Метаболическая активность клеток адипогенной дифференцировки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Мишра Апурва

• Мишра Апурва
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Мишра Апурва

Введение

1. Обзор литературы

1.1 Эволюционное значение жировой ткани

1.2 Биология и функция белых адипоцитов

1.2.1 Белая жировая ткань

1.2.2 Происхождение белых адипоцитов

1.2.3 Липолиз

1.3 Биология и функции бурой жировой ткани

1.3.1 Бурая жировая ткань

1.3.2 Происхождение бурых адипоцитов

1.3.3 Термогенез

1.3.3.1 Липолиз как побочный продукт термогенеза

1.4 Биология и функции бежевой жировой ткани

1.4.1 Происхождение бежевых адипоцитов

1.4.2 Представление о бежевой трансдифференцировке («браунинг»)

2. Материалы и методы

2.1 Протокол выделения МСК

2.2 Методы культивирования адипоцитов

2.3 Иммунофенотипирование и иммуногистохимия

2.4 Определение продуктов секреции методом ИФА и мультиплексного ИФА

2.5 Определение активности HSL методом Вестерн-блот

2.6 Определение экспрессии генов методом ПЦР в режиме

реального времени

3. Результаты и обсуждение

3.1 Иммуногистохимическая и иммунофенотипическая характеристика клеток различной адипогенной дифференцировки

3.1.1 Выделение и характеристика мезенхимальных

стволовых клеток

3.1.2 Адипогенная дифференцировка: белая, бежевая и

бурая

3.2 Результаты секреции метаболитов клетками различной адипогенной дифференцировки при стимуляции РАМР и

миокинами

3.2.1 Влияние РАМР и миокинов на секрецию

провоспалительных цитокинов в МСК и клетками адипогенной дифференцировки

3.2.2 Влияние РАМР и миокинов на секрецию адипокинов в МСК и клетками адипогенной дифференцировки

3.2.3 Влияние РАМР и миокинов на секрецию факторов роста

в МСК и клетками адипогенной дифференцировки

3.2.4 Влияние РАМР и миокинов на секрецию нейротрофинов

в МСК и клетками адипогенной дифференцировки

3.2.5 Влияние РАМР и миокинов на секрецию инсулина и FABP3 в МСК и клетками адипогенной дифференцировки

3.2.6 Влияние РАМР и миокинов на секрецию остеокрина и PD-L1 в МСК и клетками адипогенной

дифференцировки

3.3 Показатели активности липолиза в клетках различных адипогенной дифференцировки при стимуляции РАМР и миокинами

3.4 Результаты экспрессии генов в клетках различных адипогенной дифференцировки при стимуляции РАМР и миокинами

3.4.1 Влияние РАМР и миокинов на экспрессии генов TLR в МСК и адипоцитах

3.4.2 Влияние РАМР и миокинов на экспрессии провоспалительных цитокинов в МСК и адипоцитах

3.4.3 Влияние РАМР и миокинов на экспрессии транскрипционных факторов в МСК и адипоцитах

3.4.4 Влияние РАМР и миокинов на экспрессии генов, связанных с дифференцировкой, в МСК и адипоцитах

Заключение

Выводы

Список сокращений

Список литературы

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Метаболическая активность клеток адипогенной дифференцировки»

Актуальность исследования

Ожирение, метаболический синдром и сахарный диабет 2 типа (СД2) представляют собой одни из самых серьезных медико-социальных проблем в большинстве стран мира. По данным ВОЗ с 1975 по 2016 г число людей, страдающих ожирением, во всем мире выросло более чем втрое [2]. В 2016 году более 1,9 миллиарда взрослых старше 18 лет имели избыточный вес. Из них свыше 650 миллионов страдали ожирением, что составило 13% взрослого населения планеты (11% мужчин и 15% женщин). Также отмечено, что 340 млн детей и подростков в возрасте от 5 до 19 лет страдали избыточным весом или ожирением [2].

В исследованиях последних двух десятилетий пристальное внимание многих ученых сосредоточено на изучении роли жировой ткани в развитии различных фенотипов ожирения, инсулинорезистентности, СД2, саркопении и целого ряда других патологий. Кроме того, ожирение рассматривается не просто как гипертрофия и гиперплазия адипоцитов, а как воспалительное ремоделирование жировой ткани [212]. Общепризнано, что хроническое воспаление в жировой ткани считается решающим фактором риска развития инсулинорезистентности и СД2 у лиц с ожирением. Триггеры воспаления жировой ткани до сих пор плохо определены. Однако, вызванное ожирением разрастание жировой ткани обеспечивает множество внутренних сигналов (например, гибель адипоцитов, гипоксию и механический стресс), способных инициировать воспалительную реакцию. Известно, что иммунная дисрегуляция в жировой ткани у лиц с ожирением, характеризуется инфильтрацией различными иммунными клетками. При ожирении до 40% жировой ткани могут составлять провоспалительные макрофаги, которые

продуцируют множество провоспалительных цитокинов и вносят самый значимый вклад в воспалительное ремоделирование жировой ткани [232]. Также установлено, что адипоциты способны экспрессировать целый набор паттерн-распознающих рецепторов врожденного иммунитета (англ. pattern recognition receptors, PRR), таких как Toll-подобные рецепторы (англ. Toll-like receptors, TLR) 2, 3, 4, 7, 8, 9 [9]. В последние несколько лет стали появляться сообщения о причастности TLR к регуляции различных функций адипоцитов [119]. Данные исследования позволяют нам предположить, что патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (англ. pathogen - associated molecular patterns, PAMP), источником которых и является кишечная микробиота, вовлечены в регуляцию функций адипоцитов.

Прогрессивно увеличивается количество публикаций, которые демонстрируют взаимосвязь между развитием ожирения и состоянием микробиоты кишечника. Однако, общепринятого понимания характерного микробиотического фенотипа у больных с ожирением и/или метаболическим синдромом пока нет [207]. Есть актуальные работы, которые анализируют не только роль белой жировой ткани в развитии ожирения, а и термогенной жировой ткани, к которой относят как бурую, так и бежевую жировую ткань. Так, было установлено, что деплеция кишечной микробиоты стимулирует трансдифференцировку белых адипоцитов в бежевые адипоциты, что тормозит процесс развития ожирения [200]. Кроме того, показано, что трансплантация микробиоты животных, подвергшихся холодовому воздействию, повышает чувствительность к инсулину и активирует процесс бежевой трансдифференцировки [35]. Таким образом, микробиота кишечника и ее молекулы - PAMP могут быть использованы для регуляции метаболической активности жировой ткани. Однако в настоящее время подобный подход еще не изучен и не внедрен в медицинскую практику.

5

Существует еще один важный аспект, связанный с жировой тканью, -это применение ее стромально-васкулярной фракции (СВФ) в регенеративной медицине в качестве альтернативного источника клеточного материала [1]. Полученные из жировой ткани мезенхимальные стволовые клетки (МСК) активно используют в травматологии, пластической хирургии. Однако секреторный потенциал этих клеток, их способность отвечать на различные сигналы и изменение этих свойств в процессе адипогенной дифференцировки и бежевой трансдифференцировки изучены фрагментарно.

Физическая активность рекомендуется в качестве средства от ожирения и коморбидности, связанной с ним, на протяжении десятилетий. Эффекты ежедневных физических упражнений неоспоримы, но в понимании взаимосвязи между скелетными мышцами и жировой тканью существует пробел. Предполагается, что, как и жировая ткань, скелетные мышцы играют эндокринную роль, и цитокины, выделяемые ими, были названы миокинами. Миокины участвуют в стимуляции липолиза и бежевой трансдифференцировки [191]. Степень разработанности темы

Эндокринная функция адипоцитов известна с открытия первого адипокина - лептина - в 1994 году [235]. Это коренным образом изменило представления о жировой ткани, которая стала рассматриваться не только как депонирующая, но и как эндокринная ткань, способная взаимодействовать с различными органами и системами, влияющими на энергетический обмен и участвующими во врожденном иммунитете. Кроме того, в 2009 и 2012 годах у взрослых людей были обнаружены два новых метаболически активных типа жировой ткани - бурая [182] и бежевая [228]. Хотя было показано, что белые и бурые адипоциты обладают различными функциями, основные сходства и

различия между их секреторными профилями и общим метаболизмом еще предстоит понять.

Макрофаги и лимфоциты в жировой ткани активно влияют на метаболизм адипоцитов посредством активации провосполительних сигнальных путей. Открытие TLR в адипоцитах обеспечило дополнительное внимание к изучению связи между жировой тканью и врожденной иммунной системой. Регуляторная роль агонистов TLR - PAMP, таких как липополисахарид (англ. lipopolysaccharide LPS), была изучена в адипоцитах [66], но другие молекулы, такие как флагеллин, не изучались так широко. PAMP в недавнем прошлом привлекли большое внимание в биологии адипоцитов из-за оси «микробиота-жировая ткань», которая нарушается во время воспаления, вызванного ожирением и/или СД2.

Было показано, что по происхождению бурые адипоциты ближе к скелетным миоцитам, чем к белым адипоцитам [229]. Это привело к гипотезе, что эти два вида могут иметь некоторые параллели в функционировании, в том числе в термогенезе. Влияние миокинов на адипоциты и их сигнальный путь также пока исследованы недостаточно. Ось «жировая ткань - микробиота», в частности, имеет очень сильную связь с, возможно, наиболее определяющим метаболическим процессом адипоцитов - липолизом.

