в гелях механической и электрической активности могут составить теоретическую основу для создания искусственных биосовместимых протезов мышечной ткани.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Существование механоэлектрической обратной связи в миокарде сопряжено с физико-химическими свойствами полимерной сети цитоскелета, которые могут быть определены с высокой степенью адекватности на синтетических гидрогелях, выбранных в качестве экспериментальной модели цитоскелета.

2. Величина внутриклеточного потенциала в клетке зависит от ряда физико-химических характеристик цитоскелета, среди которых ключевую роль играет степень набухания и плотность сшивки полимерной сети.

3. Степень выраженности механоэлектрической обратной связи в клетке зависит от совокупности факторов, регулирующих ионный баланс между цитоскелетом и окружающей его средой, однако, при прочих равных условиях плотность сшивки полимерной сети выступает главным детерминантом механоэлектрического преобразования в миоците.

4. Механизм регулирования механоэлектрических взаимоотношений в клетке базируется на универсальном законе физики полимеров, и связан с конденсацией электрических зарядов на полимерной сети цитоскелета при ее осевой деформации.

Внедрение результатов работы

Материалы диссертационного исследования внедрены в педагогический процесс на кафедре медицинской физики УГМА в общем курсе лекций «Современная научная картина мира (раздел законы функционирования живых систем)», а также на кафедре молекулярной физики ИЕН УрФУ в специальных курсах лекций «Молекулярная природа биологической подвижности» и «Общая биология для физиков (раздел физиология клетки)».

Апробация работы

Основные положения исследования были представлены на ряде отечественных и зарубежных конференций, симпозиумов и съездов в форме стендовых докладов и устных сообщений. В частности, на Всемирном конгрессе «Клеточная и молекулярная биология», Франция, 2005; на 18 и 21 Российских конференциях «Проблемы теоретической и экспериментальной химии», Екатеринбург, 2008 и 2011; на Международных конференциях «Биологическая подвижность», Пущино, 2008 и 2010; на Международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук», Тюмень, 2010; на 17 Международной конференции «Механика в биологии и медицине», Польша, 2010; на 19 Международной конференции «Научного общества исследователей сердечнососудистой динамики», Япония, 2010. Работа была официально апробирована на межкафедральном заседании сотрудников ГБОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия с участием специалистов сторонних организаций.

Публикации

По материалам исследования опубликовано 60 печатных работ, из которых 17 в журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объем работы

Работа изложена по стандартной схеме и состоит из введения, обзора литературы, методического раздела, трех экспериментальных глав и обсуждения результатов. Манускрипт содержит 220 страниц текста и иллюстрирован 61 рисунком и 13 таблицами. Список литературы включает 323 цитируемых источника.

Заключение диссертации по теме «Физиология», Шкляр, Татьяна Фридриховна

187 ВЫВОДЫ

1. В нормальном миокарде желудочка экспериментальных животных и человека в физиологическом диапазоне деформаций сердечной стенки растяжение не оказывает выраженного влияния на механизмы, контролирующие механоэлектрическое преобразование в кардиомиоцитах. Напротив, в клетках патологически измененного миокарда желудочков деформация мышцы на 25% от начальной длины в среднем достоверно смещает ПП в сторону деполяризации на 16%. В миокарде предсердий деполяризация ПП при растяжении препаратов на такую же величину сопровождается также возникновением авторитмичности. Высокая чувствительность электрических характеристик кардиомиоцитов патологического миокарда к растяжению ассоциируется с увеличением диастолической жесткости сердечной ткани и/или нарушением ионного баланса через клеточную мембрану.

2. Наличие в сердечной стенке структурно-функциональной неоднородности, связанной, например, с региональными различиями в толщине стенки желудочка или же с задержками возбуждения регионов камеры оказывает влияние на деформацию миокарда не только в диастолическую часть сердечного цикла, но и в систолический период. Увеличение растяжения соответствующих регионов миокарда в фазы изоволюмического сокращения и изгнания крови может достигать 30% от их начальной длины.

3. Полиэлектролитные гидрогели акриловой (метакриловой) кислоты, выбранные в качестве экспериментальной модели цитоскелета, проявляют электрические (ПП от -70 до -190 мВ) и механические свойства (модуль Юнга 1-10 кПа), качественно и количественно схожие с биологическим прототипом. Поэтому с определенной долей допущений могут быть использованы для изучения роли цитоскелета.

4. Молекулярная природа электрохимического потенциала модельного цитоскелета связана с установлением Доннановского равновесия в полиэлектролитных гидрогелях, возникающего из-за ограниченной диффузии одноименных ионов на границе гель-растворитель. Величина потенциала модельного цитоскелета достоверно зависит от ряда факторов: степени набухания (г=-0,930; р<0,01), ионизации (г=0,925, р<0,01) и плотности сшивки полимерной сети(г=-0,975, р<0,01), а также от ионной силы окружающего цитоскелет раствора (г=-0,871, р<0,01).

5. Упругие свойства модельного цитоскелета зависят от ряда факторов, из числа которых плотность сшивки полимерной сети является наиболее важным и значимым детерминантом упругости цитоскелета. На это указывает линейная зависимость модуля упругости от степени сшивки полимерных нитей (г=-0,79; р<0,01).

6. Одноосное растяжение модельного цитоскелета вызывает сдвиг электрохимического потенциала геля в сторону деполяризации, причем, чем больше величина деформации, тем меньше по абсолютной величине потенциал (г=0,992, р<0,001). Выраженность этого явления увеличивается по мере уменьшения упругости полимерной сети.

7. Деполяризация модельного цитоскелета при растяжении обусловлена снижением концентрации свободных противоионов внутри полимерной сетки. Молекулярный механизм этого явления базируется на известном в физике полимеров законе конденсации зарядов на полимерной сети при ее растяжении.

8. Сформулированная концепция механоэлектрического преобразования в миокарде постулирует участие цитоскелета в регулировании ионного баланса между кортексом и жидкой фазой цитозоля, и дает обоснование важной роли физико-химических свойств цитоскелета в регулировании внутриклеточного потенциала.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ В ПРАКТИКУ

Материалы диссертационного исследования внедрены в педагогический процесс на кафедре медицинской физики УГМА в общем курсе лекций «Современная научная картина мира (раздел законы функционирования живых систем)», а также на кафедре молекулярной физики ИЕН УрФУ в специальных курсах лекций «Молекулярная природа биологической подвижности» и «Общая биология для физиков (раздел физиология клетки)».

5.3. Заключение.

Данные о наличие связи между механическими параметрами синтетических гидрогелей и их электрохимическими характеристиками приводятся в основном в работах в области физической химии высокомолекулярных соединений. Так, о существовании связи между степенью набухания и величиной электрохимического потенциала геля говорят результаты исследования, в котором было показано смещение потенциала при изменении концентрации катионов и анионов в растворителе, и при воздействии постоянного электрического поля на образцы гидрогеля (Оие1сЬ et а!., 2000). В других работах были приведены результаты численного моделирования и экспериментальных исследований поведения анионного геля в электрическом поле (\\/а11тег8рег§ег et а!., 2001, 2004). За счет применения модифицированной микроэлектродной техники для регистрации профиля электрического потенциала в геле было показано, что эффекты сжатия -набухания геля сопровождаются сдвигом потенциала Доннана. Сжатие геля в электрическом поле приводило к смещению потенциала в область менее отрицательных величин (деполяризации), а набухание к увеличению электроотрицательности (гиперполяризации) ^аИтегере^ег е£ а\., 2001).

Результаты, приведенные в настоящей работе, хорошо согласуются с уже известными фактами. Было установлено, что изменение электрохимического потенциала в геле тесно связано с его сжатием под влиянием ионов кальция в растворителе. Причем, чем в большей степени сжимался гель (уменьшалась степень набухания), тем менее отрицательным становился потенциал образца. Кроме того, в отличие от известных исследований удалось показать, что скорость сжатия геля и скорость изменения потенциала в нем прямо зависят от концентрации ионов кальция в растворителе.

Отрицательный потенциал Доннана анионного геля обусловлен более высокой концентрацией положительных противоионов внутри геля, чем в окружающей гель среде. Поэтому, в принципе, уменьшение потенциала при добавлении в среду ионов Са^ может быть следствием выравнивания концентрации положительных противоионов внутри и снаружи геля. Но в этом случае изменения потенциала должны предшествовать сжатию геля, которое будет наступать по мере диффузии ионов Са++ внутрь геля. Однако в наших экспериментах показано, что структурные изменения геля предшествуют изменению его потенциала, а не наоборот.

Как уже было сказано выше, наличие электрохимического потенциала в гидрогелях является следствием установления Доннановского равновесия в системе с ограниченной диффузией одного из ионов. Такими ионами являются диссоциированные полимерные звенья, которые, в отличие от противоионов гидрогеля, не могут свободно перемещаться. Можно проиллюстрировать некоторые соображения на примере геля MgПMAK, использованного в данном исследовании. Такая система содержит мономеры магниевой соли полиметакриловой кислоты. При их диссоциации образуются отрицательно заряженные звенья и ионы ]. При этом в окружающем растворе происходит реакция диссоциации воды с образованием протонов [Н*] и гидроксил-ионов [ОН"].

9+

Ионы [Н ], [ОН"] и [Mg ] могут свободно диффундировать из объема геля в окружающий раствор и обратно.

Напомним, что при установлении Доннановского равновесия разность потенциалов на границе геля можно определить из уравнения: ргр (ЧТН а) где Я - универсальная газовая постоянная; Т - температура в Кельвинах; Б - число Фарадея; С" и С+? концентрации любого из противоионов ([Н ] или [М§ ]) в воде и в геле, соответственно.

Концентрация противоионов [М§2+] внутри отрицательно заряженной сетки геля выше, чем в окружающей водной среде поэтому измеряемый электрохимический потенциал геля является отрицательным. Чем больше разность концентраций противоионов внутри и снаружи геля, тем больше отрицательные значения потенциала. Отсюда следует, что уменьшение отрицательных значений потенциала геля при его растяжении может быть обусловлено только уменьшением концентрации свободных противоионов внутри геля и/или повышением концентрации ионов снаружи геля.

Таким образом, феномен механоэлектрической связи в синтетических полиэлектролитных гидрогелях связан с изменением ионного баланса между гелем и окружающим его растворителем в ответ на деформацию. Возможные механизмы, лежащие в основе этого явления, будут детально рассмотрены в разделе «Обсуждение».

ОБСУЖДЕНИЕ

Настоящая работа была посвящена поиску механизмов, лежащих в основе трансформации механического растяжения возбудимых клеток в электрический сигнал, феномену, который наиболее ярко выражен в кадиомиоцатах, и получил название механоэлектрической обратной связи (МЭС) в миокарде. Обратная связь, в данном случае, подразумевает противоположность этого явления процессу электромеханического сопряжения в сократительных клетках.

В первом разделе экспериментальной части работы (см. главу III), были приведены данные исследования МЭС в сердечной ткани нормальных животных и человека, при возникновении в его сердце патологических изменений. Основной результат заключался в наличии принципиальной разницы между выраженностью МЭС в номе и патологии. В миокарде желудочка экспериментальных животных и нормальных клетках папиллярных мышц человека, разница в параметрах электрической активности кардиомиоцитов до- и после растяжения ткани в физиологическом диапазоне деформаций не была установлена.

Полученный результат не означает, что в таких клетках нет МЭС. Данный факт, скорее всего, говорит о том, что выбранный нами диапазон деформаций препарата не достаточен для проявления МЭС в конкретной клетке. Другими словами, относительное растяжение фрагмента нормальной ткани не совпадает по величине с относительным растяжением кардиомиоцита.

Действительно, на изолированных кардиомиоцитах желудочка крысы установлено, что их растяжение на 20% от начальной длины приводило к сдвигу мембранного потенциала на 15-20 мВ (№зЫтига е£ а1, 2008). Растяжение изолированных кардиомиоцитов желудочка морской свинки в примерно таком же диапазоне вызывало выраженную деполяризацию потенциала покоя (МзЫтига е/ а1, 2008). На математической модели электромеханического сопряжения в сердечной ткани была установлена величина деформации, способная вызвать появление индуцированного растяжением потенциала действия, равная 24% от начальной длины кардиомиоцита (СЬегиЫш е? а1, 2008).

