Метод газовой хроматографии - масс-спектрометрии при анализе золпидема и его метаболитов в биологических жидкостях для экспертных целей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат наук Крылова, Елена Анатольевна

• Крылова, Елена Анатольевна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Крылова, Елена Анатольевна

СОДЕРЖАНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Общая характеристика и физико-химические свойства золпиденма

1.2. Фармакологическая характеристика золпидема

1.3. Немедицинское применение золпидема

1.4. Особенности пробоподготовки и аналитеческие методы, используемые в ХТА для определения золпидема и его метаболитов

ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ 1

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ГЛАВА 2. МЕТОДЫ И ОБЪЕКТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объекты исследования

2.2. Оборудование и материалы

2.3. Методики проведения пробоподготовки

2.4. Математическое планирование эксперимента

2.5. Обработка результатов исследования

ГЛАВА 3. ИЗУЧЕНИЕ МЕТАБОЛИЗМА ЗОЛПИДЕМА

3.1. Расчет физико-химических констант золпидема и его метаболитов

3.2. Идентификация метаболитов золпидема, выделенных из мочи, в виде их производных

3.3. Изучение влияния деконъюгации на определение метаболитов золпидема в моче

3.4. Получение, изолирование и идентификация продукта гидролиза золпидема

3.5. Схема метаболизма золпидема

ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ 3

ГЛАВА 4. МОДЕЛИРОВАНИЕ ОПТИМАЛЬНЫХ УСЛОВИЙ ТФЭ ДЛЯ СОВМЕСТНОГО ИЗОЛИРОВАНИЯ ЗОЛПИДЕМА И ЕГО МЕТАБОЛИТОВ ИЗМОЧИ

4.1. Первый этап оптимизации

4.2. Второй этап оптимизации

ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ 4

ГЛАВА 5. КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ ЗОЛПИДЕМА В БИОЛОГИЧЕСКИХ ЖИДКОСТЯХ МЕТОДОМ ГХ/МС

5.1. Построение калибровочных прямых для количественного определения золпидема в крови и моче

5.2. Метрологическая оценка методик количественного определения золпидема в крови и моче

5.3. Эффективность экстракции золпидема из крови и мочи

5.4. Валидация методик количественного определения золпидема в цельной крови и моче

5.5. Схема определения золпидема, его метаболитов и продукта гидролиза в биологических жидкостях с применением методов ТФЭ и ГХ/МС

ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ 5

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

ПРИЛОЖЕНИЕ 1

ПРИЛОЖЕНИЕ 2

ПРИЛОЖЕНИЕ 3

ПРИЛОЖЕНИЕ 4

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Метод газовой хроматографии - масс-спектрометрии при анализе золпидема и его метаболитов в биологических жидкостях для экспертных целей»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

На сегодняшний день инсомния - это серьезная проблема общественного здоровья [11, 12, 14, 26, 28], распространенная не только среди пожилого населения, но и у молодых лиц, чему весьма способствует чрезмерно интенсивный образ жизни, ставший характерной чертой современности. Для медикаментозной терапии инсомнии в настоящее время применяется широкий круг лекраственных средств, обладающих седативным действием. Объектом исследований в настоящей работе является снотворный препарат, золпидем, являющийся производным имидазопиридина, обладающий короткой продолжительностью действия и быстрым наступлением фармакологических эффектов.

Золпидем доказано позитивно влияет на качество жизни [3, 4, 13, 96], облегчая засыпание не только перед сном, но и среди ночи у больных с интрасомническими расстройствами. По данным [125], во Франции золпидем входит в тройку наиболее часто применяемых психотропных лекарств, наряду с бромазепамом и пароксетином, а согласно исследованиям [115], 2-лекарства, к которым относится и золпидем, являются препаратами выбора для лечения бессонницы в США. Российские клиницисты [27] ставят золпидем по значимости в один ряд с такими известными и широко распространенными лекарственными средствами в нашей стране как производные 1,4-бензодиазепина (с коротким и средним периодом полувыведения - мидазолам, триазолам).

Золпидем имеет токсикологическое значение связанное, во-первых, с широким применением, во-вторых, из-за доказанной способности вызывать явления привыкания и лекарственной зависимости (психической и физической) при длительном приеме (более 4 недель) [1, 9, 10, 91, 140]. При этом формируются благоприятные условия для возможного немедицинского применения золпидема и его бесконтрольного приема. Данный препарат, не

является наркотическим средством, но тем не менее встречаются случаи внутривенного введения золпидема с целью получения эйфории [97].

В-третьих, способность золпидема снижать скорость психической и мышечной реакции (эти эффекты сохраняются и на следующий день после употребления его внутрь на ночь) [107] делает несовместимым прием этого лекарства с управлением всех видов транспортных средств и работой с приборами и автоматами, требующих точности движений и исключающих любые ошибки. Кроме того, описано множество случаев применения препарата для осуществления преступных действий против личности, при этом использовались такие свойства золпидема как потенцированное фармакологическое действие при совместном приеме с алкоголем, а также быстрое наступление седации [59, 74, 102].

В РФ золпидем является контролируемым лекарственным средством в целях уголовного законодательства: он внесен в Список сильнодействующих веществ, согласно Постановлению Правительства №964 [35] от 29 декабря 2007 года. 15 июля 2002 г. ВОЗ приняла решение включить золпидем в Список IV Конвенции психотропных веществ 1971, т.к. частота случаев развития зависимости и злоупотреблений препаратом сопоставима с таковой у 1,4-бензодиазепинов [79].

При проведении ХТА важно учитывать, что из-за способности золпидема интенсивно метаболизироваться в организме человека, его обнаружение в моче может быть затруднительно, т.к. лишь 0,2-1,3 % нативного вещества выводится в неизменном виде [85]. Поэтому идентификация его метаболитов в биологических жидкостях является актуальной задачей для получения объективной и полной оценки химико-токсикологических исследований, а для этого необходимо своевременно готовить теоретическую и практическую базу. Ранее в работе Егоровой Е.И. [18] были представлены методики ХТА золпидема в биологических жидкостях с применением различных инструментальных методов. Но вопросы обнаружения метаболитов золпидема в биологических объектах в литературе не освещены, нет единой схемы биотрансформации данного лекарственного вещества в организме человека.