На основании вышесказанного мы предполагаем, что регуляторные оси «микробиота - PAMP - жировая ткань» и «мышцы - миокины - жировая ткань» играют большое значение в регуляции адипогенеза, метаболической и эндокринной функции жировой ткани.

Цель исследования - Установить особенности секреторной и метаболической активности клеток адипоцитов различной дифференцировки при стимуляции PAMP и миокинами.

Задачи исследования

1. Исследовать иммуногистохимическую характеристику клеток адипогенной дифференцировки;

2. Изучить уровень экспрессии генов TLR, провоспалительных цитокинов и транскрипционных факторов в мезенхимальных стволовых клетках (МСК) подкожной жировой ткани и в клетках различных линий адипогенной дифференцировки при стимуляции PAMP и миокинами;

3. Определить влияние PAMP и миокинов на содержание компонентов системы липолиза - общей и фосфорилированной (Ser552) форм гормон-чувствительной липазы (англ. hormone sensitive lipase, HSL) в клетках различных линий адипогенной дифференцировки;

4. Определить содержание провоспалительных цитокинов в супернатантах культур клеток различной адипогенной дифференцировки при стимуляции PAMP и миокинами;

5. Изучить содержание адипокинов в супернатантах культур клеток различной адипогенной дифференцировки при стимуляции PAMP и миокинами;

6. Изучить содержание факторов роста в супернатантах культур клеток различной адипогенной дифференцировки при стимуляции PAMP и миокинами.

Научная новизна

1. Впервые охарактеризована дифференцировка мезенхимальных стволовых клеток подкожной жировой ткани человека в три метаболически различные культуры адипоцитов: белые, буроподобные [3] MYF5(-) (бежевые) и буроподобные MYF5(+) (бурые);

2. Впервые охарактеризованы эффекты стимуляции мезенхимальных стволовых клеток, белых, буроподобных MYF5(-) и буроподобных

8

MYF5(+) адипоцитов человека in vitro бактериальным белком флагеллином;

3. Впервые изучено действие новых миокинов - метеорин - подобного белка (METRNL) и Р-аминоизомасляной кислоты (BAIBA) - на мезенхимальные стволовые клетки, белые, буроподобные MYF5(-) и буроподобные MYF5(+) адипоциты человека in vitro;

4. Впервые определена экспрессия генов TLR и провоспалительных цитокинов в буроподобных MYF5(-) и буроподобных MYF5(+) культурах адипоцитов человека при стимуляции PAMP и миокинами;

5. Впервые дана сравнительная характеристика секреторных профилей белых, буроподобных MYF5(-) и буроподобных MYF5(+) адипоцитов, дифференцированных от мезенхимальных стволовых клеток жировой ткани человека;

6. Впервые охарактеризованы изменения в содержании общей и активной формы гормон-чувствительной липазы (HSL) в белых, буроподобных MYF5(-) и буроподобных MYF5(+) адипоцитах человека после инкубации с PAMP и миокинами;

7. Впервые показано присутствие инсулина в супернатантах культур белых адипоцитов человека in vitro.

Теоретическая и практическая значимость исследования

В настоящей работе впервые была осуществлена дифференцировка мезенхимальных стволовых клеток (МСК), полученных из жировой ткани человека, в три метаболически различные линии адипогенной дифференцировки.

Также было показано регуляторное влияние флагеллина на функционирование МСК и на продукты их адипогенной дифференцировки. Это позволяет лучше понять механизмы регуляторной оси «микробиота -

9

жировая ткань», которая имеет отношение к ожирению и его коморбидности. Кроме того, исследовано влияние миокинов METRNL и BAIBA на эти культуры клеток. Результаты работы позволяют детализировать механизмы участия регуляторных осей «микробиота - PAMP - жировая ткань» и «мышцы - миокины - жировая ткань» в регуляции процессов адипогенеза, «бежевой» трансдифференцировки и активации бурой жировой ткани.

Практическая ценность результатов диссертации заключается в том, что исследования, проведенные in vitro, позволили лучше понять регуляцию метаболического функционирования белых, буроподобных MYF5(-) и буроподобных MYF5(+) адипоцитов на клеточном уровне, что может способствовать определению новых направлений профилактики и лечения ожирения, метаболического синдрома, кахексии и т.д. Кроме того, охарактеризованный секреторный и метаболический потенциал МСК позволит уточнить и оптимизировать их применение в регенеративной медицине.

Методология и методы исследования

Сбор данных и обработка полученных результатов проводились соответственно разработанной диссертантом схеме исследования, в которой были использованы адекватные поставленным задачам современные биохимические, клеточные, молекулярные, экспериментальные, лабораторные и статистические методы исследования. Основные положения, выносимые на защиту

1. МСК подкожной жировой ткани человека способны дифференцироваться в три метаболически различных культуры адипоцитов - белые, буроподобные MYF5(-) (бежевые) и буроподобные MYF5(+) (бурые);

2. РАМР и миокины модулируют секреторную и липолитическую функцию адипоцитов;

3. Изменения секреторной активности МСК и адипоцитов сопровождается изменением экспрессии генов ^6, Т^А и VEGFA.

Степень достоверности и апробации работы

Достоверность результатов проведенной работы определяется достаточным объемом выполненных исследований, наличием групп сравнения, использованием современных методов исследования и статистической обработки полученных данных. Основные положения работы были доложены на Международном совместном семинаре МФТИ и Первого МГМУ им. И.М. Сеченова ФИЗТЕХМЕД III «Продуктивное долгожительство и регенеративные технологии», 2016 г., Долгопрудный; на I Международной научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Современные аспекты медицинской реабилитации и санаторно-курортного лечения», 2019 г., Москва; на XV Всероссийской ежегодной конференции с международным участием «Проблема инфекции при критических состояниях» в рамках XXII Всероссийской конференции с международным участием «Жизнеобеспечение при критических состояниях», 2020 г., Москва. Внедрение результатов исследования

Основные результаты и положения данного исследования внедрены на кафедре молекулярной и трансляционной медицины МФТИ, г. Долгопрудный, и на кафедре биохимии и молекулярной биологии РНИМУ им. Н. И. Пирогова, г. Москва. Публикации

Всего по материалам диссертационной работы опубликовано 7 статей и тезисов докладов, в том числе 3 из них - в журналах, включенных в перечень рецензируемых научных изданий или входящих в международные

11

реферативные базы данных и системы цитирования, рекомендованные ВАК при Минобрнауки России для опубликования основных научных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук. Личный вклад автора в исследование

Автором проведен поиск и анализ литературы по тематике диссертации (100%), сформулированы цель и задачи исследования (100%). Личный вклад автора состоит в наборе клеточного материала (100%), проведении биохимических и молекулярных исследований (100%), проведении математической обработки и статистического анализа (100%). Автор принимал непосредственное участие в подготовке статей, представлении результатов исследования на съездах и конференциях (100%). Структура и объем диссертационной работы

Диссертация изложена на 151 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы», 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, списка литературы. Работа иллюстрирована 36 рисунками и 27 таблицами. Указатель литературы содержит 241 публикаций, из них 4 отечественных и 237 зарубежных.

Глава 1. Обзор литературы

В организме человека сосуществуют три вида жировой ткани: белая, бурая и бежевая. Несмотря на то, что они рассматриваются вместе как единая жировая ткань, они имеют различное клеточное происхождение, морфологию и функции в организме. В то время как белая жировая ткань депонирует энергию в виде триацилглицеридов (ТАГ) в одиночной липидной вакуоли, бурая и бежевая жировая ткань содержат несколько липидных включений и больше цитоплазмы, что позволяет им функционировать на более высоком метаболическом уровне. Третий тип жировой ткани - бежевая - является продуктом дифференцировки/трансдифференцировки белых адипоцитов под действием специальной стимуляции. Этот процесс получил название «браунинг».

1.1 Эволюционное значение жировой ткани

В ходе эволюции животные неоднократно сталкивались с двумя основными угрозами, к которым им приходилось приспосабливаться: ограниченные запасы пищи и низкие температуры. Жировая ткань является важным органом, реагирующим как на изменения в поступлении питательных веществ, так и на температуру окружающей среды. У высших позвоночных животных белая жировая ткань хранит огромное количество питательных веществ в виде липидов в белых адипоцитах, способных высвобождаться в виде жирных кислот при нехватке пищи [233]. Кроме того, эндотермические организмы - птицы и млекопитающие - могут поддерживать температуру своего тела посредством базального метаболизма или сократительного термогенеза (происходящего за счет мышечной дрожи) [68]. У млекопитающих бурая жировая ткань может как накапливать питательные вещества в виде липидов, так и рассеивать их энергию в виде тепла в процессе, называемом несократительным термогенезом (без мышечной дрожи) [26].

13

Жировой гомеостаз динамичен и включает в себя частые, даже ежедневные, изменения липидного статуса, например, накопление липидов и расширение адипоцитов при избытке пищи, а также окисление липидов и сокращение жировой ткани во время голодания или переохлаждения [37, 127].