Таким образом, полученный нами результат об отсутствии МЭС в нормальном миокарде свидетельствует о том, что в физиологическом диапазоне деформаций сердечной стенки растяжение не оказывает выраженного влияния на механизмы, контролирующие механоэлектрическое преобразование в кардиомиоцитах.

Напротив, в клетках патологически измененного миокарда МЭС была ярко выражена. При физиологических значениях деформаций препаратов нами было зафиксировано достоверное изменение параметров электрической активности кардиомиоцитов. Качественно похожий результат был получен и другими авторами на кардиомиоцитах пациентов с хронической сердечной недостаточностью, где незначительные деформации клетки сопровождались существенным сдвигом мембранного потенциала (Каткт е/ а1, 2000).

Сравнение результатов о выраженности МЭС в норме и патологии дает основание высказать несколько в одинаковой мере реалистичных суждений. Первое, степень МЭС зависит от морфологии миокарда, оказывающей влияние, прежде всего, на упругие свойства сердечной ткани. На это указывает исходно высокое пассивное напряжение и крутая зависимость «длина - пассивное» напряжение в патологическом миокарде, значение которых были установлены нами в препаратах предсердий, а также другими авторами (Мархасин, 1983; ТэЬ^ап, МагкЪаБШ, 1980). Данный факт, вероятно, связан с наличием гипертрофии и фиброза у пациентов с пороками сердца.

Второе суждение вытекает из результатов экспериментов с этмозином, согласно которым нарушение проводимости через натриевые каналы приводит к появлению МЭС в нормальном миокарде. Следовательно, можно говорить о соответствующей роли мембранных структур, регулирующих ионный баланс в клетке, и принимающих участие в реализации МЭС.

Здесь же следует добавить, что значительная вариабельность характеристик потенциалов клеток патологического миокарда, их высокая степень авторитмичности, как это было показано нами, дают основания рассматривать деформацию сердечной ткани в качестве модулятора электрической активности кардиомиоцтов и, следовательно, функции сердца при патологии, включая структуру сердечного ритма.

Важная роль деформации миокарда для деятельности сердца побудила нас к исследованию возможных механизмов растяжения сердечной стенки в норме и патологии. Для этого была разработана и использована гибридная модель желудочка, в которой с помощью компьютерных средств управления экспериментом свойства сердечной стенки были представлены двумя изолированными мышцами, а геометрия камеры в виде математической модели тонкостенной сферы. Использование двух препаратов миокарда, соединенных механически в последовательный тандем, позволило нам имитировать различные струкурно-функциональные неоднородности в стенке желудочка в норме и патологии. Это дало возможность изучить вклад неоднородности в регуляцию растяжения миокарда.

Принципиально важный результат этой части работы заключается в том, что существование в сердечной стенке физиологической неоднородности может оказывать влияние на растяжение миокарда не только в диастолическую часть сердечного цикла, но и в систолический период. На первый взгляд, установленный факт выглядит парадоксально: в систолу, когда миокард генерирует активное механическое напряжение и укорачивается, в отдельных регионах стенки происходит противоположный процесс - растяжение ткани!

Нами установлено, что причиной такого явления в сердце могут быть региональные различия в толщине стенки желудочка или же наличие физиологической последовательности возбуждения миокарда. В общем случае, полученные факты относятся к феномену механической асинхронности в сердце

Бляхман, 1996), то есть неодинаковому проявлению механической функции регионов сердечной стенки в пространстве и во времени.

Механическая асинхронность имеет место, как в нормальном, так и патологически измененном сердце, где масштабы этого явлений много больше, чем в норме. Связано это с нарушениями в структуре и функции миокарда в ответ на развитие того или иного заболевания, даже не обязательно непосредственно в сердце. Развитие гипертрофии или ишемии миокарда, связанный с этим фиброз сердечной ткани и многое другое есть факторы механической асинхронности.

При моделировании увеличения масштаба механической асинхронности в стенке желудочка за счет региональной ишемии или же значительной задержки возбуждения регионов, мы экспериментально продемонстрировали возможность аномальных растяжений миокарда в фазы изоволюмического сокращения и изгнания крови. Принимая во внимание высокую чувствительность патологически измененного миокарда к растяжению, полученный результат свидетельствует о потенциально высоком аритмогенном риске асинхронного сокращения миокарда. Иными словами, механическая асинхронность может выступать дополнительным детерминантом структуры сердечного ритма при патологии.

Сделаем промежуточные выводы по итогам рассмотренной части работы. Итак, в физиологическом диапазоне растяжений миокарда МЭС четко проявляется в патологически измененном сердце. В силу ряда причин, среди которых наличие высокой степени механической асинхронности регионов сердечной стенки, деформация вызывает частичную деполяризацию кардиомиоцитов, видоизменение формы ПД и возникновение авторитмичности. Это может быть связано с увеличением диастолической жесткости сердечной ткани и/или нарушением ионного баланса через мембрану кардиомиоцита.

Предполагается, что механизм механоэлектрической обратной связи в кардиомиоцитах реализуется за счет специализированных мембранных каналов, активируемых растяжением. Растяжение вызывает входящий деполяризующий ток, который через катионные каналы создается в основном, ионами натрия (В^атаЩе et al., 1991), a также через анионные каналы током ионов хлора (Baumgarten et al., 2003; Chiang et ai, 2004). В результате возникает постдеполяризация в виде осцилляции: потенциала покоя. Эти события были зарегистрированы как в эксперименте на изолированном сердце (Nazir, Lab, 1996), так и на клетках предсердий и желудочков, выделенных из миокарда животных и человека (Zeng et al., 2000). Повышение внутриклеточной концентрации натрия, в свою очередь, может запускать вторичные события с помощью ионов кальция, натрия и калия.

Предполагается также, что ключевая роль в регулировании активности механочувствительных каналов принадлежит цитоскелету клетки, прежде всего, его субмембранной структуре, кортексу (Gillespie, 2001, Ingber, 2008, Doyle, 2010). Высказана гипотеза, согласно которой кортекс выступает в качестве механического посредника между мембраной и механочувствительными каналами.

Реалистичность данной гипотезы была подтверждена в многочисленных экспериментах с цитохалазином, ингибитором полимеризации F-актина -основного компонента кортекса (Guharay 1984, Kim 1993, Karpushev 2010, Zhang 2000, Wang 2002, Els 1993, , Isenberg 2003, Kamkin 2003a). Действие цитохалазина приводит к снижению плотности сшивки трехмерной сети цитоскелета и уменьшению его упругости. Это обстоятельство может приводить к уменьшению жесткости мембраны и, следовательно, к повышению чувствительности канальных структур мембраны к растяжению (Mils, 1994; Dick 1998; Byfield, 2004; Rotsch, 2000).

С точки зрения объяснения наших находок в эксперименте на изолированном миокарде, упомянутые выше предположения других авторов вполне созвучны. Роль упругих свойств кардиомиоцитов и трансмембранных ионных токов в реализации МЭС выглядит весьма реалистично.

Вместе с тем, исходя из особенностей структуры и функции цитоскелета, его роль лишь в качестве посредника в регулировании МЭС выглядит, по меньшей мере, слишком примитивной. Чтобы расширить наши представления о значимости цитоскелета в регулировании функции клеток нами была разработана экспериментальная модель этого объекта на основе синтетических полиэлектролитных гидрогелей.

Выбор основывался на поразительном сходстве особенностей структуры синтетических и биологических полиэлектролитных гелей, отмеченном ранее рядом исследователей (Ling, 1990, 2003; Pollack, 2001, 2006). Действительно, кортекс представляет собой множество актиновых филаментов, полимерные цепи которых произвольно ориентированы. Взаимодействие с актином многочисленных актин-связывающих белков приводит к формированию рыхлой актиновой сети. Актин-связывающие белки фибрин, а-актинин формируют жгуты актиновых нитей, а филамин и спектрин способны связывать актиновые филаменты в трехмерную матрицу.

Таким образом, актин-связывающие белки выступают в роли сшивок и контролируют организацию актина в структуру, похожую на сетчатый гель (Васильев, 1996; Pollack, 2001, 2006). Трехмерная сеть микрофиламентов цитоскелета погружена в жидкую фазу цитозоля. Актин имеет отрицательно заряженные карбоксильные группы, а жидкая составляющая цитозоля содержит низкомолекулярные ионы (Nakamura, 1996; Tang, Janmey, 1996; Suzuki, 2009).

Полиэлектролитные гели, в свою очередь, представляют собой трёхмерные сшитые полиэлектролиты, набухшие в растворителе. Сшивки между полимерными цепями могут осуществляться как за счет лабильных зацеплений, образованных слабыми связями (например, водородными), так и за счет устойчивых ковалентных связей (Хохлов, 1998).

Поразительно, что силы, действующие между белками цитоскелета и жидкой фазой цитоплазмы те же самые, что и в синтетических полиэлектролитных гелях, помещенных в растворы воды. Они включают Ван-дер-ваальсовые силы, гидрофобные взаимодействия, водородные связи, кулоновские взаимодействия между участками заряженных белковых или полимерных сетей и окружающих их ионов.

Не смотря на необычайное структурное сходство синтетических гелей и актинового цитоскелета, первостепенный вопрос, на который нам необходимо было получить ответ, связан с функциональной адекватностью разработанной модели ее биологическому прототипу. Для этого мы детально изучили механические и электрические свойства гидрогелей. Возможность направленного и контролируемого синтеза гелей позволила нам подобрать материал, наиболее близкий по своим свойствам к биологическому прототипу.

Так, было установлено (см. главу .IV), что в синтетических гидрогелях возникает неравномерное распределение подвижных низкомолекулярных противоионов внутри геля и таких же ионов в окружающей гель среде. Это приводит к возникновению потенциала Доннана. Анионные гели, то есть, гели с преобладанием отрицательно заряженных кислотных групп, при установлении Доннановского равновесия обладают отрицательным электрическим потенциалом по отношению к окружающему растворителю.

Хотя данный факт был установлен и другими авторами (Guelch et al., 2000; Gao et al., 2003), созданные нами гели имели электрохимический потенциал близкий по величине к таковому в клетке. Важно отметить, что в качестве противоионов были использованы физиологически значимые для клетки элементы: натрий, калий, кальций, магний. Следовательно, формирование потенциала внутри геля также как и в клетке было связано с ограниченной диффузией аналогичных ионов.

Далее, было установлено, что полимерная сеть гидрогеля проявляет упругие свойства (см. главу IV), то есть при задании механических деформаций в объекте возникают силы противодействующие растяжению образца. Выяснилось, что по своим механическим характеристикам синтезированные нами гели напоминают клетки возбудимых тканей (Charras et al.; 2004; Nishimura et al., 2008). Более того, зарегистрированные величины упругости гидрогелей хорошо согласуются с данными других авторов, полученными при исследовании цитоскелета живых клеток.

Так, модуль Юнга актиновых волокон в эндотелиальных клетках имеет значение 5-10 кПа (Lu et al, 2008), в клетках фибробластов модуль упругости цитоскелета приблизительно равен 1 кПа (Mofrad, 2009). Модуль упругости изолированных кардиомиоцитов составлял 3-5 кПа (Nishimura et al, 2006).

Полученные параметры процесса релаксации (время релаксации, значение эффективной вязкости) также хорошо согласуются с результатами исследований на биологических объектах. (Tagawa et al, 1997; Lammerding et al, 2003; Nishimura et al, 2006; Alberts, 2009; Moreno-Flores etal., 2010).

Таким образом, полиэлектролитные гидрогели метакриловой кислоты, выбранные в качестве экспериментальной модели цитоскелета, проявляют электрические и механические свойства, качественно и количественно схожие с биологическим объектом. Следовательно, разработанная нами экспериментальная модель цитоскелета адекватна по структуре и функции биологическому аналогу. Необходимо добавить, что все эксперименты на синтетических и биологических объектах были выполнены на одном и том же оборудовании (см. Методы). И это есть дополнительный аргумент в пользу адекватности используемой модели.

