Механизмы дисфункции митохондрий и нарушений ионного гомеостаза при глутаматной нейротоксичности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат наук Сурин, Александр Михайлович

  • Сурин, Александр Михайлович
  • кандидат науккандидат наук
  • 2013, Москва
  • Специальность ВАК РФ14.03.03
  • Количество страниц 226
Сурин, Александр Михайлович. Механизмы дисфункции митохондрий и нарушений ионного гомеостаза при глутаматной нейротоксичности: дис. кандидат наук: 14.03.03 - Патологическая физиология. Москва. 2013. 226 с.

Оглавление диссертации кандидат наук Сурин, Александр Михайлович

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

Принятые сокращения

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Инфаркт мозга и нейротоксическое действие глутамата

2+

1.2 Ионный гомеостаз и основные пути поступления Са в нейроны

в норме и при патогенной стимуляции глутаматных рецепторов

1.3 Развитие отсроченной кальциевой дисрегуляции (ОКД) в культивируемых нейронах

1.4 Биоэнергетика нейронов: роль гликолиза и окислительного фосфорилирования

1.5 Измерение и моделирование электрического трансмембранного потенциала на внутренней мембране митохондрий

1.6 Роль Са в регуляции функционального состояния митохондрий

и способы измерения Са в интактных клетках и митохондриях

1.7 Продукция активных форм кислорода (АФК) в нейронах при гиперстимуляции глутаматных рецепторов

1.8 Митохондриальная неспецифическая пора высокой проводимости (мРТР) и ее функциональное значение

1.9 Роль арахидоновой кислоты в нарушении Са2+ гомеостаза и дисфункции митохондрий

1.10 Роль ПАРП-1 в возникновении ОКД и последующей гибели нейронов

1.11 Заключение

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Приготовление первичных нейрональных культур

2.2 Трансфекция нейрональных культур

2.3 Флуоресцентно-микроскопические измерения

2.4 Иммуноцитофлуоресцентные исследования распределения поли(АДФ)рибозы (ПАР) в нейронах

2.5 Измерения [АТР]с и рН в индивидуальных нейронах

2.6 Определение [АТР] в нейрональной культуре

2.7 Определение NAD и NADH в нейрональной культуре

2.8 Анализ выживаемости нейронов 84 Глава 3. ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЯ

3.1 Исследование взаимосвязи между индуцированной глутаматом отсроченной Са2+ дисрегуляцией, митохондриальной деполяризацией и механизмом последующей гибели нейронов

3.1.1 Синхронность изменений внутриклеточной концентрации

24* 2~н

свободного Са ([Са ]i) и трансмембранного потенциала внутренней мембраны митохондрий (А^щ)

3.1.2 Математическое моделирование сигналов потенциал-

чувствительных флуоресцентных зондов Rhl23 и TMRM

3.1.3 Продолжительность ОКД и механизм гибели нейронов

3.1.4 Исследование роли ингибирования протонных насосов и

увеличения проводимости внутренней митохондриальной

2+

мембраны в возникновении Са дисрегуляции

3.2 Исследование влияния на развитие ОКД внешних факторов, модулирующих функциональное состояние митохондрий

3.2.1 Изменения митохондриального NAD(P)H и А^ при химической гипоксии, разобщении окислительного фосфорилирования и глюкозной депривации

3.2.2 Изменения [Са ]i и ДЧ^ индуцированные Glu в отсутствии глюкозы

3.2.3 Изменения NAD(P)H при глутаматном воздействии

3.3 Вклад эндогенных факторов, возникающих в результате

индуцированной глутаматом активации поли(АДФ-рибоза)полимеразы-1 и фосфолипаз А2, в развитие дисфункции митохондрий и ОКД

3.3.1 Роль поли(АДФ-рибоза)полимеразы-1 (ПАРП-1) в

возникновении ОКД и гибели нейронов

3.3.2 ОКД и образование активных форм кислорода (АФК)

3.3.3 Иммунофлуоресцентный анализ локалазации поли(АДФ)рибозы при действии глутамата

3.3.4 Влияние ингибиторов ПАРП-1 на выживаемость нейронов

при токсическом действии доз глутамата

3.3.5 Исследование обратимости ОКД при прекращении поступления Са из внеклеточной среды

3.3.6 Влияние блокады FlFo-АТФаза на NAD(P)H и ДЧ^

3.3.7 Роль глутамат-индуцированной активации фосфолипазы А2 и арахидоновой кислоты (АА) в развитии ОКД

3.4 Различия биоэнергетики культивируемых нейронов при

действии глутамата и в нейронах, полученных из животных пренатального и постнатального периода развития

3.4.1. Изменения концентрации АТФ в цитозоле индивидуальных нейронов ([АТР]с) при нейротоксическом воздействии глутамата

3.4.2 Изменения [АТР]с, вызванные химической гипоксией и

глюкозной депривацией в пренатальных и постнатальных нейронах

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

БЛАГОДАРНОСТИ

СПИСОК ЦИТИРОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

Принятые сокращения

ОКД - отсроченная кальциевая дисрегуляция Glu - глутамат (соль глутаминовой кислоты)

Руг - пируват (соль пировиноградной кислоты, а-кетопропионовой кислоты)

Lac - лактат (соль молочной кислоты, а-оксипропионовой кислоты)

[Са ]; - внутриклеточная концентрация свободных ионов Са

[Са ]т-концентрация свободных ионов Са в митохондриях

[АТР] - концентрация АТФ

[АТР]с - концентрация АТФ в цитозоле

АА - арахидоновая кислота (arachidonic acid)

СЖК - свободные жирные кислоты

АФК - активные формы кислорода

АФА - активные формы азота

ПАР - поли(АДФ-рибоза)

ПАРП-1 - поли(АДФ-рибоза)полимераза-1

EGTA (ЭГТА) - Ethylene glycol-bis(2-aminoethylether)-A^J/V,jV',7V-tetraacetic acid; Этиленгликоль-бис(2-аминоэтиловый эфир)-Ы,Ы, К',1чГ'-тетрауксусной кислоты.

ОксФос - окислительное фосфорилирование AT 1.03 - флуоресцентный белковый АТФ-сенсор

FRET - флуоресцентный (фёрстеровский) резонансный перенос энергии mtYFP - зеленый флуоресцентный белок, локализованный в митохондриях mito-mKate-1 - красный флуоресцентный белок, локализованный в митохондриях

mKate - красный флуоресцентный белок, локализованный в цитозоле

рНс - рН цитозоля

рНт - рН в матриксе митохондрий

ДЧ'р - трансмембранная разность потенциалов на плазматической мембране (сторона, обращенная к цитозолю, более отрицательная)

Дцн - электрохимический трансмембранный протонный потенциал (Дж/моль)

5

Ар - протонодвижущая сила (В)

ДЧ'т - трансмембранная разность потенциалов на внутренней мембране

митохондрий (сторона, обращенная к матриксу, более отрицательная) АрН - разность рН между матриксом и цитозолем МД - митохондриальная деполяризация.

мРТР - (mitochondrial permeability transition роге) митохондриальная

неспецифическая пора высокой проводимости ЦсА - циклоспорин А (циклический олигопептид, ингибитор образования мРТР)

CN - цианистый Na+ или К+

FCCP - протонофор (Carbonyl cyanide 4-(trifluoromethoxy)phenylhydrazone)

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Патологическая физиология», 14.03.03 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Механизмы дисфункции митохондрий и нарушений ионного гомеостаза при глутаматной нейротоксичности»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

По данным ВОЗ (Информационный бюллетень №310, июнь 2011г.) в странах со средним и высоким уровнем дохода инсульт и другие цереброваскулярные заболевания по уровню смертности населения прочно занимают второе место (9-13%) после сердечно-сосудистых (14-16%). С учетом нейродегенеративных заболеваний (болезнь Альцгеймера и др.) и травм, полученных при несчастных случаях, повреждения мозга становятся на один уровень с сердечно-сосудистыми заболеваниями по доле летальных исходов. По потерям трудоспособности инсульт, цереброваскулярные и нейродегенеративные заболевания опережают все остальные причины инвалидности среди выживших.

При повреждениях мозга, вызванных кислороддефицитными состояниями, травмами или инсультами, вокруг участков поражения развиваются зоны энергозависимого нарушения метаболизма клеток, в первую очередь, нейронов (так называемая «ишемическая полутень» или «пенумбра» (penumbra) (Dirnagl et al, 1999). В синапсах нейронов, оказавшихся в этих зонах, происходит неконтролируемое высвобождение основного возбуждающего нейромедиатора центральной нервной системы глутамата (Glu). Избыточная стимуляция глутаматных рецепторов, прежде всего ионотропных рецепторов NMDA-типа, приводит к перегрузке нейронов ионами Са2+ и Na+, нарушению сигнальных, метаболических и энергетических процессов и, в итоге, к увеличению области поражения мозга в результате отсроченной гибели нейронов (Choi 1988; Nicotera & Orrenius, 1998; Sattler & Tymianski, 2000; Mattson, 2007; Duchen, 2012). Разработка методов, позволяющих ограничить область вторичного поражения мозга, требует учета многих параметров, влияющих на способность нейронов к выживанию. Первичные культуры нейронов, полученные из различных отделов мозга млекопитающих (в основном крыс и мышей), являются общепризнанной и часто незаменимой

моделью исследования процессов, происходящих в мозге в норме и при патологии (Choi, 1987, 1992).

Предшествующие пионерские исследования (Tymianski et al, 1993; Adamec et al, 1998; Castilho et al, 1998), выполненные, в том числе, с участием нашего коллектива (Khodorov et al, 1996; см. также обзоры Ходоров, 2003; Khodorov, 2004), показали, что в нейрональных культурах длительное

воздействие высоких доз Glu вызывает двухфазное увеличение

2+

внутриклеточной концентрации свободного Са ([Са ]i). Вторая фаза подъема

2+

[Са ]j , т.н. отсроченная кальциевая дисрегуляция (ОКД), всегда происходит синхронно со значительным падением трансмембранного потенциала внутренней мембраны митохондрий (далее «митохондриального потенциала», АЧ'т) (Vergun, et al, 1999). Измерения на сестринских культурах показали, что доля нейронов, в которых возникла ОКД, почти линейно соотносится с долей нейронов, погибших через несколько часов после окончания Glu-воздействия (Limbric et al, 1995). Этим обстоятельством, а также тем, что Са2+ является вторичным мессенджером во всех типах клеток и регулирует мириады внутриклеточных процессов (Авдонин и Ткачук, 1994; Berridge et al, 2000, 2003), обусловлен незатухающий интерес к механизму возникновения ОКД и использованию этого феномена для тестирования нейротропных свойств различных агентов (см., например, Suwanjang et al, 2013; Vaarmann et al, 2013).

Исследования, выполненные за последние 20 лет, выявили ряд возможных причин развития ОКД и последующего сохранения высокого [Ca2+]j плато. Эти исследования можно разделить на два направления, в зависимости от того, какой из механизмов развития ОКД считается основным: (1) возникновение неспецифической поры высокой проводимости во внутренней мембране митохондрий (mitochondrial permeability transition роге, мРТР); (2) развитие энергетического кризиса, приводящего к дисбалансу ионного гомеостаза, кульминацией которого является ОКД. Центральная роль митохондрий не подвергается сомнению в любой из гипотез развития ОКД и последующей гибели нейронов. При этом остаются невыясненными следующие

вопросы: 1) На какой стадии ОКД образуется мРТР в нейронах? 2) Является ли образование мРТР главной причиной ОКД и последующего энергетического кризиса, или наоборот, мРТР является следствием развития ОКД? 3) Предшествует ли критическое падение концентрации АТФ в цитозоле ([АТР]с) развитию ОКД или низкий уровень [АТР]с достигается только на стадиях высокого [Са плато? 4) Каковы механизмы вовлечения митохондрий в развитие ОКД и поддержание высокого [Са ]j плато ?

Для решения этих вопросов необходимо не только расширение арсенала методов исследования, но и разработка методических приемов, позволяющих проводить многопараметрические прижизненные высокочувствительные измерения процессов, вовлекаемых в развитие ОКД. Значительный прогресс в изучении разнообразных аспектов внутриклеточной сигнализации в норме и патологии был достигнут благодаря применению белковых конструктов, состоящих из флуоресцентных и сенсорных белков, которые селективно реагируют на изменения внутриклеточных параметров, таких как рН, концентрации Са , пероксида водорода, циклического АМФ и др. (Shaner et al, 2005; Chudakov et al, 2010; Lukyanov et al, 2010; Orosco et al, 2013). В дифференцированных клетках экспрессия флуоресцентных белковых сенсоров затруднена и поэтому примеры применения этого метода при исследовании внутриклеточных процессов в нейронах пока немногочисленны (Rintoul et al, 2003; Shalbueva et al, 2006; Bolshakov et al, 2008; Kovac et al, 2012). Вирусная трансфекция позволяет достичь 80-90% экспрессии флуоресцентного сенсора в нейронах (Bano et al, 2005), однако требует особых мер предосторожности при проведении экспериментов и поэтому реже используется. Главными преимуществами флуоресцентных белковых сенсоров являются (1) возможность отслеживать такие внутриклеточные характеристики, для которых пока не удалось создать синтетические индикаторы и (2) адресная доставка в интересующие внутриклеточные компартменты с прецизионностью, недоступной для низкомолекулярных синтетических флуоресцентных зондов. Учитывая все это, при выполнении данной работы были разработаны способы

одновременной экспрессии в культивируемых нейронах различных флуоресцентных белковых сенсоров и исследование с их помощью внутриклеточной сигнализации, ионного гомеостаза и биоэнергетики нейронов в норме и при нейротоксическом действии Glu.

Цель исследования

Целью работы являлось выяснение роли митохондрий в нарушениях

ионного гомеостаза нейронов при гиперстимуляции ионотропных глутаматных

2+

рецепторов, приводящей к развитию отсроченной Са дисрегуляции (ОКД) и последующей гибели клеток. Задачи исследования:

1. Разработать мультипараметрическую флуоресцентно-микроскопическую систему для измерений функционального состояния митохондрий и ионного гомеостаза в индивидуальных нейронах с комбинированным использованием синтетических флуоресцентных зондов и флуоресцентных белковых сенсоров с адресной доставкой в цитозоль и митохондрии.

2. Исследовать взаимосвязь между индуцированной глутаматом ОКД, митохондриальной деполяризацией и патогенетических механизмов, ведущих к последующей гибели нейронов.

3. Исследовать влияние на развитие ОКД внешних факторов, модулирующих функциональное состояние митохондрий (инигбирования дыхания,

разобщения окислительного фосфорилирования, глюкозной депривации,

2+

реверсии Na /Са обмена).

4. Изучить вклад в развитие дисфункции митохондрий и ОКД эндогенных факторов, возникающих в результате индуцированной глутаматом активации фосфолипаз А2 и поли(АДФ-рибоза)полимеразы-1.

5. Исследовать процессы, в которых митохондрии играют активную роль в противодействии развитию ОКД.

6. Исследовать различия в биоэнергетике при действии Glu на культивируемые нейроны, полученных от животных в периоды пре- и постнатального развития.

Научная новизна

1. Впервые показано, что более 90% культивируемых нейронов, в которых за время аппликации Glu успела развиться ОКД и сильная митохондриальная деполяризация, погибают спустя 18-20час от некроза и апоптоза.