Поскольку нехватка питательных веществ и холод могут возникать временно и независимо друг от друга, как белые, так и бурые жировые ткани претерпевают адаптивные и динамические изменения в ответ на голодание или избыток пищи, а также в ответ на холод или термонейтральность [26, 38]. Первоначально (в течение 24 часов) эти изменения могут затрагивать только экспрессию белков, но через 2-3 дня эти стимулы вызывают заметное ремоделирование жировой ткани, что приводит к изменению ее морфологии и, возможно, функциональных свойств [38]. Участие жировой ткани в накоплении энергии, теплоизоляции, регулировании температуры тела, иммунном ответе, воспалении, размножении и метаболизме в целом делает биологию жировой ткани важной областью исследований, особенно в отношении эпидемии ожирения, с которой мир сталкивается в настоящее время. Эта важность особенно подчеркивается наличием пациентов, страдающих крайними формами жировых патологий - ожирением и сопутствующими заболеваниями (такими как СД2 и сердечно-сосудистые заболевания).

1.2 Биология и функция белых адипоцитов

1.2.1 Белая жировая ткань

Белая жировая ткань является эндокринным органом, играющим центральную роль в ряде физиологических процессов, включая энергетический гомеостаз и передачу сигналов инсулина. Это единственная ткань в организме, которая может заметно измениться в размерах после достижения взрослого возраста. Нормальное распределение колеблется от 914

18% у мужчин и 14-28% у женщин [83]. У лиц с ожирением масса жира обычно превышает 22% массы тела у мужчин и 32% у женщин соответственно [51]. В то время как образование жировой ткани является важным фактором роста в детском возрасте, после достижения зрелости общее количество адипоцитов, по-видимому, не меняется [193]. Увеличение массы адипоцитов у взрослых пациентов с ожирением в основном вызвано увеличением размера адипоцитов (гипертрофией). Напротив, увеличение жировой массы у пациентов с ранним ожирением вызвано как гипертрофией, так и увеличением количества адипоцитов (гиперплазией) [165]. Основное депо белого жира состоит из адипоцитов, стромально-васкулярных клеток, кровеносных сосудов и нейрональных иннерваций. Белые адипоциты являются основным компонентом этой ткани, и липиды, преимущественно триглицериды (>90%), составляют 85% их массы. Белая жировая ткань в основном расположена в трех анатомических областях: подкожной, кожной и внутрибрюшной (часто называемой висцеральным жиром).

1.2.2 Происхождение белых адипоцитов

Раннее понимание происхождения адипоцитов из зародышевого слоя основывалось главным образом на гистологических анализах, проведенных Вальтером Флеммингом в 1870-х годах. В этих экспериментах Флемминг продолжительное время наблюдал за развитием жировой ткани у мышей и обнаружил, что по крайней мере некоторые адипоциты появляются из соединительной ткани, которая, как известно, является мезодермальной. Следовательно, адипоциты уже более 100 лет считаются преимущественно мезодермальным типом клеток. Дифференцировка адипоцитов происходит путем перехода от мультипотентных стволовых клеток к преадипоцитам и терминальной дифференцировки от преадипоцитов к зрелым адипоцитам. Эти процессы регулируются экспрессией специфичных для линии

15

транскрипционных регуляторов и изменениями гистоновых меток и конформации хроматина на определенных стадиях развития, связанных с адипогенезом. Адипогенезом называют процесс дифференцировки жировых клеток (адипоцитов) из клеток-предшественников. Предшественники адипоцитов, находящиеся в белой жировой ткани, обладают высокой пролиферативной активностью до их дифференцировки и заполнения липидами [103]. Кроме того, было показано, что несколько факторов транскрипции играют важную роль в процессе дифференцировки адипоцитов. Действительно, основной адипогенный транскрипционный каскад хорошо охарактеризован [128, 177, 190]. Восходящие компоненты этого пути включают факторы транскрипции CCAAT/энхансер-связывающие белки (англ. CCAAT/enhancer binding proteins, C/EBP), которые последовательно работают для активации гамма-рецептора, активируемого пероксисомным пролифератором (англ. peroxisome proliferator-activated receptor, PPARy) -главного регулятора дифференцировки адипоцитов.

Несмотря на относительно ограниченные знания о фазе коммитирования, было выявлено большое количество адипогенных факторов транскрипции, контролирующих дифференцировку адипоцитов [178]. PPARy и C/EBPa, в и 5 являются основными адипогенными регуляторами, участвующими в дифференцировке адипоцитов. В клеточной линии преадипоцитов мышей 3T3-L1 (одной из наиболее хорошо охарактеризованных модельных клеточных линий для исследования адипогенеза) экспрессия C/EBPp и C/EBP5 индуцируется в течение 4 часов после дифференцировки и впоследствии активирует транскрипцию PPARy и C/EBPa. Впоследствии PPARy и C/EBPa активируют экспрессию друг друга и координированно индуцируют ряд генов, которые определяют окончательно дифференцированные фенотипы адипоцитов. PPARy и C/EBPa также

16

являются важными регуляторами термогенной программы бурых и бежевых адипоцитов [108]. Поскольку модели мышей с дефицитом PPARy не имеют бурой или белой жировой ткани, PPARy необходим для развития как белых, так и бурых адипоцитов [176]. Однако избыточная экспрессия PPARy в фибробластах или мезенхимальных клетках ассоциирована с белой, но не бурой дифференцировкой, что свидетельствует о необходимости дополнительных транскрипционных компонентов, взаимодействующих с PPARy и C/EBP, для индуцирования программы гена селективного к бурому жиру [108, 206].

Как только преадипоциты включаются в программу адипогенеза, активируется транскрипционный каскад, индуцирующий экспрессию метаболических генов и адипокинов, связанных с фенотипом адипоцитов, таких как белок-переносчик жирных кислот 4 (англ. fatty acid binding protein type 4, FABP4), глюкозный транспортер 4 (англ. glucose transporter type 4, GLUT4), лептин и адипонектин; этот процесс известен как стадия терминальной дифференцировки [128, 99, 177].

1.2.3 Липолиз

Основной энергетический резерв млекопитающих состоит из жира, хранящегося в жировой ткани. В периоды избыточного потребления энергии пищевые липиды поглощаются адипоцитами и этерифицируются в ТАГ, которые хранятся в цитозольных липидных каплях. В таких условиях, как голодание и физические упражнения, когда требуется мобилизация эндогенных запасов энергии, ТАГ гидролизуется в процессе липолиза и высвобождается в кровоток в виде свободных жирных кислот (СЖК). Они доставляются в периферические ткани, где могут служить субстратом для Р-окисления и выработки АТФ.

Липолиз - это последовательный гидролиз одной молекулы ТАГ на три СЖК и один глицерин с помощью класса гидролитических ферментов - липаз. При липолизе млекопитающих три липазы действуют последовательно с постепенным высвобождением одной СЖК на каждом этапе; жировая триглицеридная липаза (англ. adipose triglyceride lipase, ATGL) преобразует ТАГ в диацилглицерин и является ферментом, ограничивающим скорость липолитического пути [240]. Диацилглицерин гидролизуется до моноацилглицерина с помощью гормон-чувствительной липазы (англ. hormone sensitive lipase, HSL) [76], а моноацилглицероллипаза (англ. monoacylglycerol lipase, MGL) расщепляет моноацилглицерин на глицерин и СЖК [65]. Основными положительными регуляторами липолиза человека являются катехоламины и натрийуретические пептиды. С другой стороны, основными негативными регуляторами являются инсулин и катехоламины. Только адипоциты обладают способностью выделять СЖК в кровоток [118]. Следовательно, в постабсорбтивном состоянии и во время физических упражнений подавляющее большинство системных СЖК происходит из жировой ткани [104].

У людей ожирение тесно связано с многочисленными факторами риска, составляющими так называемый метаболический синдром. Он включает в себя абдоминальное ожирение, гипертонию, дислипидемию и непереносимость глюкозы, которые являются ключевыми элементами в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний и СД2 [7]. Было высказано предположение, что при ожирении, когда предел накопления липидов в жировой ткани превышен, липиды начинают накапливаться в эктопических тканях [216, 77]. Это вызывает метаболическую дисфункцию и резистентность к инсулину из-за усиления липотоксических эффектов. Возникло мнение, что эта липотоксичность, вероятно, вызвана не избытком ТАГ сама по себе, а

18

скорее избытком промежуточных продуктов липидов и метаболитов, высвобождаемых из гипертрофированных адипоцитов. Соответственно, чрезмерная мобилизация СЖК из жировой ткани широко рассматривается как играющая ключевую роль в резистентности к инсулину и СД2. Это позволяет предположить, что нарушение регуляции липолиза при ожирении является фактором, способствующим развитию метаболических заболеваний.

1.3 Биология и функции бурой жировой ткани

1.3.1 Бурая жировая ткань

Бурые адипоциты, в отличие от белых, происходят из Myf5(+) (англ. myogenic factor 5) миогенных клеток и/или скелетной мышечной ткани. Бурая жировая ткань (БЖТ) содержит множество маленьких липидных капель (мультилокулярность), тогда как белые имеют одну большую липидную каплю (унилокулярность). БЖТ характеризуется очень высокой экспрессией митохондриального разобщающего белка 1 (англ. uncoupling protein 1, UCP1), тогда как он практически не обнаруживается в белой жировой ткани [48, 52]. Для образования тепла через UCP1 (разобщающий транспорт электронов от производства АТФ) активированные митохондрии в БЖТ могут потреблять большое количество углеводов и липидов. С давних времен известно, что БЖТ существует у новорожденных детей и маленьких грызунов [67, 160]. Также считалось, что взрослые люди не имеют БЖТ. Большой интерес к ней возник с открытием факта, что взрослые люди обладают физиологически значимыми количествами БЖТ [194], активируемой при холодовой экспозиции [202] и обратно пропорционально связанной с индексом массы тела и с возрастом у людей [194]. Участие БЖТ в регуляции чувствительности к инсулину, поглощения глюкозы, липолиза, окисления жирных кислот и кахексии делает её целенаправленной мишенью для разработки методов лечения различных расстройств обмена веществ [178, 241].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Мишра Апурва, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Веремеев А. В., и соавт. Стромально-васкулярная фракция жировой ткани как альтернативный источник клеточного материала для регенеративной медицины. - 2016. Гены Клетки. Том XI. №1. С. 35

2. Дедов И. И., и соавт. Сахарный диабет в Российской Федерации: распространенность, заболеваемость, смертность, параметры углеводного обмена и структура сахароснижающей терапии по данным Федерального регистра сахарного диабета, статус 2017 г// Сахарный диабет. - 2018. №21, 3. C. 144-159.

