Механизмы гибели опухолевых клеток при действии новых модифицированных порфиринов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат биологических наук Дутикова, Юлия Вячеславовна

• Дутикова, Юлия Вячеславовна
• кандидат биологических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Дутикова, Юлия Вячеславовна

Список сокращений Введение

Глава I. Обзор литературы

Глава И. Материалы и методы исследования

Глава 111. Результаты исследования

Глава IV. Заключение

Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Механизмы гибели опухолевых клеток при действии новых модифицированных порфиринов»

Актуальность проблемы

В последние годы разрабатываются новые стратегии лечения опухолевых заболеваний. Одной из таких стратегий является так называемая направленная (таргетная) терапия. Сущностью данного подхода являешя выбор мишеней, воздействие на которые приведет к нарушению жизнедеятельности опухолевых клеток.

Приобретение клеткой неопластических свойств характеризуется непрерывной и устойчивой стимуляцией сигнальных путей, инициирующих клеточную пролиферацию, повышенной активностью факторов роста и проявлением ряда других процессов: клеточной адгезии, инвазии. ангиогеиеза. Наблюдается гакже дисфункция внутриклеточного сигналинга: факторов роста, ингибиторов циклинзависимых киназ (р21, р16), генов-супрессоров и их белковых продуктов (р53, РТЕЫ, рШэ), вызывающих остановку клеточного цикла или гибель. В качестве таких мишеней могут выступать промоторные области генов, рецепторы, ферменты. Многочисленные элементы сигнальных путей, регуляторы клеточного цикла, ангиогенеза, собственно гибели -апоптоза и других ее видов - также рассматриваются как мишени терапии.

Лекарственными средствами в мишень-направленной терапии являются моноклональные антитела, ингибиторы рецепторов, малые молекулы и т.д. Если в качестве агентов направленной терапии используются малые молекулы, моделируется, создается и исследуется ряд веществ, способных взаимодействовать с выбранной мишенью. Лучшие кандидаты модифицируются и испытываются для получения наиболее эффективных и селективных препаратов [1,2].

Преимуществом малых молекул является их способность проникать в опухолевые клетки путем простой диффузии и взаимодействовать с внутриклеточными мишенями. Моноклональные антитела как правило взаимодействуют с мишенями, находящимися на поверхности клеток (например, с опухолеспецифичными маркерами) или вне клеток.

В настоящей работе основным объектом исследования являются малые молекулы — порфирины. Их достоинствами в качестве противоопухолевых агентов направленного действия являются способность с высокой селективностью накапливаться в опухолевых клетках, что позволяет снизить побочные эффекты препарата, проявлять противоопухолевую активность в низких микромолярных концентрациях и претерпевать метаболические изменения с последующим выведением из организма. В настоящее время порфирины и их производные широко применяются в лечении опухолевых заболеваний в качестве агентов для фото динамической терапии, например Фотофрин, Фотогем. Спецификой таких соединений является отсутствие темновой токсичности по отношению к опухолевым клеткам (для активации порфиринов необходимо внешнее воздействие, в частности, света).

В настоящей работе в качестве объекта исследования выбраны производные порфиринов, обладающие собственной токсичностью по отношению к опухолевым клеткам. Токсичные соединения составляют небольшую и малоизученную часть порфиринов. Как правило, токсичны синтетические производные порфиринов, не имеющие природных аналогов, или в меньшей степени модифицированные природные порфирины.

Различные порфирины неодинаково взаимодействуют с опухолевыми клетками. В основе наиболее часто описанных в литературе механизмов гибели лежит взаимодействие порфиринового лиганда с молекулой ДНК. Таким образом, ДНК, в частности, ее сложные структуры — квадруплексы, регулирующие важные процессы в организме, являются перспективными мишенями порфириновых лигандов. Однако это обстоятельство не отменяет возможность существования других мишеней порфиринсодержащих соединений, взаимодействие с которыми вызывает гибель опухолевых клеток.

Таким образом, актуальность проблемы обусловлена необходимостью изучения мишеней порфириновых лигандов, в частности, ДНК, и молекулярных механизмов самостоятельной цитотоксичности порфиринов для создания новых противоопухолевых препаратов направленного действия.

Цель исследования - установить механизмы гибели опухолевых клеток человека при действии новых модифицированных порфиринов.

