Коррекция окислительного стресса у пострадавших с травматическим шоком тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.20, кандидат наук Страхов Илья Владимирович

• Страхов Илья Владимирович
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Страхов Илья Владимирович

ВВЕДЕНИЕ

Г Л А В А 1. МЕХАНИЗМЫ КЛЕТОЧНОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ

ПРИ ШОКОГЕННОЙ ТРАВМЕ (обзор литературы)

1.1. Роль оксидантной и антиоксидантной систем в генезе

нарушений гомеостаза

1.2. Роль активных форм кислорода и продуктов перекисного окисления липидов в патогенезе травматического шока

1.3. Антиоксидантная система организма

1.4. Медикаментозная коррекция окислительного стресса

1.5. Антигипоксанты в терапии критических состояний

Г Л А В А 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ КЛИНИЧЕСКОГО, ИНСТРУМЕНТАЛЬНОГО И ЛАБОРОТОРНОГО ОБСЛЕДОВАНИЯ ПОСТРАДАВШИХ С СОЧЕТАННОЙ ШОКОГЕННОЙ ТРАВМОЙ

2.1. Оценка тяжести шокогенной травмы

2.2. Методика клинического обследования

2.3. Специальные методы исследования

2.3.1. Хемилюминометрическое определение оксидантной и антиоксидантной активности крови

2.3.2. Определение лактата крови

2.3.3. Определение концентрации малонового диальдегида

2.3.4. Вариабильность сердечного ритма

2.3.5. Измерение параметров центральной гемодинамики и

объема жидкостных секторов организма

Г Л А В А 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ

ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Оксидантная активность при шокогенных повреждениях в

остром периоде травматической болезни

3.2. Антиоксидантная активность крови при шокогенных повреждениях в остром периоде травматической болезни

3.3. Прогностическое значение показателей оксидантной и антиоксидантной активности крови при шокогенной травме

3.4. Влияние инфузионных антигипоксантов на оксидантную и антиоксидантную активность крови

3.5. Влияние инфузионных антиоксидантов на оксидантную и антиоксидантную активность крови

3.6. Результаты совместного использования инфузионных антигипоксантов и антиоксидантов и их влияние на

оксидантную и антиоксидантную активность крови

3.7. Сравнительная оценка клинической эффективности цитопротекторных средств в остром периоде травматической

болезни у пострадавших с шокогенными повреждениями

3.8. Показатели центральной регуляции кровообращения у пострадавших в остром периоде травматической болезни

3.9. Показатели системной гемодинамики на фоне проводимой

терапии

3.10. Динамика уровня лактата крови на фоне терапии

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Рост травматизма является не только острейшей медицинской, но и социальной проблемой (Мазуркевич Г. С., Багненко С. Ф. с соавт, 2004; Цы-буляк Г. Н., 1975; Wilder R., 1984). Среди причин, приводящих к летальному исходу и длительной потере трудоспособности у лиц молодого и среднего возраста, механическая травма занимает лидирующие позиции (Быкова О. В., 1986; Горлов А. А., 1990; Тулупов А. Н., 2012). Тяжелая сочетанная травма характеризуется широким спектром ответных реакций на повреждающее воздействие с участием всех функциональных систем организма, что приводит к выраженным изменениям оксидантно-антиоксидантного равновесия. Данные изменения реализуются как в прямом повреждающем действии активных форм кислорода и продуктов перекисного окисления липидов, так и являются причиной вторичного повреждения тканей, что в итоге приводит к несостоятельности реакций адаптации организма к экстремальному воздействию (Weissman C., 1990). Ишемическое и реперфузи-онное повреждение тканей, гипоксия и токсемия, сопровождающие шоко-генную травму приводят к избыточному образованию активных форм кислорода и активации процессов перекисного окисления липидов на фоне снижения активности естественных систем антиоксидантной защиты (Шанин В. Ю., Захаров В. И., 1993; Zedier S., 2006).

В связи с этим представляется актуальным изучение состояния окси-дантной и антиоксидантной активности крови в остром периоде травматической болезни, а так же возможности фармакологической коррекции выявляемых нарушений.

Степень разработанности темы исследования

По сложившимся представлениям большинство антигипоксантов, используемых в настоящее время в клинической практике, обладают также выраженным антиоксидантным эффектом. Применение данных препаратов

повышает резистентность организма к гипоксии и уменьшает повреждающее воздействие на клетки за счет включения в энергетический обмен (субстратные АГ), моделирования «защитных» реакций организма (регулятор-ные АГ), восполнения дефицита эндогенных антигипоксических субстанций (заместительные АГ).

Антиоксиданты могут непосредственно взаимодействовать с активными формами кислорода, устранять факторы, активирующие свободнора-дикальные реакции, изменять структуру мембран, ограничивая доступность полиненасыщенных жирных кислот для окислителей, повышать активность антиоксидантных эндогенных ферментов (Семиголовский Н. Ю., 2004). Все это определяет перспективные направления фармакологической терапии нарушений при травматическом шоке.

Цель исследования состоит в улучшении результатов лечения и исходов травматической болезни, в определении места и роли средств антиокси-дантной и антигипоксантной защиты в комплексе интенсивной терапии пострадавших с шокогенной травмой с учетом состояния оксидантной и анти-оксидантной систем организма.

Задачи исследования

Исследовать состояние оксидантной и эндогенной антиоксидантной систем у пострадавших с тяжелыми механическими повреждениями в остром периоде травматической болезни и определить показания к применению средств антиоксидантной защиты.

Произвести сравнительную оценку лечебного эффекта различных средств антиоксидантной и антигипоксантной защиты и их комбинаций у пострадавших с шокогенной травмой.

Оценить клинический эффект применения средств, обладающих анти-оксидантной активностью, выраженность полиорганной дисфункции в остром периоде травматической болезни (шкала MODS), степень функциональных нарушений (ритмокардиография) и сроки пребывания пострадав-

ших в отделении хирургической реанимации и противошоковой операционной.

Новизна научного исследования

Доказано увеличение оксидантной активности клеток крови и снижение антиоксидантной активности плазмы крови у пострадавших с шокоген-ными повреждениями в остром периоде травматической болезни и, тем самым, дано обоснование применения средств антиоксидантной защиты.

Произведен сравнительный анализ и выявлены наиболее эффективные препараты и их комбинации, обладающие антиоксидантной активностью, что позволило дать конкретные рекомендации по их практическому применению.

Определено место и роль средств антиоксидантной и антигипоксант-ной защиты в комплексной терапии пострадавших с шокогенной травмой.

Теоретическая и практическая значимость

Доказана необходимость назначения препаратов антиоксидантной и антигипоксантной защиты в условиях окислительного стресса при тяжелом течении травматической болезни.

В результате проведенного исследования даны рекомендации по применению средств антиоксидантной и антигипоксантной защиты в комплексной терапии пострадавших с шокогенной травмой. Определены сроки введения цитопротективных препаратов, разработаны наиболее эффективные комбинации средств антиоксидантной и антигипоксантной защиты, что позволило улучшить результаты лечения травматической болезни и сократить сроки пребывания пострадавших в отделении хирургической реанимации.

Методология и методы исследования

Для решения задач произведены исследования оксидантной и антиок-сидантной активности крови у пострадавших с травматическим шоком при поступлении в противошоковую операционную и через сутки терапии в отделении хирургической реанимации.

Для коррекции окислительного стресса использовались различные препараты антиоксидантной защиты, а так же их комбинации. Эффективность проводимой терапии в разных группах определялась по уровню анти-оксидантной активности крови через сутки терапии. Так же оценивался клинический эффект по выраженности полиорганной дисфункции (шкала MODS) и срокам пребывания пострадавших в отделении хирургической реанимации.

Основные положения, выносимые на защиту

Острый период травматической болезни сопровождается развитием окислительного стресса, проявляющегося увеличением оксидантной и снижением антиоксидантной активности крови.

Снижение уровня общей антиоксидантной активности крови в остром периоде травматической болезни имеет прогностическое значение.

Развитие окислительного стресса в остром периоде травматической болезни, обуславливает применение средств антиоксидантной защиты.

Комплексная терапия пострадавших с механическими шокогенными повреждениями в остром периоде травматической болезни, включающая средства, обладающие антиоксидантной активностью, способствует нормализации процессов центральной регуляции кровообращения, уменьшению выраженности органной дисфункции и сроков пребывания в ОРИТ.

Личный вклад автора в проведенное исследование

Изучена литература по теме исследования, написан обзор литературы. Автором проводилось комплексное обследование и лечение 80 пострадавших с сочетанной шокогенной травмой в остром и раннем периодах травматической болезни в противошоковой операционной и отделении хирургической реанимации. Автор лично осуществлял планирование работы и ее непосредственное выполнение, статистическую обработку полученных результатов, обсуждение, написание статей, тезисов и докладов, диссертации и автореферата.

Степень достоверности и апробация работы

Степень достоверности определяется достаточным количеством обследованных пострадавших, применением метода рандомизации, включением в исследование контрольной группы и групп сравнения, сроками наблюдения, выбором адекватных методов физиологического, биохимического исследования, использованием современных методов медицинской статистики.

