Математическое моделирование процесса биодеструкции лекарственных средств на примере дротаверина гидрохлорида тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 05.13.18, кандидат наук Баранова Анна Александровна

• Баранова Анна Александровна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Баранова Анна Александровна

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Биологическая деструкция лекарственных средств

1.1. Процесс биологической деструкции лекарственных средств

1.2. Продукты биодеградации лекарственных средств, обладающие полезными свойствами

1.3. Вероятностный анализ повторяемости процесса биологической деструкции в условиях малой выборки

1.4. Концептуальная постановка задачи исследования процесса биологической деструкции лекарственных средств

1.5. Выводы по главе 1 30 ГЛАВА 2. Математическое моделирование процесса биологической

деструкции лекарственных средств

2.1. Математическая модель изменения концентрации лекарственных средств при биологической деструкции

2.2. Верификация математической модели биологической 36 деструкции лекарственных средств на основе математического эксперимента

2.3. Программный комплекс «Анализ кинетики биологической деструкции лекарственных средств» («ВюйеяХгисНа»)

2.4. Прогноз времени достижения предельной концентрации на основе математического моделирования процесса

2.5. Выводы по главе 2 57 ГЛАВА 3. Математическое моделирование биологической деструкции

лекарственных средств как случайного процесса

3.1. Параметры математической модели как случайные величины

3.2. Математическое моделирование случайного процесса биологической деструкции обыкновенной функцией системы случайных величин

3.3. Критерий достоверности закона распределения параметров

модели в условиях малой выборки

3.4. Вероятностная постановка задачи интенсификации процесса биологической деструкции лекарственных средств и

методика ее решения

3.5. Выводы по главе 3 67 ГЛАВА 4. Приближенные методы определения числовых характеристик

случайного процесса биологической деструкции

4.1 Числовые характеристики процесса при использовании

гипотезы о возможности линеаризации

4.2. Числовые характеристики процесса на основе гипотезы о нормальном распределении случайных величин

4.3. Числовые характеристики процесса на основе гипотезы о логнормальном распределении случайных величин

4.4. Выводы по главе 4 86 ГЛАВА 5. Стохастический анализ процесса биологической деструкции

дротаверина гидрохлорида

5.1. Вероятностная постановка задачи интенсификации процесса биологической деструкции дротаверина гидрохлорида

5.2. Методика решения задачи интенсификации процесса биологической деструкции дротаверина гидрохлорида

5.2.1. Детерминированная постановка задачи интенсификации процесса биологической деструкции дротаверина гидрохлорида и методика ее решения

5.2.2. Время завершения процесса биологической деструкции дротаверина гидрохлорида с заданной вероятностью в начальном приближении

5.2.3. Уточнение решения задачи интенсификации в вероятностной постановке в окрестности начального приближения

5.3. Верификация вероятностной математической модели

биологической деструкции лекарственных средств на основе

математического эксперимента

5.4. Основные закономерности процесса биологической деструкции дротаверина гидрохлорида

5.5. Вывод по главе 5 115 ЗАКЛЮЧЕНИЕ 117 БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

ПРИЛОЖЕНИЕ 1. Акт использования результатов диссертационной 135 работы. ЗАО «Обнинская химико-фармацевтическая компания» ПРИЛОЖЕНИЕ 2. Акт внедрения в учебный процесс кафедры ТМБ 136 результатов диссертационного исследования. ПНИПУ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Математическое моделирование процесса биодеструкции лекарственных средств на примере дротаверина гидрохлорида»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. Изъятые из оборота лекарственные средства и токсичные отходы фармацевтического производства традиционно подвергаются сжиганию, захоронению на санитарных полигонах или сливу в промышленную канализацию. Кроме того, лекарственные средства в результате метаболизма выводятся из организма человека и животных и попадают в окружающую среду в качестве фармполлютантов [65]. Присутствующие в почве и водных средах микроорганизмы в процессе биологической деструкции способствуют разложению фармполлютантов на менее токсичные соединения [54]. В России и за рубежом проводятся экспериментальные исследования по биологической деструкции лекарственных средств, которая лежит в основе новейших технологий высокоэффективной очистки сточных вод от фармполлютантов, получения целевых продуктов с заданными свойствами, утилизации не пригодных к медицинскому использованию лекарственных средств [109]. Большая длительность процесса требует его интенсификации, а высокая стоимость экспериментов - применения методов математического моделирования.

Процесс биологической деструкции с различных позиций рассмотрен в ряде работ: о проблемах, обусловленных наличием фармполлютантов в сточных водах (D.W. Kolpin, Г.М. Баренбойм, А.Д. Гуринович); об анализе динамики процесса биологической деструкции лекарственных средств (Е.В. Вихарева, А.А. Селянинов, И.Б. Ившина); о получении целевых продуктов с полезными свойствами (А.В. Мухутдинова, М.Ю. Коротаев). В ИЭГМ УрО РАН совершенствуется процесс биологической деструкции различных веществ с применением актинобактерий рода Rhodococcus, выделенных из почвенных и водных сред и поддерживаемых в Региональной профилированной коллекции алканотрофных микроорганизмов. Экспериментально получены рациональные режимы биологической деструкции для некоторых лекарственных средств (И.Б. Ившина). Для парацетамола и продуктов его разложения разработаны

кинетическая модель биологической деструкции и детерминированная постановка задачи оптимизации процесса (Е.В. Вихарева).

Однако, в силу невозможности контроля и управления всеми факторами, определяющими жизнедеятельность микроорганизмов, процесс биологической деструкции, по сути, является случайным, что приводит к отсутствию точной повторяемости реализаций. В силу значительной длительности процесса и высокой стоимости количественного определения текущей концентрации лекарственных средств при экспериментах на повторяемость требуется стохастический анализ в условиях малой выборки и применение соответствующих методов математического моделирования при постановке и анализе результатов экспериментов.

Хотя работы по статистике малых по объему выборок начали проводиться ещё в XX веке У. Госсетом (псевдоним «Стьюдент»), до сих пор существует проблема выбора достоверного закона распределения случайных параметров. В области теории случайных процессов работы ведутся в течение нескольких последних десятилетий. Следует отметить работы: А.А. Боровкова по теории массового обслуживания; К. Ито, И.И. Гихмана и А.В. Скорохода по стохастическим дифференциальным уравнениям; А.Н. Колмогорова по исследованию стационарных случайных последовательностей; Дж. Ханта, П.А. Майера и Р.М. Блюменталя по марковским процессам; Э. Хеннана по анализу временных рядов; А.Я. Хинчина и А.М. Яглома по теории стационарных случайных процессов. Рядом авторов разработаны приложения стохастического анализа для экономических, радиотехнических и механических процессов (Дж. Бендат, А. Пирсол, Ю.М. Ермольев, Д.Б. Юдин, В.С. Новоселов, В.В. Маланин, И.Е. Полозков, В.А. Светлицкий, М.Б. Гитман, О.О. Лэрин).

Однако в доступной литературе полностью отсутствуют сведения о стохастическом анализе биологической деструкции лекарственных средств, нет вероятностных постановок задач интенсификации данного процесса, а также недостаточно сведений о моделировании процессов биологической деструкции

лекарственных средств, производных изохинолина, в частности, дротаверина гидрохлорида. В связи с этим выбранная тема работы является актуальной.

Цель работы: Разработка стохастической модели процесса биологической деструкции лекарственных средств, методик установления его закономерностей и способа интенсификации в условиях малого объема данных на основе математического моделирования.

