Левоглюкозенон – биовозобновляемая платформа в стереоконтролируемых синтезах и превращениях аминопроизводных и ∆3-аддуктов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Файзуллина Лилия Халитовна

• Файзуллина Лилия Халитовна
• доктор наук
• 2022

Оглавление диссертации доктор наук Файзуллина Лилия Халитовна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

Циклические ацетали и кетали - ценные прекурсоры в органическом синтезе .... 13 1.1 Циклические ацетали и кетали в асимметрическом синтезе

1.1.1 Циклические ацетали и кетали - хиральные лиганды или катализаторы

1.1.2 Циклические ацетали и кетали - хиральные вспомогательные соединения . 17 1.2. Перегруппировки в циклических ацеталях и кеталях

1.3 Олефинирование кеталей и ацеталей

1.4 Природные внутрициклические ацетали, 1,6-ангидросахара как оптически активные субстраты в асимметрическом синтезе

1.4.1 Реакции по ацетальному центру в 1,6-ангидросахарах. Раскрытие 1,6-ангидромостика

1.4.2 Реакции без участия ацетального центра в 1,6-ангидросахарах

1.5. Заключение по литературному обзору

Глава 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1 Синтез, изучение свойств и перспективы применения азотсодержащих производных левоглюкозенона

2.1.1 Левоглюкозенон и цирен в синтезе аминосахаров

2.1.2 Левоглюкозенон и его производные в синтезе оксимов. Перегруппировка

Бекмана

2.2. Синтез хиральных карбоциклов на основе левоглюкозенона и его Д3-аддуктов

2.2.1 Реакция левоглюкозенона и его а-бромпроизводного с моно- и а,ш-динитросоединениями

2.2.2 Аддукты Дильса-Альдера левоглюкозенона и 1,3-диенов в синтезе хиральных циклопентановых блоков

2.2.3 Аддукты Михаэля левоглюкозенона и циклоалканонов - базовые соединения в синтезе хиральных карбоциклов

2.3 Синтез и внутримолекулярные превращения лактонов

2.3.1 Внутримолекулярные превращения хиральных лактонов, полученных на основе аддуктов Михаэля левоглюкозенона и циклоалканонов

2.3.2 Модификации углеводного фрагмента в нонано-9-лактонах, полученных на основе аддукта Михаэля левоглюкозенона и циклогексанона

2.3.3 Введение заместителей в лактонный цикл А

2.3.4 Диастереомерные аддукты Михаэля левоглюкозенона с нитроциклододеканоном в синтезе хиральных макролидов

2.4 Биологическая активность ключевых соединений

Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1 К разделу: Синтез, свойства и перспектива применения азотсодержащих производных левоглюкозенона

3.2 К разделу: Синтез хиральных карбоциклов на основе левоглюкозенона и его Д3-аддуктов

3.3 К разделу: Синтез и внутримолекуляные превращения лактонов

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОКЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ПРИЛОЖЕНИЕ А

ПРИЛОЖЕНИЕ Б

ПРИЛОЖЕНИЕ В

ПРИЛОЖЕНИЕ Г

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Левоглюкозенон – биовозобновляемая платформа в стереоконтролируемых синтезах и превращениях аминопроизводных и ∆3-аддуктов»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Левоглюкозенон - енон углеводной природы, полученный впервые в начале 70-х годов прошлого века пиролизом целлюлозы, привлек внимание исследователей своим активированным для дальнейших превращений строением. Впоследствии многочисленные исследования оправдали это внимание. Этот ацеталь внутрициклического строения, обладая сопряженной еноновой системой, в отличие от классических углеводов, непосредственно вступает в реакцию Дильса-Альдера с различными диенами, реагирует с широким кругом нуклеофилов как по реакции сопряженного 1,4-, так и 1,2-присоединения. В результате этих превращений коротким путем возможно значительное усложнение исходной структуры с последующим их превращением в практически важные соединения или их предшественники. На основе полученных из левоглюкозенона синтонов осуществлены синтезы простаноидов, нуклеозидов, тетродотоксина, аналогов элеутезидов и другие природные соединения.

С другой стороны, в связи с требованиями «зелёной» химии к развиваемым технологиям, левоглюкозенон в последнее время привлекает большое внимание как источник новых перспективных растворителей для промышленности. Так, цирен, получаемый гидрированием двойных связей левоглюкозенона, уже проявил себя как эффективный диполярный апротонный растворитель, альтернативный, например, популярному в фармацевтической промышленности, но токсичному ^-метилпирролидинону.

Учитывая богатые источники целлюлозосодержащего сырья, проблема доступности левоглюкозенона и его производных может быть решена в ближайшее время уже в крупнотоннажном промышленном масштабе, что, по всей вероятности, будет стимулировать развитие новой области химической индустрии и тонкой химической технологии.

Резюмируя всё вышеизложенное, можно отметить, что в настоящее время левоглюкозенон представляется как «биовозобновляемая» платформа для тонкой и общей химии.

Учитывая синтетический потенциал левоглюкозенона в направлении синтеза

таких важных и практически значимых групп биологически активных природных соединений как иридоиды, лактоны различных размеров, цембраноиды, актуальным представляется изучение возможности левоглюкозенона в качестве платформы в синтезе широкого круга подобных соединений и их предшественников.

Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Уфимского института химии Уфимского федерального исследовательского центра Российской академии наук по темам: «Энантиоспецифические трансформации 1,6-ангидросахаров и некоторых терпеноидов в оксигенированные циклические системы и малые карбоциклы - фрагменты биологически активных метаболитов» (№ гос. регистрации 01.9.90 000199) (1999-2004 г), «Стереоконтролируемые превращения первичных метаболитов в циклические системы биоактивных молекул» (№ гос. регистрации 0120.0 500682) (2005-2007 г), «Дизайн и направленный синтез органических молекул с заданными свойствами биоактивных молекул» (№ 0120.0 801447) (2008-2013 г), «Разработка методов получения хиральных циклических соединений на основе 1,6-ангидросахаридов» (№ 01201458027) (2014-2016 г), «Синтезы биологически активных циклических соединений, в том числе макролидов, на основе разработки методов аннелирования 1,6-ангидросахаров» (17-117011910022-5, 20-120012090028-3) (2017-2021 г), при финансовой поддержке ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России на 2009-2013» (госконтракт №14.740.11.0367) (2009-2013 г), РФФИ (гранты № 11 -03-97024-р_поволжье_а (2011-2013 г), №14-03-97007-р_поволжье_а (2014-2016 г), №17-43-020166-р_поволжье_а (2017-2019 г), программы Президиума РАН «Направленный синтез веществ с заданными свойствами и создание функциональных материалов на их основе» (2005 г) и «Разработка методов получения химических веществ и создание новых материалов» (2009-2017 г).

Степень разработанности темы. На сегодняшний день химия левоглюкозенона достаточно хорошо изучена. Для неё характерны такие же превращения, которые свойственны сопряженным енонам, алкенам и кетонам.

Разработаны некоторые способы раскрытия 1,6-ангидромостика в левоглюкозеноне и его производных. Известно, что при действии надкислот пирановое кольцо левоглюкозенона превращается в фурановый цикл. Наличие высокореакционноспособных групп в одной небольшой молекуле нередко приводит к различным осложнениям и нетривиальным результатам. Благодаря двум асимметрическим центрам левоглюкозенон может выступать в качестве хирального индуктора, а его бициклическая структура, в свою очередь, контролирует стереоселективность большинства реакций. Схожими стереохимическими свойствами обладают и некоторые производные левоглюкозенона, что делает их пригодными для целенаправленного синтеза биологически активных соединений. В отличие от самого левоглюкозенона, превращения его производных мало изучены. Известно, что на основе аддуктов Дильса-Альдера левоглюкозенона и 1,3-диенов разработаны направленные синтезы тетродотоксина, простаноидов и аналога элеутезидов. Показана возможность превращений аддуктов Михаэля левоглюкозенона с циклоалканонами в хиральные лактоны среднего и большого размеров циклов. В то же время литературные данные говорят о большом, но далеко не исчерпанном потенциале левоглюкозенона, привлекательного в качестве платформы для стереоконтролируемого синтеза органических соединений. Остаются также пробелы, касающиеся исследований реакционной способности левоглюкозенона и некоторых его производных в направлении 2-аминосахаров, хиральных карбоциклов, циклопентаноидов, лактонов.

Цель работы: Раскрытие синтетического потенциала левоглюкозенона как хиральной биовозобновляемой платформы в синтезах и превращениях аминопроизводных и Д3-аддуктов в направлении предшественников биологически активных соединений.

Задачи исследования:

1. синтез, изучение свойств и перспективы применения азотсодержащих производных левоглюкозенона;

2. получение хиральных карбоциклов на основе левоглюкозенона и некоторых его

производных;

3. синтез и внутримолекулярные превращения лактонов, полученных из аддуктов Михаэля левоглюкозенона и циклоалканонов.

Научная новизна. Раскрыты синтетические возможности левоглюкозенона в качестве биовозобновляемой платформы для получения широкого круга хиральных синтонов для циклопентаноидов, хроманов, цембраноидов, а также аннелированных полициклических соединений. Короткой модификацией молекулы левоглюкозенона осуществлены синтезы нового оксазолинового гликозилирующего агента, прекурсоров пурпурозамина, (+)-фронталина. Изучена перегруппировка Бекмана второго рода оксимов левоглюкозенона и некоторых его производных. Получены хиральные циклопропаны, циклопентаны, у-лактоны, в том числе природные. На основе Л3-аддуктов левоглюкозенона осуществлены синтезы хиральных карбоциклических соединений. Предложен новый метод получения циклопентааннелированных производных левоглюкозенона. Определены пределы использования реакции циклопентааннелирования с другими а-галоидсодержащими сопряженными енонами. Разработаны методы сужения циклогексенового кольца в аддуктах Дильса-Альдера левоглюкозенона и 1,3-диенов: озонолитическим и периодатным расщеплениями двойной связи с последующей внутримолекулярной циклизацией; превращениями а-кетоэпоксипроизводных фотохимической перегруппировкой и по реакции Вагнера-Меервейна. Получены новые Л3-аддукты левоглюкозенона -предшественники природных карбоциклических соединений, лактонов малого, обычного и среднего циклов. Разработаны условия внутримолекулярной альдольной конденсации дикетоаддуктов Михаэля левоглюкозенона и циклоалканонов. Предложен новый способ раскрытия 1,6-ангидромостика в левоглюкозеноне и его производных. На основе диастереомерных аддуктов Михаэля левоглюкозенона и циклогексанона осуществлены синтезы нонано-9-лактонов. Осуществлен синтез нонано-9-лактона, содержащего ароматическое ядро. Разработаны способы введения метильного заместителя в лактонный цикл, в ходе которой обнаружена новая реверсивная кеталь-ацетальная

перегруппировка в полукетале. Обнаружена внутримолекулярная реакция Дикмана в среднециклических лактонах. Осуществлен синтез 16-членного макролида и его а-гидроксипроизводного из аддукта Михаэля левоглюкозенона и а-нитроциклододеканона.

