Мембранные механизмы действия на нервные клетки фармакологических средств разных групп тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, доктор биологических наук Вислобоков, Анатолий Иванович

• Вислобоков, Анатолий Иванович
• доктор биологических наук
• 2001

Оглавление диссертации доктор биологических наук Вислобоков, Анатолий Иванович

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МЕМБРАННЫХ МЕХАНИЗМАХ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ НЕЙРОНОВ И ДЕЙСТВИЯ НА НИХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Ионные механизмы функционирования нервных клеток.

1.1.1. Механизмы биоэлектрической активности нейронов.

1.1.2. Разнообразие ионных каналов и принципы структурно-функциональной организации потенциал-управляемых ионных каналов.

1.1.3. Общая характеристика нейронов моллюсков и особенности ионных каналов нейронов моллюсков и нейронов позвоночных животных

1.2. Современные представления о механизмах действия на нейроны различных фармакологических соединений.

1.2.1. Механизмы действия различных фармакологических соединений на потенциал-управляемые ионные каналы

1.2.2. Современные представления о механизмах действия болеутоляющих средств.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Объекты и материалы исследования.

2.1.1. Выделение нервной системы и изолированных нейронов моллюсков

2.1.2. Ионный состав используемых растворов.

2.1.3. Факторы внешней среды и исследуемые фармакологические вещества.

2.2. Регистрация биопотенциалов, трансмембранных ионных токов, различные устройства и методические разработки.

2.2.1. Внутриклеточная регистрация биопотенциалов.

2.2.2. Методика внутриклеточного диализа и фиксации мембранного потенциала.

2.2.3. Различные устройства и методические разработки.

2.3. Схемы экспериментов и обработка результатов.

ГЛАВА 3. ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НЕЙРОНОВ МОЛЛЮСКОВ.

3.1. Общая характеристика нейронов по их электрофизиологическим параметрам.

3.1.1. Биоэлектрическая активность нейронов и её изменения при длительной регистрации внутриклеточным микроэлектродом.

3.1.2. Функциональная разнородность гигантских нейронов роговой катушки и их картирование.

3.1.3. Разнородность нейронов по набору ионных каналов.

3.1.4. Идентификация кальциевых ионных каналов нейронов прудовика

3.1.5. Деполяризация и гиперполяризация нейронов под влиянием катехоламинов.

3.2. Изменения биоэлектрических параметров нейронов под влиянием ряда факторов внешней среды.

3.2.1. Потенциалозависимые изменения параметров нейронов.

3.2.2. Влияние температуры на электрофизиологические параметры нейронов.

3.2.3. Влияние ионного состава, гипертонических и гипотонических наружных растворов на электрофизиологические параметры нейронов.

3.2.4. Влияние рН наружных растворов на электрофизиологические параметры нейронов.

3.3. Обсуждение.

ГЛАВА 4. ВЛИЯНИЕ МЕСТНЫХ АНЕСТЕТИКОВ И

АНТИАРИТМИЧЕСКИХ СРЕДСТВ НА ТРАНСМЕМБРАННЫЕ ИОННЫЕ

ТОКИ НЕЙРОНОВ МОЛЛЮСКОВ.

4.1. Мембраностабилизирующее действие анестетиков на нейроны моллюсков.

4.1.1. Влияние тетракаина илеокаина на трансмембранные ионные токи нейронов прудовика.

4.1.2. Влияние лидокаина и бупивакана на трансмембранные ионные токи нейронов прудовика.

4.2. Влияние антиаритмических средств на трансмембранные ионные токи нейронов моллюсков.

4.3. Обсуждение.

ГЛАВА 5. ВЛИЯНИЕ БОЛЕУТОЛЯЮЩИХ СРЕДСТВ НА ТРАНСМЕМБРАННЫЕ ИОННЫЕ ТОКИ НЕЙРОНОВ ПРУДОВИКА.

5.1. Влияние опиатных аналгетиков на трансмембранные ионные токи нейронов прудовика.

5.1.1. Влияние опиатных аналгетиков на кальциевые токи.

5.1.2. Влияние на натриевые токи.

5.1.3. Влияние на медленные и быстрые калиевые токи.

5.1.4. Влияние налоксона на ионные токи нейронов при действии морфина.

5.2. Влияние центральных адренопозитивных средств на трансмембранные ионные токи нейронов прудовика.

5.2.1. Влияние адренопозитивных аналгетиков на кальциевые токи.

5.2.2. Влияние на натриевые токи.

5.2.3. Влияние на медленные и быстрые калиевые токи.

5.2.4. Влияние идазоксана на трансмембранные ионные токи нейронов при действии клофелина.

5.2.5. Сопоставление активности аналгетиков по величинам их эффективных концентраций ('ЕС¡о,) в действии на ионные токи.

5.3. Обсуждение.

ГЛАВА 6. ВЛИЯНИЕ НЕКОТОРЫХ НЕЙРОТРОПНЫХ СРЕДСТВ НА ИОННЫЕ КАНАЛЫ НЕЙРОНОВ МОЛЛЮСКОВ.

6.1. Влияние таурина, амтизола и 4-аминопиридина на ионные каналы нейронов.

6.1.1. Влияние таурина.

6.1.2. Влияние амтизола.

6.1.3. Влияние 4-аминопиридина.

6.2. Влияние фенамина, этимизола и их производных на ионные каналы нейронов.

6.2.1. Влияние фенамина и его производных.

6.2.2. Влияние этимизола и его производных.

6.4. Обсуждение.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Мембранные механизмы действия на нервные клетки фармакологических средств разных групп»

Актуальность проблемы. Изучение структурно-функциональной организации и механизмов функционирования нервной клетки в норме и при различных внешних воздействиях для обоснования возможности управления её деятельностью представляет значительный интерес для многих научных направлений биологии, а также фармакологии и медицины. Такое изучение стало возможным после появления электрофизиологических и биофизических методик регистрации внутриклеточных биоэлектрических потенциалов (Hodgkin A.L., Huxley A.F., 1952) и ионных токов интактных и изолированных клеток (Крышталь O.A., Пидопличко В.И., 1975) и их мембранных фрагментов (Hamill O.P. et al., 1981). Многолетние интенсивные исследования привели к современному пониманию механизмов деятельности клеток в изменяющейся среде. Утвердилась ионная мембранная теория биоэлектроге-неза, открыты различного рода ионные каналы и в последние 5-10 лет ведётся расшифровка их молекулярной организации (Caterall W.A., 1988; 1992; 1993а, Ь; 1995; 1996; Cribbs L.L. et al., 2000).

Многообещающим направлением в исследованиях механизмов функционирования возбудимых клеток является сочетание физиологических и биофизических методик с использованием фармакологических средств. Такой подход позволил доказать существование химических нейропередатчиков и избирательных для них си-наптических (и внесинаптических) рецепторов, идентифицировать агонисты и антагонисты для многочисленных рецепторов хемоуправляемых ионных каналов (Говырин В.А., Жоров Б.С., 1994), выявить модуляторы активности и специфические блокаторы для потенциал-управляемых ионных каналов. В большинстве работ именно фармакологические вещества, используемые в виде специфических блока-торов, модификаторов или модуляторов активности вновь открываемых рецепторов и каналов, являются средствами для выяснения их свойств.

Меньше работ в которых изучено влияние лекарственных средств на возбудимые клетки, хотя хеморецепторы, хемо- и потенциал-управляемые ионные каналы, встроенные в поверхностные мембраны клеток, обеспечивающие генерацию биоэлектрических импульсов в нервной системе, являются мишенью для многих лекарственных средств.

Известно, что среди фармакологических средств большое практическое значение имеют местные анестетики, аналгетики (опиатные и адренопозитивные), антиаритмические и нейротропные средства, реализующие своё действие на целостный организм через клетки нервной и мышечной системы. Возбудимость этих клеток определяется потенциал-управляемыми ионными каналами в их соматических мембранах. В этой связи углублённое изучение влияния перечисленных групп фармакологических препаратов на нервные клетки представляется весьма актуальным.

Влияние местных анестетиков на возбудимые мембраны изучалось главным образом на нервных волокнах и трактуется их способностью блокировать натриевые ионные каналы (Ходоров Б.И., 1969, 1986; Hille В., 1972). О действии анестетиков на кальциевые и калиевые каналы данных очень мало и они получены на различных объектах. Функциональная роль кальциевых и калиевых ионных каналов в генерации биопотенциалов довольно велика, поэтому изучение влияния на них местных анестетиков становится необходимым.

Механизмы действия антиаритмических средств (Думпис М.А., Кудряшова Н.И., 1983) изучались преимущественно на мышечных клетках и связывались с угнетением кальциевых ионных токов. Молекулярный механизм действия сопоставляют с аналогичным для местных анестетиков при действии на натриевые каналы (связывание б локатора в канале). Влияние антиаритмических средств на натриевые (Розенштраух Л.В. и соавт., 1982) и калиевые ионные каналы, на нервные клетки изучены в меньшей степени, в то время как роль нейрогенных нарушений в происхождении аритмий сердца довольно велика. Таким образом, необходимость изучения влияния антиаритмических средств на нейроны, натриевые, кальциевые и калиевые ионные каналы также очевидна.

К настоящему времени детально изучены болеутоляющие эффекты опиатных и неопиатных аналгетиков, механизм действия которых связывают с влиянием на различные типы пре- и постсинаптических мембранных рецепторов ноцицептивных и антиноцицептивных структур головного и спинного мозга (Duggan A.W., North

R.A., 1983; Martin W.R, 1983; Игнатов Ю.Д., Зайцев A.A., 1990; Takano Y., Yaksh T.L., 1993; Игнатов Ю.Д. и соавт., 1994). Известно, что воздействие фармакологических средств на соответствующие рецепторы реализуются в конечном счёте через изменения проводимости хемо- и/или потенциал-управляемых ионных каналов нейронов. Существуют данные о сходном с опиатами характере влияния адренопози-тивных средств на кальциевую проводимость нейрональной мембраны, причём, уменьшение входа кальция в клетку при их действии объясняют влиянием на её ад-ренорецепторы (Boehm S., Huck S., 1996). Имеются фрагментарные данные о влиянии агонистов опиатных и адренорецепторов на кальциевые и калиевые каналы нейронов, об их взаимодействии с кальциевым механизмом возбудимости нервных клеток (Simmons M.L., Chavkin С. 1996; Parkis M.A., Berger A.J., 1997; Endoh T., Suzuki T., 1998; Su X. et al., 1998). Влияние болеутоляющих средств на мембрану нервной клетки и различные виды потенциал-управляемых ионных каналов исследованы недостаточно и, следовательно, не раскрыт важный компонент механизма действия центральных аналгетиков - их внесинаптическое действие, не связанное с влиянием на синаптические рецепторы и хемо-управляемые ионные каналы.

Доступным объектом биофизического и цитофармакологического исследования за последние 30-40 лет стали нейроны моллюсков. На таких нейронах были обнаружены многочисленные типы ионных каналов и рецепторов, описаны их свойства и реакции на различные воздействия (Костюк П.Г., Крышталь O.A., 1981; Костюк П.Г., 1986). Однако, на таком удобном в методическом отношении объекте очень мало работ посвящено изучению механизмов действия лекарственных средств. Кроме того, они фрагментарны, проводятся с регистрацией отдельных токов (на отдельных каналах), с фармакологическими средствами в узком диапазоне концентраций. Поэтому необходимы дальнейшие систематические исследования электрофизиологических свойств нейронов моллюсков, ставших удобной экспериментальной моделью для изучения механизмов действия различных факторов внешней среды и фармакологических средств.

Таким образом, исследование изменений многих электрофизиологических параметров гигантских нейронов моллюсков в норме и при различных внешних воздействиях (ионного состава и осмотического давления, изменений температуры и рН растворов; влияния местных анестетиков, антиаритмических, болеутоляющих и некоторых нейротропных препаратов), восполняющее недостаток подобных данных, является актуальным. Подробное изучение изменений трансмембранных ионных токов через потенциал-управляемые натриевые, кальциевые и калиевые ионные каналы, обеспечивающие генерацию потенциалов действия (ПД) нейронов, при действии фармакологических препаратов, использующихся в медицинской практике или вновь синтезированных, имеет и большое практические значение.

Работа выполнялась в рамках плановых тем ФНИИ им. А.А.Ухтомского СПбГУ и отраслевой научно-исследовательской программы МЗ РФ "Разработка функционально-метаболических основ патогенеза, совершенствование диагностики, лечения и реабилитации больных с заболеваниями нервной системы" Института фармакологии им. А.В.Вальдмана СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова. Тема договора № 739/147/052 от 27.05.98: " Разработка и изучение методов лекарственного и немедикаментозного лечения болевых синдромов в эксперименте и клинике" 1998-2002 гг.

Цель и задачи исследования. Целью данной работы является изучение биоэлектрических реакций нейронов моллюсков на изменения ряда факторов внешней среды и действие фармакологических средств разных групп. Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи:

1. Создать электрофизиологические установки для регистрации биопотенциалов и ионных токов интактных нейронов изолированной нервной системы моллюсков в длительных экспериментах с внутриклеточными микроэлектродами или одиночных изолированных нейронов в условиях диализа и фиксации мембранного потенциала в норме и при различных воздействиях.