Для достижения цели работы необходимо решение следующих задач:

1. Разработка математических моделей для описания реализаций процесса биологической деструкции лекарственных средств и их совокупности для анализа повторяемости.

2. Разработка критерия завершения процесса биологической деструкции лекарственных средств с заданной вероятностью.

3. Разработка вероятностной постановки задачи интенсификации процесса биологической деструкции лекарственных средств и методики ее решения.

4. Разработка методики стохастического анализа в условиях малой выборки:

- введение критерия достоверности закона распределения случайных параметров;

- определение выборочных аналогов характеристик процесса биологической деструкции;

- определение времени завершения процесса с заданной вероятностью по верхней границе доверительного интервала.

5. Применение разработанных моделей и методик для вероятностного анализа биологической деструкции дротаверина гидрохлорида.

Методы исследований основаны на совмещении математического моделирования реализаций и стохастического анализа повторяемости процесса биологической деструкции. Для реализации математических алгоритмов использованы аналитические методы теории случайных процессов и возможности численных методов, реализованных в программных средах ЫайаЪ и ^аИяНса.

Научная новизна:

1. Впервые предложена стохастическая математическая модель биологической деструкции лекарственных средств, позволившая установить некоторые закономерности процесса и сформулировать критерий его завершения с заданной вероятностью. Подобным образом могут моделироваться случайные процессы, реализации которых описывается аналитически интегрируемыми дифференциальными уравнениями 1-го порядка.

2. Впервые разработана методика определения времени завершения процесса биологической деструкции с заданной вероятностью по верхней границе доверительного интервала изменения концентрации лекарственного средства, которая позволила сформулировать задачу оптимизации в вероятностной постановке.

3. Предложен критерий достоверности закона распределения системы случайных параметров иатемтаической модели биологической деструкции в условиях малой выборки на основе выборочного аналога дисперсии процесса.

4. Предложена вероятностная постановка задачи интенсификации процесса и методика ее решения, позволившая сузить область изменения управляющих параметров при поиске оптимального решения.

На защиту выносятся следующие положения:

1. Методика стохастического анализа процесса биологической деструкции

лекарственных средств в условиях малого объема выборки и определения времени его завершения процесса с заданной вероятностью по верхней границе доверительного интервала.

2. Критерий достоверности закона распределения исходных случайных параметров математической модели на основе сравнения дисперсии, полученной теоретически, с экспериментальными данными по дисперсиям во временных сечениях процесса. Показано, что для дротаверина гидрохлорида достоверный закон распределения является логнормальным.

3. Вероятностная постановка задачи интенсификации процесса и методика ее решения, позволившая сузить область изменения управляющих параметров при поиске оптимального решения. Первый этап методики -детерминированная постановка и решение задачи интенсификации процесса. Второй этап - проведение экспериментов на повторяемость при полученных значениях параметров и определение времени завершения процесса с заданной вероятностью по верхней границе доверительного интервала. Третий этап - уточнение решения в окрестности полученных параметров.

4. Результаты численного решения задачи оптимизации процесса в детерминированной постановке показали, что время достижения заданной концентрации дротаверина гидрохлорида имеет явный минимум. Так как случайность процесса заложена в параметрах состояния, считая неизменной дисперсию времени процесса в окрестности решения, результат может являться хорошим приближением для решения задачи в вероятностной постановке.

5. Программный комплекс «Biodestructia» для обработки экспериментальных данных, который позволяет произвести параллельное эксперименту моделирование и прогнозировать время окончания процесса биологической деструкции лекарственных средств.

Практическая ценность работы:

1. Программный комплекс «Анализ кинетики биологической деструкции

лекарственных средств» (рег. № 2014612154, ПНИПУ) используется для междисциплинарных исследований ПНИПУ, ПГФА и ИЭГМ УрО РАН.

2. Выявленные закономерности процесса биологической деструкции лекарственных средств, производных изохинолина используются при планировании и проведении экспериментов по бактериальной деградации производных ароматических кислот (ацетилсалициловой, диклофенака, мелоксикама, ибупрофена и др.)

3. Результаты стохастического анализа процесса биологической деструкции дротаверина гидрохлорида в лабораторных условиях использованы для исследования биодеградации данного вещества в почве.

4. Установленный доверительный интервал и время окончания процесса биологической деструкции дротаверина гидрохлорида могут быть использованы для валидации процесса по параметру повторяемости.

Достоверность результатов подтверждается удовлетворительным соответствием результатов математического моделирования

экспериментальным данным по биологической деструкции дротаверина гидрохлорида, полученным в ИЭГМ УрО РАН и ПГФА.

Апробация работы. Основные результаты и положения диссертационной работы докладывались и обсуждались на конференциях: Российской научно-практической студенческой конференции «Актуальные проблемы фармацевтической науки в XXI веке» (Пермь, 2011), X студенческой научно-технической конференции «Компьютерная механика материалов и конструкций -2012» (Пермь, 2012), ХХ и XXI Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2013, 2014), III Международной научно -практической конференции «Инновационные процессы в исследовательской и образовательной деятельности» (Пермь, 2014), XXIII и XXIV Всероссийских школах-конференциях молодых ученых и студентов «Математическое моделирование в естественных науках» (Пермь, 2014, 2015), XI и XII Всероссийских конференциях по биомеханике (Пермь, 2014, 2016).

Работа полностью докладывалась и обсуждалась на семинарах кафедры теоретической механики и биомеханики ПНИПУ (рук. д.т.н., проф. Ю.И. Няшин), кафедры математического моделирования систем и процессов ПНИПУ (рук. д.ф.-м.н., проф. П.В. Трусов), кафедры механики композиционных материалов и конструкций ПНИПУ (рук. д.т.н., проф. А.Н. Аношкин), Института механики сплошных сред УрО РАН (рук. академик РАН, д.т.н., проф. В.П. Матвеенко).

Публикации. Результаты диссертационной работы опубликованы в 24 печатных изданиях, в том числе 9 - в журналах, рекомендованных ВАК (из них 1 - в издании, входящем в базу цитирования Web of Science, 3 - в изданиях, входящих в базу цитирования Scopus). Разработан программный комплекс «Анализ кинетики биологической деструкции лекарственных средств» (рег. № 2014612154, ПНИПУ).

Личный вклад автора - постановка задачи (совместно с научным руководителем), разработка моделей, алгоритмов и программ численной реализации моделей, проведение вычислений и анализ результатов.

Структура и объём работы. Диссертация состоит из введения, пяти глав, заключения, списка использованной литературы и трех приложений. Работа содержит 136 страницы, 32 рисунка, 10 таблиц. Библиографический список включает 148 источников.

Введение. Приведено обоснование актуальности темы исследования, определены цели и поставлены задачи, показана научная новизна и практическая значимость работы. Представлены основные положения, выносимые на защиту, и краткая аннотация содержания глав диссертации.

В первой главе приведен обзор литературы, раскрывающий проблемы процесса биологической деструкции лекарственных средств. Показаны пути поступления лекарственных препаратов в окружающую среду. Рассмотрена возможность получения продуктов биологической деструкции с новыми полезными свойствами. Отмечена случайность данного процесса. Описаны подходы к статистическому анализу в фармакопее при малом объеме выборки и методы стохастического анализа процессов в других областях знаний. Достоинство этих подходов заключается в возможности оценки качества проводимых экспериментов, в частности по коэффициенту вариации. Основной недостаток заключается в необоснованном применении закона распределения случайных величин, в качестве которого, как правило, применяется нормальный закон распределения. Обоснованному выбору закона распределения случайных параметров некоторых процессов в условиях малой

выборки фактически посвящена данная работа. Показано, что методы стохастического анализа процессов в условиях малой выборки требуют дальнейшего развития и адаптации к процессу биологической деструкции лекарственных средств. Обзор работ по математическому моделированию данного процесса показал наличие некоторых решенных задач в детерминированной постановке. В силу случайности процесса необходимы разработка вероятностной математической модели биологической деструкции лекарственных средств и методики ее реализации, постановка соответствующей задачи интенсификации процесса и разработка методики её решения.