2. Показано, что эндогенными факторами развития ОКД, снижающими митохондриальный синтез АТФ и Са -буферные свойства митохондрий, являются арахидоновая кислота, высвобождаемая в результате активации фосфолипаз А2, и падение NADH вследствие активации поли(АДФ-рибоза)полимеразы-1.

3. Установлено, что в культивируемых нейронах наряду с Glu-индуцированными патогенными процессами, развиваются также процессы, противодействующие дисфункции митохондрий и глутаматной токсичности: 1) переключение на другой метаболический путь окисления субстратов, компенсирующий глюкозную депривацию и дефицит пирувата;

2) увеличение градиента рН между матриксом митохондрий и цитозолем (АрН), компенсирующее снижение митохондриального потенциала (А^щ);

3) рост активности сукцинатдегидрогеназы.

4. Впервые показано, что в индивидуальных культивируемых нейронах развитию ОКД предшествует падение концентрации АТФ в цитозоле до 1020% от уровня в покоящихся клетках.

5. Обнаружены кардинальные отличия в биоэнергетике культивируемых нейронов пре- и постнатального периодов: в нейронах из гиппокампа эмбрионов крыс (El7-Е 18) основным способом производства АТФ является гликолиз, тогда как в нейронах из гиппокампа постнатальных крыс (Р1-Р2) АТФ синтезируется преимущественно за счет окислительного фосфорилирования.

Научно-практическое значение работы

Разработаны флуоресцентно-микроскопические методы регистрации в индивидуальных клетках изменений одновременно нескольких (от двух до четырех) внутриклеточных параметров, таких как внутриклеточная концентрация свободного Са и Na , NAD(P)H и FAD автофлуоресценция, активные форм кислорода, потенциала митохондриальной и плазматической мембраны, рН в цитозоле и митохондриях.

Применены новые фармакологические подходы (ингибиторный анализ) и внедрен мультипараметрический морфологический анализ выживаемости культуры.

Впервые удалось достичь экспрессии в нейрональных культурах одновременно двух сенсорных флуоресцентных белков, имеющих разные спектральные параметры и локализованных в разных внутриклеточных компартментах.

Разработанные методы могут служить для тестирования механизмов действия биологически активные веществ. Вещества, задерживающие развитие ОКД, могут быть перспективными при разработке препаратов нейропротекторного действия. Увеличение лаг-периода ОКД под влиянием испытуемого вещества является количественным критерием эффективности подобных веществ.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Развитие ОКД происходит синхронно с развитием сильной митохондриальной деполяризации (МД). Нейроны, в которых ОКД достигла фазы высокого [Са ]j плато, гибнут через 14-20час в результате некроза или апоптоза в пропорции ~1:1. Длительность лаг-периода ОКД и МД может служить количественной мерой для тестирования нейропротекторных или нейротоксических свойств биологически активных соединений при патологических состояниях нейронов.

2. Развитие ОКД вызвано действием нескольких факторов, в числе которых высвобождение из фосфолипидов арахидоновой кислоты, снижение NAD(P)H, увеличение ионной (протонной) проводимости внутренней мембраны митохондрий, разобщение окислительного фосфорилирования, падение [АТР]с, снижение Са -буферной емкости митохондрий. Восходящая фаза ОКД и начало высокого [Са ]j плато развиваются не вследствие «классической» мРТР, поскольку являются обратимыми, сопровождаются сильным падением, но не коллапсом ДЧ^ и АрН, митохондрии удерживают в матриксе NAD+ и более низкомолекулярные субстраты цикла трикарбоновых кислот.

3. При действии нейротоксических доз Glu, одновременно с появлением факторов, ослабляющих функционирование митохондрий в качестве производителей АТФ и основных Са -буферных емкостей нейронов, происходит привлечение внутриклеточных ресурсов, препятствующих ОКД, а именно, мобилизация «резервного» субстрата взамен пирувата при блокаде гликолиза, рост АрН, усиление работы FAD-зависимого комплекса II дыхательной цепи.

4. При переходе от эмбриональной (El7-Е 18) к постнатальной (Р1-Р2) стадии развития в нейронах мозга происходит перестройка биоэнергетики, проявляющаяся в том, что в основной массе (-84%) культивируемых нейронов из гиппокампа пренатальных животных основным способом производства АТФ служит гликолиз, тогда как в нейронах новорожденных крыс доминирующим способом синтеза АТФ становится окислительное фосфорилирование.

Апробация работы

Результаты диссертационной работы были представлены на Международных конференциях «Рецепция и внутриклеточная сигнализация» (Пущино, 2003, 2007, 2009, 2011, 2013), на 3-ем Съезде Биохимического общества России, Санкт-Петербург-2003, на Конференциях Физиологического общества

Великобритании (Aberdeen-2000, London-2002), 3-ем Российском Конгрессе по патофизиологии (Москва-2004), на Конференциях Американского Общества нейронаук (Society for Neurosciences, Washington-2005, 2008, 2011; Chicago 2009; San-Diego, 2010), на Съезде Американского биофизического общества (Baltimore-2011), на 8-ом Всемирном конгрессе IBRO (Florence-2011), на 3-ем Съезде физиологических обществ стран СНГ (Ялта-2011).

Публикации

Основные положения диссертации опубликованы в 43 печатных работах, из которых 16 в журналах, рекомендуемых ВАК.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Инфаркт мозга и нейротоксическое действие глутамата

По сложившимся представлениям формирование инфаркта мозга происходит по двум основным механизмам: некроза и апоптоза (Скворцова В.И., 2000, 2001а, 20016; Гусев и Скворцова, 2002). Последовательность причинно-следственных связей и их значимость для терапии можно представить так : 1) снижение мозгового кровотока; 2) глутаматная нейротоксичность (эксайтотоксичность); 3) внутриклеточное накопление кальция; 4) активация внутриклеточных ферментов; 5) развитие окислительного стресса; 6) экспрессия генов раннего реагирования; 7) отдаленные последствия ишемии (реакция местного воспаления, микрососудистые нарушения, повреждения гематоэнцефалического барьера); 8) апоптоз. Воздействия на 2-8-й этапы каскада служат основой нейропротекторной терапии ишемического инсульта (Скворцова В.И., 2000). Второй-восьмой этапы достаточно адекватно укладываются в схему событий и при гемаррогическом инсульте, травме мозга, а также хронических нейродегенеративных заболеваниях центральной нервной системы (ЦНС) (болезнь Альцгеймера, Паркинсона) сопряженных с гибелью нейронов.

При патогенных нарушениях вокруг зоны необратимого повреждения ("core") возникает «область полутени» или «пенумбра» ("penumbra"), в которой основной возбуждающий нейротрансмиттер ЦНС глутамат (Glu) может длительно удерживаться в межклеточном пространстве при высоких концентрациях, приводя к избыточной стимуляции ионотропных глутаматных рецепторов и развитию отсроченной гибели нейронов (эксайтотоксичности) (Гусев и Скворцова, 2001; Weinberger, 2006). Причиной является высвобождение больших количеств внутриклеточного Glu из погибших нейронов и выделение Glu в результате реверсии транспортеров Glu, расположенных в плазматической мембране нейронов и астроцитов (Allen et al, 2004; Malarkey & Parpura, 2008). На рисунке 2.1 схематично показано взаимное

расположение зоны поражения и окружающей ее пенумбры, воздействие на которую представляется перспективным для терапии инсульта.

Морфология Биохимия

Инфаркт

Воспаление и апоптоз

I

Нарушение ионного гомеостаза Деполяризация Выброс глутамата (Glu) Падение гликолиза Снижение синтеза белка Ацидоз

Дифференциальная экспрессия генов

Рис. 1.1. Схема морфологических и биохимических изменений в коре головного мозга при инсульте. Область мозга («core»), в которой нейроны необратимо утратили барьерные свойства плазматической мембраны (способность поддерживать трансмембранный потенциал плазмалеммы, внутриклеточный ионный гомеостаз, осуществлять контролируемое высвобождение нейротрансмиттеров) выделена красным. Области, окружающие зону необратимого поражения («penumbra»), обозначены более холодными цветами. Основные нарушения внутриклеточных биохимических процессов и их морфологические проявления перечислены рядом с вертикальной шкалой оценки тяжести поражения. Схема с небольшими изменениями позаимствована из обзора (Dirnagl et al, 1999).

1.2 Ионный гомеостаз и основные пути поступления Са2+ в нейроны и

при патогенной стимуляции глутаматных рецепторов.

Обнаружение того, что блокада ионотропных глутаматных рецепторов МУГОА(1Ч-метил-0-аспартат)-типа защищает мозг от ишемии, уменьшая пенумбру (Park et al, 1988), породило огромный интерес к исследованию механизма глутаматной нейротоксичности с целью поиска средств и методов нейропротекции (Dirnagl et al 1999; Hoyte et al, 2004; Hardingham, 2009; Lai et al, 2011). Ингибирование потенциал-управляемых Ca каналов не оказывало значимого нейропротекторного эффекта (Horn & Limburg, 2001; Gribkoff & Winquist, 2005).

NMDA-рецепторы играют центральную роль в синаптической передаче сигнала, пластичности синапсов, в обучении и памяти (Hille, 2001; Николлс и соавт. 2003). В небольших количествах NMDA-рецепторы с присутствуют на поверхности глиальных клеток, олигдендроцитов и астроцитов, где их функциональное значение пока слабо изучено (Verkhratsky & Kirchhoff, 2007; Dzamba et al, 2013). Первичная структура глиальных NMDA-рецепторов несколько отличается от структуры нейрональных рецепторов, что проявляется, например, в отсутствии магниевой блокады у глиальных NMDA-рецепторов.

Нейрональные NMDA-рецепторы по своей структуре являются гетеротерамерами, состоящими из двух NR1-субъединиц, связывающих глицин, и двух 1чИ12-субъединиц, связывающих Glu. NR1 незаменимы и в значительной мере определяют свойства рецепторов, тогда как NR2 могут быть в двух вариантах (NR2A или NR2B, или оба варианта могут входить в гетеротетрамер). Пропорция между субъединицами может меняться в различных разделах мозга и на разных стадиях его развития. Отличительной чертой NMDA-рецепторов является наличие потенциал-зависимой блокады

'У 4-

канала ионами Mg , т.н. «магниевый блок» (Mayer & Westbrook, 1987; Hille, 2001; Николлс и соавт, 2003). Высвобождение Glu из пресинаптических окончаний активирует глутамат-управляемые АМРА-рецепторы на

постсинаптической мембране, которые кратковременно пропускают Na+, вызывая деполяризацию этой мембраны и снимая, тем самым, Mg блокаду с NMDA-рецепторов. Активированные NMDA-каналы пропускают внутрь нейронов Na+ и, что особенно важно, Са2+, а также выпускают наружу цитозольныи

К . В синапсах NMDA-рецепторы соединены с мульти-белковыми комплексами через ориентированные в цитоплазму С-концы субъединиц NR1 и NR2 (Collins et al, 2006). Эти комплексы способствуют локализации NMDA-рецепторов в специфических областях постсинаптической мембраны, имеющих повышенную плотность мульти-белковых комплексов, т.н. PSD (postsynaptic density), в которой формируются межбелковые связи, обеспечивающие сопряжение NMDA-рецепторов с последующими сигнальными системами клетки (Waxman & Lynch, 2005; Luo et al, 2011). Например, PSD-95 обеспечивает оптимальное расположение нейрональной NO-синтазы (nNOS)

относительно NMDA-рецепторов и поэтому nNOS более эффективно

2+

активируется ионами Ca , поступающими сквозь NMDA-каналы (Sattler et al, 1999; Aarts et al, 2002; Doucet et al, 2012).

Во время эпизодов ишемии происходит чрезмерный выброс Glu в синапсы и ухудшение его захвата из синаптической щели транспортерами на плазматической мембране нейронов и астроцитов (Rossi et al, 2000; Camacho & Massieu, 2006; Malarkey & Parpura, 2008). При пониженной концентрации двухвалентных катионов во внеклеточной среде Glu может покидать астроциты сквозь активированные ионотропные пуриновые рецепторы (рецепторы АТФ) типа Р2Х7 (Malarkey & Parpura, 2008). Повышенная концентрация Glu вызывает чрезмерную активацию NMDA-рецепторов, ведущую к избыточному входу Na+ и Ca в нейроны и последующей их гибели.

Помимо довольно хорошо исследованных NMDA-рецепторов в синапсах имеются рецепторы локализованные вне синапсов (Petralia, 2012). Эти рецепторы имеют такой же субъединичный состав и проницаемы для Na+ и Ca , как и расположенные в синапсах (Thomas et al, 2006). Внесинаптические NMDA-рецепторы стимулирует Glu, просочившийся из синаптической щели,

либо каким-то иным способом, например, вышедший из сомы в результате реверсии транспортеров Glu или выплеснувшийся из цитоплазмы погибших от некроза клеток (Petralia, 2012).

Исследования внутриклеточных сигналов, запускаемых NMDA-рецепторами, имеющими различную локализацию в нейронах, привели гипотезе, что стимуляция синаптических рецепторов вовлекает изменения Са2+ в ядре нейронов и способствует нейропротекции, тогда как стимуляция внесинаптических NMDA-рецепторов также увеличивает [Са ]; , но ведет к клеточной смерти (Hardingham, 2009; Hardingham & Bading, 2010). Одной из причин того, что ответ нейронов на стимуляцию NMDA-рецепторов имеет «колоколообразную» форму является как слишком слабая, так и чрезмерно сильная активность NMDA-рецепторов - оба варианта потенциально опасны (Hardingham, 2009; Hardingham & Bading, 2010; Lai et al, 2011).

Схемы внутриклеточных сигнальных путей, запускаемых активацией NMDA-рецепторов и способствующих выживанию нейронов (восходящая часть колокообразной зависимости) или, напротив, ведущих к их гибели (нисходящая часть колокообразной зависимости) (Hardingham, 2009) показаны на рисунках 1.2 и 1.3.

Несмотря на многочисленные попытки использовать ингибиторы NMDA-рецепторов в качестве средств терапии при инсультах (Muir, 2006), все фазы испытаний прошел только один препарат - мемантин (3,5-диметиладамант-1-амин), являющийся неконкурентным ингибитором NMDA-каналов (Chen et al, 1992). Мемантин используют на стадиях болезни Альцгеймера, когда другие средства уже не помогают (NICE technology appraisal guidance 111). Поиск веществ, способных избирательно ингибировать внесинаптические NMDA-рецепторы, рассматривают как одно из направлений создания средств терапии при инсультах (Lai et al, 2011).