Для изучения метаболитов золпидема в настоящей работе применялся метод газовой хроматографии - масс-спектрометрии (ГХ/МС) [7]. Он обладает высокой чувствительностью по отношению к описываемым соединениям, обеспечивает их селективное детектирование и снабжает структурной информацией. На сегодняшний день газовыми хроматографами с масс-селективным детектированием оснащены многие судебно-химические и токсико-химические лаборатории на территории РФ, и они широко применяются для рутинных исследований. Поэтому получение новых масс-спектральных данных о метаболитах золпидема, разработка и внедрение новых методик анализа с применением метода ГХ/МС является весьма актуальной задачей.

Целью настоящей работы явилось изучение биотрансформации золпидема в организме человека, разработка методики совместного изолирования золпидема и его метаболитов из биологических жидкостей при оптимальных условиях и последующее количественное определение золпидема в цельной крови и моче.

Реализация цели осуществлялась путем решения следующих задач:

1) Исследовать особенности метаболических превращений золпидема в организме человека путем идентификации его метаболитов с получением их различных производных, изучением масс-фрагментации, обобщением и описанием полученных газохроматографических и масс-спектральных характеристик.

2) Определить оптимальные условия экстракции золпидема и его метаболитов из мочи при совместном присутствии.

3) Разработать методики количественного определения золпидема в цельной крови и моче методом ГХ/МС.

4) Составить по совокупности данных схему ХТА золпидема, адаптированную к практической деятельности судебно-химических и химико-токсикологических лабораторий как для скрининговых исследований на лекарственные и наркотические вещества, так и в случаях направленного анализа на золпидем.

Научная новизна:

- с помощью метода ГХ/МС идентифицированы метаболиты золпидема, получены и описаны газохроматографические и масс-спектральные характеристики различных их дериватов;

- идентифицирован продукт деструкции золпидема, получены его производные, описаны их газохроматографические и масс-спектральные характеристики.

- с помощью метода математического планирования эксперимента (МПЭ) определены оптимальные условия для совместной экстракции золпидема и его метаболитов из мочи методом ТФЭ;

- доказана необходимость проведения ферментативного гидролиза мочи для последующего обнаружения метаболитов золпидема;

- разработаны ГХ/МС методики количественного определения золпидема в крови и моче, дана оценка возможности использования методик анализа в лабораторной практике путем их валидации.

Практическая значимость и внедрение результатов исследования. Разработанные методики пробоподготовки крови и мочи для качественного и количественного определения золпидема и его метаболитов внедрены и используются в практике судебно-химического отделения ГКУЗОТ «Пермское краевое бюро судебно-медицинской экспертизы» (акты внедрения от 24 декабря 2008 г.; от 24 февраля 2011 г.; акт апробации от 14 октября 2010 г.); в химико-токсикологической лаборатории ГБУЗ «Пермский краевой наркологический диспансер» (акты внедрения от 27 января 2011 г.; 07 мая 2013 г.); в судебно-химическом отделении ГУ «Республиканское бюро судебно-медицинской экспертизы МЗ Республика Марий Эл» (акт внедрения от 10 ноября 2011 г.).

Отдельные фрагменты диссертационной работы внедрены в учебный процесс кафедры токсикологической химии ГБОУ ВПО ПГФА Минздрава России (акт внедрения от 27 января 2009 г.) и кафедры фармацевтической химии ФДПО и ФЗО ГБОУ ВПО ПГФА Минздрава России (акт внедрения от 12 апреля 2012 г.).

■ По материалам исследования подготовлено информационное письмо «Применение метода ГХ/МС для химико-токсикологического определения золпидема, дериватов его метаболитов и продукта гидролиза в биологических жидкостях после твердофазной экстракции» (19 е.), утвержденное Ученым советом ГБОУ ВПО ПГФА Минздрава России от 30 мая 2013 г.

Апробация работы. Основные положения работы доложены на Российской научно-практической конференции, посвященной 70-летию Пермской государственной фармацевтической академии «Достижения и перспективы в области создания новых лекарственных средств» (Пермь, 2007); на Российской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы судебно-химических, химико-токсикологических исследований и фармацевтического анализа» (Пермь, 2009); Российской научно-практической конференции «Создание лекарственных средств на основе продуктов животного происхождения» (Пермь, 2010); межрегиональной научно-практической конференции с международным участием, посвященной 75-летию судебно-медицинской службы в Кировской области «Актуальные вопросы судебно-медицинской науки и практики» (Киров, 2010); XII международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке. Инновационные технологии, качество и безопасность лекарственных средств» (Москва, 2011); III Международной научно-практической конференции «Аналитическая токсикология, перспективы и современные тенденции развития» (Москва, 2012); Российской научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Современные проблемы фармацевтической науки», посвященной 75-летию Пермской государственной фармацевтической академии (Пермь, 2012); I Международной научно-практической конференции «Инновационные процессы в исследовательской и образовательной деятельности» (Пермь, 2012); отчетной научно-практической конференции студентов и молодых ученых (Пермь, 2013); II Международной научно-практической конференции «Инновационные процессы в исследовательской и образовательной деятельности» (Пермь, 2013).

Личный вклад автора. Для получения результатов, изложенных в

диссертации, автор лично провел комплекс лабораторных исследований крови и мочи, включающих пробоподготовку образцов методом ТФЭ, проведение реакций дериватизации и выполнение ГХ/МС анализа. Автором проведена разработка и валидация методик количественного определения золпидема в крови и моче, а также интерпретация всех полученных результатов исследований. Автором лично выполнено написание публикаций по данной теме и написание всех глав диссертации.

Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части (4 глав), общих выводов, списка использованной литературы, приложения. Работа изложена на 156 страницах компьютерного текста, включает 32 таблицы, 39 рисунков и 52 страниц приложения. Список использованной литературы содержит 174 наименований, из них 51 отечественных и 123 - зарубежных авторов. В приложении представлены материалы, подтверждающие практическую значимость проведенных исследований: акты внедрения, проект информационного письма, таблица, которая содержит обзор методов и методик исследования биологических объектов на предмет обнаружения и/или количественного определения золпидема и его метаболитов, а также таблицы, содержащие блок информации по полученным методом ГХ/МС количественным данным, которые применялись на этапе математического планирования эксперимента (МПЭ).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 19 печатных работ, из них 15 статей (8 - в изданиях, рекомендованных ВАК).

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных исследований Пермской государственной фармацевтической академии (номер государственной регистрации 01.9.50 007417).