Результаты исследований доложены на 7 научно-практических конференциях. По теме диссертации опубликовано 27 печатных работ. Так же полученные результаты использовались при составлении учебно-методических рекомендаций и пособий для врачей ГБУ СПб НИИ Скорой помощи им. И. И. Джанелидзе.

Результаты исследований внедрены в учебный процесс кафедры скорой медицинской помощи и хирургии повреждений ГБОУ ВПО СПБ ГМУ им.акад. И. П. Павлова и кафедры скорой медицинской помощи ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И. И. Мечникова.

Материалы диссертации используются в центре анестезиологии и реаниматологии ГБУ НИИ Скорой помощи им. И. И. Джанелидзе при обучении клинических ординаторов.

Результаты исследования нашли применение в практической деятельности отдела анестезиологии и реаниматологии Санкт-Петербургского НИИ скорой помощи им. И. И. Джанелидзе.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Коррекция окислительного стресса у пострадавших с травматическим шоком»

Структура работы

Работа состоит из введения, трех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Она изложена на 99 страницах, содержит 15 таблиц и 14 рисунков. Список литературы включает в себя 88 отечественных и 65 зарубежных источников.

Г Л А В А 1. МЕХАНИЗМЫ КЛЕТОЧНОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ ПРИ ШОКОГЕННОЙ ТРАВМЕ (обзор литературы)

Патогенетические факторы, вызывающие повреждение клеток при шоке и ишемии, многочисленны. Клетки различных тканей неодинаково чувствительны к этим факторам и в одном и том же органе повреждения чаще всего носят очаговый характер, отражая пространственное распределение местных нарушений микроциркуляции и воздействия цитоагрессив-ных веществ, расстройств обмена и синтеза АТФ, отведения "шлаков" и сдвига рН, других изменений (Гвоздев М. П., Селезнев С. А., 1977; Harris B. H., 1995; Toft P., 2000).

В результате комплекса структурных и функциональных нарушений, которые в начале носят обратимый характер, формируется состояние, которое получило название "шоковой клетки" (Шутеу Ю., 1981). Среди многих взаимосвязанных факторов патогенеза "шоковой клетки" представляется возможным выделить ряд факторов, поддающихся эффективному фармакологическому воздействию, что позволит сформулировать ряд дополнительных подходов к фармакотерапии травматического шока. Эти подходы обстоятельно изучены экспериментально, но практически не реализованы в клинической практики терапии травматического шока (An L. N., 2013). Необходимость этих дополнительных подходов объясняется тем, что большое значение в профилактике перехода клетки в "шоковое состояние" принадлежит средствам, корригирующим нарушения кровообращения, дыхания, кислородтранспортной функции, кислотно-основного состояния, повышающим устойчивость клеток к гипоксии, то есть средствам, обладающим цитопротективным действием (Виноградов В. М., 1975; Дарбинян Т.М., 1984). С учетом этого можно выделить перспективные направления фармакологической терапии нарушений при травматическом шоке на клеточном уровне, а именно - вещества, защищающие биологические мембраны от по-

вреждения (препараты с антиоксидантной активностью) и вещества, повышающие энергетический потенциал клеток (препараты антигипоксантов).

1.1. Роль оксидантной и антиоксидантной систем в генезе нарушений гомеостаза.

Кислород является важнейшим элементом метаболизма человека. Большая часть потребляемого организмом кислорода вовлекается в реакции окислительного фосфорилирования, что составляет основу биоэнергетического обеспечения клеток. Однако, часть потребляемого кислорода самопроизвольно вступает в реакции неполного, одно-, двух- или трехэлектрон-ного восстановления, в ходе которых постоянно образуются активные формы кислорода: супероксиданион-радикал (О2-), гидроксильный радикал (НО), перекись водорода (Н2О2), синглетный кислород (1О2) и другие, а также их вторичные метаболиты: гипогалоиды (НОС1 и НОБг), пероксинит-рил (ОКОО-), альдегиды, кетоны и продукты перекисного окисления липи-дов (Беляков Н. А., 1987; Ерюхин И. А., 1996; Зенков Н. К., 2001; Иванов К. П., 1984; 2004).

пол ^ о ^ °2" ^ НО ^ но• ^ н2°

(1)

Активные формы кислорода образуются в процессе транспорта электронов по дыхательной цепи. В норме на это расходуется до 5% потребляемого организмом кислорода. Но при критических состояниях, в том числе и травматическом шоке, в условиях гипоксии эта величина может существенным образом меняться (Арутюнян, А.В., 2000).

Супероксиданион-радикал (О2) образуется при присоединении одного электрона к молекуле кислорода и является относительно слабым окислителем. Также он служит источником образования гидроксильного радикала и перекиси водорода. В организме человека супероксиданион-радикал является промежуточным продуктом многих биохимических реакций, таких как окисление тиолов, флавинов, хинонов, катехоламинов, птеринов, а также метаболизма ксенобиотиков (Ильина В. А., 1998). Основные источники су-

пероксиданион-радикала это - гемоглобин (Boyan C. P., 1967), миоглобин, восстановленный цитохром С (Mc Cord J. M., 1985), НАДФН-оксидазы фагоцитов (Дерябин И. И., 1983).

Супероксиданион-радикал является пусковым звеном каскада свободно-радикальных реакций, приводящих к образованию большинства активных форм кислорода и продуктов перекисного окисления липидов. Он обладает невысокой цитотоксичностью, однако участвует в синтезе хемотакси-ческих пептидов, усиливает митогенстимулированную пролиферацию лимфоцитов, ингибирует действие эндотелиального фактора расслабления сосудов, может повреждать мембраны эритроцитов, ингибировать синтез РНК и белка эндотелиальных клеток, окислять белки и сыворотки. (Мороз В. В., 2002; Мороз В. В., 2004; Moneada S., 1991).

Уровень супероксиданион-радикала в клетках регулируется супер-окиддисмутазой, которая катализирует реакции превращения его в перекись водорода.

Гидроксильный радикал (НО) является наиболее токсичным из всех активных форм кислорода, вследствие своей высокой реакционноспособно-сти. Основным источником образования гидроксильного радикала является реакция Фентона, которая протекает с участием металлов переменной ва-

17 2+

лентности, в основном F e :

HO + Fe2 + ^ Fe3+ + он + он (2)

Образование радикала также происходит в ходе окисления арахидоно-вой кислоты, в реакции Габер-Вейса-Осипова, при микросомальном окислении, в реакциях с флавиновыми ферментами и коферментом Q (^Q). Обратное восстановление Fe3+ возможно в реакции с кислородом, а также при взаимодействии с аскорбиновой кислотой, глутатионом, цистеином и другими окисляющими соединениями (Tsuru-Aoyagi K., 2009; Vandresen-Filho S., 2013).

Гидроксильный радикал участвует в реализации микробицидного и цитотоксического действия гранулоцитов, моноцитов и Т-лимфоцитов, вы-

зывает повреждения нуклеиновых кислот, белков, а также других клеточных структур, ингибирует ряд фракций комплемента. Гидроксильный радикал индуцирует образование органических радикалов и таким образом запускает процессы перекисного окисления липидов (Abraham E., 1995; Menges T., Engel J., 1999).

В организме отсутствуют специализированные ферментные системы, способные инактивировать гидроксильный радикал. Низкомолекулярные соединения (урацил, мочевая кислота, салицилаты, глюкоза, диметилсуль-фоксид) могут ингибировать гидроксильный радикал только в очень высоких концентрациях (Зенков Н. К., 2001; Иванов К. П., 1984). Следовательно, при развитии критических состояний и, в частности, травматического шока, сопровождающихся избыточным образованием активных форм кислорода, организм не в состоянии справиться с высокими концентрациями гидро-ксильного радикала и устоять перед его повреждающим действием. Предотвратить повреждение клеток возможно только, снизив концентрацию радикалов его предшественников - супероксиданион-радикала и перекиси водорода, с помощью супероксиддисмутазы и каталазы.

Перекись водорода (Н2О2) является окислителем средней силы. При определенных условиях сохранения ее стабильности, она может мигрировать в клетки. Перекись водорода оказывает ограниченное повреждающее действие, в частности, вызывает нарушение гомеостаза кальция в клетке (Кетлинский С. А., 1999; Brochner A. C., Toft P., 2009). В организме перекись водорода образуется в результате реакции с участием оксидаз, которые переносят два электрона на молекулу кислорода, а также реакция дисмутации супероксиданион-радикала, катализируемая супероксиддисмутазой (Малышев И. Ю., Манухин Е. Б., 1998).

Клетки организма в нормальных условиях устойчивы к воздействию перекиси водорода, которая разлагается ферментами глутатионпероксидазой и каталазой. Каталаза - гемсодержащий фермент, расположенный в перок-сисомах клетки, катализирует реакцию разложения двух молекул перекиси

водорода до двух молекул воды и кислорода. Глутатионпероксидаза находится в цитозоле и митохондриях клеток, разлагает перекись водорода посредством окисления глутатиона.

