Влияние ноотропов на потенциалоуправляемые ионные каналы нейрональной мембраны тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.13, кандидат биологических наук Буканова, Юлия Викторовна

• Буканова, Юлия Викторовна
• кандидат биологических наук
• 1998

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Буканова, Юлия Викторовна

СОДЕРЖАНИЕ

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Определение понятия "ноотропы"

1.2. Механизмы действия ноотропов

1.3. Характеристика отдельных ноотропных препаратов

1.3.1. Пирацетам

1.3.2. ГВС-111

1.3.3. Циннаризин

1.3.4. Винпоцетин

1.4. Воздействие ноотропов на ионные каналы

Глава 2. Материалы и методы

Глава 3. Результаты исследований

3.1. Влияние ноотропов на высокопороговый кальциевый ток

3.1.1. Влияние пирацетама и ГВС-111 на lCa

3.1.2. Влияние винпоцетина на lCa

3.1.3. Влияние циннаризина на lCa

3.2. Влияние ноотропов на различные типы высокопороговых калиевых каналов мембраны нейрона

3.2.1. Различные типы калиевых каналов нейронов виноградной улитки

3.2.2. Влияние ноотропов на lK(Ca)

3.2.3. Влияние ноотропов на lK(Ca)

3.2.4. Влияние ноотропов на быстрый калиевый ток

3.2.5. Влияние винпоцетина на смешанный калиевый ток

3.2.6. Сходный профиль в действии разных ноотропов на ионные каналы нейронапьной мембраны

3.2.7. Влияние 4-АР и ТЭА на lK

3.2.8. Влияние дилтиазема на lK

3.3. Сравнительное изучение влияния винпоцетина и циклических нуклеотидов

на калиевый ток

3.3.1. Влияние дцГМФ на 1К

3.3.2. Вычисление коэффициента корреляции между эффектами винпоцетина и дцГМФ

3.3.3. Отсутствие аддитивности эффектов винпоцетина и дцГМФ

3.3.4. Влияние дцАМФ на 1К

3.4. Сравнительное изучение влияния

пирацетама и дцАМФ на калиевый ток

3.5. Исследование взаимодействия ноотропов и других антагонистов ионных каналов с

этанолом

3.5.1. Влияние этанола на 1к

3.5.2. Отсутствие взаимодействия эффектов этанола и ноотропов

3.5.3. Ослабление этанолом блокады калиевых

токов, вызванной дилтиаземом и ТЭА

Глава 3. Обсуждение результатов

Глава 4. Выводы

Список публикаций по материалам диссертации

Список литературы

90

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние ноотропов на потенциалоуправляемые ионные каналы нейрональной мембраны»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Увеличение продолжительности жизни людей в развитых странах ведет к росту доли пожилых и старых людей в обществе. К сожалению, это связано с увеличением количества пациентов, страдающих сенильной деменцей. По данным 1пеюИеп В. (1987), во второй половине 80-х 10% людей в возрасте старше 65 лет страдали деменцией средней тяжести. Продолжающийся рост числа случаев заболевания деменцией является не только медицинской, но и социальной и экономической проблемой, и, как и любое заболевание, снижает качество жизни человека. Разработка эффективных препаратов для лечения деменции является важной фармакологической и терапевтичекской целью. Хотя точная этиология сенильной деменции, включая ее наиболее тяжелую форму, болезнь Альцгеймера, остается неизвестной, прогресс в нейробиологии и молекулярной нейрохимии существенно улучшил понимание механизмов патофизиологических и нейродегенеративных процессов, лежащих в основе патологических возрастных изменений. Изучение механизмов нейродегенеративных процессов делает возможным развитие более целенаправленной терапевтической стратегии, включая разработку ноотропных препаратов.

В настоящее время известно большое количество веществ с разной химической структурой и с различными свойствами, которые обладают способностью улучшать когнитивные функции. Несмотря на то, что физиологические механизмы их влияния на обучение и память активно изучаются во всем мире и постоянно возникают все новые гипотезы, этот вопрос до сих пор остается открытым.

Одним из возможных механизмов действия ноотропов является модуляция работы ионных каналов нейрональной мембраны ДЗоиПаеу е1 а1, 1994/. Специфически влияя на определенные типы ионных каналов, ноотропы могли бы регулировать вход кальция в клетку и т.о. повышать эффективность межнейронной передачи или оказывать цитопротекторное действие, защищая клетки от кальциевой

перегрузки. В пользу этого предположения свидетельствуют данные, подтверждающие способность ноотропов модулировать работу различных типов ионных каналов /Molnar et al, 1995; Капе ko et ai, 1990; Kojima et al, 1991/, a также сообщения о том, что некоторые блокаторы ионных каналов могут влиять на память и обучение /Moller, 1993; Pucilowski, 1992; Lavretsky et al, 1992/. Данные литературы относительно влияния ноотропов на потенциалозависимые ионные каналы в основном касаются кальциевых каналов и являются весьма противоречивыми. Противоречия могут быть обусловленны выбором объекта, а также различиями в концентрациях исследуемых веществ; есть сообщения и о прямо противоположном эффекте разных концентраций ноотропов на кальциевый ток /Yoshii et al, 1994/.

Влияние ноотропов на калиевые каналы остается малоизученным. В то же время потенциалозависимые калиевые каналы крайне важны для нормального функционирования нервной клетки и могут являться важной терапевтической мишенью для различных препаратов, включая ноотропы. Нужно отметить, что и регулирование входа ионов кальция в клетку может осуществляться не только через изменение работы Са2+-каналов, но и путем модуляции работы К+~канагюв.

Кальций является важным ионом, регулирующим многочисленные внутриклеточные процессы. Необходимость строгого контроля за уровнем внутриклеточного кальция возрастает с возрастом, т.к. в результате возрастных изменений повышается чувствительность к кальцию зависимых от него процессов /Hartmann et al, 1993(a,b); Muller et al, 1996/.

Механизм влияния ноотропов на ионные каналы остается практически неизученным. Результаты немногочисленных исследований позволяют предположить сложный характер взаимодействия с вовлечением системы циклических нукпеотидов и G-белков /Yoshii et al, 1991; 1994/.

Литературные данные, касающиеся эффектов ноотропных препаратов, получены на самых разнообразных объектах. Наши эксперименты проводились на нейронах виноградной улитки. Эту модель использовали и другие авторы, изучающие

ноотропные препараты /Пивоваров и др., 1987; ОшкагсИ а!,

1987/.

Всестороннее изучение ноотропных препаратов является актуальным вопросом, которому посвящено большое количество литературы. Это и понятно, т.к. понимание механизмов действия веществ, улучшающих когнитивные функции могло бы стать ступенью к пониманию физиологических механизмов, лежащих в основе таких функций.

Цель и задачи исследования.

Целью настоящей работы являлось изучение влияния препаратов, обладающих ноотропными свойствами, на потенциалоуправляемые кальциевые и калиевые каналы нейрональной мембраны на модели нейронов моллюска.

В группу изучаемых препаратов входили классические ноотропы, широко используемые сегодня для терапии деменций: пирацетам, винпоцетин и циннаризин. Кроме того в работе использовали также новый препарат ГВС-111, который является пептидным аналогом пирацетама и проходит сегодня преклинические испытания / ЭегесЗетп е! а!, 1995/. Конкретные задачи исследования были следующие: -изучение влияния указанных препаратов на высокопороговый кальциевый ток (1са);

-исследование эффектов этих же препаратов при регистрации различных типов высокопорогового калиевого тока, а именно: Са ^-зависимого К+-тока (1К(Са)), К+-тока задержанного выпрямления (1К0) и быстроинактивирующегося К+-тока (1А):

-изучение эффектов ноотропов, а также некоторых классических антагонистов ионных каналов (тетраэтиламмоний, дилтиазем) на калиевые токи на фоне действия этанола;

-оценка возможного участия циклических нуклеотидов в опосредовании эффектов пирацетама и винпоцетина на калиевые токи.

Новизна полученных результатов.

На сегодняшний день в мировой литературе отсутствуют данные о влиянии пирацетама, винпоцетина, циннаризина и ГВС-111 на калиевые каналы нейрональной мембраны. В связи с этим, все наши результаты, касающиеся этого вопроса, являются новыми. Сюда относятся:

1) эффекты ноотропов на различные типы калиевых каналов;

2) сравнительное изучение влияния ноотропов и циклических нуклеотидов на калиевые токи;

3) изучение взаимодействия ноотропов и этанола, а также классических антагонистов ионных каналов и этанола при регистрации калиевых токов.

Новыми также являются результаты о влиянии ГВС-111 на кальциевый ток.

Научно-практическая значимость работы.

Представленные материалы способствуют пониманию механизмов действия ноотропных препаратов. Это может быть важно для разработки новых препаратов, а также для понимания механизмов и сущности корректируемых ими патологий.

Положения, выносимые на защиту.

Потенциалозависимые ионные каналы нейрональной мембраны являются чувствительной мишенью для ноотропных препаратов. Калиевые каналы более чувствительны к действию ноотропов, чем кальциевые каналы.

Апробация диссертации.

Материалы диссертации докладывались на следующих научных конференциях: Региональная конференция ISIN "Простые нервные системы", Пущино, 1994 г.; Международная конференция "Neurochemistry and pharmacology of drug addiction and alcoholism", С.-Петербург, 1996 г.; 5-я Восточноевропейская конференция ISIN, Москва, 1997 г.; XVII съезд Всероссийского

физиологического общества им. И.П. Павлова, Ростов-на-Дону,

1998г.

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 13 работ: 8 статей, 1 из которых опубликована в международном журнале, 5 тезисов

Структура и объем диссертации.

Диссертация включает введение, обзор литературы, описание методики, изложение экспериментальных результатов, обсуждение результатов и выводы. Работа занимает 108 страниц, содержит 28 рисунков. Список цитированной литературы включает 219 источников.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. 1.1. Определение понятия "ноотропы".

Ноотролы представляют собой новый класс психотропных веществ, которые характеризуются тем, что улучшают такие интегративные функции мозга, как память, обучение и внимание при острых и хронических деменциях. Последние могут явиться следствием нарушений мозгового кровообращения, травм, интоксикаций и других органических поражений мозга/Benesova, 1994; Gabryeletal, 1994; Gouliaev et al, 1994; Mondadori, 1993/. При этом в нормальных условиях большинство ноотропов инертны и лишены токсических эффектов /Gabryel et al, 1994; Mondadori, 1993/. В поведенческих экспериментах ноотропы улучшают память и обучение у животных в тестах пассивного избегания, в лабиринтах и др., проявляя колоколообразную дозозависимость /Gouliaev et al, 1994; Mondadori, 1993/. В электрофизиологических экспериментах показано, что различные ноотропы способны усиливать LTP (длительную посттетаническую потенциацию) и восстанавливать ее после повреждений /Ishihara et al, 1989; Molnaretal, 1992, 1994/. LTP является широко распространенной экспериментальной моделью синаптической пластичности; как полагают, она имеет отношение к процессам, лежащим в основе обучения и памяти /Izquierdo, 1994; Teyler et al, 1987/.