3. Егоров А. Д., и соавт. Молекулярные и клеточные механизмы адипогенеза// Сахарный диабет - 2015. № 18, 2. С. 12-19.

4. Неборачко, Л. Н., et al. Исследование возможности экспрессии экзогенного гена инсулина человека в культивируемых фибробластах млекопитающих// Биополимеры и клетка - 1989. 5.2. C. 58.

5. Abraham E. Nuclear Factor-KB and Its Role in Sepsis-Associated Organ Failure// The Journal of Infectious Diseases. - 2003. Vol. 187, №S2. Р. Е364-369.

6. Akira S., et. al. Toll-like receptors: critical proteins linking innate and acquired immunity// Nature Immunology - 2001. Vol. 2, №8. P. 675-680.

7. Alberti K. G., et. al. Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for the Study of Obesity// Circulation - 2009. Vol. 120. P. 1640-1645.

8. Apostolopoulos V., et al. The Complex Immunological and Inflammatory Network of Adipose Tissue in Obesity// Molecular Nutrition & Food Research -2015. Vol. 60, №1. P. 43-57.

9. Bae J., et. al. Activation of pattern recognition receptors in brown adipocytes induces inflammation and suppresses uncoupling protein 1 expression and mitochondrial respiration// Am J Physiol Cell Physiol. - 2014. Vol. 306. P. C918-930.

10.Baichun Y., et al. Serum adiponectin as a biomarker for in vivo PPARgamma activation and PPARgamma agonist-induced efficacy on insulin sensitization/lipid lowering in rats// BMC Pharmacol. - 2004. Vol. 4, Article 23.

11.Bajek A., et al. Adipose-derived stem cells as a tool in cell-based therapies// Arch Immunol Ther Exp (Warsz) - 2016. - Vol. 64(6). P. 443-454.

12.Ballak D. B., et. al. IL-lfamily members in the pathogenesis and treatment of metabolic disease: Focus on adipose tissue inflammation and insulin resistance// Cytokine - 2015. Vol. 75. P. 280-290.

13.Barbatelli G., et. al. The emergence of cold-induced brown adipocytes in mouse white fat depots is determined predominantly by white to brown adipocyte transdifferentiation// Am J Physiol Endocrinol Metab - 2010. Vol. 298. P. E1244-E1253.

14.Bartlet A., Heeren J. Adipose tissue browning and metabolic health// Nat. Rev Endocrinol - 2014. - Vol. 10. P. 24-36.

15.Bartelt A., et. al. Brown adipose tissue activity controls triglyceride clearance// Nat Med. - 2011. Vol. 17. P. 200-205.

16.Bartelt A., et. al. Thermogenic adipocytes promote HDL turnover and reverse cholesterol transport// Nat Commun. - 2017. Vol. 8. Article 15010.

17.Bernardi S., et al. The Complex Interplay between Lipids, Immune System and Interleukins in Cardio-Metabolic Diseases// International Journal of Molecular Sciences. - 2018. Vol. 19, №12. P. 4058.

18.Betz M. J., Enerback S. Human Brown Adipose Tissue: What We Have Learned So Far// Diabetes. - 2015. Vol. 67, N 7. P. 2352.

19.Bing C. Is Interleukin-1p a Culprit in Macrophage-Adipocyte Crosstalk in Obesity?// Adipocyte - 2015. Vol. 4, №2. P. 149-152.

20.Bluher M., Mantzoros C. S. From Leptin to Other Adipokines in Health and Disease: Facts and Expectations at the Beginning of the 21st Century// Metabolism. - 2015. Vol. 64, №1, P. 131-145.

21.Bora P., et. al. Adipose tissue-derived stromal vascular fraction in regenerative medicine: a brief review on biology and translation// Stem Cell Res Ther - 2017. - Vol. 8. P. 145.

22.BonDurant L. D., et. al. FGF21 Regulates Metabolism Through Adipose-Dependent and -Independent Mechanisms// Cell Metab. - 2017. Vol. 25, №4, P. 935-944.

23.Bostrom P., et. al. A PGC1-alpha-dependent myokine that drives brown-fat-like development of white fat and thermogenesis// Nature - 2012. Vol. 481. P. 463468.

24.Brakenhielm E., Cao Y. Leptin, Adiponectin, and Other Adipokines in Regulation of Adipose Tissue Angiogenesis// Angiogenesis in Adipose Tissue -2013. P. 187-228.

25.Bruun J. M., et. al. Regulation of Interleukin 8 Production and Gene Expression in Human Adipose Tissue in Vitro// J Clin Endocrinol Metab. - 2001. Vol. 86, №3. P. 1267-1273.

26.Cannon B., Nedergaard J. Brown adipose tissue: function and physiological significance// Physiol Rev. - 2004. Vol. 84. P. 277-359.

27.Cannon B., Nedergaard J. Metabolic consequences of the presence or absence of the thermogenic capacity of brown adipose tissue in mice (and probably in humans)// Int J Obes. - 2010. Vol. 34, Suppl 1. P. S7-S16.

28.Castro A. M., et. al. Low-grade inflammation and its relation to obesity and chronic degenerative diseases// Revista Médica del Hospital General de México. - 2017. Vol. 80, №2. P. 101-105.

29.Cao Y. Adipose Tissue Angiogenesis as a Therapeutic Target for Obesity and Metabolic Diseases// Nature Reviews Drug Discovery. - 2010. Vol. 9, №2. P. 107-115.

30.Caputo T., et. al. From chronic overnutrition to metainflammation and insulin resistance: adipose tissue and liver contribution// Special Issue: Immunity and Metabolism. - 2017. Vol. 591, №19. P. 3061-3088.

31.Cendra M. M., et al. Signaling Mediated by Toll-Like Receptor 5 Sensing of Pseudomonas Aeruginosa Flagellin Influences IL-1P and IL-18 Production by Primary Fibroblasts Derived from the Human Cornea// Frontiers in Cellular and Infection Microbiology. - 2017. Vol. 7. Article130.

32.Chaldakov G. N., et. al. NGF, BDNF, leptin, and mast cells in human coronary atherosclerosis and metabolic syndrome// Arch Physiol Biochem. - 2001. Vol.109, №4. P.357-360.

33.Chang L., et. al. Loss of perivascular adipose tissue on peroxisome proliferator-activated receptor-y deletion in smooth muscle cells impairs intravascular thermoregulation and enhances atherosclerosis// Circulation - 2012. Vol. 126. P. 1067-1078.

34.Chen Y., et. al. Differentiation of human adipose derived stem cells into Leydig-like cells with molecular compounds// Journal of Cellular and Molecular Medicine - 2019. Vol. 23, №9. P. 5956-5969.

35.Chevalier C., et. al. Gut microbiota orchestrates energy homeostasis during cold// Cell. - 2015. Vol. 163, N 6. P. 1360-1374.

36.Christiaens V., Lijnen H.R. Angiogenesis and Development of Adipose Tissue// Mol Cell Endocrinol. - 2010. Vol. 318, №1-2. P. 2-9.

37.Chouchani E. T., et. al. New advances in adaptive thermogenesis: UCP1 and beyond// Cell metabolism - 2019. Vol. 29, №1. P. 27-37.

38.Cinti S. The adipose organ at a glance. Dis Model Mech - 2012. Vol. 5. P. 588594.

39.Cohen P., Spiegelman B. M. Brown and beige fat: molecular parts of a thermogenic machine// Diabetes - 2015. Vol. 64. P. 2346-2351.

40.Corvera S., Gealekman O. Adipose Tissue Angiogenesis: Impact on Obesity and Type-2 Diabetes// Biochimica Et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease - 2014. Vol. 1842, №3. P. 463-472.

41.Creely S. J., et al. Lipopolysaccharide Activates an Innate Immune System Response in Human Adipose Tissue in Obesity and Type 2 Diabetes// American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism. - 2007. Vol. 292, №3. P. E740-E747.

42.Crichton P. G., et. al. The molecular features of uncoupling protein 1 support a conventional mitochondrial carrier-like mechanism// Biochimie - 2017. Vol. 134. P. 35-50.

43.Cypess A. M., et. al. Identification and importance of brown adipose tissue in adult humans// N Engl J Med. - 2009. Vol. 360. P. 1509-1517.

44.Daikoku T., et. al. Dramatic enhancement of the specific expression of heart-type fatty acid binding protein in rat brown adipose tissue by cold exposure// FEBS Lett - 1997. Vol. 410. P. 383-386

45.De Jong J. M. A., et. al. A stringent validation of mouse adipose tissue identity markers// Am J Physiol Endocrinol Metab - 2015. Vol. 308. P. E1085-E1105.