Нейротоксическая активность

Рис. 1.2 Нейротоксическая сигнализация NMDA-рецепторов. Показаны некоторые примеры эксайтотоксической сигнализации, активируемые или усиливаемые NMDA-рецепторами, локализованными преимущественно вне синапсов. CREB - транскрипционный фактор, связывающийся с ДНК в ответ на повышение [сАМР]. NCX3 - Na7Ca2-обменник третьего типа. mGluRla -метаботропный глутаматный рецептор типа-1, активирующий фосфолипазу С, протеинкиназу С, и высвобождение Са2+ из эндоплазматического ретикулума. STEP -тирозинкиназа белков, присутствующая в наибольшем количестве в стриатуме. nNOS - нейрональная NO-синтаза; NOX - NADPH-зависимая оксидоредуктаза плазматической мембраны. PLA2 - фосфолипаза А2. р38 и JNK - проапоптотическая киназа каскада МАРК. ПАРП-1 поли(АДФрибоза)полимераза, белок системы репарации ДНК. TRPM7 -рецептор семейства TRPM, образующий канал, проницаемый для одновалентных катионов и Са2+. Akt -киназа, участвующая в ингибировании апоптоза. Позаимствовано с небольшими изменениями из Hardingham (2009)

Нейропротекторная активность NMDA-рецепторов

Рис. 1.3 Нейропротекторная сигнализация, запускаемая активацией глутаматных NMDA-рецепторов, расположенных в синапсах. Р53 -

транскрипционный фактор, регулирующий экспрессию проапоптотических генов Вах и Puma. Akt - киназа, фосфорилирующая и инактивирующая киназу гликогенсинтазы-Зр (GSK-3 Р) и транскрипционные факторы семейства FOXO, контролирующие экспрессию про-апоптотических генов Fas и Bim. Txnip -белок, взаимодействующий с тиоредоксином. Srxn-1 - сульфоредоксин-1. Тиоредоксин и сульфоредоксин - белки антиоксидантной защиты клетки. Позаимствовано с небольшими изменениями из Hardingham (2009)

В клеточных культурах выживаемость нейронов улучшали доставкой нейротрофических факторов непосредственно к клеткам. Нейропротекторного эффекта можно добиться также индукцией синтеза этих факторов клетками (Semkova et al, 1996). Известно, что N-концевые фрагменты адренокортикотропного гормона (АСТН) обладают нейропротекторным действием (Eaton & Whittemore, 1995). Стоит отметить, что фрагмент АСТН4-10, в котором С-концевой трипептид Arg-Trp-Gly заменен на Pro-Gly-Pro (т.н.

«Семакс») также обладает защитным эффектом, реализуемым, возможно, через индукцию нейротрофических факторов (Сторожевых и соавт., 2007). Недавно обнаружено, что при активации НМДА-рецепторов в культуре нейронов гиппокампа, нейропротекторное действие может оказывать антивоспалительный интерлейкин-10 (Turovskaya et al, 2012).

Эксперименты по моделированию инсульта с помощью микродиализной доставки Glu в мозг здоровых животных показали, что действие Glu (или аспартата) не может объяснить всего спектра биохимических, физико-химических и морфологических изменений мозга в пенумбере (Рис. 1.1). Попытки раскрыть загадку «глутаматного парадокса» привели к представлению о том, что действие Glu на рецепторы в условиях ишемического и других видов инсульта является результатом сочетания многих взаимосвязанных факторов, и в первую очередь, нарушения энергозависимых процессов (Obrenovich & Richards, 1995; Obrenovich et al, 2000).

Ионные потоки через плазматическую мембрану нейронов, мембраны их митохондрий и эндоплазматического ретикулама, так же как источники энергообеспечение этих потоков, очень близки во всех клетках высших эукариот (Авдонин и Ткачук, 1994; Berridge et al, 2000, 2003). Особенностью нейронов, заметно выделяющей этот тип клеток, является насыщенность плазматической мембраны лиганд- и потенциал-управляемыми ионными каналами, которые пропускают огромные, по сравнению с электроневозбудимыми клетками, ионные потоки, главным образом, катионов Na+, К+ и Са2+, и анионов СГ (Hille, 2001; Николлс и соавт., 2003). При возбуждении нейронов интенсивность ионных потоков может удваиваться. Поддержание ионного гомеостаза клеток мозга требует высоких энергозатрат на обеспечение работы ионных насосов и обменников. По этой причине мозг при массе 2-2,5% от общей массы тела потребляет 20-25% кислорода. (Ereciñska & Silver, 1989; Ames, 2000)

Похожие диссертационные работы по специальности «Патологическая физиология», 14.03.03 шифр ВАК

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Сурин, Александр Михайлович, 2013 год

СПИСОК ЦИТИРОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авдонин П.В., Ткачук В.А. // Рецепторы и внутриклеточный кальций М. Наука. 1994,288 с.

2. Белослудцев К.Н., Миронова Г.Д. Митохондриальная липидная пальмитат/Са2+-индуцированная пора и ее возможная роль в деградации нервных клеток // Патологическая Физиология и Экспериментальная Терапия.-2012.-T.3,№l.-C.20-32.

3. Богачев А.П., Быкова Л.П., Ходоров Б.И., Андреева Н., Хаспеков Л.Г., Пинелис В.Г., Викторов И.В. Устойчивое снижение содержания АТФ в культивируемых нейронах мозжечка и гиппокампа во время и после глутаматного воздействия //Биол. Мембраны.-1992.-Т.9,№6.-С.1057-1059.

4. Вабниц A.B., Сторожевых Т., Пинелис В.Г., Ходоров Б.И. Открывание митохондриальной поры не является необходимым условием для деполяризации митохондрий нарушения кальциевой регуляции, вызываемых глутаматом в нейронах мозга // Биол.Мембраны.-2005-Т.2,№4-С.378-382.

5. Горбачева Л.Р., Сторожевых Т.П., Пинелис В.Г., Ишивата С., Струкова С.М. Модуляция тромбином и фактором Ха выживаемости гиппокампальных нейронов. // Биохимия.-2006.-Т.71,№6.-С.1338-1346.

6. Гордеева A.B., Звягильская P.A., Лабас Ю.А. Взаимосвязь между активными формами кислорода и кальцием в живых клетках. // Биохимия.-2003-Т.68,№10-С.1318-1322.

7. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М.: Медицина.-2001-328 с.

8. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Глутаматная нейротрансмиссия и метаболизм кальция при церебральной ишемии и в нормальных условиях. // Усп.физиол.наук.-2002.-Т.33.-С.80-93.

9. Когтева Г.С., Безуглов В.В. Ненасыщенные жирные кислоты как эндогенные биорегуляторы. // Биохимия.-1988.-Т.63,вып 1.-С.6-16.

10. Николлс Д.Г., Мартин А.Р., Валлас Б.Д., Фукс П.А. От нейрона к мозгу. Четвертое издание. Изд. Научной и учебной литературы УРСС.-2003.-671 с.

11. Пинелис ВГ, Быкова ЛП, Богачев АП, Исаев НК, Викторов ИВ, Ходоров БИ. Токсическое воздействие глутамата на зернистые нейроны мозжечка снижает внутриклеточный уровень АТФ. Роль ионов Са2+. // Бюлл Эксп Биол Мед.-1997.-Т. 123.-С. 162-164.

12. Скворцова В.И. Современные подходы к терапии ишемического инсульта. Материалы VII национального конгресса "ЧЕЛОВЕК И ЛЕКАРСТВО". -10-14 апреля 2000 r.MocKBa.-C.33-34.

13. Скворцова В.И. Участие апоптоза в формировании инфаркта мозга // Журнал неврологии и психиатрии (приложение «Инсульт»).-2001а.- №2.-С.12-19.

14. Скворцова В.И. Ишемический инсульт: патогенез ишемии, терапевтические подходы // Неврологический журнал.-2001 б.-№ 3.-С.4-9.

197

15. Скулачев В.П., Богачев А.В., Каспаринский Ф.О. Мембранная биоэнергетика, Издательство Московского Университета.-2010.-С.367.

16. Сторожевых Т.П., Черняк Б.В., Хаспеков Л.Г., Юрявичюс А.И.,

Пинелис В.Г., Ходоров Б.И. Образование поры в митохондриях

2+

нейронов, загруженных Са , при действии протонофора FCCP. // Физиол. журнал (Украина).-2000.-Т.46.-С.101.

17. Сторожевых Т.П., Сорокина Е.Г., Вабниц АВ., Сенилова Я.Е., Тухбатова Г.Р., Пинелис В.Г. Na+/Ca2+ обмен и регулирование цитоплазматической концентрации кальция в нейронах мозжечка крысы при воздействии глутамата. // Биохимия.-2007.-Т.72.-С.750-759.

18. Сторожевых Т.П., Тухбатова Г.Р., Сенилова Я.Е., Пинелис В.Г., Андреева Л.А., Мясоедов Н.Ф. Влияние Семакса и его Pro-Gly-Pro-фрагмента на кальциевый гомеостаз в нейронах и их выживаемость при глутаматной токсичности. // Бюл. Эксперм. Медицины и Биологии.-2007.-Т. 143 ,№5.-С.601-614.

19. Ходоров Б.И. 2003. Нарушение нейронального кальциевого гомеостаза при гиперстимуляции глутаматных рецепторов. // Патогенез.-2003.-Т. 1.-С.26-33.

20. Черняк Б.В., Плетюшкина О.Ю., Изюмов Д.С., Лямзаев К.Г., Аветисян А.В. Биоэнергетика и смерть. // Биохимия.-2005.-Т.70, 240-245.

21. Черняк Б.В. Механизмы защиты клетки при дисфункции митохондрий. // Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук.-Москва.-2010.

22. Aarts М, Liu Y, Liu L, Besshoh S, Arundine M, Gurd JW, Wang YT, Salter MW, Tymianski M. Treatment of ischemic brain damage by perturbing NMDA receptor-PSD-95 protein interactions. // Science.-2002.-V.298.-P.846-850.

23. Aarts M, Iihara K, Wei WL, Xiong ZG, Arundine M, Cerwinski W, MacDonald JF, Tymianski M. A key role for TRPM7 channels in anoxic neuronal death. // Cell.-2003.-V.l 15.-P.863-877.

24. Abad MF, Di BG, Magalhaes PJ, Filippin L, Pozzan T (2004) Mitochondrial pH monitored by a new engineered green fluorescent protein mutant. // J Biol Chem.-2004.-V.279.-P.l 1521-11529.

25. Abramov A.Y., Scorziello A., Duchen M.R. Three Distinct Mechanisms Generate Oxygen Free Radicals in Neurons and Contribute to Cell Death during Anoxia and Reoxygenation. // J Neuroscience.-2007.-V.27,№5.-P.l 129-1138.

26. Abramov A.Y., Duchen M.R. Mechanisms underlying the loss of mitochondrial membrane potential in glutamate excitotoxicity. // Biochim Biophys Acta.-2008.-V. 1777,№(7-8).-P.953-964.

27. Abramov A.Y., Duchen M.R. Impaired mitochondrial bioenergetics determines glutamate-induced delayed calcium deregulation in neurons. // Biochim Biophys Acta.-2010.-V.1800,№3.-P.297-304.

28. Ackermann EJ, Dennis EA. Mammalian calcium-independent phospholipase A2. // Biochim Biophys Acta.-1995.-V.1259,№2.-P.125-136.

29. Adamec E, Didier M, Nixon RA Developmental regulation of the recovery process following glutamate-induced calcium rise in rodent primary neuronal cultures. // Brain Res Dev Brain Res.-1998.-V.108.-P.101-110.

30. Adam-Vizi V, Chinopoulos C. Bioenergetics and the formation of mitochondrial reactive oxygen species. // Trends Pharmacol Sci.-2006.-V.27,№12.-P.639-645.

31. Adam-Vizi V, Starkov AA. Calcium and mitochondrial reactive oxygen species generation: how to read the facts. // J Alzheimers Dis.-2010.-V.20,Suppl 2.-P.S413-426.

32. Adibhatla RM, Hatcher JF. Phospholipase A(2), reactive oxygen species, and lipid peroxidation in CNS pathologies. // BMB Rep.-2008.-V.41,№8.-P.560-567.

33. Agafonov A.V., Gritsenko E.N., Shlyapnikova E.N., Kharakoz D.P., Belosludtseva N.V., Lezhnev E.I., Saris N.E., Mironova G.D.. Ca2+-induced phase separation in the membrane of palmitate-containing liposomes and its possible relation to membrane permeabilization. // J. Membr. Biol.-2007.-V.215.-P.57-68.

34. Alano CC, Beutner G, Dirksen RT, Gross RA, Sheu SS. Mitochondrial permeability transition and calcium dynamics in striatal neurons upon intense NMDA receptor activation. // J Neurochem.-2002.-V.80,№3.-P.531-538.

35. Allen NJ, Káradóttir R, Attwell D. Reversal or reduction of glutamate and GABA transport in CNS pathology and therapy. // Pflugers Arch.-2004.-V.449,№2.-P. 132-142.

36. Allen JW, Vicini S, Faden AI. Exacerbation of neuronal cell death by activation of group I metabotropic glutamate receptors: role of NMDA receptors and arachidonic acid release. // Experimental Neurology.-2001.-V. 169.-P.449-460.

37. Almeida A, Bolanos JP, Medina JM. Nitric oxide mediates glutamate-induced mitochondrial depolarization in rat cortical neurons. // Brain Res.-1999.-

V.816,№2.-P.580-586.

38. Almeida A, Bolanos JP. A transient inhibition of mitochondrial ATP synthesis by nitric oxide synthase activation triggered apoptosis in primary cortical neurons. // J Neurochem.-2001.-V.77.-P.676-690.

39. Alonso MT, Villalobos C, Chamero P, Alvarez J, García-Sancho J. Calcium microdomains in mitochondria and nucleus. // Cell Calcium.-2006.-V.40.-P.513-525.

40. Alpern RJ. Mechanism of basolateral membrane H+/OH-/HCO-3 transport in the rat proximal convoluted tubule. A sodium-coupled electrogenic process. // J Gen Physiol.-1985.-V.86.-P.613-636.

41. Ames A. CNS energy metabolism as related to function. // Brain Res Brain Res Rev.-2000.-V.34,№l-2.-P.42-68.

42. Andrabi SA, Kim NS, Yu SW, Wang H, Koh DW, Sasaki M, Klaus JA, Otsuka T, Zhang Z, Koehler RC, Hum PD, Poirier GG, Dawson VL, Dawson

199

TM. Poly(ADP-ribose) (PAR) polymer is a death signal. // Proc Natl Acad Sci U S A.-2006.-V.103,№48.-P.18308-18313.

43. Andrabi SA, Dawson TM, Dawson VL. Mitochondrial and nuclear cross talk in cell death: parthanatos. //Ann NY Acad Sci.-2008.-V.l 147.-P.233-41.

44. Andreeva N, Khodorov B, Stelmashook E, Cragoe E Jr, Victorov I. Inhibition of Na+/Ca2+ exchange enhances delayed neuronal death elicited by glutamate in cerebellar granule cell cultures. // Brain Res.-1991.-V.548.-P.322-325.

45. Andrews ZB, Diano S, Horvath TL. Mitochondrial uncoupling proteins in the CNS: in support of function and survival. // Nat Rev Neurosci.-2005.-V.6,№11.-P.829-840.

46. Andreyev AY, Fahy B, Fiskum G. Cytochrome c release from brain mitochondria is independent of the mitochondrial permeability transition. // FEBS Lett.-l998.-V.439.-P.373-376.

47. Andreyev AY, Kushnareva YE, Starkov AA. Mitochondrial metabolism of reactive oxygen species. // Biochemistry (Mosc).-2005.-V.70,№2.-P.200-214.

48. Ankarcrona M, Dypbukt JM, Bonfoco E, Zhivotovsky B, Orrenius S, Lipton SA, Nicotera P. Glutamate-induced neuronal death: a succession of necrosis or apoptosis depending on mitochondrial function. // Neuron.-1995.-V. 15.-P.961-973.

49. Aon M.A., Cortassa S., Akar F.G., O'Rourke B. Mitochondrial criticality: A new concept at the turning point of life or death. // Biochim. Biophys Acta.-2006.-V. 1762.-P.232-240.