Теоретическая и практическая значимость работы. Полученные в диссертационной работе новые результаты отражают фундаментальные направления развития современного органического синтеза. Разработан способ получения аналога практически важного глюкозамина, ТББ-эфира пурпурозамина. Изучена перегруппировка Бекмана второго рода оксимов левоглюкозенона и ряда его производных. Осуществлена регио- и стереоспецифическая реакция циклопентааннелирования а-галоиденонов с 2,2-диалкил-1,3-динитропропанами, имеющая ценное синтетическое значение как способ получения функциональных циклопентенов. Раскрыты возможности получения циклопентаноидов на основе аддуктов Дильса-Альдера левоглюкозенона с бутадиеном, пипериленом и циклопентадиеном. Получен целый ряд полезных синтонов для иридоидов. Разработан 5-стадийный способ получения изолевоглюкозенона, на основе которого осуществлен короткий синтез соединения иридоидной топологии. Обнаружен новый способ раскрытия 1,6-ангидромостика с избирательным восстановлением ацетальной функции в левоглюкозеноне и ряде его производных. Осуществлен целенаправленный синтез модифицированных хиральных нонано-9-лактонов на основе аддукта Михаэля левоглюкозенона и циклогексанона. В развитие базовой схемы получения лактонов на основе аддуктов Михаэля левоглюкозенона и циклоалканонов решена проблема введения фармакофорных алкильных заместителей в структуру лактонов. Впервые выявлены фунгистатическая, бактериостатическая, антиоксидантная, цитотоксическая, антиагрегатная и антикоагуляционная активности левоглюкозенона и некоторых его производных.

Методология и методы исследования. Диссертационная работа основывается на актуальных достижениях химии и выполнена в сочетании с современными методами синтеза и изучения строения и свойств органических

молекул. Для достижения цели и решения поставленных задач выполнен комплексный подход к исследованиям, включающий анализ данных по реакциям, характерным еноновым системам, углеводам, карбонильным соединениям, в том числе ацеталям, кеталям и лактонам. Выделение и очистка веществ осуществлялись классическими методами (экстракция, кристаллизация и хроматография). Состав и строение синтезированных соединений устанавливали методами элементного и рентгеноструктурного анализа, ЯМР, ИК-спектроскопии и масс-спектрометрии.

Положения, выносимые на защиту:

1. Получение 2-аминопроизводных левоглюкозенона, включая синтез ненасыщенного аналога практически важного глюкозамина. Перспектива применения его производных: (-)-(1^,3^,65)-3-ацетоксиметил-7-аза-2,9-диокса-8-фенил-бицикло[4.3.0]нона-4,7-диена и (-)-(2^,5^,6^)-6-ацетокси-5-(ацетокси)амино-2-ацетоксиметил-5,6-дигидро-2Н-пирана в качестве гликозилирующих агентов. Разработка синтеза прекурсора и ТББ-эфира пурпурозамина.

2. Перегруппировка Бекмана второго рода оксимов левоглюкозенона и ряда его производных; установление стереохимических аспектов превращения. Синтез хиральных высокофункционализированных карбоциклов и у-лактонов, в том числе нативных.

3. Поиск условий взаимодействия по Михаэлю левоглюкозенона с моно- и динитросоединениями в различных условиях, в том числе и в электрохимических. Новый метод циклопентааннелирования а-галоиденонов 2,2-диалкил-1,3-динитропропаном. Получение изолевоглюкозенона, синтез на его основе 4,4-диметил-3-нитро-10,11-диоксатрицикло[6.2.1.026]ундец-5-ен-7-она, обладающего бициклическим иридоидным каркасом.

4. Трансформация циклогексенового кольца в циклопентановый в аддуктах Дильса-Альдера левоглюкозенона с 1,3-бутадиеном, пипериленом, циклопентадиеном. Аллильное окисление аддуктов Дильса-Альдера

левоглюкозенона с 1,3-бутадиеном, пипериленом и изопреном действием CrO3-2Py.

5. Новый способ раскрытия 1,6-ангидромостика с избирательным восстановлением ацетальной функции в левоглюкозеноне и его производных действием TMSCl-NaI в ацетонитриле. Новая реверсивная кеталь-ацетальная перегруппировка полукеталя производного левоглюкозена. Внутримолекулярные превращения аддуктов Михаэля левоглюкозенона и циклоалканонов в направлении карбоциклов, в том числе макроциклических соединений.

6. Синтетические возможности аддуктов Михаэля левоглюкозенона и циклоалканонов в направлении лактонов. Синтезы нонано-9-лактонов, аннелированных пирановым, фармакофорными у- и ¿-лактонными фрагментами, аналогов декарестриктина, форакантолида, 16-членного макролида и его а-гидроксипроизводного.

Степень достоверности обеспечена тщательностью проведения эксперимента и применением современных физико-химических методов исследования структур. Строение всех впервые полученных веществ доказано методами 1H-, 13C- ЯМР, ИК-спектроскопии, в том числе с привлечением двумерных гомо- и гетероядерных экспериментов (1H-1H COSY, 1H-1H NOESY, 1H-13C HMBC, 1H-13C HSQC), масс-спектрометрии и метода РСА.

Апробация работы. Результаты исследований были представлены на Международной научно-технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии» (Уфа, 2003, 2014), Всероссийской конференции «Химия нитросоединений и родственных азот-кислородных систем» (Москва, 2009), VIII Всероссийской конференции с международным участием «Химия и медицина» (Уфа, 2010), Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов», (Москва, 2010, 2011), Международном симпозиуме «Advanced Sciencein Organic Chemistry» (Мисхор, 2010), Международной школе-конференции для студентов, аспирантов и молодых ученых «Фундаментальная математика и ее приложения в естествознании» (Уфа, 2010-2012), Международной конференции «Актуальные проблемы физико-

органической, синтетической и медицинской химии» (Уфа, 2010), XIX Международном Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Волгоград, 2011), Международной конференции «Возобновляемые лесные и растительные ресурсы: химия, технология, фармакология, медицина» (Санкт-Петербург, 2011), VI Всероссийской конференции студентов, аспирантов и молодых ученых с международным участием «Менделеев-2012» (Санкт-Петербург, 2012), Международной конференции «Техническая химия. От теории к практике» (Пермь, 2014), XLIX Международной научной студенческой конференции «Студент и научно-технический прогресс». Секция «химия» (Новосибирск, 2011), I Республиканской конференции «Химия в интересах человека» (Уфа, 2011), XXII Менделеевской конференции молодых ученых (Санкт-Петербург, 2012), Уральском научном форуме «Современные проблемы органической химии», XVII молодежной школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2014), Всероссийской молодежной конференции «Проблемы и достижения химии кислород- и азотсодержащих биологически активных соединений» (Уфа, 2016), Всероссийской научной интернет-конференции «Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и биотехнологии» (Уфа, 2001, 2003, 2013-2020).

Публикации. По материалам диссертации опубликована 41 статья в журналах, рекомендованных ВАК для публикации результатов докторских диссертаций, из них 33 статьи включены в базу данных Web of Science и Scopus.

Соответствие паспорту заявленной специальности. Тема и содержание диссертационной работы Файзуллиной Л.Х. соответствуют паспорту специальности 1.4.3. «Органическая химия»: п.1 «...выделение и очистка новых соединений», п.3 «.развитие рациональных путей синтеза сложных молекул», п.7 «.исследование стереохимических закономерностей химических реакций и органических соединений.».

Личный вклад автора. Направление диссертационного исследования было определено в рамках госзаданий, выполняемых в лаборатории фармакофорных циклических систем УфИХ УФИЦ РАН. Автор внес основной вклад в постановку

целей и задач исследования, в анализ литературных данных, выполнение ряда научных экспериментов, их описание, интерпретацию и публикации полученных результатов. В период работы над диссертацией были защищены 2 кандидатские диссертации (Биктагиров И.М., 2017 г, Тагиров А.Р., 2020 г.).

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, литературного обзорана тему «Циклические ацетали и кетали - ценные прекурсоры в органическом синтезе», результатов и их обсуждения, экспериментальной части, выводов, приложения и списка литературы из 382 наименований. Диссертация изложена на 349 страницах и содержит 9 таблиц и 14 рисунков.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Циклические ацетали и кетали - ценные прекурсоры в органическом синтезе

Ацетали и кетали являются латентной формой карбонильных соединений и важными промежуточными продуктами в синтетической и углеводной химии. Пожалуй, нет ни одной схемы синтеза биологически активных соединений, в которых хоть раз не использовался прием с диольной защитой карбонильной функции. Это связано с удобствами как постановки защитной группы, так и ее снятием. Классический синтез заключается в присоединении спиртов к альдегидам и кетонам в слабокислых или основных растворах.

Я т+ Я ОН т+ /К т+ \ /0К2

\ Н или ОН" \ / Н+ / К2ОН, Н+ \ /

С=0 + Я2ОН , " Ъ ^^ Я,-С © - * /Сч + Н2°

/ / \ \ \ж

я{ (ж2 сж2 ок2

где Я=Н или ал кил, К1=Я2=алкил

Рисунок 1.1- Присоединение спиртов к карбонильным соединениям

До стадии образования полуацеталей реакция катализируется и кислотами, и основаниями. Однако превращение полуацеталя в ацеталь происходит только в условиях кислотного катализа и протекает по -механизму через стадию образования карбкатиона из промежуточного полуацеталя.