В настоящее время известно уже большое количество веществ, имеющих разную химическую структуру и, вероятно, различный механизм действия, которые способны улучшать когнитивные функции. Разные авторы предлагают различную классификацию ноотропных препаратов. Так, Gabryel В. (1994) выделяет два основных класса ноотропов в зависимости от локализации мишеней их действия. К первому классу он относит препараты непосредственно взаимодействующие с нервными клетками. В этот класс входят пирацетам и его аналоги, 2-пирролидинон-дериваты и ноотропы с разной структурой (циннаризин, пиритинол и др.). Ко второму классу ноотропов автор относит те препараты, которые улучшают мозговые функции посредством улучшения кровоснабжения

мозга (винпоцетин, теофиллин, дигидропиридины и др.). Более подробная классификация ноотропов приведена в работе Forstl & Maitre (1989). Авторы подразделяют ноотропные препараты на следующие классы:

1. ноотропы группы пирацетама

2. препараты ко-дергокрин-типа

3. препараты типа винкамина

4. холиномиметики

5. ингибиторы холинэстеразы

6. предшественники холи на

7. психостимуляторы

8. вещества, повышающие энергетический обмен мозга

9. вазодилататоры

10. антианоксические агенты

11. витамины и родственные соединения

12. антидепрессанты, антипсихотики и а гон исты бензодиазепина

13. пептиды и ингибиторы ферментов

A. анологи АКТГ и вазопрессина

Б. тиротропин-рилизинг гормон, его аналоги

B. соматостатин, холецистокинин, нейропептид Y

Г. ангиотензин II, ингибиторы ангиотензин-

конвертирующего фермента

14. фактор роста нервов и ганглиозиды.

1.2.. Механизмы действия ноотропов.

Одним из первых объяснений механизма действия ноотропов была гипотеза, предполагающая их влияние на холинергическую систему /Benesova, 1994; Mondadori, 1993; Sarter, 1991/. Эта гипотеза зародилась после того, как были получены свидетельства участия холинергической системы в процессах обучения и памяти: был обнаружен дефицит ацетилхолинтрансферазы у больных деменцией и тот факт, что ноотропы вызывают улучшение памяти при скополамин-индуцированной амнезии, а скополамин, как известно, взаимодействует с холинергической системой /D räch man, 1977; Schindler, 1989; Hock F.J.,1995/. В пользу холинергической гипотезы говорит и усиление ноотропами

высокоаффинного поглощения холи на, описанное некоторыми авторами /Pugsley et al, 1983/, а также способность некоторых соединений этой группы ингибировать ацетилхолинэстеразу /Drukarch et al, 1987/. В то же время другие авторы считают маловероятным специфичекское участие ацетилхол и на в процессах обучения и памяти и считают его скорее вовлеченным в процессы, лежащие в основе внимания /Blokland, 1995/.

В дальнейшем, нейрохимическое изучение ткани мозга умерших от сенильной деменции показало, что при деменциях страдают и другие нейротрансмиттерные системы. Так, было обнаружено снижение уровня катехоламинов и 5-НТ вследствие патологически увеличенной активности моноаминооксидазы В- ключевого фермента в деградации этих медиаторов /Oreland et al, 1986/. Классическими представителями веществ, улучшающих моноаминергическую передачу в мозге являются э р гот - ал кал о и д-д е р и ват ы, которые вза и м оде й ст ву ют с рецепторами норадреналина, дофамина и 5-НТ, а также улучшают метаболизм, повышая утилизацию глюкозы /Markstein, 1989; Meier-Ruge, 1986/.

Данные, касающиеся вовлечения системы возбуждающих аминокислот (глутамат, аспартат) в когнитивные процессы довольно противоречивы. С одной стороны, установлено, что при деменции Альцгеймеровского типа повышается уровень глутамата в спиномозговой жидкости, что положительно коррелирует с ухудшением когнитивных функций /Pomara et al, 1992; Smith et al, 1985/. Повышенный уровень глутамата, возможно, отражает повышенную глутаматергическую активность мозга больных, что может привести к повышению входа ионов кальция через каналы NMDA-рецептора и к разрушению клеток от кальциевой перегрузки. В литературе есть данные, что некоторые ноотропы (идебенон, винпоцетин) способны защищать нейроны от глутамат-индуцированной цитотоксичности /Miyamoto et al, 1989/. С другой стороны обнаружено, что индукция LTP сопровождается усилением тока через АМРА-рецептор и сходное усиление тока вызывают ноотропы группы пирацетама; показано также, что они повышают освобождение глутамата в срезах гиппокампа /Marchi et al, 1990/.

Свой вклад в процесс старения и развития деменций вносят оксигенные свободные радикалы, которые атакуют мембраны и другие клеточные структуры, вызывая их разрушение. Обнаружено, что некоторые ноотропы обладают способностью связывать свободные радикалы и т.о. защищать клетки от их воздействия /Benesova, 1994/.

Интересно, что ноотропы группы пирацетама эффективны только при определенной концентрации стероидов в крови /Mondadori, 1993/, что вместе с известной способностью адренокортикотропного гормона и кортикотропин-рилизинг-фактора улучшать память и обучение /Chou et al, 1995; De Wied, 1974/ показывает важную роль стероидов в коррекции когнитивных расстройств.

1.3. Характеристика отдельных ноотропных препаратов.

Ниже мы приводим более подробную характеристику тех ноотропных препаратов, фармакологическая активность которых изучалась в нашей работе. Три из них (пирацетам, винпоцетин и циннаризин) широко используются в клинике; ГВС 111 в настоящее время проходит преклинические испытания.

1.3.1. Пирацетам.

2-оксо-1 -пиррол идинилацетамид

Молекулярная формула C6H10N2

Молекулярный вес 142,15

Пирацетам является основным ноотропных препаратов. Был синтезирован в 1972г. Giurgea С., который и ввел термин "ноотропы". По химической структуре пирацетам сходен с ГАМ К, однако, в организме он в ГАМ К не превращается, не изменяет ее содержания и с ГАМК-рецепторами не взаимодействует /Bering et al, 1985; Giurgea, 1976; Gamzu et al, 1989/. Пирацетам малотоксичен: в острых опытах на животных летальная доза превышает 10 г/кг при внутривенном введении, в то время как его терапевтические дозы составляют 200-500 мг/кг /Машковский, 1994/. Пирацетам широко используется в клинике при

Н С—СИ

H с с = о

2 У

¿н —С—NH 2 2

представителем группы

заболеваниях нервной системы, особенно связанных с сосудистыми нарушениями и патологией обменных процессов мозга, в т.ч. в комплексной терапии старческих деменций /Herrmann et al, 1991; Hock, 1995/.

Пирацетам используют также для купирования абстинентных, пре- и делириозных состояний при алкоголизме и наркоманиях, а также в случаях острого отравления алкоголем и некоторыми другими наркотическими средствами. При хроническом алкоголизме пирацетам назначают для уменьшения явлений астении, интеллекту ал ьно-мнестических и других нарушений психической деятельности /Машковский, 1994/.

Пирацетам оказывает положительное влияние на обменные процессы и на кровообращение мозга. Он стимулирует окислительно-восстановительные процессы, повышает утилизацию глюкозы, улучшает региональный кровоток в ишемизированных участках мозга, ускоряет оборот АТФ, повышает активность аденилатциклазы, ингибирует нуклеотидфосфатазу, ингибирует Ыа+/К+-АТФазу и Мд2+-АТФазу /Gouliaev et al, 1994; Gabryel et al, 1994; Nicholson, 1990; Hock, 1995; Машковский, 1994/. В результате улучшения энергетических процессов под действием пирацетама повышается устойчивость ткани мозга к гипоксии и токсическим воздействиям. Хотя сам пирацетам не является антиконвульсантом, он способен потенциировать действие некоторых препаратов этой группы /Chaudhry et al, 1992/.

Описано взаимодействие пирацетама с различными нейротрансмиттерными системами. Так, пирацетам устраняет амнезию и уменьшение утилизации глюкозы, вызванные мускариновым антагонистом скополамином, т.е. восстанавливает холинергическую активность /Chopin et al, 1992; Lenegre et al, 1988; Hock, 1995/; хроническое использование пирацетама вызывает повышение количества мускариновых рецепторов и их аффинности к л и ганда м /Via па et al, 1992/. Пирацетам устраняет связанное с возрастом уменьшение содержания биогенных аминов в мозге, вызывает увеличение оборота норадреналина и дофамина в мозге, модулирует активность МАО /Станчева, др., 1988; Буров и др., 1992; Gabryel et al, 1994/. Пирацетам усиливает АМРА-зависимый кальциевый ток и повышает максимальную плотность

связывающих сайтов для AM PA /Copani et ai, 1992/, а блокатор NMDA-каналов кетамин ингибирует улучшающее влияние пирацетама на память /Zhang et al, 1991/. Действие пирацетама зависит от концентрации стероидов в крови. Адреналэктомия или фармакологическая блокада синтеза стероидов предупреждает улучшающее действие пирацетама на память; способность к обучению при этом не изменяется. Альдостерон и кортикостерон восстанавливают эффект пирацетама у адреналэктомированных животных, однако, высокие дозы этих гормонов оказывают эффект, сходный с адреналэктомией, т.е. устраняют влияние пирацетама на память при сохранении способности к обучению /Matejcek, 1980; Mondadory, 1993/. Пирацетам устраняет амнезию, вызванную ингибированием белкового синтеза, нормализует текучесть мембран, уменьшенную с возрастом или под действием фармакологических факторов, а также неспецифически стабилизирует мембраны при стрессе /Gouliaev et al, 1994/. Уменьшая пероксидацию липидов, пирацетам восстанавливает функцию иммунной системы при стрессе, когда из-за усиления пероксидации липидов ингибируется Т-клеточный компонент иммунной системы /Silvestrov et al, 1991/.

1.3.2. ГВС-111.

1М-фенил-ацетил-1_-пролилглицин-эфир

ГВС-111 является новым пептидным аналогом пирацетама, синтезирован в Институте фармакологии РАМН (Москва) /Зе^еп'т еХ а1, 1995/. Как показали результаты поведенческих экспериментов на животных ДМгоузкауа еХ а1, 1994/, ГВС-111 является гораздо более эффективным ноотропным препаратом, чем пирацетам; его действующие концентрации в 400 раз ниже таковых для пирацетама /Оз^оуэкауа е1 а!, 1994/. Так же как и пирацетам, ГВС-111 взаимодействует с холинергической и глутаматергической системами /СМгоуэкауа е! а!, 1994/.

Молекулярная формула C17H22N20 4 Молекулярный вес 318

О = А_СН С Н ОС2Н5 2 6 5

1.3.3. Циннаризин.

Транс-1 -циннамоил-4--дифенилметил пиразин Молекулярная формула C26H28N2 Молекулярный вес 368,5

м *сн = СН—СН _ N? IN2 2 ^—'

N—СН

Циннаризин является производным пиперазина. В дозе 75100 мг он улучшает физические и ментальные функции у больных церебральным атеросклерозом /Kostowski et al, 1986/. В настоящее время циннаризин в основном используется для коррекции вестибулярных расстройств, а также считается одним из наиболее эффективных цереброваскулярных средств, вместе с тем он способен усиливать действие седативных средств и алкоголя /Shupak et al, 1994; Dollery, 1991 ; Машковский, 1994/. Циннаризин оказывает непосредственное спазмолитическое действие на кровеносные сосуды, уменьшает их реакцию на биогенные сосудосуживающие вещества /Gabryel et al, 1994; Машковский, 1994/, повышает способность эритроцитов к деформации и уменьшает вязкость крови, а также повышает устойчивость тканей к гипоксии /Машковский, 1994/. Кроме того, препарат проявляет свойства антиконвульсанта /Pucilowski, 1992; Veitch et al, 1994/. Основным механизмом действия циннаризина считают его способность блокировать L-, Т- и N-типы кальциевых каналов плазматической мембраны /Cortijo et al, 1990; Godfraind, 1974,1981; Dollery, 1991/. Циннаризин способен воздействовать не только на плазмолемму, но и на внутриклеточные образования /Coryijo et al, 1990/; так, он является ингибитором выброса Ca¿+ из эндоплазматического ретикулума /Tanaka et al, 1996/, а также ингибирует митохондриальные комплексы I и II. Последним его свойством, вероятно, можно объяснить случаи возникновения паркинсонизма под действием этого препарата /Veitch et al, 1994; Ruiz et al, 1992/.

1.3.4. Винпоцетин.