2. Изучить общие свойства гигантских нейронов моллюсков прудовика и катушки: биоэлектрическую активность нейронов в норме, её изменения при введении микроэлектрода и длительной регистрации биопотенциалов, при трансмембранной поляризации. Оценить функциональную устойчивость нейронов при изменениях жизненно важных факторов внешней среды - ионного состава и тоничности растворов, температуры, рН.

3. Исследовать влияние местных анестетиков, опиатных и адренопозитивных аналгетиков, антиаритмических и нейротропных средств на трансмембранные натриевые, кальциевые и калиевые ионные токи нейронов моллюсков.

4. Выявить общие неспецифические и специфические изменения биоэлектрических характеристик мембраны нейронов при действии на них различных факторов внешней среды и фармакологических средств разных групп.

5. Сформулировать концепцию мембранофармакологического управления функциональным состоянием нейронов.

Положения, выносимые на защиту:

1. Местные анестетики, центральные опиатные и адренопозитивные аналге-тики, антиаритмические и некоторые нейротропные средства, являясь мембраноак-тивными соединениями, дозозависимо и обратимо влияют на состояние нейронов через: неспецифические мембраностабилизирующие эффекты (снижая токи утечки мембраны); прямое однофазное подавляющее или двуфазное активирующе - подавляющее действие на трансмембранные ионные токи потенциал-управляемых кальциевых, натриевых и калиевых каналов.

2. Местные анестетики и некоторые аналгетики преимущественно подавляют натриевые токи, а антиаритмические средства - кальциевые. Потенциал-управляемые ионные каналы являются эффективной мишенью цитофармакологи-ческой регуляции функционального состояния.

3. Специфические особенности дозозависимых и обратимых мембранотроп-ных эффектов изученных фармакологических веществ разных групп состоят в избирательном или преимущественном действии на ионные токи; в сдвигах вольт-амперных и инактивационных характеристик мембраны по оси потенциалов, т.е. в изменениях потенциала поверхностного заряда мембраны вблизи ионных каналов; в изменениях кинетики ионных токов, т.е. во взаимодействии с воротными структурами ионных каналов. Эти эффекты определяются как структурой молекул препаратов, так и видоспецифичностью нейронов.

4. Идентифицируемые гигантские нейроны моллюсков, разнородные по своим электрофизиологическим параметрам, характеризующим их функциональное состояние, устойчивы к значительным изменениям факторов окружающей среды. Осмотическое давление, температура и рН растворов оказывают преимущественное влияние на механизмы генерации потенциала покоя (ПП) нейронов и в силу потен-циалозависимости - на механизмы генерации ПД.

Научная новизна работы. Впервые с использованием внутриклеточной регистрации биопотенциалов и ионных токов на интактных нейронах, метода внутриклеточного диализа и фиксации потенциала на изолированных нейронах моллюска прудовика и катушки получены новые данные об изменениях комплекса электрофизиологических характеристик нейронов моллюсков при различных воздействиях.

Показано, что гигантские нейроны прудовика и катушки разнородны по характеру биоэлектрической активности, скоростям развития и форме ПД, а также по наличию в соматической мембране ионных каналов и рецепторов. Для ганглиев роговой катушки составлена схема расположения в них 40 идентифицированных нейронов. Под влиянием введённого в клетку микроэлектрода, трансмембранных поляризующих токов, изменений температуры и рН наружных растворов происходят в основном потенциалозависимые изменения электрофизиологических параметров. Пониженная температура (2-4°С) блокирует натрий-калиевый насос, отключая вклад электрогенной компоненты в величину мембранного потенциала (МП). Гипертонические растворы, увеличение содержания ионов натрия в наружной среде, повышение температуры и щелочные растворы (рН 9.5) активируют работу натрий-калиевого насоса.

Фармакологические средства разных групп оказывают на нейроны мембрано-стабилизирующее действие, проявляющееся в уменьшении величины неспецифических токов утечки мембраны и каналоблокирующее действие. Местные анестетики преимущественно подавляют натриевые ионные токи, но довольно выраженно кальциевые и калиевые токи. Впервые показано, что тетракаин и леокаин в концентрациях от 10"12 до 10"6М увеличивают кальциевые и быстрые калиевые токи.

Антиаритмические средства преимущественно подавляют кальциевые токи, но довольно выражение натриевые и калиевые. Для аналгетиков впервые установлено однотипное рецепторнонезависимое угнетающее влияние на трансмембранные кальциевые, натриевые, быстрые и медленные калиевые, ионные токи. Показано также, что морфин в отличие от других опиатов увеличивает амплитуду медленного калиевого тока в концентрациях 10 и 100 мкМ. Впервые установлен налоксон- и идазоксаннеобратимый характер неспецифического внесинаптического действия морфина и клофелина.

Впервые показано, что амтизол, проявляя специфическое действие на ионные каналы, устраняет инактивацию калиевых медленных каналов, и производные эти-мизола, подобно 4-аминопиридину при внутрклеточном приложении, преимущественно подавляют быстрые калиевые токи. Отдельные препараты способны менять кинетику ионных токов, т.е. взаимодействуют с воротными структурами ионных каналов, а некоторые меняют потенциал фиксированных на мембране зарядов.

Анализ полученных фактов и данных литературы о влиянии фармакологических веществ на нейроны позволил сформулировать концепцию мембранофармако-логической коррекции функционального состояния через воздействие на потенциал-управляемые ионные каналы возбудимых клеток.

Научно-практическое значение работы. Результаты данного исследования формируют новые представления о механизмах деятельности нейронов и действия на них различных факторов внешней среды и фармакологических веществ, открывают пути коррекции функционального состояния нейронов. Показано многостороннее влияние фармакологических веществ разных групп на потенциал-управляемые ионные каналы мембраны (амплитуду и кинетику трансмембранных ионных токов), общее мембраностабилизирующее действие большинства исследованных соединений и способность некоторых из них изменять потенциал фиксированных на мембране зарядов. Весьма важно, что в действии каждого фактора среды или фармакологического препарата обнаружены особенности, которые определяются их спецификой (молекулярной структурой), что необходимо принимать во внимание при направленном синтезе веществ с заданными свойствами.

Полученные данные позволяют предположить для опиатных и адренергиче-ских болеутоляющих средств (по аналогии с местными анестетиками и антиаритмическими средствами) наличие существенного внесинаптического компонента механизма аналгетического действия на уровне нейрона.

Фактический материал наших исследований и их интерпретация расширяют представления о механизмах действия фармакологических средств разных классов через существенное их влияние на потенциал-управляемые ионные каналы соматической мембраны.

Полученные результаты могут способствовать осуществлению направленного поиска и синтеза новых, более эффективных и безопасных фармакологических соединений. Методика внутриклеточного диализа и фиксации мембранного потенциала изолированных нейронов, успешно использовавшаяся в данном исследовании и позволяющая изучать ионные механизмы действия фармакологических средств как с наружной, так и с внутренней стороны мембраны, рекомендуется для широкого применения в научной работе в виде "скрининг-методики".

Реализация результатов исследования. Новые данные о влиянии на нервные клетки местных анестетиков, опиатных и центральных адренергических аналгети-ков, антиаритмических и некоторых нейротропных средств использованы в научной работе отдела фармакологии ИЭМ РАМН, внедрены в научно-исследовательскую работу кафедры патофизиологии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, кафедры фармакологии СПбМА им. И.И.Мечникова, кафедры анатомии и физиологии СПбГПУ, в учебный процесс кафедры фармакологии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. Модифицированная в процессе работы методика внутриклеточного диализа и фиксации мембранного потенциала изолированных нейронов внедрена в научно-исследовательскую работу лаборатории нервной регуляции мышечной функции ИЭФиБ им. И.М.Сеченова РАН, учебный процесс и научную работу кафедры физиологии человека и животных СПбГУ, кафедры биофизики СПбГУ. При выполнении работы усовершенствованы приборы и приспособления, использующиеся в экспериментах, в СПбГУ разработано и внедрено 9 рационализаторских предложений.

Апробация работы. Материалы исследований докладывались и обсуждались на Всесоюзном симпозиуме по сравнительной электрокардиологии (Сыктывкар, 1979), XI-й Всесоюзной конференции по проблемам физиологии (Кутаиси, 1979), VIII-й Всесоюзной конференции по электрофизиологии ЦНС (Ереван, 1980), Всесоюзной конференции "Нейрофармакология" (новые препараты в неврологии) (Ленинград, 1980), заседаниях Ленинградского Общества Естествоиспытателей (при СПбГУ, 1975, 1980, 1983), Всесоюзном симпозиуме "Механизмы временной организации и их регуляция на различных уровнях (Пущино, 1983), Всесоюзной конференции "Механизмы нервной интеграции" (Ленинград, 1984), Всесоюзной конференции "Простые нервные системы и их значение для теории и практики (Казань, 1985, 1988), Всесоюзных конференциях по нейронаукам (Киев, 1986, 1988), XV (Кишинёв, 1987) съезде Всесоюзного Физиологического Общества им. И.П. Павлова, Ленинградской конференции молодых ученых и специалистов (1988), IX-й Всесоюзной конференции "Проблемы нейрокибернетики" (Ростов-на-Дону, 1989), Всесоюзном симпозиуме "Одиночные ионные каналы в биологических мембранах" (Кара-Даг, 1989, 1990), Внутривузовской конференции "Доминантные механизмы поведенческих реакций" (Клеточный и системный уровни физиологических адаптации) (Ленинград, 1990), Всесоюзной конференции с международным участием "Синтез, фармакология и клинические аспекты новых обезболивающих средств" (Новгород, 1991), 2-й Всесоюзной конференции "Фармакологическая коррекция гипоксических состояний" (Гродно, 1991), Всесоюзной научной конференции "Токсикологические проблемы химических катастроф" (Ленинград, 1991), Российской научной конференции "Антигипоксанты и антипротекторы: итоги, перспективы" (Санкт-Петербург, 1994), XII International Congress of Pharmacology (Monreal, 1994), 1-м Съезде Российского научного общества фармакологов (Волгоград, 1995), научной конференции "Фундаментальные и прикладные аспекты биохимии" (1998), научных сессиях Института фармакологии им. А.В. Вальдмана СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова (1997, 1998, 1999, 2000, 2001), заседаниях Научного общества фармакологов С.-Петербурга (1998, 2000), на VI Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство (Москва, 1999), Всероссийской научной конференции с международным участием "Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии" (1999), Пленуме правления Российского научного общества фармакологов "Фармакология и современная медицина" (Санкт-Петербург, 1999).

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Вислобоков, Анатолий Иванович

ВЫВОДЫ

1. Гигантские нейроны моллюсков прудовика обыкновенного и катушки роговой разнородны по характеру биоэлектрической активности, набору ионных каналов и рецепторов на соматической мембране. По скорости развития восходящей фазы ПД нейроны роговой катушки разделены на три функциональных группы: 1 -до 10 В/с; 2 - от 10 до 50 В/с и 3 - от 50 до 150 В/с. По форме ПД выделено три подгруппы нейронов: "А" - с симметричными в восходящей и нисходящей фазах; "В" -с трапециевидными; "С" - с треугольными ПД. С учётом функциональных различий и местоположения в ганглиях роговой катушки составлена схема расположения 40 нейронов, среди которых 80% - нейроны 2 типа.

2. Нейроны моллюсков устойчивы к изменениях ряда факторов внешней среды в широком диапазоне (ионного состава и осмотического давления - не менее чем ±50% от нормы, температуры - в диапазоне 1 - 40°С и рН наружных растворов - в диапазоне 3.5 - 11.5). Изменения параметров ПД нейронов под влиянием большинства факторов внешней среды и при трансмембранной поляризации токами различного направления обусловлены происходящими при этом сдвигами ПП. Гиперполяризация нейронов, наблюдающаяся в первую фазу после введения микроэлектрода в нейрон при длительной регистрации потенциалов, в гипертонических и в щелочных растворах (рН 9.5), обусловлена активацией электрогенного натрий-калиевого насоса. При пониженной температуре (2 - 4°С) вследствие блокирования насоса происходит отключение электрогенной компоненты его вклада в величину мембранного потенциала.

3. Местные анестетики преимущественно подавляют натриевые токи. Тетра-каин и леокаин оказывают дозозависимое двуфазное действие на кальциевые и быстрые калиевые токи и монофазное - на натриевые и медленные калиевые. Первая фаза характеризуется увеличением ионных токов в диапазоне концентраций 10" 12 - 10"5 М, а вторая - их подавлением в концентрациях 10"5 - 10"2 М. Лидокаин и бупивакаин в концентрациях 62.5 - 1000 мкМ однонаправленно снижают все ионные токи.

Тетракаин и леокаин изменяют кинетику ионных токов (ускоряют инактивацию калиевых медленных токов) и сдвигают инактивационные характеристики для всех токов (кроме быстрых калиевых), что свидетельствует о зависимости блокирования каналов от мембранного потенциала. Они сдвигают вольт-амперные характеристики мембраны для кальциевых токов, что указывает на изменения потенциала поверхностного заряда мембраны вблизи кальциевых каналов.