Синглетный кислород (1О2) образуется, как сопутствующий продукт во многих реакциях с участием супероксиддисмутазы, каталазы и перокси-даз, а также в реакциях с участием активных форм кислорода. Синглетный кислород обладает высокой реакционной способностью и легко вступает в окислительные реакции с органическими соединениями. Основным и наиболее эффективным ингибитором синглетного кислорода в клетке является бета-каротин (Семиголовский Н. Ю., 2004).

Реакции с участием активных форм кислорода в организме происходят постоянно, но характеризуются незначительной интенсивностью и обеспечивают нормальное функционирование организма. Активные формы кислорода запускают процессы перекисного окисления липидов, которые необходимы для обновления фосфолипидов клеточных мембран. К одной из важных функцией радикалов кислорода относится их взаимодействие с белками клеточных мембран и влияние на метаболические пути в клетке, участие в обеспечении клетки энергией. Так же они обеспечивают функционирование иммуноглобулинов (Гуманенко Е. К., 1992; 1995).

Активные формы кислорода во многом определяют интенсивность деления клеток в организме. Окислительное фосфорилирование так же зависит от реакций с участием радикалов кислорода (Горизонтов П. Д., 1981).

Продукты, образовавшиеся в ходе свободно-радикальных реакций и процессе перекисного окисления липидов участвуют в биосинтезе прогестерона, стероидных и тиреоидных гормонов, лейкотриенов, тромбоксана А2, протромбина (Du J., 2011). Еще одним свойством активных форм кислорода является обновление коллагена, участие в метаболизме соединительной ткани, радикалы кислорода регулируют функционирование фибробластов (Granger D. N., 1993; Nickerson M., 1964).

Активные формы кислорода участвуют в реакциях клеточного и гуморального иммунитета, а именно, радикалы кислорода с участием фагоцитов и гранулоцитов играют важную роль в реализации микробицидного, цито-токсического и иммунорегуляторного действия этих клеток (Ерюхин И. А., 1997; Мазуркевич Г. С., 1974; Меньщикова Е. Б., Зенков Н. К., 1997; Menges P., 2012).

Активные формы кислорода стимулируют пролиферацию иммуно-компетентных клеток. Непосредственно участвуют в образовании факторов, вызывающих активацию и миграцию лейкоцитов в очаг воспаления (Menges P., 2012; Weckbach S., 2013). Процессы генерации активных форм кислорода лежат в основе большинства реакций фагоцитоза, обеспечивая роль неспецифических регуляторов фагоцитоза и пиноцитоза (Ерю-хин И. А., 1997; Edwards J. D., 1991; Zhang, Q.G., 2012). Имеющее место резкое усиление феномена хемолюминисценции в ходе фагоцитоза свидетельствует о существовании в клетках физиологических механизмов, усиливающих процессы свободно-радикального окисления. Во время фагоцитоза происходит скачок спонтанной хемолюминисценции, при этом отмечается увеличение концентрации внутри клетки и одновременное выделение за пределы клетки супероксиданион-радикала, гидроперекисей липидов, диеновых конъюгатов и малонового диальдегида, перекиси водорода, одновременно с увеличением потребления кислорода (Седов В. М., Смирнов Д. А., 2002; Recknagel S., 2013).

Радикалы кислорода непосредственно воздействуют на чужеродные микроорганизмы, разрушают их и тем самым обеспечивают работу внутриклеточного иммунитета (Владимиров Ю. А., 1972).

Таким образом, активные формы кислорода, обладая реакционной активностью и токсичностью, в малых концентрациях являются необходимыми метаболитами множества биохимических реакций в клетке. Увеличение концентрации активных форм кислорода приводит к развитию целого ряда разнообразных патологических процессов. Основной причиной накопления

радикалов кислорода является нарушение нормального окислительного метаболизма клетки при гипоксии (Fishman J. E., 2013). При увеличении содержания активных форм кислорода проявляется его высокая токсичность для организма человека. Окислительная деструкция компонентов биологических систем, обусловленная свободными радикалами кислорода, получила обозначение - "токсичность кислорода" (Владимиров Ю. А., 1972; Зарубина И. В., 2004).

Активные формы кислорода являются соединениями с высокой реакционной способностью и легко вступают в биохимические реакции с веществами различной химической природы, они способны разрывать любую углеводородную связь (Зарубина И. В., 2004; Hausel P., 1993). Также они легко разрушают высокомолекулярные соединения, такие как гиалуроновая кислота, коллаген, иммуноглобулины (Baue A. E., 1997; Moore R. F., 1988). В присутствии ионов двухвалентного железа активные формы кислорода превращают оксигемоглобин в метгемоглобин. В результате взаимодействия активных производных кислорода с молекулой ДНК происходит модификация азотистых оснований, расщепление остова и фрагментация данного полимера, также возможно развитие хромосомных аббераций и мутаций ряда генов (Grisham M. В., 1986).

Увеличение концентрации активных форм кислорода приводит к неконтролируемой активации процессов перекисного окисления липидов (Granger D. N., 1993). В обычных условиях процессы перекисного окисления липидов мало активны и участвуют в нормальном физиологическом функционировании организма. Повышение активности данного процесса приводит к крайне опасному для организма повреждению клеточных мембран. Процесс перекисного окисления липидов состоит из трех последовательных этапов: возникновение цепей, процесс развития реакций и завершается обрывом цепей (Владимиров Ю. А., 1972; Marshall J. C., 1995). На этапе зарождения цепей происходит образование органических радикалов (R).

о + я - н ^ я • + ио2

(3)

О"+ я - и ^ я' + ио2~ ^

он + Я - и ^ Я' + и2о ^

На следующем этапе органический радикал взаимодействует с кислородом, в результате чего образуется пероксирадикал (К02), который взаимодействует с ненасыщенными липидами. Образующиеся в результате этих реакций органические перекиси и новые органические радикалы (Я) способствуют цепному продолжению окислительных реакций.

я+о ^ яо2

(6)

яо2+яи ^ яоои+Я (7)

Часть образующихся органических радикалов взаимодействует друг с другом, образуя неактивные молекулы, что приводит к третьему этапу пере-кисного окисления липидов - обрыву реакций свободнорадикального окисления.

я + я ^ яя (8)

яо2+я ^ яооя (9)

В ходе реакций гидроперекиси липидов подвергаются окислительным преобразованиям. Это обеспечивает синтез диеновых конъюгатов и диаль-дегидов (первичные продукты), оснований Шиффа (промежуточные продукты) и конечных продуктов перекисного окисления липидов. Также обрыв цепных реакций может происходить при участии специальных ферментов организма человека, которые взаимодействуют с органическими радикалами (Золотокрылина Е. С., 1973).

Увеличение активности процессов перекисного окисления липидов возникает при изменении кислородного баланса клетки, причем гипероксия приводит к временному усилению процессов перекисного окисления липи-

дов, а при гипоксии происходит рост концентрации продуктов перекисного окисления (Лукьянова Л. Д., 1997; Меерсон Ф. З., 1988).

Рост образования активных форм кислорода и как следствие активация процессов перекисного окисления липидов в клетках резко возрастают при воздействии на организм различных стрессорных факторов. В дальнейшем это приводит к декомпенсации системы антиоксидантной защиты организма и развитию окислительного стресса (Шанин В. Ю., 1993; Lefering R., Goris R., 2002; Rosenfeldt F., 2013).

Длительная активация процессов перекисного окисления липидов приводит к значительным нарушениям в функционировании организма. Так в настоящее время доказано влияние продуктов перекисного окисления ли-пидов на работу кальциевых каналов L-типа, что сопровождается электролитными нарушениями в клетках миокарда (Hochacha P. W., 1993). Их избыточное образование приводит к повреждению мембран эритроцитов, окислению альбумина сыворотки, нарушению синтеза нуклеиновых кислот в клетках (Кармен Н. Б., 2001; Mombouli J. V., 1995). Активные формы кислорода и продукты перекисного окисления липидов вызывают повреждение гиалуроновой кислоты, протеогликанов, коллагена, иммуноглобулинов, эндотелия и базальной мембраны сосудов (Baue A. E., 1980; 1997; Kirby R. R., 1997). Также радикалы кислорода обеспечивают повышение продукции провоспалительных цитокинов, таких как фактора некроза опухолей, интер-лейкинов - 1 и 6. Активные формы кислорода увеличивают выделение медиаторов воспаления, а именно, гистамина, серотонина, брадикинина, про-стогландинов и тромбоксанов (Baker T. A., 2012).

Повышение концентрации радикалов кислорода и продуктов перекис-ного окисления липидов обуславливает резкую активацию системы комплемента по альтернативному пути с высвобождением анафилатоксина (Зарубина И. В., 2004), а также стимулирует развитие ряда других патологических процессов.

1.2. Роль активных форм кислорода и продуктов перекисного окисления липидов в патогенезе травматического шока.

При всех патологических состояний, сопровождающихся гипоксией и увеличением продукции активных форм кислорода, характерно развитие окислительного стресса. Основной механизм развития окислительного стресса связан со свободнорадикальным повреждением мембран клеток, генома ядра и митохондрий, белков крови, и к дальнейшему повреждению стенок сосудов и гистогематичских барьеров (Рябов Г. А., 1988; Самохвалов И. М., 2009; Aikawa N., 1996; Rosenfeldt F., 2013). Избыточная выработка активных форм кислорода приводит к активации процессов перекисного окисления липидов, разрушению биомембран и эндотелия сосудов, что приводит к значительному воздействию на микроциркуляцию.