Этиловый эфир аповинкаминовой кислоты Молекулярная формула

C19HoRNOO

12ri26,N2w 3

Молекулярный вес 354 3 g 2 5

Винпоцетин является полусинтетическим производным алкалоида девинкана, содержащегося в растении барвинке семейства кутровых. Винпоцетин занимает особое место среди ноотропных средств. Это сильный вазоактивный препарат с выраженным ноотропным эффектом. С одной стороны винпоцетин наряду с циннаризином относят к цереброваскулярным препаратам /Машковский, 1994/. Винпоцетин расширяет сосуды мозга, усиливает кровоток, улучшает снабжение мозга кислородом. С другой стороны, предполагают, что ноотропный эффект винпоцетина связан не только с его вазоактивными свойствами /Лебедева, 1989; Coleston et а!, 1988; Nicholson, 1990/. В клинике винпоцетин применяют при неврологических и психических нарушениях, связанных с расстройствами мозгового кровообращения, при расстройствах памяти, а также в геронтологии в комплексной терапии деменций /Лебедева, 1989; Машковский, 1994; Gabryel et al, 1994/. Винпоцетин влияет на энергетический обмен клеток, способствуя утилизации глюкозы и повышая образование АТФ; уменьшает агрегацию тромбоцитов, способствует деформируемости эритроцитов, чем уменьшает патологически повышенную вязкость крови и способствует микроциркуляции /Машковский, 1994; Gabryel et al, 1994/. Кроме того, винпоцетин ингибирует фосфодиэстеразу циклических нуклеотидов, способствуя накоплению в тканях цГМФ (и в меньшей степени цАМФ) /Gabryel et al, 1994; Hagiwara et al, 1984; Hidaka et al, 1984/. Винпоцетин повышает оборот катехоламинов в мозге /Chang, 1985/ и модулирует освобождение нейротрансмиттеров /Nicholson, 1990/, ингибирует обратное поглощение аденозина и потенциирует нейропротекторные свойства последнего /Dragnac, 1986; Fredholm et al, 1983; Krieglstein et al, 1991/. Этот препарат способен блокировать потенциалозависимые Са-/Kaneko et al, 1990/ и Na- /Molnar et al, 1995/ каналы

нейрональной мембраны, чем, по мнению авторов, могут, отчасти, быть обусловлены нейропротекторные и антиконвульсантные /Schmidt, 1990/ свойства этого препарата.

1.4. Воздействие ноотропов на ионные каналы.

Несмотря на большое количество описанных к настоящему времени эффектов ноотропов и обилие гипотетических механизмов их действия, некоторые авторы предполагают наличие некоторого единого основного действия ноотропов, по отношению к которому другие описанные эффекты являются второстепенными. Таким основным эффектом, через который ноотропы могли бы реализовывать свое фармакологическое действие, может быть их влияние на специфические компоненты, присутствующие в мембранах возбудимых клеток, т.е. на ионные переносчики или ионные каналы /Gouliaev et al, 1994/. По мнению авторов, модулируя работу ионных каналов, ноотропы могут потенциировать работу определенных нервных путей, повышая эффективность межнейронной передачи. О важной роли ионных каналов в пластических изменениях межнейронной передачи, лежащих в основе обучения и памяти, свидетельствуют сообщения о вовлечении различных типов ионных каналов в те или иные формы синаптической пластичности /Aniksztejn et al, 1991; Edmonds et al, 1990; Forghani et al, 1995; Huber et al, 1995(a,b); Alkon, 1984; Dejonge et al, 1990/.

В настоящее время вопрос о влиянии ноотропов на ионные каналы нейрональной мембраны привлекает большое внимание исследователей. Получены результаты, свидетельствующие о влиянии ноотропов на потенциалозависимые натриевые /Rogawski, 1987; Molnar et al, 1995/, кальциевые /Kaneko et al, 1990; Koike, 1993; Yoshii et al, 1994/ и калиевые /Drucarch et al, 1987; Kojima et al, 1991; Olpe et al, 1982/ каналы. Так, ноотропы группы пирацетама (амирацетам, нефирацетам) способны в зависимости от дозы ингибировать или стимулировать потенциалозависимый кальциевый ток (lCa), причем на разных объектах они действуют преимущественно на N- или L-тип кальциевых каналов /Koike, 1993; Yamada et al, 1994; Yoshii et al, 1991, 1994/.

Koike H. (1993) изучал влияние амирацетама на потенциалозависимый кальциевый ток (lCa) изолированных нейронов гиппоталамуса крыс. Как показали результаты, амирацетам селективно блокировал N-подтип кальциевого тока, не влияя заметным образом на L- и Т-подтипы. При этом эффект был потенциалозависимым, он обнаруживался лишь на положительных тест-стимулах.

Yamada К. et al (1994) обнаружили, что блокаторы различных подтипов потенциалозависимых кальциевых каналов (нифедипин, флунаризин, неомицин, LaCI3) ингибировали восстанавливающий эффект нефирацетама на реакцию пассивного избегания у мышей, предварительно ухудшенную действием скополамина. Антагонист низкопороговых кальциевых каналов NiCI2 подобного действия не оказывал. Основываясь на полученных результатах, авторы предположили, что восстанавливающее влияние нефирацетама на ухудшенную скополамином реакцию пассивного избегания требует вовлечения активации высокопороговых, но не низкопороговых кальциевых каналов.

Изучая влияние нефирацетама и амирацетама на медленный потенциалозависимый кальциевый ток клеток нейробластомы млекопитающих, Yoshii М. et al (1994) обнаружили, что в зависимости от дозы эффекты этих ноотропных препаратов могут быть противоположными. В низких концентрациях (0,1-1 мкМ) нефирацетам вызывал дозозависимое увеличение пиковой амплитуды lCa (до 200% по отношению к контролю). Однако, дальнейшее увеличение концентрации препарата вызывало ослабление эффекта, а в концентрации 100 мкМ нефирацетам уже значительно уменьшал пиковую амплитуду кальциевого тока (на 82% по отношению к контрольному уровню). Амирацетам действовал сходным образом, но слабее. Авторы предположили наличие двух сайтов связывания для ноотропов: высокоаффинного, взаимодействуя с которым ноотропы вызывают увеличение амплитуды lCa. и низкоаффинного, связывание с которым оказывает противоположный эффект.

В работе Kelly K.M. et al (1991) описано ингибирующее влияние ноотропа такрина на потенциалозависимый кальциевый ток в нейронах крысы. При этом обнаружено, что

препарат эффективно блокировал как низкопороговый (Т-подтип),так и высокопороговый (N/L-подтипы) кальциевый ток. Концентрация такрина в этих экспкер и ментах составляла 10 мкМ и более, что существенно превышает его терапевтические дозы.

Kaneko S. et а! (1990) изучали влияние группы ноотропов (бифемелан, идебенон, винпоцетин, амирацетам, пирацетам, др.) на потенциалозависимые кальциевые каналы ооцитов лягушки, обработанных мРНК-ой мозга морской свинки. Ноотропы ингибировали кальциевый ток с различной эффективностью. Наиболее эффективными блокаторами оказались бифемелан (IC50=48 мкМ), идебенон (1С50=100 мкМ) и винпоцетин (1С50=105 мкМ). Эффект бифемелана зависел от потенциала тест-стимула: не проявляясь на отрицательных потенциалах, он впервые обнаруживался на -10 мВ и усиливался при увеличении амплитуды деполяризующих стимулов. Бифемелан сдвигал кривую зависимости I-V влево по оси потенциалов; другие изучаемые ноотропы этим эффектом не обладали. Пирацетам и анирацетам не влияли на lCa на этом объекте. Авторы предположили, что блокада высокопороговых кальциевых токов нейрональной мембраны может вносить свой вклад в антиишемическую и антигипоксичкскую активность ноотропных препаратов.

В результате недавних исследований, проведенных P.Molnar et ai (1995) на нейронах крысы, было обнаружено, что винпоцетин способен блокировать и потенциалозависимые натриевые каналы. Винпоцетин уменьшал амплитуду натриевого тока дозозависимым образом, с Ю50=44,2 мкМ, а также сдвигал инактивационную кривую влево по оси потенциалов, что, по мнению авторов, указывает на преимущественное связывание винпоцетина с инактивированными каналами. Авторы полагают, что описанная способность винпоцетина блокировать потенциалозависимые натриевые каналы может являться одним из возможных механизмов его нейропротекторного и антиконвульсантного действия.

Все описанные выше работы касаются влияния ноотропов на каналы входящего тока, формирующие передний фронт потенциала действия (ПД). Блокада этих каналов, очевидно, приводит к уменьшению амплитуды ПД и снижению входа

tj I Г\ ,

Ca в клетку. Однако, регуляция входа Са в клетку может осуществляться не только путем блокады каналов входящего тока, но и модуляцией работы каналов выходящего тока (калиевых каналов), формирующих задний фронт ПД. Действительно, блокируя калиевые каналы, можно увеличить длительность ПД и усилить вход Са2+ в клетку, и, наоборот, усиление калиевого тока приведет к снижению входа Са в клетку. Между тем, сообщений о влиянии ноотропов на потенциалозависимые калиевые каналы (lK) в литературе явно недостаточно. Единственным исследованным в этом отношении ноотропом является такрин. Такрин -антихолинэстеразный препарат, который используется при расстройствах, связанных с дефицитом ацетилхолина (АХ). По структуре такрин похож на 4-аминопиридин, и, как и последний, улучшает когнитивные функции у больных болезнью Альцгеймера /Davis К.М. et al, 1992; Farlow et al, 1992; Summers et al, 1981,1986/. В результате исследований свойств такрина была обнаружена его способность ингибировать потенциалозависимый калиевый ток в клетках синоатриального узла кролика /Kotake et ai, 1990/, в гигантском аксоне Myxicola /Schauf, 1987/ и в аксоне речного рака /Kojima et al, 1991/. Сходные результаты были получены Drukarch В. et al (1987) на идентифицированных нейронах Lymnaea stagnalis. Такрин увеличивал длительность потенциала действия, блокируя выходящий калиевый ток. Вместе с тем есть и сообщения противоположного характера о стимуляции такрином калиевой проводимости /Робакидзе, 1995/. Rogawski М.А. (1987) изучал влияние такрина на потенциалозависимые ионные каналы в нейронах гиппокампа крыс. Такрин блокировал быстрый калиевый ток (IC50=30 мкМ), а в концентрациях 0,2-2 мкМ -натриевый и медленный калиевый токи. Однако, при клиническом использовании такрина его концентрация в плазме крови составляет лишь 0,02 мкМ, а при концентрации 0,7 мкМ начинаются побочные эффекты. Поэтому, авторы не считают возможным привлекать ингибирование потенциалозависимых ионных каналов такрином для объяснения механизмов терапевтического действия этого препарата.

К сожалению, в настоящее время в литературе отсутствуют данные о влиянии на калиевые каналы нейрональной мембраны таких широко используемых в клинике ноотропов, как пирацетам, винпоцетин и циннаризин.

Что касается изучения механизмов влияния ноотропов на ионные каналы, то следует отметить, что эти исследования в настоящее время находятся в начальной стадии. Нам известно только две работы, авторы которых исследовали механизмы влияния ноотропов на lCa /Yoshii et al, 1991,1994/. Результаты позволили авторам предположить вовлечение цАМФ-системы и G белков в развитие наблюдаемых эффектов. В связи с этим интересно отметить, что, как показали недавние исследования, некоторые типы G-белков вовлечены в процессы консолидации и хранения памяти /Chou et al, 1995; Fujimoto et al, 1996/. Известно также и об участии в этих процессах системы циклических нуклеотидов /Chou et al, 1995; Chute et al, 1981; Greengard et al, 1987; Bernabeu et al, 1996; Randt et al, 1982; lack et al, 1995/ и реакции фосфорилирования /Fukunaga et al, 995; Lisman, 1994; Sossin et al, 1994; Zhao et al, 1995/.

Другим подходом к изучению роли ионных каналов в эффектах ноотропов является попытка выявить ноотропные свойства у препаратов, известных до сего времени как классические антагонисты ионных каналов.