50. Ascher P., Nowak L. The role of divalent cations in the N-methyl-D-aspartate responses of mouse cerebral neurones in culture. // J. Physiol.-1988.-V.399. P.247-266.

51. Attucci, S., Clodfelter, G.V., Thibault, O., Staton, J., Moroni, F., Landfield, P.W., Porter, N.M. Group I metabotropic glutamate receptor inhibition selectively blocks a prolonged Ca2+ elevation associated with age-dependent excitotoxicity. // Neuroscience.-2002.-V. 112.-P. 183-194.

52. Attwell D, Laughlin SB. An energy budget for signaling in the grey matter of the brain. // J Cereb Blood Flow Metab.-2001.-V21.-P. 1133-1145.

53. Baird GS, Zacharias DA, Tsien RY. Circular permutation and receptor insertion within green fluorescent proteins. // Proc Natl Acad Sci USA.-1999.-V.96.-P.11241-11246.

54. Baltan S. Surviving anoxia: a tale of two white matter tracts. // Crit Rev Neurobiol.-2006.-V. 18,№1 -2.-P.95-103.

55. Bano D, Young K.W, Guerin CJ, Lefeuvre R, Rothwell NJ, Naldini L, Rizzuto R, Carafoli E, Nicotera P Cleavage of the plasma membrane Na+/Ca2+ exchanger in excitotoxicity. // Cell.-2005.-V.120.-P.275-285.

56. Barr TL, Conley YP.Poly(ADP-ribose) polymerase-1 and its clinical applications in brain injury. // J Neurosci Nurs.-2007.-V.39,№5.-P.278-284.

57. Bauer MF, Neupert W. Import of proteins into mitochondria: a novel pathomechanism for progressive neurodegeneration. // J Inherit Metab Dis.-200 l.-V.24,№2.-P. 166-80.

58. Baughman JM, Perocchi F, Girgis HS, Plovanich M, Belcher-Timme CA, Sancak Y, Bao XR, Strittmatter L, Goldberger O, Bogorad RL, Koteliansky V, Mootha VK. Integrative genomics identifies MCU as an essential component of the mitochondrial calcium uniporter. // Nature.-201 l.-V.476(7360).-P.341-345.

59. Belousov VV, Fradkov AF, Lukyanov KA, Staroverov DB, Shakhbazov KS, Terskikh AV, Lukyanov S. Genetically encoded fluorescent indicator for intracellular hydrogen peroxide. // Nat Methods.-V.3.-P.281-286.

60. Belosludtsev K.N., Saris N.E., Belosludtseva N.V., Trudovishnikov A.S., Lukyanova L.D., Mironova G.D. Physiological aspects of the mitochondrial cyclosporin A-insensitive palmitate/Ca2+-induced pore: tissue specificity, age profile and dependence on the animal's adaptation to hypoxia. // J. Bioenerg. Biomembr.-2009.-V.41 .-P.395^101.

61. Beneke S, Bürkle A. Poly(ADP-ribosyl)ation in mammalian ageing. // Nucleic Acids Res.-2007.-V.35,№22.-P.7456-7465.

62. Bernardi P, Broekemeier KM, Pfeiffer DR. Recent progress on regulation of the mitochondrial permeability transition pore; a cyclosporin-sensitive pore in the inner mitochondrial membrane. // J Bioenerg Biomembr.-1994.-V.26.-P.509-517.

63. Bernardi P. Mitochondrial transport of cations: channels, exchangers, and permeability transition. // Physiol Rev.-1999.-V79.-P.l 127-1155.

64. Bernardi P. The mitochondrial permeability transition pore: a mystery solved? // Front Physiol.-2013.-V.4: 95. doi: 10.3389.

65. Berridge MJ, Lipp P, Bootman MD. The versatility and universality of calcium signalling. //Nature Rev.-2000.-V.l.-P. 11-21.

66. Berridge MJ, Bootman MD, Roderick HL. Calcium signaling: Dynamics, homeostasis and remodeling. //Nature Rev.-2003.-V.4.-P.517-529.

67. Blaustein M.P., Lederer W.J. Sodium/calcium exchange: its physiological implications. //Physiol. Rev.-1999.-V.79,№3.-P.763-854.

68. Blaustein M.P., Juhaszova M., Golovina V.A., Church P.J., Stanley E.F. Na/Ca exchanger and PMCA localization on neurons and astrocytes. // Ann. N.Y. Acad. Sci.-2002.-V.976.-P.356-366.

69. Bliss TM, Sapolsky RM Interaction among glucose, lactate and adenosine regulate energy substrate utilization in hippocampal cultures. // Brain Res.-2001.-V.899.-P.134-141.

70. Bolshakov A.P., Mikhaylova M.M., Szabadkai G., Pinelis V.G., Rizzuto R., Khodorov B.I. Measurements of mitochondrial pH in cultured cortical neurons clarify contribution of mitochondrial pore to the mechanism of glutamate-induced delayed Ca2+ deregulation. // Cell Calcium.-2008.-V.43.-P.602-614.

71. Bonfoco E, Krainc D, Ankarcrona M, Nicotera P, Lipton SA. Apoptosis and necrosis: Two distinct events induced, respectively, by mild and intense insults with N-methyl-D-aspartate or nitric oxide/superoxide in cortical cell cultures. // Proc Natl Acad Sei USA.-1995.-V.92.-P.7162-7166

72. Boron WF. Regulation of intracellular pH. // Adv Physiol Educ.-2004.-V.28.-P.160-179.

73. Bouchelouche, P., Belhage, B., Frandsen, A., Drejer, J., Schousboe, A., Glutamate receptor activation in cultured cerebellar granule cells increases cytosolic free Ca2+ by mobilization of cellular Ca2+ and activation of Ca2+ influx. // Exp. Brain Res.-1989.-V.76.-P.281-291.

74. Boyman L., Williams G.S., Khananshvili D., Sekler I., Lederer W.J. NCLX: The mitochondrial sodium calcium exchanger. // J. Mol. Cell Cardiol.-2013.-V.59.-P.205-213.

75. Bouzier-Sorea A-K., Merle M., Magistretti P.J., Pellerin L. Feeding active neurons: (re)emergence of a nursing role for astrocytes. // J. Physiol (Paris).-2002.-V.96.-P.273-282.

76. Brand M. The efficiency and plasticity of mitochondrial energy transduction. // Biochem Soc Transactions.-2005.-V.33,№5.-P.897-904.

77. Brennan AM, Suh SW, Won SJ, Narasimhan P, Kauppinen TM, Lee H, Edling Y, Chan PH, Swanson RA. NADPH oxidase is the primary source of superoxide induced by NMDA receptor activation. // Nat Neurosci.-2009.-V. 12,№7.-P.857-863.

78. Bright GR, Fisher GW, Rogowska J, Taylor DL. Fluorescence ratio imaging microscopy: temporal and spatial measurements of cytoplasmic pH. // J Cell Biol.-1987.-V.104.-P. 1019-1033.

79. Brittain M.K, Brustovetsky T., Sheets P.L., Brittain J.M, Khanna R., Cummins T.R., Brustovetsky N. Delayed calcium dysregulation in neurons requires both the NMDA receptor and the reverse Na /Ca exchanger. // Neurobiol Dis.-2012.-V.46,№1.-P.109-117.

80. Brocard J.B., Tassetto M. Reynolds I.J. Quantitative evaluation of mitochondrial calcium content in rat cortical neurones following a glutamate stimulus. //J.Physiol. (London).-2001.-V.531,№3.-P.793-805.

81. Brostrom MA, Brostrom CO. Calcium dynamics and endoplasmic reticular function in the regulation of protein synthesis: implications for cell growth and adaptability. // Cell Calcium.-2003.-V.34,№4-5.-P.345-63.

82. Brustovetsky N, Dubinsky JM Dual responses of CNS mitochondria to elevated calcium. // J Neurosci.-2000a.-V.20.-P. 103-113.

83. Brustovetsky N, Dubinsky JM. Limitations of cyclosporin A inhibition of the permeability transition in CNS mitochondria. // J Neurosci.-2000b.-V.20.-P.8229-8237.

84. Brustovetsky N, Brustovetsky T, Jemmerson R, Dubinsky JM. Calcium-induced cytochrome c release from CNS mitochondria is associated with the permeability transition and rupture of the outer membrane. // J Neurochem.-2002.-V.80.-P.207-218.

85. Brustovetsky T, Bolshakov A, Brustovetsky N. Calpain activation and Na+/Ca2+ exchanger degradation occur downstream of calcium deregulation in hippocampal neurons exposed to excitotoxic glutamate. // J Neurosci Res.-2010.-V.88,№6.-P. 1317-1328.

86. Buckman JF, Reynolds IJ. (2001) Spontaneous changes in mitochondrial membrane potential in cultured neurons. // J Neurosci.-2001.-V.21,№14.-P.5054-5065.

87. Budd SL, Nicholls DG. A réévaluation of the role of mitochondria in neuronal calcium homeostasis. // J Neurochem.-1996a.-V.66.-P.403- 411.

88. Budd S.L., Nicholls D.G. Mitochondria, calcium regulation, and acute glutamate excitotoxicity in cultured cerebellar granule cells. // J. Neurochem.-1996b.-V.67,№6.-P.2282-2291.

89. Budd SL, Tenneti L, Lishnak T, Lipton SA. Mitochondrial and extramitochondrial apoptotic signaling pathways in cerebrocortical neurons. // Proc Natl Acad Sci USA.-2000.-V.97.-P.6161-6166.

90. Cai Z, McCaslin PP. Selective effects of cyanide (100 microM) on the excitatory amino acid-induced elevation of intracellular calcium levels in neuronal culture. //Neurochem Res.-1992.-V.17№8.-P.803-808.

91. Camacho A, Massieu L. Role of glutamate transporters in the clearance and release of glutamate during ischemia and its relation to neuronal death. // Arch Med Res.-2006.-V.37.-P. 11-18.

92. Campanella M, Casswell E, Chong S, Farah Z, Wieckowski MR, Abramov AY, Tinker A, Duchen MR. Regulation of mitochondrial structure and function by the FIFo-ATPase inhibitor protein, IF1. // Cell Metab.-2008.-V.8,№1.-P.13-25.

93. Campanella M., Parker N., Tan C.H., Hall A.M.Duchen MR. IF1 : setting the pace of the FIFo-ATP synthase. // Trends Biochem Sci.-2009.-V.34,№7.-

P.343-350.

94. Canzoniero LM, Sensi SL, Choi DW. Recovery from NMDA-induced intracellular acidification is delayed and dependent on extracellular bicarbonate. // Am J Physiol.-1996.-V.270.-P.C593-C599.

95. Carafoli E. The Ca2+ pump of the plasma membrane. // J Biol. Chem.-1992.-V.267,№4.-P.2115-2118.

96. Carafoli E. Calcium signaling: A tale for all seasons. // Proc Natl Acad Sci USA.-2002.-V.99.-P. 1115-1122.

97. Castilho RF, Hansson O, Ward MW, Budd SL, Nicholls DG. Mitochondrial control of acute glutamate excitotoxicity in cultured cerebellar granule cells. // J Neurosci.-1998.-V. 18.-P. 10277-10286.

98. Castilho RF, Nicholls DG. Oxidative stress, mitochondrial function, and acute glutamate excitotoxicity in cultured cerebellar granule cells. // J Neurochem.-1999.-V.72.-P.1394-1401.

99. Catisti R, Vercesi AE. The participation of pyridine nucleotides redox state and reactive oxygen in the fatty acid-induced permeability transition in rat liver mitochondria. //FEBS Lett.-1999.-V.464,№l-2.-P.97-101.

îoo.Chalmers S, Nicholls DG. The relationship between free and total calcium concentrations in the matrix of liver and brain mitochondria. // J Biol Chem.-2003.-V.278.-P. 19062-19070.

101. Chance B, Schoener B, Oshino R, Itshak F, Nakase Y. (1979) Oxidation-reduction ratio studies of mitochondria in freeze-trapped samples. NADH and

203

flavoprotein fluorescence signals. // J Biol Chem.-1979.-V.254,№l 1.-P.4764-4771.

102. Chen LB. Mitochondrial membrane potential in living cells. // Annu Rev Cell Biol.-1988.-V.4.-P. 155-181.

103. Chen HS, Pellegrini JW, Aggarwal SK, Lei SZ, Warach S, Jensen FE, Lipton SA. Open-channel block of N-methyl-D-aspartate (NMDA) responses by memantine: therapeutic advantage against NMDA receptor-mediated neurotoxicity. // J Neurosci.-1992.-V.12,№l 1.-P.4427-4436.

104. Chen X, Zhong Z, Xu Z, Chen L, Wang Y. 2',7*-Dichlorodihydrofluorescein as a fluorescent probe for reactive oxygen species measurement: Forty years of application and controversy. // Free Radie Res.-2010.-V.44,№6.-P.587-604.

105. Cheng G, Kong RH, Zhang LM, Zhang JN. Mitochondria in traumatic brain injury and mitochondrial-targeted multipotential therapeutic strategies. // Br J Pharmacol.-2012.-V. 167,№4.-P.699-719.

îoô.Chesler M. Regulation and modulation of pH in the brain. // Physiol Rev.-2003.-V.83.-P.1183-1221.

107. Chernyak B.V., Khodjaev E.Yu., Kozlov I.A. The oxidation of sulfhydryl groups in mitochondrial Fl-ATPase decreases the rate of its inactivation by the natural protein inhibitor. // FEBS Lett.-1985.-V.187.-P.253-256.

108. Chernyak BV, Bernardi P. The mitochondrial permeability transition pore is modulated by oxidative agents through both pyridine nucleotides and glutathione at two separate sites. // Eur J Biochem.-1996.-V.238.-P.623-630.

109. Chiesa A, Rapizzi E, Tosello V, Pinton P, de Virgilio M, Fogarty KE, Rizzuto R. Recombinant aequorin and green fluorescent protein as valuable tools in the study of cell signalling. // Biochem J.-2001.-V.355.-P.1-12.

110. Choi DW. Glutamate neurotoxicity and diseases of the nervous system. // Neuron.-1988.-V.l.-P.623-634.

111. Chudakov D.M., Matz M.V., Lukyanov S., Lukyanov K.A. Fluorescent proteins and their applications in imaging living cells and tissues // Physiol Rev.-2010.-V.90.-P.l 103-1163.

112. Chuquet J., Quilichini P., Nimchinsky E.A., and Buzsâki G. Predominant enhancement of glucose uptake in astrocytes versus neurons during activation of the somatosensory cortex. // J Neurosci.-2010.-V.30,№45.-15298-15303.

113. Clodfelter GV, Porter NM, Landfield PW, Thibault O. (2002) Sustained Ca2+-induced Ca2+-release underlies the post-glutamate lethal Ca2+ plateau in older cultured hippocampal neurons. // Eur. J Pharmacol.-2002.-V.447.-P.189-200.

114. Collins MO, Husi H, Yu L, Brandon JM, Anderson CN, Blackstock WP, Choudhary JS, Grant SG. Molecular characterization and comparison of the components and multiprotein complexes in the postsynaptic proteome. // J Neurochem.-2006.-V.97(Suppl 1).-P. 16-23.

115.Cosi C, Suzuki H, Milani D, Facci L, Menegazzi M, Vantini G, Kanai Y, Skaper SD. Poly(ADP-ribose) polymerase: early involvement in glutamate-

induced neurotoxicity in cultured cerebellar granule cells. // J Neurosci Res.-1994.-V.39,№1.-P.38-46.