Задачи:

1. создать новые цитотоксические производные порфиринов и изучить их физико-химические и противоопухолевые свойства;

2. исследовать взаимодействие наиболее активных соединений с внутриклеточной мишенью - ДНК: определить тип связывания, константу равновесия комплексообразованиия;

3. установить связь между физическими характеристиками порфиринового лиганда (по взаимодействию с различными структурами ДНК) и его цитотоксичностью для культивируемых опухолевых клеток;

4. изучить механизмы гибели клеток при действии наиболее активных производных порфиринов.

Новизна исследования

1. Синтезированы новые производные порфиринов, обладающие самостоятельной токсичностью по отношению к опухолевым клеткам, в том числе к клеткам с молекулярной детерминантой лекарственной устойчивости — нефункционирующим р53.

2. Впервые изучены количественные параметры взаимодействия новых соединений с различными структурами ДНК.

3. Впервые идентифицирована внутриклеточная мишень наиболее активного нового производного хлорофилла - палладиевого комплекса пурпурина-18.

4. Установлен механизм взаимодействия палладиевого комплекса пурпурина-18 с модельной мембраной, по структуре схожей с клеточными мембранами.

5. Выявлен механизм гибели опухолевых клеток при действии палладиевого комплекса пурпурина-18.

Научно-практическая значимость исследования

Изучение механизмов цитотоксического действия новых производных порфиринов позволит обосновать использование этого класса противоопухолевых препаратов для лечения онкологических заболеваний.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Дутикова, Юлия Вячеславовна

Выводы

1. Порфирины и их производные проявляют важнейшее свойство, обусловливающее перспективность этого химического класса как источника противоопухолевых препаратов - способность вызывать гибель опухолевых клеток, в том числе клеток, устойчивых к лекарственным воздействиям.

2. Новые и известные производные порфиринов являются ДНК-лигандами, образующими высокоаффинные комплексы с нативной макромолекулой и сложными структурами - квадруплексами. Установлена связь между структурой ДНК-связывающих порфиринов, количественными параметрами комплексообразования, способностью взаимодействовать с различными структурами ДНК и нарушать конформацию макромолекулы, и индукцией гибели опухолевых клеток.

3. Создана серия металлокомплексов пурпурина-18 и установлена высокая цитотоксичность (в микромолярном диапазоне концентраций) новых соединений для культивируемых опухолевых клеток человека при меньшем повреждении неопухолевых клеток. Новые металлокомплексы пурпурина-18 вызывают гибель клеток с нефункционирующим р53.

4. Палладиевый комплекс пурпурина-18 накапливается в лизосомах клеток, вызывает задержку клеточного цикла в фазе С2/М и апоптоз, сопровождающийся расщеплением поли(АДФ-рибоза)-полимеразы и межнуклеосомной фрагментацией ДНК.

5. Разработана модель взаимодействия палладиевого комплекса пурпурина-18 с искусственными мембранами, состоящими из фосфолипидов различной насыщенности. Палладиевый комплекс пурпурина-18 нарушает проницаемость модельной мембраны; целостность мембраны восстанавливается с отменой воздействия. Репарируемое нарушение целостности мембраны отличает действие палладиевого комплекса пурпурина-18 от некрозиндуцирующих воздействий.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Дутикова, Юлия Вячеславовна, 2011 год

1. Носов Д. А. II Таргетная терапия злокачественных новообразований // Вместе против рака. Специальный выпуск // 2004. - С. 17-24

2. Носов Д. А. II Механизмы регуляции внутриклеточной передачи сигнала и апоптоза: успехи и неудачи целенаправленной терапии // Сборник трудов VIII Российского онкологического конгресса // 2004. - С. 61-65

3. Химия биологически активных природных соединений // Под редакцией Преображенского Н. А., Евстигнеевой Р. П. // Москва. Издательство «Химия». 1976. С. 102-105

4. Wasan К. М„ Brocks D. R., Lee S. D. et al II Impact of lipoproteins on the biological activity and disposition of hydrophobic drugs: implications for drug discovery // Nature Rev. Drug Discov. // 2008. - Vol. 7. - P. 84-99

5. Jori G. II Responses of tumor tissues to photodynamic therapy // Proc. SPIE // 1994. -Vol. 2078. - P. 286-292

6. Странадко E. Ф. II Основные механизмы фотодинамической терапии // Фотобиол. и экс. мед. // 1999. - № 1. - С. 36-43