По влиянию на кальциевые токи (ЕС5о) анестетики расположены в ряд: тетракаин > леокаин > бупивакаин > лидокаин; на натриевые: леокаин > тетракаин > бупивакаин > лидокаин и на калиевые медленные: бупивакаин > тетракаин > леокаин лидокаин. Неидентичность рядов активности свидетельствует о специфичности действия.

4. Антиаритмические средства преимущественно подавляют кальциевые токи. Этацизин, метацизин, этмозин, верапамил и ИЭМ-815 в концентрациях 62.5 - 1000 мкМ дозозависимо подавляют все ионные токи вплоть до полного их угнетения в миллимолярном диапазоне. По влиянию на кальциевые ионные каналы (ЕС5о) антиаритмические средства расположены в ряд активности: ИЭМ-815 > верапамил > этацизин > метацизин > этмозин; на натриевые: верапамил > метацизин > этацизин

ИЭМ-815 > этмозин; на калиевые медленные: верапамил > ИЭМ-815 > метацизин этацизин > этмозин.

5. Опиатные аналгетики (трамадол, промедол, буторфанол) и центральные адренопозитивные (клофелин, гуанфацин и соединение Sha-9) в концентрациях 1 -1000 мкМ снижают все ионные токи. По степени подавления кальциевых токов (ЕС50) исследованные аналгетики расположены в ряд: буторфанол > промедол > Sha-9 > трамадол > клофелин > гуанфацин > морфин; натриевых - буторфанол > промедол > трамадол > клофелин > Sha - 9 > гуанфацин > морфин; калиевых медленных - буторфанол > промедол > трамадол > Sha - 9 > клофелин > гуанфацин и калиевых быстрых - промедол > трамадол > буторфанол > клофелин > Sha - 9 > гуанфацин > морфин.

Гуанфацин изменяет потенциал фиксированных на мембране зарядов в области кальциевых и натриевых каналов. Трамадол, буторфанол, клофелин, гуанфацин замедляют активацию выходящего медленного калиевого тока, а клофелин, гуанфацин, кроме того, ускоряют инактивацию медленного калиевого тока. Буторфанол, клофелин, гуанфацин замедляют инактивацию входящего кальциевого тока, а гуанфацин замедляет активацию и инактивацию натриевого тока.

Все исследованные вещества уменьшают неспецифические токи утечки мембраны нейронов, что является проявлением их мембраностабилизирующего действия. Буторфанол в высоких концентрациях 100 - 1000 мкМ увеличивает токи утечки и дестабилизирует мембрану.

6. Морфин и клофелин оказывают внерецепторное действие на ионные каналы, поскольку налоксон и идазоксан не устраняют подавление токов морфином и клофелином, кроме того, налоксон и сам сходным образом снижает амплитуду ионных токов.

7. Производные этимизола преимущественно подавляют быстрые калиевые токи аналогично внутриклеточному действию 4-аминопиридина. Таурин в концентрации 1 мМ обратимо устраняет инактивацию натриевого тока, а амтизол в концентрации 1-5 мМ обратимо устраняет инактивацию калиевого медленного тока.

8. Фенамин оказывает на все токи неизбирательное дозозависимое и обратимое двуфазное действие. Внутриклеточное действие фенамина и его производных было сходным с внеклеточным действием. Соединение ИЭМ - 1365 действует на нейроны неизбирательно и только подавляет ионные токи. Соединение ИЭМ-1370 избирательно подавляет входящие натриевые и кальциевые токи и не влияет на калиевые токи. Все вещества не изменяют кинетику развития ионных токов, но смещают вольт-амперные и инактивационные характеристики по оси потенциалов. Они снижают неспецифические токи утечки мембраны, т.е. оказывают мембраностабилизирующее действие. Однако, при концентрациях около 10 мМ неспецифические токи утечки могут резко возрастать, что приводит к повреждению нейронов.

По силе подавления ионных токов производные фенамина расположены в ряд: ИЭМ-1370 < ИЭМ-1401 < ИЭМ-1400 < ИЭМ-1379 < ИЭМ-1365, который идентичен их липофильности и ряду по времени восстановления ионных токов к норме после их действия. Например, после действия ИЭМ-1370 и фенамина восстановление идет за 3-5 мин, а после действия ИЭМ-1365 - за 20 - 40 мин.

9. Все исследованные местноанестезирующие, антиаритмические, опиатные и центральные адренопозитивные аналгетики и отдельные нейротропные средства оказывают на нейроны моллюсков неспецифическое мембраностабилизирующее и выраженное блокирующее действие на ионные каналы с элементами специфичности, определяемой структурой их молекул. Модулируя активность потенциал-управляемых ионных каналов, они являются эффективным средством мембрано-фармакологического управления функциональным состоянием нервных клеток.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Разработанный комплекс электрофизиологических приборов и модифицированная схема фиксации мембранного потенциала и регистрации ионных токов изолированных нейронов, а также схема расположения идентифицированных нейронов в ганглиях роговой катушки и полученные данные о высокой устойчивости нейронов к изменениям факторов внешней среды рекомендуются для использования в научно-экспериментальной работе фармакологических, физиологических и биофизических лабораторий.

2. Полученные данные о механизмах действия на возбудимые клетки местных анестетиков, опиатных и адренопозитивных аналгетиков, антиаритмических и ней-ротропных средств, состоящих в модуляции активности потенциал-управляемых ионных каналов, мембраностабилизирующих эффектах, влиянии на кинетику трансмембранных ионных токов и потенциал поверхностного фиксированного за

233 ряда на мембране нервных клеток, можно использовать для дальнейшего уточнения механизмов действия фармакологических средств этих групп.

3. Модифицированная методика внутриклеточного диализа и фиксации мембранного потенциала изолированных нейронов рекомендуется для скрининг-методики при изучении ионных механизмов действия фармакологических препаратов на возбудимые клетки.

4. Полученные результаты о зависимости "структура - действие", о существенном подавлении анестетиками не только натриевых, но также кальциевых и калиевых ионных токов, антиаритмическими средствами - не только кальциевых, но натриевых и калиевых, и о прямом рецепторнеопосредованном внесинапти-ческом действии центральных опиатных и адренопозитивных аналгетиков на по-тенциал-управляемые ионные каналы могут быть учтены фармакологами и химиками-синтетиками при осуществлении направленного синтеза новых соединений с заданными свойствами.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Вислобоков, Анатолий Иванович, 2001 год

1. Авдонин П.В., Ткачук В.А. Рецепторы и внутриклеточный кальций М.: Наука, 1994.-288 с.

2. Айрапетян С.Н. Влияние температуры на мембранный потенциал гигантских нейронов улитки // Биофизика. 1969. - Т. 14, № 4. - С. 663-668.

3. Александрова И.Я., Гольдфарб В.Л., Хромов-Борисов Н.В., Бровцына Н.Б. Исследование конформаций диамидов имидазол- и пиразолдикарбоновых кислот // Журн. орг. химии. 1976. Т. 12, № 5. - С. 1109-1115.

4. Андреев H.A., Моисеев B.C. Антагонисты кальция в клинической медицине -М. Фармединфо, 1995. 161 с.

5. Артемьев И.Ю., Даринский Ю.А., Сологуб М.И. Гипотеза о возможном механизме действия болеутоляющих средств на уровне нейрона // Эксперим. и клин, фармакол,- 1992.-Т. 55, № 1.-С. 16-18.

6. Безручко С.М., Аджимолаев Т.А., Воженина Н.И., Газарян К.Г. Влияние темпел "зратуры на мембранный потенциал и включение Н" -уридина и H -лизина в клетках ганглиев тритонии // Биофизика. 1971. - Т. 16, № 3. - С. 443-449.

7. Бердяев С.Ю. Поиск и фармакологическое изучение средств, повышающих электрическую стабильность миокарда. Автореф. дис. . докт. мед. наук. М., 1992.-46 с.

8. Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов. Молекулярные механизмы, пути предупреждения и лечения. М., 1989. - 367 с.

9. Болотина В.М., Ревенко C.B., Ходоров Б.И. Стимулозависимая блокада натриевых каналов мембраны перехвата Ранвье этмозином // Нейрофизиология. -1981.-Т. 13, №4.-С. 380-389.

10. Бородкин Ю.С. Антифеины. М., 1966. - 204 с.

11. Бородкин Ю.С., Крауз В.А. Фармакология краткосрочной памяти. М.: Медицина, 1978. - 232 с.

12. Бочарова JI.С. Идентификация гигантских нейронов в ЦНС брюхоногих моллюсков /В кн.: Приборы и методы для микроэлектродных исследований клеток. М., 1975. - С. 18-27.

13. Булганин А.Д., Кузнецова О.Ю., Михайлович В.А. Использование центрального альфа-адреномиметика клофелина в составе общей анестезии и лечении болевого синдрома // Вестник хирургии. 1991. - № 6. - С. 154-155

14. Бурчинская Л.Ф. Об аксо-срматических терминалях на нейронах пресноводного брюхоногого моллюска Planorbarius corneus II Ф1зюл. журн. 1972. - Т. 18, №2.-С. 168-172.

15. Вальдман A.B., Игнатов Ю.Д. Центральные механизмы боли. Л.: Наука, 1976. - 190 с.

16. Введенский Н.Е. (1901) Возбуждение, торможение и наркоз. Собр. соч. Л.: Изд. ЛГУ, 1935. - Т. 4. - С. 6-135.

17. Вепринцев Б.Н., Розанов С.И. "Обучение" изолированного мозга улитки // Биофизика, 1967. Т. 5, № 12. - С. 943-947.

18. Веселовский Н.С., Костюк П.Г., Цындренко А .Я., "Медленные" натриевые каналы в соматической мембране нейронов спинальных ганглиев новорождённых крыс // ДАН СССР. 1980. - Т. 250. - С. 216-218.

19. Веселовский Н.С., Федулова С.А. Выявление кальциевых каналов в соматической мембране нейронов спинальных ганглиев крыс при внутриклеточном диализе циклическим аденозин-3,5-монофосфатом // ДАН СССР. 1980. - Т. 253.-С. 1493.

20. Веселовский Н.С., Федулова С.А., Костюк П.Г. Изменение ионных механизмов электровозбудимости соматической мембраны сенсорных нейронов крыс в онтогенезе // Нейрофизиология. 1986. - Т. 18, № 6. - С. 827-832.

21. Вислобоков А.И., Копылов А.Г., Бовтюшко В.Г. Кальциевые каналы клеточных мембран // Успехи физиол. наук. 1995. - Т. 26, № 1. - С. 93-110.

22. Воскресенская A.K. Регулирующая функция нервной системы беспозвоночных // Сб.: Физиология и биохимия беспозвоночных. Л.: Наука, 1968. - С. 9-18.

23. Вульфиус Е.А., Зеймаль Э.В. Действие ацетилхолина на нервные клетки прудовика // В кн.: Эволюционная нейрохимия и биохимия. М., 1967. - С. 23-31.

24. Гелетюк В.И., Вепринцев Б.Н. Электрические свойства нейронов моллюска Lymnaea stagnalis в условиях культуры тканей // Цитология, 1972. Т. 14, № 3. -С. 1133-1139.

25. Гелетюк В.И., Казаченко В.Н. Кластерная организация ионных каналов. М., 1990.-223 с.

26. Герасимов В.Д., Костюк П.Г., Майский В.А. Возбудимость гигантских нервных клеток различных представителей легочных моллюсков в растворах, не содержащих ионов натрия // Бюл. эксперим. биологии. 1964. - Т. 58, № 9. - С. 3-7.

27. Герасимов В.Д., Костюк П.Г., Майский В.А. Ионная проводимость мембраны гигантской нервной клетки виноградной улитки // Биофизика. 1965. - Т. 10. -С. 82-89.

28. Говоруха A.B. Некоторые характеристики спонтанной активности нейронов педальных ганглиев моллюска Planorbis corneus II Журн. эвол. биох. и физиол., 1973.-Т. 9, № 3. С. 303-305.

29. Говырин В.А., Жоров Б.С. Лиганд-рецепторные взаимодействия в молекулярной физиологии. Спб.: Наука, 1994. - 240 с.

30. Голиков Н.В. Клеточное и системное возбуждение и торможение и общие закономерности межнейронных взаимодействий // Вестник ЛГУ. 1967. - № 21. -С. 29-38.

31. Голиков H.B. Механизмы работы мозга. JL: Знание, 1968. - 65 с.

32. Гренадер А.К. Антиаритмики блокаторы ионных каналов. Механизмы действия и структура. - Пущино, 1987. - 63с.

33. Гуревич B.C. Таурин и функция возбудимых мембран. Д.: Наука, 1986. - 112 с.

34. Догель В.А. Курс сравнительной анатомии беспозвоночных. JI., 1925. - 380 с.

35. Дорошенко П.А., Костюк П.Г., Крышталь O.A. Действие кальция на мембрану сомы гигантских нейронов моллюсков // Нейрофизиология, 1973. Т. 5, № 6. -С. 621-627.