Циклические ацетали и кетали можно классифицировать по строению кетального центра: внешние (1,3-диоксоланы и 1,3-диоксаны) и внутренние. Внутренние кетали и ацетали - циклические соединения, образуются из 1,4- и 1,5-оксиальдегидов и оксикетонов в присутствии безводных кислот. Яркими представителями внутренних кеталей и ацеталей являются углеводы и бициклические кетали, содержащие смежную С-С-связь в узле которой находится кетальный центр, например, хроманы - бициклические кетали или полукетали.

Оптически активные циклические ацетали и кетали получают по реакции альдегидов или кетонов с хиральными диолами тремя способами. Классический способ заключается в кипячении соответствующего альдегида или кетона со

спиртом с азеотропным удалением воды в насадке Дина-Старка [1]. В а,/?-енонах для защиты кетогруппы и исключения побочной реакции - миграции двойной связи, применяют альтернативный подход, метод Нойори [2], который заключается в использовании дисилиловых эфиров хиральных спиртов. В случае, когда исходные карбонильные соединения нестабильны или же находятся в виде диметоксикеталей или ацеталей применяется способ перекетализации или -ацетализации [1].

Рисунок 1.2 - Синтез оптически активных циклических ацеталей и кеталей

В качестве спиртовой компоненты используются хиральные диолы, например, 2,3-бутандиолы [3, 4], 2,4-пентандиолы [5], гидробензоины [6-8].

Ацетали и кетали относятся к классу простых эфиров с двумя алкоксильными группами у одного атома углерода и проявляют все свойства, характерные для них. Они легко гидролизуются в кислой среде, что позволяет не только защищать реакционноактивный карбонильный центр, но и использовать их в качестве хирального индуктора в асимметрическом синтезе. Они способны присоединять нуклеофилы и склонны к разнообразным перегруппировкам поацеталь- и кетальному центрам. Ценность бициклических полукеталей заключается в использовании их в синтезе лактонов различного размера циклов. Этим и некоторым другим химическим превращениям циклических ацеталей и кеталей посвящен данный обзор.

но

я

я

СН2С12 или Е^О 5% ТМвОТ^ -78 °С

1.1 Циклические ацетали и кетали в асимметрическом синтезе

В настоящее время многие лекарственные средства выпускаются в виде оптически чистых соединений. Их получают тремя методами: разделением рацемических смесей, модификацией природных оптически активных соединений и асимметрическим синтезом. Асимметрический синтез подразумевает образование в ходе реакции двух энантиомеров хирального продукта с преобладанием одного энантиомера. Для проведения ключевой стадии, превращении прохирального исходного соединения в хиральный продукт, используют:

а) хиральные растворители;

б) хиральные катализаторы;

в) хиральные реагенты или индукторы;

г) оптически активные субстраты.

Стереоселективность (энантиомерный избыток) асимметрического синтеза колеблется в широких пределах и может достигать даже 98-100%.

1.1.1 Циклические ацетали и кетали - хиральные лиганды или катализаторы

Хиральные растворители содержат в своей структуре асимметрический атом углерода и при растворении в них рацематов отдельные энантиомеры и ^-конфигурации по-разному с ним взаимодействуют. Учитывая низкую селективность и дороговизну хиральных растворителей не так много примеров их использования в органическом синтезе. Тем более отсутствуют данные о применении ацеталей и кеталей в качестве хиральных растворителей.

Гораздо чаще используются в энантиоселективном асимметрическом синтезе хиральные добавки, в качестве которых выступают фотосенсибилизаторы, осуществляющие перенос фотохимической энергии от хирального сенсибилизатора, катализаторы, в качестве которых применяют хиральные комплексы переходных металлов; пекарские дрожжи -стереоселективность ферментивного процесса достигает до 100%.

Известно, что ионы металлов способны катализировать многие органические

реакции. Путем варьирования природы металла, органических лигандов и хиральных добавок можно контролировать течение реакции практически по любому нужному пути.

Так, синтез хирального индуктора - комплекса золота с бисдитиоленовой группой 3, содержащего оптически активный диоксолановый фрагмент (схема 1.1) является примером использования циклических кеталей в этом направлении [9].

о

но

он

-О

2

1. ШОМе

2. КАиС14

о.

8 3. Ви4КВг

О___

О'

©

©

Ви4М

Схема 1.1

Введение хиральности в молекулу дитиокарбоната 1 [9-11] осуществили действием (2Л',3^)-бутан-2,3-диола с получением кеталя 2 с выходом 81%. Последовательные стадии обработки соединения 2 MeONa, KAuQ4 и Bu4NBr приводили к кристаллам комплекса 3 зеленого цвета. Использование комплекса 3 в качестве молекулярного индуктора представляет интерес и в молекулярной биологии. Молекулярные индукторы регулируют экспрессию генов (совокупность этапов реализации генетической информации от молекулы ДНК (гена) до синтеза белка (транскрипция, трансляция). Другими словами, попадая в организм человека молекулярные индукторы способны повышать продукцию белков или блокировать экспрессию генов, кодирующих аномальные белки.

Использование хиральных лигандов или катализаторов, таких как соединение 3, несмотря на их высокую цену, иногда является единственным способом наведения оптической активности в ахиральную молекулу субстрата в органическом синтезе.

1.1.2 Циклические ацетали и кетали - хиральные вспомогательные

соединения

Хиральные вспомогательные соединения или хиральные реагенты или индукторы это такие соединения или стереогенные группы, временно включаемые или вводимые в ахиральное органическое соединение, чтобы контролировать получение стереохимического результата синтеза. Присутствие этих единиц в нехиральной молекуле может смещать стереоселективность одной или нескольких последующих реакций. Идеальное хиральное вспомогательное вещество должно отвечать следующим критериям: -регенерируемость;

-создавать высокую асимметрию переходного состояния на стадии, определяющей

селективность;

-доступность.

Преимущество использования циклических хиральных кеталей и ацеталей заключается не только в наведении оптической активности, но и в защите карбонильной группы. Применение их в асимметрическом синтезе можно систематизировать следующим образом:

1. синтезы без непосредственного участия кеталь-ацетального центра в реакциях;

2. синтезы с участием кеталь-ацетального центра в реакциях.

Превращения циклических ацеталей и кеталей с сохранением хирального кеталь-ацетального центра. Оригинальный способ использования кеталей, как хиральных вспомогательных соединений, в синтезе алкалоида - изотиоцианата Ы-метилвелвитиндолинона С 4 из1,4-циклогександиола описан в работе [12] (схема 1.2).

С1

РЬ

Ъ"

(X ч0

Ме02С

ЛГ

5 О

Схема 1.2

Для синтеза циклогексанонового фрагмента хирального тетрациклического соединения 4, содержащего центральный гемдиметильный циклогептановый фрагмент, удобным прекурсором является оптический активный кеталь 5 (схема

В качестве исходного соединения для получения кеталя 5 был использован 1,4-циклогександиол 6.

Селективное моноокисление реактивом Джонса, защита кетогруппы (^,^)-гидробензоином привели к хиральному кеталю 7 с выходом 70%. Карбометоксигруппу в а-положение к кетогруппе в кетоне 7 ввели действием диметилкарбоната в присутствии NaH. Последующие превращения соединения 8 в енон 9 включали стадии селенирования-деселенирования, 1,4-присоединения MeMgBr в присутствии ZnQ2 и TMSQ и еще раз селенирования-деселенирования (схема 1.3).

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Файзуллина Лилия Халитовна, 2022 год

- ОМе

a\ß=5:1 30а,b, 38% или 51%

27а,Ь, 83%

Схема 2.6

В то же время, раскрытие 1,6-ангидромостика левоглюкозенона 1 в уксусном ангидриде в присутствии BF3Et2O приводит к диацетату, причем, наряду с диацетатом образуются минорные продукты - аномерные тетраацетаты [176]. Мы заменили BF3Et2O на ZnCl2 и получили диастереомерные диацетаты 27a,b с выходом 83% (схема 2.6).

Обработка ацетатов в MeOH, EtOH, /-PrOH в присутствии ZnCl2 приводила с невысокими выходами к продуктам неполного алкоголиза - аномерам 29a,b, в соотношении 2:1 (ß:a) вместо ожидаемых алкоксипроизводных 30a,b. При увеличении времени реакции наблюдалось образование большого количества побочных трудноидентифицируемых продуктов реакций.

При перемешивании диацетатов 27a,b в MeOH в присутствии ^-TsOH в течение 48 ч и в 5% HCl в MeOH из реакционной массы выделили диастереомерную смесь 28a,b в соотношении 4:1 (a:ß). Соединения 28a,b являются продуктом алкоголиза, 1,4-присоединения метоксигруппы и кетализации кетогруппы. Для исключения образования кеталей 28a,b мы сократили время реакции (24 ч) и наблюдали за ходом реакции по исчезновению исходного соединения (ТСХ). В результате хроматографического разделения реакционной смеси выделили целевые соединения - метил 3,4-дидезокси а- и ß-D-глицеро-гекс-3-енопиранозид-2-улозы - 30a,b в виде диастереомеров в соотношении 5:1 в пользу (1^,55)-30a.

Спектральные характеристики соединений 30а,b совпали с литературными данными [202]. Замена ^-TsOH на CSA привела к продукту 30a,b с выходом 51% (схема 2.6).

Попытки синтеза этокси- и изопропоксипроизводных из ацетатов 27a,b в EtOH и /-PrOH в присутствии ^-TsOH или CSA были безуспешны, исходный оставался инертным. По всей вероятности, это связано с уменьшением депротонирующих свойств этанола и изопропанола.

Таким образом, разработан 2-х стадийный синтез прекурсоров для пурпурозамина С, (+)-фронталина - метил 3,4-дидезокси-а- и /?-0-глицеро-гекс-3-енопиранозид-2-улоз 30a,b - из левоглюкозенона 1 с общим выходом на 2 стадии 40% [203].

Синтез TBS-эфира пурпурозамина на основе цирена. Основываясь на предыдущих наших опытах по синтезу 2-аминопроизводных левоглюкозенона нуклеофильным замещением сульфонатов левоглюкозенона аммиаком, метиламином и октиламином [189] мы изучили возможность трансформации производных цирена 15 в пурпурозамин.

Раскрытие 1,6-ангидромостика сульфоната 15 в Ac2O в присутствии ZnCl2 и последующий гидролиз привели к полуацеталям 31a,b ^хема 2.7).