H6.Crompton M. The mitochondrial permeability transition pore and its role in cell death. // Biochem J.-1999.-V.341 ( Pt 2).-P.233-249.

117. Crompton, M., Mitochondrial intermembrane junctional complexes and their role in cell death. // J. Physiol.-2000.-V.529.-P.l 1-21.

118. Csordas G, Hajnoczky G. Sorting of calcium signals at the junctions of endoplasmic reticulum and mitochondria. // Cell Calcium.-2001.-V.29,№4.-P.249-262.

119. Csordas G, Thomas AP, Hajnoczky G. Quasi-synaptic calcium signal transmission between endoplasmic reticulum and mitochondria. // EMBO J.-1999.-V.18.-P.96-108.

120. Czyz A, Baranauskas G, Kiedrowski L. Instrumental role of Na+ in NMDA excitotoxicity in glucose-deprived and depolarized cerebellar granule cells. // J Neurochem.-2002.-V.81 .-P.379-389.

121. David G, Talbot J, Barrett EF. Quantitative estimate of mitochondrial [Ca2+] in stimulated motor nerve terminals. // Cell Calcium.-2003.-V.33.-197-206.

122. Davidson SM, Duchen MR. Calcium microdomains and oxidative stress. // Cell Calcium.-2006.-V.40.-P.561 -574.

123. Davis LM, Rho JM, Sullivan PG. UCP-mediated free fatty acid uncoupling of isolated cortical mitochondria from fasted animals: correlations to dietary modulations. // Epilepsia.-2008.-V.49 Suppl 8.-P.117-119.

124. DeCoster MA, Lambeau G, Lazdunski M, Bazan NG. Secreted phospholipase A2 potentiates glutamate-induced calcium increase and cell death in primary neuronal cultures. // J Neurosci Res.-2002.-V.67,№5.-P.634-645.

125. Denton R.M., McCormack J.G. Ca2+ as a second messenger within mitochondria of the heart and other tissues. // Annu Rev Physiol.-1990.-V.52.-P.451-466.

126. Denton R.M. Regulation of mitochondrial dehydrogenases by calcium ions. //Biochim Biophys Acta.-2009.-V. 1787,№11.-P. 1309-1316.

127. Demaurex N, Scorrano L. Reactive oxygen species are NOXious for neurons. // Nat Neurosci.-2009.-V.12,№7.-P.819-820.

128. De Stefani D, Raffaello A, Teardo E, Szabo I, Rizzuto R. A forty -kilodalton protein of the inner membrane is the mitochondrial calcium uniporter. //Nature.-2011.-V.476 (7360).-P.336-40.

129. Devos D, Dokudovskaya S, Williams R, Alber F, Eswar N, Chait BT, Rout MP, Sali A. Simple fold composition and modular architecture of the nuclear pore complex. // Proc Natl Acad Sei USA.-2006.-V.103.-P.2172-2177.

130. Di Lisa F., Menabo R., Canton M., Barile M., Bernardi P. Opening of the mitochondrial permeability transition pore causes depletion of mitochondrial and cytosolic NAD+ and is a causative event in the death of myocytes in postischemic reperfusion of the heart, // J. Biol. Chem.-2001.-V.276.-P.2571-2575.

131. DiPolo R, Beauge L. Sodium/calcium exchanger: influence of metabolic regulation on ion carrier interactions. // Physiol Rev.-2006.-V.86.-P. 155-203.

132. Dirnagl U, Iadecola C, Moskowitz MA. Pathobiology of ischaemic stroke: an integrated view. // Trends Neurosci.-1999.-V.22,№9.-P.391-397.

133. Doucet MV, Harkin A, Dev KK. The PSD-95/nNOS complex: new drugs for depression? // Pharmacol Ther.-2012.-V.133,№2.-P.218-229.

134. Duan Y, Gross RA, Sheu SS. Ca2+-dependent generation of mitochondrial reactive oxygen species serves as a signal for poly(ADP-ribose) polymerase-1 activation during glutamate excitotoxicity. // J Physiol.-2007.-V.585(Pt 3).-P.741-758.

135. Dubinsky JM, Levi Y. Calcium-induced activation of the mitochondrial permeability transition in hippocampal neurons. // J Neurosci Res.-1998.-V.53.-P.728-741.

136. Dubinsky, J.M., Intracellular calcium levels during the period of delayed excitotoxicity. // J. Neurosci.-1993.-V.13.-P.623- 631.

137. Duchen MR. Contributions of mitochondria to animal physiology: from homeostatic sensor to calcium signalling and cell death. // J Physiol.-1999.-V.516 ( Pt 1).-P.1-17.

"74138. Duchen, M.R., Mitochondria and Ca in cell physiology and

pathophysiology. // Cell Calcium.-2000.-V.28.-P.339-348.

139. Duchen MR, Jackson JB, Keelan J, Mojet MH, Vergun O (2001) Functional imaging of mitochondria within cells. In: // Methods in cellular imaging.-2001 .-P.88-111 .-Oxford University Press.

140. Duchen M.R., Surin A.M., Jacobson J. Imaging mitochondrial function in intact cells // Methods in Enzymology.-2003.-V.361.-P.353-389.

141. Duchen MR. Mitochondria, calcium-dependent neuronal death and neurodegenerative disease. // Pflugers Arch.-2012.-V.464,№1.-P. 111-121.

142. Eaton MJ, Whittemore SR. Adrenocorticotropic hormone activation of adenylate cyclase in raphe neurons: multiple regulatory pathways control serotonergic neuronal differentiation. // J Neurobiol.-1995.-V.28,№4.-P.465-481.

143. Eltze T, Boer R, Wagner T, Weinbrenner S, McDonald MC, Thiemermann C, Biirkle A, Klein T. Imidazoquinolinone, imidazopyridine, and isoquinolindione derivatives as novel and potent inhibitors of the poly(ADP-ribose) polymerase (PARP): a comparison with standard PARP inhibitors. // Mol Pharmacol.-2008.-V.74,№6.-P. 1587-1598.

144. Erecinska, M., and Silver, I. A. ATP and brain function. // J. Cereb. Blood Flow Metab.-1989.-V.9.-P.2-19.

145. Erecinska M, Nelson D, Silver I A. Metabolic and energetic properties of isolated nerve ending particles (synaptosomes). // Biochim et Biophys Acta.-1996.-V.1277.-P. 13-34.

146. Erecinska M, Cherian S, Silver IA. Energy metabolism in mammalian brain during development. // Prog Neurobiol.-2004.-V.73,№6.-P.397-445.

147. Farooqui AA, Yang HC, Rosenberger TA, Horrocks LA. Phospholipase A2 and its role in brain tissue. // J Neurochem.-1997.-V.69,№3.-P.889-901.

206

148. Fatokun AA, Stone TW, Smith RA. Adenosine receptor ligands protect against a combination of apoptotic and necrotic cell death in cerebellar granule neurons. // Exp Brain Res.-2008.-V. 186,№ 1 .-P. 151 -160.

149. Feissner R F., Skalska J, Gaum W.E., Sheu S-S. Crosstalk signaling between mitochondrial Ca2+ and ROS. // Front Biosci.-2009.-V.14.-P.l 1971218.

150. Filippin L, Magalhaes PJ, Di BG, Colella M, Pozzan T. Stable interactions between mitochondria and endoplasmic reticulum allow rapid accumulation of calcium in a subpopulation of mitochondria. // J Biol Chem.-2003.-V.278.-P.39224-39234.

151. Freed LM, Wakabayashi S, Bell JM, Rapoport SI. Effect of inhibition of beta-oxidation on incorporation of [U-14C]palmitate and [l-14C]arachidonate into brain lipids. // Brain Res.- 1994.-V.645,№l-2.-P.41-48.

152. Frigerio F., Casimir M., Carobbio S., Maechler P. Tissue specificity of mitochondrial glutamate pathways and the control of metabolic homeostasis. // Biochim. Biophys. Acta.-2008.-V.1777,№7-8.-P.965-972.

153. Frommer W.B., Davidson M.W., Campbell R.E. Genetically encoded biosensors based on engineered fluorescent proteins. // Chem. Soc. Rev.-2009.-V.38.-P.2833-2841.

154. Gao, Y. Q., Yang, W., Karplus, M. A structure-based model for the synthesis and hydrolysis of ATP by Fl-ATPase. // Cell.-2005.-V.123,№2.-P.195-205.

155. Garcia-Martinez EM, Sanz-Blasco S, Karachitos A, Bandez MJ, Fernandez-Gomez FJ, Perez-Alvarez S, de Mera RM, Jordan MJ, Aguirre N, Galindo MF, Villalobos C, Navarro A, Kmita H, Jordán J. Mitochondria and calcium flux as targets of neuroprotection caused by minocycline in cerebellar granule cells. // Biochem Pharmacol.-2009.-V.79.-P.239-250.

156. Garthwaite J. Concepts of neural nitric oxide-mediated transmission. // Eur J Neurosci.-2008.-V.27,№l 1.-P.2783-2802.

157. Gellerich FN, Gizatullina Z, Gainutdinov T, Muth K, Seppet E, Orynbayeva Z, Vielhaber S. The control of brain mitochondrial energization by cytosolic calcium: the mitochondrial gas pedal. // IUBMB Life.-2013.-V.65,№3.-P. 180-190.

158. Gerencser AA, Adam-Vizi V. Selective, high-resolution fluorescence imaging of mitochondrial Ca2+ concentration. // Cell Calcium.-2001.-V.30.-P.311-321.

159. Gerencser AA, Mark KA, Hubbard AE, Divakaruni AS, Mehrabian Z, Nicholls DG, Polster BM. Real-time visualization of cytoplasmic calpain activation and calcium deregulation in acute glutamate excitotoxicity. // J Neurochem.-2009.-V. 110,№3 .-P.990-1004.

160. Gerencser A.A., Chinopoulos C., Birket M.J., Jastroch M., Vitelli C., Nicholls D.G., Brand M.D. Quantitative measurement of mitochondrial membrane potential in cultured cells: calcium-induced de- and hyperpolarization of neuronal mitochondria. // J Physiol.-2012.-V.590,№12.-P.2845-2871.

161. Gilland, E.; Puka-Sundvall, M.; Hillered, L.; Hagberg, H. Mitochondrial function and energy metabolism after hypoxia- ischemia in the immature rat brain: involvement of NMDA-receptors. // J. Cereb. Blood Flow Metab.-1998.-V. 18.-P.297-304.

162. Girouard H, Wang G, Gallo EF, Anrather J, Zhou P, Pickel VM, Iadecola C. NMDA receptor activation increases free radical production through nitric oxide and N0X2. // J Neurosci.-2009.-V.29,№8.-P.2545-2552.

163. Golovina VA, Blaustein MP. Spatially and functionally distinct Ca2+ stores in sarcoplasmic and endoplasmic reticulum. // Science.-1997.-V.275.-P.1643-1648.

164. Goodwin, C. J., Holt, S. J., Riley, P. A., Downes, S., and Marshall, N. J. Growth hormone-responsive DT-diaphorase-mediated bioreduction of tetrazolium salts. // Biochem. Biophys. Res. Commun.-1996.-V.226.-P.935-941.

165. Gouriou Y, Demaurex N, Bijlenga P, De Marchi U. Mitochondrial calcium handling during ischemia-induced cell death in neurons. // Biochimie.-2011.-V.93,№12.-P.2060-2067.

166. Graf E., Verma A.K., Gorski J.P., Lopaschuk G., Niggli V., Zurini M., Carafoli E. Molecular properties of the calcium pumping ATPase from human erythrocytes. // Biochemistry.-1982.-V.21 .-P.4511 -4516.

167. Gribkoff VK, Winquist RJ. Voltage-gated cation channel modulators for the treatment of stroke. // Expert Opin Investig Drugs.-2005.-V.14,№5.-P.579-92.

168. Grynkiewicz, G., Poenie, M., and Tsien, R. Y. A new generation of Ca2+ indicators with greatly improved fluorescence properties. // J. Biol. Chem.-1985.-V.260.-P.3440-3450.

169. Gunter TE, Pfeiffer DR. Mechanisms by which mitochondria transport calcium. // Am J Physiol Cell Physiol.-1990.-V.258.-P.755-786.

170. Gunter TE Cation transport by mitochondria. // J Bioenerg Biomembr.-1994.-V.26.-P.465-469.

171. Gunter TE, Buntinas L, Sparagna G, Eliseev R, Gunter K. Mitochondrial calcium transport: mechanisms and functions. // Cell Calcium.-2000.-V.28.-P.285-296.

172. Gunter T.E., Sheu S.S. Characteristics and possible functions of mitochondrial Ca(2+) transport mechanisms. // Biochim Biophys Acta.-2009.-V.1787,№11.-P.1291-1308.

173. Gursahani HI, Schaefer S. Acidification reduces mitochondrial calcium uptake in rat cardiac mitochondria. // Am J Physiol Heart Circ Physiol.-2004.-V.287.-H2659-H2665.

174. Hakim A.M. Ischemic penumbra: the therapeutic window. // Neurology.-1998.-V.31 ,№3 .-P.44-46.

175. Halestrap AP, Woodfield KY, Connern CP. Oxidative stress, thiol reagents, and membrane potential modulate the mitochondrial permeability transition by affecting nucleotide binding to the adenine nucleotide translocase. // J Biol Chem.-l 997.-V.272.-P.3346-3354.

176. Halestrap, A.P., Price, N.T. The proton-linked monocarboxylate transporter (MCT) family: structure, function and regulation. 11 Biochem. J.-1999.-V.343.-P.281-299.

177. Han J, Burgess K. Fluorescent indicators for intracellular pH. // Chem Rev.-2010.-V.l 10,№5.-P.2709-2728.

178. Hangen E, Blomgren K, Bénit P, Kroemer G, Modjtahedi N. Life with or without AIF. // Trends Biochem Sci.-2010.-V.35,№5.-P.278-87.

179. Hansford RG, Zorov D. Role of mitochondrial calcium transport in the control of substrate oxidation. // Mol Cell Biochem.-1998.-V. 184,№(1-2).-P.359-369.

180. Hardingham GE. Coupling of the NMDA receptor to neuroprotective and neurodestructive events. // Biochem Soc Trans.-2009.-V.37(Pt 6).-P.1147-1160.

181. Hardingham GE, Bading H. Synaptic versus extrasynaptic NMDA receptor signalling: implications for neurodegenerative disorders. // Nat Rev Neurosci.-2010.-V. 11 ,№ 10.-P.682-696.

182. Hartley DM, Kurth MC, Bjerkness L, Weiss JH, Choi DW. Glutamate receptorinduced 45Ca2+ accumulation in cortical cell culture correlates with subsequent neuronal degeneration. // J Neurosci.-1993.-V.13.-P.1993-2000.

183. Hartley Z, Dubinsky JM. Changes in intracellular pH associated with glutamate excitotoxicity. // J Neurosci.-1993.-V. 13.-P.4690-4699.

184. He W, Miao FJ, Lin DC, Schwandner RT, Wang Z, Gao J, Chen JL, Tian H, Ling L. Citric acid cycle intermediates as ligands for orphan G-protein-coupled receptors. // Nature.-2004.-V.429.-P. 188-193.-Comment in: // Nature.-2004.-V.429(6988).-P. 143-145.

185. Heinzel B, John M, Klatt P, Bohme E, Mayer B. Ca2+/calmodulin-dependent formation of hydrogen peroxide by brain nitric oxide synthase. // Biochem J.-1992.-V.281 .-P.627-630.