46.De Sousa Andrade, Luciana Nogueira, et al. "Toxicity of Fatty Acids on Murine and Human Melanoma Cell Lines." Toxicology in Vitro, vol. 19, no. 4, 2005, pp. 553-560., doi: 10.1016/j.tiv.2005.02.002.

47.De Ugarte D. A., et. al. Comparison of multi-lineage cells from human adipose tissue and bone marrow // Cells Tissues Organs - 2003. - Vol. 174. - P. 101-109.

48.Dewal R. S., Stanford K. I. Effects of exercise on brown and beige adipocytes// Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids. - 2019. Vol. 1864, N 1. P. 71-78.

49.Diaz-Delfin J., et. al. TNF-a Represses ß-Klotho Expression and Impairs FGF21 Action in Adipose Cells: Involvement of JNK1 in the FGF21 Pathway// Endocrinology. - 2012. Vol. 153, №9. P.4238-4245.

50.Digby J. E., et. al. Thiazolidinedione exposure increases the expression of uncoupling protein 1 in cultures human preadipocytes// Diabetes - 1998. Vol. 47. P. 138-141.

51.DiGirolamo M., Fine J. B. Cellularity measurements// Methods Mol Biol - 2001. Vol. 155. P. 65-75.

52.Dong M., et. al. Role of brown adipose tissue in metabolic syndrome, aging, and cancer cachexia// Front Med. - 2018. Vol. 12, N 2. P. 130-138.

53.Douris N., et. al. Central fibroblast growth factor 21 browns white fat via sympathetic action in male mice// Endocrinology. - 2015. Vol. 156. P. 24702481.

54.Engin A. The Pathogenesis of Obesity-Associated Adipose Tissue Inflammation// Obesity and Lipotoxicity - 2017. P. 221-245.

55.Fagerholm S., et al. Rapid insulin-dependent endocytosis of the insulin receptor by caveolae in primary adipocytes// PloS one. - 2009. Vol. 4, №6. e5985.

56.Fain J. N. Release of Interleukins and Other Inflammatory Cytokines by Human Adipose Tissue Is Enhanced in Obesity and Primarily due to the Nonfat Cells// Vitam Horm. - 2006. Vol. 74. P. 443-477.

57.Feng-Juan L., et. al. Concise Review: The surface markers and identity of human mesenchymal stem cells// Stem Cells - 2014. - Vol. 32 (6). P. 1408-1419.

58.Fisher F. M., et. al. Obesity is a fibroblast growth factor 21 (FGF21) - resistant state// Diabetes. - 2010. Vol. 59, №11. P. 2781-2789.

59.Fisher F. M., et al. FGF21 Regulates PGC-1 and Browning of White Adipose Tissues in Adaptive Thermogenesis// Genes Dev. - 2012. Vol. 26, №3. P. 271281.

60.Fisher F. M., Maratos-Flier E. Understanding the Physiology of FGF21// Annu RevcPhysiol. - 2016. Vol. 78, №1. P. 223-241.

61.Flippo K. H., Potthoff M. J. Metabolic Messengers: FGF21// Nat Metab. - 2021. Vol. 3, №3. P. 309-317.

62.Foley K. P., et. al. Inflammation promotes adipocyte lipolysis via IRE-1 kinase// J. Biol. Chem. - 2021. Vol. 296.

63.Foster M. T., Pagliassotti M. J. Metabolic alterations following visceral fat removal and expansion: beyond anatomic location// Adipocyte. - 2012. Vol. 1. P. 192-199.

64.Fox C. S., et. al. Abdominal visceral and subcutaneous adipose tissue compartments: association with metabolic risk factors in the Framingham heart study// Circulation. - 2007. Vol. 116. P. 39-48.

65.Fredrikson G., et. al. Hormone-sensitive lipase and monoacylglycerol lipase are both required for complete degradation of adipocyte triacylglycerol// Biochimica et Biophysica Acta - 1986. Vol. 876. P. 288-293.

66.Fresno M., et. al. Toll-like receptors, inflammation, metabolism and obesity// Archives of Physiology and Biochemistry - 2011. Vol.117, №3. P.151-164.

67.Furuhashi M., et. al. Adipocyte/macrophage fatty acid binding proteins contribute to metabolic deterioration through actions in both macrophages and adipocytes in mice// J Clin Invest. - 2008. Vol. 118. P. 2640-2650.

68.Gesta S., et. al. Developmental origin of fat: trafficking obesity to its source// Cell - 2007. Vol. 131, №2. P. 242-256.

69.Ghosh S. S., et. al. Intestinal Barrier Dysfunction, LPS Translocation, and Disease Development// Journal of the Endocrine Society - 2020. Vol. 4, №2. bvz039.

70.Gimble J. M. Adipose tissue-derived therapeutics// Expert Opinion on Biological Therapy - 2003. - Vol. 3. - P. 705-713.

71.Giralt M., et al. Fibroblast Growth Factor-21, Energy Balance and Obesity// Mol Cell Endocrinol. - 2015. Vol. 418, P. 66-73.

72.Grant R. W. and Stephens J. M. Fat in flames: influence of cytokines and pattern recognition receptors on adipocyte lipolysis// Am J Physiol Endocrinol Metab. -2015. Vol. 309. P. E205-213.

73.Granneman J. G. Renaissance of brown adipose tissue research: integrating the old and new// Int J Obes Suppl. - 2015. Vol. 5. S7-S10.

74.Greenberg A. S., et. al. Stimulation of lipolysis and hormone-sensitive lipase via the extracellular signal-regulated kinase pathway// Journal of Biological Chemistry. - 2001. Vol. 276, №48. P. 45456-45461.

75.Gualdi R., et al. Hepatic Specification of the Gut Endoderm in Vitro: Cell Signaling and Transcriptional Control. Genes & Development - 1996. Vol. 10, №13. P. 1670-1682.

76.Haemmerle G., et. al. Hormone-sensitive lipase deficiency in mice causes diglyceride accumulation in adipose tissue, muscle, and testis// Journal of Biological Chemistry - 2002. Vol. 277. P. 4806-4815.

77.Hardy O. T., et. al. What causes the insulin resistance underlying obesity?// Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes - 2012. Vol. 19, №2. P. 81-87.

78.Hargreaves D. C., et al. Control of Inducible Gene Expression by Signal-Dependent Transcriptional Elongation// Cell - 2009. Vol. 138, №1. P. 129-145.

79.Harms M., Seale P. Brown and beige fat: development, function and therapeutic potential// Nat Med - 2013. Vol. 19. P. 1252-1263.

80.Harrell C. R., et al. Molecular Mechanisms Responsible for Therapeutic Potential of Mesenchymal Stem Cell-Derived Secretome// Cells. - 2019. Vol. 8, №5. P. 467.

81.Harrell C. R., et al. The Role of Interleukin 1 Receptor Antagonist in Mesenchymal Stem Cell-Based Tissue Repair and Regeneration// BioFactors -2020. Vol. 46, №2. P. 263-275.

82.Harris R. B. S. Sympathetic Denervation of One White Fat Depot Changes Norepinephrine Content and Turnover in Intact White and Brown Fat Depots// Obesity (Silver Spring). - 2012. Vol. 20, №7. P. 1355-1364.

83.Hausman D. B., et. al. The biology of white adipocyte proliferation// Obes Rev -2001. Vol. 2. P. 239-254.

84.Hayden M. S., Ghosh S. Shared Principles in NF-KB Signaling// Cell - 2008. Vol. 132, №3. P. 344-362.

85.Heinz S., et al. Simple Combinations of Lineage-Determining Transcription Factors Prime Cis-Regulatory Elements Required for Macrophage and B Cell Identities// Molecular Cell - 2010. Vol. 38, №4. P. 576-589.

86.Himms-Hagen J., et. al. Multilocular fat cells in WAT of CL-316243-treated rats derive directly from white adipocytes// Am J Physiol Cell Physiol - 2000. Vol. 279. P. C670-681.

87.Hiraike Y., et al. NFIA Co-Localizes with PPARy and Transcriptionally Controls the Brown Fat Gene Program// Nature Cell Biology - 2017. Vol. 19, №9. P. 1081-1092.

88.Hiraike Y., et. al. NFIA Differentially Controls Adipogenic and Myogenic Gene Program through Distinct Pathways to Ensure Brown and Beige Adipocyte Differentiation// PLOS Genetics - 2020. Vol. 16, №9. E1009044.

89.Hoareau L, et. al. Signaling pathways involved in LPS induced TNFalpha production in human adipocytes// J Inflamm (Lond.). - 2010. Vol. 7, №1.

90.Hoch M., et al. LPS Induces Interleukin-6 and Interleukin-8 but Not Tumor Necrosis Factor-a in Human Adipocytes// Cytokine - 2008. Vol. 41, №1. P. 2937.

91.Hofer P., et. al. The lipolysome - a highly complex and dynamic protein network orchestrating cytoplasmic triacylglycerol degradation// Metabolites - 2020. Vol. 10, №4. P. 147.

92.Hondares E., et. al. Thermogenic Activation Induces FGF21 Expression and Release in Brown Adipose Tissue// Journal of Biological Chemistry. - 2011. Vol. 286, №15. P. 12983-12990.

93.Holm C. Molecular mechanisms regulating hormone-sensitive lipase and lipolysis// Biochem Soc Trans - 2003. Vol. 31, №6. P. 1120-1124.