36. Дорошенко П.А., Костюк П.Г., Цындренко А.Я. Исследование ТЭА-устойчивого выходящего тока в соматической мембране перфузируемых нервных клеток // Нейрофизиология. 1979. - Т.11. - С. 460^168.

37. Дорошенко П.А., Костюк П.Г., Цындренко А .Я. Разделение калиевых и кальциевых каналов в мембране сомы нервной клетки // Нейрофизиология. 1978. - Т.10. - С.645 -653.

38. Думпис М.А., Кудряшова Н.И. Антиаритмические средства: классификация, структура, механизмы действия // Хим.-фарм. журн. 1983. - № 10. - С. 1159— 1169.

39. Дьяконова T.JI., Вепринцев Б.Н. Особенности структурной и функциональной организации и метаболической активности нейронов прудовика. Пущино: Деп. ВИНИТИ, 1969. - С. 89-97.

40. Елисеев О.М. Антагонисты кальция лекарственные препараты широкого спектра применения // Тер. Архив. - 1990. -№ 10. - С. 128-132.

41. Журавлёв B.JI. Механизмы висцерокардиальных рефлексов у брюхоногих: Ав-тореф. дис. . докт. биол. наук: 03:00:13 / СПбГУ. СПб., 1999а. - 32 с.

42. Журавлёв B.JI. Механизмы нейрогуморального контроля сердца гастропод // Журнал эвол. и биохим. физиол. 19996. - Т. 35, Вып. 2. - С. 62-75.

43. Журавлёв B.JI., Кадыров С.А., Бычков P.E., Сафонова Т.А., Дьяков A.A. Кар-диостимулирующие нейроны в подглоточных ганглиях африканской улитки

44. Achatina fúlica II Физиол. журнал им. И.М.Сеченова. 1994. - Т. 80, № 9. - С. 29-37.

45. Зайцев A.A., Батхузи С.М., Колчин В.В., Мороз Б.Т., Сакварелидзе З.А. Влияние клофелина на импульсную активность нейронов среднего мозга и заднего рога спинного мозга // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. 1989. - № 8. -С. 203-205.

46. Зайцев A.A., Игнатов Ю.Д. Нейрофармакология опиатов и опиоидов // Болевой синдром // под ред. В.А. Михайловича и Ю.Д. Игнатова. Л., 1990. - Гл.2. - С. 65-108.

47. Зейналов Ф.И., Малов А.Г., Мазур H.A. и др. Антагонисты кальция и региональная сократимость левого желудочка у больных стенокардией // Тер. Архив. 1990.-№10.-С. 145-149.

48. Игнатов Ю.Д. Сегментарные механизмы болеутоляющего действия опиатов и опиоидных пептидов // Нейропсихофармакология болеутоляющих средств: Сб. науч. тр. / 1ЛМИ им. акад. И.П. Павлова. Л., 1986. - С. 9-29

49. Игнатов Ю.Д., Зайцев A.A. Нейрофизиологические механизмы боли // Болевой синдром // под ред. В.А. Михайловича и Ю.Д. Игнатова. Л., 1990. - Гл.1. - С. 7-44.

50. Игнатов Ю.Д., Зайцев A.A., Михайлович В.А., Страшнов В.И. Адренергическая аналгезия. СПб.: Ант-М, 1994. - 215 с.

51. Каверина Н.В., Сенова З.П., Вихляев Ю.И., Ульянова О.В. О противоаритмиче-ских свойствах этмозина И Фармак. и токсик. 1970. - Т. 33, № 6. - С. 693-697.

52. Карнаухов В.Н. Функции каротиноидов в клетках животных. М.: Наука, 1973. - 340 с.

53. Каспаров С.А. О влиянии агонистов p.-, ô- и к-опиатных рецепторов на биоэлектрическую активность висцеросоматических конвергентных нейронов заднего рога спинного мозга // Эксперим. и клин, фармакол. 1993. - Т. 56, № 1. -С. 13-16.

54. Коган А.Б., Чораян О.Г., Карпенко Л.Д. Об организации ганглионарной нервной системы беспозвоночных // Матер, симп. "Физиология нервной системы моллюсков". Кишинев, 1966. - С. 21-22.

55. Конев С. В. Структурная лабильность мембран и регуляторные процессы. М.: Наука и техника, 1987. - 240 с.

56. Кононенко H.H. Особенности потенциалозависимости тока натриевого насоса мембра- ны гигантских нейронов моллюсков // Нейрофизиология. 1975. - Т. 7.-С. 428-433.

57. Кононенко Н.И., Костюк П.Г. Мембранные механизмы, индуцированные входом ионов натрия в гигантские нейроны моллюсков // Нейрофизиология. -1975.-Т. 7.-С. 541-549.

58. Копылов А.Г. О механизмах следовых реакций нейронов // "Биофизика мембран", Сб. мат. симп. Каунас, 1971. - С. 467^75.

59. Костенко М.А. Выделение одиночных нервных клеток мозга моллюска Lymnaea stagnalis для дальнейшего культивирования их in vitro // Цитология. -1972.-Т. 14, № 28.-С. 1274-1278.

60. Костюк П.Г. Ионные каналы в мембране нервной клетки и их метаболический контроль // Успехи физиол. наук. 1984. - Т. 15, № 3. - С. 7-22.

61. Костюк П.Г. Ионные процессы в гигантских нейронах моллюсков // Журн. эвол. биох. и физиол. 1969. - Т. 5, № 2. - С. 218-225.

62. Костюк П.Г. Кальций и клеточная возбудимость. М.: Наука, 1986. - 255 с.

63. Костюк П.Г., Вислобоков А.И., Дорошенко П.А., Лукьянец Е.А., Манцев В.В. Действие 3,5-диамино-1-тиа-2,4-диазола на электровозбудимую мембрану нервных клеток моллюсков // Биол. мембраны. 1988. - Т. 5, № 12. - С. 1297-1303.

64. Костюк П.Г., Крышталь O.A. (Kostyuk P.G., Krishtal O.A.) Separation of sodium and calcium currents in the somatic membrane of mollusc neurones // J. Physiol. -1977.-Vol. 270.-P. 545-568.

65. Костюк П.Г., Крышталь O.A. Механизмы электрической возбудимости нервной клетки. -М.: Наука, 1981. 204 с.

66. Костюк П.Г., Крышталь O.A., Дорошенко П.А. (Kostyuk P.G., Krishtal O.A., Doroshenko P.A.) Outward currents in isolated snail neurones. II. Effects of TEA // Comp. Biochem. Physiol. 1975a. - Vol. 51С. -P. 264-268.

67. Костюк П.Г., Крышталь O.A., Дорошенко П.А. (Kostyuk P.G., Krishtal O.A., Doroshenko P.A.) Outward currents in isolated snail neurones. III. Effect of verapamil // Comp. Biochem. Physiol. 1975b. - Vol. 51С. - P. 269-274.

68. Костюк П.Г., Крышталь O.A., Пидопличко В.И. (Kostyuk P.G., Krishtal O.A., Pidoplichko V.l.) Intracellular perfusion // J. Neurosci. Meth. 1981. - Vol. 4. - P. 201-210.

69. Костюк П.Г., Крышталь O.A., Пидопличко В.И. (Kostyuk P.G., Krishtal O.A., Pidoplichko V.l.) Calcium inward current and related charge movements in the membrane of snail neurones // J. Physiol. 1977. - Vol. 310. - P. 403-421.

70. Костюк П.Г., Крышталь О.А., Пидопличко В.И. Электрогенный натриевый насос и связанные с ним изменения проводимости поверхностной мембраны нейронов // Биофизика. 1972. - Т. 17. - С. 1048-1054.

71. Костюк П.Г., Крышталь О.А., Пидопличко B.n.(Kostyuk P.G., Krishtal О.А., Pi-doplichko V.I.) Intracellular dialysis of nerve cells: effect of intracellular fluoride and phosphate on the inward current // Nature. 1975. - Vol. 257, N 5528. - P. 691-693.

72. Костюк П.Г., Крышталь O.A., Цындренко А.Я. Разделение натриевых и кальциевых каналов в поверхностной мембране нервных клеток моллюсков // Нейрофизиология. 1976. - Т. 8. - С. 183-191.

73. Костюк П.Г., Миронов C.JL, Дорошенко П.А. Применение трёхбарьерной модели для описания энергетического профиля кальциевого канала в мембране нейронов моллюсков //Нейрофизиология. -1981.-Т. 13.-С. 322-331

74. Костюк П.Г., Шуба Я.М., Савченко A.H. Три типа кальциевых каналов в мембране сенсорных нейронов мыши // Биол. мембраны. 1987. - Т. 4, № 4. - С. 366-373.

75. Крутецкая З.И., Лебедев О.Е. Роль тирозинового фосфорилирования в регуляции активности ионных каналов клеточных мембран. Санкт-Петербург, 1998. - 244 с.

76. Крутецкая З.И., Лебедев О.Е. Структурно-функциональная организация и механизмы регуляции потенциал-зависимых натриевых и кальциевых каналов клеток: Учебно-методическое пособие. СПб, 2000. - 37 с.

77. Крутецкая З.И., Лебедев О.Е.Структурно-функциональная организация G-белков и связанных с ними рецепторов // Цитология. 1992. - Т. 34, № 11/12. -С. 24-45.

78. Крутецкая З.И., Лонский A.B. Биофизика мембран. Санкт-Петербург, 1994. -288 с.

79. Крутецкая З.И., Лонский A.B. Ильин В.И. Влияние аконитина на асимметричные токи смещения мембраны перехвата Ранвье // Нейрофизиология. 1977. -Т. 2.-С. 91-99.

80. Крылов Б.В., Дербенёв A.B., Подзорова С.А., Людыно М.И., Кузьмин A.B., Изварина Н.Л. Морфин уменьшает чувствительность к потенциалу медленных натриевых каналов // Росс, физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 1999. - Т. 85, № 2.-С. 225-236.

81. Крышталь O.A. Блокирующее действие ионов кадмия на кальциевый входящий ток в мембране нервной клетки // ДАН СССР. 1976. - Т. 231. - С. 1003-1005.

82. Крышталь O.A., Магура И.С. (Krishtal O.A., Magura I.S.) Calcium ions as inward current carriers in mollusc neurones // Comp. Biochem. and Physiol. 1970. - Vol. 35.-P. 857-866.

83. Крышталь O.A., Пидопличко В.И. Анализ флуктуаций тока, отводимого от малых участков мембраны сомы нервной клетки // Нейрофизиология. 1977. - Т. 9. - С. 644-646.

84. Кузнецов В.И., Салтыкова В.А., Меерсон Ф.З. Формирование и обратное развитие локальных механизмов защиты сердца при адаптации к непрерывному стрессорному воздействию // Кардиология. 1994. - №5. - С. 71-75.

85. Кузнецова О.Ю. Болевой синдром и его лечение у больных острым инфарктом миокарда и у пострадавших с травматическим шоком в условиях скорой помощи: Автореф. дис. . докт. мед. наук: 14:00:37 / Ленингр. гос. ин-т усоверш. врачей. Ленинград, 1990. - 34 с.

86. Кукес В.Г., Стародубцев А., Румянцев А. Сравнительное клинико-фармакологическое изучение антиангинальной эффективности форидона, ни-федипина, верапамила и пропранолола // Экспер. и клин, фармакотер. 1989. -№ 18.-С. 71-79.

87. Куфлер С., Николе Д. От нейрона к мозгу: Пер. с англ. М.: Мир, 1979. - 439 с.

88. Кэндел Э. Клеточные основы поведения. М., 1980. - 598 с.

89. Лапкина Г.Я., Куклина О.И., Дьячук Г.И. Влияние антагонистов кальция на коллатеральное и коронарное кровообращение при ишемическом повреждении миокарда // Тезисы докл. на I Съезде Российского научного общества фармакологов.-М, 1995.-С. 231.

90. Лебедев O.E., Крутецкая З.И. Механизмы трансмембранной передачи сигналов в клетках. Санкт-Петербург, 1994. - 5 п.л.

91. Лев A.A. Ионная избирательность клеточных мембран. Л.: Наука, 1975. - 324 с.

92. Левицкий Д.О. Кальций и биологические мембраны. М.: Высшая школа, 1990,- 127 с.

93. Магура И.С. Проблемы электрической возбудимости нейрональной мембраны. Киев: Наук, думка, 1981. - 208 с.

94. Максимов Г.В., Пащенко В.З., Рубин A.B. К вопросу о молекулярных механизмах действия местных анестетиков // Физиол. журн. СССР. 1989. - Т. 75, № 2. -С. 184-188.

95. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, 1993. - 4.1. - 736 с.

96. Метелица В.И., Сластников И.Д., Марцевич С.Ю. и др. Нифедипин и верапамил в лечении ишемической болезни сердца и гипертонической болезни.// Бюлл. ВКНЦ.- 1989,-№2.-С. 113-118.

97. Можаева Г.Н., Наумов А.П. Влияние поверхностного заряда на стационарную калиевую проводимость мембраны перехвата Ранвье. I. Изменение pH внешнего раствора // Биофизика. 1972а. - Т. 17. - С. 412-420.