На защиту диссертации выносятся следующие положения:

1) Результаты теоретических и экспериментальных исследований по установлению оптимальных условий экстракции золпидема совместно с его метаболитами из биологических жидкостей.

2) Данные о способах дериватизации метаболитов золпидема для их идентификации методом ГХ/МС.

3) Полученные и систематизированные данные о газохроматографических и масс-спектральных характеристиках метаболитов золпидема.

4) Схемы метаболизма золпидема и масс-фрагментации его метаболитов.

5) Методики ГХ/МС количественного определения золпидема в крови и моче.

6) Схема химико-токсикологического анализа золпидема и его метаболитов с применением ТФЭ и ГХ/МС.

БЛАГОДАРНОСТИ Автор выражает признательность и глубокую благодарность заведующему судебно-химического отделения Пермского краевого бюро судебно-медицинской экспертизы к.х.н. Катаеву С.С. за оказанную помощь на всех этапах работы над диссертацией, за сотрудничество, понимание и поддержку, а также сотруднику ГКУЗОТ «ПКБ СМЭ» Зелениной Н.Б. за помощь при выполнении экспериментальной части работы.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Общая характеристика и физико-химические свойства золпиденма

Известно, что на сегодняшний день нарушение цикла сон/бодрствование наблюдается в популяции у 28-45% человек и в половине случаев представляет собой серьезную клиническую проблему, зачастую требующую специальной диагностики и лечения [27]. Одно из значимых мест в современной терапии инсомнии занимает препарат с новой химической структурой - золпидем. По данным российских клиницистов [27], золпидем по значимости находится в одном ряду с такими известными лекарственными средствами как производные циклопирролона (зопиклон), 1,4-бензодиазепина (с коротким и средним периодом полувыведения - мидазолам, триазолам, бротизолам). Согласно фармакоэпидемиологическим данным, представленным авторами из разных стран, наблюдается постоянный рост частоты употребления золпидема для лечения инсомнии. Так, в австралийском исследовании [89] применение препарата возросло за период 2003-2007 г. практически в 2 раза (с 11,3% до 20,3% относительно прочих снотворных препаратов). Авторы из Германии [88] указывают на увеличившееся в 2,6 раза число упаковок препарата, выписанных врачами на первичном приеме за период 1993-2007. Другие авторы [92] отмечают, что золпидем занимает на Тайване второе место в рейтинге препаратов для терапии инсомнии (после лоразепама). По данным Национальной Амбулаторной медицинской службы Соединенных Штатов, золпидем является наиболее часто назначаемым препаратом при бессоннице среди лиц старше 65 лет [101, 115].

Золпидем (рисунок 1), синоним SL-80.0750, химическое название N,N,6-триметил-2-(4-метилфенил)имидазо[ 1,2-а]пиридин-3-ацетамид. Его соль золпидема тартрат, синонимы SL-80.0750-23N, Zolpidem Hemitartrate, торговые наименования: Ивадал, Ambien, Bikalm, Cedrol, Dalparan, Ivadal, Niotal, Stilnoct, Stilnox [29, 32].

СН3

H3C

н3с

Рисунок 1 - Химическая структура золпидема - Ы,Ы,6-триметил-2-(4-метилфенил)имидазо[ 1,2-а] пиридин-3-ацетамид

Во Франции он продается под названием Stilnox, в США производится под названием Ambien. Официально введен в практику в Европе для клинического применения в 1986 г, с 1993 года применяется в США [137], и в последние годы нашел медицинское применение в России [29, 40] под торговым наименованием Сновител (Акрихин ХФК ОАО) [8].

Золпидем относится к одному из производных имидазопиридина и является снотворным препаратом короткой продолжительности действия (период полувыведения 0,7 - 3,5 ч) [29]. Его тартрат предназначен для краткосрочного лечения бессонницы, и может применяться не только перед сном, но и среди ночи у больных с интрасомническими расстройствами.

Физико-химические свойства

Золпидем основание Ci9H2,N30 = 307.4

Температура плавления 194 °С. Не растворим в воде.

Золпидема тартрат

Белый или практически белый гигроскопический кристаллический порошок. Температура плавления 193-197 °С. Легко растворим в воде (23 г/л при 20 °С), практически нерастворим в дихлорметане, умеренно растворим в метаноле и этаноле. [31, 114].

(С 19Н2 iN30)2,C4H606=764.9

1.2. Фармакологическая характеристика золпидема

Механизм действия

Золпидем оказывает выраженное снотворное и седативное действие; в незначительной степени проявляются анксиолитический, миорелаксирующий, противосудорожный и амнестический эффекты [47]. Бензодиазепины, в отличие от золпидема, обуславливают клинические и побочные эффекты путем неселективного взаимодействия с целым семейством распознающих их участков на нейронной мембране. Один из них, называемый бензодиазепиновым, или со-участком, по-видимому, связан с седацией, тогда как другие, вероятно, опосредуют противосудорожный, анксиолитический и прочие эффекты. С первым подтипом рецепторов (BZ1-, или col-подтип) этого участка и взаимодействует избирательно золпидем, хотя, вероятно, обладает относительной селективностью и в отношении всего со-участка [46, 51,90, 100,

Рисунок 2 - Механизм вАВА-миметического действия золпидема

Рецепторы этого участка являются частью макромолекулярного комплекса САВА-А рецептора (рисунок 2), включающего рецепторы, чувствительные к у-аминомасляной кислоте (ГАМК/САВА), ионам хлора, бензодиазепинам, барбитуратам, в т.ч. и к золпидему. За счет аллостерического взаимодействия с вышеуказанными типами рецепторов, золпидем повышает аффинитет САВА к СЛЛЛ-Л-рецепторам и усиливают тормозное действие

138, 144]

GABA (потенцирование ГАМКергического проведения), при этом происходит более частое открывание хлорных каналов (Cl-Channel), и, как следствие, повышается поступление ионов хлора внутрь нейронов, что приводит к увеличению тормозного постсинаптического потенциала [82, 112].

Разовая рекомендуемая доза составляет 10 мг перед отходом ко сну, но у лиц в возрасте старше 65 лет и при наличии печеночной или почечной недостаточности она снижается до 5 мг [29, 40]. По данным [114], терапевтическая концентрация золпидема в сыворотке крови составляет 0,080,15 мг/л.