94.Hotamisligil G., et al. Adipose Expression of Tumor Necrosis Factor-Alpha: Direct Role in Obesity-Linked Insulin Resistance// Science - 1993. Vol. 259, №5091. P. 87-91.

95.Hotamisligil G., Bernlohr G. S. Metabolic Functions of FABPs—Mechanisms and Therapeutic Implications// Nat Rev Endocrinol. - 2015. Vol. 11, №10. P. 592-605.

96.Hsiao S. T., et al. Comparative Analysis of Paracrine Factor Expression in Human Adult Mesenchymal Stem Cells Derived from Bone Marrow, Adipose, and Dermal Tissue// Stem Cells and Development - 2012. Vol. 21, №12. P. 2189-2203.

97.Huang S-J., et. al. Adipose-derived stem cells: isolation, characterization, and differentiation potential// Cell Transplantation - 2013. Vol. 22, №4. P. 701-109.

98.Huang W., et al. Adipose PTEN regulates adult adipose tissue homeostasis and redistribution via a PTEN-leptin-sympathetic loop// Molecular metabolism -2019. Vol. 30. P. 48-60.

99.Hwang C. S., et. al. Adipocyte differentiation and leptin expression// Annu Rev Cell Dev Biol - 1997. Vol. 13. P. 231-259.

100. Inagaki T., et al. Transcriptional and Epigenetic Control of Brown and Beige Adipose Cell Fate and Function// Nature Reviews Molecular Cell Biology -2016. Vol. 17, №8. P. 480-495.

101. Ingram J. R., et al. PD-L1 Is an Activation-Independent Marker of Brown Adipocytes// Nat Commun - 2017. Vol. 8. Article 647.

102. Itoh N., Ohta H. Roles of FGFs as Adipokines in Adipose Tissue Development, Remodeling, and Metabolism// Front Endocrinol. - 2014. Vol. 5. Article 18.

103. Jeffery E., et. al. Rapid depot-specific activation of adipocyte precursor cells at the onset of obesity// Nat Cell Biol - 2015. Vol. 24. P. 142-150.

104. Jensen M. D. Fate of fatty acids at rest and during exercise: regulatory mechanisms// Acta Physiologica Scandinavica - 2003. Vol. 178. P. 385-390.

105. Jiao P., et. al. FFA-induced adipocyte inflammation and insulin resistance: involvement of ER stress and IKKß pathways// Obesity. - 2011. Vol. 19, №3. P. 482-491.

106. Jönsson C., et. al. Insulin and ß-adrenergic receptors mediate lipolytic and anti-lipolytic signaling that is not altered by type 2 diabetes in human adipocytes// Biochem. J. - 2019. P. 2883-2908.

107. Jurga L., et. al. NF-kB is important for TNF-a-induced lipolysis in human adipocytes// Journal of lipid research. - 2007. Vol. 48, №5. P. P1069-1077.

108. Kajimura S., et. al. Transcriptional control of brown fat development// Cell Metab - 2010. Vol. 11. P. 257-262.

109. Kajimura S., et. al. Brown and beige fat: physiological roles beyond heat generation// Cell Metab - 2015. Vol. 22. P. 546-559.

110. Kalinina N., et. al. Characterization of secretomes provides evidence for adipose-derived mesenchymal stromal cells subtypes// Stem Cell Research & Therapy - 2015. Vol. 6.

111. Karastergiou K., et. al. Epicardial adipokines in obesity and coronary artery disease induce atherogenic changes in monocytes and endothelial cells// Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 2010. Vol. 30. P. 13401346.

112. Keir M. E., et al. Tissue Expression of PD-L1 Mediates Peripheral T Cell Tolerance// J Exp Med. - 2006. Vol. 203, №4. P. 883-895.

113. Keir M. E., et al. PD-1 and Its Ligands in Tolerance and Immunity// Annu Rev Immunol. - 2008. Vol. 26. P. 677-704.

114. Khan A. A., et al. Comparative Secretome Analyses of Primary Murine White and Brown Adipocytes Reveal Novel Adipokines// Mol Cell Proteomics. -2018. Vol. 17, №12. P. 2358-2370.

115. Klemsz M. J., et al. The Macrophage and B Cell-Specific Transcription Factor PU.1 Is Related to the Ets Oncogene// Cell - 1990. Vol. 61, №1. P. 113-124.

116. Klingenspor M., et. al. Brown fat develops a brite future// Obes Facts - 2012. Vol. 5. P. 890-896.

117. Klötting N., Blüher M. Adipocyte dysfunction, inflammation and metabolic syndrome// Rev Endocr Metab Disord. - 2014. Vol. 15. P. 277-287.

118. Kolditz C. I., Langin D. Adipose tissue lipolysis// Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care - 2010. Vol. 13. P. 377-381.

119. Kopp A., et. al. Innate immunity and adipocyte function: ligand-specific activation of multiple Toll-like receptors modulates cytokine, adipokine, and chemokine secretion in adipocytes// Obesity - 2009. Vol. 17, №4. P. 648-656.

120. Krawczyk S. A., et. al. Reactive oxygen species facilitate translocation of hormone sensitive lipase to the lipid droplet during lipolysis in human differentiated adipocytes// PLoS ONE. - 2012. Vol. 7, №4. E34904.

121. Krintel C., et. al. Ser649 and Ser650 are the major determinants of protein kinase A-mediated activation of human hormone-sensitive lipase against lipid substrates// PLoS ONE. - 2008. Vol. 3, №11. E3756.

122. Kristof E., et al. Interleukin-6 released from differentiating human beige adipocytes improves browning// Exp Cell Res. - 2019 Vol. 377. P. 47-55.

123. Kythreotou A., et. al. PD-L1// Journal of clinical pathology. - 2018. Vol. 71, №3. P. 189-194.

124. Lafontan M., Berlan M. Fat cell adrenergic receptors and the control of white and brown fat cell function// J Lipid Res - 1993. Vol. 34, №7. P. 1057-1091.

125. Laurencikiene J., et al. NF-kappaB Is Important for TNF-a-Induced Lipolysis in Human Adipocytes// J Lipid Res. - 2007. Vol. 48, №5. P. 1069-1077.

126. Lee C., et. al. Minireview: lipid metabolism, metabolic diseases, and peroxisome proliferator-activated receptors// Endocrinology. - 2003. Vol. 144, №6. P. 22012207.

127. Lee Y. H., et. al. Identification of an adipogenic niche for adipose tissue remodeling and restoration// Cell metabolism - 2013. Vol. 18, №3. P. 355-367.

128. Lefterova M. I., Lazar M. A. New developments in adipogenesis// Trends Endocrinol Metab - 2009. Vol. 20. P. 107-114.

129. Li S. K., et al. Nfkb1Activation by the E26 Transformation-Specific Transcription Factors PU.1 and Spi-B Promotes Toll-Like Receptor-Mediated Splenic B Cell Proliferation// Molecular and Cellular Biology - 2015. Vol. 35, №9. P. 1619-1632.

130. Li Z., et. al. Intestinal Metrnl released into the gut lumen acts as a local regulator for gut antimicrobial peptides// Acta Pharmacologica Sinica - 2016. Vol.37, №11. P. 1458-1466.

131. Li X., et al. FGF21 Mediates Mesenchymal Stem Cell Senescence via Regulation of Mitochondrial Dynamics// Oxidative Medicine and Cellular Longevity. - 2019. Vol. P. 1-13.

132. Liu Y., et al. Musclin Inhibits Insulin Activation of Akt/Protein Kinase B in Rat Skeletal Muscle// Journal of International Medical Research. - 2008. Vol. 36, №3. P. 496-504.

133. Liu M., Liu F. Transcriptional and post-translational regulation of adiponectin// Biochemical Journal - 2010. Vol. 425, №1. P. 41-52.

134. Lidell M. E., et. al. Evidence for two types of brown adipose tissue in humans// Nature medicine - 2013. - Vol. 19. - P. 631-634.

135. Luo X., et al. Cold Exposure Differentially Stimulates Angiogenesis in BAT and WAT of Mice: Implication in Adrenergic Activation// Cell Physiol Biochem. -2017. Vol. 42, №3. P. 974-986.

136. Marosi K., Mattson M. P. BDNF mediates adaptive brain and body responses to energetic challenges// Trends Endocrinol Metab. - 2014. Vol. 25, №2. P. 89-98.

137. Martino M. M., et al. Inhibition of IL-1R1/MyD88 Signalling Promotes Mesenchymal Stem Cell-Driven Tissue Regeneration// Nature Communications - 2016. Vol. 7, Article №11051.

138. Medina-Gomez G., et al. Adipogenesis and Lipotoxicity: Role of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor y (PPARy) and PPARycoactivator-1 (PGC1)// Public Health Nutr. - 2007. Vol. 10, №10A. P. 1132-1137.

139. Mendez-Ferrer S., et. al. Mesenchymal and haematopoietic stem cells from a unique bone marrow niche// Nature - 2010. Vol. 446. P. 829-834.

140. Moffatt P., Thomas G. P. Osteocrin - Beyond Just Another Bone Protein?// Cell Mol Life Sci. - 2009. Vol. 66, №7. P. 1135-1139.

141. Mottillo E. P., et. al. Role of hormone-sensitive lipase in p-adrenergic remodeling of white adipose tissue// American Journal of Physiology -Endocrinology and Metabolism. - 2007. Vol. 293, №5. E1188-E1197.