98. Можаева Г.Н., Наумов А.П. Влияние поверхностного заряда на стационарную калиевую проводимость мембраны перехвата Ранвье. I. Изменение ионной силы внешнего раствора // Биофизика. 19726. - Т. 17. - С. 618-622.

99. Можаева Г.Н., Наумов А.П. Влияние температуры на зависимость калиевой проводимости от мембранного потенциала // Симп. по биоф. мембран. Каунас, 1971.-С. 609-617.

100. Ноздрачев А.Д., Поляков E.JL, Лапицкий В.П., Осипов Б.В., Фомичев Н.И. Анатомия беспозвоночных: пиявка, прудовик, дрозофила, таракан, рак (Лабораторные животные) / Серия "Учебники для вузов. Специальная литература". Спб.: Лань, 1999. - 320 с.

101. Осипов Б.С. Функциональная пластичность нейронов моллюсков. Л.: ЛГУ, 1980,- 144 с.

102. Осипова H.A., Игнатов Ю.Д., Ветшева М.С., Зайцев A.A., Долгополова Т.В., Смолина Т.А. Клофелин как компонент общей анестезии и средство послеоперационного обезболивания в онкохирургии // Анестезиология и реаниматология. 1989. -№ 6. - С. 14-18.

103. Палихова Т.А., Соколов E.H. Внутриклеточная циркуляция возбуждения в нейронах моллюсков // Всес. конф. поев. 100-летию со дня рожд. акад. Д.С. Воронцова. Тез. докл. Киев, 1986. - С. 36.

104. Ш.Панов A.B., Бершадский Б.Г., Кузнецова О.Ю., Синицин М.А. Клинико-экспериментальное изучение болеутоляющего действия клофелина // Нейро-психофармакология болеутоляющих средств: Сб. науч. тр. / 1ЛМИ им. акад. И.П. Павлова. Л., 1986. - С. 50-60.

105. Пархоменко Н.Т., Солоденко В.А., Манкевич C.B., Лишко В.К. Блокирование натриевых и калиевых ионных каналов нервных клеток ноннакаином // Докл. АН УССР. 1984. - № 6. - С. 68-71.

106. Пидопличко В.И., Верхратский А.Н. Электрофизиологические исследования одиночных клеток мышцы сердца. Киев: Наукова думка, 1989. - 240 с.

107. Погорелая Н.Х., Скибо Г.Г., Троицкая Н.К. Структурные особенности изолированных и перфузированных нейронов моллюсков Helix pomatia // Нейрофизиология. 1980. - Т. 12. - С. 297-302.

108. Рожманова О.М., Стельмах Л.И. Аденозинтрифосфатазная активность плазматических мембран нейронов моллюсков // "Биофизика мембран". Сб. матер, симп. Каунас, 1971. - С. 671-678.

109. Сахаров Д.А. Генеалогия нейронов. М., 1974. - 247 с.

110. Сахаров Д.А. Функциональная организация гигантских нейронов моллюсков // Успехи совр. биол. 1965. - Т. 60, № 3 (6). - С. 365-383.

111. Сахаров Д.А., Боровягин В.Л., Вепринцев Б.Н. Исследование ядерной мембраны в нервных клетках // В сб.: "Протоплазиатические мембраны и их функциональная роль". Киев: Наукова думка, 1965. - С. 13-21.

112. Сергеев П.В., Шимановский Н.Л. Рецепторы физиологически активных веществ. М.: Медицина, 1987. - 400 с.

113. Сигворс Ф., Сакман Б., Неер Э. и др. Регистрация одиночных каналов. М.: Мир, 1987.-448 с.

114. Сигворс Ф.Дж. Электронная схема устройства "пэтч-кламп" / Регистрация одиночных каналов. М.: Мир, 1987. - С. 11-53.

115. Смирнов C.B., Ганиткевич В.Я., Шуба М.Ф. Механизм действия двухвалентных катионов на кальциевую проводимость мембраны одиночной изолированной гладкомышечной клетки // Биол. мембраны. 1986. - Т. 3, № 7. - С. 704-712.

116. Соколов E.H. Исследование памяти на уровне отдельного нейрона // Журн. высш. нервн. деят., 1967. Т. 17, № 5. - С. 909-924.

117. Соколов E.H. Механизмы памяти. Опыт экспериментального исследования. -М.: Изд. Моск. ун-та, 1969. 287 с.

118. Солдатов Н.М. Натриевый канал и молекулярные инструменты его исследования: Итоги науки и техники. Сер. Биофизика мембран М., 1987. - Т. 5. - 147 с.

119. Сологуб М.И. Биоэлектрическая характеристика функционального состояния нейрона // Автореф. дис. . докт. биол. наук / ЛГУ. Л., 1970. - 32 с.

120. Сологуб М.И. Внутриклеточные потенциалы действия и лабильность переживающего чувствительного нейрона // Физиол. журн. СССР. 1965. - Т. 51, № 11. - С.1291-1300.

121. Сологуб М.И. Внутриклеточный градиент потенциала покоя альтерированного мышечного волокна во времени // Цитология. 1962. - Т. 4, № 5. - С. 530-537.

122. Сологуб М.И., Эль-Саид Э.М. Изменения потенциала покоя, сопротивления мембраны и возбудимости идентифицированных нейронов моллюска Coretus corneus при действии ионов калия // Вестник ЛГУ. 1972. - № 15. - С. 605-608.

123. Сорокина З.А. Активность ионов калия и натрия в гигантских нейронах моллюсков // Ф1зюл. журн. АН УРСР. 1966. - Т. 12. - С. 776-780.

124. Сорокина З.А., Холодова Ю.Д. Ионный состав нервных ганглиев брюхоногих моллюсков // Сб.: "Физиология и биохимия беспозвоночных". — Л.: Наука, 1969.-С. 76-84.

125. Сорокина З.С., Зеленская B.C. Особенности электролитного состава гемолимфы брюхоногих моллюсков // Журн. эвол. биох. и физиол. 1967. - № 1. - С. 25-30.

126. Сперелакис H. Электрические характеристики клеток в покое и поддержание распределения ионов // Физиология и патофизиология сердца // под ред. Н. Сперелакиса. М.: Медицина, 1990. - С. 90-128.

127. Таран Г.А. Перекрещивающиеся и неперекрещивающиеся афферентные входы нейронов мезоцеребрума моллюска Planorbis corneus // Нейрофизиология, 1973. -Т. 5, №6.-С. 571- 575.

128. Тюренков И.Н. Клиническое применение антагонистов кальция. М., 1990. - 48 с.

129. Федулова С.А., Костюк П.Г., Веселовский Н.С. Изменение ионных механизмов электровозбудимости мембраны сенсорных нейронов крыс в онтогенезе. Соотношения плотностей входящих токов // Нейрофизиология. 1986. - Т. 18, № 6. -С. 820-827.

130. Флекенштейн А., Флекенштейн-Грюн Г. Характеристика и механизм действия кальциевых антагонистов и других антиангинальных препаратов // Физиология и патофизиология сердца // под ред. Н. Сперелакиса. М.: Медицина, 1990. -С. 476-504.

131. Фуркало Н.К., Воронков JI.T. Антагонисты кальция в лечении стенокардии // Кардиология. 1988. - № 10. - С. 5-9.

132. Харкевич Д.А., Титов М.И. Пептиды с аналгетической активностью // Вестн. АМН СССР. 1982. - № 5. - С. 54-64.

133. Хилле Б. Ионная селективность Na+- и К+-каналов в мембранах нервного волокна // Мембраны: ионные каналы. М.: Мир, 1981. - С. 25-97.

134. Ходоров Б.И. Общая физиология возбудимых мембран. М.: Медицина, 1975. -406 с.

135. Ходоров Б.И. Проблема возбудимости. Л.: Медицина, 1969. - 301 с.

136. Ходоров Б.И. Фармакологический анализ инактивации натриевых токов в мембране нервного волокна // Нейрофизиология. 1980. - Т. 12, № 3. - С. 317-331.

137. Ходоров Б.И. Функциональная архитектура потенциал-управляемых натриевых каналов клеточной мембраны // Всесоюзная конференция по нейронаукам. Тез.докл. Киев, 1986. - С. 13-14.

138. Чизмаджев Ю.А., Айтян С.Х. (Chizmadjev Yu.A., Aityan S.Kh.) Ion transport across sodium channels in biological membranes // J. Theor. Biol. 1977. - Vol. 64. -P. 429-453.

139. Эль-Саид Э.М. Влияние ионов калия на электрические характеристики спонтанной ритмической активности идентифицированных нейронов моллюска Coretus corneus II Вестник ЛГУ. 1972. - № 21. - С. 98-104.

140. Янушкевичус З.И., Бредикис Ю.Ю. Нарушения ритма и проводимости сердца. -М.: Медицина, 1984. 388 с.

141. Ярмизина А.Л., Соколов E.H., Аракелов Г.Г. Идентификация нейронов левого париетального ганглия моллюска // Цитология. 1968. - Т. 10, № 11. - С. 13841390.

142. Adams D.J., Gage P.W. Ionic currents in response to membrane depolarization in an Aplysia neurone // J. Physiol. 1979. - Vol. 389. - P. 115-141.

143. Adams D.J., Smith S.J., Thompson S.H. Ionic currents in molluscan soma // Annu. Rev. Neurosci. 1980. - Vol. 3. - P. 141-167.

144. Akaike N. T-type calcium channel in mammalian CNS neurones // Сотр. Biochem. Physiol. 1991. - Vol. 98C, N 1. - P. 31-40.

145. Akaike N., Yatani A., Nishi K., Ooyama Y., Kuraoka S. Permeability to various cations of the voltage-dependent sodium channel of rat single heart cells // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1984. - Vol. 228. - P. 225-229.

146. Aldrich R.W., Yellen G (Олдрич Р.У., Йеллеи Г.) Анализ нестационарной кинетики работы канала // Регистрация одиночных каналов / под ред. Б. Сакмана и Е. Неера. Гл. 13. - С. 365-382.

147. Andreasen М., Hablitz J. Local anestetics block transient outward potassium currents in rat neocortical neurons // J. Neurophysiol. 1993. - Vol. 19. - N 3. - P. 19661975.

148. Anger N., Jarell H.G., Smith J.C.P. Interactions of the local anaesthetic tetracaine with membranes confaining phosphatidylcholine and cholesterol // Biochemistry. -1988. Vol. 23, N 13. - P. 4660^1667.

149. Armstrong C.M., Bezanilla. F. Currents related to the movement of the gating particles of the sodium channels // Nature. 1973. - Vol. 242. - P. 459-461.

150. Armstrong C.M., Bezanilla. F., Rojas S. Destruction of sodium conductance inacti-vation in squid axons perfused with pronase // J. Gen. Physiol. 1973. - V. 62. - P. 375-391.

151. Baker P.F. Meves H., Ridgway E.B. Calcium entry in response to maintained depolarization of squid axons // J. Physiol. 1973. - Vol. 231. - P. 527-548.

152. Baker P.F., Hodgkin A.L., Ridgway E.B. Depolarization and calcium entry in squid giant axons // J. Physiol. 1971a. - Vol. 218. - P. 709-755.

153. Baker P.F., Hodgkin A.L., Ridgway E.B. The early phase of calcium entry in a giant axon // J. Physiol. 1971b. - Vol. 214. - P. 33P-34P.

154. Barish M.E., Thompson S.H. Calcium buffering and slow recovery kinetics of calcium-dependent outward current in molluscan neurones // J. Physiol. 1983. - Vol. 337.-P. 201-219.

155. Bean B.P. Multiple tupes of calcium channels in heart muscle and neurons: modulation by drugs and neurotransmitters // Annals of the N.Y.Academy of sciences. 1989. - Vol. 560. - P. 334-343.

156. Black J.A., Kocsis J.D., Waxman S.G. Ion channel organization of the myelinated fiber//TINS. 1990.-Vol.13, N2.-P. 48-55.

157. Boehm S., Huck S. Inhibition of N-type calcium channels: the only mechanism by which presynaptic alpha 2-adrenoceptors control sympathetic transmitter release // Eur. J. Neurosci. 1996. - Vol. 8, N9.-P. 1924-1931.

158. Bradford H.F., Crowder J.M., White E.J. Inhibitory actions of opioid compounds on calcium fluxes and neurotransmitter release from mammalian cerebral cortical slices // Br. J. Pharmacol. 1986. - N 88. - P. 87-93.

159. Brodwick G., Eaton D. Sodium channel inactivation in squid axon as removed by high internal pH or tyrosine-specific reagents // Sciense. 1978. - Vol. 200, N 4348. -P. 1494-1496.

160. Bryant R.M,. Olley J.E., Tyers M.B. Antinociceptive actions of morphine and bu-prenorphine given intrathecally in the conscious rat // Br J Pharmacol. 1983. -Vol.78, N4.-P. 659-663.

161. Calvillo O., Ghignone M. Presynaptic effect of clonidine on unmeylenated afferent fibers in the spinal cord of the cat // Neurosci. Lett. 1986. - Vol. 64. - P. 335-339.