7. Lam S., Macaulay С., Leriche J. et al. II Fluorescence imaging of premalignant and malignant tissues with and without photosensitizers // Proc. SPIE II -1881. P. 160-167

8. Megnin F., Faustino P. J., Lyon R. C. et al. II Studies on the mechanism of selective retention of porphyrins and metalloporphyrins by cancer cells // Biochem. Biophys. Acta. // -1987.-№929.-P. 173-181

9. KorbelikM., Krosl G., Chaplin D.J. II Photofrin uptake by murine macrophages // Cancer Res. // -1991. №. 51. - P. 2251-2255

10. Bugelski P. J., Porter C. W., Dougherty T. J. II Autoradiographic distribution of hematoporphyrin derivative in normal and tumor tissue of the mouse I I Cancer Res. // 1981. -№41.-P. 4606-4612

11. Miyoshi N„ Hisazumi H., Ueki O. et al. II Photodynamic inactivation of cultivated human bladder cancer cell (KK-47) sensitized dy hematoporphyrin derivative and argon-dye laser light // Photochem Photobiophys // 1985. - № 9. - P. 241-252

12. Блознелите JI„ Пономарев И. В. II Эффективность фотодинамической терапии опухолей различной гистологической структуры// Онк. журн.// 1997. - № 4. - С. 18-21

13. Pastетаск R. F., Garrity P., Ehrlich В. et al. И The influence of ionic strength on the binding of a water soluble porphyrin to nucleic acids // Nucleic Acids Research. // 1986. - № 14.-P. 5919-5931

14. Cutis S.M., Swift L.P., Rephaeli A, et al. II Sequence specificity of adriamycin-DNA adducts in human tumor cells // Mol Cancer Ther.// 2003. - № 7. - P. 661-670

15. Hurley L. H. // DNA and its associated processes as targets for cancer therapy // Macmillan Magazines Ltd MARCH // 2002. - № 2. - P. 188-200

16. Zimmer Ch. // Effects of the Antibiotics Netropsin and Distamycin A on the Structure and Function of Nucleic Acids I I Prog. Nucl. Acid. Res. Mol. Biol. II 1975. - № 15. - P. 285318

17. Hélène С. II Sequence-selective recognition and cleavage of double-helical DNA // Curr. Opin. Biotechnol. // 1993. - № 4. - P. 29-3624. «ДНК-специфичные низкомолекулярные лиганды» //Д. В. Колесникова, А. Л. Жузе, А. С. Заседателев // Москва, МФТИ 1998

18. Sastry M, Patel D. J. // Solution structure of the mithramycin dimer-DNA complex II Biochemistry II 1993, Jul. 6. - Vol. 32, № 26. - P. 6588-6604

19. Armstrong R. W., Salvati M. E., Nguyen M. Il Novel interstrand cross-links induced by the antitumor antibiotic carzinophilin/azinomycin // B. J. Am. Chem. Soc. // 1992. Vol. 114, №8.-P. 3144-3145

20. Hyun K.-M., Choi S.-D., Lee S. et al. II Can energy transfer be an indicator for DNA intercalation // Biochimica et Biophysica Acta. // 1997. - № 1334. - P. 312-316

21. Sari M. A., Battioni J. P., Dupre D. et al. II Interaction of cationic porphyrins with DNA: importance of the number and position of the charges and minimum structural requirements for intercalation // Biochemistry // 1990. - № 29. - P. 4205^1215

22. Неорганическая химия. Учебное пособие для вузов// Ахметов Н.С. // Москва. Высшая школа // 1975. - С. 111 -115

23. Wu S., Li Z, Ren L. et al. II Dicationic pyridium porphyrins appending different peripheral substituents: synthesis and studies for their interactions with DNA // Bioorganic & Medical Chemistry // 2006. - 14. - P. 2956-2965

24. Heaphy С. M., Meeker А. К. И The potential utility of telomere-related markers for cancer diagnosi // J Cell Mol Med. // 2011. - Feb 25. - P. 1227-1238

25. Donate L. E., Blasco M. A. // Telomeres in cancer and ageing. // Philos Trans R Soc Lond В Biol Sci. // 2011. -V. 1561. - №366. - P. 76-84