В контексте поставленной цели настоящего исследования, наибольший интерес представляют результаты исследования МЭС в синтетических гидрогелях (см. главу V). Оказалось, что выбранные нами гели имеют высокую чувствительность к растяжению, подобно тому, что мы наблюдали в патологическом миокарде. Одноосное растяжение полиэлектролитного геля вызывало сдвиг потенциала в сторону деполяризации, причем, выраженность этого явления не зависела от типа тестируемого геля и выбранного противоиона, но была достоверно связана с упругими свойствами материала.

Исходя из природы возникновения Доннановского потенциала в геле, уменьшение отрицательных значений потенциала при его растяжении может быть обусловлено только снижением концентрации свободных противоионов внутри полимерной сетки. Базируясь на этом очевидном положении, мы можем предложить несколько механизмов для объяснения МЭС в гелях.

Первый механизм, назовем его условно «миграцией растворителя», основан на предположении о том, что при осевой деформации геля происходит разворачивание полимерных цепочек в продольном направлении, их сближение друг к другу и, как следствие, сжатие геля в поперечном сечении. При этом объем образца может уменьшаться за счет выхода из структуры геля воды с противоионами. В таком случае, разница в концентрации противоионов внутри и вне геля уменьшается и, как следует из уравнения Доннана, на границе гель/вода потенциал уменьшается по модулю.

Подобное толкование согласуется с результатами исследования, в котором образец геля помещался под пресс, после чего был определен объем вышедшей из него воды в зависимости от приложенных нагрузок (УегуооЛ е? а1, 2005). Кроме того, согласно результатам нашего исследования (см. главу IV), величина электрохимического потенциала завесила от степени набухания геля. Причем, чем меньше была степень набухания, тем менее электроотрицательным становился гель. Выход растворителя из структуры геля однозначно снижает его степень набухания, и это должно сопровождаться уменьшением потенциала по абсолютной величине.

Гипотеза о миграции растворителя во время осевых деформаций гидрогеля позволяет объяснить полученный в этой работе результат о влиянии скорости деформации на выраженность МЭС (см. главу V). С физической точки зрения, конформационные преобразования в структуре гидрогеля при его растяжении характеризуются определенным временем релаксации, которое определяется как отношение эффективного коэффициента внутреннего трения нитей к модулю упругости. Если скорость деформации геля превышает скорость релаксации, то конформационные преобразования и связанные с ними изменения объема просто не успевают развиться в полной мере, и величина потенциала изменяется в меньшей степени.

Второй механизм регулирования МЭС в гелях, названный нами «конденсацией противоионов», подразумевает изменение плотности заряда полимерной сети вследствие уменьшения межфиламентарного расстояния в геле при его продольном растяжении. Известно, что в процессе одноосной деформации аморфных полимеров происходит переход макромолекул из клубкообразной в выпрямленную конформацию, в результате чего одноименно заряженные цепи располагаются параллельно и сближаются друг с другом.

При этом электростатическое отталкивание между нитями полимера возрастает, что является термодинамически невыгодным процессом, который система (деформируемый гель) стремится компенсировать по принципу Ле-Шателье-Брауна. Процесс компенсации происходит за счет конденсации противоионов на полимерных нитях с образованием ионных ассоциатов. Это приводит к уменьшению эффективного заряда цепей и снижению сил отталкивания. Поскольку свободные противоионы связываются с цепью, их концентрация в геле уменьшается и его отрицательный потенциал снижается. При восстановлении размеров геля ионные ассоциаты вновь диссоциируют, противоионы освобождаются и отрицательное значение потенциала увеличивается.

Механизм «конденсации противоионов», также как и гипотеза о «миграции растворителя», позволяет объяснить полученный в этой работе результат о влиянии скорости деформации на величину электрохимического потенциала. В данном случае, за счет различий в характерных временах конформационных изменений макромолекул и процесса образования - разрушения ионных ассоциатов (Гуль, Кулезнев, 1994).

Итак, мы имеем две вполне правдоподобные гипотезы для объяснения МЭС в гелях, и стоим перед выбором наиболее реалистичной. Наше предпочтение склонилось в пользу «конденсации противоионов». Во-первых, потому что эта гипотеза базируется на универсальном законе, хорошо изученном и описанном в физике полимеров. Во-вторых, потому что в пользу гипотезы «миграции растворителя» у нас нет прямых экспериментальных доказательств постулируемому уменьшению объема геля при его продольной деформации.

Другими словами, наше предположение о выходе растворителя из геля при его растяжении является лишь умозрительным.

Вернемся к результатам исследования МЭС в гелях. Наиболее важный из них гласит о том, что выраженность МЭС прямо зависит от упругих свойств полимерной сети: чем больше плотность сшивки полимера (больше жесткость), тем слабее выражена МЭС. В основе этого явления, вероятно, лежит все тот же универсальный механизм конденсации противоионов при уменьшении расстояния между нитями геля вследствие его растяжения.

Действительно, при одинаковой величине осевой деформации в слабо сшитых гелях происходит большее сближение нитей, чем в плотно сшитых (жестких) гелях. Проиллюстрируем это положение качественной схемой (ниже), где показан образец геля в виде цилиндра с полимерными нитями внутри.

Пусть поперечное сечение образца геля Б0 в среднем пересекает N полимерных нитей. Среднее значение площади поперечного сечения, приходящееся на одну нить, составляет а0. При растяжении образца будет пропорционально уменьшаться как площадь поперечного сечения в целом, так и площадь, приходящаяся на одну нить. Нетрудно показать, что

N 1 + е' =

2)

Среднее расстояние между НИТЯМИ В поперечном сечении - Хо, XI, пропорционально корню из площади, приходящейся на нить.

Видно, что при заданной площади поперечного сечения образца и величине относительной деформации растяжения е сближение нитей обратно пропорционально корню из числа нитей, пересекающих поперечное сечение. То есть в редко сшитых гелях нити сближаются больше, чем в сильно сшитых (жестких) гелях.

Следовательно, в редко сшитых гелях концентрация свободных противоионов при растяжении будет уменьшаться сильнее, что приведет к более существенному изменению потенциала по сравнению с плотно сшитыми гелями. Поэтому в редко сшитых гелях феномен механоэлектрической связи выражен ярче, чем в плотно сшитых. Другими словами, снижение упругости полимерной сети геля сопровождается увеличением степени выраженности механоэлектрической связи.

Суммируя совокупность представленных фактов по изучению электрических и механических свойств экспериментальной модели цитоскелета, мы можем сформулировать новую концепцию механоэлектрического преобразования в возбудимых клетках и, в частности, в кардиомиоцитах.

Так, при растяжении клетки происходят конформационные преобразования в цитоскелете, в результате которых уменьшается межфиламентарное расстояние актиновых нитей, несущих отрицательный заряд. Это приводит к тому, что часть положительно заряженных противоионов конденсируется на актине, и концентрация свободных противоионов в субмембранной области клетки

Тогда:

3) уменьшается. При прочих равных условиях, данное обстоятельство должно сдвигать внутриклеточный потенциал в направлении деполяризации.

Флуктуации потенциала в клетке вследствие растяжения цитоскелета, вероятно, инициируют или регулируют активность механочувствительных каналов, усиливая выраженность МЭС. Такое толкование выглядит вполне правдоподобным, поскольку хорошо известно, что множество идентифицированных на сегодня мембранных каналов демонстрирует свою чувствительность как к деформациям, так и к величине потенциала внутри клетки (Martinac, 2004; Laitko et al., 2006; Morris, Juranka, 2007).

Таким образом, концепция механоэлектрического преобразования в миокарде постулирует участие цитоскелета в регулировании ионного баланса между субмембранным цитоскелетом и жидкой фазой клетки за счет вовлечения механизма конденсации ионов на полимерной сети. Это подразумевает, что физико-химические свойства цитоскелета, по крайней мере, частично контролируют внутриклеточный потенциал.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Шкляр, Татьяна Фридриховна, 2012 год

1. Бартенев Г.М. Физика и механика полимеров / Бартенев Г.М., Френкель С.Я. -Л.:Химия, 1990. -432с.

2. Бляхман Ф.А. Асинхронизм как модулятор сократимости миокарда и насосной функции левого желудочка: дис. . д-ра биол. наук : 13.00.13 / Бляхман Феликс Абрамович: НИИТиИО МЗ РФ.- Москва, 1996.- 167 с.

3. Вайнер Э.Н. Фибрилляция сердца при низких температурах / Вайнер Э.Н. // Успехи физиол. Наук. 1982,- №13, 100-119.

4. Василевская В.В. К теории заряженных полимерных сеток /Василевская В.В.,Хохлов А.Р. // Математические методы для исследования полимеров / Пущино. НЦБИ АН СССР, 1982. с. 45-52.

5. Васильев Ю.М. Клетка как архитектурное чудо / Васильев Ю.М. // Соросовский образовательный журнал, 1996. № 2. - С. 36-43.

6. Викулова Н. Деформация как аритмогенный фактор. Предсказания модели / Викулова Н, Мархасин B.C., Соловьева О. // Российский физиологический журнал им И М Сеченова. 2004. - Т. 90. - С. 426-427.

7. Горенцвит И.Э. Связь нарушений ритма желудочков с конечным диастолическим давлением в левом желудочке и его размерами при хронической ишемической болезни сердца / Горенцвит И.Э., Гусаров Г.В., Морошкин B.C. // Кардиология, 1986. -№ 4, С. 78-79.

8. Гросберг А.Ю. Статистическая физика макромолекул / Гросберг А.Ю., Хохлов

9. A.Р. М. Наука, 1989. - 344 с.

10. Гуль В.Е. Структура и механические свойства полимеров / Гуль В.Е., Кулезнев

11. B.Н. М. Лабиринт, 1994. - 367 с.

12. Ю.Изаков В.Я. Биомеханика сердечной мышцы / Изаков В.Я., Иткин Г.П.,

13. Мархасин B.C., Штейнгольд Е.Ш. М.: Наука, 1981. - 215 с. 11.Казанский В.Е. Роль микрофиламентов цитоскелета сердечных фибробластов в возникновении механоиндуцированных потенциалов (MIP) / Казанский В.Е.,

14. Киселева И.С., Камкии А.Г. // Вестник Российского государственного медицинского Университета. 2000. - №5. -С. 53-60.

15. Камкин А.Г. Механоэлектрическая обратная связь в здоровом сердце и сердце с некоторыми патологиями / Камкин А.Г., Киселева И.С. // Успехи Физиол.Наук. -2000.-Т. 31 .-С. 51-78.

16. Камкин А.Г. Ионные механизмы механоэлектрической обратной связи у клеток сердца / Камкин А.Г., Киселева И.С., Ярыгин В.Н. // Успехи физиологических наук. 2001. - Т.32. - №2. - С. 58-87.

17. Камкин А.Г. Новый тип ионных каналов / Камкин А.Г., Киселева И.С., Ярыгин В.Н. // Природа. 2002. - №3. - С.13-20.

18. Камкин А.Г. Фибрилляция, дефибрилляция / Камкин А.Г., Киселева И.С., Ярыгин В.Н. // Природа. 2002а. - №4. - С. 6-16.

19. Камкин А.Г. Механоэлектрическая обратная связь в сердце /Камкин А.Г., Ярыгин В.Н., Киселева И.С. изд-во «Натюрморт», 2000. - 352 с.

20. П.Клейнер P.E. Возможность предсказания желудочковых аритмий в восстановительном периоде после инфаркта миокарда / Клейнер P.E., Оливер Г.Ч. // Внезапная смерть. М.: Медицина, 1979. - С. 269-285.

21. Первис Р. Микроэлектродные методы внутриклеточной регистрации и ионофореза / Первис Р., М. Мир, 1983. - 40 с.

22. Розенштраух JI.В. Электрофизиологическое действие этмозина на миокард собаки / Розенштраух Л.В., Раффи Р., Элхаррер В., Зипес Д. // Кардиология. -1979. -№5.-С. 63-72.

23. Ферри Дж. Вязкоупругие свойства полимеров / Ферри Дж. М., Наука, 1985. -173-247 с.