162. Calvillo O., Henry J.L., Neuman R.S. Action of narcotic analgesics and antagonists on spinal units responding to natural stimulation in the cat // Can. J. Physiol. Pharmacol. 1979. - Vol. 57, N 6. - P. 652-663.

163. Calvillo O., Madrid J., Rudomin P, Presynaptic depolarization of unmyelinated primary afferent fibers in the spinal cord of the cat // Neurosci. 1982. - Vol. 7, N 6. -P. 1389-1409.

164. Campbell K.P., Leung A.T., Sharp A.H. The biochemistry and molecular biology of the dihydropyridine-sensitive calcium channel // Trends. Neurol. Sci. 1988. - Vol. 11.-P. 425-430.

165. Carabelli V., Lovallo M., Magnelli V., Zucker H., Carbone E. Voltage-dependent modulation of single N-Type Ca2+ channel kinetics by receptor agonists in IMR32 cells // Biophysical Journal. 1996. - Vol. 70, N 5. - P. 2144-2154.

166. Caterall W.A. Cellular and molecular biology of voltage gated sodium channels //

167. Physiol. Rev. 1992. - Vol. 72, N 4. - P. 15-347.2+

168. Caterall W.A. Molecular properties of Na and Ca channels // J. Bioenergetics and Biomembranes. 1996. - Vol. 28, N 3. - P. 219-230.

169. Caterall W.A. Structure and function of voltage-gated ion channels // Annu. Rev. Biochem.- 1995.-Vol. 64.-P. 493-531.

170. Caterall W.A. Structure and function of voltage-sensitive ion channels // Sciense. -1988.-Vol. 242.-P. 50-61.

171. Caterall W.A. Structure and modulation of Na+ and Ca2+ channels // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1993a. - Vol. 707. - P. 1-19.

172. Catterall W.A. Structure and function of voltage-gated ion channels // Trends. Neurosci. 1993b. - Vol. 16. - P. 500-506.

173. Caviers J.D., Glynn I.M. Sodium-sodium exchange through the sodium pump: The roles of ATP and ADP // J. Physiol. 1979. - Vol. 297. - P. 637-645.

174. Cemerikic B., Zamah R., Ahmed M.S. Identification of L-type calcium channels associated with kappa opioid receptors in human placenta // J. Molec. Neurosci. -1998.-Vol. 10, N3,-P. 261-272.

175. Cens T., Dalle C., Charnet P. Expression of P subunit modulates surface potential sensing by calcium channels // Pflugers Arch. 1998. - Vol. 435. - P. 865-867.

176. Chad G., Eckert R., Ewald D. Kinetics of Ca-dependent inactivación in "voltage-clamped" neurones of Aplysia californica // G.Physiol. (London). 1984. - Vol. 347. -P. 279-300.

177. Chady K.G., Gutman G.A. Voltage-gated K+-channel genes // In: Handboock of Receptors and Channels: Ligand- and Voltage-gated Ion Channels. CRC Press., 1995.-P. 1-71.

178. Chandler W.K., Meves H. Voltage clamp experiments on internally perfused giant axons // J. Physiol. 1965. - Vol. 180. - P. 788-820.

179. Chen J., Devivo M., Dingus J., Harry A., Sui J., Carty D.J., Blank J.L., Exton J.H., Stoffel R.H. et al. A region of adenylyl cyclase 2 critical for regulation by G protein Py subunits // Sciense. 1995. - Vol. 268. - P. 1166-1169.

180. Chen L., Schreibmayer W., Kallen R. Modulation of the human cardiac sodium channel a-subunit by cAMP-depedendent protein kinase and the responsible domain // J. Physiol. 1997. - Vol. 498. - P. 309-318.

181. Chester D.W. and Herberte L.G. 1,4-dihydropiridines as modulators of voltage-dependent calcium-channel activity // The calcium channel: structure, function and implications, Bayer AG Centen ary symposium. 1988. - P. 231-251.

182. Childers S.R. Opioid receptor-coupled second messenger systems // Life Sciences. -1991.-Vol. 48.-P. 1991-2003.

183. Christoffersen G.R.J. Steady state contribution of the Na,K-pump to the membrane potential in identified neurons of a terrestrial snail, Helix pomatia // Acta Physiol, scand. 1972. - Vol. 86. - P. 498-514.

184. Connor J.A., Stevens C.F. Voltage clamp studies of a transient outward membrane current in gastropod neural somata // J. Physiol. 1971. - Vol. 213. - P. 21-30.

185. Coombs D.W., Saunders R.L., Fratkin J.D., Jensen L.E., Murphy C.A. Continuous intrathecal hydromorphone and clonidine for intractable cancer pain // J. Neurosurg. 1986. - Vol. 64. - P. 890-894.

186. Crain S.M., Shen K.F. Opioids can evoke direct receptor-mediated excitatory effects on sensory neurones // TiPS. 1990. - Vol. 11. - P. 77-81.

187. Crest M. Watanabe K., Gola M. Two subtypes of Ca current in idetifled Helix neurons // Brain Research. 1990. - Vol. 518. - P. 299-302.

188. Cribbs L.L., Gomora J.C., Daud A.N., Lee J.-H., Perez-Reyes E. Molecular cloning and functional exspression of Cav3.1c, a T-type calcium channel from human brain // FEBS Lett. 2000. - Vol. 466. - P. 54-58.

189. Cukierman S. Regulation of voltage-deoedent sodium channels // J. Membr. Biol.1996.-Vol. 151.-P. 303-214.

190. D'Arrigo J.S. Possible screening of surface charges on crayfish axon by polyvalent metal ions // J. Physiol. 1973. - Vol. 231. - P. 117-128.

191. Das G. Fundamentals of calcium channel blockers // Int. J. Clin. Pharmacol. 1988. -Vol. 26, N 12. - P. 575-584.

192. Davies J., Quinlan J.E., Selective inhibition of responses of feline dorsal horn neurones to noxious cutaneous stimuli by tizanidine (DS103-282) and noradrenaline: involvement of alpha 2-adrenoceptors // Neurosci. 1985. - Vol. 16, N 3. - P. 673682.

193. De Waard M., Liu H.Y., Walker D., Scott V.E., Gurnett C.A., Campbell K.P. Direct binding of G-protein (3y complex to voltage-depedent calcium channels // Nature.1997. Vol. 385. - P. 446-450.

194. De Waard M., Pragnell M., Campbell K.P. Ca channel regulation by a conserved 3 subunit domain // Neuron. 1994. - Vol. 13. - P. 495-503.

195. De Weer P. Pump-mediated Na-Na exchange in internally dialysed squid giant axons //Biophys. J. 1977.-Vol. 17.-P. 155a.

196. Desmedt L., Simaels J., Van Driessche W. Ca(2+)-blockable, poorly selective cation channels in the apical membrane of amphibian epithelia. Tetracaine blocks the

197. U02(2+)-insensitive pathway // J. Gen. Physiol. 1993. - Vol. 101, N 1. - P. 103116.

198. Di Chiara G., Imperato A. Drugs abused by humans preferentially increase synaptic dophamine concentradion in the mesolimbic system of freely moving rats // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1988. - Vol. 85. - P. 5274-5278.

199. Dickenson A.H., Sullivan A.F. Electrophysiological studies on the effects of intrathecal morphine on nociceptive neurones in the rat dorsal horn // Pain. — 1986. -Vol. 24, N2.-P. 211-222.

200. Docherty R.J. Gadolinium selectively blocks a component of Ca2+ current in rodent neuroblastoma // J.Physiol. (London). 1988. - Vol. 398. - P. 33-47.

201. Dolphin A.C. Mechanisms of modulation of voltage-depedent calcium channels by G proteins // J. Physiol. 1998. - Vol. 506. - P. 3-11.

202. Dolphin A.C. The G.L. Broun prize lecture. Voltage-depedent calcium channels and thier modulation by neurotransmitters and G proteins // Ezper. Physiol. 1995. - Vol. 80.-P. 1-36.

203. Duggan A.W. Pharmacology of descending control systems // Phil. Trans. R. Soc. London. 1985. - Vol. B308. - P. 375-391.

204. Duggan A.W., North R.A. Electrophysiology of opioids // Pharmacol. Rev. 1983. -Vol. 35.-P. 219-282.

205. Dunlap K., Luebke J.I. and Turner T.J. Exocytotic calcium channels in mammalian central neurons // TINS. 1995. - Vol. 18, N 2. - P. 89-98.

206. Eccles J.C. Neuron Physiology-Introduction. Handbook of Physiology. Section I. Neurophysiol. 1959. - Vol. 1. - P. 59-74.

207. Echizen H., Manz M., Eichelbaum M. Electrophysiologic effects of dextro- and levoveropamil on sinus node and AV node function in humans // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1988. - Vol 12, N 5. - P. 543-546.

208. Eckert R., Lux H.D. A non-inactivating inward current recorded during small depolarizing voltage steps in snail pacemaker neurons // Brain Res. 1975. - Vol. 83. - P. 486-489.

209. Eckert R., Lux H.D. A voltage-sensitive persistent calcium conductance in neuronal somata of Helix // J. Physiol. 1976. - Vol. 254. - P. 129-151.

210. Eisenach J.S. Castro M.I., Dewan D.M., Rose J.C. Epidural clonidine analgesia in obstetrics: sheep studies // Anesthesiology. 1989. - Vol. 70. - P. 51-56.

211. Ellinor P.T., Zhang J.F., Home W.A., Tsien R.W. Structural determinants of the blockade of N-type calcium channels by a peptide neurotoxin // Nature. 1994. — Vol. 372.-P. 272-275.

212. Emmerson P.J., Miller R.J. Pre- and postsynaptic actions of opioid and orphan opioid agonists in the rat arcuate nucleus and ventromedial hypothalamus in vitro // J. Physiol. 1999.-Vol. 517. - P. 431-445.

213. Endoh T., Suzuki T. The regulating manner of opioid receptors on distinct types of calcium channels in chamster submandibular ganglion cells // Archives of Oral Biology. 1998. -Vol. 43, N 3. - P. 221-233.

214. Fitzgerald M., Woolf C.J. Effects of cutaneous nerve and intraspinal conditioning of C-fibre afferent terminal excitability in decerebrate spinal rats // J Physiol. 1981. -Vol. 318.-P. 25-39.

215. Flack J.W., Bloor B.C., Flack W.E. et al. Reduced narcotic requirement by clonidine with improved hemodynamic and adrenergic stability in patients undergoing coronaiy by pass surgery // Anesthesiology. 1987. - Vol. 67, N 1. - P. 11-19.

216. Fox A.P., Nowycky M.C., Tsien R.W. Kinetic and pharmacological properties distinguishing three types of calcium currents in chick sensory neurones // J.Physiol. 1987. - Vol. 394. - P. 149-172.

217. Frankenhauser B., Huxley A. The action potential in the myelinated nerve fibre of Henopus laevis as computed on the basis of voltage clamp data // J Physiol. 1964. -Vol. 171.-P. 302-315.

218. Godfraind T. Classification of calcium antagonists // Am. J. Cardiol. 1987. - Vol. 59.-P. 11B-23B.

219. Gorman A.L.F., Marmor M.F. Steady-state contribution of the sodium pump to the resting potential of a molluscan neurone // J Physiol. 1974. - Vol. 242. - P. 35-48.

220. Gross R.A., McDonald R.L.Dynorphin A selectively reduses a large transient (N-type) calcium current of mouse dorsal root ganglion neurons in cell culture // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1987. - Vol. 84. - P. 5469-5473.

221. Grudt T.J., Williams J.T., Travagli R.A. Inhibition by 5-hydroxytryptamine and noradrenaline in substantia gelatinosa of guinea pig spinal trigeminal nucleus // J. Physiol. 1995. - Vol. 485. - P. 113-120.

222. Gustafsson B., Galvan M., Grafe P., Wigstrom H. A transient outward current in a mammalian central neurone blocked by 4-aminopyridine // Nature, 1982. Vol. 299. -P. 252-254.

223. Hagiwara S., Chichifu S., Naka K.I. The effects of various ions on resting spike potentials of barnacle muscle fibers // J. Gen. Physiol. 1964. - Vol. 48. - P. 165-179.

224. Hagiwara S., Fukuda J., Eaton D.C. Membrane currents carried by Ca, Sr and Ba in barnacle muscle // J. Gen. Physiol. 1974. - Vol. 63. - P. 564-578.

225. Hagiwara S.,Kusano K., Saito N. Membrane changes of Onchidium nerve cells in potassium-rich media//J. Physiol. 1961. - Vol. 155. - P. 470-489.

226. Hamill O.P., Marty A., Neher E. et al. Improved patch-clamp techniques for highresolution current recording from cell-free membrane patches // Pflug. Arch. 1981. -Vol. 391,N l.-P. 85-100.

227. Hanstrom B. Vergleichende Anatomie des Nervensystem der virbelossen Tiere // L. morphol. Okol. Tiere. Berlin. 1928. -N 16. - 101 p.

228. Hering S., Aczel S., Kraus R.L., Berjukow S., Striessnig J., Timin E.N. Molecular mechanism of use-depedendent calcium channel block by phenylalkylamines: role of inactivation // Proc. Acad. Sci. USA. 1997. - Vol. 94. - P. 13323-13328.