Во второй главе представлена детерминированная математическая модель для описания изменения концентрации лекарственного средства в процессе биологической деструкции и прогноза времени завершения его реализации. Произведена верификация модели для реализаций процесса на основе математического эксперимента, позволившего оценить влияние возмущений на скорость процесса. Детерминированная модель необходима для формулировки вероятностной модели и разработки методики решения задачи интенсификации процесса.

Третья глава посвящена разработке стохастической математической модели биологической деструкции лекарственных средств на основе детерминированной модели для реализаций процесса (методика моделирования пригодна для процессов, реализации которых описываются аналитически интегрируемыми дифференциальными уравнениями 1-го порядка), вероятностной постановке и методике решения задачи интенсификации процесса.

В четвертой главе определены числовые характеристики случайного процесса биологической деструкции на основе стохастической математической модели. В работе рассмотрены три приближенных подхода к определению числовых характеристик процесса: с использованием линеаризации, гипотез о нормальном и логнормальном законах распределения системы случайных величин.

В пятой главе приведены методика и результаты стохастического анализа процесса биологической деструкции лекарственных средств на примере дротаверина гидрохлорида, на основе чего установлены основные закономерности процесса. Проведен математический эксперимент при достаточно большой выборке для верификации стохастической модели процесса в условиях малой выборки. На примере дротаверина гидрохлорида конкретизирована вероятностная постановка задачи интенсификации процесса биологической деструкции, которая решена с использованием методики, разработанной в главе 3.

ГЛАВА 1. БИОЛОГИЧЕСКАЯ ДЕСТРУКЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ

СРЕДСТВ

В данной главе приведен обзор литературы, раскрывающий проблемы процесса биологической деструкции лекарственных средств. Показаны пути поступления лекарственных препаратов в окружающую среду. Рассмотрена возможность получения продуктов биологической деструкции с новыми полезными свойствами. Отмечена случайность данного процесса. Описаны подходы к статистическому анализу, представленные в фармакопее, при малом объеме выборки и методы стохастического анализа процессов в других областях знаний.

1.1. Процесс биологической деструкции лекарственных средств

Биологическая деструкция лекарственных средств представляет собой биохимический процесс деструктурирования молекул под действием ферментов, вырабатываемых живыми организмами - грибами, бактериями и др.

Проблема очистки наземных и водных экосистем, загрязненных лекарственными средствами и продуктами их разложения, так называемыми фармполлютантами, является одной из актуальных задач современной экологии. Данные вещества, обладающие различной биологической активностью, находят в почве, осадках водоемов, водах различного происхождения и даже в питьевой воде [25, 115, 120, 121, 133, 135, 139, 140, 141, 146]. Известно, что аккумуляция фармполлютантов в природных экосистемах и их долговременное воздействие на живые организмы может сопровождаться развитием раковых клеток и нарушением функций работы почек у млекопитающих, снижением репродуктивной активности у рыб и другими патологическими изменениями [116, 131, 134, 144]. Масштаб и последствия загрязнения окружающей среды фармацевтическими поллютантами недостаточно изучены. Появляется всё больше и больше работ, посвящённых этой проблеме, и спектр обнаруживаемых в природных средах

лекарств расширяется. Начало исследований о присутствии фармацевтических компонентов в сточных водах было положено E. Stumm-Zollinger и G. Fair в 1965 г., а также C.H. Keith в 1976 г., что в отражено в работах [134, 141]. В работах [115, 143] рассмотрена проблема токсичности и возможности биодеградации лекарств в природных средах. Однако особое внимание к этой теме в России и за рубежом было проявлено лишь в последнее десятилетие в связи с возможностью использования аналитических методов, позволяющих определять мизерные концентрации фармполлютантов в объектах окружающей среды [8, 33, 81, 118, 129, 137]. Одними из часто используемых при этом методов являются высокоэффективная жидкостная хроматография в сочетании с масс-спектрометрией и газовая хроматография [114, 117, 130].

Загрязнение окружающей среды лекарственными средствами происходит различными путями: 1) сточными водами предприятий, использующих несовершенные методы очистки (озонирование, хлорирование, сорбирование углем и т.д.) от данных специфических ксенобиотиков; 2) сточными водами сельскохозяйственных предприятий, использующих лекарственные средства для ветеринарии; 3) через бытовые канализационные стоки, в которых находятся экскременты людей, принимавших лекарства; 4) путем выщелачивания мест захоронения отходов, 5) в результате несовершенных способов утилизации фармацевтических отходов (сжигание, слив в промышленную канализацию, размещение на санитарных полигонах). Так, при сжигании образуются токсичные продукты, во избежание загрязнения атмосферы которыми требуются специализированные термомодули, обеспечивающие температурный режим не ниже 11000С, что делает данный способ утилизации весьма дорогостоящим. Слив в промышленную канализацию может использоваться только для препаратов, содержащих растворимые в воде лекарственные вещества, после стократного разбавления их водой. При этом рекомендуемая степень разбавления не всегда учитывает их предельно допустимую концентрацию в воде. В связи с этим при анализе присутствия лекарственных средств в окружающей среде было установлено,

что концентрации некоторых из них превышают предельно допустимые значения [8, 138, 141, 148]. На санитарных полигонах разрешено размещение отходов только с низкой (IV и V класс) степенью опасности для окружающей среды, однако большинство фармацевтических субстанций являются чрезвычайно опасными (I класс) или высоко опасными (II класс) для окружающей природной среды [17].

Поступившие различными путями в окружающую среду лекарственные средства подвергаются процессу биологической деструкции микроорганизмами, присутствующими в почвенных и водных микробиоценозах. Однако данный процесс обычно происходит медленно, с возможным образованием токсичных продуктов, например, производных фенола, которые могут поступать в источники водоснабжения. Вследствие этого при воспроизведении процесса биологической деструкции в лабораторных и промышленных условиях производится его интенсификация путем: 1) использования искусственно выделенных из природных сред (почвы, природных вод) активных штаммов-биодеструкторов, 2) иммобилизации бактериальных клеток на специальных носителях (модифицированном древесном опиле, криогеле поливинилового спирта и др.), 3) адаптации ферментного комплекса бактерий к определенному лекарственному веществу или его структурному аналогу, 4) использования соокислителей и др. [51].

В лабораторных, как и естественных, условиях процесс биологической деструкции основан на механической подаче питательной среды (растворенного в воде лекарственного вещества или его суспензии) конгломератам бактерий. Интенсивность перемешивания в лабораторном шейкере определяет скорость проникновения питательной для бактерий среды внутрь рыхлой структуры конгломератов.

В работе [7] показан механизм проникновения лекарственного средства внутрь конгломерата бактерий даже при ламинарном движении жидкости в колбе, установленной в лабораторном шейкере. Он основан на разнице скоростей движения жидкости, окружающей конгломерат, что приводит к ее

вращению помимо поступательного движения, в результате чего конгломераты бактерий насыщаются питательной средой. В работе М.С. Куюкиной с соавт. (Российский журнал биомеханики, 2012) приведены результаты по зависимости формы свободной поверхности жидкости в колбе от скорости вращения шейкера, что отражает неравномерность поля скоростей. Сбои при экспериментах типа остановки шейкера резко снижают эффективность биологической деструкции из-за прекращения подачи питательной среды конгломератам бактерий за счет механического перемешивания, что свидетельствует о недостаточности перемешивания жидкости в данном случае только за счет свободной конвекции.