В настоящее время изучению роли активных форм кислорода при различных патологических процессах посвящено много работ обзорного и экспериментального характера, это свидетельствует о признании фундаментального значения активных форм кислорода в патогенезе различных заболеваний (Насонкин О. С., 1983; Fiddian-Green R. G., 1993; Yamada K. H., 2012).

Тяжелая сочетанная травма характеризуется широким спектром ответных реакций организма на повреждающее воздействие, с участием всех систем организма, что приводит к выраженным изменениям прооксидантно-антиоксидантного равновесия (Бояринова Н. В., 2010; Hendriksen H., 2012; Rose S., Marzi I., 1998). Данные изменения могут быть обусловлены прямым повреждающим действием активных форм кислорода и продуктов перекис-ного окисления липидов на организм человека с развитием полиорганной дисфкнкции и вызывать вторичные повреждения, что приводящит к несостоятельности реакций адаптации организма к экстремальному воздействию при шокогенной травме (Ерюхин И. А., 1997; Самохвалов И. М., 2009; Протасов Е. Ю., 2009; Шанин В. Ю., 1993; Baramiia N. N., 2012; Ren J., 2012). Повреждение тканей, возникающая при этом избыточная болевая импульса-

ция, неизбежная кровопотеря, гипоксия и токсемия - все это приводит к избыточному образованию активных форм кислорода и активации процессов перекисного окисления липидов. Все эти процессы сопровождаются истощением естественных систем защиты и снижением антиоксидантной активности крови у пострадавших с тяжелой сочетанной травмой (Шанин В. Ю., 1993; Hoffmann M., 2012; Sauaia A., 2009; Vincent J. L., 2011).

Избыточное образование активных форм кислорода и активация сво-боднорадикальных реакций у пострадавших с травматическим шоком происходит при нарушении клеточного метаболизма, на фоне гипоксии. Дыхательная, циркуляторная, гемическая и тканевая гипоксии приводят к нарушению процессов окислительного фосфорилирования, развитию гипоэргоза клеток, активации анаэробного пути энергообеспечения, нарушению нормального метаболизма тканей (Ерюхин И. А., 1997; Шанин Ю. Н., 2003). На клеточном уровне эти нарушения реализуются в разрушении клеточных мембран, в результате некомпенсированного антиоксидантной системой организма воздействии генерации активных форм кислорода. Активация процессов перекисного окисления липидов развивается очень быстро и происходит в основном, в митохондриях, в клетках в области максимального повреждения (Бояринова Н. В., 2010; Глыбочко П. В., 2011).

Таким образом, при развитии гипоксии в тканях происходит активация анаэробного гликолиза, повышается продукция активных форм кислорода и интенсивность процессов перекисного окисления липидов. Но восстановление микроциркуляции и последующая реперфузия тканей вызывает еще большее повреждение клеток, механизм которого полностью опосредуется активными формами кислорода, продуцируемыми ксантиноксидазой (Цыбуляк Г. Н., Павленко Е. П., 1975). Фермент ксантиноксидаза широко представлен в различных тканях. Максимальное содержание ксантинокси-дазы отмечается в эндотелии кровеносных сосудов (Козлов В. И., 1994). Ксантиноксидаза может находиться в оксидазной и дегидрогеназной форме. Оксидазная форма ксантиноксидазы является катализатором окисления ги-

поксантина с образованием мочевой кислоты и большого количества супер-оксиданион-радикала. В ходе этой реакции происходит образование одного моля мочевой кислоты и четырех молей супероксиданион-радикала. В нормальных условиях ксантиноксидаза находится в дегидрогеназной форме, но при возникновении гипоксии обратимо или необратимо переходит в окси-дазную форму (Беляков Н. А., 1987). Превращение фермента в оксидазную форму может быть необратимым. При этом активируются протеазы серино-вого типа и от молекулы отделяется полипептид большой массы (Erickson E., Lisander B., 1972). Доказано, что при развитии гипоксии в тканях не происходит образования супероксиданион-радикала. Но при восстановлении микроциркуляции и реперфузии ишемизированных тканей синтез и соответственно количество супероксиданион-радикала возрастает многократно (Шанин В. Ю., 1993; Hoch R. C., 1993). В настоящее время показано, что данный путь генерации активных форм кислорода приводит к основным патологическим изменениям в тканях при развитии синдрома длительного сдавления. Большую роль эти механизмы играют в сосудистой хирургии и трансплантологии при возникновении реперфузионных осложнений (Шо-кин М. Н., 2011; Aukland K., Nicolaysen G., 1981; Edwards J. D., 1991).

Активация процессов перекисного окисления липидов при травматическом шоке определяется значительным ростом концентрации в крови пострадавших - гидропероксидов, оснований Шиффа, диеновых конъюгатов, малонового диальдегида. В то же время отмечается значительное снижение содержания основных компонентов антиоксидантной защиты организма (Глыбочко П. В., 2011; Ерюхин И. А., 1997; Щуковский В. В., 2012; Boyarinova N. V., 2010).

Накопление продуктов перекисного окисления липидов приводит к возникновению синдрома эндогенной интоксикации у пострадавших (Кармен Н. Б., 2001; Лейдерман И. Н., 1999). При развитии травматического шока избыток активных форм кислорода и органических радикалов оказывает, помимо прямого повреждающего действия на клетки, и ряд опосредованных

эффектов. Продукты перекисного окисления липидов могут вызывать значительные расстройства в системе свертывания крови. Радикалы кислорода способны увеличивать агрегацию тромбоцитов, что приводит к гиперкоагуляции и, как следствие, развитию синдрома ДВС (Мороз В. В., 2006; Шанин В. Ю., 2003; Davenport R., 2013; Gutierrez G., 2004).

Активным формам кислорода, как и другим молекулярным медиаторам, принадлежит важная роль в формировании синдрома системной воспалительной реакции (Ерюхин И. А., 1997; Brochner A. C., 2009; Weckbach S., 2013; Zedler S., Faist E., 2006).

Тяжесть течения травматической болезни во многом определяется активностью процессов перекисного окисления липидов (Котельников Г. П., 2009; Сидоркина А. Н., 2007). Радикалы кислорода и продукты перекисного окисления липидов в больших концентрациях выступают в роли токсических агентов, вызывают деструкцию мембран клеток и внутриклеточных структур, приводят к разрушению функциональных структур органов и, как следствие этого, вызывают развитие полиорганной дисфункции в остром периоде травматической болезни. Выраженность полиорганной дисфункции в остром периоде травматической болезни во многом определяет как тяжесть ее течения, так и ее исход. (Давыдов В. В., Ельский В. Н., 2004; Мороз В. В., 2006; 2011; Самохвалов И. М., 2010; 2010; Champion H. R., 1981; Pape H. C., 1999; McGuire M. F., 2012).

Таким образом, перекисное окисление липидов является одним из важнейших факторов, определяющих тяжесть течения травматической болезни, вызывая повреждения внутренних органов на всем ее протяжении.

1.3. Антиоксидантная система организма.

Защита от активных форм кислорода и продуктов перекисного окисления липидов крайне важна для обеспечения нормального функционирования организма. В функциональном плане антиоксидантную систему можно разделить на физиологическую и биохимическую. Роль физиологической антиоксидантной системы организма заключается в формировании меха-

низмов, регулирующих доставку кислорода и его поступление в клетки. Биохимическую антиоксидантную систему представляют химические соединения, которые снижают интенсивность реакций с участием активных форм кислорода. Физиологическая антиоксидантная защита организма обеспечивает соответствие основных процессов потребления кислорода -скорость поступления кислорода в клетки и скорость его потребления. Эти механизмы возможны из-за наличия каскада парциального давления кислорода. Давление кислорода снижается более, чем в 10 раз от альвеол к клеткам (Ерюхин И. А., 1997; Лебедева Р. Н., Полуторнова Т. В., 1995; Шанин В. Ю., 1993; Щёголев, А.В., 2008).

Также происходит снижение парциального давления кислорода в субклеточных структурах в 100-1000 раз по сравнению с напряжением кислорода в капиллярах, это снижение возникает в результате большой межкапиллярной дистанции и высокого сродства цитохромоксидазы к кислороду. Важное значение имеет и механизм замедления кровотока в секторе микроциркуляции при увеличении напряжения кислорода в артериальной крови за счет прекращения сосудорасширяющего действия СО2, снижения активности NO-синтаз и, как следствие, снижение продукции основного фактора определяющего тонус сосудов - оксида азота и прямого сосудосуживающего действия кислорода (Зарубина И. В., 2004; Hall E. D., 2012).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Страхов Илья Владимирович, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абрамова Ж. И. Человек и противоокислительные вещества ^ Ж. И. Абрамова, Г. И. Оксенгендлер. - Л. : Наука, 1985. - 230 с.