Одним из наиболее изученных в этом отношении веществ является нимодипин, блокатор кальциевых каналов дигидропиридинового типа, который оказался весьма эффективным при лечении деменций /Moller, 1993; Scriabine et al, 1989; Pucilowski, 1992: Shuurman et al, 1994; Hock, 1995; Gabryel et ai, 1994/. Нимодипин улучшает обучение после хирургической травмы мозга, а также предупреждает ретроградную амнезию после гипоксии у крыс /Izquierdo, 1990/. Однако, в литературе есть и сообщения противоположного характера, свидетельствующие об ухудшении памяти под действием блокаторов кальциевых каналов /Lee et al, 1991 ; Maurice et al, 1995; Clements et ai, 1995; Yamada et al, 1994/.

Немаловажными представляются также данные, касающиеся наличия психотропных свойств и у некоторых неселективных блокаторов потенциалозависимых калиевых каналов. Особое внимание привлекает способность этих

препаратов улучшать обучение и память, особенно при патологическом ухудшении этих функций /Wesseling et al, 1984; Lavretsky, 1985; Kurihara, 1986; Ueki et al, 1989; Davison et al, 1988; De Noble et al.1990/. Блокаторы калиевых каналов, относящиеся к группе амиридинов, вызывают улучшение при различных нейропатиях, при повреждениях спинного мозга и при множественном склерозе /Lavretsky, 1985; Davis F.А, 1990/; кроме того, эти вещества проявляют свойства анапептиков и стимулируют ЦНС/Glover, 1982/, а также уменьшают эффекты барбитуратов и се дативное действие общих анестетиков. Однако, значительной стимуляции можно добиться только при использовании высоких доз препаратов, при которых могут появляться побочные эффекты, что ограничивает клиническое использование этих препаратов /Lavretsky et al, 1992/.

О способности антагонистов калиевых каналов положительно влиять на когнитивные функции могут свидетельствовать также результаты электрофизиологических экспериментов, в которых показана индукция LTP в срезах гиппокампа при кратковременной аппликации тетраэтиламмония (ТЭА) или 4-аминопиридина /Aniksztein et al, 1991 ; Huber et al, 1995а/.

Одним из возможных механизмов, посредством которого неселективные блокаторы калиевых каналов могут улучшать состояние больных деменцией, считают усиление высвобождения ацетилхолина (АХ), вызываемое этими препаратами /Lavretsky et al, 1992; Hermann et al, 1981 ; Nickolson et al, 1990/. Если учесть, что АХ сам способен блокировать калиевые каналы в холинергических нейронах /Sims et al, 1990/, то блокаторы калиевых каналов, удлинняя потенциал действия и увеличивая высвобождение АХ, который в свою очередь будет поддерживать блокаду калиевых каналов, способны т.о. вызвать длительную стимуляцию холинергической трансмиссии /Lavretsky et al, 1992/. Этим же механизмом можно объяснить способность блокоторов калиевых каналов восстанавливать синаптическую проводимость в периферической нервной системе, в спинном мозге и в нейромышечных синапсах /Davis F.A. et al, 1990; Targ et al, 1985; Stefoski et al, 1987/. Однако, холиномиметики и ацетилхолин сами по себе не вызывают значительного

улучшения состояния больных. В то же время, в сочетании с блокаторами калиевых каналов они имели положительный терапевтический эффект ДЬа1 е1 а1, 1983; СИа1е1Пег е1 а1, 1990; Еаддег е1: а1, 1991/. Это дает основания полагать, что холинергическая стимуляция не является единственным механизмом улучшения когнитивных функций блокаторами калиевых каналов.

В некоторых случаях терапевтический эффект может быть достигнут не блокадой, а, наоборот, активацией ионных каналов /1_а\л/БОП, 1996/. Как уже отмечалось, некоторые ноотропы способны активировать потенциалозависимый кальциевый ток /УобИп е1: а1, 1991,1994/. Этот эффект, как предполагается, обусловливает наблюдаемое при действии ноотропов усиление эффективности синаптической передачи.

В то же время, как уже отмечалось, для положительной регуляции когнитивных функций немаловажным является не только стимуляция входа Са2+ в пресинаптическое окончание, но и ограничение входа Саг+ в постсинаптические области нейрона с целью предотвращения гибели клетки от кальциевой перегрузки. В связи с этим в литературе все шире обсуждается вопрос об использовании в терапии деменций препаратов, способных активировать калиевые каналы и т.о. снижать поступление Са2+ в клетку. Обсуждается возможность активации различных типов калиевых каналов: как тех, активация которых приводит к гиперполяризации мембраны, так и других, активация которых увеличивает длительность потенциала действия Дашэоп, 1996/.

Необходимость развития направления в терапии деменций, состоящего в использовании активаторов калиевых каналов, основывается также на одной из биологических особенностей, отмеченных недавно у больных болезнью Альцгеймера. Эта особенность состоит в том, что в клетках этих больных обнаружено отсутствие некоторых типов калиевых каналов. Так, во-первых, на постмортальном материале было показано, что в некоторых областях мозга больных отсутствует связывание меченых маркеров калиевых каналов /1кес!а е! а1, 1991/. Во-вторых, на фибробластах больных болезнью Альцгеймера, в отличие от фибробластов здоровых людей, не регистрируются некоторые типы калиевых токов /Е1:сИеЬегпдагау е! а1, 1997/. В-

третьих, ß-амилоидный пептид, накопление которого в мозге считается характерным признаком болезни Альцгеймера, угнетает калиевый ток как на фибробластах здоровых людей /Etcheberrigaray et al, 1997/, так и на нейронах гиппокампа крыс /Good et al, 1996/.

К настоящему времени при проведении экспериментов на животных накоплено уже немало данных, указывающих на антигипоксические, нейропротекторные и антиконвульсантные свойства активаторов калиевых каналов.

Как показали Ben-Ari Y. et al (1990), активация калиевых каналов предотвращает деполяризацию нейронов гиппокампа при аноксии. Возникающая при гипоксии деполяризация, как полагают, по крайней мере частично обусловлена высокой концентрацией возбуждающих аминокислот/Miller, 1990/. В результате недавних исследований обнаружено, что некоторые активаторы калиевых каналов ингибируют высвобождение глутамата в условиях гипоксии /Zini et al, 1993/. Кроме того, некоторые активаторы калиевых каналов способны влиять на внутриклеточное содержание кальция, ингибируя функции внутриклеточных кальциевых депо /Chopra et al, 1992/. Нейропротекторные свойства активаторов калиевых каналов подтверждаются и исследованиями Goodman Y. et al (1996). Активаторы калиевых каналов снижают судорожную активность в опытах на животных и in vitro /Gandolfo et al, 1989; Del Pozo et al, 1990; Popoli et al, 1991; Mattia et al, 1994; Alzheimer et al, 1988/. Однако, несмотря на обилие экспериментальных данных, позволяющих предполагать возможность клинического использования активаторов калиевых каналов, разработка стратегий по их терапевтическому использованию находится сегодня в начальной стадии.

Проблема регуляции входа ионов кальция в клетку приобретает особый интерес в свете данных, касающихся возрастных изменений уровня внутриклеточного кальция, [Ca2+]jn. Различные авторы описывают увеличение /Martinez et al, 1988/, уменьшение /Hartmann et al, 1993(b); Verkhratsky et al, 1994; Strosznajder et al, 1994/ или отсутствие /Giovanelli et al, 1987; Manger et al, 1987; Michaelis et al, 1984/ связанных с возрастом изменений [Ca2+]in. Противоречия, по-видимому, связаны с тем, что в различных областях мозга возрастные изменения

могут носить различный характер. Так, с возрастом внутриклеточный уровень кальция уменьшается в гиппокампе и в кортексе, но не в стриатуме и церебеллуме /Hartmann et al, 1996; Muller et al, 1996/. Авторы полагают, что описанные возрастные изменения [Ca2+]jn связаны с нарушениями работы механизмов, регулирующих трансмембранные перемещения ионов Ca*' и не связаны с функционированием внутриклеточных кальциевых депо /Hartmann et al, 1993(b); Muller et al, 1996/. В пользу этого предположения говорят данные об ослаблении кальциевых токов в нейронах гиппокампа старых крыс /Reynolds et al, 1989/. Уменьшение [Ca2+]in с возрастом сопровождается повышением чувствительности к кальцию различных Са2+-зависимых процессов /Hartmann et al, 1993(a,b); Muller et al, 1996/. Следовательно, возрастает необходимость строгого контроля за внутриклеточным содержанием кальция. Однако, в неблагоприятных условиях (гипоксия, гипогликемия, др.) способность клеток контролировать [Ca2+]jn может снизиться, что приведет к драматическим последствиям.

Учитывая выше изложенное становится понятным, сколь важной может оказаться способность лекарственных препаратов регулировать уровень свободного кальция в нервной клетке посредством регуляции работы ионных каналов плазматической мембраны.

Заключение диссертации по теме «Физиология», Буканова, Юлия Викторовна

Глава 4. ВЫВОДЫ.

1. Ноотропы ГВС-111, пирацетам, винпоцетин и циннаризин уменьшают амплитуду высокопорогового кальциевого тока в нейронах моллюска Helix.

2. ГВС-111, винпоцетин и пирацетам (но не циннаризин) эффективно изменяют амплитуду высокопороговых калиевых токов: 1к(са). ¡ко и 'а- Регуляция ноотропами калиевых токов требует в среднем на порядок меньших концентраций, чем регуляция кальциевых токов.

3. Эффекты ГВС-111, пирацетама и винпоцетина зависят от типа калиевого тока. Все три препарата сильнее всего блокируют lK(Ca), умеренно блокируют lKD и слабо блокируют или даже усиливают lA.

4. Антагонист ионных каналов дилтиазем, который не обладает ноотропными свойствами, характеризуется другим "канальным профилем". Он с одинаковой эффективностью блокирует все три типа калиевого тока.

5. дцГМФ (но не дцАМФ) имитирует эффекты винпоцетина на различные типы калиевых токов. Наблюдается статистически значимая корреляция между эффектами дцГМФ и винпоцетина, зарегистрированными на одних и тех же клетках. При совместной аппликации винпоцетина и дцГМФ аддитивности эффектов этих препаратов не наблюдалось. Результаты позволяют предполагать опосредование эфффектов винпоцетина на калиевые токи циклическим ГМФ.

6. Этанол не изменяет эффектов ноотропов на калиевые токи, в то время как блокирующие эффекты некоторых классических антагонистов ионных каналов (ТЭА, дилтиазем) ослабляются под влиянием этанола.

7. В работе впервые показано, что калиевые каналы нейрональной мембраны являются более чувствительной мишенью для ноотропов, чем кальциевые каналы, и что эффекты ноотропов зависят от типа калиевого канала.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО МАТЕРИАЛАМ ДИССЕРТАЦИИ

1. Буканова Ю.В. Влияние пирацетама на потенциалозависимые ионные каналы нейронов виноградной улитки: Тезисы региональной конференции ISIN "Простые нервные системы", Пущи но, 1994, С. 5.

2. Буканова Ю.В., Солнцева Е.И. Ноотроп винпоцетин блокирует калиевый ток задержанного выпрямления сильнее, чем высокопороговый кальциевый ток: Ж. В.Н.Д. им. Павлова, 1996, 46(5), 911-6.

3. Буканова Ю.В., Солнцева Е.И. Антагонист кальциевых каналов дилтиазем эффективно блокирует два типа калиевых каналов нейрональной мембраны: Бюлл. эксп. биол. мед., 1997, 124(9), 271-4.

4. Буканова Ю.В., Солнцева Е.И. Изменение кальциевого и калиевого тока нервной клетки при раздельном и совместном предъявлении дилтиазема и этанола: Доклады РАН, 1998, 362(1), 130-3.

5. Буканова Ю.В., Солнцева Е.И,, Скребицкий В.Г. Влияние винпоцетина на различные типы высокопорогового калиевого тока нейронов моллюска: Бюлл. эксп. биол. мед., принята в печать.