186. Herscher CJ, Rega AF On the mechanism of inhibition of the PMCa(2+)-ATPase by lanthanum. // Ann N Y Acad Sci.-1997.-V.834.-P.407-409.

187. Hertz L. Bioenergetics of cerebral ischemia: A cellular perspective. // Neuropharmacology.-2008.-V.55,№3.-289-309.

188. Hille B. Ion channels of excitable membranes. Massachusets, USA. // Sinauer Associates Inc.-2001.-P.814.

189. Horn J, Limburg M. Calcium antagonists for ischemic stroke: a systematic review. // Stroke.-2001.-V.32,№2.-P.570-576.

190. Hou Y, Mattson MP, Cheng A. (2013) Permeability transition poremediated mitochondrial superoxide flashes regulate cortical neural progenitor differentiation. //PLoS One.-2013.-V.8(10):e76721. doi: 10.1371

191. Howarth C, Peppiatt-Wildman C, Attwell D. The energy use associated with neural computation in the cerebellum. // J Cereb Blood Flow Metab.-2010.-V.30.-P.403-414

192. Howarth C, Gleeson P, Attwell D. Updated energy budgets for neural computation in the neocortex and cerebellum. // J Cereb Blood Flow Metab.-2012.-V.32,№7.-P. 1222-1232.

193. Hoyt K.R., Arden S.R., Aizenman E., Reynolds I.J. Reverse Na+/Ca2+ exchange contributes to glutamate-induced intracellular Ca2+ concentration increases in cultured rat forebrain neurons. // Mol. Pharmacol.-1998.-V.53.-P.742-749.

194. Hoyte L, Barber P.A., Buchan A.M., Hill M.D. The rise and fall of NMDA antagonists for ischemic stroke. // Current Molecular Medicine.-2004.-V4.-P.131-136.

195. Hyrc K, Handran SD, Rothman SM, Goldberg MP. Ionized intracellular calcium concentration predicts excitotoxic neuronal death: observations with low affinity fluorescent calcium indicators. // J Neurosci.-1997.-V.17.-P.6669-6677.

196. Hyrc KL, Bownik JM, Goldberg MP. Neuronal free calcium measurement using BTC/AM, a low affinity calcium indicator. // Cell Calcium.-1998.-V.24.-P.165-175.

197. Hyrc KL, Bownik JM, Goldberg MP. Ionic selectivity of low-affinity ratiometric calcium indicators: mag-Fura-2, Fura-2FF and BTC. // Cell Calcium.-2000.-V.27.-P.75-86.

198. Ichas F, Mazat J-P. From calcium signaling to cell death: two conformations for the mitochondrial permeability transition pore. Switching from low- to high-conductance state. // Biochimica et Biophysica Acta.-1998.-V.1366.-P.33-50.

199. Illsinger S, Das AM. Impact of selected inborn errors of metabolism on prenatal and neonatal development. // IUBMB Life.-2010.-V.62,№6.-P.403-413.

200. Imamura H., Huynh Nhat K. P., Togawa H., Saito K., lino R., Kato-Yamada Y., Nagai T., Noji H. Visualization of ATP levels inside single living cells with fluorescence resonance energy transfer-based genetically encoded indicators. // Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A.-2009.-V.106,№37.-P. 15651-15656.

201. Ioudina M, Uemura E, Greenlee HW. Glucose insufficiency alters neuronal viability and increases susceptibility to glutamate toxicity. // Brain Res.-2004.-V. 1004,№(l-2).-P. 188-192.

202. Irwin RP, Lin SZ, Long RT, Paul SM. N-methyl-D-aspartate induces a rapid, reversible, and calcium-dependent intracellular acidosis in cultured fetal rat hippocampal neurons. // J Neurosci.-1994.-V.14.-P. 1352-1357.

203. Isaev NK, Zorov DB, Stelmashook EV, Uzbekov RE, Kozhemyakin MB, Victorov IV. Neurotoxic glutamate treatment of cultured cerebellar granule cells induces Ca2+ -dependent collapse of mitochondrial membrane potential and ultrastructural alterations of mitochondria. // FEBS Lett.-1996.-V.392.-P.143-147.

204. Isaev N. K., Andreeva N. A., Stel'mashuk E. V., Zorov D. B. Role of mitochondria in the mechanisms of glutamate toxicity. // Biochemistry (Moscow).-2005.-V.70,№6.-P.611-618.

205. Jekabsons MB, Nicholls DG. Bioenergetic analysis of cerebellar granule neurons undergoing apoptosis by potassium/serum deprivation. // Cell Death Differ.-2006.-V. 13 .-P. 1595-1610.

206. Jordán, J., Ceña, V., and Prehn, J. H. M. Mitochondrial control of neuron death and its role in neurodegenerative disorders. // J Physiol Biochem.-2003.-V.59,№2.-P.129-141.

207. Jouaville LS, Pinton P, Bastianutto C, Rutter GA, and Rizzuto R. Regulation of mitochondrial ATP synthesis by calcium: Evidence for a long-term metabolic priming. // Proc Natl Acad Sei USA.-1999.-V.96.-P.13807-13812.

208. Katsuki H, Okuda S. Arachidonic acid as a neurotoxic and neurotrophic substance. // Prog Neurobiol.-1995.-V.46,№6.-P.607-636.

209. Kaufman EE, Driscoll BF. Evidence for cooperativity between neurons and astroglia in the regulation of C02 fixation in vitro. // Dev Neurosci.-1993.-V. 15,№(3-5).-P.299-305.

210. Keelan J, Vergun O, Duchen MR. Excitotoxic mitochondrial depolarization requires both calcium and nitric oxide in rat hippocampal neurons. // J Physiol.-1999.-V.520 Pt3.-P.797-813.

211. Keil VC, Funke F, Zeug A, Schild D, Müller M. Ratiometric highresolution imaging of JC-1 fluorescence reveals the subcellular heterogeneity of astrocytic mitochondria. // Pflugers Arch.-201 l.-V.462,№5.-P.693-708.

212. Keminer O, Peters R. Permeability of single nuclear pores. // Biophys J.-

1999.-V.77,№1.-P.217-228.

213. Kenneth J. Banasiak, Ying Xia, Gabriel G. Haddad. Mechanisms underlying hypoxia-induced neuronal apoptosis. // Progress in Neurobiology.-

2000.-V.62.-P.215-249.

214. Khalid M, Fouassier G, Apell HJ, Cornelius F, Clarke RJ. Interaction of ATP with the phosphoenzyme of the Na+,K+-ATPase. // Biochemistry.-2010.-V.49,№6.-P. 1248-1258.

215. Khodorov, B., Pinelis, V., Golovina, V., Fajuk, D., Andreeva, N., Uvarova, T., Khaspekov, L., Victorov, I. The origin of a stable neuronal calcium overload following a toxic glutamate challenge. // Biol. Membrani.-1992.-V.9.-P.1045-1048.

216. Khodorov, B., Pinelis, V., Golovina, V., Fajuk, D., Andreeva, N., Uvarova, T., Khaspekov, L., Victorov, I. On the origin of a sustained increase in cytosolic Ca2+ concentration after a toxic glutamate treatment of the nerve cell culture. //FEBS Lett.-1993.-V.324.-P.271-273.

217. Khodorov B., Pinelis V., Storozhevykh T.,Vergun 0.,Vinskaya N. Dominant role of mitochondria in protection against a delayed neuronal Ca2+ overload induced by endogenous excitatory aminoacid following a glutamate pulse. // FEBS Letters.-1996a.-V.393.-P. 135-138.

218. Khodorov B., Pinelis V., Vergun O., Storozhevykh T.,Vinskaya N. Mitochondrial deenergization underlies neuronal calcium overload following a prolonged glutamate challenge. // FEBS Letters.-1996b.-V.397.-P.230-234.

219. Khodorov B., Pinelis V., Vergun O., Storozhevykh T.,Vinskaya N, Arsenyeva E., Fayuk D., Khaspekov L., Lyzhin A., Isaev N., Victorov I., Dubinsky J. Effect of prolonged glutamate challenge on plasmalemmal

calcium permeability in mammalian central neurones. Mn2+ as a tool to study calcium influx pathways. // Intern. J. Neuroscience.-1996c.-V.88.-P.215-241.

220. Khodorov B., Pinelis,V., Storozhevikh T., Yuravichus A., Khaspekhov L. Blockade of mitochondrial Ca2+ uptake by mitochondrial inhibitors amplifies the glutamate-induced calcium response in cultured cerebellar granule cells. // FEBS Letters.-1999a.-V.458.-P. 162-166.

221. Khodorov B, Pinelis V, Storozhevykh T, Yuravichus A, Khaspekhov L. Blockade of mitochondrial Ca2+ uptake by mitochondrial inhibitors amplifies the glutamate-induced calcium response in cultured cerebellar granule cells. // FEBS Lett.-1999b.-V.458.-P. 162-166.

222. Khodorov B., Pinelis V., Vinskaya N, Sorokina E., Grigortzevich N., Storozhevykh T. Li+ protects nerve cells against destabilization of Ca2+ homeostasis and delayed death caused by removal of external Na+. // FEBS Letters.-1999c.-V.448.-P. 173-176.

223. Khodorov BI. Mechanisms of destabilization of Ca2+-homeostasis of brain neurons caused by toxic glutamate challenge. // Membr Cell Biol. (Rus).-2000.-V.14,№2.-P.149-162.

224. Khodorov BI, Storozhevykh TP, Surin AM, Yuryavichyus AI, Sorokina EG, Borodin AV, Vinskaya NP, Khaspekov LG, Pinelis VG. The leading role of mitochondrial depolarization in the mechanism of glutamate-induced disruptions in Ca2+ homeostasis. // Neurosci Behav Physiol.-2002.-V.32.-P.541-547.

225. Khodorov B. Glutamate-induced deregulation of calcium homeostasis and mitochondrial dysfunction in mammalian central neurones. Prog. Biophys. // Mol. Biol.-2004.-V.86,№2.-P.279-351.

226. Kiedrowski L, Brooker G, Costa E, Wroblewski JT. Glutamate impairs neuronal calcium extrusion while reducing sodium gradient. //Neuron.-1994a.-V.12.-P.295-300.

227. Kiedrowski L, Wroblewski JT, Costa E. Intracellular sodium concentration in cultured cerebellar granule cells challenged with glutamate. // Mol. Pharmacol.-1994b.-V.45,№5.-P. 1050-1054.

228. Kiedrowski, L., Costa, E. Glutamate-induced destabilization of intracellular calcium concentration homeostasis in cultured cerebellar granule cells: role of mitochondria in calcium buffering. // Mol. Pharmacol.-1995.-V.47.-P. 140-147.

229. Kiedrowski L. N-methyl-D-aspartate excitotoxicity: relationships among plasma membrane potential, Na(+)/Ca(2+) exchange, mitochondrial Ca(2+) overload, and cytoplasmic concentrations of Ca(2+), H(+), and K(+). // Mol Pharmacol.-1999.-V.56.-P.619-632.

230. Kim SS, Kim DK, Suh YH. Cerebral cortical phospholipase A2 activity of senescence-accelerated mouse is increased in an age-dependent manner. // Neurosci Res.-1997.-V.29,№3.-P.269-272.

231. Kirichok Y, Krapivinsky G, Clapham DE. The mitochondrial calcium uniporter is a highly selective ion channel. // Nature.-2004.-V.427.-P.360-364.

232. Kishida KT, Klann E. Sources and targets of reactive oxygen species in synaptic plasticity and memory. // Antioxid Redox Signal.-2007.-V.9,№2.-P.233-44.

233. Koch RA, Barish ME. Perturbation of intracellular calcium and hydrogen ion regulation in cultured mouse hippocampal neurons by reduction of the sodium ion concentration gradient. // J Neurosci.-1994.-V. 14.-P.2585-2593.

234. Kovac S, Domijan AM, Walker MC, Abramov AY. Prolonged seizure activity impairs mitochondrial bioenergetics and induces cell death. // J Cell Sci.-2012.-V.125(Pt 7).-P.1796-1806.

235. Kristal BS, Dubinsky JM. Mitochondrial permeability transition in the central nervous system: induction by calcium cycling-dependent and -independent pathways. // J Neurochem.-1997.-V.69.-P.524-538.

236. Kristian T, Gertsch J, Bates TE, Siesjo BK. Characteristics of the calciumtriggered mitochondrial permeability transition in nonsynaptic brain mitochondria: effect of cyclosporin A and ubiquinone O. // J Neurochem.-2000.-V.74.-P. 1999-2009.

237. Kristian T, Bernardi P, Siesjo BK. Acidosis promotes the permeability transition in energized mitochondria: implications for reperfusion injury. // J Neurotrauma.-2001 .-V. 18.-P. 1059-1074.

238. Kristian T, Weatherby TM, Bates TE, Fiskum G. Heterogeneity of the calcium-induced permeability transition in isolated non-synaptic brain mitochondria. // J Neurochem.-2002.-V.83.-P.1297-1308.

239. Kroemer G, El-Deiry WS, Golstein P, Peter ME, Vaux D, Vandenabeele P, Zhivotovsky B, Blagosklonny MV, Malorni W, Knight RA, Piacentini M, Nagata S, Melino G Classification of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death. // Cell Death Differ.-2005.-V.12,-P.1463-1467.

240. Kroemer G, Galluzzi L, Vandenabeele P, Abrams J, Alnemri ES, Baehrecke EH,Blagosklonny MV, El-Deiry WS, Golstein P, Green DR, Hengartner M, Knight RA, Kumar S, Lipton SA, Malorni W, Nunez G, Peter ME, Tschopp J, Yuan J, Piacentini M, Zhivotovsky B, Melino G;. Classification of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death. // Cell Death Differ.-2009.-V.16,№l.-P.3-l 1.

241. Kushnareva YE, Wiley SE, Ward MW, Andreyev AY, Murphy AN. Excitotoxic injury to mitochondria isolated from cultured neurons. // J Biol Chem.-2005.-V.280.-P.28894-28902.

242. Lai J.C., Cooper A.J. Brain alpha-ketoglutarate dehydrogenase complex: kinetic properties, regional distribution, and effects of inhibitors // J. Neurochem.-1986.-V.47.-P. 1376-13 86.

243. Lai TW, Shyu W-C, Wang YT. Stroke intervention pathways: NMDA receptors and beyond. // Trends Molecular Medicine.-201 l.-V.17,№5.-P.266-275

244. Larsen GA, Skjellegrind HK, Berg-Johnsen J, Moe MC, Vinje ML. Depolarization of mitochondria in isolated CA1 neurons during hypoxia,

glucose deprivation and glutamate excitotoxicity. // Brain Res.-2006.-V. 1077,№1.-P. 153-160.

245. Lau A, Tymianski M. Glutamate receptors, neurotoxicity and neurodegeneration. // Pflugers Arch.-2010.-V.460,№2.-P.525-542.

246. Lazarewicz JW, Wroblewski JT, Costa E. N-methyl-D-aspartate-sensitive glutamate receptors induce calcium-mediated arachidonic acid release in primary cultures of cerebellar granule cells. // J Neurochem.-1990.-V.55,№6.-P.1875-1881.

247. Lee MA, Dunn RC, Clapham DE, Stehno-Bittel L. Calcium regulation of nuclear pore permeability. // Cell Calcium.-1998.-V.23.-P.91-101.