NH3,100%

1

,-ОН .. ,-OMs

15 1. Ac2Q, ZnCl2; t ^L До/^ОН

2. MeOH,/?-TsOH ^^t CH2C12

OTs OTs

œ.p=2A

31a,b, 72% 32a,b, 67%

Схема 2.7

Диастереомерную смесь диолов 31а,Ь перевели в дисульфонаты 32а,Ь, нагревание которых в запаянной ампуле в сжиженном аммиаке при 100 °С в течение 14 часов, аналогично [189], сопровождалось замыканием в 1,6-ангидромостик и вместо ожидаемых диаминов приводило кисходному 15 с количественным выходом ^хема 2.7).

Для исключения оксоциклизации, лактолы защитили в виде ТББ-эфиров 33а,Ь. Нагреванием ТББ-эфиров 33а,Ь в жидком аммиаке с выходом 21% получили целевой диамин 34, тозиламин 35а,Ь и выделили часть непрореагировавшего тозилата 15 (схема 2.8).

32а,Ь ^^^О-ГОТВ8 /^ОТВв /Г^ОТВЗ , 15 1?0/

СН2С12 1 ампула /^¿У + 15' 17/о

°\ф=2Л ОТв а.р=2 Л

33а,Ь, 71% 34,21% 35а,Ь, 29%

Схема 2.8

Доказательством ^-конфигурации хиральных центров атомов С1 и С2 в целевом амине 34 является наличие в спектрах КОЕБУ корреляционных пиков между протонами С2 и С1, что согласуется с предполагаемым протеканием реакции по Б^2-механизму собращением конфигурации при С2, приводящее к диамину 34, идентичному пурпурозамину (рисунок 2.3).

Н №12

Рисунок 2.3- КОЕ-Взаимодействие в эпимере 34

Таким образом, впервые разработан синтез ТББ-эфира пурпурозамина 34 из цирена 13 с общим выходом 6% на 7 стадий [204].

2.1.2 Левоглюкозенон и его производные в синтезе оксимов. Перегруппировка Бекмана

Оксимы являются привлекательными соединениями для синтеза различных классов органических соединений.

Катализируемое кислотами превращение оксимов в амиды, т.е. перегруппировка

Бекмана, несомненно, является наиболее известной и наиболее тщательно изученной перегруппировкой азометинов [205]. В реакцию вступают оксимы алифатических, ароматических, гетероциклических и смешанных кетонов. К числу катализаторов, вызывающих эту перегруппировку относятся PQ5, P2O5, H2SO4, SO2, SOQ2, BF3, полифосфорная кислота и аренсульфонилхлориды. Бекмановская перегруппировка эффективно протекает в слабоосновных условиях при нагревании оксима в гексаметаполе. Кипячение оксима в ксилоле в присутствии силикагеля в мягких условиях и с высоким выходом позволяет провести эту перегруппировку.

Оксимы, содержащие в «-положении некоторые группировки (например, гидроксильную или аминогруппу), способны превращаться в нитрилы, в таком случае перегруппировку Бекмана называют П-рода. Синтез нитрилов через оксимы применим не только для алифатических и ароматических типов альдегидов, но и для сахаров и гетероциклических производных [205-207].

Фрагментация оксимов левоглюкозенона и цирена. С целью получения хиральных синтетических блоков из левоглюкозенона мы изучили перегруппировку Бекмана второго рода оксимов левоглюкозенона 2а,Ь и ряда его производных [208]. Перегруппировку Бекмана оксима левоглюкозенона провели по разработанному ранее пути [209]. Перегруппировку оксимов 2а,Ь осуществили действием SOQ2 и PBr3 в СС14, причем, в реакцию вводились как индивидуальные изомеры, так и их смеси, что не отразилось на выходе нитрилов 36 и 37. Последующий кислотный гидролиз нитрила 36 привел к образованию функционально насыщенного хирального блока 38 (схема 2.9).

г—О 80С12 тт I—ОСНО тт I—ОН тт I— 0-~0

или РВг3>И/^Х НС1, ^С! РНР, р-ТьОН^ 0

^ ~к-он СС14 ТОТ СН2С12 ^см

2а'Ь 36: Х=С1,65%; 38,74% 39а,Ь, 56%

37: Х=Вг, 70%

«ос1 нЛ Г~С1 нЛГосно

^2ОННС1 , >осно ''ЬСХ

Ру ' *

хт ССЬ Х—пчт Х—г'лт

^см

но' 41а 41Ь

40, 58%

' 41а:41Ь=9:1,64%

Схема 2.9

С целью оценки влияния двойной связи на механизм перегруппировки и строения образующихся продуктов провели оксимирование цирена 13. Строение оксима 40 установлено на основании анализа спектров ЯМР 13С исходных кетонов 1 и 13 и их оксимов 2а,Ь и 40. Подобно оксиму 2а атом С3 оксима 40 испытывает более сильное воздействие со стороны гидроксильной группы, что приводит к смещению сигнала от 30.57 м.д. в цирене 13 к 27.41 м.д. в оксиме 40 (схема 2.9). Наличие корреляционных пиков н^Ш3^ и OH/H3экв в спектрах NOESY оксима 40 что возможно при транс-расположении OH-группы оксима относительно ацетального центра.

При взаимодействии оксима 40 с SOQ2 перегруппировка приводит к смеси региоизомерных нитрилов 41а,Ь с преимущественным образованием нитрила 41а (схема 2.9).

В спектрах ЯМР 13С, снятых в режиме JMOD, сигналы углеродов, связанных с атомом хлора хлорформиатов 36 и 41Ь резонируют при 53.21 и 44.38 м.д. соответственно, но в первом случае с отрицательной (CH-группа), а во втором - с положительной (СН2-группа) амплитудой.

Процесс раскрытия цикла и в том, и в другом случае стереоспецифичен: защита гидроксифункции тетрагидрофуранильной группой дает только 2 диастереомера 39а,Ь; спектр ЯМР 1Н с использованием сдвигающего реагента

Eu(camph)3 также однозначно указывает на наличие индивидуального энантиомера.

Предположительный механизм фрагментации состоит в разрыве связи С1-С2 и замещении с сохранением конфигурации при С5 по типу (схема 2.10).

о -

---N^0^-8—С1 \

А В

Схема 2.10

Установление строения продуктов фрагментации. Конфигурацию асимметрического центра в продукте перегруппировки оксима левоглюкозенона 2а,Ь доказали методом химической корреляции с известным (+)-(4^)-пентил-^-лактоном 45 - аттрактантом рисового и кукурузного долгоносика 8иврИШш 2вашш8 [208] (схема 2.11).

ог1 но С4н9 с4н9

38 5Q%KOH-H,Q,t Bu2CuLi> W5%Pd/C,H2, ^ ) 1 ■ КОН, ;-BuOH; Q О,

ТЭБАХ VCN J ЕЮЛс1 ') 2. 10% HCl Л^Лн

цис:транс=ЪЛ NC \ 45s 72%

42a,b, SS»/» 43,66o/o 44, ™ [а],-+ 28.8°

и

(лит. [a]D20 +47.2°)

Схема 2.11

Гидролизом нитрила 38 в условиях МФК получили смесь цис- и трансизомерных эпоксидов 42a,b. Раскрытие оксиранового цикла бутилкупратным реагентом региоспецифично привело к спирту 43, при этом наблюдается изомеризация двойной связи в трансоидное состояние. Гидрированием двойной связи с последующим гидролизом цианогруппы и обработкой 10% водной HCl получили целевой лактон 45 (схема 2.11).

Совпадение знака угла оптического вращения полученного лактона 45 с известными данными, с учетом обращения конфигурации на стадии получения оксирана, позволяет отнести конфигурацию асимметрического центра С4

продуктов фрагментации оксимов левоглюкозенона 36, 37 к 5-ряду, что подтверждает предполагаемый механизм фрагментации по Бекману. Различие в абсолютной величине угла оптического вращения, по всей вероятности, связано с частичной рацемизацией на ранних стадиях.

Аналогичный результат получили при синтезе известного ^-лактона 47 из насыщенного нитрила 41а(схема 2.12).

н2о2, кон,

I ЕЮН, 98% |

МеО^у Н202, КОНИ^ МеОКаН^СНО В^пН^ Н'4ОН

ЕЮН МеОН ^^ толуол, \--CN Н

О

49,57% 48у9% 41а А1ВК,кип. 46> 83о/о 47, 7%

[«Ъ20+19° ' ° [«1о20 + 36.9°,

(лит. [«Ь20 +36.7°)

Схема 2.12

В этом случае, нитрил 41а восстановили действием Bu3SnH в кипящем толуоле в преобладающий нитрил 46 и минорный лактон 47 - продукт частичного восстановления-гидролиза цианогруппы. Щелочной гидролиз нитрила 46 в присутствии H2O2 после нейтрализации реакционной смеси гладко привел к образованию лактона 47 (схема 2.12). Характерным отличием в спектрах ЯМР 13С является появление сигнала углерода карбоксильной группы при 177.5 м.д. вместо нитрильной при 119.8 м.д. Угол оптического вращения полученного лактона 47 полностью совпал с литературными данными [210].

Таким образом, и в случае дигидропроизводного левоглюкозенона перегруппировка Бекмана происходит с сохранением конфигурации при С4.

Обработка нитрила 41а MeONa-MeOH с целью получения оксирана одновременно с гидролизом формильной группы привела к замещению хлора на метоксигруппу с образованием гидроксиэфира 48, гидролиз цианогруппы в описанных выше условиях дал у-лактон 49 (схема 2.12). у-Лактоны 47 и 49 в природе содержатся в персике, клубнике, табаке, а также в пигидиальных железах жуков-стафилинидов, муравья-листореза [211].

Перегруппировка Бекмана оксимов А3-аддуктов. Стереоспецифично протекает перегруппировка Бекмана второго рода и на оксимах ряда производных левоглюкозенона. Оказалось, что на строения продуктов фрагментации влияет наличие заместителей в С3 и С4-положениях [8].

Оксимы 50а,Ь, полученные из аддукта сопряженного 1,4-присоединения CH3I к левоглюкозенона 1, в результате фрагментации, аналогично оксимам левоглюкозенона 2а,Ь, привели к нитрилу 51 (схема 2.13).