Экспериментальные исследования показали, что основным параметром, определяющим скорость биологической деструкции, является угловая скорость привода плиты лабораторного шейкера, на которую установлены колбы с культуральной жидкостью. Вторым по значимости параметром является температура, поддерживаемая внутри шейкера. В работе [21] установлены экспериментальные зависимости константы процесса биологической деструкции парацетамола от угловой скорости вращения шейкера и температуры раствора, что позволило получить с применением геометрической интерпретации целевой функции их рациональные значения. В этой же работе введен критерий интенсивности перемешивания. Данный критерий позволяет перейти от результатов, полученных в лабораторном шейкере, к параметрам полупромышленного биологического реактора и технологии промышленной утилизации непригодных к использованию лекарственных средств.

В промышленных условиях при большом объеме раствора утилизируемого лекарственного средства интенсивность перемешивания в различных областях реактора значительно отличается от средней по объему. Процесс биологической деструкции при этом происходит неравномерно. Для определения изменения во времени средней концентрации лекарственного вещества следует знать распределение по объему интенсивности перемешивания, которая определяется неравномерностью поля скоростей.

В результате необходимо связать значения параметров угловой скорости шейкера (пш) и промышленного реактора (пр) с помощью следующей схемы: пш - интенсивность перемешивания в колбе - информация об интенсивности перемешивания в промышленном реакторе - распределение концентрации по объему реактора - пр. Таким образом возможно определить значения убыли концентрации от времени в промышленном реакторе [21].

Изменение концентрации при биологической деструкции лекарственных средств происходит за достаточно длительное время, которое измеряется сутками и десятками суток. Кинетика роста биомассы и изменения концентрации субстрата традиционно рассматривается в биотехнологиях [1, 10, 12, 13, 15, 48, 69, 73, 82, 105, 113]. Как правило, используются кинетические уравнения первого порядка по аналогии с химической кинетикой. При этом скорость реакции в кинетическом уравнении у различных авторов предполагается зависящей от концентрации субстрата (Моно и др.), температуры (с применением уравнения Аррениуса) и показателя кислотности [12]. В работах [18-21] при биологической деструкции парацетамола эта зависимость от температуры и интенсивности перемешивания определялась посредством планирования эксперимента. Для каждого лекарственного средства функциональную зависимость для коэффициента скорости реакции от параметров процесса биологической деструкции следует определять индивидуально. Вышесказанное свидетельствует о необходимости моделирования процесса биологической деструкции лекарственных средств как при проведении лабораторных исследований, так и при разработке промышленных технологий.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Баранова Анна Александровна, 2018 год

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Аиба Ш., Хэмфри А., Миллис Н. Биохимическая технология и аппаратура: Пер. с англ. / Под ред. Г.К. Скрябина, П.И. Николаева. - М.: Пишевая промышленность, 1975. - 587 с.

2. Алефельд Г., Херцбергер Ю. Введение в интервальные вычисления. - М.: Мир, 1987. - 358 с.

3. Аоки М. Введение в методы оптимизации. - М.: Наука, 1977. - 356 с.

4. Арзамасцев А.П., Садчикова Н.П., Харитонов Ю.Я. Валидация аналитических методов // Фармация. - 2006. - № 4. - С. 8-12.

5. Ашихмин В.Н., Гитман М.Б., Келлер И.Э., Наймарк О.Б., Столбов В.Ю., Трусов П.В., Фрик П.Г. Введение в математическое моделирование. - М.: Логос, 2004, 2005. - 440 с.

6. Баранова А.А. Методика анализа процесса биологической деструкции дротаверина гидрохлорида в условиях микростатистики // Вестник ПНИПУ. Прикладная математика и теория управления. - 2015. - № 2. -С. 7-18.

7. Баранова А.А., Селянинов А.А., Вихарева Е.В. Кинетическое моделирование биомеханических процессов // Вестник Пермского национального исследовательского политехнического университета. Механика. - 2012. - № 3. - С. 7-25.

8. Баренбойм Г.М., Чиганова М.А. Загрязнение поверхностных и сточных вод лекарственными препаратами // Вода: химия и экология. - 2012. - № 10. - С. 40-46.

9. Бахвалов Н.С. Численные методы оптимизации. - М.: Наука, 1983. - Т. 1. - 632 с.

10. Бейли Дж., Оллис Д. Основы биохимической инженерии. В 2 т. - М.: Мир, 1989. - 592 с.

11. Бендат Дж., Пирсол А. Измерение и анализ случайных процессов. - М.: Изд-во МИР, 1974. - 408 с.

12. Бирюков В.В. Основы промышленной биотехнологии. - M.: КолосС, 2004. - 296 с.

13. Бирюков В.В., Кантере В.М. Оптимизация периодических процессов микробиологического синтеза. - М.: Наука, 1985. - 292 с.

14. Бокова С.А., Баранова А.А., Селянинов А.А., Вихарева Е.В. Разработка кинетической модели процесса сушки мягких желатиновых капсул с гидрофильным наполнителем // Вестник ПГФА. - 2011. - №8. - C. 197199.

15. Варфоломеев С.Д., Гуревич К.Г. Биокинетика. - М.: ФАИР-ПРЕСС, 1999. - 720 с.

16. Вентцель Е.С., Овчаров Л.А. Теория случайных процессов и ее инженерные приложения. - М.: Наука., - 1991. - 384 с.

17. Вихарева Е.В. Непригодные к использованию лекарственные средства: научно-методологические основы утилизации: автореф. дис. ... д-ра фарм. наук: 15.00.01, 15.00.02 / Вихарева Елена Владимировна. - Пермь, 2009. - 22 с.

18. Вихарева Е.В., Селянинов А.А. Кинетическая модель процесса биодеструкции и-аминофенола // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2010. - № 12. - С. 29-33.

19. Вихарева Е.В., Селянинов А.А., Данилов Ю.Л., Рудакова И.П., Нечеухина Т.А., Ившина И.Б., Няшин Ю.И. Математическая модель процесса биодеструкции парацетамола как открытой системы // Российский журнал биомеханики. - 2008. - Т. 12., № 2. - С. 41-54.

20. Вихарева Е.В., Селянинов А.А., Няшин Ю.И., Ившина И.Б. Кинетическая схема процесса биодеструкции парацетамола с истекшим сроком годности // Российский журнал биомеханики. - 2006. - Т. 10., № 3. - С. 72-79.

21. Вихарева Е.В., Селянинов А.А., Ившина И.Б., Няшин Ю.И. Математическое моделирование процесса биодеструкции парацетамола

актинобактериями рода Ккойососст // Российский журнал биомеханики. - 2007. - Т. 11., № 2. - С. 93-100.

22. Газарян, И.Г. Хушпульян Д.М., Тишков В.И. Особенности структуры и механизма действия пероксидаз растений // Успехи биологической химии. - 2006. - Т. 46. - С. 303-322.

23. Гаскаров Д.В., Шаповалов В.И. Малая выборка. - М, 1978. - 248 с.

24. Георгиевский А.С., Гладких П.Ф., Леонов И.Т. История военной медицины. - Л., 1982. - 119 с.