6. Скребицкий В.Г., Буканова Ю.В., Воробьев B.C., Гудашева Т.А., Островская Р.У., Солнцева Е.И., Шаронова И.Н. Действие веществ, улучшающих когнитивные функции, на синаптическую пластичность и возбудимость нейронов: Тезисы докладов XVII съезда Всероссийского физиологического общества им. И.П. Павлова, Ростов-на-Дону, 1998, 153.

7. Солнцева Е.И., Буканова Ю.В., Островская Р.У., Гудашева Т.А., Воронина Т.А., Скребицкий В.Г. Эффекты ноотропов пирацетама и ГВС-111 на потенциалозависимые ионные каналы нейрональной мембраны: Бюлл. эксп. биол. мед., 1996, 121(2), 151-5.

8. Солнцева Е.И., Буканова Ю.В. Этанол уменьшает тетраэтиалммониевый блок калиевых каналов нейронов моллюска: Биол. мембраны, 1997, 3, 325-31.

9. Солнцева Е.И., Буканова Ю.В. Циклический ГМФ имитирует потенциирующий эффект ноотропа винпоцетина на высокопороговый А-ток нейронов моллюска: Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова, 1998, 84(8), 741-6.

10. Bukanova J.V., Solntseva E.I. Diverse effects of nootropic drugs on different types of potassium currents in molluscan neurons: Abstracts of the 5-th East European conference of ISIN, Moscow, 1997, 12.

11. Solntseva E.I., Bukanova J.V. Interaction of ethanol with antagonists of high threshold potassium channels of neuronal membrane: Abstracts of Internationa! Conference "Neurochemistry and pharmacology of drug addiction and alcholism", S.-Peterburg, 1996, 53-4.

12. Solntseva E.I., Bukanova J.V., Ostrovskaya R.U., Gudasheva T.A., Voronina T.A., Skrebitsky V.G. The effects of piracetam and its novel peptide analogue GVS-111 on neuronal voltage-gated calcium and potassium channels: Gen. Pharmacol., 1997, 29(1), 85-9.

13. Solntseva E.I., Bukanova J.V. Ethanol reduces tetraethylammonium and diltiazem block of potassium channels in molluscan neurons: Absctracts of the 5-th East European Conference of ISIN, Moscow, 1997, 81.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Буканова, Юлия Викторовна, 1998 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Буров Ю.В., Байманов Т.Д., Татьяненко Л.В., Соколова Н.М., Терещенкова И.М. Влияние амиридина и такрина, препаратов, эффективных при болезни Альцгеймера, на активность моноаминоксадазы А и Б: Б юл л. Эксп. Биол. Мед., 1992, 113, 149-150.

2. Вайнберг Дж., Шуменер Дж. Статистика, М., 1979.

3. Лебедева Н.В. Ноотропы в неврологии; в: Фармакология ноотропов, М., 1989, 125-128.

4. Лозинская И.М., Шуба Я.М. Низко- и высокопороговый кальциевый ток в мембране культивированных нейронов виноградной улитки: Нейрофизиология, 1989, 21(1), 127-129.

5. Машковский М.Д. Лекарственные средства, М., 1994.

6. Миронов С.Л., Тепикин А.В., Грищенко А.В. Два кальциевых тока в соматической мембране нейронов виноградной улитки: Нейрофизиология, 1985, 17(5), 627-633.

7. Пивоваров А.С., Островская Р.У., Дроздова Е.И., Саакян С.А. Влияние пирацетама на привыкание холинорецептивной мембраны нейронов виноградной улитки: Бюлл. эксп. биол. мед., 1987, 7, 51-53.

8. Робакидзе Т.Н. Нейробиологические основы поиска средств с базовой структурой конденсированного 4-аминопиридина

для лечения нарушений памяти: Автореф. дис. докт. биол. наук, Старая Купавна, 1995.

9. Станчева С.Л., Алова Л.Г. Влияние центрофеноксина, пирацетама и анирацетама на моноаминоксидазную активность в различных структурах мозга крыс: Фармакол. Токсикол., 1988, LI, (3), 16-18.

10. Aillo Е.А., Walsh М.Р., Cole W.C. Phosphorylation by protein kinase A enhances delayed rectifier K+ current in rabbit vascular smooth cells: Am. J. Physiol., 1995, 268 (2,Ph.2), H926-H934.

11. Alcon D.L., Acosta-Urguid J., Olds J., Kuzma A., Neary T. Protein kinase injection reduces voltage-dependent potassium current: Science, 1983, 219(4582), 303-306.

12. Alkon D.L. Changes of membrane currents during learning: J. Exp. Biol., 1984, 112, 95-112.

13. Alzheimer C., Bruggencate T.G. Action of BRL 34915

(chomakalim) upon convulsive discharges in guinea-pig hippocampal slice: Naunyn Schmeidebergs Arch. Pharmacol., 1988, 337, 429-434.

14. Anantharam V., Bay ley H., Wilson A., Treistman S.N. Differential effects of ethanol on electrical properties of various potassium channels expressed in oocytes: Mol. Pharmacol., 1992, 42(3), 499-505.

15. Aniksztein L., Ben-Ari Y. Novel form of long-term potentiation produced by a K+ channel blocker in the hippocampus: Nature (Lond.), 1991, 349, 67-69.

16. Bagchi S.P. Antidopaminergic action of verapamil and several other drugs: inactivation of vesicular dopamine: Life Sci., 1990, 46, 857-863.

17. Ben-Ari Y., Krnjevic K., Crdepel V. Activation of ATP-sensitive K-channels reduce anoxic depolarization in CAS hippocampal neurons: Neuroscience, 1990, 37, 55-60.

18. Benesova O. Neuropathobiology of senile dementia and mechanism of action of nootropic drugs: Drugs and Aging, 1994, 4(4), 285-303.

19. Bering B., Muller W.E. Interaction of piracetam with several neurotransmitter receptors in the central nervous system: Arzneim. Forsch./Drug Res., 1985, 35, 1350-1352.

20. Bernabeu R., Schmitz P., Fail lace M.P., et al Hippocampal cGMP and cAMP are differentially involved in memory processing of inhibitory avoidance learning: Neuroreport, 1996, 7(2), 585-588.

21. Blockland A. Acetylcholine: A neurotransmitter for learning and memory?: Brain Res. Rev., 1995, 21(3), 285-300.

22. Brauns T., Cai Z.W., Kimbass S.D., Kang H.C., Haugland R.P., BergerW., et al Benzothiazepinone binding domain of purified L-type calcium channels: direct labeling using a novel fluorescent diltiazem analogue: Biochemistry, 1995, 34(10), 3461-3469.

23. Camacho-Nasi P., Treistman S.N. Ethanol effects on voltage-dependent membrane conductances: comparative sensitivity of channel population in Aplysia neuron: Cell.

Mol. Neurobiol., 1986, 6(3), 263-279.

24. Chang K.H. A pharmacological study on drug acting on cerebral circulatory dinamic - effects of vinpocetine on brain

monoamines in rats a vincamine derivate: Tokyo ika Kaigahu Zasshi, 1985, 43, 207-220.

25. Chatellier G., Lacomblez L. Tacrine (tetrahydroaminoacridine; THA) and lecithin in senile dementia of the Alzheimer type: a multicenter trial: Br. Med. J., 1990, 300, 495-499.

26. Chaudhry H.R., Najam N., de Mahieu C., Raza A., Ahmad A. Clinical use of piracetam in epileptic patiens: Curr. Ther.

Res., 1992, 52, 355-361.

27. Chibata I., Iwasawa Y., Kobayashi H., et al Diltiazem, from birth to today: Tanabe Seiyaku, Osaka, 1987.

28. Chik C.L., Liu Q.Y., Li B., Karpinski E., Ho A.K. cGMP inhibits L-type Ca2+ channel currents through protein phosphorylation in rat pinealocytes: J. Neurosci., 1995, 15(4), 3104-3109.

29. Chopin P., Briley M. Effects of four non-cholinergic cognitive enhancers in comparison with tacrine and galanthamine on scopolamine-induced amnesia in rats: Psychopharmacology, 1992, 106, 26-30.

30. Chopra L.C., Twort C.H.C., Ward J.P.T. Direct action of BRL 38227 and glibenclamide on intracellular calcium stores in cultured airway smoth muscle of rabbit: Br. J. Pharmacol., 1992, 105, 259-260.

31. Chou J.C., Lee E.H.Y. Differential involvement of hippocampal G-protein subtypes in the memory process of rats: Neuroscience, 1995, 64(1), 5-15.

32. Christie M.J. Molecular and functional diversity of K+ channels: Clin. Exp. Pharm. Physiol., 1995, 22(12), 944-951.

33. Chute D.L., Villiger J.W., Kirton N.F. Testing cyclic AMP mediation of memory: reversal of a-methyl-p-tyrosine-induced amnesia: Psychopharmacology, 1981, 74(2), 129-131.

34. Clements M.P., Rose S.P.R., Tiunova A. co-conotoxin GVIA disrupts memory formation in the day-old chick: Neurobiology of Learning and Memory, 1995, 64(3), 276-284.

35. Coleston D.M., Hindmarch I. Possible memory-enhancing properties of vinpocetine: Drug. Dev. Res., 1988, 14, 191.

36. Cook N.S. The pharmacology of potassium channels and their therapeutic potential: Trends Pharmacol. Sci., 1988, 9, 21-28.

37. Copani A., Genazzani A.A., Aleppo G., Cascbona G.,

Canonico P.L., Scapagnini V. Nootropic drugs positively modulate a-amino- 3- hydroxy-5- methyl-4- isoxazolepropionic acid-sensitive glutamate receptors in neuronal cultures: J. Neurochem., 1992, 58, 1199-2204.

38. Cortijo J., Foster R.W., Small R.C., Morcillo E.J. Calcium antagonist properties of cinnarizine, trifluoperazine and verapamil in guinea-pig normal and skinned trachealis muscle: J. Pharmacy and Pharmacology, 1990, 42(6), 405-412.

39. Covarrubias M., Rubin E. Ethanol selectively blocks a noninactivating K+ current expressed in Xenopus oocytes: Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1993, 90(15), 6957-6960.

40. Covarrubias M., Vyas T.B., Escobar L., Wei A. Alcohols inhibit a cloned potassium channel at a disc ret saturable site. Insights into the molecular basis of general anesthesia: J. Biol. Chem., 1995, 270, 19408-19416.

41. Crest M., Ehile E., Pin T., Watanabe K., Gola M. Plateau-generating nerve cells in Helix: properties of the repolarizing voltage-gated and Ca-activated potassium currents: J. Exp. Biol., 1990, 152, 211-241.

42. Czuczwar S.J., Chodkowska A., Kleinrok Z., Malek U., Jagiello-Wojtowicz E. Effects of calcium channel inhibitors upon the efficacy of common antiepileptic drugs: Eur. J. Pharmacol., 1990(a), 176, 75-83.

43. Czuczwar S.J., Malek U., Kleinrok Z. Influence of calcium channel inhibitors upon the anticonvulsant efficacy of common antiepileptics against pentylenetetrazol-induced convulsions in mice: Neuropharmacology, 1990(b), 29, 943-948.

44. Davis F.A., Stefoski D., Rush J. Orally administered 4-aminopyridine improves clinical signs in multiple sclerosis: Ann. Neurol., 1990, 27, 186-192.

45. Davis K.L., Thai L.J., Camzu E.R., etal A double-blind, placebo-controlled multicenter study of tacrine for Alzheimer's disease: N. Eng. J. Med., 1992, 327, 1253-1259.

46. Davison M., Zemishlany Z., Mohs R.C., Horvath T.B., Powchik P., Blass J.P., Davis K.L. 4-aminopyridine in the treatment of Alzheimer's disease: Biol, Psychiatry, 1988, 23, 485-490.