142. Mottillo E. P., et. al. Lipolytic products activate peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) a and 5 in brown adipocytes to match fatty acid oxidation with supply// J. Biol. Chem. - 2012. Vol. - 287(30). P. 2503825048.

143. Muzik O., et. al. Assessment of oxidative metabolism in brown fat using PET imaging// Front Endocrinol. - 2012. Vol. 3. Article 15.

144. Muzik O., et. al. 15O PET measurement of blood flow and oxygen consumption in cold-activated human brown fat// J Nucl Med. - 2013. Vol. 54. P. 523-531.

145. Nakagomi A., et al. Role of the central nervous system and adipose tissue BDNF/TrkB axes in metabolic regulation// npj Aging Mech Dis. - 2015. Vol. 1. Article 15009.

146. Nedergaard J., Cannon B. The browning of white adipose tissue: some burning issues// Cell Metab. - 2014. Vol. 20. P. 396-407.

147. Nedergaard J., et. al. Brown adipose tissue as a heat-producing thermoeffector// Handb Clin Neurol. - 2018. Vol. 156. - P. 137-152.

148. Nicholls D. G., et. al. The identification of the component in the inner membrane of brown adipose tissue mitochondria responsible for regulating energy dissipation// Experientia Suppl. - 1978. Vol. 32. P. 89-93.

149. Nielsen T. S., et. al. Dissecting adipose tissue lipolysis: molecular regulation and implications for metabolic disease// Journal of Molecular Endocrinology. -2014. Vol. 52. P. R199-222.

150. Nishimura S., et. al. Adipogenesis in obesity requires close interplay between differentiation adipocytes, stromal cells, and blood vessels// Diabetes - 2007. Vol. 56. P. 1517-1526.

151. Nishimura S., et. al. In vivo imaging in mice reveals local cell dynamics and inflammation in obese adipose tissue// J Clin Invest - 2008. Vol. 118. P. 710721.

152. Nishiwaza H., et. al. Musclin, a novel skeletal muscle-derived secretory factor// J. Biol. Chem. - 2004. Vol. 279. P. 19391-19395.

153. Ortega-Molina A., et al. Pten positively regulates brown adipose function, energy expenditure, and longevity// Cell metabolism - 2012. Vol. 15, №3. P. 382-394.

154. Ortega-Molina A., Serrano M. PTEN in cancer, metabolism, and aging// Trends in Endocrinology & Metabolism - 2013. Vol. 24, №4. P.184-189.

155. Ouellet V., et. al. Outdoor temperature, age, sex, body mass index, and diabetic status determine the prevalence, mass, and glucose-uptake activity of 18F-FDG-detected BAT in humans// Endocrinol Metab - 2011. Vol. 96. P. 192-199.

156. Pang W., et al. Knockdown of PU.1 AS LncRNA Inhibits Adipogenesis through Enhancing PU. 1 MRNA Translation// Journal of Cellular Biochemistry - 2013. Vol. 114, №11. P. 2500-2512.

157. Parida S., et al. Adiponectin, obesity, and cancer: clash of the bigwigs in health and disease// Int J Mol Sci. - 2019. Vol. 20, №10. Article 2519.

158. Park A., et. al. Distinction of white, beige and brown adipocytes derived from mesenchymal stem cells// World J Stem Cells - 2014. - Vol. 6 (1). P. 33-42.

159. Pedersen B. K., Febbraio M. A. Muscle as an endocrine organ: focus on muscle-derived interleukin-6// Phys Rev. - 2008. Vol. 88 (4). P. 1379-1406.

160. Peppler W. T., et. al. Subcutaneous inguinal white adipose tissue is responsive to, but dispensable for, the metabolic health benefits of exercise// Am J Physiol Endocrinol Metab. - 2017. Vol. 314. P. 66-77.

161. Pfannenberg C., et. al. Impact of age on the relationships of brown adipose tissue with sex and adiposity in humans// Diabetes - 2010. Vol. 59. P. 1789-1793.

162. Pittenger M. F., et. al. Multilineage potential of adult human mesenchymal stem cells// Science - 1999. - Vol. 284. - P. 143-147.

163. Poher A., et al. Brown adipose tissue activity as a target for the treatment of obesity/insulin resistance// Front Physiol. - 2015. Vol. 6. Article 4.

164. Poulain-Godefroy O., Froguel P. Preadipocyte response and impairment of differentiation in an inflammatory environment// Biochemical and Biophysical Research Communications - 2007. Vol.356, №3. P. 662-667.

165. Prins J. B., O'Rahilly S. Regulation adiposity and morbidity// Clin Sci (Lond) -1997. Vol. 92. P. 3-11.

166. Prockop D. J., Oh J. Y. Mesenchymal Stem/Stromal Cells (MSCs): Role as Guardians of Inflammation// Mol Ther. - 2012. Vol. 20, №1. P. 14-20.

167. Qiao L., et al. Adiponectin reduces thermogenesis by inhibiting brown adipose tissue activation in mice// Diabetologia. - 2014. Vol. 57, №5. P. 1027-1036.

168. Rajakumari S., et. al. EBF2 determines and maintains brown adipocyte identity// Cell Metab - 2013. Vol. 17. P. 562-574.

169. Rao R. R., et. al. Meteorin-like is a hormone that regulates immune-adipose interactions to increase beige fat thermogenesis// Cell - 2014. Vol. 157, №6. P. 1279-1291.

170. Richard D., Picard F. Brown fat biology and thermogenesis// Front Biosci (Landmark Ed) - 2011. Vol. 16. P. 1233-1260.

171. Ricquier D. UCP1, the mitochondrial uncoupling protein of brown adipocyte: A personal contribution and a historical perspective// Biochimie - 2017. - Vol. 134. P. 3-8.

172. Rider P., et. al. Interleukin-1a// Seminars in Immunology - 2013. Vol. 25, №6. P. 430-438.

173. Roberts L. D., et. al. beta-Aminoisobutyric acid induces browning of white fat and hepatic beta-oxidation and is inversely correlated with cardiometabolic risk factors// Cell Metab - 2014. Vol. 19, №1. P. 96-108.

174. Rogatsky I., Adelman K. Preparing the First Responders: Building the Inflammatory Transcriptome from the Ground Up// Molecular Cell - 2014. Vol. 54, №2. P. 245-254.

175. Roh H. C., et. al. Warming induces significant reprogramming of beige, but not brown, adipocyte cellular identity// Cell Metab. - 2018. Vol. 27, №5. P. 11211137.

176. Rosen E. D., et. al. PPARy is required for the differentiation of adipose tissue in vivo and in vitro// Mol Cell - 1999. Vol. 4. P. 611-617.

177. Rosen E. D., MacDougald O. A. Adipocyte differentiation from the inside out// Nat Rev Mol Cell Biol - 2006. Vol. 7. P. 885.

178. Rosen E. D., Spiegelman B. M. What we talk about when we talk about fat// Cell - 2014. Vol. 156. P. 20-44.

179. Rosenwald M., et. al. Bi-directional interconversion of brite and white adipocytes// Nat Cell Biol - 2013. Vol. 15. P. 659.

180. Ruas J. L., et al. A PGC-1a Isoform Induced by Resistance Training Regulates Skeletal Muscle Hypertrophy// Cell - 2012. Vol. 151, №6. P. 1319-1331.

181. Rydén M., et al. Targets for TNF-a-Induced Lipolysis in Human Adipocytes// Biochem Biophys Res Commun. - 2004. Vol. 318, №1. P. 168-175.

182. Saito M., et. al. High incidence of metabolically active brown adipose tissue in healthy adult humans: effects of cold exposure and adiposity// Diabetes - 2009. Vol. 58, №7. P. 1526-1531.

183. Saito M. Brown adipose tissue as a therapeutic target for obesity: from mice to humans// Korean J Obes - 2015. - Vol. 24. - P. 1-8.

184. Saldana L., et. al. Immunoregulatory potential of mesenchymal stem cells of following activation by macrophage-derived soluble factors// Stem Cell Research & Therapy - 2019. Vol. 10. Article 58.

185. Schaffler A., Scholmerich J. Innate immunity and adipose tissue biology// Trends in Immunology - 2010. Vol. 31, №6. P. 228-235.

186. Schinzari F., et al. Adipose Tissue Secretory Changes and Low-Grade Inflammation Combine With Insulin Resistance and Vascular Dysfunction in Human Obesity// Circulation. - 2017. Vol. 136. Abstract - 16016.

187. Schnyder S., Handschin C. Skeletal muscle as an endocrine organ: PGC-1a, myokines and exercise// Bone - 2015. Vol. 80. P. 115-125.

188. Seale P., et. al. PRDM16 controls a brown fat/skeletal muscle switch// Nature -2008. Vol. 454. - P. 961-967.

189. Seale P., et. al. Transcriptional control of brown adipocyte development and physiological function—of mice and men// Genes Dev - 2009. Vol. 23. P. 788797.

190. Siersb^k R., et. al. Transcriptional networks and chromatin remodeling controlling adipogenesis - 2012. Trends Endocrinol Metab. Vol. 23. P. 56-64.

191. Severinsen M. C. K., Pedersen B. K. Muscle-Organ Crosstalk: The Emerging Roles of Myokines// Endocr Rev. - 2020. Vol. 41, №4. P. 594-609.