25. Гетьман М.А., Наркевич И.А. Лекарственные средства в окружающей среде // Ремедиум. - 2013. - №. 2. - С. 50-54.

26. Гилл Ф., Мюррей. У. Численные методы условной оптимизации. - М.: Мир, 1977. - 290 с.

27. Гилязов Р.Л, Гитман М.Б., Столбов В.Ю. Управление транспортными сетями электросвязи с учетом нечетких предпочтений // Проблемы управления. - 2008. - № 1. - С. 36-39.

28. Гитман М.Б. Введение в стохастическую оптимизацию. - Пермь: Изд-во Перм. нац. исслед. политехн. ун-та, 2014. - 104 с.

29. Гланц С. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ.—М.: Практика, 1998. - 459 с.

30. Головко В.А., Ямен Хазим. Прогнозирование коррелированного временного ряда по малой выборке временного ряда исходных данных // Вестник НТУ "ХПИ". - 2014. - № 35(1078). - С. 43-47.

31. Гордеева-Морозова М. А., Иванова-Радкевич В. И., Паршина Н. А. Статистика в фармацевтическом анализе и биомедицинских исследованиях. - М: РУДН, 2010. - 30 с.

32. Государственная Фармакопея СССР: Вып. 2. Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье/ МЗ СССР. 11-е изд., доп. - М.: Медицина, 1989. - С. 143-145.

33. Гуринович А.Д. Житенев Б.Н., Воронович Н.В. Очистка природных вод от фармацевтических препаратов методом окисления // Вестник

Брестского государственного технического университета. - 2012. - № 2. -С. 21-27.

34. Дворецкий Д.С., Дворецкий С.И., Муратова Е.И., Ермаков А.А. Компьютерное моделирование биотехнологических процессов и систем. - Тамбов: Изд-во Тамб. гос. техн. ун-та, 2005. - 80 с.

35. Денисов Е.Т. Кинетика гомогенных химических реакций. - М.: Высшая школа, 1988. - 390 с.

36. Дерффель К. Статистика в аналитической химии. Пер. с нем. - М.: Мир, 1994. - 268 с.

37. Дзюбук И.М., Клюкина Е.А. Морфологический анализ локальной популяции ерша (Gymnocephaluscernuus(L)) района острова Раантасаари Ладожского озера методами вариационной статистики // Вестник Нижегородского университета им. Н.И. Лобачевского. - 2014. - № 4 (1). -С. 214-221.

38. Ермольев Ю.М. Методы стохастического программирования. - М.: НАУКА, 1976. - 340 с.

39. Ермольев Ю.М., Ястремский А.И. Стохастические модели и методы в экономическом планировании. - М.: Наука, 1976. - 294 с.

40. Зубов Н.Н., Умаров С.З., Бунин С.А. Математические методы и модели в фармацевтической науке и практике: руководство для провизоров и руководителей фармацевтических предприятий (организаций). - СПб.: Изд-во Политехн. ун-та, 2008. - 249 с.

41. Иванова Н.А., Вихарева Е.В., Баранова А.А., Селянинов А.А. Влажность оболочки и прочностные характеристики мягких желатиновых капсул с гидрофильными наполнителями // Фармация. - 2013. - №2. - С. 36-38;

42. Иванова Н.А., Разепина Я.А., Самбулова А.А., Баранова А.А., Вихарева Е.В., Сульдин А.В., Селянинов А.А. Выбор оптимального состава мягких желатиновых капсул с использованием нормированной целевой функции // Вестник уральской медицинской академической науки. - 2011. - № 3/1 (37). - С. 81.

43. Иванова Н.А., Разепина Я.А., Селянинов А.А., Вихарева Е.В., Сульдин А.В. Кинетика процесса сушки мягких желатиновых капсул с гидрофильными наполнителями // Фармация. - 2012. - № 3. - С. 40-42.

44. Ивченко Г.И. Медведев Ю.И. Математическая статистика. - М.: Высшая школа, 1984. - 248 с.

45. Игнатович Б.И., Лашков К.В., ПоляковЛ.Е. Военно -медицинская статистика. - Л., 1968. - 231 с.

46. История советской государственной статистики. Раздел "Статистика здравоохранения и социального обеспечения". Изд-е 2-е, перераб. и доп. -М.: Статистика, 1969. - С. 381-390.

47. Кавардакова А. В., Мухутдинова А. Н., Баранова А. А., Вихарева Е. В., Ившина И. Б. Биодеградация натрия бензоата актинобактериями рода Rhodococcus // Вестник Пермской государственной фармацевтической академии. - 2010. - № 6. - С. 166-167;

48. Кантере В.М., Теоретические основы технологии микробиологических производств. - М.: Агропромиздат, 1990. - 272 с.

49. Карпенко Ю.Н., Селянинов А.А., Мухутдинова А.Н., Рычкова М.И., Баранова А.А, Вихарева Е.В., Ившина И.Б. Хроматографическое определение дротаверина гидрохлорида и кинетическое моделирование процесса его биодеструкции в культуральной жидкости R. rhodochrous // Журнал аналитической химии. - 2014. - Т. 69., № 7. - С. 750-755.

50. Касаткин А.Г. Основные процессы и аппараты химической технологии. -М.: Химия, 1973. - 752 с.

51. Клунко Н.С. Управление отходами фармацевтического производства в контексте проблем рационального природопользования // Матер. Междунар. 32 науч. конф. "Экономическая наука и практика". Чита, 2012. - С. 32-37.

52. Козлова М.С., Солонинина А.В., Баранова А.А., Селянинов А.А. Методология формирования ассортимента лекарственных препаратов для здравпунктов образовательных организаций // Современные проблемы

науки и образования - 2015. - №1. [Электронный ресурс]. URL: https://science-education.ru/pdf72015/1-2/211.pdf (дата обращения: 30.06.2015)

53. Колыхан Н.В., Тюряев В.С. Информационные технологии статистической обработки данных выборок ограниченного объема // Инженерный вестник Дона. - 2007. - Т. 14, № 2. - С. 37-50.

54. Контроль химических и биологических параметров окружающей среды / Под ред. Л.К. Исаева. - СПБ: Эколого-аналитический центр «Союз», 1998. - 896 с.

55. Коротаев М.Ю. Фитостимулирующее действие продуктов биологической деструкции непригодного к медицинскому использованию парацетамола на лекарственные и сельскохозяйственные растения. - [Материалы IX Студенческого регионального конкурса инновационных проектов по программе УМНИК 25-26 марта 2014 г.] - Пермь, 2014. - С. 98-99.

56. Коротаев М.Ю., Вихарева Е.В., Белоногова В.Д., Соснина С.А. Исследование влияния продуктов биологической деструкции парацетамола на содержание флавоноидов в листьях подорожника ланцетного // Вестник ПГФА. - 2014. - №12. - С. 169-171.

57. Коротаев М.Ю., Полякова Е.Б., Вихарева Е.В., Рычкова М.И. Химическая структура осадка, образующегося в процессе биотрансформации парацетамола клетками Rhodococcus ruber ИЭГМ 77 // Биофармацевтический журнал. - 2016. - Т. 8, № 1. - С. 13-19.

58. Коротаев М.Ю., Рудакова И.П., Рычкова М.И., Вихарева Е.В. Исследование токсичности и класса опасности продуктов биодеструкции парацетамола для окружающей природной среды // Человек и лекарство: сб. материалов XXIII Росс. Нац. Конгресс «Человек и лекарство» (Москва, 11-14 апреля 2016 года). - М.: ЗАО РИЦ «Человек и лекарство», 2016. - С. 241.