2. Арутюнян А. В. Методы оценки свободнорадикального окисления и антиоксидантной системы организма : методические рекомендации /

A. В. Арутюнян, Е. Е. Дубинина, Н. Н. Зыбина. - СПб. : Фолиант, 2000. -103 с.

3. Беляков Н. А. Концентрация в крови и биологическая активность молекул средней массы при критических состояниях организма / Н. А. Беляков, А. С. Владыка, М. Я. Малахова // Анестезия и реанимация. -1987. - №3. - С. 41-44.

4. Бояринова Н. В. Особенности иммунно-эндокринного статуса и состояние свободнорадикального окисления при синдроме посттравматического стрессового расстройства / Н. В. Бояринова, М. Г. Давыдович,

B. Э. Цейликман // Мед. вестн. Башкортостана. - 2010. - №4. - С. 125-136.

5. Быкова О. В. Состояние трудоспособности у пострадавших при дорожно - транспортных происшествиях. Временная нетрудоспособность. Инвалидность : обзор литературы / О. В. Быкова, Д. А. Яременко // Ортопедия, травматология и протезирование. - 1986. - №1. - С. 69-72.

6. Виноградов В. М. Гипоксия как фармакологическая проблема / В. М. Виноградов, О. Ю. Урюпов // Фармакология и токсикология. - 1985. -Т. 48, №4. - С. 9-20.

7. Виноградов В. М. Расстройства функций сердечно-сосудистой системы при тяжелой механической травме. Патогенез, профилактика, лечение: учебное пособие / В. М. Виноградов, В. В. Тимофеев, Б. С. Уваров. -Л.: ВМедА, 1975. - 229 с.

8. Виноградов, В. М. Новые пути лекарственной профилактики в терапии травматического и кардиогенного шока : автореф. дис. ... д-ра мед. наук / В. М. Виноградов. - Л., 1965. - 41 с.

9. Владимиров Ю. А. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах / Ю. А. Владимиров, А. И. Арчаков. - М. : Наука, 1972. -286 с.

10. Гаврилин С. В. Оптимизация компенсаторных механизмов внешнего дыхания интенсивной терапией при тяжёлой сочетанной травме: дис. ... д-ра мед. наук / С. В. Гаврилин. - СПб., 1994. - 272 с.

11. Гаврилин С. В. Пути уменьшения полипрагмазии при интенсивной терапии у пострадавших с тяжелой травмой / С. В. Гаврилин, В. В. Бояринцев, В. Ф. Лебедев // Анестезиология и реаниматология. - 1999. - №2. - С. 9-11.

12. Гаврилин С. В. Современные проблемы интенсивной терапии у раненых и пострадавших / С. В. Гаврилин, В. Х. Самандаров,

B. В. Бояринцев // Анестезиология и реаниматология. - 2003. - №4. - С. 3941.

13. Гвоздев М. П. Травматический шок и травматическая болезнь / М. П. Гвоздев, С. А. Селезнев // Травматический шок. - Л., 1977. - С. 5-13.

14. Глыбочко П. В. Патогенез типовых реакций организма на травму // П. В. Глыбочко, Н. П. Чеснокова, В. Ю. Барсуков и др. ; под ред. Н. П. Чесноковой. - Саратов : Из д-во СГМУ, 2011. - 224 с.

15. Горизонтов П. Д. Гомеостаз, его механизмы и значение / П. Д. Горизонтов // Гомеостаз. - М. : Медицина, 1981. - 358 с.

16. Горлов А. А. Некоторые аспекты профилактики производственных травм / А. А. Горлов, Л. М. Яковенко // Ортопедия, травматология и протезирование. - 1990. - №6. - С. 60-62.

17. Гуманенко Е. К. Достижения в лечении сочетанных травм / Е. К. Гуманенко // Клиническая медицина и патофизиология. - 1995. - №2. -

C. 18-25.

18. Гуманенко Е. К. Сочетанные травмы с позиции объективной оценки тяжести травмы: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / Е. К. Гуманенко. -Л., 1992. - 28 с.

19. Гуманенко Е. К. Сочетанные травмы с позиции объективной оценки тяжести травм. - СПб, 2002. - С. 58-63.

20. Давыдов В. В. Шок: теория, клиника, организация противошоковой помощи / В. В. Давыдов, В. Н. Ельский ; под ред. Г. С. Мазуркевича, С. Ф. Багненко. - СПб. : Политехника, 2004. - С. 88-124.

21. Дарбинян Т. М. Анестезия и реанимация на этапах медицинской эвакуации / Т. М. Дарбинян, А. А. Звягин, Ю. И. Цитовский. - М. : Медицина, 1984. - 335 с.

22. Дерябин И. И. Травматическая болезнь / И. И. Дерябин // Вестн. хирургии. - 1983. - Т. 131, №10. - С. 75-79.

23. Ерюхин И. А. Принципы диагностики и лечения тяжелой соче-танной травмы / И. А. Ерюхин // Воен.-мед. журн. - 1996. - №11. - С. 26-30.

24. Ерюхин И. А. Тяжелая сочетанная травма как форма экстремального состояния организма / И. А. Ерюхин // Экстремальное состояние организма. Элементы теории и практические проблемы на клинической модели тяжелой сочетанной травмы. - СПб. : Эскулап, 1997. - С. 57-12.

25. Ерюхин И. А. Экстремальное состояние организма. Элементы теории и практические проблемы на клинической модели тяжелой сочетан-ной травмы / И. А. Ерюхин, С. А. Шляпников. - СПб. : Эскулап, 1997. - 296 с.

26. Зарубина И. В. Повышение индивидуальной устойчивости к гипоксии производными бензимидазола / И. В. Зарубина, Л. А. Павленко, П. Д. Шабанов // Фармакотерапия гипоксии и ее последствий при критических состояниях : материалы Всерос. науч. конф. - СПб. : Фирма "Стикс", 2004. - С. 20-22.

27. Зенков Н. К. Окислительный стресс. Биохимические и патофизиологические аспекты / Н. К. Зенков, В. З. Лапкин, Е. Б. Меньщикова. - М. : Наука, 2001. - 343 с.

28. Зильбер А. П. Клиническая физиология в анестезиологии и реаниматологии / А. П. Зильбер. - М.: Медицина, 1984. - 478 с.

29. Золотокрылина Е. С. Показатели гипоксии у больных с кровопо-терей и травмой после реанимации / Е. С. Золотокрылина // Клиническая патофизиология терминальных состояний: тез. докл. симп. - М., 1973. - С. 3133.

30. Зурдинов А. З. Антигипоксанты / А. З. Зурдинов, Г. М. Оморов, У. М. Тилекеева, А. В. Смирнов // Эксперим. клинич. фармакология. - 2001. - Т. 64, №3. - С. 76-80.

31. Иванов К. П. Руководство по физиологии / К. П. Иванов. - Л. : Наука, 1984. - С. 139-148.

32. Иванов К. П. Современные фундаментальные проблемы кислородного транспорта и гипоксии / К. П. Иванов // Фармакотерапия гипоксии и ее последствий при критических состояниях : материалы Всерос. науч. конф. - СПб., 2004. - С. 29-31.

33. Ильина В. А. Калликреин-кининовая система при различных видах эндогенной интоксикации: дис. ... канд. мед. наук / В. А. Ильина. -СПб., 1998. - 162 с.

34. Кармен Н. Б. Состояние мембран клеток в острый посттравматический период тяжелой сочетанной черепно-мозговой травмы / Н. Б. Кармен // Вестн. интенсив. терапии. - 2001. - №1. - С. 31-34.

35. Кетлинский С. Современные аспекты изучения цитокинов / С. А. Кетлинский // Rus. J. Immunol. - 1999. - Vol. 4, №1. - С. 46-52.

36. Козлов В. И. Гистофизиология капилляров / В. И. Козлов, Е. П. Мельман, Б. В. Шутка - СПб. : Наука, 1994. - 109 с.

37. Котельников Г. П. Травматическая болезнь / Г. П. Котельников, И. Г. Труханова. - М. : Гэотар-Медиа, 2009. - 272 с.

38. Крюк Ю. Я. Изменение показателей перекисного окисления ли-пидов и антиоксидантной системы крови и мозга при тяжелой механической травме и сопутствующем гипотиреозе / Ю. Я. Крюк, А. В. Махнева, С. Е. Золотухин, А. А. Баешко // Експериментальная i кшшчна медицина. -2010. - №4 (49). - C. 14-20.

39. Лебедева Р. Н. Некоторые аспекты патогенеза и лечения полиорганной недостаточности / Р. Н. Лебедева, Т. В. Полуторнова // Анестезия и реаниматология. - 1995. - №2. - С. 83-88.

40. Лебединский К. М. Механизмы оптимизации кислородного бюджета организма под влиянием мафусола и милдроната при экстренном эндопротезировании тазобедренного сустава / К. М. Лебединский, Т. Ф. Стеблева, А. В. Войтович, Е. Г. Мамаева // Вестн. хирургии. - 2000. -№1. - С. 57-60.