229. Herlitze S., Garcia D.E., Mackie K., Hille В., Scheuer Т., Caterall W.A. Modulation of Ca2+ channels by G-protein (3y subunits // Nature. 1996. - Vol. 380. - P. 258262.

230. Hermann A., Gorman A.L.F. Effects of 4- aminopyridine onpotassium currents in a molluscan neuron // J. Gen. Physiol. 1981. - Vol. 78, N 1. - P. 63-86.

231. Heyman J.S. Mulvaney S., Mosberg H.I., Porreca F. Opioid receptor involvement in supraspinal and spinal antinociception in mice // Brain Res. 1987. - Vol. 420. - P. 100-108.

232. Hille B. Gating in sodium channels of nerve // Annu. Rev. Physiol. 1976. - Vol. 38. -P. 139-152.

233. Hille B. Ionic channel of exitable membranes. Masachusetts, 1992. - 594 p.

234. Hille B. The permeability of the sodium channel to metal cations in myelinated nerve // J. Gen. Physiol. 1972. - Vol. 59. - P. 637-658.

235. Hille В., Schwartz W. Potassium channels as multi-ion single-file pores // J. Gen. Physiol. 1978. - Vol. 72. - P. 409^122.

236. Hillman D., Chen S., Aung T. et al. Localization of P-type calcium channels in the central nervous system // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991. - Vol. 88. - P. 70767080.

237. Hockerman G.H., Johnson B.D., Scheuer Т., Catterall W.A. Molecular determinants of High affinity fhenilalkylamine block of L-type calcium channels // J. Biol. Chem. 1995. - Vol. 270, N 38. - P. 22119-22122.

238. Hodgkin A.L. (Ходжкин А.) Нервный импульс. M.: Мир, 1965. - 425 с.

239. Hodgkin A.L., Huxley A.F. A quantitative desctription of membrane current and its application to conduction and axcitation in nerve // J. Physiol., 1952d. Vol. 117, N 4. - P. 500-544.

240. Hodgkin A.L., Huxley A.F. Currents carried by sodium and potassium ions throagh the membrane of giant axon of Loligo // J. Physiol., 1952a. Vol. 116, N 4. - P. 449-472.

241. Hodgkin A.L., Huxley A.F. The componente of membrane conductance in the giant axon of Loligo // J. Physiol., 1952b.-Vol. 116, N4.-P. 473-496.

242. Hodgkin A.L., Huxley A.F. The dual effect of membrane potential on sodium conductance in the axon of Loligo // J. Physiol., 1952c. Vol. 116, N 4. - P. 497506.

243. Hung C.F., Tsai C.H., Su M.J. Opioid receptor independent effects of morphine on membrane currents in single cardiac myocytes // British Journal of Anesthesia. -1998.-Vol. 81, N6.-P. 925-931.

244. Ikeda M. Double-blind studies on diltiazem in essential hypertesive patients receiving thiazide therapy // New drug therapy with a calcium antagonists. Diltiazem: Hakone Symposium 1978 / Ed. R. J. Bing. 1979. - P. 243-253.

245. Isom L.L., DeJongh K.S., Catterall W.A. Axiliary subunits of voltage-gated ion channels//Neuron.- 1994.-Vol. 12.-P. 1183-1194.

246. Jaimovich E., Rojas E. Intracellular Ca2+ transients induced by high external K+ and tetracaine in cultured rat myotubes // Cell Calcium. 1994. - Vol. 15, N 5. - P. 356— 368.

247. Janis R.A., Shrikhande A.V., Greguski R. et al. Review of nisoldipine binding studies //Nisoldipine / Eds. Hugenholtz, J. Meyer. 1987. - P. 27-35.

248. Janis R.A., Silver P.J., Triggle D.J. Drug action and cellular calcium regulation // Advances in drug research. 1987. - Vol. 16. - P. 309-591.

249. Janis R.A., Triggle D.J. Drugs acting on calcium channels. // Calcium channels: their propeties, function, and clinical relevance. 1991. - P. 195 - 249.

250. Jansen J.K.S., Nicholls J.G. Conductance changes, an electrogenic pump and the hy-perpolarization of leech neurones following impulses // J. Physiol. 1973. - Vol. 229.-P. 635-655.

251. Jia Hong-Jun, Wasserstorm J.A. Lidocain blocks Na channel in single human atrial cells // Zhongguo yoli xuebao=Acta pharmacol. sin. 1993. - Vol. 14, N 5. - P.469.

252. Kado R.T. Aplysia giant cell: soma-axon voltage clamp current differences // Science. 1973. - Vol. 182.-P. 843-945.

253. Kaneda M., Oomura Y., Ishibashi O., Akaike N. Permeability to various cations of the voltage-dependent sodium channel of isolated rat hippocampal pyramidal neurons //Neuroscience Letters. 1988. - Vol. 88. - P. 253-256.

254. Katayama Y., Nishi S. Sites and mechanisms of actions of enkephalin in the feline parasympathetic ganglion//J Physiol. 1984. - Vol. 351.-P. 111-121.

255. Keren O., Gafni M., Same Y Opioids potentiate transmitter release from SK-N-SK human neuroblastoma cells by modulating N-type calcium channels // Brain Res. -1997. Vol. 764. - P. 277-282.

256. Kerkut G.A., Meech R.W. The effect of ions on the membrane potential of snail neurones // Comp. and Biochem. Physiol. 1967. - Vol. 20. - P. 411-429.

257. Kerkut G.A., Thomas R.C. An electrogenic sodium pump in snail nerve cells // Compar. Biochem. and Physiol. 1965. - Vol. 14, N 1. - P. 167-183.

258. Kirsch G.E., Narahashi T. 3,4-Diaminopyridine. A potent new potassium channel blocker // Biophys. J. 1978. - Vol. 22. - P. 507-512.

259. Klee M.R. TEA and 4-AP affect separate potassium and calcium channels differently in Aplysia S and F cells // Brain. Res. Bull. // 1979. Vol. 4, N 1. - P. 162-166.

260. Kloin R., Haddow J.B., Kind C., Cocburn J. Effect of cold onmuscle potentials and eiectrolytes. Metabolism, Boston Univ., 1968. - Vol. 17, N 12. - P. 1094-1103.

261. Knox R.J., Dickenson A.H. Effects of selective and non-selective kappa-opioid receptor agonists on cutaneous C-fibre-evoked responses of rat dorsal horn neurones // Brain Res. 1987. - Vol. 415, N 1. - P. 21-29.

262. Koike H., Mano N. et al. Activities of the sodium pump in cat pyramidal tract cells investigated with intracellular injection of sodium ions // Exp. Brain Res. 1972. -Vol. 14.-P. 449-462.

263. Kunze D.L., Brown A.M. Internal potassium and chloride activities and the effects of acetylcholine on identifiable Aplisia neurones // Nature. New Biol. 1971. - Vol. 229, N 1,-P. 229-231.

264. Kwon Y., Triggle D.J. Interactions of local anesthetics with neuronal 1,4-dihydropyridine binding sites // Biochem. Pharmacol. 1991. - Vol. 42, N 2. - P. 213-216.

265. Kwon Yong-Wha, Triggle D.J. Interactions of local anestetics with neuronal 1,4-digidropyridine binding sites // Biochem. Pharmacol. 1991. - Vol. 42, N 2. - P. 213-216.

266. Lacinova L., Schuster A., Klugbauer N., Hofmann F. The IV S6 segnent of the L-type Ca channel participates in high affinity interaction with organic Ca blockers // Progr. Bioph. Mol. Biol. 1996. - Vol. 65, Suppl. 1. - P. 106.

267. Lambert L.A., Lambert D.H., Strichartz G.R. Irreversible conduction block in isolated nerve by high concentrations of local anesthetics // Anesthesiol. 1994. -Vol. 80, N5.-P. 1082-1093.

268. Le Bars D., Dickenson A., Besson J.M. Opiate analgesia and descending control systems // Adv. in Pain Res. Therapy. 1983. - Vol. 5. - P. 341-347.

269. Lee K.S. Akaike N., Brown A.M. Trypsin inhibits the action of tetrodotoxin on neurones //Nature. 1977. - Vol. 265. - P. 751-753.

270. Lee K.S., Akaike N., Brown A.M. Properties of internally perfused, voltage-clamped, isolated nerve cell bodies // J.Gen. Physiol. 1978. - Vol. 71. - P. 489-507.

271. Levitan I.B. Modulation of ion channels by protein phosphorylation and dephosphorylation // Annu. Rev. Physiol. 1994. - Vol. 56. - P. 193-212.

272. Llinas R.R., Sugimori M., Cherksey B. Voltage-dependent calcium conductances in mammalian neurons. The P channel // Annals N.Y. Acad. Sci. 1989. - Vol. 560. -P.103-111.

273. Lux H.D., Hofmeier G. Activation characteristics of the calcium-dependent outward potassium current in Helix // Pflugers Arch. 1982a. - Vol. 394. - P. 70-77.

274. Lux H.D., Hofmeier G. Properties of a calcium- and voltage-activated potassium current in Helix pomatia neurons // Pfliigers Arch. 1982b. - Vol. 394. - P. 61-69.

275. MacLaughlin S.G., Szabo G., Eisenman G. Divalent ions and the surface potential of charged phospholipid membranes // J. Gen. Physiol. 1971. - Vol. 58. - P. 667-687.

276. Marban E., YamagishiT., Tomaselli G.F. Structure and function of voltage-gated sodium channels // J. Physiol. 1998. - Vol. 508.3. - P. 647-657.

277. Martin W.R. Pharmacology of opioids // Pharmacol. Rev. 1983. - N 35. - P. 283323.

278. McFadzean I., Lacey M.G., Hill R.G., Henderson G Kappa opioid receptor activation depresses ekcitatory synaptic input to rat locus coeruleus neurons in vitro // Neurosci.- 1987.-Vol. 20, N 1. P. 231-239.

279. McFhee J., Ragsdale D., Scheuer T., Catterall W.A. A critical role for transmembrane segment IVS6 of the sodium channel a-subunit in fast inactivation // J. Biol. Chem. 1995. - Vol. 270. - P. 12025-12034.

280. McLaughlin S.G.A., Mulrine N., Gresalfi T. et al. Adsorbtion of divalent cations to bilayer membranes containins phosphatidylserine // J. Gen. Physiol. 1981. - Vol. 77.-P. 445-M73.

281. Meech R.W., Standen N.B. Potassium activation in Helix aspersa neurones under voltage clamp: A component mediated by calcium inflax // J. Physiol. 1975. - Vol. 249.-P. 211-239.

282. Meves H., Pichon Y. The effect of internal and external 4-aminopyridine on the potassium currents in intracellulary perfused squid giant axons // J. Physiol. 1977. -Vol. 268.-P. 511-532.

283. Meves H., Vogel W. Calcium inward currents in internally perfused giant axons // J. Physiol. 1973. - Vol. 235. - P. 225-265.

284. Mori Y., Mikala G., Varadi G., Kobayashi T., Koch Sh., Wakamori M., Schwartz A. Molecular pharmacology of voltage-dependent calcium channels // Jap. J. Pharmacol.- 1996. Vol. 72, N 2. - P. 83-109.

285. Murase K., Nedeljkov V., Randic M. The actions of neuropeptides on dorsal horn neurons in the rat spinal cord slice preparation: an intracellular study // Brain Res. -1982. Vol. 234, N 1. - P. 170-176.

286. Neher E., Lux H.D. Differential action of TEA+ on on two K+-current compounds of amolluscan neurone // Pflüg. Arch. 1972. - Bd. 336. - S. 87-100.

287. Neher E., Sackmann B. Single-channel currents recorded from the membrane of den-ervated frog muscle fibers // Nature. 1976. - Vol. 260. - P. 799-802.

288. Nelson S.H., Stunsland O.S. Variable effects of lidocaine, mepivacaine and bupiva-caine on neuromuscular transmission // Anesthesiol. 1988. - Vol. 69, N 3A. - P. 140.

289. Ness T.J., Gerbhart G.E. Differential effects of morphine and Clonidine on visceral and cutaneous spinal nociceptive transmission in the rat // J. Neurophysiol. 1989. -Vol. 62.-P. 229-230.

290. Nilius B., Hess P., Lansman J., Tsien R. A novel type of cardiac calcium channel in ventricular cells // Nature. 1985. - Vol. 316. - P. 443-446.

291. Nonner W., Rojas E., Stämpfli R. Displacement currents in the node Ranvier. Voltage and time dependence // Pflüg. Arch. 1975. - Bd.354. - S.l-18.

292. North R.A. Opioid receptor types and membrane ion channels // Trends Neurosci. -1986.-N9.-P. 114-117.

293. Nowycky M.C., Fox A.P., Tsien R.W. Three types of neuronal calcium channel with different calcium agonist sensitiviti // Nature. -1985. Vol. 316. - P. 440-443.