47. DeCoursey T.E. Mechanism of K+ channel block by verapamil and related compounds in rat alveolar epithelial cells: J.

Gen. Physiol., 1995, 106(4), 745-779.

48. DeCoursey I.E., Chandy K.G., Gupta S., Cahalan M.D. Pharmacology of human T lymphocyte K channels: Biophys. J., 1984, 45(2,Pt.2), 144a.

49. Dejonge M.C., Black J., Deyo R.A., Disterhoft J.F. Learning-induced afterhyperpolarization reductions in hippocampus are specific for cell type and potassium conductance: Exp. Brain Res., 1990, 80(3), 456-462.

50. Delporte C., Poloczek P., Winand J. Role of phosphodiesterase II in cross talk between cGMP and cAMP in human neuroblastoma NB-OK-1 cells: Am. J. Physiol. Cell. Physiol., 1996, 270(1), 39-1, C286-C292.

51. Del Pozo E., Barios M., Baeyens Ü.M. Effects of potassium channel openers on pentylenetetrazole-induced seizures in mice: Pharmacol. Toxicol., 1990, 67, 182-184.

52. De Noble V.J., De Noble K.F., Spencer K.R., et al Comparison of DuP 996 with physostigmine, THA and 3,4-DAP on hypoxia-induced amnesia in rats: Pharmacol. Biochem. Behav., 1990, 36, 952-961.

53. De Wied D. Pituitary-adrenal system hormones and behaviour: In F.O. Schmitt and F.G. Worden (Eds.) The neurosciences: Third Study Programme, MIT Press, Cambridge, MA, 1974, 653-666.

54. Diochot S. Dihydropyridines, phenylalkylamines and benzothiazepines block N-, P/Q- and R-type calcium currents: Pflugers Arch., 1995, 431(1), 10-19.

55. Doerner D., Alger B.E. Cyclic GMP depresses hippocampal Ca2+ current through a mechanism independent of cGMP-dependent protein kinase: Neuron, 1988, 1(8), 693-699.

56. Dollery C.T. Cinnarizine: In: Dollery C.T., ed. Therapeutic drugs, Edinburgh, 1991, C240-C244.

57. Dopico A.M., Lemos J.R., Treistman S.N. Ethanol increases the activity of large conductance, Ca2+-activated K+ channels

in isolated neurohypophysial terminals: Mol. Pharmacol., 1996, 49(1), 40-48.

58. Drachman D.A. Memory and cognitive function in man: does cholinergic system have a specific role?: Neurology, 1977, 27, 783-790.

59. Dragnac H. Adenosine: the brains natural anticonvulsant:

Trends Pharmacol. Sci., 1986, 10, 128-130.

60. Drewe J.A., Verma S., Freeh G., Joho R.H. Distinct spatial and temporal expression patterns of K+ channel mRNAs from different subfamilies: J. Neurosci., 1992, 12, 538-548.

61. Drukarch B., Kits K.S., Van der Meer E.G., et al 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridine (THA), an alleged drug for the treatment of Alzheimer's disease, inhibits acetilcholinesterase activity and slow outward K current: Eur. J. Pharmacol., 1987, 141(1), 153-157.

62. Eagger S.A., Levy R., Sahakian B.J. Tacrine in Alzheimer's disease: Lancet, 1991, 337, 989-992.

63. Edmonds B., Klein M., Dale N., Kandel E.R. Contribution of two types of calcium channels to synaptic transmission and plasticity: Science, 1990, 250(4984), 1142-1147.

64. Etcheberrigaray R,, Alkon D.L. Potassium channels and calcium release - pathophysiological and diagnostic implications for Alzheimers disease: Contemporary Neuroscience Ed. by Wasco W., Tanzi R.E., Humana Press Inc. (Totowa), 1997, 239-252.

85. Fagni L., Bassu J.L., Bockaert J. Inhibitory effects of dihidropyridines on macroscopic K current and on the large-conductance Ca2+-activated K+ channel in cultured cerebellar granule cells: Pflugers Arch., 1994, 429(2), 176-182.

66.Farlow M., Gracon S.I., Hershey L.A., Lewis K.W., Sadowsky C.H., Dolan-Vreno J. A controlled trial of tacrine in Alzheimers disease: J. Ann. Med. Assoc., 1992, 268, 2523-2529.

67. Fischmeister R., Hartzell H.C. Cyclic guanosine

3,,5,-monophosphate regulates the calcium current in single cells from frog ventricle: J. Physiol., 1987, 387, 453-472.

68. Forghani R., Krnjevic K. Econazole, a blocker of Ca2+ influx, selectively suppresses LTP of EPSPs in hippocampal slices: Neurosci. Lett., 1995, 196(1-2), 122-124.

69. Forstl W., Maitre L. The familes of cognition enhancers: Pharmacopsychiatry, 1989, 22(Suppl.), 54-100.

70. Fredholm B.B., Lindgren E., Lindstrom L., Vernet L. The effects of some drugs with purported antianoxic effect in veratridine-induced purine release from isolated rat hypothalamic synaptosomes: Acta. Pharmacol. Toxicol., 1983, 52, 236-244.

71. Fujimoto I., Oiki S., Kondo T., et al GTP-binding protein activation underlies LTP induction by mast cell degranulating peptide: Neurosci. Res., 1996, 25(3), 229-237.

72. Fukunaga K., Muller D., Miyamoto E. Increased phosphorylation of Ca2+/calmodulin dependent protein kinasa II and its endogenous substrats in induction of long-term potentiation: J. Biol. Chem., 1995, 270(11), 6119-6124.

73. Furukawa K., Barger S.W., Blalock E.M., Mattson M.P. Activation of K+ channel and supression of neural activity by secreted p-amyloid-precursor protein: Nature, 1996, 379, 74-78.

74. Gabryel B., Trzeciak H.I. Nootropics: pharmacological properties and therapeutic use: Pol. J. Pharmacol., 1994, 46(5), 383-394.

75. Gaggi R., Gianni A.M. Effects of calcium antagonists on biogenic amines in discrete brain areas: Eur. J. Pharmacol., 1990, 181, 187-197.

76. Gamzu E., Hoover T.M., Gracon S.I., Ninterman M.V. Recent development in 2-pyrrolidinone-containing nootropics: Drug Dev. Res., 1989, 18, 177-189.

77. Gandolfo G.C., Romettino S., Gottesmann C., VanLujtelaar G., Coenen A., Bidard J.N., Lazdunski M. K-channel openers decrease seizures in genetically epileptic rats: Eur. J. Pharmacol., 1989, 167, 181-183.

78. Gehlert D.R., Gackenheimer S.L. Comparison of the distribution of binding sites for the potassium channel ligands [1-125] apamin, [1-125] charybdotoxin and [1-125] iodoglyburide in the rat brain: Neuroscience, 1993, 52(1), 191-207.

79. Giovanelli L., Pepeu G. Effect of age on K+-induced cytosolic changes in rat cortical synaptosomes: J. Neurochem., 1987, 53, 392-398.

80. Giurgea C. Nootropic and related drugs interacting with the integrative activity of the brain: Dec. Psychiatri., 1978,

2, 876-881.

81. Glover W.E. The aminopyridines: Gen. Pharmacol., 1982, 13, 259-285.

82. Godfraind T. The action of cinnarizine and of phentolamine on the noradrenaline-dependent calcium influx in vascular smooth muscle: Br. J. Pharmacol., 1974, 52, 120P.

83. Godfraind T. Mechanisms of action of calcium entry blockers: Fed. Proc. Fed. Am. Soc. Exp. Biol., 1981, 40, 2866-2871.

84. Goldstein D.B. Effect of alcohol on cellular membranes: Ann. Emerg. Med., 1986, 25, 1013-1018.

85. Good T.A., Smith D.O., Murphy R.M. p-amyloid peptide blocks the fast-inactivating K+ current in rat hippocampal neurons: Biophysical J., 1996, 70(1), 296-304.

86. Goodman Y., Mattson M.P. K-channel openers protect hippocampal neurons against oxidative injury and amyloid -peptide toxicity: Brain Res., 1996, 706, 328-332.

87. Gouliaev A.H., Senning A. Piracetam and other structurally related nootropics: Brain Res. Rev., 1994, 19, 180-222.

88. Greengard S.M., Castellucci V.F., Bay ley H., Schwartz J.H. A molecular mechanism for long-term sensitization in Aplysia: Nature, 1987, 329(6134), 62-65.

89.Grissmer S., Nguyen A.J., Aiyar J., Hauson D.C., et al. Pharmacological characterization of five cloned voltage-gated K+-channels, types Kv. 1.1, 1.2, 1.3, 1.5 and 3.1, stably expressed in mammalian cell lines: Mol. Pharmacol., 1994, 45, 1227-1234.

90. Habuchi Y., Furukawa T., Tanaka H., Lu L.L., Morikawa J., Yoshimura M. Ethanol inhibition of Ca and Na currents in the guinea-pig heart: Eur. J. Pharmacol., 1995, 292(2), 143-149.

91. Hagiwara M., Endo T., Hidaka H. Effects of vinpocetine on cyclic nucleotide metabolism in vascular smooth muscle: Biochem. Pharmacol., 1984, 33, 453-457.

92. Hartmann H., Eckert A., Muller W.E. Aging enhances calcium sensitivity of central neurons of the mouse as an adaptive response to reduced free intracellelar calcium: Neurosci. Lett., 1993(b), 152, 181-184.

93. Hartmann H., Muller W.E. Age-related changes in receptor - mediated and depolarization - induced phosphatidylinositol turnover in mouse brain: Brain Res., 1993, 622, 86-92.

94. Hartmann H., Velbinger K., Eckert A., Muller W.E. Region-specific downregulation of free intracellular calcium in the aged rat brain: Neurobiol. Aging, 1996, 17(4), 557-563.

95. Henquin J.C. Adenosine triphosphate-sensitive K+ channels may not be the sole regulators of glucose-induced electrical

activity in pancreatic B-cells: Endocrinology, 1992, 131(1), 127-131.

96. Hermann A., Gorman A.L.F. Effects of 4-aminopyridine on potassium currents in a molluscan neuron: J. Gen. Physiol., 1981, 78, 63-86.

97. Hermann A., Lahnsteiner E., Kerschbaum H. Ethanol supress neuronal calcium currents by G-protein activation: Soc. Neurosci. Abst., 1992, 535, 1271.

98. Herrmann W.M., Stephan K. Efficacy and clinical relevance of cognition eghancers: Alzheimer Dis. Assoc. Disord., 1991, 5(Suppl.1), 7-12.

99. Hidaka H., Tanaka T., Itoh H. Selective inhibitors of three forms of cyclic nucleotide phosphodiesterases: Trends Pharmacol. Sci., 1984, 5, 237.

100. Hock F.J. Therapeutic approaches for memory impairments: Behavioral Brain Res., 1995, 66, 143-150.

101. Huber K.M., Mauk M.D., Kelly P.T. Distinct LTP induction mechanisms: contribution of NMDA receptors and voltage-dependent calcium channels: J. Neurophysiol., 1995(a), 73(1), 270-279.

102. Huber K.M., Mauk M.D., Kelly P.T. LTP induced by activation of voltage-dependent Ca2+ channels required protein kinase activity: Neuroreport, 1995, 6(9), 1281-1284.

103. Ikeda M., Dewar D., McCulloch J. Selective reduction of

1 ^^

[ " IJapamin binding sites in Alzheimer hippocampus: a quantitative autoradiographic study: Brain Res., 1991, 567, 51 -56.

104. Ineichen B. Measuring the rising tide- how many dementia caces will there be by 2001: Br. J. Psychiatry, 1987, 150, 193-200.

105. Ishibashi H., Yatani A., Akaike N. Block of P-type Ca2+ channel in freshly dissociated rat cerebellar Purkinje neurons by diltiazem and verapamil: Brain Res., 1995, 695(1), 88 91.