41. Лебединский К. М. Реография тела в реальном времени как элемент перспективного стандарта периоперационного мониторинга кровообращения / К. М. Лебединский, Д. А. Захаров, А. Е. Карелов, О. В. Сероштанова // Актуальные вопросы хирургии и стандарты оказания хирургической помощи: сб. работ и тез. докл. конф. - СПб., 1999. - С. 74-76.

42. Лейдерман И. Н. Синдром полиорганной недостаточности (ПОН). Метаболические основы / И. Н. Лейдерман // Вестн. интенсив. терапии. - 1999. - №2. - С. 8-13.

43. Лукьянова Л. Д. Биоэнергетическая гипоксия: понятие, механизмы и способы коррекции / Л. Д. Лукъянова // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 1997. - Т. 124, №6. - С. 244-254.

44. Лукьянова Л. Д. Фармакологическая коррекция гипоксических состояний / Л. Д. Лукьянова // Итоги науки и техники: Фармакология. Хи-миотерапевтические средства. - 1991. - Т. 27. - С. 11-44.

45. Мазуркевич Г. С. Кислородный режим организма при травматическом шоке / Г. С. Мазуркевич, М. Н. Тарелкина, Э. Е. Коврижных // Цибин Ю.Н., Травматический шок/ Ю.Н.Цибин, Г.Ф.Шушков - Л., 1974. - С. 40-48.

46. Малышев И. Ю. Стресс, адаптация и оксид азота / И. Ю. Малышев, Е. Б. Манухина // Биохимия. - 1998. - Т. 63, №7. - С. 9921006.

47. Меерсон Ф. З. Адаптация к стрессорным ситуациям и физическим нагрузкам / Ф. З. Меерсон, М. Г. Пшенникова. - М. : Медицина, 1988. - 253 с.

48. Меньщикова Е. Б. Окислительный стресс при воспалении / Е. Б. Меньшикова, Н. К. Зенков // Успехи современной биологии. - 1997. -Т. 117, №2. - С. 155-171.

49. Многофакторная оценка тяжести травматического шока в условиях клиники и ее прикладное значение : [метод. рекомендации мин-ва здравоохранения РСФСР] / Ленингр. НИИ скорой помощи им. И. И. Джанелидзе ; [сост. Ю. Н. Цибин, И. В. Гальцева, И. Р. Рыбаков]. -Л., 1981. -19 с.

50. Мороз В. В. Актуальные проблемы гипоксии критических состояний / В. В. Мороз, Г. А. Ливанов // Фармакотерапия гипоксии и ее последствий при критических состояниях : материалы Всерос. науч. конф. -СПб., 2004. - С. 44-45.

51. Мороз В. В. Нарушения липидного обмена после тяжелой механической травмы / В. В. Мороз, Л. В. Молчанова, М. Ю. Муравьева // Общая реаниматология. - 2006. - №5 / 6. - С. 40-43.

52. Мороз В. В. Постреанимационная болезнь как дизрегуляционная патология. Дизрегуляционная патология: руководство для врачей и биологов / В. В. Мороз ; под ред. Г. Н. Крыжановского. - М. : Медицина, 2002. -С. 233-259.

53. Мороз В. В. Сердечно-легочная и церебральная реанимация / В. В. Мороз, И. Г. Бобринская, В. Ю. Васильев и др. - М. : НИИ ОР РАМН, ГОУ ВПО МГМСУ, 2011. - 48 с.

54. Мутускина Е. А. Влияние янтарной кислоты на постреанимационную патологию / Е. А. Мутускина, Ю. В. Заржецкий, И. Е. Трубина // Реаниматология на рубеже XXI века: сб. науч. тр. - М., 1996. - С. 48-50.

55. Насонкин О. С. Клинико-патофизиологические обоснования травматической болезни / О. С. Насонкин, Л. Н. Губарь, Э. В. Пашковский // Вестн. хирургии. - 1983. - Т. 131, №10. - С. 79-83.

56. Оковитый С. В. Клиническая фармакология антигипоксантов и антиоксидантов / С. В. Оковитый, С. Н. Шуленин, А. В. Смирнов. - СПб.: ФАРМиндекс, 2005. - 72 с.

57. Пивоварова Л. П. Значение иммунных нарушений в развитии осложнений тяжёлой механической травмы. Иммунокорригирующая терапия / Л. П. Пивоварова // Травматическая болезнь и её осложнения. - СПб. : Политехника, 2004. - С. 56-165.

58. Полушин Ю. С. Практика инфузионной терапии в лечебных учреждениях Российской Федерации / Ю. С. Полушин, Д. Н. Проценко, С. С. Петриков, Е. П. Макаренко // Вестн. анестезиологии и реаниматологии.

- 2010. - Т.7, №3. - С. 38-41.

59. Полушин Ю. С. Принципиальные подходы в оценке компенсаторных реакций при тяжелой изолированной и сочетанной черепно-мозговой травме / Ю. С. Полушин, А. В. Щеголев // Материалы III съезда нейрохирургов России. - СПб., 2002. - С. 430-431.

60. Протасов Е. Ю. Значение типов адаптационных реакций для выбора оптимальных сроков оперативного вмешательства у пострадавших с политравмой : дис. ... канд. мед. наук / Е. Ю. Протасов. - Новосибирск, 2009.

- 117 с.

61. Рябов Г. А. Гипоксия критических состояний / Г. А. Рябов. - М.: Медицина, 1988. - 287 с.

62. Самохвалов И. М. Травматическая болезнь: особенности лечебной тактики при различных вариантах течения (сообщ. второе) / И. М. Самохвалов, В. В. Бояринцев, С. В. Гаврилин, Д. П. Мешаков // Вестн. анестезиологии и реаниматологии. - 2009. - Т.6, №4. - С. 9-15.

63. Самохвалов И. М. Травматическая болезнь: перспективы совершенствования анестезиологической и реаниматологической помощи (сообщение третье) / И. М. Самохвалов, В. В. Бояринцев, С. В. Гаврилин // Вестн. анестезиологии и реаниматологии. - 2010. - Т.7, №3. - С. 9-15.

64. Самохвалов И. М. Травматическая болезнь: состояние проблемы, варианты течения (сообщение первое) / И. М. Самохвалов, В. В. Бояринцев, С. В. Гаврилин, Д. П. Мешаков // Вестник анестезиологии и реаниматологии. - 2009. - Т.6, №3. - С. 2-9.

65. Седов В. М. Микроциркуляторный кровоток в кишечной стенке при острой кишечной непроходимости / В. М. Седов, Д. А. Смирнов // Ре-гионар. кровообращение и микроциркуляция. - 2002. - №2. - С. 50-57.

66. Селезнёв С. А. Адаптация, недостаточность функций и необратимость в приложении к проблеме шока / С. А. Селезнёв, В. И. Гикавый. -Кишинёв : Штиинца, 1999. - 118 с.

67. Селезнев С. А. Патогенез травматического шока (критический анализ современных представлений) / С. А. Селезнев // Травматический шок. - Л., 1975. - С. 7-14.

68. Селезнев С. А. Первичная и вторичная гипоксия в остром периоде травматической болезни / С. А. Селезнев, Ю. Б. Шапот, И. В. Куршакова // Фармакотерапия гипоксии и ее последствий при критических состояниях : материалы Всерос. науч. конф. - СПб., 2004. - С. 146149.

69. Селезнев С. А. Травматическая болезнь (30 лет размышлений) / С. А. Селезнев, Ю. Б. Шапот, С. Ф. Багненко // Скорая мед. помощь. - 2003. - Т.4, №4. - С. 6-7.

70. Селезнев С. А. Травматическая болезнь (актуальные аспекты, проблемы) / С. А. Селезнев, Г. С. Худайберенов. - Ашхабад : Ылым, 1984. -224 с.

71. Семиголовский Н. Ю. Клиническая классификация антигипок-сантов / Н. Ю. Семиголовский // Фармакотерапия гипоксии и ее последствий при критических состояниях : материалы Всерос. науч. конф. - СПб., 2004. -С. 103-105.

72. Семиголовский Н. Ю. Спорный опыт применения олифена в интенсивной терапии больных острым инфарктом миокарда / Н. Ю. Семиголовский, К. М. Шперлинг, А. Л. Костюченко // Фармакотерапия гипоксии и ее последствий при критических состояниях : материалы Всерос. науч. конф. - СПб., 2004.- С. 106-108.

73. Сидоркина А. Н. Биохимические аспекты травматической болезни / А. Н. Сидоркина, В. Г. Сидоркин. - Н. Новгород : Изд-во НГМА, 2007. - 120 с.

74. Слепнева Л. В. Использование фумарата натрия с целью повышения эффективности интенсивной терапии экспериментальной кровопоте-ри / Л. В. Слепнева, Н. Н. Алексеева, И. М. Кривцова // Патол. физиология. -1983. - №1. - С. 61-64.

75. Сочетанная механическая травма : руководство для врачей / С. -Петерб. НИИ скорой помощи им. И. И. Джанелидзе, Сев.-Зап. гос. мед. ун-т им. И. И. Мечникова, Каф. хирургии повреждений ; [О. Б. Арискина и др.] ; под ред. А. Н. Тулупова. - СПб : Стикс, 2012. - С. 30-35.