Основные и побочные эффекты

Золпидем уменьшает время засыпания и время бодрствования внутри сна, увеличивает продолжительность дельта-сна и фазы быстрого сна (фазы III и IV) - наиболее важных в функциональном отношении составляющих сна [27]. Золпидем в терапевтических дозах практически не вызывает «рикошетной» бессонницы {Rebaund-синдрома) [51, 152] и субъективно хорошо переносится пациентами [68, 147].

В зарубежной литературе существует ряд публикаций, описывающих парадоксальное действие золпидема, которое проявлявляется у лиц, находящихся в состоянии нарушенного сознания разной степени тяжести вплоть до комы. После приема терапевтической дозы золпидема тартрата у пациентов значительно улучшался неврологический статус, больные приходили в сознание. Этот эффект продолжался 3-4 часа, после чего прекращался. Механизм описанного действия достаточно не изучен [52, 80, 141, 166, 167].

Кроме того, описаны случаи благоприятного действия золпидема при двигательных расстройствах: дистонии [78] и болезни Паркинсона [166]. Авторами [87] сделана попытка систематизировать накопленные данные о многообразных синдромах, клинических признаки которых сглаживаются под влиянием выявленного парадоксального действия золпидема: афазия, атаксия, блефароспазм, кататония, деменция с апраксией, состояния нарушения

сознания различной степени тяжести, сомнамбулизм, постгипоксический гипертонус и некоторые другие состояния.

Среди таких побочных действий как головокружение, головная боль, остаточная сонливость, диспепсические расстройства, особо следует выделить эффекты, описанные рядом авторов. Так, есть сообщение [51] о клинических проявлениях психоза, наблюдавшегося у двух пациентов в течение 30 мин после приема терапевтической дозы золпидема (10 мг) и сохранявшихся менее 30 мин. После пробуждения они не помнили о случившемся. Существуют также данные о возможном возникновении антероградной амнезии после приема 10 мг золпидема, возникающей при пиковой его концентрации в крови [67, 150, 151].

Авторами [56, 111] описаны случаи появления делирия у пациентов, принимавших терапевтические дозы золпидема. Испанские исследователи приводят случаи сомнамбулизма у пациентов, при этом, не просыпаясь, они принимали пишу, выполняли различные действия по дому [124, 143]. Подобная клиника отмечена и описывается и другими исследователями [87, 130, 168]. Описаны случаи сомнамбулизма [132], когда люди управлявшие транспортными средствами, были остановлены сотрудниками полиции, находились под влиянием золпидема и, как выяснялось позже, ничего не помнили о происходившем с ними, а в крови обнаруживалась терапевтическая доза данного препарата. Случай появления псевдогаллюцинаций приведен в работе [133], а также галлюцинаций у женщин без психиатрического анамнеза [171]. Механизм парадоксального психотического действия золпидема детально не изучен, но есть авторы [98], которые объясняют его супрессией серотонинергических нейронов, происходящей при активации ГАМК-ергических рецепторов под действием препарата.

В исследовании [94] показано, что риск развития патологии беременности выше у женщин, принимавших золпидем во время беременности для лечения бессонницы, чем у женщин, не употреблявших его. Авторы статьи [160] также отмечают, что преждевременные роды наблюдаются в два раза чаще у женщин, принимавших золпидем во время беременности, при этом в таких случаях,

гипотрофия ребенка при рождении встречается в 4 раза чаще (исследование проводилось в США на психически больных женщинах).

Лекарственные формы

Основная форма выпуска золпидема - таблетки для приема внутрь по 5 и 10 мг, покрытые оболочкой (рисунок 3). Помимо пероральной формы немедленного высвобождения, существуют таблетки пролонгированного действия, а также сублингвальная форма и спрей [77, 81, 122, 145, 146, 157, 173].

Фармакокинетика

Резорбция. При пероральном приеме золпидем быстро и практически полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте (во многом именно это объясняет быстрое начало действия). Эффект первого прохождения снижает биодоступность лекарства на 70 % [82, 114]. Пиковый уровень в крови, соответствующий 0,2 мг/л, достигается спустя 30 мин после перорального приема 20 мг золпидема [86]. Но в среднем, пики концентраций в плазме достигаются через 2,2 (0,5-3,0) часа после приема внутрь. Одновременный прием пищи может снижать скорость и степень всасывания.

Распределение. Золпидем связывается с белками плазмы (альбумин и а1-кислый гликопротеид). Общее связывание с протеинами у здоровых добровольцев было равно 92,5±0,1%. Кажущийся объем распределения после внутривенного введения 5 мг препарата составил 0,5 л/кг. При почечной недостаточности он возрастает до 0,6-0,8 л/кг. Препарат проникает через гемато-энцефалический барьер и его концентрация в головном мозге достигает 30-50% от уровня концентрации в плазме [51].

Золпидем проникает в грудное молоко в минимальных концентрациях (в пробах молока, взятых через 3 ч после приема внутрь 20 мг, его количество составило 0,004-0,019% дозы) [165], но действие золпидема на организм грудного ребенка не известно. Золпидем проникает через гемато-плацентарный барьер и быстро включается в фетальный кровоток [160].

Золпидем не кумулирует у взрослых молодых людей (20-40 лет) после приема на ночь по 20 мг в течение 2 нед. Не кумулирует и у пожилых пациентов после приема перед сном по 10 мг в течение 1 нед. [40].

Метаболизм. Золпидем в организме интенсивно метаболизируется, но данные о его метаболитах разрозненны и нет единой полной схемы, включающей описанные в литературе метаболиты. Главный путь биотрансформации - гидроксилирование метальных радикалов [109, 123, 149], что происходит, по данным авторов [123], под воздействием различных изоферментов гетерогенного комплекса - цитохрома (СУР) Р450 (фосфолипидопротогемсульфид-протеиновый комплекс), содержащегося в микросомах гепатоцитов человека. При чем различные изоферменты цитохрома Р450 в метаболизме золпидема принимают разную долю участия, и, соответственно, имеют следующий профиль активности: 61% СУР ЗА4; 22% СУР 2С9; 14% СУР 1А2 и менее, чем 3% активности приходится на долю изоферментов СУР 21)6 и 2С19 [169]. В публикации [113] также указывается на главенствующую роль изофермента СУР ЗА4, играющего основную роль в биотрансформации золпидема.