294. Nyler W.G. Calcium antagonists. London: Academic Press, 1988. - 347 p.

295. Omote K., Iwasaki H., Kawamata M., Satoh O., Namiki A. Effects of verapamil on spinal anesthesia with local anesthetics // Anesthesia & Analgesia. 1995. - Vol. 80, N3.-P. 444^148.

296. Parkis M.A., Berger A.J. Clonidine reduces hyperpolarisation-activated inward current (Ih) in rat hypoglossal motoneurons // Brain Res. 1997. - Vol. 769, N 9. - P. 108-118.

297. Perez-Reyes E., Cribbs. L.L., Daud A., Lacerda A.E., Bareclay J., Williamson M.P., Fox M., Rees M., Lee J.-H. Molecular characterization of a neuronal low-voltage-activated T-type calcium channel //Nature. 1998. - Vol. 391. - P. 896-900.

298. Peterson B.Z., Tanada T.N., Catterall W.A. Molecular determinants of high affinity dihydropyridine binding in L-type calcium channels // J. Biol. Chem. 1996. - Vol. 271.-P. 5293-5296.

299. Pizarro G., Csernoch L., Uribe I., Rios E. Differential effects of tetracaine on two kinetic components of calcium release in frog skeletal muscle fibres // J. Physiol. -1992.-Vol. 457.-P. 525-538.

300. Plant T.D., Standen N.B. The action of 4-aminopyridine (4-AP) on the early outward current (IA) in Helix aspersa neurones // J. Physiol. 1982. - Vol. 332. - P. 18-19.

301. Pogzig H., Becker C. Voltage-dependent cooperative interactions between Ca-channel blocking drugs in intact cardiac cells // Annals N.Y. Acad. Sci. 1994 . -Vol. 560.-P. 306-308.

302. Ragsdale D.S., McPhee J.C., Scheuer T., Catterall W.A. Molecular determinants of state dependent block of Na+ channels by local anesthetics // Sciense. 1994. - Vol. 265, N5179.-P. 1724-1728.

303. Ritchie J.M., Greene N.M. Local anesthetics. In: Goodman and Gilman's The Pharmacological basis of Therapeutics // N.-Y. Pergamon Press. 1990. - P. 311.

304. Schauf C.L. The interactions of calcium with Myxicola giant axons and a description in terms of a simple surface change model. // J. Physiol. 1975. - Vol. 248. - P. 613-624.

305. Schauf C.L., Davis F.A. Sensitivity of the sodium and potassium channels of Myxicola giant axons to changes in external pH // J. Gen. Physiol. 1976. - Vol. 67. - P. 185-195.

306. Schneider S.P., Eckert W.A. 3rd, Light A.R. Opioid-activated postsynaptic, inward rectifying potassium currents in whole cell recordings in substantia gelatinosa neurons // J. Neurophysiol. 1998. - Vol. 80, N 6. - P. 2954-2962.

307. Schubert B., VanDongen M.J., Kirsch G.E., Brown A.M. p-adrenergic inhibition of cardiac sodium channels by dual G-protein pathways // Sciense. 1989. - Vol. 245. -P. 516-519.

308. Seelig A., Allegrini P.R., Seelig J. Partitioning of local anesthetics into membranes surface change monitored by the phospholipid head-group // Biochemistry and bio-physica acta: Biomembranes. 1988. - Vol. 939 (M 157), N 2. - P. 267-276.

309. Shen K.F., Crain S.M. Dual opioid modulation of the action potential duration of mouse dorsal root ganglion neurons in culture. // Brain Res. 1989. - Vol. 491, N 2. -P. 227-242.

310. Shimooka T., Shibata A., Terada H. The local anesthetic tetracaine destabilizes membrane structure by interaction with polar headgroups of phospholipids // Bioch. et Bioph. Acta. 1992. - Vol. 1104, N 2. - P. 261-268.

311. Simmons M.L., Chavkin C. k-Opioid receptor activation of a dendrotoxin-sensitive potassium channel mediates presynaptic inhibition of mossy fiber neurotransmitter release // Molecular Pharmacology. 1996. - Vol. 50, N. 1. - P. 80-85.

312. Simons T.J.B. Potassium: potassium exchange catalysed by the sodium pump in human red cells // J. Physiol. 1974. - Vol. 237. - P. 123-135.

313. Sinclair J.G. The failure of morphine to attenuate spinal cord nociceptive transmission through supraspinal actions in the cat // Gen. Pharmacol. 1986. — Vol. 17, N 3. -P. 351-354.

314. Sinclair J.G., Lo G.F. Morphine, but not atropine, blocks nociceptor-driven activity in rat dorsal hippocampal neurones // Neurosci. Lett. 1986. - Vol. 68, N 1. - P. 4750.

315. Soldatov N.M., Zuhlke R.D., Bouron A., Reuter H. Molecular structures involved in L-type calcium channel inactivation // J. Biol. Chem. 1997. - Vol. 272. - N 6. - P. 3560-3566.

316. Soldo B.L., Moisés H.C. mu-Opioid receptor activation decreases N-type Ca current in magnocellular neurons of the rat basal forebrain // Brain Res. 1997. - Vol. 758, N 1-2.-P. 118-126.

317. Soldo B.L., Moisés H.C. mu-Opioid receptor activation inhibits N- and P-type Ca channel currents in magnocellular neurones of the rat supraoptic nucleus // J. Physiol. 1998. - Vol. 513. - P. 787-804.

318. Spedding M. Inhibitory effects of local anesthetics on calcium channels in smooth muscle // Brit. J. Pharmacol. 1983. -N 79. - P. 421.

319. Spedding M., Paoletti R. Classification of calcium channels and the sites of action of drugs modifyng channel function // Pharmacol. Rev. 1992. - Vol. 44, N 3. - P. 363-376.

320. Standen N.B. Calcium and sodium ions as charge carriers in the action potential of an identified snail neurone // J. Physiol. 1975. - Vol. 249. - P. 241-252.

321. Strichartz G.R., Ritchie G.M. The action of local anesthetics on ion channels of excitable tissues. In, Local Anesthetics (Strichartz G.R., ed.) Handbook of Experimental Pharmacology Berlin, Springer-Verlag, 1987. - Vol. 81. - P. 21-53.

322. Su X., Wachtel R.E., Gebhart G.F. Inhibition of calcium currents in rat colon sensory neurons by kuppa- but not mu- or delta-opioids // J. Neurophysiol. 1998. - Vol. 80, N6.-P. 3112-3119.

323. Sugiyama K., Muteki T. Local anesthetics depress the calcium current of rat sensory neurons in culture // Anesthesiology. 1994. - Vol. 80. - N 6. - P. 369-378.

324. Sullivan A.F., Dashwood M.R., Dickenson A.H. Alfa-2 Adrenoceptor modulation of nociception in rat spinal cord: location, effects and interactions with morphine // Eur. J. Pharmacol. 1987. - Vol. 138. - P. 169-177.

325. Svoboda K.R., Lupioa C.R. Opioid inhibition of hippocampal interneurons via modulation of potassium and hyperpolarisation-activated cation (Ih) currents // J. Neurosci. 1998. - Vol. 18, N 18. - P. 7084-7098.

326. Taddese A., Nah S.Y., McCleskey E.W. Selective opioid inhibition of small nociceptive neurons // Science. 1995. - Vol. 270, N 5240. - P. 1366-1369.

327. Takahashi K., Yoshii M. Effects of internal free calcium upon the sodium and calcium channels in the tunicate egg analyzed by the internal perfusion technique // J.Physiol. (Gr.Brit.). 1978. - Vol. 279. - P. 519-549.

328. Takano Y., Yaksh T.L. Chronic spinal infusion of dexmedetomidine, St-91 and clonidine: spinal alpha-2 adrenoceptor subtypes and intrinsic activity // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1993. - Vol. 264. - P. 327-335.

329. Tang Cha-Min, Presser F., Morad M. Amiloride selectively blocks the low threshold (T) calcium channel. Science. 1988. - Vol. 240. - P. 213-215.

330. Tauc L. Identification of active membrane areas in the giant neuron of Aplisia // J. Gen. Physiol. 1962. - Vol. 45, N 6. - P. 1099-1116.

331. Terwilliger R.Z., Beitner-Johnson D., Sevarino K.A. et al. A general role for adaptations in G-proteins and cyclic AMP system in mediating the chronic actions of morphine and cocaine on neuronal function // Brain Res. 1991. - Vol. 548. - P. 100110.

332. Thomas R.C. Membrane current and intracellular sodium changes in a snail neurone during extrusion of injected sodium // J. Physiol. 1969. - Vol. 201. - P. 495-514.

333. Tibbs V.C., Gray P.C., Catterall W.A., Murphy B.J. AKAP15 anchors cAMP-dependendent protein kinase to brain Na channels // J. Biol. Chem. 1998. - Vol. 273,N40.-P. 25783-25788.

334. Triggle D.J. Potassium channels and potassium channel modulators // Neurotransmissions. 1990. - Vol. 6, N 3. - P. 1-5.

335. Tsien R.W., Lipscombe D., Madison D.V., Bley K.R. and Fox A.P. Multiple types of neuronal calcium channels and their selective modulation // TINS. 1988. - Vol. 11, N 10.-P. 1234-1239.

336. Van Bogwrt P.P, Snyders D.J. Effects of 4-Aminopiridine on inward rectifying and pacemaker currents of cardiac Purkinje fibers // Pflugers Arch. 1982. - Vol. 394. -N3.-P. 230-238.

337. Wang G.K., Mok W.M., Wang S.Y. Charged tetracaine as an inactivation enhancer in batrachotoxin-modified Na+ channels // Biophysical Journal. 1994. - Vol. 67, N 5.-P.1851-1860.

338. Wilcox G.L, Carlsson K.H., Jochim A., Jurna I. Mutual potentiation of antinociceptive effects of morphine and clonidine on motor and sensory responses in rat spinal cord //Brain Res. 1987. -Vol. 405, N l.-P. 84-93.

339. Willcockson W.S., Kim J., Shin H.K., Chung J.M., Willis W.D. Actions of opioids on primate spinothalamic tract neurons // J. Neurosci. 1986. - Vol. 6, N 9. - P. 2509-2520.

340. Wise R.A. The role of reward pathways in the development of drug dependence // Pharmac. Ther. 1987. - Vol. 35. - P. 227-263.

341. Wolosker H., Pacheco A.G., de Meis L. Local anesthetics induce fast Ca2+ efflux through a nonenergized state of the sarcoplasmic reticulum Ca(2+)-ATPase // J. Biol. Chem. 1992. - Vol. 267. - N 9. - P. 5785-5789.

342. Woolum J.C., Gorman A.L.F. Time dependence of the calcium-activated potassium current // Biophys. J. 1981. - Vol. 36. - P. 297-302.

343. Xiang J.Z., Adamson P, Brammer M.J., Campbell I.C. The k-opiate agonist U50488H decreases the entry of 45Ca into rat cortical synaptosomes by inhibiting N-but not L-type calcium channels // Neuropharmacology. 1990. - Vol. 29, N 5. - P. 439^144.

344. Xu L., Jones R., Meissner G. Effects of local anesthetics on single channel behavior of skeletal muscle calcium release channel // J. Gen. Physiol. 1993. - Vol. 101, N 2.-P. 207-233.

345. Yagi J., Sumino R. Ingibition of hyperpolarization-activated current by clonidine in rat dorsal root ganglion neurons // J. Neurophysiol. 1998. - Vol. 80, N 3. - P. 1094-1104.

346. Yaksh T.L., Noneihed R. The physiology and pharmacology of spinal opiates // Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1985. - Vol. 25. - P. 433-462.

347. Yang J., Ellinor P.T., Sather W.A., Zhang J.F., Tsien R.W. Molecular determinants of Ca2+ channels // Nature. 1993. - Vol. 366. - P. 158-161.

348. Yeh J.Z., Oxford G.S., Wu C.H., Narahashi T. Dynamics of aminopyridine block of potassium channels in squid axon membrane //J. Gen. Physiol. 1976. - Vol. 68. - P. 519-535.

349. Yochikami D., Bagabaldo Z., Olivera B.M. The ingibitory effects of omega-conotoxins on Ca channels and synapses // Annals N.Y. Acad. Sci. 1989. - Vol. 560.-P. 230-248.

350. Yonehara N., Takiuchi S. Involvement of calcium-activated potassium channels in the inhibitory prejunctional effect of morphine on peripheral sensory nerves // Regulatory Peptides. 1997. - Vol. 68, N 3. - P. 147-153.

351. Yoshida S., Matsuda Y., Samejima A. Tetrodotoxin-resistant sodium and calcium components of action potentials in dorsal root ganglion cells of the adult mouse // J. Neurophysiol. 1978. - Vol. 41. - P. 1096-1106.

352. Zhang J.F., Ellinor P.T., Aldrich R.W., Tsien R.W. Molecular determinants of voltage-dependent inactivation in calcium channels // Nature. 1994. - Vol. 372, N 6501.-P. 97-100.

353. Zhang Y., Hartmann H.A., Satin J. Glycosylation influences voltage-dependendent gating of cardiac and skeletal muscle sodium channels // J. Membr. Biol. 1999. -Vol. 171.-P. 195-207.