59. Коротаев М.Ю., Скобелева К.В., Рублева И.В., Вихарева Е.В., Мишенина И.И., Соснина С.А. Исследование влияния продуктов биодеструкции

парацетамола на морфометрические показатели и сухую биомассу листьев подорожника ланцетного // Вестник ПГФА. - 2015. - № 15. - С. 222-224.

60. Красильникова Л.А., Авксентьева О.А., Жмурко В.В., Садовниченко Ю.А. Биохимия растений / Под ред. Л. А. Красильниковой. - Ростов н/Д : Феникс, 2004. - 224 с.

61. Кузнецова И.А. Параллельная стохастическая оптимизация // Математика. Механика. - 2003. - № 5. - С. 50-53.

62. Лисицин Ю.П. Общественное здоровье и здравоохранение. - М., 2002. -520 с.

63. Мазильников Г.В., Сорокин В.В., Шиманский А.П. Применение парабензохинона как средства стимулирующего и регулирующего действия ростовых процессов растений и удобрение на его основе // Евраз. пат. № 010838 Украина, МПК C05C 1/00, C05G 3/00, A01N 35/06, A01N 59/06. Заявитель и патентообладатель ЗАО «Институт системных инноваций "Салюс"». - № 200601993; заявл. 16.11.2004; опубл. 30.12.2008, Бюл. № WO 2005/105707 2005.11.10. - 3 с.

64. Маланин В.В., Полосков И.Е. Методы и практика анализа случайных процессов в динамических системах. - 2005. - 296 с.

65. Мерков А.М. Здоровье населения и методы его изучения. - М., 1979. -232 с.

66. Миназова Г.И. Валидация методики количественного определения препарата аллапинина // Башкирский химический журнал. - 2011. - Т. 18., № 3. - C. 160-162.

67. Мину М. Математическое программирование. Теория и алгоритмы. - М.: Наука, 1990. - 448 с.

68. Моисеев Н.Н. Элементы теории оптимальных систем. - М.: Наука, 1975. - 528 с.

69. Мосичев М.С., Складнев А.А., Котов В.Б. Общая технология микробиологических производств. - М.: Легкая и пищевая промышленность, 1982. - 264 с.

70. Неробеев В.Д., Неробеев Д.В. Системные стандарты и доказательная база математической статистики в научных медицинских исследованиях // Новости медицины и фармации. - 2013. - № 6. - 24-26.

71. Новоселов В.С. Статистические модели механики. - СПб.: Изд-во С.-Петербургского университета, 1999. - 200 с.

72. Носовский А.М., Пихлак А.Э., Логачев В.А., Чурсинова И.И., Мутьева Н.А. Статистика малых выборок в медицинских исследованиях // Российский медицинский журнал. - 2013. - № 2. - С. 57-60.

73. Перт С.Дж. Основы культивирования микроорганизмов и клеток: Пер. с англ. / Под ред. Н.С. Егорова. - М.: Высшая школа, 1989. - 688 с.

74. Плотников А.Н., Чекмарев А.Н., Клочков Ю.С., Торгашов А.В., Гиорбелидзе М.Г., Волков В.В. Теоретический анализ и математическое моделирование законов распределения порядковых статистик при малых объемах выборки // Вектор науки ТГУ. - 2012. - №4(22). - С. 199-204.

75. Плюшко Б.Г., Елисеева И.И. История статистики. - М., 1990. - 295с.

76. Преображенский К.А. Применение теории планирования эксперимента к анализу электромагнитных процессов в СЭС // Вестник ЮУрГУ. - 2007. -№ 20. - С. 38-42.

77. Пугачев В.С. Теория случайных функций и ее применение к задачам автоматического управления. - М.: Гостехиздат, 1957. - 659 с.

78. Рогожин В.В., Рогожина Т.В. Роль индолил-3-уксусной кислоты в реакциях окисления быстро и медленно окисляемых субстратов пероксидаз // Вестник Московского университета. Сер. 2. Химия. - 2004. - Т. 45, № 6. - С. 423-428.

79. Розанов Ю.А. Теория вероятностей, случайные процессы и математическая статистика. - М.: Наука, 1989. - 320 с.

80. Рябушкин Т.В. Международная статистика (организация и методология) - М.,1965. - 272 с.

81. Самойленко Н.Н., Ермакович И.А. Загрязнение муниципальных вод фармацевтическими препаратами и их производными // Восточно -Европейский журнал передовых технологий JSSN. - 2013. - Вып. 4 (10), № 64. - С. 8-11.

82. Сассон А. Биотехнология: свершения и надежды: Пер. с англ. / Под ред. В.Г. Дебабова. - М.: Мир, 1987. - 412 с.

83. Светлицкий В.А. Задачи и примеры по теории колебаний. - М.: Изд-во МГТУ им. Н. Э. Баумана, 1998. - Ч. II. - 264 с.

84. Светлицкий В.А. Задачи и примеры по теории колебаний. - М.: Изд-во МГТУ, 1994. - Ч. I. - 308 с.

85. Светлицкий В.А. Статистическая механика и теория надежности. - М. : Изд-во МГТУ им. Н. Э. Баумана, 2002. - 504 с.

86. Свечкарь В.П., Буданова Н.А, Григорьева И.В., Пирогова И.М. Использование валидации в фармацевтической практике на примере определения примесей в спирте этиловом // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2015. - № 7. - С. 263267.

87. Селянинов А.А. Класс кинетически моделируемых биомеханических случайных процессов // Российский журнал биомеханики. - 2012. - Т. 16, № 4(58). - С. 22-35.

88. Селянинов А.А. Статистическая механика и теория надежности. - Пермь: Изд-во Пермского гос. техн. ун-та, 2008. - 201 с.

89. Селянинов А.А., Баранова А.А., Вихарева Е.В. Время завершения кинетических моделируемых биомеханических процессов // Российский журнал биомеханики. - 2016. -Т.20, №4. - С. 368-377.

90. Селянинов А.А., Баранова А.А., Вихарева Е.В., Рычкова М.И. Биодеструкция дротаверина гидрохлорида как случайный

нестационарный процесс // Биофармацевтический журнал. - 2017. - Т. 9, № 1. - С. 26-31.

91. Селянинов А.А., Вихарева Е.В. Кинетика биодеструкции лекарственных средств - производных фенола, изохилина и карбоновых кислот // Российский журнал биомеханики. - 2010. - Т. 14., № 4. - С. 40-51.

92. Селянинов А.А., Вихарева Е.В., Баранова А.А., Карпенко Ю.Н. Стохастический анализ повторяемости процесса биологической деструкции дротаверина гидрохлорида // Российский журнал биомеханики. - 2013. - Т.17, №1(59). - С 41-54;

93. Селянинов А.А., Вихарева Е.В., Баранова А.А., Мишенина И.И. Вероятностная постановка и решение задачи интенсификации процесса биодеструкции лекарственных средств // Российский журнал биомеханики. - 2017. -Т.21, №1. - С. 74-87.

94. Селянинов А.А., Вихарева Е.В., Бокова С.А., Баранова А.А. Разработка кинетической модели процесса сушки мягких желатиновых капсул с гидрофильным наполнителем // Вестник Пермской государственной фармацевтической академии. - 2011. - №8. - С. 197-199;

95. Селянинов А.А., Вихарева Е.В., Ившина И.Б., Баранова А.А., Карпенко Ю.Н. Стохастический анализ повторяемости процесса биодеструкции дротаверина гидрохлорида // Российский журнал биомеханики. - 2013. -Т. 17, № 1(59). - С. 41-54.