По данным НетреI С. с соавторами [85], гидроксилирование идет по двум метальным радикалам: бензольного кольца и конденсированной системы имидазопиридина. А по данным Ь. уоп МоНке с соавторами [170], помимо выше описанных гидроксипроизводных золпидема, гидроксилированию подвергается также один из метальных радикалов в ацетамидной цепочке. Авторами [110] описан еще один метаболит золпидема - его Ы-оксид. А в работе [136] приводится метаболит, который образуется за счет гидроксилирования имидазопиридинового ядра в положениях 5, 7 или 8.

Гидроксипроизводные быстро подвергаются дальнейшему окислению до соответствующих карбоксипроизводных золпидема [109, 123]. Все метаболиты золпидема не обладают фармакологической активностью.

Выведение из организма. Около 56-67% от принятой дозы золпидема экскретируется посредством почек с мочой и выводится с фекалиями (37-42%) [8]. Лишь 0,2-1,3 % золпидема выводится с мочой в неизменном виде [85].

Интересно исследование Logan В.К. [107]: из 29 случаев, когда в крови у живых лиц был идентифицирован золпидем, только у одного из них в моче был обнаружен нативный золпидем (использовали метод ГХ/МС).

По данным Fullerton Т. [82], системный клиренс золпидема равен 0,26 л/кг г, а период полувыведения - 1,5 ч; в исследованиях [127] период полувыведения составил в среднем 2,2 часа, в издании [60] данный показатель представлен диапазоном 1,4 - 4,5 ч.

В исследованиях, проведенных Quíntela О. с соавторами [106], золпидем в моче уже не определялся спустя 48 ч после приема минимальной терапевтической дозы (5 мг) у одного добровольца и спустя 96 ч у второго добровольца. Австралийскими учеными [103] было определено, что главный метаболит золпидема обнаруживается в моче спустя 72 ч после приема 10 мг золпидема.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Крылова, Елена Анатольевна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аведисова, A.C. Гипнотики: от фенобарбитала к ивадалу // Русский медицинский журнал. - 2002. - №2. - С. 60-65.

2. Аладышева, Ж.И. Практические аспекты работ по валидации аналитических методик / Ж.И. Аладышева, В.В. Беляев, В.В. Береговых // Фармация. - 2008. - №7. - С. 9-14.

3. Александровский, Ю.А. Ивадал - новейшее достижение в лечении нарушений сна / Ю.А. Александровский, A.C. Аведисова // Клиническая психофармакология. - 1999. -№1. - С. 30-33.

4. Александровский, Ю.А. Применение золпидема (ивадала) при лечении нарушений сна / Ю.А. Александровский, В.В. Андросова // Журнал неврологии и психиатрии. - 2001. - №9. - С. 22-26.

5. Альберт, А. Избирательная токсичность. - М.: Мир, 1971. - С. 217.

6. Аналитическая химия. Проблемы и подходы. В 2 т. Т. 2: пер. с англ. / под. ред. Р. Кельнера, Ж..-М. Мерме, М. Otto, М. Видмера. - М.: Мир, 2004. - С. 493-517.

7. Бёккер, Ю. Хроматография. Инструментальная аналитика: методы хроматографии и капиллярного электрофореза. - М.: Техносфера, 2009. - 472 с.

8. Большой справочник лекарственных средств / под. ред. JI.E. Зиганшиной, В.К. Лепахина, В.И. Петрова, Р.У. Хабриева. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - С. 988-989.

9. Борисова, Е.О. Использование снотворных средств: проблемы и достижения // Новые лекарственные препараты. - 2002. - №4. - С. 3-24.

10. Борисова, Е.О. Снотворные средства: проблемы и достижения // Клиническая медицина. - 2001. - №10. - С. 44-49.

11. Вейн, A.M. О сне // Современная психиатрия. - 1998. - №3. - С. 4-6.

12. Вейн, A.M. Принципы современной фармакотерапии инсомнии / A.M. Вейн, Я.И. Левин // Журнал неврологии и психиатрии. - 1998. - №5. - С. 39-42.

13. Горьков, В.А. Лечение бессоницы и потребление снотворных средств в

России / В.А. Горьков, С.А. Кобина, Ю.Ю. Чурилин // Фарматека. - 1999. - №5. -С. 15-19.

14. Горьков, В.А. Эволюция фармакологии снотворных средств: от алкоголя к золпидему / В.А. Горьков, В.А. Раюшкин, Ю.Ю. Чурилин // Журнал неврологии и психиатрии. - 1999. - т. 99. - С. 63-67.

15. ГОСТ Р ИСО 5725-1-2002 Точность (правильность и прецизионность) методов и результатов измерений. Часть 1 Основные положения и определения. - Введ. 23.04.02. - М.: ИПК Издательство стандартов, 2002. - 32 с.

16. ГОСТ Р ИСО 5725-4-42002 Точность (правильность и прецизионность) методов и результатов измерений. Часть 4 Основные методы определения правильности стандартного метода измерений. - Введ. 23.04.02. - М.: ИПК Издательство стандартов. - 2002. - 32 с.

17. Государственная фармакопея Российской Федерации XII: официальное издание. Ч. 1. - М.: Издательство «Научный центр экспертизы средств медицинского применения», 2008. - 704 с.

18. Егорова, Е.И. Исследование золпидема в химико-токсикологическом отношении: дис. ...канд. фарм. наук: 14.04.02 / Егорова Елена Ивановна. -Пермь, 2011.-167 с.

19. Исследование экстракции золпидема из водных растворов / Е.А. Шилова [и др.] // Достижения и перспективы в области создания новых лекарственных средств: Материалы Российской научно-практической конференции, посвященной 70-летию ПГФА (27-28 ноября г. Пермь). - Пермь, 2007. - С. 236241.

20. Исследования по обнаружению золпидема при химико-токсикологических анализах / Ю.А. Хомов, Е.И. Пантелеева, Н.В. Кокшарова, М.В. Сединина // Вестник ПГФА. Научн.-практич. журнал г. Пермь. - 2007. -№2.-С. 187-190.

21. Количественные методы в масс-спектрометрии / И. Лаваньини, Ф. Маньо, Р. Сералья, П. Тральди. - М.: Техносфера, 2008. - 176 с.

22. Крылова, Е.А. ГХ/МС определение золпидема в крови / Е.А. Крылова, Ю.А. Хомов, С.С. Катаев // Вестник РУДН. - 2010. - №4. - С. 264-268.