26. Park M., Bruice Т. С. II Development of potential anticancer agents that target the telomere sequence // Bioorg Med Chem Lett. // 2010.- Jul. 1, 20(13). - P. 3982-3986

27. Копнин Б.П. // Механизмы действия онкогенов и опухолевых супрессоров. Российский онкологический портал профессионального общества онкологов-химиотерапевтов // http://www.rosoncoweb.ru

28. Егоров Е. Е. // Вокругтеломеразы // Мол. Биол. // 1997. - Т. 33. - С. 385-392

29. Butler М. G., Dahir G. A., Hedges L. К. et al. И Cytogenetic, telomere, and telomerase studies in five surgically managed lumbosacral chordomas I I Cancer Genet Cytogenet. // 1995. -Nov. 85(1).-P. 51-57

30. Boldrini L., Loggini В., Gisfredi S. et al. II Evaluation of telomerase in non-melanoma skin cancer // Int J Mol Med. // 2003. - № 11(5). - P. 607-611

31. Balasubramanian S, Neidle S. H G-quadruplex nucleic acids as therapeutic targets // Current Opinion in Chemical Biology // 2009. - №13. - P. 345-353

32. Gellert M., Lipsett M. N. Davies D. R. И Helix formation by guanylic acid // Proc. Natl Acad. Sci. USA // 1962. - № 48. - P. 2013-2018

33. Wang Y., Patel D. J. l! Solution structure of the human telomeric repeat dAG3(T2AG3)3. G-tetraplex // Structure II 1993. №1. - P.263-282

34. Pilch, D. S.; Plum, G. E.; Breslauer, K. J. II The thermodynamics of DNA structures that contain lesions or guanine tetrads II Curr. Opin. Struct. Biol. // 1995. - № 5. - P. 334-342

35. Pagano В., Mattia C. A., Giancola С. I/ Applications of Isothermal Titration Calorimetry in Biophysical Studies of G-quadruplexes // Int. J. Mol. Sci. // 2009. - № 10. - P. 2935-2957

36. Yamashita T., Uno T. Ishikawa Yo. II Stabilization of guanine quadruplex DNA by the binding of porphyrins with cationic side arms // Bioorganic & Medicinal Chemistry // 2005. -№ 13. - P. 2423-2430

37. Han F. X., Wheelhouse R. T., Hurley L. H. II Selective recognition of G-qQuadruplex telomeric DNA by a bis(quinacridine) macrocycle // Am. Chem. Soc. // 1999. - № 121. - P. 3561

38. Mita H„ Ohyama T., Tanaka Yo, et al. II Formation of a Complex of 5,10,15,20-Tetrakis(N-methylpyridinium-4-yl)-21H,23H-porphyrin with G-Quadruplex DNA // Biochemistry II 2006. - June 6. - Vol. 45, № 22. - P. 6765-6772

39. HuiJuan Z„ XueFei W., Peng W. et al. // Interactions between meso-tetrakis(4-(N-methylpyridiumyl)) porphyrin TMPyP4 and DNA G-quadruplex of telomeric repeated sequence TTAGGG // Sci China Ser B-Chem. // 2008. - Vol. 51, № 5. - P. 452-456

40. Gu J., Leszczynski J. II Origin of Na+/K+ selectivity of the guanine tetraplexes in water: The theoretical rationale II J. Phys. Chem. A. // 2002. - №106. - P. 529-532

41. Georgiou A., Houlton S. II Measurement of the Rate of Uptake and Subcellular Localization of Porphyrins in Cells Using Fluorescence Digital Imaging Microscopy // Photochem. Photobiol. // 1994. - №59. - P. 419-422

42. Wheelhouse R.T., Laurence H. H. //US006087493A. 05.02.1997

43. Kroemer G., El-Deiry W.S., Golstein P. et al II Classification of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death // Cell Death and Differentiation. // 2005. - № 12. - P. 1463-1467

44. Zong IV.-X- Thompson C. II Necrotic death as a cell fate // Genes & Development // -2006.-№20.-P. 1-15

45. Bonnet S. Archer S.L., Allalunis-Turner J. et al. II A mitochondria-K+ channel axis is suppressed in cancer and its normalization promotes apoptosis and inhibits cancer growth // Cancer Cell // 2007. - № 11. - P. 38