106. lshihara K., Katsuki H., Sugimura M., Satoh M. Idebenon and vinpocetine augment long-term potentiation in hippocampal slice in the quinea pig: Neuropharmacology, 1989, 28(6), 569-573.

107. Izquierdo I. Nimodipine and recovery of memory: Trends in Pharmacol. Sci., 1990, 11, 309-310.

108. Izquierdo I. Pharmacological evidence for a role of

long-term potentiation in memory: FASEB J., 1994, 8(14), 1139-1145.

109. Jankowska E., Pucilowski O., Kostowski W. Chronic oral treatment with diltiazem or verapamil decreases isolation-induced activity impairment in elevated plus maze: Behav. Brain. Res., 1991, 43, 155-158.

110. Kaneko S., Takahashi H., Satoh M. The use of Xenopus oocytes to evaluate drugs affecting brain Ca2+ channels: effects of bifemelane and several nootropic agents: Eur. J. Pharmacol., 1990, 189(1), 51-58.

111. Karler R., Calder L.D., Turkanis S.A. Calcium channel blockers and exitatory amino acid: Brain Res., 1991, 551, 331-333.

112. Kelly K.M., Gross R.A., Macdonald R.L. Tetrohydroaminoacridine (THA) reduces voltage-dependent calcium currents in rat sensory neurons: Neurosci. Lett., 1991, 132, 247-250.

113.Koike H. Inhibitory effect of aniracetam on N-type calcium current in acutely isolated neuronal cells: Jap. J. Pharmacol., 1993, 61(4), 277-281.

114. Kojima J., Sugawara Y., Obara S. NIK-247 blocks voltage-dependent ionic currents in crayfish axon: Jap. J. Pharmacol., 1991, 57(4), 545-552.

115. Kostowski W., Puzynski S. Clinikal and experimental psychopharmacology: PZWL, Warszawa, 1986.

116. Kostowski W., Dyr W., Pucilowski O. Activity of diltiazem and nifedipine in some animal models of depression: Pol. J. Pharmacol. Pharm., 1990, 42, 121-128.

117. Kotake H., Hisatome I., Matsuoka S., et al Inhibitory effect of 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridine (THA) on the potassium current of rabbit sinoatrial node: Cardiovasc. Res., 1990, 24, 42-46.

118. Krieglstein J., Rischke R. Vinpocetine increases the neuroprotective effect of adenosine in vitro: Eur. J. Pharmacol., 1991, 205, 7-10.

119.Kurihara H. Effects of amiridin on ambulatory activity and discrete shuttle avoidance response in mice: Folia Pharmacol. Japon, 1986, 88, 299-307.

120. Lavretsky E.P. Pharmacological regulation of mental

processes: M., 1985.

121. Lavretsky E.P., Jarvic L.F. A group of potassium-channel blockers - acetylcholine releasers: new potentials for Alzheimer's disease?: J. Clin. Psychopharm., 1992, 12, 110-118.

122. Lawson K. Is there a therapeutic future for "potassium channel openers"?: Clin. Sci., 1996, 91, 651-663.

123. Lee E.H.Y., Lin W.R. Nifedipine and verapamil block the memory-facilitating effect of corticotropin-releasing factor

in rats: Life Sci., 1991, 48(13), 1333-1340.

124. Lenegre A., Chermat R., Avril I., Steru L., Porsolt R.D. Specificity of piracetam.s anti-amnesic activity in three models of amnesia in the mouse: Pharmacol. Biochem. Behav., 1988, 29, 625-629.

125. Lisman J. The CaM kinase II hypothesis for the storage of synaptic memory: Trends Neurosci., 1994, 17(10), 406-412.

126. Long K.J., Walsh K.B. A calcium-activated potassium channel in growth plate chondrocytes: regulation by protein kinase A: Biochem. Biophys. Res. Commun., 1994, 201(2), 776-781

127. Manger T., Bowers J., Gibson G. Assessment of cytosolic-free calcium in synaptosomes with fura-2 in the presence of fura-2 AM: effects of hypoglycemia and aging: Soc. Neurosci. Abstr., 1987, 13, 1238.

128. Marchi M., Besana E., Raiteri M. Oxiracetam increases the release of endogenous glutamate from depolarized rat hippocampal slices: Eur. J. Pharmacol., 1990, 185, 247-249.

129. Markstein R. Pharmacological approaches in the treatment of senile dementia: Eur. J. Neurol., 1989, 29(Suppl.), 33-41.

130. Martinez A., Vitorica J., Satrustegui J. Cytosolic free calcium levels increase with age in rat brain synaptosomes: Neurosci. Lett., 1988, 88, 336-342.

131. Matejcek M. Cortical viligance regulation and their pounds in brain function: Eds. Goldstein M. et al, Raven Press, N.Y., 1980, 339-348.

132. Mattia D., Nagao T., Rogawcki M.A., Aroli M. Potassium channel activators counteract anoxic hyperexcitability but not 4-aminopyridine induced epileptiform activity in the rat hippocampal slice: Neuropharmacology, 1994, 33, 1515-1522.

133. Maurice T., Baule J., Privat A., Learning impairment following acute administration of the calcium channel

antagonist nimodipine in mice: Behav. Pharmacol., 1995, 6(2), 167-175.

134.McArdlex J., Choi J., Huang G.J. Effects of imipramine and ethanol on the activity of a neuronal L-type calcium channel: Ann. N.Y. Acad. Sci., 1992, 654, 477-479.

135. Meier-Ruge W. Effects of prolonged co-dergocrine mesylate (Hydergine) treatment on local cerebral glucose uptake in aged Fisher 344 rats: Arch. Ger. Geriatr., 1986, 5, 65-67.

136. Messing R.O., Sheade А.В., Savidge B. Protein kinase С participates in up-regulation of dihydropyridine-sensitive calcium channels by ethanol: J. Neurochem., 1990, 55, 1383-1389.

137. Meurteaux C., Bertaina V., Widmann C., Lazdunzki M. K+ openers prevent global ishemia-induced expression of c-fos, c-jun, heat shock protein, and amyloid р-protein precursor genes and neuronal death in rat hippocampus: Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1993, 90(20), 9431-9435.

138. Michaelis M.L., Johe K., Kitos Т.Е. Age-dependent alterations in synaptic membrane systems for Ca2+ regulations: Mech. Ageing. Dev., 1984, 25, 215-225.

139. Miller R.J. Glucose-regulated potassium channels are sweet news for neurobiologists: Trends Neurosci., 1990, 197-199.

140. Mitchell D.C., Litman B.J. Effect of ethanol on receptor conformation change: phospholipid acyl chain unsaturation augments ability of ethanol to enhance both meta II formation and acyl chain packing free volume: Biophys. J., 1994, 66, A48.

141. Miyamoto M., Murphy Т.Н., Schnaar R.L., Cogle J.T. Antioxidants protect against glutamate-induced cytotoxicyty in a neuronal cell line: J. Pharmacol. Exp. Ther., 1989, 250(3), 1132-1140.

142. Mlinar В., Enyeart J.J. Identical inhibitory modulation of A-type potassium currents by dihydropyridine calcium channel agonists and antagonists: Mol. Pharmacol., 1994, 46(4), 743-749.

143. Moller H.J. Therapy of dementing diseases: value of calcium antagonists: Fortschr. Med., 1993, 10, 111(28), 437 440.

144. Molnar P., Erdo S.L. Vinpocetine is as potent as phenytoin to block voltage-gated Na+ channels in rat cortical neurons: Eur. J. Pharmacol., 1995, 273(3), 303-306.

145. Molnar P., Gaal L. Effect of different subtypes of cognition enhancers on long-term potentiation in the rat dentate gyrus in vivo: Eur. J. Pharmacol., 1992, 215, 17-22.

146. Molnar P., Gaal L., Horrath C. The impairment of long-term potentiation in rats with medial septal lesion and its restoration by cognition enhancers: Neurobiology (Bp.), 1994, 2(3), 255-266.

147. Mondadori C. The pharmacology of the nootropics; new insights and new questions: Behav. Brain Res., 1993, 59, 1-9.

148. Muller W.E., Hartmann H., Eckert A., Velbinger K., Forstl H. Free intracellular calcium in aging and Alzheimer's disease: Ann. N. Y. Acad. Sci., 1996, 786, 305-320.

149. Mullikin-Kilpatrick D., Treistman S.N. Ethanol inhibition of L-type Ca2+ channels in PC12 cells: role of permeant ions: Eur. J. Pharmacol., 1994, 270(1), 17-25.

150. Mullikin-Kilpatrick D., Treistman S.N. Inhibition of dihydropyridine-sensitive Ca2+ channels by ethanol in indifferentiated and nerve growth factor-treated PC12 cells: interaction with the inactivated state: J. Pharmacol. Exp. Ther., 1995, 272(2), 489-497.

151. Nicholson C.D. Pharmacology of nootropics and metabolically active compounds in relation to their use in dementia: Psychopharmacology, 1990, 101, 147-159.

152. Nickolson V.J., Tam S.W., Myers M.J., Cook L. DUP-996 (3,3-bis(4-pyridinylmethyl-1 -phenylindolin-2-one) enhances the stimulus induced release of acetilcholine in rat brain in

vitro and in vivo: Drug Dev. Res., 1990, 19, 285-300.

153. Olpe H.R., Lynch G.S. The action of piracetam on the electrical activity of the hippocampal slice preparation: a field pontial analysis: Eur. J. Pharmacol., 1982, 80(4), 415-419.

154. Oreland L., Gottfries C.G. Platelet and brain monoamine oxidase in aging and in dementia of Alzheimer's type: Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry., 1986, 10, 533-540.

155. Osipenko O.N., Kiss T. Neurohypophysal peptides selectively depressed high voltage-activated Ca-current in snail neuron: Neurosci. Lett., 1990, 120(1), 9-12.

156. Ostrovskaya R.U., Gudasheva T.A., Trofimov S.S., et al GVS-111 an acyl-prolyl-containing dipeptide with nootropic

properties: in: Biological Basis of Individual sesitivity to Psychotropic Drugs, Ed. Seredinin S.B. etal, UK, 1994, 79-91.

157. Pedarzani P., Storm J.F. Dopamine modulates the slow Ca2+-activated K+ current l(AHP) via cyclic AMP-dependent protein kinase in hippocampal neurons: J. Neurophysioi., 1995, 74(6), 2749-2753.

158. Pin T., Crest M., Ehile E., Jacquet G., Gola M. Plateau-generating nerve cells in Helix: morphological and electrophysiological characteristics: J. Exp. Biol., 1990, 152, 189-209.

159. Pomara N., Singh R., Deptula D., Chou J.G.Y., Schwartz M.B., et al Glutamate and other CSF amino acids in Alzheimer's disease: Am. J. Psychiatry, 1992, 149, 251-254.

160. Popoli P., Pezzola A., Sagratella S., Zeng Y.C., Scotti De Carol is A. Cromakalim (BRL 34915) counteracts the epileptiform activity elicited by diltiazem and verapamil in rats: Br. J. Pharmacol., 1991, 104, 907-913.

161. Pucilowcki O. Psychopharmacological properties of calcium channel inhibitors: Psychopharmacology (Berl.), 1992, 109(1-2), 12-29.

162. Pucilowski O., Kostowski W. Diltiazem suppresses apomorphine-induced fighting and pro-aggressive effect of withdrawal from chronic ethanol or haloperdol in rats: Neurosci. Lett., 1988, 93, 96-100.

163. Pugsley T.A., Poschel B.P.H., Downs D.A., Shih Y.H., Gluckman M.I. Some pharmacological and neurochemical properties of a new cognition activator agent, pramiracetam (CI-879): Psychopharmacol. Bull., 1983, 19, 721-726.

164. Randt C.T., Judge M.E., Bonnet K.A., Quartermain D. Brain cyclic AMP and memory in mice: Pharmac. Biochem. Behav., 1982, 17, 677-680.