23. Крылова, Е.А. Фармакокинетика и биотрансформация золпидема: анализ главных метаболитов (научный обзор) / Е.А. Крылова, Ю.А. Хомов // Современные проблемы науки и образования. - 2013. - №2 [электронный ресурс]. - Режим доступа: http:www.science-education.ru/108-8576

24. Крылова, Е.А. Хромато-масс-спектрометрическое определение золпидема и его метаболитов / Е.А. Крылова, С.С. Катаев, Ю.А. Хомов // Журнал аналитической химии. -2013. - Т. 68. -№8. - С. 793-801.

25. Лебедев, А.Т. Масс-спектрометрия в органической химии. - М.: БИНОМ, 2009.-493 с.

26. Левин, Я.И. Ивадал в лечении нарушений сна у больных эпилепсией / Я.И. Левин, Б.А. Тарасов // Лечение нервных болезней. - 2002. - №2. - С. 30-32.

27. Левин, Я.И. Некоторые современные подходы к терапии инсомнии // Лечащий Врач. - 2003. - №4. - С. 18-22.

28. Левин, Я.И. Проблема инсомнии в общемедицинской практике / Я.И. Левин, A.M. Вейн // Российский медицинский журнал. - 1996. - №3. - С. 16-19.

29. Машковский, М.Д. Лекарственные средства. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая волна: Издатель Умеренков, 2010. - С. 32.

30. Методология планирования эксперимента. Сборник лабораторных работ / сост. Т.П. Абомелик. - Ульяновск: УлГТУ, 2006. - 36 с.

31. НД 42-13447-05. Золпидема тартрат субстанция.

32. НД 42-7103-03. Таблетки ивадала 10 мг.

33. Об организации проведения химико-токсикологических исследований при аналитической диагностике наличия в организме человека алкоголя, наркотических средств, психотропных и других токсических веществ: приказ №40 Минздравсоцразвития РФ от 27.01.2006 г. [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://base.consultant.ru/cons/cgi/online.cgi?req=doc;base=LAW;n=58773

34. Об утверждении Порядка организации и производства судебно-медицинских экспертиз в государственных судебно-экспертных учреждениях Российской Федерации: приказ № 346н Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 12 мая 2010 г. [Электронный ресурс]. - Режим доступа:

http://base.consultant.ru/cons/cgi/online.cgi?req=doc;base=LAW;n=103821;dst=0;ts =6B2231B2BF00595AA469DB38B335C9E0;rnd=0.8991008024782747

35. Об утверждении Списков сильнодействующих и ядовитых веществ для целей статьи 234 и других статей Уголовного Кодекса Российской Федерации, а также крупного размера сильнодействующих веществ для целей статьи 234 и других статей Уголовного Кодекса Российской Федерации: Постановление Правительства №964 от 29 декабря 2007 г. (ред. от 26.02.2013 г.) [Электронный ресурс]. - Режим доступа:

http://base.consultant.m/cons/cgi/online.cgi?req=doc;base=LAW;n=142881;dst=0;ts =4D442090D24C 16529ED87FFE41BFE910;rnd=0.3912806428179476

36. Определение золпидема в моче методом высокоэффективной жидкостной хроматографии / Ю.А. Хомов, Е.И. Пантелеева, Ю.Н. Карпенко, Н.В. Кокшарова // Человек и лекарство: тез. докл. XIV Рос. нац. конгр. Москва, апрель 2007. - М., 2007. - С. 786.

37. Органическая химия: учеб. для вузов. В 2 кн. Кн. 2: Специальный курс / H.A. Тюкавкина [и др.]; под ред. H.A. Тюкавкиной. - М.: Дрофа, 2008. - 592 с.

38. Преч, Э. Определение строения органических соединений. Таблицы спектральных данных / Э. Преч, Ф. Бюльманн, К. Аффольтер. - М.: Мир, 2006. -438 с.

39. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. - М.: МедиаСфера, 2002. - 312 с.

40. Регистр лекарственных средств России. PJIC. Энциклопедия лекарств / гл. ред. Г.Л. Вышковский. - 18-й вып. -М.: РЛС. - 2010. - С. 331-334.

41. Руководство для предприятий фармацевтической промышленности: методические рекомендации. - М.: Спорт и культура, 2007. - 192 с.

42. Савин, В.Н. Совершенствование технологии получения ценных компонентов из растительного сырья с использованием экологически безопасных физических методов: дис. ...канд. техн. наук: 15.18.01 / Савин Владимир Николаевич. - Краснодар, 2006. - 163 с.

43. Сиволап, Ю.П. Фармакотерапия в наркологии (краткое справочное руководство) / Ю.П. Сиволап, В.А. Савченков. - М.: Медицина, 2000. - С. 106-

44. Статистика: Корреляционно-регрессионный анализ статистических связей на персональном компьютере: методические указания / сост. Н.Ю. Лукьянова. - Калининград: Калининг. ун-т, 1999. - 35 с.

45. Токсикологическая химия. Метаболизм и анализ токсикантов: учебное пособие / под ред. Н.И. Калетиной. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 1016 с.

46. Фармако- и токсикокинетические параметры лекарственных, наркотических и других токсических веществ: Информационное письмо. -РЦСМЭ МЗ РФ. - М. - 1999. - 20 с.

47. Харкевич, Д.А. Фармакология: Учебник. - 9-е изд., перераб., доп. и испр. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - С. 187-188.

48. Химико-токсикологический анализ золпидема / Ю.А. Хомов, Е.И. Егорова, Н.В. Кокшарова, Е.А. Шилова // Вестник РУДЫ, серия Медицина. -2009.-№4.-С. 469-473.

49. Химия: Энциклопедия / под. ред. И.Л. Кнунянц. - М.: Большая Российская энциклопедия, 2003. - С. 476.

50. Хомов, Ю.А. Изолирование, обнаружение и количественное определение золпидема в биологических жидкостях / Ю.А. Хомов, Е.А. Крылова, Е.И. Егорова // Современные проблемы науки и образования. - 2012. - №2 [электронный журнал]. - Режим доступа: http://www.science-education.ru/103-6105

51. Элленхорн, М.Д. Медицинская токсикология: Диагностика и лечение отравлений у человека. В 2 т. Т. 1.: пер. с англ. - М.: Медицина, 2003. - С. 747749.

52. Abe, К. Zolpidem therapy for movement disorders // Recent Patents on CNS Drug Discovery. - 2008. - Vol. 3,№1.-P. 55-60.