24. Филиппова О.Е. Восприимчивые полимерные гели / Филиппова О.Е. // Высокомолекулярные соединения. 2000. - №12. - С. 2328 - 2352.

25. Фундаментальная и клиническая физиология / Под ред. А.Г. Камкина и А.А. Каменского. М.: Издательский центр «Академия», 2004. - С. 704-738.

26. Ходоров Б.И. Проблемы возбудимости / Ходоров Б.И. М.: Медицина, 1969.

27. Хохлов А.Р. Восприимчивые гели / Хохлов А.Р. //Соросовский образовательный журнал.-1998. -№.11. -С. 138-142.

28. Шумаков В.И. Анализ вязкоупругого поведения сердечной мышцы в состоянии покоя / В.И. Шумаков, В.Я. Изаков, B.C. Мархасин // Биомеханика кровообращения, дыхания и биологических тканей Рига, Зинатне, 1981. -С.164-169.

29. Ahmed N. Chloride channel activity of C1C-2 is modified by the actin cytoskeleton / Ahmed N„ Ramjeesingh M., Wong S., et al. // Biochem. J. 2000. - V. 352. - Pt 3. P. 789-794.

30. Alberts J.B. Molecular Biology of the Cell / Alberts B, Bray D, Lewis J, et al. New York: Garland, 1994.

31. Alberts J.B. Biophysically realistic filament bending dynamics in agent-based biological simulation / Alberts J.B. // PLoS One. 2009. -V. 4. - № 3. - e4748.

32. Anderson K.P. Clinical signification of ventricular tachycardia detected during embulatory monitoring after myocardial infarction / Anderson K.P., DeCamills J., Moss A.J. // Circulation. 1978. - V. 57. - P. 890-906.

33. Auth T. Diffusion in a Fluid Membrane with a Flexible Cortical Cytoskeleton / Auth Т., Gov N.S.// Biophysical Journal. 2009. - V. 96. - P. 818-830.

34. Babuty D. Mechanoelectric contributions to sudden cardiac death / Babuty D., Lab M.J. // Cardiovasc Res. 2001. - V. 50(2). - P. 270-279.

35. Bar-Coher Y. Electroactive polymer actuators as artificial muscles: reality, potential and challenges / Bar-Coher Y., Bellingham, SPIE Press, 2004. - P. 348-351.

36. Basset A.L. Chronic partial occlusion of the pulmonary artery in cat / Basset AL. Gelband H. // Circ. Res. 1973. - V. 32. - P. 15-20.

37. Basset A.L. Myocardial injury, fibrosis and cellular electrophysiologic abnormalities in cats with chronic left ventricular presume overloading / Basset AL., Gaide MS., Myerburg RJ., et al. // J.Mol.Cell.Cardiol. 1979. - V. 11. - N1. - P. 65.

38. Bathe M. Cytoskeletal bundle mechanics / Bathe M., Heussinger C., Claessens M.M.A.E., et al. // Biophysical Journal. 2008. - V. 94., issue 8. - P. 2955-2964.

39. Baumgarten C.M. Origin of Mechanotransduction: Stretch-Activated Ion Channels / Baumgarten C.M. // Cardiac Mechanotransduction / edited by Matti Weckstrom and Pasi Tavi., 2007. P. 8-27.

40. Baumgarten C.M. Swelling-activated chloride channels in cardiac physiology and pathophysiology / Baumgarten C.M., Clemo H.F. // Progress in Biophysics & Molecular Biology.- 2001. -V. 82. P. 25^12.

41. Berthier C. Supramolecular organization of the subsarcolemmal cytoskeleton of adult skeletal muscle fibers / Berthier C, Blaineau S. // A review. Biol Cell. 1997. V.89. -P. 413-434.

42. Bett G.C., Sachs F. Whole-cell mechanosensitive currents in rat ventricular myocytes activated by direct stimulation / Bett G.C., Sachs F.// J Membr Biol. 2000. - V. 173(3).-P. 255-63.

43. Bett G.C. Cardiac mechanosensitivity and stretch-activated ion channels / Bett G.C., Sachs F // Trends Cardiovasc Med. 1997. - V. 7. - P. 4-8.

44. Bigger J.T. Ventricular arrhythmias in ischemic heart disease: mechanism, prevalence, significance and management / Bigger J.T., Dresdale R,J., Weld F,N., et al. // Prog. Cardiovasc. Dis. 1977. - V. 19. - P. 255-300.

45. Boland J. Intracellular action potential changes induced in both ventricles of the rat by an acute right ventricular pressure overload / Boland J., Troquet J. // Cardiovascular Research. 1980. -V. 14. - P. 735-140.

46. Boyden P.A. Effects of atrial dilatation on atrial cellular electrophysiology: studies on cats with spontaneous cardiomyopathy / Boyden P.A., Tilley L.P., Liu S.K., Wit A.L. // Circulation. -1977. -V. 55/56. P. 48.

47. Browe D.M. Stretch of ßl Integrin Activates an Outwardly Rectifying Chloride Current via FAK and Src in Rabbit Ventricular Myocytes. / Browe D.M., Baumgarten C.M. // J Gen Physiol. -2002. -N.122. P. 689-702.

48. Burashnikov A. New developments in atrial antiarrhythmic drug therapy / Burashnikov A., Antzelevitch C. // Nature Reviews Cardiology. -2010. -V. 7,- P. 139148.

49. Bustamante J.O. Stretch-activated channels in heart cells: relevance to cardiac hypertrophy / Bustamante J.O, Ruknudin A, Sachs F. // J Cardiovasc Pharmacol. -1991.-V. 17,1. -P. S110-113.

50. Byfield F.J. Cholesterol Depletion Increases Membrane Stiffness of Aortic Endothelial Cells / Byfield F.J., Aranda-Espinoza H., Romanenko V.G., et al. // Biophys J. 2004. - V. 87(5). - P. 3336-3343.

51. Calabrese B. Mechanosensitivity of N-type calcium channel currents / Calabrese B, Tabarean I.V, Juranka P, Morris C.E. // Biophys J. 2002. - V. 83(5). - P. 2560-74.

52. Calaghan S.C. Cytochalasin D reduces Ca2+ sensitivity and maximum tension via interactions with myofilaments in skinned rat cardiac myocytes / Calaghan S.C, White E., Bedut S., Le Guennec J.Y. // J. Physiol. 2000. - V. 529. - P. 405-11.

53. Calaghan S.C. The role of the sarcomere and cytoskeleton in cardiac mechanotransduction / Calaghan S.C., White E. // Cardiac mechanotransduction / Ed. By M.Weckstron, 2007. P. 28-47.

54. Calkins H. Effect of acute volume load on refractoriness and arrhythmia development in isolated, chronically infarcted canine hearts / Calkins H., Maughan W.L., Weisman H.F. et al. // Circulation. 1989. -V.79. - P.687-697

55. Cantiello H.F. Actin filaments stimulate the Na+-K+ ATPase / Cantiello H.F. // Am J Physiol. 1995. - V. 269. - P. 637-643.

56. Cantiello H.F. Role of actin filament organization in cell volume and ion channel regulation / Cantiello H.F. // J. Exp. Zool. 1997. - V. 279. - № 5. - P. 425-435.

57. Carmeliet E. Cardiac transmembrane potentials and metabolism / Carmeliet E. // Cirdulation Res. 1978. - V. 42. - P. 577-587.

58. Chalfie M. A molecular model for mechanosensation in Caenorhabditis elegans / Chalfie M.//Biol. Bull. 1997,-V. 192.-P. 125-130.

59. Chalfie N. Neurosensory mechanotransduction / Chalfie N. // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2009. -V. 10. - P. 44-52.

60. Charras G.T. Estimating the Sensitivity of Mechanosensitive Ion Channels to Membrane Strain and Tension / Charras G.T, Williams B.A., Sims S.M., Horton M.A. // Biophysical J. 2004. - V. 87. - P. 2870-2884.

61. Chen J. Complexity in simplicity: monogenic disorders and complex cardiomyopathies/Chen J., Chien K. R. // J Clin Invest. 1999.- V.103.- P.1483-1485.

62. Chen B. M. Integrins and modulation of transmitter release from motor nerve terminals by stretch / Chen B. M., Grinnell A. D. // Science. -1995. V.269. -P.1578-1580.

63. Cherubini C. An electromechanical model of cardiac tissue: Constitutive issues and electrophysiological effects / Cherubini C., Filippi S., Nardinocchi P., Teresi L // Progress in Biophysics and Molecular Biology. 2008. - V. 97. - P. 562-573.

64. Chiang C.E. Swelling-activated chloride current is activated in guinea pig cardiomyocytes from endotoxic shock / Chiang C.E., Luk H.N., Wang T.M. // Cardiovasc Res. 2004. - V. 62. - P. 96-104.

65. Clemo H.F. Swelling-Activated Chloride Current Is Persistently Activated in Ventricular Myocytes From Dogs With Tachycardia-Induced Congestive Heart Failure / Clemo H.F., Stambler B.S., Baumgarten C.M. // Circulation Research. -1999.-V. 84.-P. 157-165.

66. Cohen C.J. Maximal upstroke velocity as an index of available sodium conductance / Cohen C.J., Bean B.P., Tsien R.W. // Circulation. Res. 1984. - V. 54. - P. 636-651.

67. Cooper J.A. Effects of cytochalasin and phalloidin on actin / Cooper J.A. // J. Cell Biol.- 1987.-V. 105.-P. 1473-1478.

68. Dangman K.H. Electrophysiologic characteristics of human ventricular and Purkinje fibers / Dangman KH., Danilo P., Mary-Rabine L., et al. // Circulation. 1982. -V.65.-P. 362-368.

69. Davis M.J. Integrins and mechanotransduction of the vascular myogenic response / Davis M.J., Wu X., Nurkiewicz T.R., et al. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. -2001.-V.280. H1427-H1433.

70. Dean J.W. Regional changes in ventricular excitability during load manipulation of the in situ pig heart / Dean J.W., Lab M.J. // Journal of Physiology. 1990. - V.429. -P. 387-400.

71. Denker S.P. Ion transport proteins anchor and regulate the cytoskeleton / Denker S.P., Barber D.L. // Current Opinion in Cell Biology/ 2002. -V. 14. - P. 214-220.

72. Dick D.J. Mechanical modulation of stretch-induced premature ventricular beats: induction of mechanoelectric adaptation period / Dick D.J., Lab M.J. // Cardiovasc. Res. 1998.-V. 38.-P. 181-191.

73. Donnan F.G. The theory of membrane equilibria / Donnan F.G. // Chemistry Review. -1924.-N 1.-P. 73-90.

74. Downar E. The effect of acute coronary artery occlusion on subepicardial transmembrane potentials in the intact porcine heart / Downar E., Janse M.J., Durrer D.//Circulation 1997.-V. 56.-P. 217.

75. Doyle A.D. Sensing tension / Doyle A.D., Yamada K.M. // Nature . 2010. - V.466. -P. 192-193.

76. Du H. Extracellular proteins needed for C. elegans mechanosensation / Du H., Gu G., William C.M., Chalfie M. //Neuron. 1996.-V. 16.-P. 183-194.

77. Du X.Y. Cardiac swelling-induced chloride current depolarizes canine atrial myocytes /Du X.Y., Sorota S. // Am J Physiol. 1997. - V.272. - P. 1904-1916.

78. Dudel J. The contribution of Ca ions to the current voltage relation in cardiac muscle /Dudel J., Peper K., Trautwein V.// Pfluger.Arch.Ges.Physiol. 1966. - V. 288. - P. 262-281.

79. Eble D.M., Spinale F.G. (1995,) Contractile and cytoskeletal content, structure and mRNA levels with tachycardia-induced cardiomyopathy / Eble D.M., Spinale F.G. // Am J Physiol. 1995. -v. 37. - H2426-H2439.

80. Ehler E. Cardiomyocyte Cytoskeleton and Myofibrillogenesis in Healthy and Diseased Heart / Ehler E., Perriard J-C. // Heart Fail Rev. 2000. -N. 5. - P. 259-269.