76. Тищенко М. И. Измерение ударного объема крови по интегральной реограмме тела человека / М. И. Тищенко // Физиол. журн. СССР. -1973. - №8. - С. 1216-1219.

77. Цибин Ю.Н. Прогнозирование тяжести травматического шока в клинике / Ю.Н.Цибин, И.В.Гальцева, И.Р.Рыбаков // Травматический шок. -Л; 1976. - С.59-62.

78. Царенко С. В. До- и послеоперационная реанимация и интенсивная терапия /С. В.Царенко // Лебедева В. В. Оружейные черепно-мозговые ранения мирного времени / В. В. Лебедева, В. В. Крылова. - М.: Медицина, 2001. - С.286-312.

79. Царенко С. В. Современные подходы к интенсивной терапии тяжелой черепно-мозговой травмы / С. В. Царенко // Анестезиология и реаниматология. - 2003. - №2. - С. 45-49.

80. Цыбуляк Г. Н. Причины смерти в раннем периоде после травмы / Г. Н. Цыбуляк, Е. П. Павленко //Вестн. хирургии. - 1975. - №5. - С. 75-82.

81. Шанин В. Ю. Патофизиология критических состояний / В. Ю. Шанин. - СПб.: Элби-СПб, 2003. - 436с.

82. Шанин В. Ю. Теория и практика анестезии и интенсивной терапии при тяжелых ранениях и травмах / В. Ю. Шанин, Ю. Н. Шанин, В. И. Захаров, С.А.Анденко. - СПб.: [б.и.] 1993. - 78с.

83. Шанин Ю. Н. Антиоксидантная терапия в клинической практике / Ю. Н. Шанин, В. Ю. Шанин. - СПб.: Элби-СПб, 2003. - 128с.

84. Шок (теория, клиника, организация противошоковой службы) / ред. Г. С. Мазуркевич, С. Ф. Багненко. - СПб: Политехника, 2004. - 511 с.

85. Шокин М. Н. Клинико-лабораторный эффект мексидола при черепно-мозговой травме [Электронный ресурс] / М. Н. Шокин, А. П. Власов, А. В. Ховряков // Вестн. новых мед. технологий. - 2011. - №1. - Режим доступа: http://www.medtsu.tula.ru/VNMT/Bulletin/E2011-1/3529.pdf

86. Шутеу Ю. Шок. Терминология и классификация, шоковая клетка, патофизиология и лечение / Ю. Шутеу, Г. Бэндилэ, А. Кафрицэ - Бухарест: Воен. изд-во, 1981. - 516 с.

87. Щеголев А. В. Протокол оказания медицинской помощи пострадавшим с тяжёлой черепно-мозговой травмой / А. В. Щёголев, А. А. Белкин,

A. Н. Кондратьев, С. С. Петриков // Интенсив. терапия. - 2008. - №2. - С. 55-67.

88. Щуковский В. В. Изменение системы гемостаза, свободноради-кального перекисного окисления липидов при травматической болезни спинного мозга в условиях действия гипербарической оксигенации /

B. В. Щуковский, В. Ю. Ульянов, С. П. Бажанов // Междунар. журн. экспе-рим. образования. - 2012. - №7. - С. 84-85.

89. Abraham E. Contribution of Tumor necrosis Factor-Alpha to Pulmonary Cytokine Expression and Lung Injury after Hemorrhage and Resuscitation / E. Abraham, G. Jesmok, R. Tuder // Crit. Care Med. - 1995. - Vol. 23, №8. - P. 1319-1326.

90. Aikawa N. Cytokine storm in the pathogenesis of multiple organ dysfunction syndrome associated with surgical insults / N. Aikawa // Nippon geka gakkai zasshi. - 1996. - Vol.97, №9. - P. 771-777.

91. An L. N. Surgical trauma induces iron accumulation and oxidative stress in a rodent model of postoperative cognitive dysfunction / L. N. An, Y. Yue, W. Guo // Biol. Trace Elem. Res. - 2013. - Vol.151,№2. - P. 277-283.

92. Andrades M. Antioxidant treatment reverses organ failure in rat model of sepsis: role of antioxidant enzymes imbalance, neutrophil infiltration, and oxidative stress // M. Andrades, C. Ritter, M. De Oliveira // J. Surg. Res. -

2011. - Vol.167, №2. - P. 307-313.

93. Aukland K. Intersticial fluid volume: local regulatory mechanisms / K. Aukland, G. Nicolaysen // Physiol. Rev. - 1981. - Vol. 61, №3. - P. 556-643.

94. Baker T. A. Effects of exogenous ubiquitin in a polytrauma model with blunt chest trauma / T.A. Baker, J. Romero, H. Bach // Crit. Care Med. -

2012. - Vol. 40,№8. - P. 2376-2384.

95. Baker T. A. Systemic release of cytokines and heat shock proteins in porcine models of polytrauma and hemorrhage / T. A. Baker, J. Romero, H. Bach // Crit. Care Med. - 2012. - Vol. 40№3. - P. 876-885.

96. Baramiia N. N. Experience of work of the polytrauma department / N. Baramiia // Klin Khir. - 2012. - Vol. 6. - P. 58-60.

97. Baue A. E. Multiple organ failure, multiple organ dysfunction syndrome and systemic inflammatory response syndrome. Why no magic bullets? / A. E. Baue // Arch. Surg.- 1997. - Vol.132, №7- P. 703-707.

98. Baue A. E. Prevention of Multiple System Failure / A. E. Baue, L. F. Chandry // Surg. Clin. North Am. - 1980. - Vol. 60, №5. - P. 1167-1178.

99. Boyan C. P. Hypovolemick shock / C. P. Boyan // Anaesth. Analg. Surg. - 1967. - Vol. 46, №6. - P. 746-750.

100. Boyarinova N. V. Hypothalamic-pituitart-adrenal system status and free radical oxidation in patients with posttraumatic syndrome / N. V. Boyarinova, M. G. Davidovich, V. E. Tseilikman // 7th World Congress on Stress. - Leiden, 2010. - P. 28-29.

101. Brochner A. C. Pathophysiology of the systemic inflammatory response after major accidental trauma / A. C. Brochner, P. Toft // Scand. J. Trauma, Resusc. Emerg. Med. - 2009. - Vol. 17. - P. 43-53.

102. Champion H. R. Trauma score / H. R. Champion, W. J. Sacco, A. J. Carnazzo // Crit. Care Med. - 1981. - Vol. 9, №9. - P. 672-676.

103. Choi B. Y. Prevention of traumatic brain injury-induced neuronal death by inhibition of NADPH oxidase activation / B. Y. Choi, B. G. Jang, J. H. Kim // Brain Res. - 2012. - Vol.1481. - P. 49-58.

104. Davenport R. Pathogenesis of acute traumatic coagulopathy / R. Davenport // Transfusion. - 2013. - Vol.53, Suppl. 1. - P. 23-27.

105. Deitch E. A. Hemorrhagic shock - induced bacterial translocation is reduced by xantine oxidase inhibition or inactivation / E. A. Deitch, W. Bridges, J. Baker // Surgery. - 1988. - Vol. 104, №2. - P. 191-198.

106. Du J. Clinincal effects of intensive insulin therapy treating traumatic shock combined with multiple organ dysfunction // J. Du, H. Liu, R. Liu // J. Huazhong Univ. Sc. Technolog. Med. Sci. - 2011. - Vol. 31, №2. - P. 194-198.

107. Edwards J. D. Oxygen transport in cardiogenic and septic shock / J. D. Edwards // Crit. Care Med. - 1991. - Vol.19. - P. 134-137.

108. Erickson E. Changes in precapillary resistance in skeletal muscle vessels studied by intravital microscopy / E. Erickson, B. Lisander // Acta Physiol. Scand. - 1972. - Vol. 84. - P. 295-305.

109. Evans P. A. Changes in plasma ionized calcium within 24 haurs of trauma in patients infused with the calcium colloid Haemocell during the fluid resustitation / P. A. Evans // J. Acid. Emerg. Med. - 1997. - Vol. 14. - P. 73-75.

110. Fiddian-Green R. G. Goals for the Resuscitation of Shock / R. G. Fiddian-Green, U. Haglund, G. Gutierrer // Crit. Care Med. - 1993. - Vol. 21, №2. - P. 25-31.

111. Fishman J. E. Oxidative modification of the intestinal mucus layer is a critical but unrecognized component of trauma hemorrhagic shock-induced gut barrier failure / J. E. Fishman, G. Levy, V. Alli // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. - 2013. - Vol. 304,№1. - P. 57-63.

112. Granger D. N. Leucocyte-endothelial Cell Adhesion Induced by Ischemia and Reperfusion / D. N. Granger, P. R. Kvietys, M. A. Perry // Can. J. Physiol. Pharmacol. - 1993. - Vol. 71, №1. - P. 67-75.

113. Grisham M. B. Xanthine oxidase and neutrophil infiltration in intestinal ischemia / M. B. Grisham, L. A. Hernandez, D. N. Granger // Am. J. Physiol.

- 1986. - Vol. 251, №4. - P. 567-574.