53. A case of parenteral Zolpidem dependence with opioid-like withdrawal symptoms / C.L. Kao, S.C. Huang, Y.J. Yang , S.J. Tsai // Journal of Clinical Psychiatry. - 2004. - Vol. 65, №9. - P. 1287.

54. Acute overdose of Zolpidem / C.L. Winek [et al.] // Forencic Science International. - 1996. - Vol. 78, №3. - P. 165-168.

55. Acute Zolpidem poisoning - analysis of 344 cases / R. Gamier [et al.] // Journal of Toxicology - Clinical Toxicology. - 1994. - Vol. 32, №4. - P. 391-404.

56. Aggarwal, A.J. Zolpidem withdrawal delirium: a case report / A.J. Aggarwal, D.D. Sharma // The Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences. - 2010. -Vol. 22, №4.-P. 451.

57. Application of direct urine LC-MS-MS analysis for screening of novel substances in drug abusers / H.K. Nordgren [et al.] // Journal of Analytical Toxicology. - 2005. - Vol. 29, №4. - P. 234-239.

58. Association of sedative-hypnotic medications with suicidality / C.U. Рае [et al.] // Expert Review of Neurotherapeutics. - 2011. - Vol. 11, №3. - P. 345-349.

59. A tendency for re-offending in drug-facilitated crime / M. Cheze [et al.] // Forensic Science International. - 2010. - Vol. 196, №1-3. - P. 14-17.

60. Baselt, R.C. Disposition of Toxic Drug and Chemicals in Man / R.C. Baselt, R.H. Cravey. - 4-d Ed. - California: Chemical Toxicology Institute Forest City. -1995.-P. 788.

61. Benzodiazepine-like hypnotics and the associated risk of road traffic accidents / L. Orriols [et al.] // Clinical Pharmacology & Therapeutics. - 2011. - Vol. 89, №4. -P. 595-601.

62. Bhatt, J. Quantification of Zolpidem in human plasma by liquid chromatography-electrospray ionization tandem mass spectrometry / J. Bhatt, A. Jangid, R. Shetty // Biomedical Chromatography. - 2006. - Vol. 20, №8. - P. 736742.

63. CITAC/EURACHEM, Guide quantifying uncertainty in analytical measurement. - 3-d Ed. [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://eurachem2011 .fc.ul.pt/pdf/OUAM2011 PIS 1 .pdf

64. Clerck, J. De Development of a Radioimmunoassay for the determination of Zolpidem in biological samples / J. De Clerck, P. Daenens // Analyst. - 1997. - Vol. 122, №10.-P. 1119-1124.

65. Coleman, D.E. Hallucinations with Zolpidem and Fluoxetine in impaired driver / D.E. Coleman, K. Ota // Journal of Forensic Sciences. - 2004. - Vol. 49, №2. - P. 392-393.

66. Coma with absent brainstem reflexes resulting from Zolpidem overdose / T.J. Kuzniar [et al.] // American Journal of Therapeutics. - 2010. - Vol. 17, №5. - P. 172174.

67. Comparative kinetics and response to the benzodiazepine agonist triazolam and Zolpidem: Evaluation of sex-dependent differences / D.J. Greenblatt [et al.] // The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 2000. - Vol. 293, №2. -P. 435-443.

68. Comparative tolerability, pharmacodynamics, and pharmacokinetics of a metabolite of a quinolizinone hypnotic and Zolpidem in healthy subjects / J. Dingemanse, M. Bury, Y. Hussain, P. van Giersbergen // Drug Metabolism and Disposition. - 2000. - Vol. 28, №12. - P. 1411-1416.

69. Determination of ten sedative residues in pork and kidney by ultra performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry / L. Sun [et al.] // Chinese journal of chromatography. - 2010. - Vol. 28, №1. - P. 38-42.

70. Determination of Zolpidem a new sleep-inducing agent, and its metabolites in biological fluids: pharmacokinetics, drug metabolism and overdosing investigations in humans / V. Ascalone [et al.] // Journal of Chromatography: Biomedical Applications. - 1992. - Vol. 581, №2. - P. 237-250.

71. Detoxification of high-dose Zolpidem using cross-titration with an adequate equivalent dose of diazepam / S.C. Chen [et al.] // General Hospital Psychiatry. -2012. - Vol. 34, №2. - P. 210.e5-210.e7.

72. Dona, A. Detection of "uncommon" trnquillizers-sedatives during screening toxicological analysis / A. Dona, S. Athanaselis, C. Maravelias // Forensic Science International. - 1999. - Vol. 99, №2. - P. 71-77.

73. Drug-facilitated sexual assault and analytical toxicology: the role of LC-MS/MS A case involving Zolpidem / P. Kintz, M. Villian, V. Dumestre-Toulet, B. Ludes // Journal of Clinical Forensic Medicine. - 2005. - Vol. 12, №1. - P. 36-41.

74. Drug-facilitated sexual assault provoked by the victim's religious beliefs: a case report / C. Maravelias [et al.] // The American Journal of Forensic Medicine and Pathology. - 2009. -Vol. 30, №4. - P. 384-385.

75. Drug screening of hair by liquid chromatography-tandem mass spectrometry /

S. Hegstad [et al.] // Journal of Analytical Toxicology. - 2008. - Vol. 32, №5. - P. 364-372.

76. Drug screening of whole blood by Ultra Performance Liquid Chromatography - Tandem Mass Spectrometry / E.L. Oiestad, U. Johansen, A.M.L. Oiestad, A.S. Christophersen // Journal of Analytical Toxicology. - 2011. - Vol. 35, №5. - P. 280293.

77. Edluar - a new sublingual formulation of Zolpidem // The Medical Letter on Drugs Therapeutics. - 2010. - Vol. 52, №1336. - P. 29-30.

78. Efficacy of Zolpidem for dystonia: A study among different subtypes / Y. Miyazaki [et al.] // Frontiers in Neurology. - 2012. - Vol. 3. - P. 58.

79. Evidence of Zolpidem abuse and dependence: results of the French Centre for Evaluation and Information on Pharmacodependence (CEIP) network survey / C. Victorri-Vigneau, E. Dailly, G. Veyrac, P. Jolliet // British Journal of Clinical Pharmacology. - 2007. - Vol. 64, №2. - P. 198-209.

80. Extraordinary arousal from semi-comatose state on Zolpidem. A case report / R.P. Clauss [et al.] // South African Medical Journal. - 2000. - Vol. 90, №1. - P. 6872.