81. Els W.J. Sodium-dependent regulation of epithelial sodium channel densities in frog skin; a role for the cytoskeleton / Els W.J, Chou K.Y. // J Physiol. 1993. - V.462. -P.447-464.

82. Evans E. Elastic area compressibility modulus of red cell membrane / Evans E., Waugh R„ Melnik, L. // Biophys. J; 1976. - V. 16. - P. 585-595.

83. Fabiato A. The twoo components of the human atrial action potentials / Fabiato A., Fabiato F. // Circ. Res. 1971. - V. 29. - P. 296-305.

84. Fais S. Linkage between cell membrane proteins and actin-based cytoskeleton: the cytoskeletal-driven cellular functions / Fais S., Luciani F., Logozzi M. et al. // Histol Histopathol. 2000. -V.15. -P.539-549.

85. Fasciano II R.W. Factors governing mechanical stimulation in frog hearts / Fasciano II R.W., Tung L. // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 1999. - v. 277. - H2311-H2320.

86. Ferrans V.J. Human cardiac hypertrophy: Structural aspects / Ferrans V.J. // Eur Heart J. 1982.-N. 3. - P.15-27.

87. Ferrier G.K. Possible mechanisms of ventricular arrhythmias elicited by ischemia followed by reperfusion / Ferrier G.K., Monfat M.P., Lukas A. // Circ. Res. 1985. -V.56. - P.184-194.

88. Ferrier G.K. Cellular mechanism for the generation of ventricular arrhythmias by acetylstrophanthidin / Ferrier G.K., Saunders J.N., Mendez C. // Circ.Res. 1973. -V. 32.-P. 600-609.

89. Franz M.R. Mechano-electrical feedback in ventricular myocardium / Franz M.R.// Cardiovasc Res. 1996. - V. 32. -P. 15-24.

90. Franz M.R. Mechano-electrical feedback /Franz M.R.// Cardiovasc Res. -2000. V. 45.-P. 263-266.

91. Franz M.R. Mechanically induced action potential changes and arrhythmia in isolated and in situ canine hearts / Franz M.R., Burkhoff D., Yue D.T., Sagawa T.K. // Cardiovascular Research. 1989. - V.23. - P.213-223.

92. Franz M.R. Electrophysiological effects of myocardial stretch and mechanical determinants of stretch-activated arrhythmias / Franz M.R., Cima R., Wang D., et al.// Circulation. 1992. - V. 86. - P.968-978.

93. Galli C. Life on the wire: on tensegrity and force balance in cells / Galli C., Guizzardi S., Passeri G. et al. // Acta. Bio. Med. 2005. -V.76. - P. 5-12.

94. Gao F. Potentials in Anionic Polyelectrolyte Hydrogels / Gao F, Reitz F.B, Pollack G.H. // J. Appl. Polym. Sci. 2003. V. 89.-P. 1319-1321.

95. Gardel M. Elastic behavior of cross-linked and bundled actin networks / Gardel M., Shin J., Mackintosh F. et al. // Science. 2004. - V. 304. - P.1301-1305.

96. Gardel M.L. Mechanical Response of Cytoskeletal Networks / Gardel M.L., Kasza K.E., Brangwynne C.P. et al. //Methods in cell biology. 2008. - V. 89. - P. 487-519.

97. Garny A. Mechanical induction of arrhythmias during ventricular repolarization: Modeling cellular mechanisms and their interaction in two dimensions / Garny A., Kohl P. // Ann. N. Y. Acad. Sci. -2004. V. 1015.-P. 133-143.

98. Gelband H. Depressed transmembrane potntials during experimentally induced ventricular failure in cats / Gelband H., Basset A.C.// Circ Res. 1973. - V. 32. -P.625-634.

99. Gelband H. Electrophysiologic properties of isolated preparations of human atrial myocardium / Gelband H., Bush H.L, Rosen M.R., et al. // Circ Res. 1972. - V. 30. -P.293-300.

100. Gelband H. Acetylcholin-induced reversal on canine and feline atrial myocardial depression during stretch cardiac failure and drag toxicity / Gelband H., Myerburg R.J., Hoffman B.F., Basset A.C. // Circ Res. 1975. - V.57. - P.542-549.

101. Gillespie P.G. Molecular basis of mechanosensory transduction / Gillespie P.G., Walker R.G. // Nature. 2001. - V. 413. - P. 194-202.

102. Gilmor R.F. Cellular electrophysiologic ebnormalities of deseased human ventricular myocardium / Gilmor R.F., Heger J.J., Prystowsky E.N. // Am J Cardiol.1983.-V. 51. P.137-144.

103. Gilmor R.F. Basis electrophysiologic mechanisms for the development of arrhythmias. Clinical application / Gilmor R.F., Zipes D.P. // Med Clin N Amer.1984.-V. 68.-P. 795-818.

104. Grashoff C. Measuring mechanical tension across vinculin reveals regulation of focal adhesion dynamics / Grashoff C., Hoffman B.D., Brenner M.D., et al. // Nature 2010. - V. 466. - P.263-266.

105. Gu C.X. Stretch-activation and stretch-inactivation of Shaker-IR, a voltage-gated K+ channel / Gu C.X., Juranka P.F. Morris C.E. // Biophys. J. 2001. - V. 80. -P.2678-2693.

106. Gu Y. High-resolution scanning patch-clamp: new insights into cell function / Gu Y., Gorelik J., Spohr H.A., et al.// FASEB J. 2002. - V. 16. - P.748-750.

107. Guharay F. Stretch-activated single ion-channel currents in tissue-cultured embryonic chick skeletal muscle / Guharay F, Sachs F. // J Physiol. 1984. -V. 352. -P. 685-701.

108. Guilak F. Multiphasic models of cell mechanics / Guilak F, Haider M.A, Setton L.A.// Cytoskeletal Mechanics: Models and Measurement / Eds Mofrad M.R.K, Kamm R.D., 2006. New York: Cambridge Univ. Press. - P.84-102.

109. Hamill O.P. Twenty odd years of stretch-sensitive channels / Hamill O.P.// Pflugers Arch Eur J Physiol. - 2006. - V.453. - P.333-351.

110. Hamill O.P. Molecular basis of mechanotransduction in living cells / Hamill O.P., Martinac B.// Physiol. Rev. 2001. - V.81. - P.685-740.

111. Harland R.S. Polyelectrolyte Gels: Properties, Preparation and Applications / Harland R.S., Prud'homme R.K. // American Chemical Society. 1992. -Washington, DC. - P. 450.

112. Harston R.K. Integrins are the necessary links to hypertrophic growth in cardiomyocytes / Harston R.K., Kuppuswamy D.// Journal of Signal Transduction. -2011,-V.11.-P.8.

113. Hatt P.Y. Heart failure: An electron microscopic study of the left ventricular papillary muscle in aortic insufficiency in the rabbit / Hatt P.Y., Berjal G., Moravec J., Swynghedauw B.// J Mol Cell Cardiol. 1970. - P.235-247.

114. Haussier U. Role of the cytoskeleton in the regulation of CI- channels in human embryonic skeletal muscle cells / Haussier U., Rivet-Bastide M., Fahlke C., et al. // Pflugers Arch. 1994. - V.428. - P.323-330.

115. Hauswirth O. The mechanism of oscillatory activity at low membrane potentials in cardiac Purkinje fibres / Hauswirth O., Noble D., Tsien R.W. // J. Physiol. 1969. -V. 200. - P.255-265.

116. Hayakawa K. Actin stress fibers transmit and focus force to activate mechanosensitive channels /Hayakawa K, Tatsumi H, Sokabe M.// J Cell Sci. 2008.- V.121. P.496-503.

117. Hein S. The role of the cytoskeleton in heart failure / Hein S., Kostin S., Heling A., et al //. Cardiovasc Res. 2000. - V.45. - P. 273-278.

118. Hennekes R. Feedback loops involved in cardiac excitation-coupling: evidence for tow different pathways / Hennekes R., Kaufmann R.H., Lab M.J., Steiner R. // J.Mol.Cell.Cardiol. 1977. - V.9. - P. 699-713.

119. Heuser J. Filament organization revealed in platinum replicas of freeze dried cytoskeletons / Heuser J, Kirschner M. // J Cell Biol. 1980,- V.86. -P.212-234.

120. Hoffman B.F. Cellular mechanisms for cardiac arrhythmias / Hoffman B.F., Rosen M.R. // Circ. Res. 1981. - V.49. - P. 1 -15.

121. Hondeghem L.M. Validity of Vmax as a measure of sodium current in cardiac and nervous tissues / Hondeghem L.M.// Biophys. J. 1978. - V.23. - P.147-152.

122. Horber J. K. A Look at Membrane Patches with a Scanning Force Microscope / Horber J. K., Mosbacher J., Haberle W., et al. // Biophysical Journal. 1995. - V.68.- P.1687-1693.

123. Hordof A.J. The cellular electrophysiologic effects of digitalis on human atrial fibers / Hordof A.J., Spotnits A., Mary-Rabine L.M et al. // Circulation. 1978. -V.57. -P.223-229.

124. Hordof A.J. Electrophysiologic properties and response to pharmacologic agents of fibers from diseased human atria / Hordof A.J., Edie R., Malm J., et al. // Circulation. 1976. - V.54. - P.774-779.

125. Horner S.M. Contribution to Heart Rate Variability by Mechanoelectric Feedback Stretch of the Sinoatrial Node Reduces Heart Rate Variability / Horner S.M., Murphy C.F., Dick C.B., et al. // Circulation. 1996. - V. 94. - P. 1762-1767.

126. Hoshijima M. Mechanical stress-strain sensors embedded in cardiac cytoskeleton: Z disk, titin, and associated structures /Hoshijima M. // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2006. - V.290. - H1313-H1325.

127. Howard J. Hypothesis: a helix of ankyrin repeats of the NOMPC-TRP ion channel is the gating spring of mechanoreceptors / Howard J., Bechstedt S. // Curr. Biol. -2004. -V. 14. R224-R226.

128. Hu H. Stretch-activated ion channels in the heart / Hu H., Sachs F. // J. Mol. Cell Cardiol. 1997,- V.29. - P.1511-1523.

129. Hu J. Evidence for a protein tether involved in somatic touch / Hu J., Chiang L-Y., Koch M, Lewin G.R. // The EMBO Journal. 2010. - V.29. - P.855-867.

130. Humphrey J.D. Stress, strain, and mechanotransduction in cells / Humphrey J.D. // Journal of Biomechanical Engineering. 2001. - V. 123. - P.638-641.

131. Ingber, D.E. Tensegrity: the architectural basis of cellular mechanotransduction / Ingber, D.E. // Annu. Rev. Physiol. 1997. - V. 59. - P.575-599.

132. Ingber D.E. Opposing views on tensegrity as a structural framework for understanding cell mechanics / Ingber D.E. // J Appl Physiol. 2000. - V.89. -P.1663-1678.

133. Ingber D.E. Tensegrity I. Cell structure and hierarchical systems biology / Ingber D.E. // J Cell Sci. 2003. - V.l 16. -P.l 157-1173.

134. Ingber, D.E. Tensegrity II. How structural networks influence cellular information processing networks / Ingber, D.E. // Journal of Cell Science. 2003a. - V.l 16. -P.1397-1408.

135. Ingber D.E (2003) Mechanobiology and diseases of mechanotransduction / Ingber D.E // Ann Med. 2003 6. - V.35. - P. 1-14.

136. Ingber, D.E. Cellular mechanotransduction: putting all the pieces together again / Ingber, D.E. // The FASEB Journal. 2006. - V.20. - P.811-827.

137. Ingber D.E. Tensegrity-based mechanosensing from macro to micro / Ingber D.E // Progress in Biophysics and Molecular Biology. 2008. - V.97. - P. 163-179.

138. Isenberg G. Differential effects of stretch and compression on membrane currents and Na+.c in ventricular myocytes / Isenberg G, Kazanski V., Kondratev D., et al. // Progress in Biophysics & Molecular Biology. 2003. - V. 82. - P.43-56.