248. Leist M, Volbracht C, Kiihnle S, Fava E, Ferrando-May E, Nicotera P. Caspase-mediated apoptosis in neuronal excitotoxicity triggered by nitric oxide. // Mol Med.-1997.-V.3.-P.750-764.

249. Leung AW, Halestrap AP. (2008) Recent progress in elucidating the molecular mechanism of the mitochondrial permeability transition pore. // Biochim Biophys Acta.-2008.-V.1777,№7-8.-P.946-952.

250. Li D, Zheng W, Qu JY. Time-resolved spectroscopic imaging reveals the fundamentals of cellular NADH fluorescence. // Opt Lett.-2008.-V.33,№20.-P.2365-2367.

251. Limbrick DD, Churn SB, Sombati S, DeLorenzo RJ. Inability to restore resting intracellular calcium levels as an early indicator of delayed neuronal cell death. // Brain Res.-1995.-V.690.-P.145-156.

252. Limbrick D. D., Pal S., DeLorenzo R. J. Hippocampal neurons exhibit both persistent Ca influx and impairment of Ca sequestration / extrusion mechanisms following excitotoxic glutamate exposure. // Brain Research.-2001 .-V.894.-P.56-67.

253. Lipton P. Ischemic cell death in brain neurons. // Physiol Rev.-1999.-V.79.-P.1431-1568.

254. Litsky ML, Pfeiffer DR. Regulation of the mitochondrial Ca2+ uniporter by external adenine nucleotides: the uniporter behaves like a gated channel which is regulated by nucleotides and divalent cations. // Biochemistry.-1997.-V.36.-P.7071-7080.

255. Liu RR, Murphy TH. Reversible cyclosporin A-sensitive mitochondrial depolarization occurs within minutes of stroke onset in mouse somatosensory cortex in vivo: a two-photon imaging study. // J Biol Chem.-2009.-V.284,№52.-P.36109-36117.

256. Liu D, Pitta M, Mattson MP. Preventing NAD(+) depletion protects neurons against excitotoxicity: bioenergetic effects of mild mitochondrial uncoupling and caloric restriction. // Ann N Y Acad Sci.-2008.-V.l 147.-P.275-282.

257. Liu D, Gharavi R, Pitta M, Gleichmann M, Mattson MP. Nicotinamide prevents NAD+ depletion and protects neurons against excitotoxicity and cerebral ischemia: NAD+ consumption by SIRT1 may endanger energetically compromised neurons. // Neuromolecular Med.-2009.-V. 11,№1.-P.28-42.

258. Loskovich MV, Grivennikova VG, Cecchini G, Vinogradov AD. Inhibitory effect of palmitate on the mitochondrial NADH:ubiquinone oxidoreductase (complex I) as related to the active-de-active enzyme transition. // Biochem J.-2005.-V.387(Pt 3).-P.677-683.

259. Lukacs GL, Kapus A. Measurement of the matrix free Ca2+ concentration in heart mitochondria by entrapped fura-2 and quin2. // Biochem J.-1987.-V.248.-P.609-613.

260. Lukyanov KA, Serebrovskaya EO, Lukyanov S, Chudakov DM. Fluorescent proteins as light-inducible photochemical partners. // Photochem Photobiol Sci.-2010.-V.9,№10.-P.1301-1306.

261. Lukyanova L.D., Germanova E.L., Kirova Yu. I. The signal function of succinate and free radicals in mechanisms of preconditioning and long-term adaptation to hypoxia. // Adaptation Biology and Medicine. (Volume 6: Cell Adaptations and Challenges) Editors: P. Wang, C.-H. Kuo, N. Takeda and P.K. Singal Copyright © 2011 Narosa Publishing House Pvt. Ltd., New Delhi, India

262. Luo P, Fei F, Zhang L, Qu Y, Fei Z. The role of glutamate receptors in traumatic brain injury: implications for postsynaptic density in pathophysiology. // Brain Res Bull.-2011.-V.85,№6.-P.313-320.

263. Lust WD, Pundik S, Zechel J, Zhou Y, Buczek M, Selman WR. Changing metabolic and energy profiles in fetal, neonatal, and adult rat brain. // Metab. Brain Dis.-2003 .-V. 18,№3 .-P. 195-206.

264. Ly, J. D., Grubb, D. R., and Lawen, A. The mitochondrial membrane potential (A^m) in apoptosis; an update. // Apoptosis.-2003.-V.8,№2.-P.l 15128.

265. Malarkey EB, Parpura V. Mechanisms of glutamate release from astrocytes. //Neurochem Int.-2008.-V.52,№(l-2).-P.142-154.

266. Manev H., Costa E, Worbelwski JT, Guidotti A. Abusive stimulation of excitatory amino acid receptors: a strategy to limit neurotoxicity. // FASEB J.-1990.-V.4,№10.-P.2789-2797.

267. Moreno-Sanchez R. Contribution of the translocator of adenine nucleotides and the ATP synthase to the control of oxidative phosphorylation and arsenylation in liver mitochondria. // J Biol Chem.-1985.-V.260,№23.-P.12554-12560.

268. Maschio MD, Beltramo R, De Stasi AM, Fellin T. Two-photon calcium imaging in the intact brain. // Adv Exp Med Biol.-2012.-V.740.-P.83-102.

269. Matsuyama S, Reed JC. Mitochondria-dependent apoptosis and cellular pH regulation. // Cell Death Differ.-2000.-V.7.-P.l 155-1165.

270. Mattaj IW, Englmeier L. Nucleocytoplasmic transport: the soluble phase. // Annu Rev Biochem.- 1998.-V.67.-P.265-306.

271. Mattson MP. Calcium and neurodegeneration. // Aging Cell.-2007.-V.6,№3.-P.337-350.

272. Mayer M.L., Westbrook G.L. Permeation and block of N-methyl-D-aspartic acid receptor channels by divalent cations in mouse cultured central neurones. // J. Physiol.-1987.-V.394.-P.501-527.

273. Mayevsky A., Barbiro-Michaely E. Use of NADH fluorescence to determine mitochondrial function in vivo. // Int. J. Biochem Cell Biol.-2009.-V.41,-P.1977-1988.

274. McCormack JG, Halestrap AP, Denton RM. Role of calcium ions in regulation of mammalian intramitochondrial metabolism. // Physiol Rev.-1990.-V.70.-P.391-425.

275. McCormack J.G., Denton R.M. Mitochondrial Ca2+ transport and the role of intramitochondrial Ca in the regulation of energy metabolism. // Dev. Neurosci.-1993 .-V. 15,№(3-5).-P. 165-173.

276. McDonald, J. W.; Silverstein, F. S.; Johnston, M. V. MK-801 protects the neonatal brain from hypoxic-ischemic damage. // Eur. J. Pharmacol.-1987.-V.140.-P.359- 361.

277. Mcintosh D.B., Woolley D.G., Vilsen B., Andersen J.P. Mutagenesis of segment pumps defective in ATP binding. // J. Biol. Chem.l996.-V.271,№42.-P.25778-25789.

278. Michaelis, M.L., Bigelow, D.J., Schoneich, C., Williams, T.D., Ramonda, L., Yin, D., Huhmer, A.F., Yao, Y., Gao, J., Squier, T.C. Decreased plasma membrane calcium transport activity in aging brain. // Life Sci.-1996.-V.59.-P.405-412.

279. Michels G, Khan IF, Endres-Becker J, Rottlaender D, Herzig S, Ruhparwar A, Wahlers T, Hoppe UC. Regulation of the human cardiac mitochondrial Ca2+ uptake by 2 different voltage-gated Ca2+ channels. // Circulation.-2009.-V.l 19,№18.-P.2435-2443.

280. Mironova GD, Gateau-Roesch O, Levrat C, Gritsenko E, Pavlov E, Lazareva AV, Limarenko E, Rey C, Louisot P, Saris NE. Palmitic and stearic acids bind Ca2+ with high affinity and form nonspecific channels in black-lipid membranes. Possible relation to Ca2+-activated mitochondrial pores. // J Bioenerg Biomembr.-2001 ,-V.33,№4.-P.319-331.

281. Mironova G.D., Gritsenko E., Gateau-Roesch O., Levrat C., Agafonov A., Belosludtsev K., Prigent A.F.,Muntean D., Dubois M., Ovize M. Formation of palmitic acid/Ca2+ complexes in the mitochondrial membrane: a possible role in the cyclosporin A-insensitive permeability transition. // J. Bioener. Biomembr.-2004.-V.36.-P. 171-178.

282. Mironova G.D., Belosludtsev K.N., Belosludtseva N.V., Gritsenko E.N., Khodorov B.I., Saris Nils Erik L. Mitochondrial Ca2+ cycle mediated by the palmitate-activated cyclosporin A-insensitive pore. // J. Bioenerg. Biomembr.-2007.-V.39.-P. 167-174.

283. Mitchell P. (1968) Chemiosmotic Coupling and Energy Transduction, Glynn Research, Bodmin.

284. Miyawaki, A., Llopis, J., Heim, R., McCaffery, J.M., Adams, J.A., Ikura, M., and Tsien, R.Y. Fluorescent indicators for Ca2+ based on green fluorescent proteins and calmodulin. //Nature.-1997.-V.388.-P.882-887.

285. Miyawaki, A., Griesbeck, O., Heim, R., and Tsien, R.Y. Dynamic and quantitative Ca2+ measurements using improved cameleons. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1999.-V.96.-P.2135-2140.

216

286. Miyawaki A. Fluorescence imaging of physiological activity in complex systems using GFP-based probes. // Curr Opin Neurobiol.-2003.-V.13.-P.591-596.

287. Minta A, Kao JP, Tsien RY. (1989) Fluorescent indicators for cytosolic calcium based on rhodamine and fluorescein chromophores. // J Biol Chem.-1989.-V.264.-P.8171-8178.

288. Mironova G. D., Gateau_Roesch O., Levrat C., Gritsenko E., Pavlov E., Lazareva A.V., Limarenko E., Rey C., Louisot P., Saris N.E. Palmitic and stearic acids bind Ca2+ with high affinity and form nonspecific channels in black lipid membranes. Possible relation to Ca2+-activated mitochondrial pores. // J. Bioenerg. Biomembr.-2001.-V.33.-P.319-331.

289. Moncada S, Bolanos JP. Nitric oxide, cell bioenergetics and neurodegeneration. // J Neurochem.-2006.-V.97,№6.-P. 1676-89.

290. Morii H, Takeuchi Y, Watanabe Y. Selective inhibition of NADH-CoQ oxidoreductase (complex I) of rat brain mitochondria by arachidonic acid. // Biochem Biophys Res Commun.-1991 .-V. 178,№3 .-P. 1120-1126.

291. Moroni F. Poly(ADP-ribose)polymerase 1 (PARP-1) and postischemic brain damage. // Current Opinion in Pharmacology.-2008.-V.8.-P.96-103.

292. Moubarak RS, Yuste VJ, Artus C, Bouharrour A, Greer PA, Menissier-de Murcia J, Susin SA. Sequential activation of poly(ADP-ribose) polymerase 1, calpains, and Bax is essential in apoptosis-inducing factor-mediated programmed necrosis. // Mol Cell Biol.2007.-V.27,№13.-P.4844-4462.

293. Muir KW. Glutamate-based therapeutic approaches: clinical trials with NMDA antagonists. // Curr Opin Pharmacol.-2006.-V6,№l.-P.53-60.

294. Murchison, D., Griffith, W.H., Age-related alterations in caffeine-sensitive calcium stores and mitochondrial buffering in rat basal forebrain. // Cell Calcium.-1999.-V.25.-P.439- 452.

295. Mutoh H, Akemann W, Knopfel T. Genetically engineered fluorescent voltage reporters. // ACS Chem Neurosci.-2012.-V.3,№8.-P.585-92.

296. Nagai T, Sawano A, Park ES, Miyawaki A. Circularly permuted green fluorescent proteins engineered to sense Ca2+. // Proc Natl Acad Sci USA.-2001.-V.98.-P.3197-3202.

297. Nehlig A, Wittendorp-Rechenmann E, Lam CD.Selective uptake of [14C]2-deoxyglucose by neurons and astrocytes: high-resolution microautoradiographic imaging by cellular 14C-trajectography combined with immunohistochemistry. // J Cereb Blood Flow Metab.-2004.-V.9.-P.1004-1014.

298. Nehlig A, Coles JA. Cellular pathways of energy metabolism in the brain: is glucose used by neurons or astrocytes? // Glia.-2007.-V. 12.-P. 1238-1250.

299. Nicholls D.G., Budd S.L. Mitochondria and neuronal survival. // Physiol. Rev.-2007.-V.80,№1.-P.315-360.

300. Nicholls DG, Ward MW. Mitochondrial membrane potential and neuronal glutamate excitotoxicity: mortality and millivolts. // Trends Neurosci.-2000.-V.23,№4.-P.166-174.

301. Nicholls DG. A history of UCP1. // Biochem Soc Trans.-200l.-V.29(Pt 6).-P.751-755

302. Nicholls DG, Fergusson SJ.-2002- Bioenergetics 3. Elsevier Science Ltd.

303. Nicholls DG. Mitochondrial dysfunction and glutamate excitotoxicity studied in primary neuronal cultures. // Curr Mol Med.-2004.-V.4.-P.149-177.

304. Nicholls DG. The physiological regulation of uncoupling proteins. // Biochim Biophys Acta.-2006.-V.1757,№(5-6).-P.459-466.

305. Nicholls DG, Johnson-Cadwell L, Vesce S, Jekabsons M, Yadava N. Bioenergetics of mitochondria in cultured neurons and their role in glutamate excitotoxicity. // JNeurosci Res.-2007.-V.85.-P.3206-3212.

306. Nicholls D.G. Forty years of Mitchell's proton circuit: From little grey books to little grey cells. // Biochim et Biophys Acta.-2008.-V.1777.-P.550-556.

307. Nicholls D.G. Spare respiratory capacity, oxidative stress and excitotoxicity. // Biochem. Soc. Trans.-2009.-V.37 (Pt 6).-P. 1385-1388.

308. Nieminen AL, Petrie TG, Lemasters JJ, Selman WR. Cyclosporin A delays mitochondrial depolarization induced by N-methyl-D-aspartate in cortical neurons: evidence of the mitochondrial permeability transition. // Neuroscience.-1996.-V.75.-P.993-997.

309. Norberg E, Gogvadze V, Ott M, Horn M, Uhlen P, Orrenius S, Zhivotovsky B. An increase in intracellular Ca2+ is required for the activation of mitochondrial calpain to release AIF during cell death. // Cell Death Differ.-2008.-V.15.-P. 1857-1864.

310. Norenberg MD, Rao KV. The mitochondrial permeability transition in neurologic disease. //Neurochem Int.-2007.-V.50.-P.983-997.

311. Norris, C.M., Blalock, E.M., Chen, K.-C., Porter, N.M., Landfield, P.W.,

2+

Calcineurin enhances L-type Ca channel activity in hippocampal neurons: increased effect with age in culture. // Neuroscience.-2002.-V.l 10.-P.213- 225.

312. Obrenovitch TP, Richards DA. Extracellular neurotransmitter changes in cerebral ischaemia. Cerebrovasc. // Brain Metab Rev.-1995.-V.7,№l.-P.l-54.

313. Obrenovitch TP, Urenjak J, Zilkha E, Jay TM. Excitotoxicity in neurological disorders - the glutamate paradox. // Int J Dev Neurosci.-2000.-V.18,№(2-3).-P.281-287.