Тогда как, фрагментация оксимов 52а,Ь, производных аддукта Михаэля левоглюкозенона и метилового эфира малоновой кислоты, в описанных выше условиях сопровождалась высокостереоселективным образованием лактона 53 (схема 2.13).

Строение полученного продукта 53 доказано на основании спектральных характеристик и механизма перегруппировки. Так, в спектрах ЯМР 1Н протон Н4 детектируется при 4.67 м.д. в виде д.д.д-сигнала с J 13.2, 3.2 и 1.0 Гц. Протон Н3 при 4.32 м.д. имеет две константы - 13.2 и 2.4 Гц. Таким образом, J3,4 13.2 Гц возможна только в том случае, если торсионный угол Н3-С3-С4-Н4 близок к 180°, что реализуется при ^-ориентации заместителя при С3-центре. Средняя J4,5 3.2 Гц указывает на ^-конфигурацию С5-центра. В противном случае торсионный угол Н4-С4-С5-Н5 составляет величину, близкую к 180°, что отражается гораздо большим значением J4,5. Кроме того, ^-конфигурация С3-центра следует из стереохимических особенностей реакции Михаэля левоглюкозенона: атака нуклеофила происходит со стороны, противоположной 1,6-ангидромостику [218]. По всей вероятности, в промежуточном состоянии А становится возможной фронтальная атака вторичного атома углерода атомом кислорода метоксигруппы по типу переэтерификации (схема 2.13).

Схема 2.13

Перегруппировка Бекмана азометинов 54а,Ь, полученных оксимированием аддукта тандемной реакции Михаэля а-галоидпроизводного левоглюкозенона и малонового эфира привела к регио- и стереоспецифичному образованию тетразамещенного полифункционального циклопропана 55 (схема 2.13).

Строение полученного соединения 55 доказано на основе предполагаемого механизма реакции и подтверждено спектральными характеристиками. Наличие циклопропанового кольца, выступающего, как известно, в ряде случаев эквивалентом двойной связи, придает «аллильность» вторичному углеродному атому, что, по всей вероятности, оказывается достаточным для разрыва связи и замещения по Бд^-типу, аналогичному фрагментации оксимов левоглюкозенона 2а,Ь.

Обработка оксимов 57а,Ь, производных аддукта 56, синтез которого подробно рассматривается ниже, в результате аналогичных превращений дает преимущественно гидроксиформиат 58, хлорформиат 59 и незначительные количества диола 60 - продукта частичного гидролиза формиата 58 (схема 2.14).

56

■—О

ol nh2oh hci, o:

n'oh

ch2c12

soc1

57a,b, 90%

—C1 ocho

I—OH

O2N >OH

+ JQ-cn

+

58, 59% 59, 27%

60, 4%

Схема 2.14

Образование гидроксиформиата 58, по всей вероятности, связано с большей стабильностью интермедиата А, некоторое количество которого медленно приводит к «нормальному» хлорнитрилу 59, основная часть гидролизуется в кислой среде в гидроксиформиат 58. Хлорпроизводное 59 является продуктом замещения по первичному атому углерода в отличие от интермедиата В (схема 2.10), в котором образуется стабильный аллильный карбкатион, в интермедиате А двойная связь удалена от реакционного центра (схема 2.14).

Таким образом, на основе левоглюкозенона разработаны способы получения хиральных азотсодержащих производных левоглюкозенона:

- осуществлен стереоконтролируемый синтез 2-аминопроизводных левоглюкозенона, изучена перспектива использования 2-аминопроизводного в синтезе аминогликозидов. На основе цирена разработан синтез ТББ-эфира пурпурозамина.

- изучена перегруппировка Бекмана 11-рода оксимов левоглюкозенона и некоторых его производных. Методом химической корреляции установлено строение продуктов фрагментации оксима левоглюкозенона. Найдено, что в случае производных левоглюкозенона, на строение продуктов перегруппировки влияют заместители в 3 и 4-положениях.

2.2 Синтез хиральных карбоциклов на основе левоглюкозенона и его А3-

аддуктов

Обширный класс хиральных карбоциклических природных соединений проявляет широкий диапазон, зачастую уникальной, биологической активности. Как правило, содержание этих соединений в природных объектах невысокое, поэтому детальное изучение биологических свойств в ряде случаев возможно только на основе продуктов химического синтеза.

Для синтеза карбоциклов нами выбраны левоглюкозен и его доступные Д3-аддукты - Дильса-Альдера с 1,3-диенами и Михаэля с циклоалканонами.

2.2.1 Реакция левоглюкозенона и его а-бромпроизводного с моно- и а,ш-динитросоединениями

В реакциях с нуклеофилами левоглюкозенон выступает как амбидентный электрофил благодаря наличию енонового фрагмента. Выступая в качестве активного акцептора Михаэля, в зависимости от условий проведения реакции, он приводит к кето-стабилизированному аниону, который может вступать как в межмолекулярную реакцию Михаэля, так и параллельно в реакции альдольного типа. Это свойство способно вызвать цепь превращений с образованием сложных полициклических продуктов с вовлечением до трех молекул как левоглюкозенона, так и реагента [217, 219, 220]. На всех стадиях превращений атака нуклеофила происходит из эндо-области вследствие конформации пиранового цикла, блокированного с одной стороны 1,6-ангидромостиком, что придает высокую диастереоселективность этим превращениям. К одному из таких тандемных процессов относится реакция левоглюкозенона с нитрометаном. В зависимости от условий ее проведения и соотношения реагентов в результате реакции могут быть получены аддукты Михаэля, Михаэля-Генри или Михаэля-Михаэля-Генри -полициклическое соединение, содержащее циклогексановое ядро [221].

В настоящий момент изучено взаимодействие левоглюкозенона с бифункциональными нитросоединениями, в том числе с двумя

динитропроизводными - динитрометаном и 2-фенил-1,3-динитропропаном - в условиях электрохимической генерации основания [222]. Следует отметить, что в последнем случае в результате тандемной реакции Михаэля-Генри также происходит циклогексааннелирование левоглюкозенона по С2 и С4. При взаимодействии левоглюкозенона с нитроацетамидом, ^-гексилнитроацетамидом и амидом а-нитропроиновой кислоты в присутствии оснований происходит замыкание пиридинового, а с мочевиной, тиомочевинной, #-циано-, нитрогуанидинами пиримидинового циклов [223-225].

Использование а-галоидпроизводных левоглюкозенона в этой реакции открывает возможность внутримолекулярного протекания реакции в енолят-анионе по новому электрофильному центру. Так, реакция левоглюкозенона и его 3-иодпроизводного с малононитрилом, цианоуксусным эфиром приводила к аннелированным азотсодержащим три- и шестициклическим продуктам [226]. До конца не изучены реакции левоглюкозенона и его галоидпроизводных с динитросоединениями, учитывая особенность химического поведения левоглюкозенона, можно предположить, что эти превращения приведут к хиральным карбоциклическим соединениям. Поэтому решение перечисленных проблем является актуальной задачей в химии левоглюкозенона и его производных.

Мы провели ряд экспериментов с целью установления возможности циклоаннелирования по С3 и С4 действием а,ш-динитроалканов и некоторых бифункциональных нитросоединений; в случае реализации этого превращения открывается короткий способ получения соединений содержащих циклопентановый фрагмент.

Известно, что левоглюкозенон и его а-галоидпроизводные в условиях генерации нитроанионов под действием таких оснований, как MeONa, (/-Pr)2NLi, /-BuOK, AcONa, Et2NH дают сложную смесь продуктов самоконденсации. Поэтому, первоначально мы изучили возможности присоединения мононитросоединений к левоглюкозенону и его а-галоидпроизводным [227].

Так, взаимодействие левоглюкозенона 1 с мононитросоединениями в толуоле в присутствии поташа и каталитического количества TBA-OH привело к образованию диастереомерных аддуктов Михаэля 61-65 (схема 2.15).

65а,Ь, 91%

СО Я^СННО, -^— 1-»

я.

а) К2СОэ, ТВА-ОН, РШе

1 «2 Ъ

61а,Ь: ЫГН, Я2=С2Щ, 20%;

62а,Ь: Я^Н, К2=С5НП, 57%;

63а,Ь: К1=Я2=СНз, 68%;

64а,Ь: Я^Н, К2=(СН2)10СО2Ме, 60%

Схема 2.15

Взаимодействие а-бромлевоглюкозенона 66 [228] с нитрометан-анионом, генерированным в этих же условиях, протекает медленно (6 ч) и приводит к циклопропану 67.

Вг2, Ру,

сн2С12

сн3*ю2) к2со3,

РШе, ТБАБ

а

СШ

А

Схема 2.16

/-о °

\

67,42% К02

Попытка введения в реакцию аннелирования 1,4-динитробутана и 1,5-динитропентана в описанных выше условиях оказалась безуспешной. Процесс завершался образованием олигомерных продуктов.

Учитывая тот факт, что при ЭГО не наблюдается самоконденсация левоглюкозенона, мы изучили возможности реакции в этих условиях.

Анод: платиновый спиральный электрод

Фторопластовая крышка

Катод: платиновый сетчатый электрод

Стеклянный фильтр

Пенициллиновая пробка: для отбора проб

Капилляр анода

Якорь магнитной мешалки

+

Рисунок 2.4 - Электрохимическая ячейка

Так, оказались возможными реакции левоглюкозенона 1 с 2,2-диметил-1,3-динитропропаном и 1,5-динитропентаном, которые привели к образованию аддуктов Михаэля 68 и 69 соответственно (схема 2.17).

О21УГ(СН2)5]ЧО2 ^ о2кХ.ж)2 °2]Ч

021Ч^ ___

(СН7)д —^ 0.1М ТБАБ в СН3СК, ЭГО л О

69, 30% 68, 70%

Схема 2.17

Взаимодействие а-бромпроизводного левоглюклозенона 66 с 1,5-динитропентаном в условиях ЭГО протекает со значительным осмолением и образованием нестабильных промежуточных продуктов.

Тем не менее, для 2,2-диметил-1,3-динитропропана нам удалось найти условия взаимодействия с а-бромпроизводным левоглюкозенона 66 [229].

o2nJxCno2

NaH, THF

56, 82%

Схема 2.18

Так, при обработке двукратным избытком 2,2-диметил-1,3-динитропропана в присутствии гидрида натрия в THF происходит циклопентааннелирование а-бромпроизводного левоглюкозенона 66 с образованием аддукта 56 с выходом 82% (схема 2.18).