139. Jacot J.G. Mechanostransduction in Cardiac and Stem-Cell Derived Cardiac Cells / Jacot J.G., Raskin A.J., Omens J.H., et al. // Mechanosensitivity of the Heart / Eds. A. Kamkin, I. Kiseleva. -.Springer Science+Business Media, 2010. P. 99-139.

140. Jane-Lise S. The Extracellular Matrix and the Cytoskeleton in Heart Hypertrophy and Failure / Jane-Lise S., Corda S., Chassagne C., Rappaport L. // Heart Failure Reviews. 2000. - V.5. - P.239-250.

141. Janmey P.A. The cytoskeleton and cell signaling: Component localization and mechanical coupling / Janmey P.A. // Physiol Rev. 1998. - V.78. - P.763-781.

142. Jennings R.B. Structural changes in myocardium during acute ischemia / Jennings R.B., Ganote C.E.// Circ Res. 1974. - V.35 - P. 156-172.

143. Jie X. Mechanisms of Mechanically Induced Spontaneous Arrhythmias in Acute Regional Ischemia / Jie X., Gurev V., Trayanova N. // Circ Res. 2010. - V.106. -P.185-192.

144. Kamkin A. Stretch-activated currents in ventricular myocytes: amplitude and arrhythmogenic effects increase with hypertrophy / Kamkin A, Kiseleva I, Isenberg G. // Cardiovascular Research. 2000. - V. 48. - P.409-420.

145. Kamkin A. Characterization of stretch-activated ion currents in isolated atrial myocytes from human hearts / Kamkin A, Kiseleva I, Wagner KD, et al. // Pflugers Arch. 2003. - V.446. - P.339-346.

146. Kamkin A. Ion selectivity of stretch-activated cation currents in mouse ventricular myocytes / Kamkin A., Kiseleva I., Isenberg G. // Pflugers. Arch. 2003a. - V.446. -P.220-231.

147. Kamkin A.Cardiac fibroblasts and the mechano-electric feedback. Mechanism in healthy and diseased hearts / Kamkin A., Kiseleva I., Isenberg G., et al. // Prog. Biophys. Mol. Biol. 2003b. - V.82. - P.l 11-120.

148. Kaprielian R.R. Dystrophin and the Cardiomyocyte Membrane Cytoskeleton in the Healthy and Failing Heart / Kaprielian R.R., Severs N.J. // Heart Fail Rev. 2000. -V.5. -P.221-238.

149. Kardesh M. The effect of complete ischemia on the intracellular electrical activity of the whole mammalian heart / Kardesh M., Hogencamp C.E., Bihg R.J. // Circ. Res. 1958. - V.6. - P.715-720.

150. Karpushev A.V, Ilatovskaya D.V., Pavlov T.S. Intact Cytoskeleton Is Required for Small G Protein Dependent Activation of the Epithelial Na+ Channel / Karpushev

151. A.V, Ilatovskaya D.V., Pavlov T.S. H PLoS One.- 2010. V.5. - P.e8827.

152. Kashani A.H. Hypertonic enhancement of transmitter release from frog motor nerve terminals: Ca2+ independence and role of integrins / Kashani A.H, Chen B.M, Grinnell A.D.// J Physiol. 2001. - V. 530. - P.243-52.

153. Katzung B.G. Effects of extracellular calcium and sodium on depolarization-induced automaticity in quinea-pig papillary muscle / Katzung B.G. // Circ. Res. -1975.-V. 37. -P.118-127.

154. Katzung B.G. Effects of extracellular potassium on ventricular automaticity and evidence for a pacemaker current in mammalian ventricular myocardium / Katzung

155. B.G. Morgenstern J.A. // Circ. Res. 1977. - V.40. - P. 105-111.

156. Kaufmann R.H. Feedback interaction of mechanical and electrical events in the isolated mammalian ventricular myocardium (cat papillare muscle) / Kaufmann R.H., Lab M.J., Hennekes R. // Pflug.Arch. V.324. - P.100-123.

157. Kecskemeti V. Physiological and pharmacological analysis of transmembrane action poentials of human atrial fibers / Kecskemeti V., Kelemen K //. Adv. Myocardial. 1985. - V.6. - P.37-47.

158. Keldermann R.H. Modeling cardiac mechano-electrical feedback using reaction-diffusion-mechanics systems / Keldermann R.H., Nash M.P., Panfilov A.V. // Physica D. 2009. - V.238. - P. 1000-1007.

159. Kellenberger S. Epithelial Sodium Channel/Degenerin Family of Ion Channels: A Variety of Functions for a Shared Structure / Kellenberger S., Schild L. // Physiol Rev. V. 82. -P.735-767.

160. Kelly M. Prognostic significace of left ventricular ejection fraction after acute myocardia infarction / Kelly M, Thompson P, Quinlan M. // Br Heart J. 1985. -V.53. - P. 16-24.

161. Kim D. Novel cation-selective mechanosensitive ion channel in the atrial cell membrane / Kim D. // Circ Res. 1993. - V.72. - P.225-231.

162. Kinoshita M. A statistical-mechanical analysis on the hypermobile water around a large solute with high surface charge density / Kinoshita M, Suzuki M. // J. Chem. Phys. 2009. - V.130. - P.014707.

163. Kirber M.T. Multiple pathways responsible for the stretch-induced increase in Ca concentration in toad stomach smooth muscle cells / Kirber M.T., Guerrero-Hernández A., Bowman D.S. // J. Physiol. 2000. - V.524. - P.3-17.

164. Koh S.D. Stretch-dependent potassium channels in murine colonic smooth muscle cells /Koh S.D, Sanders K.M. //J. Physiol. 2001. V.533. - P. 155-163.168.

165. Kiseleva I. Mechanoelectric feedback after left ventricular infarction in rats / I/Kiseleva, A. Kamkin, K.-D. Wagner, H.Theres, et al. // Cardiovascular Research. -2000.-V.45. -P.370-378.

166. Kocic I. Ionic basis for membrane potential changes induced by hypoosmotic stress in guinea-pig ventricular myocytes / I. Kocic, Y. Hirano, M. Hiraoka // Cardiovascular Research. -2001. -V.51. -P.59-70.

167. Koh S.D. Stretch-dependent potassium channels in murine colonic smooth muscle cells / S.D. Koh, K.M. Sanders // J Physiol. 2001. - V. 533. - P. 155-163.

168. Kohl P. Effects of mechanosensitive ion channels on ventricular electrophysiology: Experimental and theoretical models / P. Kohl, C. Bollensdorff, A. Garny //Exp. Physiol. -2006. -V.91. -P.307-321.

169. Kohl P. Stretch-induced changes in heart rate and rhythm: Clinical observations, experiments an mathematical models / P. Kohl, P.J. Hunter, D. Noble // Prog. Biophys. Molec. Biol. 1999. - V.71. - P.91-138.

170. Kohl P. Sudden cardiac death by Commotio cordis: role of mechano—electric feedback / P. Kohl, A.D. Nesbitt, P.J. Cooper, M. Lei // Cardiovasc Res. 2001. -V.50. - P.280-289.

171. Kohl P. (2003) Cardiac mechano-electric feedback: past, present, and prospect / P. Kohl, U. Ravens // Progress in Biophys. Molec. Biol. 2003. - V.82. - P.3-9.

172. Kohl P. Mechano-Electric Feedback and Cardiac Arrhythmias / P. Kohl, U. Ravens // Prog. Biophys. Molec. Biol., Elsevier Ltd, 2003a. V.82. - P. 1-266.

173. Kostin S. The Cytoskeleton and Related Proteins in the Human Failing Heart / S. Kostin, S. Hein, E. Arnon et al. // Heart Failure Reviews. 2000. - V.5. - P.271-280.

174. Kung C. A possible unifying principle for mechanosensation / C. Kung // Nature. 2005. - V.436. - P.647-654.

175. Lab M.J. (1996) Mechanoelectric feedback (transduction) in heart: concepts and implications. Cardiovasc. Res., 32, P. 3-14.

176. Lab M.J. Mechanically dependent changes in action potentials recorded from the intact frog ventricle / M.J. Lab // Circ. Res. 1978. - V.42. - P.519-528.

177. Lab M.J. (1980) Contraction-excitation feedback in myocardium. Circ. Res., 50, 757-766.

178. Lab M.J. Mechanically dependent changes in action potentials recorded from the intact frog ventricle / M.J. Lab // Circ. Res. 1978. - V.42. - P.519-528.

179. Lab M.J. Contraction-excitation feedback in myocardium / M.J. Lab // Circ. Res. 1980.-V.50.-N 6.-P. 757-766.

180. Lab M.J. Mechanoelectric feedback (transduction) in heart: concepts and implications / M.J. Lab // Cardiovasc. Res. 1996. - V. 32. - № 1. - P. 3-14.

181. Lab M.J. Mechanically Mediated Crosstalk in Heart / M.J. Lab // Mechanosensitivity in Cells and Tissues / Eds. A. Kamkin , I. Kiseleva Moscow: Academia, 2005. -P.342-362.

182. Laitko U. Membrane stretch slows the concerted prior to opening in a Kv channel / U. Laitko, P.F. Juranka, C.E. Morris // J. Gen. Pgysiol. 2006. - V. 127(6). - P.687-701.

183. Lammerding H.H. Quantitative measurement of active and passive mechanical properties of adult cardiac myocytes / H.H. Lammerding, H. Huang, P.T. So // IEEE Eng. Med. Biol. Mag. 2003. - P.124-127.

184. Lazzara R. Effects of lidocaine on hypoxic and ischemic cardiac cells / R. Lazzara, R.R. Hope, Kl-Sherif. // Am.J.Cardiol. 1978. - V.41. - P.872-879.

185. Leterrier J.F. Water and the cytoskeleton / Leterrier, J.F. // Cell and Molecular Biology. 2001. - (Noisy-le-grand)47. - P.901-923.

186. Li G.-R. Biphasic effects of cell volume on excitation-contraction coupling in rabbit ventricular myocytes / G.-R. Li, M. Zhang, L.S. Satin, C.M. Baumgarten // Am J Physiol Heart Circ Physiol.- 2002. V.282. - P.H1270-H1277.

187. Lim C.T., Zhou E.H., Quek S.T. (2006) Mechanical models for living cells / C.T. Lim, E.H. Zhou, S.T. Quek // Journal of Biomechanics. 2006. - V.39. - P.195-216.

188. Lin W. Dual Stretch Responses of mHCN2 Pacemaker Channels: Accelerated Activation, Accelerated Deactivation / W. Lin, U. Laitko, P.F. Juranka, C.E. Morris // Biophys J. 2007. - V.92. - P. 1559-1572.

189. Ling G.N. A New Theoretical Foundation for the Polarized-Oriented Multilayer Theory of Cell Water and for Inanimate Systems Demonstrating Long-range Dynamic

190. Structuring of Water Molecules / G.N. Ling // Physiol. Chem. Phys. Med. NMR. -2003. V.35. - P.91-130.

191. Ling G.N. The physical state of potassium ion in the living cell / G.N. Ling // Scanning Microsc. 1990. - V.4. - P.737-750.

192. Lu L. Mechanical properties of actin stress fibers in living cells / L. Lu, S.J. Oswald, H. Ngu, F.C.P. Yin // Biophysical Journal. 2008. - V.95. - P.6060-6071.

193. Manasek F.J., Burnside B., Stroman J. The sensitivity of developing cardiac myofibrils to cytochalasin-B / F.J. Manasek, B. Burnside, J. Stroman // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1972. - V.69. -.P.308-312.

194. Maniotis A.J. Demonstration of mechanical connections between integrins, cytoskeletal filaments, and nucleoplasm that stabilize nuclear structure / A.J. Maniotis, C.S. Chen, D.E. Ingber // PNAS. 1997. - V. 94 (3). - P.849-854.

195. Markin V.S. Thermodynamics of mechanosensitivity / V.S. Markin, F. Sachs // Phys Biol. 2004. -V.I.-P. 110-124.

196. Maroto R. TRPC1 forms the stretch-activated cation channel in vertebrate cells / R. Maroto, A. Raso, T.G. Wood, et al. //Nat. Cell Biol. 2005. - V.7. - P.179-185.