46. Kim R., M. Emi, K. Tanabe, et al. I I Role of the unfolded protein response in cell death // Apoptosis // 2006. - № 11. - P. 5-13t

47. Bonnet S. Archer S.L., Allalimis-Turner J. et al. II A mitochondria-K+ channel axis is suppressed in cancer and its normalization promotes apoptosis and inhibits cancer growth // Cancer Cell // 2007. - № 11. - P. 48-51

48. Broker L.E., Kruyt F.A., Giaccone G. II Cell death independent of caspases: a review // Clin. Cancer Res. // 2005. - № 11. - P. 3155-3162

49. Paroni G., Henderson C., Schneider C. et al. II Caspase-2 can trigger cytochrome c release and apoptosis from the nucleus // J. Biol. Chem. // 2002. - № 277. - P. 15147-15161

50. Lukyanova N. Y., Kulik G.I., Yurchenko O. V. et al. II Expression of p53 and bcl-2 proteins in epithelial ovarian carcinoma with different grade of differentiation // Experimental Oncology //-2000. -№22. -P. 91-93

51. Berry A.D. Muss H.B., Thor A.D. et al. // HER-2/neu and p53 Expression Versus Tamoxifen Resistance in Estrogen Receptor-Positive, Node-Positive Breast Cancer // Clin. Oncol. // 2000. - Vol. 18. - P. 3471-3479.

52. Chipuk J.E., D.R. Green // Dissecting p53-dependent apoptosis // Cell Death and Differentiation // 2006. - Vol. 13. - P. 994-1002

53. Chipuk J.E. II Direct activation of Bax by p53 mediates mitochondrial membrane permeabilization and apoptosis // Science // 2004. - Vol. 303. - P. 1010-1014

54. Criollo A. Galluzzi L., Maiuri M.C. et al. II Mitochondrial control of cell death induced by hyperosmotic stress // Apoptosis // 2003. - № 12. - P. 3-18

55. Finkel E. II The mitochondrion: is it central to apoptosis? // Science // 2001. - Vol. 292. - P. 624-626.

56. Wajant H. II The Fas signaling pathway: more than a paradigm // Science // 2002. -Vol. 296.-P. 1635-1636

57. Hanahan D., Weinberg R.A. II The hallmarks of cancer // Cell // 2000. - № 100(1). - P. 57-70

58. Dinnen R.D., Drew L., Petrylak L.P. et al. II Activation of targeted necrosis by a p53 peptide: a novel death pathway that circumvents apoptotic resistance // J Biol Chem. // 2007. -№ 282(37). - P. 26675-26686

59. Shtil A., Turner J., Durfee J., Dalton W. et al. II Cytokine-based tumor cell vaccine is equally effective against parental and isogenic multidrug-resistant myeloma cells: the role of cytotoxic T-lymphocytes // Blood // 1999. - Vol. 93. - P. 1831-1837

60. Shtil A., Turner J., Dalton W., Yu H. II Alternative pathways of cell death to circumvent pleiotropic resistance in myeloma cells: role of cytotoxic T-lymphocytes // Leukemia and Lymphoma // 2000. - № 38 (1-2). - P. 59-70

61. Steinbach J.P., Klumpp A., Wolburg H., et al. II Inhibition of epidermal growth factor receptor signaling protects human malignant glioma cells from hypoxia-induced cell death // Cancer Res. // 2004. - № 64(5). - P. 1575-1578

62. Kim Y.S., Morgan M.J., Choksi S., et al. II TNF-induced activation of the Noxl NADPH oxidase and its role in the induction of necrotic cell death // Mol Cell // 2007.- № 26(5). P. 675-87

63. Hampton M.B., Orrenius S. II Dual regulation of caspase activity by hydrogen peroxide: implications for apoptosis // FEBS Lett. // 1997. - № 414(3). - P. 552-556

64. Lee Y.J., Shacter E. II Hydrogen peroxide inhibits activation, not activity, of cellular caspase-3 in vivo // Free Radic Biol Med. // 2000. - № 29(7). - P. 684-692

65. Mannick J.B. Hausladen A., Liu L. et al. II Fas-induced caspase denitrosylation // Science // 1999. - № 284(5414). - P. 651-654

66. Kabakov A.E., Gabai V.L. II Heat Shock proteins and Cytoprotection: ATP-deprived Mammalian Cells // Austin: R.G.Landes Co // 1997. P. 237