В последующем удалось оптимизировать и упростить этот способ циклопентааннелирования. Так, проведение этой реакции в условиях МФК и УЗО (K2CO3, толуол, 18-краун-6) позволило получить продукт 56 с выходом 98%. Взаимодействие в условиях ЭГО а-бромлевоглюкозенона 66 с 2,2-диметил-1,3-динитропропаном привело к аддукту 56 с выходом 71%.

Для определения пределов возможного использования реакции циклопентааннелирования мы изучили взаимодействие

2,2-диметилдинитропропана с а-иодциклопентеноном 70, -гексеноном 71 и линейным 3-бром-3-бутен-2-оном 72 в условиях МФК-УЗО (схема 2.19).

70: п=0; 71: п=1

73: п=0, 65%; 74: п=1,51%

72

75, 20%

Схема 2.19

В результате получены продукты циклопентааннелирования 73, 74 и 75 с выходами 65%, 51% и 20% соответственно. Небольшие выходы циклопентена 75 являются следствием его высокой летучести (схема 2.19).

^ижение выходов объясняется большей лабильностью а-иодпроизводных сопряженных енонов.

Таким образом, реакция циклопентааннелирования

2,2-диметил-1,3-динитропропаном а-галоиденонов имеет более общий характер [230].

Для расширения пределов использования этого превращения перспективно использовать возможность циклопентааннелирования а-галоидпроизводных левоглюкозенона другими 2,2-дизамещенными 1,3-динитропропанами [231].

С этой целью путем выдерживания смеси соответствующих кетонов и нитрометана в растворе диэтиламина получили следующие 1,3-динитропропаны: 2,2-бис(нитрометил)декан, 2,2-бис(нитрометил)-4-метилпентан,

2,2-динитрометилциклогексан, -пентан, -додекан.

При воздействии ультразвукового облучения на раствор а-бромлевоглюкозенона 66 и 2,2-бис(нитрометил)декана в толуоле в присутствии К2СО3 и каталитических количеств дициклогексил-18-краун-6 получили трициклический продукт 3,4-циклопентааннелирования 76а,Ь (а:в=2:1). При использовании 2,2-бис(нитрометил)-4-метилпентана образуется диастереомерная смесь 77а,Ь (а:в=2:1) (cхемa 2.20).

(сн2)п 2 кГк, о2н. Н ■*- 66 -

МФК-УЗО МФК-УЗО

К1

п(Н2С)^ Я2 сг.р=2:1

78, п=1, 96%; 79, п=2, 56%; 80, п=8, 64% = = ¡^А«*

Схема 2.20

Образование диастереомерных смесей 76а,Ь и 77а,Ь свидетельствует в пользу генерации дианиона, присоединение которого контролируется 1,6-ангидромостиком и гем-заместителями реагента. По-видимому, неудачные попытки циклопентааннелирования а-галоидлевоглюкозенона объясняются

делокализацией заряда в карбанионах 1,3-динитропроизводных, не имеющих геминальных заместителей.

Следует отметить, что, в отличие от трудноразделимой диастереомерной пары 77a,b, эпимеры 76a,b хорошо разделяются хроматографированием на колонке с SiO2. При введении в реакцию циклических динитропропанов происходит образование спиранов 78 - 80 (схема 2.20).

Строение синтезированных соединений установили при помощи методов спектроскопии ЯМР !Н, 13С, HSQC, HMBC, NOESY. Логика доказательства строения представлена на примере соединений 76a,b.

В спектре ЯМР 1Н изомера 76а Н2 проявляется в виде д.д. при 3.74 м.д. с 3J2-з 9.9 Гц и 4J2-5 2.7 Гц, дублетный сигнал Н3 детектируется при S 4.91 м.д. с 3J3-2 9.9 Гц. Эти взаимодействия подтверждены соответствующими корреляционными пиками в спектре COSY. Большое значение 3J2-3 9.9 Гц свидетельствует в пользу транс-расположения Н2 и Н3, что, учитывая отсутствие J между С1 и С2, указывает на C2-R- и ^-^-конфигурации новых асимметрических центров в соединениях 76а и 76b соответственно.

Ориентацию метильной группы С1' в изомерах 76а и 76b установили на основании данных спектра NOESY. Так, у изомера 76а в спектре наблюдаются корреляционные пики Н3/Н1' и Н2/Н1", следовательно, СН3-группа син-ориентирована относительно протона Н3, а С8Н10-группа - аналогично протону Н2. Корреляционные пики Н3/Нги Н2/Н1' в спектре NOESY изомера 76b указывают на то, что СН3-группа и Н2 син-ориентированы, а октильный заместитель имеет а-ориентацию.

Учитывая тот факт, что резорцин входит в состав целого ряда различных биологически активных соединений [232, 233] мы изучили реакцию присоединения его к левоглюкозенону по С4. К сожалению, в типичных условиях взаимодействия резорцина с альдегидами в присутствии Py левоглюкозенон оказался инертен. Реакцию левоглюкозенона с резорцином удалось реализовать с использованием ультразвукового облучения (схема 2.21).

Реакция сопровождалась спонтанной внутримолекулярной циклизацией в дигидропирановое кольцо. В связи с тем, что полукеталь 81 оказался нестабильным соединением, обработкой НС1-МеОН перевели его в стабильный кеталь 82 (схема 2.21).

Об образовании мостиковой С-О-связи свидетельствуют четвертичные сигналы С2 в спектрах ЯМР 13С при 96.60 м.д. и наличие корреляционных пиков С2/Н3 в спектрах НМВС в соединении 82.

Синтез соединений иридоидной топологии на основе циклопентааннелированного аддукта 56. Циклопентааннелированный аддукт 56 является перспективным соединением для конструирования на его основе иридоидов, эллайколидов, протоиллудановых сесквитерпеноидов [234]. Учитывая то обстоятельство, что лактонный фрагмент входит в структуру не только иридоидов, но и ряда природных соединений, мы изучили возможности трансформации углеводной части аддукта 56 в лактонный цикл [235].

Боргидридным восстановлением кетогруппы в аддукте 56 получили диастереомерные спирты 83а,Ь. Для упрощения состава смеси раскрытие 1,6-ангидромостика осуществили только у а-спирта 83а путем обработки БЕ3Е12О в Ас2О. Эпоксидирование двойной связи провели действием т-СРБА в СНС13. Колоночным хроматографированием на БЮ2 из реакционной массы удалось выделить аномерную смесь 85а,Ь с выходом 64%. Гидролиз эпоксидов 85а,Ь водно-спиртовым раствором КОН привел к образованию оксетанов 86а,Ь в соотношении 1:7 (а:в). Окислением лактолов 86а,Ь действием Бг2 в системе диоксан-вода получили ¿-лактон 87, который обработкой пентаацетатом

В-глюкозы в присутствии SnQ4 перевели в глюкозид 88, содержащий в своей структуре центральный фрагмент иридоидов группы В ^хема 2.22).

{а:/3=1.1)

Схема 2.22

Таким образом, на основе циклопентааннелированного аддукта 56 синтезирован лактон 88, обладающий структурой лактонных иридоидов ряда мирмицена, гиббозида и др.

Синтез соединений иридоидной топологии на основе изолевоглюкозенона. Наличие в левоглюкозеноне сопряженной еноновой системы позволяет осуществлять коротким путем синтезы замещенных или аннелированных производных по С2-, С3- и С4-положениям [236-241]. Для получения соединений региоизомерного строения или имеющих асимметрические центры противоположной конфигурации удобным прекурсором является изолевоглюкозенон [242-246]. Например, в реакциях циклоприсоединения с циклопентадиеном, наблюдается эффективный стереоконтроль со стороны структуры левоглюкозенона [247]. Вместе с тем следует отметить, что свойства изолевоглюкозенона мало изучены что, по всей вероятности, объясняется его ограниченной доступностью. В частности, нет сведений о синтезе и свойствах его а-галогенпроизводных.

Изолевоглюкозенон привлекателен для разработки короткого подхода к соединениям иридоидной топологии [248, 249]. На сегодняшний день описаны

несколько способов получения изолевоглюкозенона из углеводов, в том числе из левоглюкозенона. Заслуживает особого внимания четырех стадийный синтез из гидроксипроизводного левоглюкозенона [250].

Мы изучили альтернативный способ получения изолевоглюкозенона из 2-сульфонатов левоглюкозенона 91а,Ь и 92а,Ь, синтез его а-бромпроизводного и реакцию циклопентааннелирования последнего по описанному нами ранее способу [251, 252].

По реакции 1,4-присоединения BnOH к левоглюкозенону 1 [253] получили Д3-аддукт 89. Борогидридное восстановление кетогруппы 89 привело к смеси эпимерных спиртов 90а,Ь в соотношении 1:1. Спирты 90а,Ь без осложнений и достаточно эффективно перевели в сульфонаты 91а,Ь и 92а,Ь (схема 2.23).

, ^О^аВН, /¡^ КС1 уО* ТВА-ОН,СН3СН,30%

р. хт Г р+птт Г ^ Г или , ^

3 ОВп о ОВп ОН ОВп ОЯ КОН, БМБО, 75% ¿Вп

о« п9о/ она Ь 90% 91а,Ь: К=Мв, 90%; 93

92 /о Уиа,Ь' У0 /о 92а,Ь: Я=Т8, 84%

Схема 2.23

На /-ориентацию протонов Н4 в спектре NOESY соединений 91а,Ь указывает наличие корреляционного пика Н6В/Н4. Я и ^-Конфигурации С2-центра в спиртах 91а,Ь установили на основании констант 3/3А,2 10.5 Гц и 3/3А,2 4.8 Гц соответственно.

Последующий этап предполагал 2 варианта превращений -/-элиминирование сульфогруппы, дебензилирование и аллильное окисление или дебензилирование, окисление и /-элиминирование сульфогруппы. К сожалению, действие на сульфонаты 91а,Ь, 92а,Ь таких оснований как КОН-ЕЮН, EtзN-DBU, 7п в /-РЮН или кипячение в Ру, коллидине приводили к трудноразделяемым смесям соединений.