96. Селянинов А.А., Вихарева Е.В., Плотников А.Н., Баранова А.А., Мигачева К.А. Кинетическое моделирование процесса бактериальной деструкции кодеина фосфата // Журнал научных статей «Здоровье и образование в XXI веке». - 2017. - Т. 19, № 9. - С. 200-203.

97. Селянинов А.А., Еловиков А.М., Бородулина Т.С., Подгаец Р.М. Выбор параметров протеза стремени при стапедопластике на основе собственных частот // Российский журнал биомеханики. - 2009. - Т. 13., № 4. - С. 42- 53.

98. Селянинов А.А., Тотмянина А.В, Подгаец Р.М. Биомеханическое сопровождение коррекции зубного ряда с применением эластопозиционерров // Российский журнал биомеханики. - 2012. - Т. 16., № 1(55). - С. 57-79.

99. Сергиенков В.И., Бондарева И.Б. Математическая статистика в клинических исследованиях. - М.: ГЭОТАР МЕДЕЦИНА, 2000. - 256 с.

100. Сизнева Н.И. Теория планирования эксперимента и анализ статистических данный. - М.: Изд-во Юрайт, 2011. - 399 с.

101. Солодянкина Е.С., Шибанова Е.Н., Коротаев М.Ю., Вихарева Е.В. Росторегулирующее действие продуктов биодеструкции парацетамола на прорастание семян пшеницы мягкой Triticum aestivum L. // Вестник ПГФА. - 2016. - № 17. - С. 85-87.

102. Ступин, А.С., Лаврентьев А.А. Применение регуляторов роста для повышения продуктивности сельскохозяйственных культур // Научное сопровождение инновационного развития агропромышленного комплекса: теория, практика, перспективы: материалы 65-й международной научно -практической конференции. - Рязань: ФГБОУ ВПО РГАТУ, 2014. - С. 88-93.

103. Сызранцев В.Н., Сызранцева К.В., Ильиных В.Н. Алгоритм расчета доверительных интервалов кривой малоцикловой усталости // Фундаментальные исследования. Технические науки. - 2015. - №2. - С. 3289-3293.

104. Теслюк И.Е., Тарловская В.А., Терлюженко И.Н. Статистика. - Мн., 2000. - 360 с.

105. Уонг Д., Кооней Ч. Ферментация и технология ферментов: Пер. с англ. / Под ред. К.А. Калулнянца. - М.: Легкая и пищевая промышленность, 1983. - 336 с.

106. Фиако А., Мак-Кормик Г. Нелинейное программирование. Методы исследования безусловной оптимизации. - М.: Мир, 1972. - 240 с.

107. Химическая энциклопедия: В 5 т.: т. 2: Даффа - Меди/ Редкол.: Кнунянц И.Л. и др. - М.: Большая Российская энцикл., 1990. - 671 с.

108. Химмельблау Д. Прикладное нелинейное программирование. - М.: Мир, 1976. - 526 с.

109. Цхе А.А., Хан В.А., Мышкин В.Ф., Колесников В.П., Вильсон Е.В., Почуев Ю.Н., Луканин А.А. Предозонирование - как средство интенсификации процессов биологической очистки сточных вод // Политематический сетевой электронный научный журнал Кубанского государственного аграрного университета (Научный журнал КубГАУ). -2013. - № 87. [Электронный ресурс]. URL: http://ej.kubagro.ru/2013/03/pdf/38.pdf. (дата обращения: 18.02.2016)

110. Чарыков А.К. Математическая обработка результатов химического анализа. - Л.: Химия, 1984. - 168 с.

111. Юдин Д.Б. Задачи и методы стохастического программирования. -М.: Советское радио, 1979. - 392 с.

112. Юдин С.В., Юдин А.С. Информационно-статистические методы решения эконометрических, социологических и психометрических задач. Монография. - Тула: Изд-во ТулГУ, 2010. - 180 с.

113. Яковлева В.И. Технология микробиологического синтеза. - Л.: Химия, 1987. - 272 с.

114. Яшин Я., Яшин А. Наукометрическое исследование материалов Питтсбургской конференции по аналитической химии и прикладной спектроскопии (PITTCON 2012) // Аналитика. - 2012. - № 3 (4). - С. 4852.

115. Babu P.A., Kumar S.M., Reddy D.G., Kumar P.M., Sadhukhan A.K. Biodégradation of Bulk Drug Industrial Effluents from Microbial // Journal of Scientific and Industrial Research. - 1999. - Vol. 58. - P. 431-435.

116. Bessems J.G., Vermeulen N.P. Paracetamol (acetaminophen)-induced toxicity: molecular and biochemical mechanisms, analogues and protective

approaches // Critical Reviews in Toxicology. - 2001. - Vol. 31, No. 1. - P. 55-138.

117. Boyd G.R., Reemtsma H., Grimm D.A., Mitra S. Pharmaceuticals and personal care products (PPCPs) in surface and treated waters of Louisiana, USA and Ontario, Canada // The Science of the Total Environment. - 2003. -Vol. 311, No. 13. - P. 135-149.

118. Bu Q., Wang B., Huang J., Deng S., Yu G. Pharmaceuticals and personal care products in the aquatic environment in China: A review // Journal of Hazardous Materials. - 2013. - Vol. 262. - P. 189-211.

119. Cassidy M.B., Environmental applications of immobilized microbial cells: a review / M.B. Cassidy, H. Lee, I.T. Trevors // Journal of Industrial Microbiology and Biotechnology. - 1996. - V. 16. - P. 79-101.

120. Celiz M.D., Tso J., Aga D.S. Pharmaceutical metabolites in the environment: analytical challenges and ecological risks // Environmental Toxicology and Chemistry. - 2009. - Vol. 28, No. 12. - P. 2473-2484.

121. Chèvre N. Pharmaceuticals in surface waters: sources, behavior, ecological risk, and possible solutions. Case study of Lake Geneva, Switzerland // WIREs Water. - 2014. - Vol. 1. - P. 69-86.

122. Debasmita N., Rajasimman M. Optimization and kinetics studies on biodegradation of atrazine using mixed microorganisms // Alexandria Engineering Journal. - 2013. - Vol. 52. - P. 499-505.

123. Duca G., V. Boldescu Pharmaceuticals and personal care products in the environment // The role of ecological chemistry in pollution research and sustainable development / Eds A.M. Bahadir, G. Duca. Dordrecht, Netherlands, 2009: Springer Science and Business Media B.V. - P. 27-35.

124. Gauthier H., Yargeau V., Cooper D. Biodegradation of pharmaceuticals by Rhodococcus rhodochrous and Aspergillus niger growing by Co-Metabolism // Science of the Total Environment. - 2010. - Vol. 408. - P. 1701-1706.

125. Gitman I.M., Gitman M.B., Askes H. Quantification of stochastically stable representative volumes for random heterogeneous materials // Archive of Applied Mechanics (Ingenieur Archiv). - Publisher:Springer-Verlag GmbH, 2006. - Vol. 75, No. 2-3. - P. 79-92.

126. Gitman M.B., Trusov P.V., Fedoseev S.A. On optimization of metal forming with adaptable characteristics // The Korean Journal of Computational @ Applied Mathematics (KJCAM). - 2000. - Vol.7. - P. 387-396.

127. Gitman M.B., Trusov P.V., Fedoseev S.A. On the stochastic optimization problems of plastic metal working processes under stochastic initial conditions // The Korean Journal of Computational @ Applied Mathematics (KJCAM). - 1999. - Vol.6., No. 1. - P. 111-125.