67. Cantoni O., Guidarelli A., Palomba L. et al. H U937 cell necrosis mediated by peroxynitrite is not caused by depletion of ATP and is prevented by arachidonate via an ATP-dependent mechanism // Mol Pharmacol. // 2005. - № 67(5). - P. 1399-1405

68. Colell A. Ricci J-E., Tait S. et al. Il GAPDH and autophagy preserve survival after apoptotic cytochrome с release in the absence of caspase activation // Cell // 2007. - № 129(5). - P. 983-97

69. Shinoura N., Yoshida Y., Asai A. et al. II Relative level of expression of Bax and Bcl-XL determines the cellular fate of apoptosis/necrosis induced by the overexpression of Bax // Oncogene // 1999. - № 18(41). - P. 5703-5713

70. Fischer H., Orth H. II Die pyrrolfarbstoffe // Die Chemie des Pyrrols. 1940. - V. 2, №1. P. 501-502

71. Миронов А.Ф. и др. II Патент РФ № 2 054944. 1996.03.10

72. Стошова Т.Е., Сычев C.B, Ковалъчук С.И. и др. II Различные типы ионных каналов, индуцированные в липидных мембранах производными грамицидина А, несущими на С-конце катионную последовательность // Биоорганическая химия // 2007. -Т.ЗЗ, № 5. - С. 511-519

73. Евстигнеева Р.П., Лузгина В.Н., Ольшевская В.А. и др. II Патент РФ № 2236411. 2004.09.20

74. Захаркин Л.И., Ольшевская В.А, Панфилова С.Ю. и др. II Синтез карборанилпроизводных дейтеропорфирина IX // Известия Академии Наук. Серия химическая // 1999. - № 12. - С. 2337 - 2339

75. Кваттропани А. Патент № 200702599. 2010.08.24

76. Borisova O.F., Golova Yu.B., Gottikh B.P. et al. II Parallel double stranded helices and the tertiary structure of nucleic acids // J Biomol Struct Dyn. // -1991. № 8. - P. 1187-1210

77. Tomasko M., Vorlickova M., Sagi J. II Substitution of adenine for guanine in the quadruplex-forming human telomere DNA sequence G(3)(T(2)AG(3))(3) // Biochimie // 2008. -№91.-P. 171-179

78. Бессчетнова К, Чудинов А., Калюжный Д. и др. II Флуоресценция мезо-тетракис4-(карбокси)фенилпорфина, ковалентно связанного с олигонуклеотидами b(CG)s и d(TA)s // Биофизика // 2002. - № 47. - С. 259-267

79. Wei С., Jia G., Yuan J. Et al. II spectroscopic study on the interactions of porphyrin with G-quadruplex DNAs // Biochemistry//- 2006. № 45. - P. 6681-6691

80. Smirnov I., Shafer R.H. II Effect of loop sequence and size on DNA aptamer stability II Biochemistry // 2000. - № 39. - P. 1462-1468

81. Keniry M.A. II Quadruplex structures in nucleic acids // Biopolymers // 20002001. -№56. - P. 123-146

82. Pasternack R.F., Gibbs E.J., Villafranca J.J. II Interactions of porphyrins with nucleic acids // Biochemistry//- 1983. № 22. - P. 2406-2414

83. Izbicka E., Wheelhouse R.T., Raymond E. et al. II Effects of Cationic Porphyrins as G-Quadruplex Interactive Agents in Human Tumor Cells// Cancer Res. // 1999. - Vol.59. -P. 639-644

84. Han H., Langley D.R., Rangan A.et al. II Selective Interactions of Cationic Porphyrins with G-Quadruplex Structures // J. Am. Chem. Soc. //- 2001. Vol. 123. - P. 89028913

85. Yacobi A., Udall J.A., Levy G. II Intrasubject variation of warfarin binding to protein in serum of patients with cardiovascular disease. // Clin Pharmacol Ther. // 1976. -Vol.20. - P. 300-303

86. Karlsson B.C., Rosengren A.M., Naslund I. et al. II Synthetic human serum albumin Sudlow I binding site mimics // J. Med. Chem. // 2010. - Vol.53. - P. 7932-7937

87. MinnockA., Vernon D.I., SchofieldJ. et al. // Antimicrob // Agents Chemother // -2000. № 44. - P. 522-527