114. Gutierrez G. Clinical review: Hemorrhagic shock / G. Gutierrez, H. Reines, M. Wulf-Gutierrez // Crit. Care. - 2004. - Vol. 8. - P. 373-381.

115. Hall E. D. Relationship of nitric oxide synthase induction to peroxynitrite-mediated oxidative damage during the first week after experimental traumatic brain injury / E. D. Hall, J. A. Wang, D. M. Miller // Exp. Neurol. -2012. - Vol. 238,№2. - P. 176-182.

116. Harris B. H. The immune response to trauma / B. H. Harris, J. A. Gelfand // Semin. Pediatr. Surg. - 1995. - Vol. 4. - P. 77-82.

117. Hatwalne M. S. Free radical scavengers in anaesthesiology and critical care / M. S. Hatwalne // Indian J. Anaesth. - 2012. - Vol. 56,№3. - P. 227233.

118. Hausell P. Pressure-Related Capillary Leucostasis Following Ische-mia-Reperfusion and Hemorrhagic Shock / P. Hausell, P. Borgsrtom, K. E. Arforce // Am. J. Physiol. - 1993. - Vol. 265. - P. 381-388.

119. Hendriksen H. Re-exposure and environmental enrichment reveal NPY-Y1 as a possible target for post-traumatic stress disorder / H. Hendriksen, D. Bink, E. Daniels // Neuropharmacology. - 2012. - Vol. 63, №4. - P. 733-742.

120. Hoch R. C. Effects of accidental trauma on cytokine and endotoxin production / R. C. Hoch, R. Rodriguez, T. Manning // Crit. Care Med. - 1993. -Vol. 21. - P. 839-845.

121. Hochachka P. W. Strategies Against Hypoxia and Hypothermia / P. W. Hochachka // Science. - 1993. - Vol. 231. - P. 234-241.

122. Hoffmann M. The impact of BMI onpolytrauma outcome / M. Hoffmann, R. Lefering, M. Gruber-Rathmann // Injury. - 2012. - Vol. 43, №2. - P. 184-188.

123. Landauer B. Neue aspects der Shocktherapie mit volumensatzstoffen / B. Landauer, G. Kramer // Munch. Med. Wochenschr. - 1976. - Bd. 118, H. 18.

- S. 553-558.

124. Lefering R. Revision of the multiple organ failure score / R. Lefering, R. Goris, E. Van Nieuwenhoven, E. Neugebauer // Langenbecks Arch. Surg. -2002. - Vol. 387. - P. 14-20.

125. Lucas C. E. Resuscitation of the injured patient: the three phases of treatment / C. E. Lucas // Surg. Clin. of North Am. - 1977. - Vol. 57, №1. - P. 315.

126. Marshall J. C. Multiple organ dysfunction score: a reliable descriptor of a complex clinical outcome / J. C. Marshall, D. J. Cook, N. V. Christou // Crit. Care Med. - 1995. - Vol. 23. - P. 1638-1652.

127. Mc Cord J. M. Oxygen derived free radicals in postischemic tissue injury / J. M. Mc Cord // N. Engl. J. Med. - 1985. - Vol. 312. - P. 159-163.

128. McGuire M. F. Data driven linear algebraic methods for analysis of molecular pathways: application to disease progression in shock/trauma // M. McGuire, M. Sriram Iyengar, D. Mercer // J. Biomed. Inform. - 2012. - Vol. 45, №2. - P. 372-387.

129. Menges P. Surgical trauma and postoperative immune dysfunction / P.Menges, W. Kessler, C. Kloecker // Eur. Surg. Res. - 2012. - Vol. 48, №4. - P. 180-186.

130. Menges T. Changes in blood lymphocyte populations after multiple trauma: association with posttraumatic complications / T. Menges, J. Engel // Crit. Care Med. -1999. - Vol. 27, №4. - P. 733-740.

131. Mombouli J. V. Kinins and Endothelial Control of Vascular Smooth Muscle / J. V. Mombouli, P. M. Vanhoutte // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. -1995. - Vol. 35. - P. 679-705.

132. Moncada S. Nitric oxide: Physiology, Pathophysiology and Pharmacology / S. Moncada, R. M. J. P almer, A. Hi ggs // Pharmacol. Rev. - 1991. - Vol. 43. - P. 109-142.

133. Moore R. F. Physics of a new synthetic oxygen II / R. F. Moore // Biomater. Artif. Cells Artif. Organs. - 1988. - Vol. 16, №1. - P. 443-445.

134. Mythen M. G. The rational administration of colloids / M. G. Mythen // Blood Rev. - 1993. - Vol. 7. - P. 223-228.

135. Nickerson M. Vasoconstriction and Vasodilatation in Shock / M. Nickerson // Shock ed. by S.G. Hershey - Boston: Little, Brown and Co, 1964. -P. 227-239.

136. Pape H. C. Levels of antibodies to endotoxin and cytokine release in patients with severe trauma / H. C. Pape, D. Remmers, M. Grotz // Trauma. -1999. - Vol. 46. - P. 907-913.

137. Pianim N. A. Tissue Oxigenation in Hypovolemic Shock / N. A. Pianim, S. Y. Liu, S. Dubesz // J. Surg. Res. - 1993. - Vol. 55, №3. - P. 338-343.

138. Recknagel S. Systemic inflammation induced by a thoracic trauma alters the cellular composition of the early fracture callus // S. Recknagel, R. Bindl, C. Brochhausen // J. Trauma Acute Care Surg. - 2013. - Vol. 74, №2. - P. 531-537.

139. Rose S. Mediators in polytrauma - pathophysiological significance and clinical relevance / S. Rose, I. Marzi // Langenbecks Arch. Surg. - 1998. -Vol. 383. - P. 199-208.

140. Rosenfeldt F. Oxidative stress in surgery in an ageing population: pathophysiology and therapy / F. Rosenfeldt, M. Wilson, G. Lee // Exp. Gerontol. - 2013. - Vol. 48, №1. - P. 45-54.

141. Roumen R. M. Cytokine patterns in patients after major vascular surgery, hemorrhagic shock, severe blunt trauma. Relation with subsequent adult respiratory distress syndrome and multiple organ failure / R. M. Roumen, T. Hendriks, J. Van der Ven-Jongekrijg // Ann. Surg. - 1993. - Vol. 218. - P. 769776.

142. Sauaia A. Validation of postinjury multiple organ failure scores / A. Sauaia, E. Moore, J. Johnson // Shock. - 2009. - Vol. 31. - P. 438-447.

143. Schuller H. J. Antioxidant therapy / H. J. Schuller, P. M. Reilly, G. B. Bulkley // Crit. Care Med. - 1993. - Vol. 21, №2. - P. 92-102.

144. Toft P. The effect of CVVHDF and endotoxin on the oxidative burst, adhesion molecules and distribution in tissues of granulocytes / P. Toft, J. Krog, V. Brix-Christensen, J. Beck // Intensive Care Med.- 2000.- Vol. 26.- P. 770775.

145. Tsuru-Aoyagi K. Glutathione peroxidase activity modulates recovery in the injured immature brain / K. Tsuru-Aoyagi, M. B. Potts, A. Trivedi // Ann. Neurol. - 2009. - Vol. 65, №5. - P. 540-549.

146. Vandresen-Filho S. Atorvastatin prevents cell damage via modulation of oxidative stress, glutamate uptake and glutamine synthetase activity in hippo-campal slices subjected to oxygen/glucose deprivation / S. Vandresen-Filho, W. Martins, D. Bertoldo // Neurochem. Int. - 2013. - Vol. 62, iss. 7. - P. 948-955.

147. Vincent J. L. Massive bleeding in polytrauma: how can we make progress? / J. L. Vincent, R. Dutton, M. Parr, C. Hauser // Crit. Care. - 2011. -Vol. 15, iss. 5. - P. 196.

148. Weckbach S. Inflammatory and apoptotic alterations in serum and injured tissue after experimental polytrauma in mice: distinct early response compared with single trauma or "double-hit" injury / S. Weckbach, C. Hohmann, S. Braumueller // J. Trauma Acute Care Surge. - 2013. - Vol. 74, №2. - P. 489-498.

149. Weissman C. The metabolic response to stress: an overview and uptake // Anesthesiology. - 1990.- Vol. 73, №2.- P. 308-327.

150. Wilder R. Multiple trauma / R. Wilder. - Oklahoma City, 1984. -

288p.

151. Yamada K. H. Targeted gene inactivation of calpai n-1 suppresses cortical degeneration due to traumatic braininjury and neuronal apoptosis induced by oxidative stress / K. Yamada, D. Kozlowski, S. Seidl // J. Biol. Chem. - 2012. - Vol. 287,№16. - P. 13182-13193.

152. Zedler S. The impact of endogenous triggers on traum a-associated inflammation / S. Zedler, E. Faist // Curr. Opin. Crit. Care. - 2006. - Vol.12. - P. 595-601.

153. Zhang Q. G. Critical role of NADPH oxidase in neuronal oxidative damage and microglia activation following traumatic brain injury / Q. G. Zhang, M. D. Laird, D. Han // PLoS One. - 2012. - Vol. 7, №4. - P. 34504.