192. Shapira S. N., Seale P. Enhancing Brown Fat with NFIA// Nature Cell Biology - 2017. Vol. 19, №9. P. 1006-1007.

193. Spalding K. L., et. al. Dynamics of fat cell turnover in humans// Nature - 2008. Vol. 453. P. 783-787.

194. Stallknecht B., et. al. Increased activities of mitochondrial enzymes in white adipose tissue in trained rats// Am J Physiol Endocrinol Metab. - 1991. Vol. 261. P. 410-414.

195. Stanford K. I., Goodyear L. J. Exercise Regulation of Adipose Tissue// Adipocyte - 2016. Vol. 5, №2. P. 153-162.

196. Stephens J. M., et al. Tumor Necrosis Factor-a-Induced Insulin Resistance in 3T3-L1 Adipocytes Is Accompanied by a Loss of Insulin Receptor Substrate-1 and GLUT4 Expression without a Loss of Insulin Receptor-Mediated Signal Transduction// Journal of Biological Chemistry - 1997. Vol. 272, №2. P. 971976.

197. Stienstra R., et al. The Inflammasome-Mediated Caspase-1 Activation Controls Adipocyte Differentiation and Insulin Sensitivity// Cell Metabolism - 2010. Vol. 12, №6. P. 593-605.

198. Strälfors P. Autolysis of isolated adipocytes by endogenously produced fatty acids// FEBS letters. - 1990. Vol. 263, №1. P. 153-154.

199. Su A. I., et al. A Gene Atlas of the Mouse and Human Protein-Encoding Transcriptomes// PNAS. - 2004. Vol. 101, №16. P. 6062-6067.

200. Suárez-Zamorano N., et. al. Microbiota depletion promotes browning of white adipose tissue and reduces obesity// Nat Med. - 2015. Vol. 21, N 12. P. 14971501.

201. Sun K., et al. Brown Adipose Tissue Derived VEGF-A Modulates Cold Tolerance and Energy Expenditure// Mol Metab. - 2014. Vol. 3, №4. P. 474483.

202. Sutherland L. N., et. al. Exercise and adrenaline increase PGC-1alpha mRNA expression in rat adipose tissue// J Physiol - 2009. Vol. 587. P. 1607-1617.

203. Swiderska E., et. al. Role of PI3K/AKT pathway in Insulin-mediated glucose uptake// Blood Glucose Levels - 2018. Vol. 1. P. 1-18.

204. Thomalla M., et. al. Evidence of an anti-inflammatory toll-like receptor 9 (TLR 9) pathway in adipocytes// Journal of Endocrinology - 2019. Vol. 240. №2. P.325-343.

205. Timmons, J. A., et al. Myogenic gene expression signature establishes that brown and white adipocytes originate from distinct cell lineages// Proc. Natl. Acad. Sci. - 2007. Vol. 104. P. 4401-4406.

206. Tontonoz P., et. al. Stimulation of adipogenesis in fibroblasts by PPARy2, a lipid-activated transcription factor// Cell - 1994. Vol. 79. P. 1147-1156.

207. Torres-Fuentes C., et. al. The microbiota-gut-brain axis in obesity// Lancet Gastroenterol Hepatol. - 2017. Vol. 2, N 10. P. 747-756.

208. Torre-Villalvazo I., et al. Adiponectin synthesis and secretion by subcutaneous adipose tissue is impaired during obesity by endoplasmic reticulum stress// J Cell Biochem. - 2018. Vol. 119, №7. P. 5970-5984.

209. Townsend L. K., Wright D. C. Looking on the "brite" side exercise-induced browning of white adipose tissue// Pflügers Archiv - European Journal of Physiology. - 2018. Vol. 471. P. 455-465.

210. Ushach I., et. al. Meteorin-like/Meteorin-ß Is a Novel Immunoregulatory Cytokine Associated with Inflammation// The Journal of Immunology - 2018. Vol. 201, №12. P. 3669-3676.

211. Van den Berk L. C. J., et al. Mesenchymal Stem Cells Respond to TNF but Do Not Produce TNF// J Leukoc Biol. - 2010. Vol. 87, №2. P. 283-289.

212. Van Greevenbroek M. M., et. al. Dysfunctional adipose tissue and low-grade inflammation in the management of the metabolic syndrome: current practices and future advances// F1000Res. - 2016. Vol. 5. F1000 Faculty Rev-2515.

213. Van Riel B., Rosenbauer F. Epigenetic Control of Hematopoiesis: the PU.1 Chromatin Connection// Biological Chemistry - 2014. Vol. 395, .№11. P. 12651274.

214. Vegiopoulos A., et. al. Cyclooxygenase-2 controls energy homeostasis in mice by de novo recruitment of brown adipocytes// Science - 2010. Vol. 328. P. 11581161.

215. Villarroya F., et al. Brown adipose tissue as a secretory organ// Nature Reviews Endocrinology. - 2016. Vol. 13. P. 26-35.

216. Virtue S., Vidal-Puig A. Adipose tissue expandability, lipotoxicity and the metabolic syndrome - an allostatic perspective// Biochimia et Biophysica Acta - 2010. Vol. 1801. P. 338-349.

217. Viswanathan S., et. al. Mesenchymal stem versus stromal cells: International Society for Cell & Gene Therapy (ISCT®) Mesenchymal Stromal Cell committee position statement on nomenclature// Cytotherapy - 2019. Vol. 21, №10. P. 1019-1024.

218. Vitali A., et. al. The adipose organ of obesity-prone C56BL/6J mice is composed of mixed white and brown adipocytes// J Lipid Res - 2012. Vol. 53. P. 619-629.

219. Vitseva O. I., et al. Inducible Toll-like Receptor and NF-kB Regulatory Pathway Expression in Human Adipose Tissue// Obesity - 2008. Vol. 16 №5. P. 932937.

220. Waldén, T.B., et. al. Recruited vs. nonrecruited molecular signatures of brown, ''brite,'' and white adipose tissues// Am J Physiol Endocrinol Metab - 2012. -Vol. 302. P. 19-31.

221. Wang L. H., et. al. Transcriptional inactivation of STAT3 by PPARy suppresses IL-6-responsive multiple myeloma cells// Cell Press. - 2004. Vol. 20, №2. P. 205-218.

222. Wang F., Qiang T. Transcription Factor PU.1 Is Expressed in White Adipose and Inhibits Adipocyte Differentiation// American Journal of Physiology-Cell Physiology - 2008. Vol. 295, №1. P. C213-220.

223. Wang Q. A., et. al. Tracking adipogenesis during white adipose tissue development, expansion and regeneration// Nat Med - 2013. Vol. 19. P. 1338.

224. Wang G., et al. The brown fat secretome: metabolic functions beyond thermogenesis// Trends Endocrinol Metab. - 2015. Vol. 26, №5. P. 231-237.

225. Watt M. J., et. al. Regulation of HSL serine phosphorylation in skeletal muscle and adipose tissue// Am J Physiol Endocrinol Metab. - 2006. Vol. 290. E500-508.

226. Wei G., et. al. Stem cell plasticity in mammals and transdetermination in Drosophila: common themes?// Stem Cells - 2000. - Vol. 18. - P. 409-414.

227. Weisberg S. P., et al. Obesity Is Associated with Macrophage Accumulation in Adipose Tissue// J Clin Invest. - 2003. Vol. 112, №12. P. 1796-1808.

228. Wu J., et. al. Beige adipocytes are distinct type of thermogenic fat cell in mouse and human// Cell - 2012. Vol. 150, №2. P. 366-376.

229. Wu J., et. al. Formation and activation of thermogenic fat// Trends Genet. -2015. Vol. 31, N 5. P. 232-238.

230. Xue Y., et. al. Hypoxia-independent angiogenesis in adipose tissues during cold acclimation// Cell Metabolism - 2009. Vol. 9, №1. P. 99-109.

231. Yan Z. Regulation of TLR4 Expression Is a Tale About Tail// Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology - 2006. Vol. 26, №12. P.2582-2584.

232. Zatterale F., et. al. Chronic adipose tissue inflammation linking obesity to insulin resistance and type 2 diabetes// Frontiers in physiology - 2020. Vol. 10. P. 1607.

233. Zechner R., et. al. FAT SIGNALS - lipases and lipolysis in lipid metabolism and signalling// Cell Metab - 2012. Vol. 15, №3. P. 279-291.

234. Zhao L. The gut microbiota and obesity: from correlation to causality// Nat Rev Microbiol - 2013. Vol. 11. P. 639-647.

235. Zhang Y., et. al. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue// Nature. - 1994. Vol. 372. P. 425-432.

236. Zhang H-T., et. al. Neural differentiation ability of mesenchymal stromal cells from bone marrow and adipose tissue: a comparative study// Cryotherapy -2012. Vol. 14, №10. P. 1203-1214.

237. Zhang J., et. al. TLR2 and TLR4 mediate an activation of adipose tissue renin-angiotensin system induced by uric acid// Biochimie - 2019. Vol. 162. P.125-133.

238. Zheng S., et. al. Metrnl: a secreted protein with new emerging functions// Acta Pharmacologica Sinica - 2016. Vol. 37, №5. P. 571-579.

239. Zhu Q., et al. Differential Sympathetic Activation of Adipose Tissues by Brain-Derived Neurotrophic Factor// Biomolecules. - 2019. Vol. 9, №9. P. 452.

240. Zimmermann R., et. al. Fat mobilization in adipose tissue is promoted by adipose triglyceride lipase// Science - 2004. Vol. 306. P. 1383-1386.

241. Zwick R. K., et. al. Anatomical, physiological, and functional diversity of adipose tissue// CellMetab. - 2018. Vol. 27. P. 68-83.