197. Martinac B. Mechanosensitive ion channels: molecules of mechanotransduction / B. Martinac // Journal of Cell Science. 2004. - V.l 17. - P.2449-2460.

198. Martinac B. Gramicidin A channels switch between stretch activation and stretch inactivation depending on bilayer thickness / B. Martinac, O.P. Hamill // Proc Natl Acad Sci USA.- 2002. V. 99(7). - P.4308-4312.

199. Mary-Rabine L. Mechanisms for impulse initiation in isolated human atrial fibers / L. Mary-Rabine, A. Hordof, P. Danilo, et al. // Circ. Res. 1980. - V.47. - N.2. -P.267-277.

200. Mary-Rabine L. The relationship of human atrial cellular electrophysiology to clinical function and ultrastructure / L. Mary-Rabine, A. Albert, T.D. Pham, et al. // Circ Res. 1983. - V.52(2). - P. 188-199.

201. Matsudaira P. Modular organization of actin crosslinking proteins / P. Matsudaira //Trends Biochem. Sci. 1991. - V.l 6. - № 3.P. - P. 87-92.

202. Matthews B.D. Cellular adaptation to mechanical stress: role of integrins, Rho, cytoskeletal tension, and mechanosensitive ion channels / B.D. Matthews, D.R. Overby, R. Mannix, D.E. Ingber//J. Cell Sci.-2006. V.l 19. - P.508-518.

203. Mazzochi C. Interaction of epithelial ion channels with the actin-based cytoskeleton / C. Mazzochi, D.J. Beños, P.R. Smith. // Am J Physiol Renal Physiol. -2006.-V.291.-F1113-F1122.

204. Mills J.W. The cytoskeleton and membrane transport / J.W. Mills, E.M. Schwiebert, B.A. Stanton // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 1994. -V.3. - № 5. - P. 529-534.

205. Moe P. Assessment of potential stimuli for mechano-dependent gating of MscL: effects of pressure, tension, and lipid headgroups / P. Moe, P. Blount // Biochemistry. 2005. - V.44. - P.12239-12244.

206. Mofrad M.R.K. Rheology of the Cytoskeleton / M.R.K. Mofrad // Annu. Rev. Fluid Mech. 2009. - V.41. - P.433-453.

207. Morena H. Comparison of the effects of regional ischemia, hypoxia, hyperkalemia and acidosis on intracellular and extracellular and metabolism in thq porcine heart / H. Morena, M.J. Jense, J.W. Fiolet, et al. // Circ. Res. 1980. - V. 46. - P.634-646.

208. Moreno-Flores S. Stress relaxation microscopy: imaging local stress in cells / S. Moreno-Flores, R. Benitez, M.D. Vivanco, J.L. Toca-Herrera // J Biomech. —2010. — V.43. -P.349-354.

209. Morris C.E. Nav channel mechanosensitivity: activation and inactivation accelerate reversibly with stretch / C.E. Morris, P.F. Juranka // Biophys J. 2007. -V.93(3). - P.822-833.

210. Na S. Rapid signal transduction in living cells is a unique feature of mechanotransduction / S. Na, O. Collin, F. Chowdhury, B. Tay, M.X. Ouyang // Proc Nat Acad Sci USA. 2008. -V. 105. -P.6626-6630.

211. Nakamura H. Roles of electrostatic interaction in proteins / H. Nakamura // Q Rev Biophys. 1996.-V.29.-P. 1-90.

212. Nattel S. Atrial remodeling and atrial fibrillation: mechanisms and implications / S. Nattel, B. Burstein, D. Dobrev // Circ. Arrhythm. Electrophysiol. 2008. - V.l. -P.62-73.

213. Nazir S.A. Mechanoelectric feedback in the atrium of the isolated guinea-pig heart /S.A. Nazir, M.J. Lab//Cardiovasc. Res. 1996. - V.32. - № 1. - P.112-119.

214. Nebl T. Proteomic Analysis of a Detergent-resistant Membrane Skeleton from Neutrophil Plasma Membranes / T. Nebl, K.N. Pestonjamasp, J.D. Leszyk // The Journal of Biological Chemistry. 2002. - V. 277. - P.43 399-43409.

215. Niggel J. Mechanically induced calcium movements in astrocytes, bovine aortic endothelial cells and C6 glioma cells / J. Niggel, W. Sigurdson, F. Sachs // J Membr Biol. 2000. - V.174(2). - P.121-34.

216. Nishimura S. Microtubules modulate the stiffness of cardiomyocytes against shear stress / S. Nishimura, S. Nagai, M. Katoh // Circ. Res. 2006. - V.98. - P.81-87.

217. Nishimura S. Responses of single-ventricular myocytes to dynamic axial stretching / S. Nishimura, K. Seob, M. Nagasakia, et al. // Prog. Biophys. Mol. Biol. -2008. V.97. - № 2-3. - P. 282-297.

218. Noble D. The initiation of the heart beat / D. Noble Oxford. Clarendon Press, 1975. - 144 p.

219. Orr A.W. Mechanisms of Mechanotransduction / A.W. Orr, B.P. Helmke, B.R. Blackman, M.A. Schwartz // Developmental Cell. 2006. - V.10. - P. 11-20.

220. Osada Y. Polymer gels and networks / Y. Osada, A.R. Khokhlov. Marcel Dekker, Inc., New York, 2002. - P. 177-218.

221. Parker K.K. The effects of tubutin-binding agents on stretch-induced ventricular arrthythmias / K.K. Parker, K. Taylor, B. Atkinson, D.E. Hansen // European J. of Pharmacol. 2001. - V.417. -P.131-140.

222. Pascarel C. Effects on L-type calcium current of agents interfering with the cytoskeleton of isolated guinea-pig ventricular myocytes / C. Pascarel, F. Brette, O. Cazorla, J. Y. Le Guennec // Exp. Physiol- 1999. V.84. - P. 1043-1050.

223. Patel A.J. Inhalational anesthetics activate two-pore-domain background K+ channels / A.J. Patel, E. Honore, F. Lesage, et al. // Nat. Neurosci. 1999. - V.2. -P.422-426.

224. Penefsky L.J. Effects of stretch on mechanical and electrical properties of cardiac muscle / L.J. Penefsky, B.F. Hoffman // Am.J.Physiol. 1963. - V.204. -P.433-438.

225. Penkoske P.A. Disparate electrophysiological alterations accompanying dysrhythmia due to coronary acclusion and reperfusion in the cat /P.A. Penkoske, B.E. Sobel, P.B. Corr// Circulation. 1978. - V.58. - P.1023-1035.

226. Peters T. Ion transport and permeability of the plasmalemma during hypoxia / T. Peters, J. Preuner // Protection of tissues aganst hypoxia. -1982. P. 337-344.

227. Pfaff V. Integrin ß Cytoplasmic Domains Differentially Bind to Cytoskeletal Proteins / V. Pfaff, S. Liu, D.J. Erle, M.H. Ginsberg // J. Biol. Chem. 1998. - V.273. - P.6104-6109.

228. Pollack G.H. Cells, Gels and the Engines of Life / G.H. Pollack Seattle: Ebner&Sons; 2001. - 320 p.

229. Pollack G.H. Cells, gels and mechanics / G.H. Pollack // Cytoskeletal Mechanics: Models and Measurement / Eds. M.R.K. Mofrad, R.D. Kamm, New York: Cambridge Univ. Press., 2006. P. 129-151.

230. Pullarkat P.A. Rheological properties of the Eukaryotic cell cytoskeleton / P.A. Pullarkat, P.A. Fernandez, A. Ott // Physics Reports. 2007. - V.449. - P.29 - 53.

231. Ravelli F. Effects of atrial dilatation on refractory period and vulnerability to atrial fibrillation in the isolated Langendorff-perfused rabbit heart / F. Ravelli, M. Allessie //Circulation. 1997. -V.96. - P. 1686-1695.

232. Ravelli F. Mechano-electric feedback and atrial fibrillation / F. Ravelli // Progress in Biophysics and Molecular Biology. 2003. - V.82. - P. 137-149.

233. Ravens U. // Mechano-electric feedback and arrhythmias / U. Ravens // Prog. Biophys. Mol. Biol. 2003. - V. 82. - № 1-3. - P. 255-266.

234. Reiter M.J. Electrophysiological effects of acute ventricular dilatation in the isolated rabbit heart / M.J. Reiter, D.P. Synhorst, D.E. Mann // Circ. Res. -1988. -V.62. P.554-562.

235. Responsive Gels. B. Springer-Verlag, 1993, 109, P. 275.

236. Riemer T.L. Stretch-induced excitation and action potential changes of single cardiac cells / T.L. Riemer, L. Tung // Prog. Biophys. Mol. Biol. 2003. - V.82. -P.97-110.

237. Rosen M.R. Effect of TTX, lidocaine, verapamil, and AHR-2666 on ouabain-induced delayed afterdepolarization in canine Purkinje fibers / M.R. Rosen, P.J. Danilo // Circ. Res. 1980. - V. 46. - P. 17-124.

238. Rothen-Rutishauser B.M. Different behaviour of the non-sarcomeric cytoskeleton in neonatal and adult rat cardiomyocytes / B.M. Rothen-Rutishauser, E. Ehler, E. Perriard, et al. // J Mol Cell Cardiol. 1998. - V.30. - P. 19-31.

239. Rotsch C. Drug-induced changes of cytoskeletal structure and mechanics in fibroblasts:an atomic force microscopy study / C. Rotsch, M. Radmacher // Biophys. J. 2000. - V.78. - P.520-35.

240. Ruknudin A. Stretch-activated ion channels in tissue-cultured chick heart / A. Ruknudin, F. Sachs, J.O. Bustamante // Am. J. Physiol. 1993. - V.264. - № 3. -P.960-972.

241. Sachs F. Mechanosensitive ion channels in nonspecialized cells / F. Sachs, C.E. Morris // Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. 1998. - V.132. - P. 1-77.

242. Sachs F. Stretch-Activated Ion Channels: What Are They? / F. Sachs // Physiology (Bethesda). 2010. - V.25(l). - P.50-56.

243. Sackin H. Stretch-activated ion channels / H. Sackin // Kidney International. -1995.-V.48.-P.1134-1147.

244. Sasaki N. Effects of mechanical stretch on membrane currents of single ventricular myocytes of guinea-pig heart / N. Sasaki, T. Mitsuiye, A. Noma // Japanese J. of Physiology. 1992. - V.42. - P.957-970.

245. Schaper J. Impairment of the myocardial ultrastructure and changes of the cytoskeleton in dilated cardiomyopathy / J. Schaper, R. Froede, S. Hein // Circulation. 1991. -V. 83. - P.504-514.

246. Schaper J. Structural remodelling in heart failure / J. Schaper, S. Kostin, S. Hein, et al. // Exp. Clin. Cardiol. 2002. - V.7(2/3). - P.64-68.

247. Scherlag B.J. Characterization and localization of ventricular arrhythmias resulting from myocardial ischemia and infarction / B.J. Scherlag, N. El-Sherif, K. Hope // Circ. Res. 1974. - V.35. - P.372-383.

248. Shroff S.G. Dynamic micromechanical properties of cultured rat atrial myocytes measured by atomic force microscopy / S.G. Shroff, D.R. Saner, R. Lai // Am.J.Physiol. 1995. - V.269. - P.C286-C292.

249. Singer D.H. Cellular electrophysiology of ventricular and other dystrhythmias: studies on diseased and ischemic heart / D.H. Singer, C.M. Baumgarten, R.E. Ten Eick // Prog. Cardiol. Diseases. 1981. - V.24. - N.2. - P.97-156.

250. Singer D.H. Aberrancy: electrophysiologic aspects / D.H. Singer, R.F. Ten Eick // Am J Cardiol. 1971. - V.28. - P.381-401.

251. Sleator W. Transmembrane action potential and contraction of human atrial muscle / W. Sleator, T. De Gubareff // Am. J. Physiol. 1964. - V.206. - N.6. -P.H1000- H1012.