Попытка использования эффективного метода дебензилирования действием нафталинида лития в различных условиях, привлекательного с точки зрения одновременного элиминирования ^-ТбОН, протекала снятием сульфонатных защитных групп и получением предшествующих спиртов 90а,Ь.

Обработка сульфонатов 91a,b и 92a,b действием TBA-OH или í-BuOK или КОН-DMSO сопровождалась /-элиминированием сульфогрупп с получением бензилата 93 (схема 2.23). Гидрогенолиз на Ni/Ra со средними выходами привел к дебензилированию в спирты 94a,b и 95a,b, однако в случае 92a,b основным продуктом оказался диол 96. Попытка снятия бензильной защитной группы действием нафталинида лития или SnCl4 завершилась образованием сложной смеси продуктов реакции, по всей вероятности, вследствие лабильности образующегося аллилового спирта в этих условиях. Обработка бензилатов 91a,b и 92a,b SnCl4 в CH2Cl2 привели к спиртам 94a,b и 95a,b с выходами 65% и 40% соответственно (схема 2.24).

. 8ПС14> 91а,Ь:К=М8 Н2 ,

СН2С12 92а'Ь: К=Т8 7

ОН ОЯ он ОЯ он он

94а,Ъ: Б^Мв, 65%; 94а,Ь:Я=М8,64%; 96,49»/0

95а,Ь: Ы=Т8, 40% 95а,Ь: Я=Т8, 28% из 92а,Ь

Схема 2.24

Окисление сульфонатов 94а,Ь и 95а,Ь действием РСС или по Коллинзу, сопровождалась одновременным отщеплением OMs- или OTs-групп и привела к изолевоглюкозенону 97. а-Бромпроизводное изолевоглюкозенона 98 получили без осложнений по методике, аналогичной для синтеза соединения 66 [228]. Реакция а-бромпроизводного изолевоглюкозенона 98 с 2,2-диметил-1,3-динитропропаном в условиях МФК и УЗО привела к аддукту 99, с выходом 60% (схема 2.25).

РСС, СН2С12 /—-о .—о ч/

94а,b: R=Ms Ms - (50%) и Ts - (43%) / J Br, Pv / J OnN^K^NO 95a,b: R=Ts -^-- O^O^ J^of 2

МФК- УЗО

Cr03 Py, CH2C12 Ms - (50%) и Ts - (27%)

97 98,68%

В спектрах NOESY соединения 99 наблюдаются кросс-пики Н9В/Н2, Н3/Н1 что возможно при ^-конфигурации центра С2. Наличие 3J3,2 10.2 Гц является следствием анти-расположения протонов Н3 и Н2.

2.2.2 Аддукты Дильса-Альдера левоглюкозенона и 1,3-диенов в синтезе хиральных циклопентановых блоков

Биологически активные соединения, содержащие в структуре циклопентановый фрагмент, представляют с собой разнообразные классы органических соединений, например, простагландины, терпеноиды, алкалоиды, стероиды, которые проявляют широкий диапазон биологической активности. Так, производные циклопентана с двумя боковыми цепями - простагландины, обладают выраженным действием на тонус гладкой мускулатуры различных органов [146, 254, 255]. Ятрофановые или латирановые дитерпеноиды, в которых пятичленный цикл аннелирован функционально насыщенным додециловым фрагментом, являются ингибиторами Р-глюкопротеина (Pgr), что позволяет снижать токсическое действие ряда противораковых препаратов наряду с пролонгированием их цитотоксического действия [256]. Эстрон (фолликулин, Л-эстра-1,3,5(10)-триен-3-ол-17-он) - стероид, в структуру которого входит циклопентан, аннелированный октагидрофенантреном, является естественным фолликулярным гормоном, необходимым для нормального развития женского организма [257]. Гидробромид алкалоида лаппаконитина, содержащий в своей структуре циклопентан, является действующим веществом высокоэффективного антиаритмического лекарственного препарата Аллапинина [258, 259].

Синтезы циклопентаноидов основываются на реакциях циклизации ациклических предшественников, трансформации соединений, содержащих циклопентановое кольцо и сужение циклов больших размеров в производные циклопентана [251, 260].

В предыдущей главе был представлен новый одностадийный способ получения хиральных функционизированных циклопентенов на основе реакции Михаэля а-бромлевоглюкозенона 66 с 2,2-дизамещенными динитросоединениями.

В продолжение этих исследований мы изучили возможности трансформации циклогексенового кольца в циклопентановый фрагмент в аддуктах Дильса-Альдера левоглюкозенона и 1,3-диенов 100-103 [261-264].

Рисунок 2.5 - Аддукты Дильса-Альдера левоглюкозенона и 1,3-диенов

Иридоиды, содержащие в своей структуре циклопентановое кольцо, представляют собой класс широко распространенных в природе терпеноидов, входящих в состав лекарственных растений, которые с давних пор нашли применение для лечения различных болезней. Они обладают фунгицидной, антиоксидантной, противоопухолевой, противовоспалительной, альгицидной, антибиотической, нейропротекторной, иммуносупрессорной и многими другими видами активности [248, 249, 264, 265].

С

/» Н XI

СЮ1и

Рисунок 2.6 - Иридоидный скелет

Широкий диапазон биологического действия, по всей вероятности, объясняется структурным многообразием иридоидов, которую обобщает формула на рисунок 2.6 [248].

Аддукты Дильса-Альдера левоглюкозенона и 1,3-диенов 98-101, содержащие в своей структуре фрагменты циклогексена и углеводного остатка, являются привлекательными объектами для исследования возможности их использования в синтезе соединений иридоидной топологии.

Озонолиз двойной связи или периодатное расщепление виц-диолов и последующая внутримолекулярная циклизация. Первоначально мы изучили стереоконтролирующее влияние 1,6-ангидромостика в конденсации по Дикману диэфира дикарбоновой кислоты 106, синтезированного из аддукта 100 [266].

Для сохранения кетогруппы, а также исключения возможных осложнений при озонолизе, в отличие от работы [263], мы блокировали её превращением в диоксолан 104 (схема 2.26).

Озонолитическое расщепление двойной связи в соединении 104 в метаноле при -78 °С и последующее восстановление озонидов NaBH4 привели к диолу 105, который окислили реактивом Джонса до дикарбоновой кислоты 106. Дикарбоновую кислоту 106 этерифицировали в МеОН в присутствии каталитических количеств ^-ТбОН. Внутримолекулярную циклизацию эфира 107 осуществили по реакции Дикмана кипячением в толуоле в присутствии МеО№, в результате реакции получили региоизомерные кетоны 108а и 108Ь с выходом 78% (схема 2.26).

...,.............^

100

(СН2ОН)2,

р -ТвОН, С6Н6

1. Р3, МеОН, -78 °С; 2. КаВН4, 0 °С

НОН2С У~А0

-

105, 65%

реактив Джонса

НОН2С^ О^Д снзсоснз

О

но2с

Н- р.Т80Н Д/нЧ МеОЫа, РИМе

О МеОН Ме02СГ~У/0

О 106, 82%

Н02СХ Оч 1 Ме02с-у о^}

кип.

107, 85%

о ОН .—о

1.№ВН4, ЕЮН; Н Г

2. 8Ю2

108а,Ь, 78% 108а:108Ь=5:3

КЮаК^Н, Я2=С02Ме; 108Ь: Я1=С02Ме, Ы2=Н

НО'

+

НО4'

но

110, 47%

Борогидридное восстановление кетонов 108а,Ь привело к диолам 109 и 110 (схема 2.26). Значение ,/2,3 11.3 Гц в соединении 109 указывает на антирасположение протонов Н2 и Н3. Наличие кросс-пиков Н3/Н! и Н4/Н2 в спектре NOESY являются следствием 45- и 35-конфигурации этих центров.

В спектрах ЯМР !Н соединения 110 анти-расположение протонов Н5 и Н6 определяется малой величиной /1.9 Гц. Корреляционные пики Н2/Н4 и Н2/Н5 в спектре NOESY являются следствием ^-конфигурации центров С4и С5.

Таким образом, в результате 6-стадийного превращения аддукта левоглюкозенона и 1,3-бутадиена установлено региоконтролирующее влияние 1,6-ангидромостика при конденсации Дикмана с образованием циклопентановых производных для синтеза иридоидов.

Для оптимизации схемы мы изучили возможности синтеза диальдегида виц-гидроксилированием соединения 104 и последующим периодатным расщеплением и озонолизом [267].

Так, окислением по Вагнеру двойной связи в аддукте 104 действием KMnO4 в EtOH при 0 °С [268] получили виц-диол 111 (схема 2.27).

113, 25%

Схема 2.27

Периодатное окисление гликоля 111 осуществили с помощью NaIO4. В результате реакции получили лабильный диальдегид, который без выделения обработали i-BuOK в THF. Внутримолекулярная альдольная конденсация

сопровождалась деструкцией основного количества диальдегида и привела к циклопентану 112, который содержит циклопентановый фрагмент иридоида гиббозида [249] (схема 2.27).

Озонолитическое расщепление двойной связи в диоксолане 104 и последующая обработка озонида Me2S привели к трудноидентифицируемой смеси соединений. Продукт внутримолекулярной альдольно-кротоновой конденсации 113 удалось выделить после замены Me2S на DBU. Стабильный, сопряженный с двойной связью альдегид 113 перспективен в синтезе барциозида или его аналогов [249] (схема 2.27).

Об образовании еноновой системы 113 свидетельствуют сигналы карбонильной группы при 188.78 м.д. 9.66), двойной связи у С4 при 155.38 м.д. (£Н 6.99) и С5 при 145.95 м.д. В спектрах СОSY наблюдаются кросс-пики Н4/Н3А, Н4/Н3В, H3E/H2 и H2/H6. Наличие NOE-эффекта между протонами Н10 и Н2 и значение КССВ 3J2_68.4 Гц позволяют полагать о 2S- и 65-конфигурациях этих центров.

Аддукты левоглюкозенона с пипериленом 101 и циклопентадиеном 103 [269] перевели в диоксоланы 114 и 116, аналогично соединению 104. Окислением по Вагнеру соединений 114 и 116 получили гликоли 115 и 117 с выходами 52% и 55%, соответственно (схема 2.28).