314. Okumoto S. Imaging approach for monitoring cellular metabolites and ions using genetically encoded biosensors. // Curr Opin Biotechnol.-2010.-V.21 ,№ 1 .-P.45-54.

315. O'Malley DM. Calcium permeability of the neuronal nuclear envelope: evaluation using confocal volumes and intracellular perfusion. // J Neurosci.-1994.-V. 14.-P.5741-5758.

316. Orosco RK, Tsien RY, Nguyen QT. Fluorescence imaging in surgery. // IEEE Rev Biomed Eng.-2013.-V.6.-P.178-187.

317. O'Rourke B. Mitochondrial ion channels. // Annu Rev Physiol.-2007.-V.69.-P. 19-49.

318. Orrenius S, Zhivotovsky B, Nicotera P. Regulation of cell death: The calcium-apoptosis link. //Nature Rev.-2003.-V.4.-P.552-565.

218

319. Pacher P, Beckman JS, Liaudet L. Nitric oxide and peroxynitrite in health and disease. // Physiol Rev.-2007.-V.87,№l.-P.315-424.

320. Palmer A.E, Giacomello M, Kortemme T, Hires S.A, Lev-Ram V, Baker D, Tsien RY. Ca2+ indicators based on computationally redesigned calmodulin-peptide pairs. // Chemistry & Biology.-2006.-V.13.-P.521-530.

321. Palmieri F, Pierri CL. Mitochondrial metabolite transport. // Essays Biochem.-2010.-V.47.-P.37-52.

322. Pan X, Liu J, Nguyen T, Liu C, Sun J, Teng Y, Fergusson MM, Rovira II, Allen M, Springer DA, Aponte AM, Gucek M, Balaban RS, Murphy E, Finkel T. The physiological role of mitochondrial calcium revealed by mice lacking the mitochondrial calcium uniporter. // Nat Cell Biol.-2013.-Nov 10. doi: 10.1038/ncb2868.

323. Pankotai E, Lacza Z, Muranyi M, Szabo C. Intra-mitochondrial poly(ADP-ribosyl)ation: potential role for alpha-ketoglutarate dehydrogenase. // Mitochondrion.-2009.-V.9,№2.-P. 159-164.

324. Park, C. K.; Nehls, D. G.; Graham, D. I.; Teasdale, G. M.; McCulloch, J. The glutamate antagonist MK-801 reduces focal ischemic brain damage in the rat. // Ann. Neurol.-1988.-V.24.-P.543-551.

325. Patel MN, Yim GK, Isom GE. N-methyl-D-aspartate receptors mediate cyanide-induced cytotoxicity in hippocampal cultures. // Neurotoxicology.-1993.-V. 14,№1.-P.35-40.

326. Patel A.B., de Graaf R.A., Mason G.F., Rothman D.L., Shulman R.G., Behar K.L. The contribution of GABA to glutamate/glutamine cycling and energy metabolism in the rat cortex in vivo. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-2005.-V. 102,№15.-P.5588-5593.

327. Pellerin L. Food for thought: the importance of glucose and other energy substrates for sustaining brain function under varying levels of activity. // Diabetes & Metabolism.-2010.-V.36.-P.S59-S63.

328. Pellerin L., Magistretti P.J. Let there be (NADH) light. // Science.-2004.-V.305.-P.50-52.

329. Peng TI, Jou MJ, Sheu SS, Greenamyre JT. Visualization of NMDA receptor-induced mitochondrial calcium accumulation in striatal neurons. // Exp Neurol.-1998.-V. 149.-P. 1 -12.

330. Pereira C, Santos MS, Oliveira C. Metabolic inhibition increases glutamate susceptibility on a PC12 cell line. // J Neurosci Res.-1998.-V.51.-P.360-370.

331. Perez-Terzic C, Stehno-Bittel L, Clapham DE. Nucleoplasmic and cytoplasmic differences in the fluorescence properties of the calcium indicator Fluo-3. // Cell Calcium.-1997.-V.21.-P.275-282.

332. Petralia RS. Distribution of extrasynaptic NMDA receptors on neurons. // Scientific WorldJournal.-2012.-2012:267120.

333. Petronilli V, Cola C, Bernardi P. Modulation of the mitochondrial cyclosporin Asensitive permeability transition pore. II. The minimal requirements for pore induction underscore a key role for transmembrane electrical potential, matrix pH, and matrix Ca2+. // J Biol Chem.-1993.-V.268.-P.1011-1016.

334. Petronilli V, Costantini P, Scorrano L, Colonna R, Passamonti S & Bernardi P. The voltage sensor of the mitochondrial permeability transition pore is tuned by the oxidation-reduction state of vicinal thiols. Increase of the gating potential by oxidants and its reversal by reducing agents. // J Biol Chem.-1994.-V.269.-P. 16638-16642.

335. Petronilli V, Miotto G, Canton M, Brini M, Colonna R, Bernardi P, Di Lisa F. Transient and long-lasting openings of the mitochondrial permeability transition pore can be monitored directly in intact cells by changes in mitochondrial calcein fluorescence. // Biophys J.-1999.-V.76,№2.-P.725-734.

336. Pierre K., Pellerin, L. Monocarboxylate transporters in the central nervous system: distribution, regulation and function. // J. Neurochem.-2005.-V.94.-P.l-14.

337. Pinelis VG, Segal M, Greenberger V, Khodorov BI. Changes in cytosolic sodium caused by a toxic glutamate treatment of cultured hippocampal neurons. //Biochem. Mol. Biol. Int.-1994.-V.32,№3.-P.475-482.

338. Pivovarova NB, Hongpaisan J, Andrews SB, Friel DD. Depolarization-induced mitochondrial Ca accumulation in sympathetic neurons: spatial and temporal characteristics. // J Neurosci.-1999.-V. 19.-P.6372-63 84.

339. Pivovarova NB, Nguyen HV, Winters CA, Brantner CA, Smith CL, Andrews SB. Excitotoxic calcium overload in a subpopulation of mitochondria triggers delayed death in hippocampal neurons. // J Neurosci.-2004.-V.24.-P.611-5622.

340. Porcelli AM, Ghelli A, Zanna C, Pinton P, Rizzuto R, Rugolo M. pH difference across the outer mitochondrial membrane measured with a green fluorescent protein mutant. // Biochem Biophys Res Commun.-2005.-V.326.-P.799-804.

341. Porter, N.M., Thibault, O., Thibault, V., Chen, K.-C., Landfield, P.W. Calcium channel density and hippocampal cell death with age in long-term cultures. //J. Neurosci.-1997.-V. 17.-P.5629-5639.

342. Pullman, M.E. and Monroy, G.C. A naturally occurring inhibitor of mitochondrial adenosine triphosphatase. // J. Biol. Chem.-1963.-V.238.-P.3762-3769.

343. Rajdev S, Reynolds IJ. Glutamate-induced intracellular calcium changes and neurotoxicity in cortical neurons in vitro: effect of chemical ischemia. // Neuroscience.-1994.-V.62.-P.667-679.

344. Raley-Susman KM, Sapolsky RM, Kopito RR. C1-/HC03- exchange function differs in adult and fetal rat hippocampal neurons. // Brain Res.-1993.-V.614,№(l-2).-P.308-314.

345. Reers M, Smith TW, Chen LB. J-aggregate formation of a carbocyanine as a quantitative fluorescent indicator of membrane potential. // Biochemistry.-1991.-V.30,№18.-P.4480-6.

346. Reynolds IJ, Malaiyandi LM, Coash M, Rintoul GL. Mitochondrial trafficking in neurons: a key variable in neurodegeneration? // J Bioenerg Biomembr.2004.-V/36.-P.283-286.

347. Rintoul GL, Filiano AJ, Brocard JB, Kress GJ, Reynolds IJ. Glutamate decreases mitochondrial size and movement in primary forebrain neurons. // J Neurosci.-2003.-V.23.-P.7881-7888.

348. Rizzuto R, Bernardi P, Pozzan T. Mitochondria as all-round players of the calcium game. // J Physiol.-2000.-V.529.-P.37-47.

349. Rizzuto, R., Pinton, P., Carrington, W., Fay, F. S., Fogarty, K. E., Lifshitz, L. M., Tuft, R. A. & Pozzan, T. Close contacts with the endoplasmic reticulum as determinants of mitochondrial Ca2+ responses. // Science.-1998.-V.280.-P.1763-1766.

350. Rizzuto R, Pinton P, Brini M, Chiesa A, Filippin L, Pozzan T. Mitochondria as biosensors of calcium microdomains. // Cell Calcium.-1999.-V.26,№5.-P.193-199.

351. Rizzuto R, Pozzan T. Microdomains of intracellular Ca2+: molecular determinants and functional consequences. // Physiol Rev.-2006.-V.86.-P.369-408.

352. Robinson KM, Janes MS, Pehar M, Monette JS, Ross MF, Hagen TM, Murphy MP, Beckman JS. Selective fluorescent imaging of superoxide in vivo using ethidium-based probes. // Proc Natl Acad Sci U S A.-2006.-V.103,№41.-P.15038-15043.

353. Romoser, V.A., Hinkle, P.M., Persechini, A. Detection in living cells of Ca2+-dependent changes in the fluorescence emission of an indicator composed of two green fluorescent protein variants linked by a calmodulin-binding sequence. // J. Biol. Chem.-1997.-V.272.-P. 13270-13274.

354. Rossi DJ, Oshima T, Attwell D. Glutamate release in severe brain ischaemia is mainly by reversed uptake. //Nature.-2000.-V.403.-P.316—321.

355. Rotman EI, Brostrom MA, Brostrom CO. Inhibition of protein synthesis in intact mammalian cells by arachidonic acid. // Biochem J.-1992.-V.282( Pt 2).-P.487-494.

356. Rothman SM, Mattson MP. Activity-dependent, stress-responsive BDNF signaling and the quest for optimal brain health and resilience throughout the lifespan. // Neuroscience.-2013.-V.239.-P.228-240.

357. Salvador J.M., Inesi G., Rigaud J.L., Mata A.M. Ca2+ transport by reconstituted synaptosomal ATPase is associated with H+ countertransport and net charge displacement. // J. Biol. Chem.-1998.-V.273.-P.18230-18234.

358. Santella L, Carafoli E. Calcium signaling in the cell nucleus. // FASEB J.-1997.-V.11,№ 13.-P. 1091-1109.

359. Saris NE, Carafoli E. A historical review of cellular calcium handling, with emphasis on mitochondria. // Biochemistry (Mosc).-2005.-V.70,№2.-P. 187-94.

360. Sattler R, Charlton MP, Hafner M, Tymianski M. Distinct influx pathways, not calcium load, determine neuronal vulnerability to calcium neurotoxicity. // J Neurochem.-1998.-V.71 .-P.2349-2364.

361. Sattler R, Xiong Z, Lu WY, Hafner M, MacDonald JF, Tymianski M. Specific coupling of NMD A receptor activation to nitric oxide neurotoxicity by PSD-95 protein. // Science.-1999.-V.284.-P. 1845-1848.

362. Scanion JM, Reynolds IJ. Effects of oxidants and glutamate receptor activation on mitochondrial membrane potential in rat forebrain neurons. // J Neurochem.-1998.-V.71 ,№6.-P.2392-400.

363. Schild L., Keilhoff G., Augustin W., Reiser G., Striggow F. Distinct Ca2+ thresholds determine cytochrome c release or permeability transition pore opening in brain mitochondrial. // FASEB J.-2001.-V.15.-P.565-567.

364. Schinder AF, Olson EC, Spitzer NC, Montal M. Mitochondrial dysfunction is a primary event in glutamate neurotoxicity. // J Neurosci.-1996.-V.16.-P.6125-6133.

365. Schönfeld P, Bohnensack R. Fatty acid-promoted mitochondrial permeability transition by membranedepolarization and binding to the ADP/ATP carrier. // FEBS Lett.- 1997.-V.420,№(2-3).-P. 167-170.

366. Schwab BL, Guerini D, Didszun C, Bano D, Ferrando-May E, Fava E, Tam J, Xu D, Xanthoudakis S, Nicholson DW, Carafoli E, Nicotera P. Cleavage of plasma membrane calcium pumps by caspases: a link between apoptosis and necrosis. // Cell Death Differ.-2002.-V.9.-P.818-831.

367. Schrattenholz A, Soskic V. NMDA receptors are not alone: dynamic regulation of NMDA receptor structure and function by neuregulins and transient cholesterol-rich membrane domains leads to disease-specific nuances of glutamate-signalling. // Curr Top Med Chem.-2006.-V.6,№7.-P.663-686.

368. Schwiening CJ, Willoughby D. Depolarization-induced pH microdomains and their relationship to calcium transients in isolated snail neurones. // J Physiol.-2002.-V.538.-P.371-382.

369. Scorrano L, Penzo D, Petronilli V, Pagano F, Bernardi P. Arachidonic acid causes cell death through the mitochondrial permeability transition. Implications for tumor necrosis factor-alpha aopototic signaling. // J Biol Chem.-2001.-V.276,№ 15.-P. 12035-12040.

370. Selivanov VA, Ichas F, Holmuhamedov EL, Jouaville LS, Evtodienko YV, Mazat JP. A model of mitochondrial Ca(2+)-induced Ca2+ release simulating the Ca2+ oscillations and spikes generated by mitochondria. // Biophys. Chem.-1998.-V.72.-P.l 11-121.

371. Semkova I, Schilling M, Henrich-Noack P, Rami A, Krieglstein J. Clenbuterol protects mouse cerebral cortex and rat hippocampus from ischemic damage and attenuates glutamate neurotoxicity in cultured hippocampal neurons by induction of NGF. Brain Res. (1996) 717(l-2):44-54.

372. Severin F.F., Severina I.I., Antonenko Y.N., Rokitskaya T.I., Cherepanov D.A., Mokhova E.N., Vyssokikh M.Y., Pustovidko A.V., Markova O.V., Yaguzhinsky L.S.,Korshunova G.A., Sumbatyan N.V., Skulachev M.V., Skulachev V. P. 2010. Penetrating cation/fatty acid anion pair as a mitochondria-targeted protonophore. Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 107 (2), 663-668.

373. Shalbuyeva N., Brustovetsky T., Bolshakov A., Brustovetsky N. (2006) J Biol Chem. Calcium-dependent spontaneously reversible remodeling of brain mitochondria. 281(49), 37547-37558

374. Shaner NC, Steinbach PA, Tsien RY. A guide to choosing fluorescent proteins. Nat Methods. 2005 2(12):905-909.

375. Shcherbo D, Merzlyak EM, Chepurnykh TV, Fradkov AF, Ermakova GV, Solovieva EA, Lukyanov KA, Bogdanova EA, Zaraisky AG, Lukyanov S, Chudakov DM. (2007) Bright far-red fluorescent protein for whole-body imaging. Nat Methods 4(9):741-746.

376. Skulachev VP (1996) Role of uncoupled and non-coupled oxidations in maintenance of safely low levels of oxygen and its one-electron reductants. Quarterly Reviews of Biophysics 29(2): 169-202

377. Skulachev VP. (1999) Anion carriers in fatty acid-mediated physiological uncoupling. J Bioenerg Biomembr. 31(5): 431-445.

378. Skulachev VP. (2001) The programmed death phenomena, aging, and the Samurai law of biology. Exp Gerontol. 36(7):995-1024.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.