165. Rembold C.M. Regulation of contraction and relaxation in arterial smooth muscl: Hyaertension, 1992, 20(2), 129-137.

166. Reynolds J.N., Carlen P.L. Diminished calcium currents in aged hippocampal dentate gyrus granule neurons: Brain Res., 1989, 476, 384-390.

167. Roeper J., Pongs O. Presynaptic potassium channels: Curr. Opin. Neurobiol., 1996, 6(3), 338-341.

168. Rogawski M.A. Tetrahydroaminoacridine blocks voltage-

dependent ion channel in hippocampal neurons: Eur. J. Pharmacol., 1987, 142(1), 169-172.

169. Ruiz P.J.G., Mena MA, Penafiel N., Deyebenes J.G. Cinnarizine-induced Parkinsonism in primates: Clin. Neuropharm., 1992, 15(2), 152-155.

170. Ruknudin A., Sachs F., Bustamante J.O. Stretch-activated ion channels in tissue-cultured chick heart: Amer. J. Physiol., 1993, 264, H960-H972.

171. Sarter M. Taking stock of cognition enhancers: Trends Pharmacol. Sci., 1991, 12(12), 456-461.

172. Schauf C.L., Sattin A. Tetrahydroaminoacridine blocks potassium channels and inhibits sodium inactivation in Myxicola: J. Pharmacol. Exp. Ther., 1987, 243, 609-613.

173. Schindler U. Pre clinical evaluation of cognition enhancing drugs: Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psyhiatry., 1989, 13, 99-115.

174. Schmidt J. Comparative studes on the anticonvulsant effectiveness of nootropic drugs in kindled rats: Biomed. Biochim. Acta., 1990, 49, 413-419.

175. Schwartz M.H. Effect of ethanol on subthreshold currents of Aplysia pacemaker neurons: Brain Res., 1985, 332(2),

337-353.

176. Scott R.H., Pearson H.A., Dolphin A.C. Aspects of vertebrate neuronal voltage-activated calcium currents and their regulation: Prog. Neurobiol., 1991, 36, 485-520.

177. Scriabine A., Schuurman T., Traber J. Pharmacological basis for the use of nimodipine in central nervous system disorders: FASEB J., 1989, 3(7), 1799-1806.

178. Seredenin S.B., Voronina T.A., Gudasheva T.A., Ostrovskaya R.U., et al. Biologically active N-acylprolyldipeptes having antiamnestic, antigypoxic and anorexigenic affects: United States Patent Number 5, 439, 930; date of patent Aug., 8, 1995.

179. Sheng M., Liao Y.J., Jan Y.N., Jan L.Y. Presynaptic A-current based on heteromultimeric K+ channels detected in vivo: Nature, 1993, 365, 72-75.

180. Shupak A., Doweck J., Gordon C.R., Spitzer O. Cinnarizine in the prophylaxis of seasickness: laboratory vestibular evaluation and sea study: Clin. Pharmacol. Ther., 1994, 55(6), 670-681.

181. Shuurman T., Traber J. Calcium antagonists in aging brain: Ann. N. Y. Acad. Sci., 1994, 747, 467-474.

182. Silvestrov V.P., Kinitin A.V., Chesnokova I.V. Immunological and metabolic disorders and the means for their correction in patients with chronic bronchitis: Ter. Arkh., 1991, 63, 7-11.

183. Sims S.M., Vivaudou B., Hillemeier G., Biancani P., Walsh J.V.Jr., Singer J.J. Membrane currents and cholinergic regulation of K+-current in esophageal smooth muscle cells: Am. J. Phyliol., 1990, 258, G794-G802.

184. Slack J.R., Walsh C. Effects of a cAMP analogye simulate the distinct components of long-term potentiation in CA1 region of rat hippocampus: Neurosci. Lett., 1995, 201(1), 25-28.

185. Smith C.C., Bowen D.M., Francis P.T., Snowden J.S., Neary D. Putative amino acid transaminases in lumbar cerebrospinal fluid of patients with histologically verified Alzheimer,s dementia: J. Neurol., Neurosur. Psychiatry, 1985, 48, 469-471.

186. Small D.L., Morris C.E. Pharmacology of stretch-activated K-channels in Lymnaea neurones: Br. J. Pharmacol., 1995, 114(1), 180-186.

187. Sossin W.S., Sacktor T.C., Schwartz J.H. Persistent activation of protein kinase C during the development of long-term facilitation in Aplysia: Learn. Mem., 1994, 1(3), 189-202.

188. Stefoski D., Davis F.A., Faut M., Schauf C.L. 4-aminopyridine improve clinical signs in multiple sclerosis: Ann. Neurol., 1987, 21, 711-717.

189. Stockand J.D., Sansom S.C. Mechanism of activation by cGMP-dependent protein kinase of large Ca -activated K channels in mesangial cells: Amer. J. Physiol. Cell. Physiol., 1996, 40(5), C1669-C1678.

190. Strosznajder J., Samachocki M., Wikiel H., Malecki A. Aging modulates calcium-dependent phosphatidylinositol degradation by cerebral cortex synaptic plasma membrane phospholipases: Mol. Chem. Neuropathol., 1994, 21, 95-107.

191. Summers W.K., Majovski L.V., Marsh G.M., Tachiki K., Kling A. Oral tetrohydroaminoacridine in long-term treatment

of senile dementia, Alzheimer type: N. Engl. J. Med., 1986, 315, 1241-1245.

192. Summers W.K., Viesselman J.O., Marsh G.M., Candelora K. Use of tacrine in treatment of Alzheimer-like dementia: pilot study in twelve patients: Biol. Psychiatry., 1981, 16, 145-153.

193. Tampier L., Valenzuela M., Ganzalez S., Cayo B., Quintanilla M.E. Effect of calcium channel blocker diltiazem

on some depressant actions of ethanol in UChA and UChB rats: Alcohol, 1997, 14(1), 21-23.

194. Tanaka K., Shibuya I., Nagamoto T., Yamashita H., Kanno T. Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide causes rapid Ca2+ release from intracellular stores and long lasting Ca2+ influx mediated by Na+ influx-dependent membrane depolarization in bovine adrenal chromaffin cells: Endocrinology, 1996, 137, 956-966.

195. Targ E.F., Kocsis J.D. 4-aminopyridine leads to restoration of conduction in demyelinated rat sciatic nerve: Brain Res., 1985, 328, 358-361.

196. Tas P.W., Kress H.G., Koschel K. Lipid solubility is not the sole criterion for the inhibition of a Ca2+-activated K+ channel by alcohols: Biochem. Biophys. Acta., 1990, 1023(3), 436-440.

197. Teyler T.J., Discenna P. Long-term potentiation: Annu. Rev. Neurosci., 1987, 10, 131-161.

198. Thai L.J., Fuld P.A., Masur D.M., Sharpless N.S. Oral physostigmine and lecithin improve memory in Alzheimer's disease: Ann. Neur., 1983, 13, 491-496.

199. Thornhill W.B., Lotan J. Long-term modulation of RCK1 channel function by phosphorylation: Israel. J. Med. Sci., 1995, 31(12), 785.

200. Tokuyama S., Feng Y.Z., Wakabayashi H., Ho I.K. Ca2+ channel blocker, diltiazem, prevents physical dependence and the enhancement of protein kinase C activity by opioid infusion in rats: Eur. J. Pharmacol., 1995. 279(1), 93-99.

201. Ueki A., Miyoshi K. Effects of cholinergic drugs on learning impairment in ventral globus pallidus lesioned rats: J. Neurosci., 1989, 90, 1-21.

202. Valmier J., Richard S., Devic E., Nargeot J., Simonneau M., Baldy-Moulinier M. Dihydropyridines interact with calcium-

independent potassium currents in embryonic mammalian sensory neurons: Pflugers Arch., 1991, 419(3-4), 281-287.

203. VanCoppenolle F., Ahidouch A., Guilbault P., Ouadid H. Regulation of endogenous Ca channels by cyclic AMP and cyclic GMP-dependent protein kinases in Pleurodeles oocytes: Mol. Cell. Biochem., 1997, 168(1-2), 155.

204. Veitch K., Hue L. Flunarizine and cinnarizine inhibit mitochondrial complex I and II: possible implication for parkinsonism: Mol. Pharmacol., 1994, 45(1), 158-163.

205. Verkhratsky A., Shmigol A., Kirischuk S., Pronchuk N., Kostyuk P. Age-dependent changes in calcium currents and calcium homeostasis in mammalian neurons: in: Calcium Hypothesis of Aging and Dementia, Disterhoft J.F., et al, Eds. Ann. N. Y. Acad. Sci., 1994, 747, 365-381.

206. Viana G.S., Marinbo M.M., Sousa F.C. Effect of piracetam administration on (3H)N-methylscopolamine binding in cerebral cortex of young and old rats: Life Sci., 1992, 50, 971 -977.

207. Wang H., Kunkel D.D., Martin T.M., Schwartzkroin P.A., Temple B.L. Heteromultimeric K+ channels in terminal and juxtaparanodal region of neurons: Nature, 1993, 365, 75-79.

208. Wesseling H., Agoston S., Van Dam P.B.P., Pasma J., DeWit D.J., Havinga J. Effect of 4-aminopyridine in elderly patients

with Alzheimer's disease: N. Eng. J. Med., 1984, 310(15), 988-989.

209. White R.E., Lee A.B., Shcherbatko A.D., Lincoln T.M., Schoubrunn A., Armstrong D.L. Potassium channel stimulation by natriuretic peptides through cGMP-dependent dephosphorylation: Nature, 1993, 361(6409), 263-266.

210. Wilcock G.K. Tacrine and lecithin in Alzheimer's disease: Br. Med. J., 1990, 300, 939.

211. Yamada K., Nakayama S., Shiotani T., Hasegawa T., Nabeshima T. Possible involvement of the activation of voltage-sensitive calcium channels in the ameliorating effects

of nefiracetam on scopolamine-induced impairment of perfomance in a passive avoidance task: J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 270(3), 881-892.

212. Yamazaki M., Kamitani K., Ito Y., Momose Y. Effects of halothane and diltiazem on L-type calcium current in single smooth muscle cells from rabbit portal veins: Br. J. Anaesth.,

1994, 73(2), 209-213.

213. Yoshii M., Watabe S., Murashima Y.L., Nakamoto Y. Facilitation of long-lasting (type ii) Ca channel currents by

a cognitive enhancer DM-9384 requires a phosphorylation process in NG 108-15 cells; Soc. Neurosci. Abs., 1991, 17, 774.

214. Yoshii M., Watabe S. Enhancement of neuronal calcium channel currents by the nootropic agent, nefiracetam (DM-9384), in NG 108-15 cells: Brain Res., 1994, 642(1-2), 123-131.

215. Zahradnikova A., Zahradnik I. Interaction of diltiazem with single L-type calcium channels in guinea-pig ventricular myocytes: Gen. Physiol. Biophys., 1992, 11(6), 535-544.

216. Zhang G., Morrisett R.A. Ethanol inhibits tetraethylammonium chloride-induced synaptic plasticity in area CA1 of rat hippocampus: Neurosci. Lett., 1993, 156(1-2), 27-30.

217. Zhang L.H., Zhang S.S. Relationship between facilitatory effect of piracetam on memory and glutamate receptor: Chung. Kuo. Yao. Li. Hsuch. Pao., 1991, 12, 145-147.

218. Zhao W.Q., Polya G.M., Wang B.H., Gibbs M.E., Sedman G.L., Ng K.T. Inhibitors of cAMP-dependent protein kinase impair long-term memory formation in day-old chicks: Neurobiol. Learn. Mem., 1995, 64(2), 106-108.

219. Zini S., Roisin A.A.P., Armengaud C., Ben-Ari Y. Effect

of potassium channel modulators on the release of glutamate induced by ischaemic-like conditions in rat hippocampal slices: Neurosci. Lett., 1993, 153, 202-205.