252. Smith A-S. Physics challenged by cells / A-S. Smith // Nature Physics. 2010. -V.6. -P.726-729.

253. Sokabe M. Quantitative video microscopy of patch clamped membranes stress, strain, capacitance, and stretch channel activation / M. Sokabe, F. Sachs, Z. Jing // Biophys. J. of Biophysical Society. 1991. - V.59. - P.722-728.

254. Spagnoli C. Atomic force microscopy analysis of cell volume regulation / C. Spagnoli, A. Beyder, S. Besch, F. Sachs // Phys Rev E Stat Nonlin Soft Matter Phys. -2008. V.78(3 Pt 1). -P.031916.

255. Spear J.F. Cellular electrophysiology of human myocardial infarction / J.F. Spear, L.N. Horowitz, A.B. Hodess // Circulation. 1979. -V. 59. - P. 247-256.

256. Storm C. Nonlinear elasticity in biological gels / C. Storm, J.J. Pastore, F.C. MacKintosh, T.C. Lubensky // Nature. 2005. - V.435. - P.191-194.

257. Suchyna T.M. Biophysics and structure of the patch and the gigaseal / T.M. Suchyna, V.S. Markin, F. Sachs // Biophys J. 2009. - V.97. - P.738-747.

258. Sukharev S. The gating mechanism of the large mechanosensitive channel MscL / S. Sukharev, M. Betanzos, C.S. Chiang, H.R. Guy // Nature. 2001. - V.409. -P.720-724.

259. Sukharev S. Energetic and spatial parameters for gating of the bacterial large conductance mechanosensitive channel, MscL / S. Sukharev, W. Sigurdson, C. Kung, F. Sachs//J. Gen. Physiol. 1999.-V. 113.-P.525- 540.

260. Suzuki S. Effects of mechanical stretch on myocardial membrane excitation on the significance of inhibition of the slow response by the stretch / S. Suzuki, T. Kobayashi, T. Shoimi, et al. // Japanese Circulation J. 1985. - V.49. - N 8. - P.883.

261. Tagawa H. Cytoskeletal mechanics in pressure-overload cardiac hypertrophy / H. Tagawa, N. Wang, T. Narishige et al. // Circ. Res. 1997. -V.80. - P.281-289.

262. Taggart P. // Mechano-electric feedback in the human heart / P. Taggart // Cardiovasc. Res. 1996. - V.32. - № 1. - P.38-43.

263. Taggart P. Cardiac mechano-electric feedback and electrical restitution in humans / P. Taggart, M. Lab // Prog. Biophys. Mol. Biol. 2008. - V. 97. - №2-3. - P.452-460.

264. Tang J.X. The polyelectrolyte nature of F-actin and the mechanism of actin bundle formation / J.X. Tang, P.A. Janmey // Journal of Biological Chemistry. 1996. -V.271. - P.8556-8563.

265. Tank D.W. Enhanced Molecular Diffusibility in Muscle Membrane Blebs: Release of Lateral Constraints / D.W. Tank, E.S. Wu, W.W. Webb // The Journal of Cell Biology. 1982. - V.92(l). - P.207-212.

266. Tasaki I. Rapid structural changes in nerve fibers and cells associated with their excitation processes /1. Tasaki // Jpn. J. Physiol. 1999. - V.49. - P.125-138.

267. Tasaki I. Evidence for phase transition in nerve fibers, cells and synapses / I. Tasaki // Ferroelectrics. 1999a. - V.220. - P.305-316.

268. Tasaki I. Spread of discrete structural changes in synthetic poly anionic gel: a model of propagation of a nerve impulse /1. Tasaki // J. Theor. Biol. -2002. -V.218. -P.497-505.

269. Ten Eick R. Ventricular dysrhythmia: membrane basis of currents, channels, gates and cables / R. Ten Eick, C.M. Baumgardten, D.H. Singer // Progr. Cardiovasc. Diseases. 1982. - V.24. -N.2. - P.157-188.

270. Trautwein W. Electrophysiologic study of human heart muscle / W. Trautwein, D.C. Kassebaum, R.M. Nelson//Circ.Res. 1962. -V.10. - P.306-312.

271. Trepat X. Universal physical responses to stretch in the living Cell / X. Trepat, L. Deng, S.S. An, D. Navajas // Nature. 2007. - V.447. - P.592-596.

272. Tsien R. Ionic mechanisma of pecemeker activity in cardiac Purkinje fibers / R. Tsien, D.O. Carpenter//Fed. Proc. 1978. - V.37. - P.21-27.

273. Tsivjan P.B. Electrical and mechanical activity of myocardial cells from congenital and rheumatic diseased human hearts /P.B. Tsivjan, V.S. Markhasin // Advances in Cardiology. 1980. -V. 28. -P.101-102.

274. Tung L. Influence of stretch on excitation threshold of single frog ventricular cells / L. Tung, S. Zou // Experimental Physiology. 1995. - V.80. - P.221-235.

275. Tyberg J.V. In-vitro studies of myocardial asynchrony and regional hypoxia / J.V. Tyberg, W.W. Parmley, E.H. Sonnenblick // Circ.Res. 1969. - V.25. - P.569-578.

276. Vandenberg J.I. Contribution of a swelling-activated chloride current to changes in the cardiac action potential / J.I. Vandenberg, G.C. Bett, T. Powell // Am. J. Physiol. -1997. V.273. - №2. - P.541-547.

277. Vasquez V. A structural mechanism for MscS gating in lipid bilayers / V. Vasquez, M. Sotomayor, J. Cordero-Morales, K. Schulten // Science. 2008. -V.321(5893). -P.1210-1214.

278. Vassalle M. An oscillatory currents in sheep cardiac Purkinje fibers / M. Vassalle, A. Mugelli // Circ. Res. 1981. - V.48. - P.618-631.

279. Vervoort S. Solvent release from highly swollen gels under compression / S. Vervoort, S. Patlazhan, J. Weyts, T. Budtova // Polymer. 2005. - V.46. - P.121-127.

280. Vogel V. Local force and geometry sensing regulate cell functions / V. Vogel, M. Sheetz // Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2006. - V.7. - P.265-275.

281. Wallmersperger T. Coupled chemo-electro-mechanical formulation for ionic polymer gels—numerical and experimental investigations / T. Wallmersperger, B. Kroplin, R.W. Gulch // Mechanics of materials/ 2004. - V.36. - P.411-420.

282. Walton M. The relation of Vmax to INa, GNa, and h infinity in a model of the cardiac Purkinje fiber / M. Walton, H.A. Fozzard // Biophys J. 1979 - V.25(3). -P.407-420.

283. Wan X. Activation of mechanosensitive currents in traumatized membrane / X. Wan, P. Juranka, C.E. Morris // Am J Physiol. 1999. - V.276. - P.C318-C327.

284. Wang N. Mechanotransduction across the cell surface and through the cytoskeleton / N. Wang, J.P. Butler, D.E. Ingber // Science. 1993. - V.260(5111). -P.l 124-1127.

285. Wang N. DEI control of cytoskeletal mechanics by extracellular matrix, cell shape and mechanical tension / N. Wang // Biophys J. 1994. - V.66. - P.2181-2189.

286. Wang N. Probing transmembrane mechanical coupling and cytomechanics using magnetic twisting cytometry / N. Wang, D.E. Ingber // Biochem Cell Biol. 1995. -V.73. - P.327-335.

287. Wang N. Nurasliving cells consistent with the tensegrity model / N. Wang // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. -2001. V.98. - P.7765-7770.

288. Watson A.J. Serum regulates Na+/H+ exchange in Caco-2 cells by a mechanism which is dependent on F-actin / A.J. Watson, S. Levine, M. Donowitz, M.H. Montrose // J Biol Chem. 1992. - V.267(2). - P.956-962.

289. Watson P.A. Function follows form: generation of intracellular signals by cell deformation / P.A. Watson //FASEB J- 1991.-V.5.-P.2013-2019.

290. Weihing R.R. The filamins: properties and functions / R.R. Weihing // Can J Biochem Cell Biol. 1985. - V.63. - P.397-413.

291. Weitzer G. Cytoskeleton control of myogenesis a desmin null mutation blocks the myogenic pathway during embryonic stem cell differentiation / G. Weitzer, D.J. Milner, J.U. Kim, et al // Dev Biol. -1995. -V. 172 -P.422-439.

292. White E. The effects of mechanical loading and changes of length on single guinea-pig ventricular myocytes / E. White, M.R. Boyett, C.H. Orchard // Journal of Physiology. 1995. - V.482. - P.93-107.

293. Wiggins P. Membrane-Protein Interactions in Mechanosensitive Channels / P. Wiggins, R. Phillips // Biophys J. 2005. - V.88. - P.880-902.

294. Wille J.J. Cellular and matrix mechanics of bioartificial tissues during continuous cyclic stretch / J.J. Wille, E.L. Elson, R.J. Okamoto // Ann Biomed Eng. 2006. V.34. - P.1678-1690.

295. Williams D.O. The pathophysiology of malignant ventricular arrhythmias during acute myocardial ischemia / D.O. Williams, B.J. Scherlag // Circulation. 1974. -V.50. -P.1163-1172.

296. Wit A.L. Electrophysiology and pharmacology of cardiac arrhythmias / A.L. Wit, M.R. Rosen, B.F. Hoffman // Am. Heart J. 1974. - V.88. - P.15.

297. Wrighton K.H. Cytoskeleton: JMY: actin up in cell motility / K.H. Wrighton // Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2009. -V.10. - P.304.

298. Wu M. Effect of aging on cellular mechanotransduction / M. Wu, J. Fannin, K.M. Rice, et al. // Ageing Res Rev. 2011. - V. 10. - P. 1-15.

299. Yang X. Cytoskeletal actin microfilaments and the transient outward potassium current in hypertrophied rat ventriculocytes / X. Yang, P.J.I. Salas, T.V. Pham, et al. // J.Physiol. 2002. - V.541. - P.411-421.

300. Yoshimura K. Mechanosensitivity of ion channels based on protein-lipid interactions / K. Yoshimura, M. Sokabe // J. R. Soc. Interface. n2010. - V.7. -P.S307-S320.

301. Zeng T. Stretch-activated whole cell currents in adult rat cardiac myocytes / T. Zeng, G.C. Bett, F. Sachs // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2000. - V.278. -P.548-457.

302. Zhang Y.H. (2000) Mechanically gated channel activity in cytoskeleton-deficient plasma membrane blebs and vesicles from Xenopus oocytes / Y.H. Zhang, F. Gao, V.L. Popov, et al. // J. Physiol. 2000. - V.523. - P. 117-130.

303. Zhang Y.H. (2000a) Stretch-activated and background non-selective cation channels in rat atrial myocytes / Y.H. Zhang, J.B. Youm, H.K. Sung // J Physiol. -2000a.-V.523.-P.607-619.

304. Zhang Y. Cell cultures as models of cardiac mechanoelectric feedback / Y. Zhang, R.B. Sekar, A.D. McCulloch, L. Tung // Progress in Biophysics and Molecular Biology. 2008. - V.97. - P.367-382.

305. Zheng J.M. Surfaces and Interfacial Water: Evidence that hydrophilicsurfaces have long-range impact / J.M. Zheng, W.C. Chin, E. Khijniak // Adv. Colloid Interface Sci. 2006. - V. 127. - P. 19-27.

306. Zheng J.M., Wexler A., Pollack G.H. (2009) Effect of buffers on aqueous solute-exclusion zones around ion-exchange resins / J.M. Zheng, A. Wexler, G.H. Pollack // J. Colloid Interface Sci. 2009. - V.332. - P.511-514.

307. Zhu C. Cell mechanics: mechanical response, cell adhesion, and molecular deformation / C. Zhu, G. Bao, N. Wang // Annual Review of Biomedical Engineering. 2000.-V.2.-P. 189-226.

308. Zipes D.P. ElectrophysiologicalSrr€chanisms inwolved in ventricular fibrillation / D.P. Zipes // Circulation. 1975. - V.51. - P.120-130.

309. Zou H. (2002) Visualization of Ca entry through single stretch-activated cation channels / H. Zou, L.M. Lifshitz, R.A. Tuft, K.E. Fogarty // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2002. - V.99. - P6404-6409.