128. Griffin R.J., Resistance-modifying agents. Synthesis and biological properties of quinazolinone inhibitors of the DNA repair enzyme poly (ADP-ribose) poly-merase (PARP) // Journal of Medicinal Chemistry. - 1984. - Vol. 41. - P. 5247-5256.

129. Kolpin D.W., Furlong E., Meyer M., Thurman E.M., Zaugg S. Pharmaceuticals, hormones, and other organic wastewater contaminants in U.S. streams, 1999-2000: A national reconnaissance // Environmental Science & Technology. - 2002. - Vol. 36, No. 6. - P. 1202-1211.

130. Koutsouba V., Heberer T., Fuhrmann B., Schmidt-Baumler K., Tsipi D., Hiskia A. Determination of polar pharmaceuticals in sewage water of Greece by gas chromatography - mass spectrometry // Chemosphere. - 2003. - Vol. 51, No. 2. - P. 69-75.

131. Lalumera G.M., Calamari D., Galli P., Castiglioni S., Crosa G., Fanelli R. Preliminary investigation on the environmental occurrence and effects of antibiotics used in aquaculture in Italy // Chemosphere. - 2004. - Vol. 54. - P. 661-668.

132. Larin O.O., Trubayev O.I., Vodka O.O. The fatigue life-time propagation of the connection elements of long-term operated hydro turbines

considering material degradation // Вестник ПНИПУ Механика. - 2014. -№1. - С. 167-193.

133. Monteiro S.C., Boxall A.B.A. Pharmaceuticals and personal care products in the environment. Factors affecting the degradation of pharmaceuticals in agricultural soils // Environmental Toxicology and Chemistry. - 2009. - Vol. 28, No. 12. - P. 2546-2554.

134. Narvaez Jh., Jimenez C.C. Pharmaceutical products in the environment: sources, effects and risks // Vitae, Revista de la facultad de química farmaceutica. - 2012. - Vol. 19, No. 1. - P .93-108.

135. Nikolaou A. Pharmaceuticals and related compounds as emerging pollutants in water: analytical aspects // Global NEST Journal. - 2013. - Vol. 15, No. 1. - P. 1-12.

136. Quintana J., Weiss S., Reemtsma T. Pathways and metabolites of microbial degradation of selected acidic pharmaceutical and their occurrence in municipal wastewater treated by a membrane bioreactor // Water Research. -2005. - Vol. 39. - Р. 2654-2664.

137. Rodríguez-Navas C., Bjorklund E., Bak S.A., Hansen M., Krogh K.A, Maya F., Forteza R., Cerdà V.. Pollution pathways of pharmaceutical residues in the aquatic environment on the Island of Mallorca, Spain // Archives of Environmental Contamination and Toxicology. - 2013. - Vol. 65. - P. 56-66.

138. Segura P.A., François M., Gagnon C., Sauvé S.. Review of the Occurrence of Anti-infectives in Contaminated Wastewaters and Natural and Drinking Waters // Environmental Health Perspective. - 2009. - Vol. 117, No. 5. - Р. 675-684.

139. Shalini K., Anwer Z., Sharma P.K., Garg V.K., Kumar N. A Review on pharma pollution // International Journal of PharmTech Research. - 2010. -Vol. 2, No. 4. - P. 2265-2270.

140. Singh P., Rani B., Maheshwari R. Pharmaceutical pollution: A short communication // International Journal of Pharmacy and Biological Sciences. -2011. - Vol. 1, No. 2. - Р. 26-30.

141. Snyder, S.A. Endocrine disruptors and pharmaceuticals: implications for water sustainability / S.A. Snyder, M.J. Benotti // Water Science and Technology. - 2010. - Vol. 61, No. 1. - P. 145-154.

142. Soudi M.R., Kolahchi N. Bioremediation of a phenol degrading bacterium, Rhodococcus erythropolis SKO-1 // Progress in Biological Sciencess. - 2011. - Vol. 1, No. 1. - P. 31-40.

143. Ternes T.A. Occurrence of drugs in German sewage treatment plants and rivers // Water Research. - 1998. - Vol. 32. - P. 3245-3260.

144. Triebskorn R., Casper H., Heyd A., Eikemper R., Kohler H.-R., Schwaiger J. Toxic effects of the non-steroidal anti-inflammatory drug diclofenac. Part II: cytological effects in liver kidney, gills and intestine of rainbow trout (Oncorhunchus mykiss) // Aquatic Toxicology. - 2004. - Vol. 68, No. 2. - P. 151-166.

145. Virag L., Szabo C. The therapeutic potential of poly (ADP-ribose) polymerase inhibitors // Pharmaceutical Review. - 2002. - Vol. 54. - P. 378429.

146. Wu S. Zhang L., Chen J. Paracetamol in the environment and its degradation by microorganisms // Applied Microbiology and Biotechnology. -2012. - Vol. 96, No. 4 - P. 875-884.

147. Zadeh L. A. Outlain of a New Approach to the Analysis of Complex System and Decision Processes // IEEF Trans. Syst., Man, Cybern. - 2005. -Vol. SMC-3. - P. 28-44.

148. Zweiner, C. Occurrence and analysis of pharmaceuticals and their transformation products in drinking water treatment // Analytical and Bioanalytical Chemistry. - 2007. - Vol. 387. - P. 1159-1162.

ПРИЛОЖЕНИЕ 1

«Ж» ....i/3f.....20\l г.

ПНИПУ

АКТ

о внедрении в учебный процесс кафедры «Теоретическая механика и биомеханика» результатов диссертационного исследования

A.A. Барановой

Методика стохастического анализа биодеструкции лекарственных средств, разработанная на основе математической модели процесса в диссертационной работе, использована в учебном процессе ФГБОУ ВО «Пермский национальный исследовательский политехнический университет» на кафедре теоретической механики и биомеханики при разработке магистерской программы 151600.68 «Биомеханика» по направлению 15.04.03 «Прикладная механика», реализуется в рамках выполнения курсовой работы по дисциплине «Статистическая механика и теория надежности».

Декан ФПММ

/В.Ю. Столбов/

Заведующий кафедрой ТМБ

/В.А. Лохов/

ПРИЛОЖЕНИЕ 2

УТВЕРЖДАЮ: енеральный директор ЗАО «ОХФК» --B.C. Пучнин

2017 г.

АКТ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ

результатов диссертационной работы Барановой Анны Александровны

Объект внедрения:

методика оценки времени завершения биологической деструкции лекарственных средств, основанная на математическом моделировании процесса

Разработчики:

Пермский национальный исследовательский политехнический университет, кафедра теоретической механики и биомеханики, 614990, Пермь, Комсомольский проспект, 29, aabaranova20(a¿gmail. сот

Пермская государственная фармацевтическая академия, кафедра аналитической химии, 614990, Пермь, ул. Полевая, 2, e-mail perm(apfa.ru

Исполнитель:

аспирант кафедры теоретической механики и биомеханики Пермского национального исследовательского политехнического университета Баранова Auna Александровна

Предприятие, внедрившее разработку:

ЗАО «Обнинская химико-фармацевтическая компания»

249036, Россия, г. Обнинск Калужской области, ул. Королёва, д. 4.

e-mail: [e-mail]

Тел.: [phone]

Факс: [phone]

Когда внедрено: 04.09.2017 г.

Эффективность внедрения: методика оценки времени завершения процесса биодеструкции лекарственных средств использована для совершенствования комплекса мероприятий, предотвращающих загрязнение окружающей среды фармацевтическими отходами.