101

(СН2ОН)2,

/7-TsOH, С6Н6

114, 87%

КМпОф

О --НО' ч , , ,

< Q у ЕЮН, 0 °С ^—( о \ THF-H2O, О °С

но

115, 52%

118, 74%

(СН2ОН)2,

н

-OI

н

/j-TsOH, с6н6

о

116, 40%

117, 55%

119, 80%

Наличие сигналов протонов Н4 (3С 69.42) с 3J4-5 3.0 Гц и Н5 (3С 72.65) с 3J5-4 3.0 и 3J56 11.2 Гц в спектрах ЯМР гликоля 115 позволяют полагать о син-расположении гидроксильных групп и ^-конфигурации центра С5, а значение КССВ 3J5-4 3.0 Гц -^-конфигурации центра С4.

Периодатным расщеплением виц-диолов 115 и 117 (схема 2.28) получили диальдегиды 118 и 119 с выходами 74% и 80%, соответственно. Диальдегид 119 перспективен в синтезе алатозида [248].

В результате внутримолекулярной альдольной конденсации диальдегида 118 действием MeONa или i-BuOK выделили диол 120, который может быть использован в синтезе ангелозида [248] (схема 2.29).

CSA, морфолин (50%)

H

-Of MeONa, СН2С12 (40%)

H

или

НО

О или L-пролин, О ' у- -f q О^ CH3CN (75%) ( О^ i-BuOK, THF (40%)

121

НО

118

НО

СООМе

н „ „.

OGlu 8-Эпи-логанин

Схема 2.29

Озонолитическое расщепление двойной связи в диоксолане 114 при -78 °С в MeOH и последующая обработка озонидов Me2S привели к стабильному диальдегиду 118, в отличие от аддукта 104. Внутримолекулярная альдольная конденсация диальдегида 118 действием коллоидального калия в толуоле [270] протекала со значительным осмолением и лишь с выходом 40% удалось выделить диол 120. Тогда как, реакция в присутствии морфолина и CSA [271] или L-пролина [272] привела к стабильному альдегиду 121 с выходами 50% и 75% соответственно. Соединение 121 может быть использован в синезе 8-эпи-логанина

(схема 2.29).

Корреляционные пики Н10эндо/Н2, Н!/Н3 в спектрах NOESY спирта 120 позволяют утверждать о 25-, 3^-конфигурации этих центров. Кроме того, Н2 имеет д.д.-сигнал при 2.06 м.д. с КССВ 9.2 и 7.0 Гц, при отсутствии взаимодействия между Н2 и Н1. А протон Н6 при 2.46 м.д. проявляется в виде д. д. с 3/6-2 7.0 и 3/6-5 7.0 Гц, что является доказательством син-расположения протонов Н2, Н5 и Н6. Значение 3/4-5 9.1 Гц протона Н4 и наличие NOE-эффекта с протонами метильной группы является следствием ^-конфигурации центра С4.

Наличие сигналов карбонильной группы при 203.17 м.д. (£Н 9.84) свидетельствуют об образовании альдегида 121. Сигнал атома углерода С4, связанного с гидроксильной группой, проявляется при 79.23 м.д. (£Н 4.59). Кросс-пик Н3/СНО в спектре НМВС позволяет утверждать, что альдегидная группа связана с атомом углерода С3. В спектрах СОSY наблюдаются корреляционные пики Н1/Н2, Н2/Н3, Н2/Н6 и Н3/Н4. Так как конфигурация центра С1 в ходе реакции не затрагивается, наличие NOE-эффекта у протона Н10эндо с протонами Н2 и Н6, а так же КССВ 6.8 Гц полагают о 25- и 65-конфигурации этих центров. ^-Конфигурация центров С3 и С4 установлена на основании корреляционных пиков Н4/Н6 и Н1/Н3 в спектре NOESY.

Сигматропные перегруппировки а-кетоэпоксипроизводных аддуктов Дильса-Альдера левоглюкозенона и 1,3-диенов. Известно, что а-кетоэпоксипроизводные, которые можно получить из а,/?-ненасыш,енных кетонов, под действием кислот Льюиса подвергаются перегруппировке Вагнера-Меервейна. В случае циклических соединений превращение может сопровождаться сокращением цикла. Поэтому разработка методов аллильного окисления аддуктов Дильса-Альдера левоглюкозенона и 1,3-диенов является первой задачей для синтеза хиральных циклопентаноидов этим путем.

Сравнивая строение аддуктов Дильса-Альдера левоглюкозенона и 1,3-бутадиена, пиперилена, изопрена, с одной стороны, и производных циклогексена, подверженных аллильному окислению [273, 274] с другой, можно предположить, что структура «пипериленового» аддукта 101 наиболее оптимальна для его контролируемого окисления действием СгО32Ру. Несмотря на то, что оба

аллильных положения, особенно С6, экранированы, третичный аллильный центр может способствовать окислению за счет 1,2-сдвига двойной связи в результате отрыва от него водорода.

Окисление аддуктов 100-103 с использованием СгО32Ру или Бе02 [273, 274] оказались безуспешны. По всей вероятности, любые превращения при С6 могут стимулировать отщепление подвижного протона в а-положении к кетогруппе и делокализацию электронной плотности. Устранение влияния кетогруппы может способствовать реализации аллильного окисления.

Для выяснения этого предположения мы осуществили аллильное окисление диоксолана 114 и эпимерных ацетатов 122а,Ь (8а) и (8/), полученных путём восстановления-этерификации аддукта 101 [275].

Действительно, при обработке 101 и 114 СгО3 2Ру реализуется аллильное окисление с выходами 73% и 80% соответственно. Более того, при длительном выдерживании диоксолана 114 на свету и доступе воздуха наблюдается автоокисление с образованием енона 123 (схема 2.30).

101

1. NaBH4 EtOH, 90%;

2. ИПА, p-TsOU, 88%

122а,b (8а:8/?=3:1) 124,73%

-О

Сг03-2Ру, 114 -- О

СН2С12

123, 80%

Схема 2.30

Наличие сигналов углерода С5 при 129.81 м.д. 6.01), четвертичного атома углерода С6 при 158.19 м.д. и карбонильного углерода при 199.35 м.д. в спектрах ЯМР свидетельствуют об образовании еноновой системы в соединении 124. По данным корреляционных спектров HMBC и COSY карбонильный атом углерода

находится в положении С4. Протон Н7 регистрируется в виде дублета при 2.96 м.д. с 3/7-2 5.4 Гц, что указывает на син-расположение протонов Н2 и Н7, а наличие корреляционных пиков Н11а/Н2 Н11а/Н7 в спектрах КОЕБУ является следствием 5-конфигурации центров С2 и С7.

О возможном участии ангулярного Н7 в блокировании аллильного окисления свидетельствует эпимеризация аддукта 101 в растворе СН2С12 в присутствии ЭБи. После перемешивания в течение 14 часов и обработки реакционной смеси выделили смесь 7а- и 7^-эпимеров в соотношении 5:1 с общим выходом 95% (схема 2.31).

Сигнал протона Н7а эпимера 101Ь в спектрах ЯМР 1Н сдвигается в сильное поле и регистрируется при 2.21 м.д. с 3/7-2 11.2, 3/7-6 10.1 Гц, что указывает на анти-расположение протонов Н6 и Н2 по отношению к Н7. А у исходного соединения 101 протон Н7^ регистрируется при 3.19 м.д. в виде триплета с 3/7-2 5.6, 3/7-6 5.6 Гц, что указывает на син-расположении протонов Н6 и Н2 по отношению к Н7. Кроме того, в спектрах КОЕБУ у соединения 101 наблюдается КОЕ-эффект между протонами Н11В/Н2 и Н11В/Н7, а у эпимера 101Ь этот эффект наблюдается только между Н11В/Н2.

1. КаВН3С1Ч, ТОТ, МеОН, 91%;

101

1\[н2>т-р-Т8,

2. AcONa, ЕЮН,

СЮ3-2Ру,

МеОН

кип., 75%

СН2С12

О

< н

БВи, СН2С1:

125, 74%

126

127, 91%

О

101

101:101Ь, 1:5, 95%

Аллильное окисление смеси 101, 101Ь действием СгО32Ру, как и следовало ожидать, оказалось безуспешным.

Влияние диоксоланового фрагмента на результат аллильного окисления установили в сравнении с дезоксигенированным производным 126. Последний получили путем восстановления-дезаминирования тозилгидразона 125, полученного из аддукта 101. В этом случае выход продукта аллильного окисления енона 127 составил 91%.

Аллильное окисление «бутадиенового» аддукта 104, как и следовало ожидать, привело к смеси енонов 128 и 129 в соотношении 1:5 (схема 2.32).

Сигналы атомов углерода С5 и С6 соединения 129 регистрируются при 130.53 м.д. и 146.67 м.д. соответственно, а карбонильный атом углерода при 199.14 м.д. Протон Н7 регистрируется в виде д.д. при 3.08 м.д. с 3J7-2 5.6 и 3J7-6 5.6 Гц, что указывает на син-расположение протонов Н2 и Н7. По данным корреляционных спектров HMBC и COSY карбонильный атом углерода находится в положении С4.

Защита кетогруппы в виде диоксолана в аддукте Дильса-Альдера левоглюкозенона и изопрена 102 [262, 276] в аналогичных для соединений 100 и 101 условиях сопровождается миграцией двойной связи с образованием трудноразделяемых региоизомеров 130 и 131 в соотношении 2:1. Оказалось, что достаточно легко и нацело происходит сдвиг двойной связи и в самом аддукте 102 при кипячении или ультразвуковом облучении его раствора в C6H6 в присутствии ^-TsOH (схема 2.33).

Аллильное окисление смеси 130, 131 действием СгО32Ру привело к редкому для данного реагента [277] результату: наряду с продуктом прямого аллильного

104

128

129

128:129=1:5, 45%

Схема 2.32

окисления 132 из реакционной смеси были выделены эпоксипроизводные 133 и 134, а также исходный диоксолан 130. Соединения 133 и 134 являются продуктами эпоксидирования диоксолана 130 и его производного енона 132 (схема 2.33).

Н О] р-ТвОН

н о

102Ь, 70%

- 102 ---/ у /

с6н6 р-т8он, с6н6 ЦТ1Ч

Оч 130

131

130:131,2:1,47%

о. о

132, 19%

-О +

а 3 о-^о.

о

133 134

133:134, 1:2, 19%

О'

0'*\ / /