81. Forrester, M.B. Immediate- and controlled-release Zolpidem ingestions reported to Texas poison centers // Human and Experimental Toxicology. - 2009. -Vol. 28, №8.-P. 505-509.

82. Fullerton, T. Focus on Zolpidem: A novel agent for the treatment of insomnia / T. Fullerton, M. Frost // Hospital Formulary. - 1992. - Vol. 27. - P. 773-791.

83. Gaillard, Y. Simultaneous screening and quantitation of alpidem, Zolpidem, buspirone and benzodiazepines by dual-channel gas chromatography using electron-capture and nitrogen-phosporus detection after solid-phase extraction / Y. Gaillard, J.P. Gay-Montchamp, M. Ollagnier // Journal of Chromatography. - 1993. - Vol. 622, №2.-P. 197-208.

84. Guidance for Industry. Bioanalytical Method Validation. - U.S.A.: U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Center for Veterinary Medicine (CVM), 2001. - Режим доступа:

http://www.fda.gov/downloads/Drugs/Guidances/ucm070107.pdf.

85. Hempel, G. Direct determination of Zolpidem and its main metabolites in urine using capillary electrophoresis with laser-induced fluorescence detection / G. Hempel, G. Blaschke // Journal of Chromatography B. - 1996. - Vol. 675, №1. - P. 131-137.

86. High perfomance liquid chromatographic determination of Zolpidem, a new sleep inducer, in biological fluids with fluorometric detection / P. Guinebault, C. Dubruc, P. Hermann, J.P. Thenot // Journal of Chromatography B. - 1986. - Vol. 383, №1. -P. 208-211.

87. Hoque, R. Zolpidem-Induced Sleepwalking, Sleep Related Eating Disorder, and Sleep-Driving: Fluorine-18-Flourodeoxyglucose Positron Emission Tomography Analysis, and a Literature Review of Other Unexpected Clinical Effects of Zolpidem / R. Hoque, A.L. Jr. Chesson // Journal of Clinical Sleep Medcine. - 2009. - Vol. 5, №5.-P. 471-476.

88. Hoffmann, F. Use of Zolpidem and zopiclone on private prescriptions between 1993 and 2007 / F. Hoffmann, W. Scharffetter, G. Glaeske // Der Nervenarzt. - 2009. -Vol. 80, №5.-P. 578-583.

89. Hollingworth, S.A. Anxiolytic, hypnotic and sedative medication use in Australia / S.A Hollingworth, D.J. Siskind // Pharmacoepidemiology and drug safety. - 2010. - Vol. 19, №3. - P. 280-288.

90. Holm, K.J. Zolpidem: an update of its pharmacology, therapeutic efficacy and tolerability in the treatment of insomnia / K.J. Holm, K.L. Goa // Drugs. - 2000. -Vol. 59, №4. - P. 865-889.

91. Huang, M.C. Dependence on Zolpidem / M.C. Huang, H.Y. Lin, C.H. Chen // Psychiatry and Clinical Neuroscience. - 2007. - Vol. 61, №2. - P. 207-208.

92. Huang, W.F. Patterns of sleep-related medications prescribed to elderly outpatients with insomnia in Taiwan / W.F. Huang, I.C. Lai // Drugs & Aging. -2005. - Vol. 22, №11. - p. 957-965.

93. Impairment related to blood drug concentrations of zopiclone and Zolpidem compared to alcohol in apprehended drivers / I. Gustavsen, M. Al-Sammurraie, J.

Morland, J.G. Bramness // Accident Analysis & Prevention. - 2009. - Vol. 41, №3. -P. 462-466.

94. Increased risk of adverse pregnancy outcomes in women receiving Zolpidem during pregnancy / L.H. Wang [et al.] // Clinical Pharmacology & Therapeutics. -2010. - Vol. - 88, №3. - P. 369-374.

95. Increased risk of hospitalization related to motor vehicle accidents among people taking Zolpidem: a case-crossover study / Y.H. Yang [et al.] // Journal of Epidemiology. - 2011. - Vol. 21, №1. - P. 37-43.

96. Influence of Zolpidem and sleep inertia on balance and cognition during nighttime awakening: a randomized placebo-controlled trial / D.J. Frey [et al.] // Journal of the American Geriatrics Society. - 2011. - Vol. 59, №1. - P. 73-81.

97. Intravenous Zolpidem abuse: a case for serotonin depletion / A. Benyamina [et al.] // American Journal of Addictions. - 2007. - Vol. 16, №6. - P. 534.

98. Juszczak, G.R. Desensitization of GABAergic receptors as a mechanism of zolpidem-induced somnambulism // Medical Hypotheses. - 2011. - Vol. 77, №2. - P. 230-233.

99. Keller, T. GC/MS determination of Zolpidem in postmortem specimens in a voluntary intoxication / T. Keller, A. Schneider, E. Tutsch-Bauer // Forensic Science International. - 1999. - Vol. 106, №2. - P. 103-108.

100. Kovacic, P. Zolpidem, a clinical hypnotic that affects electronic transfer, alters synaptic activity through potential GABA receptors in the nervous system without significant free radical generation / P. Kovacic, R. Somanathan // Oxidative Medicine and Cellular Longevity. - 2009. - Vol. 2, №1. - P. 52-57.

101. Kripke, D.F. Hypnotics' association with mortality or cancer: a matched cohort study / D.F Kripke, R.D. Langer, L.E. Klinel // BMJ Open. - 2012. - Vol. 2, №1. -P. e000850.

102. Levine, B. Zolpidem distribution in postmortem cases / B. Levine, S.C. Wu, J.E. Smialek // Journal of Forensic Science. - 1999. - Vol. 44, №2. - P. 369-371.

103. Lewis, J.H. A simple and rapid method for the identification of Zolpidem carboxylic acid in urine / J.H. Lewis, J.H. Vine // Journal of Analitical Toxocology. -2007.-Vol. 31, №4.-P. 195-199.

104. Lichtenwalner, M. A fatality involving Zolpidem / M. Lichtenwalner, R. Tully // Journal of Analytical Toxocology. - 1997. - Vol. 21, №7. - P. 567-569.

105. Lillsunde, P. Comprehensive drug screening in urine using Solid-Phase Extraction and combined TLC and GC/MS identification / P. Lillsunde, T. Korte // Journal of Analitical Toxocology. - 1991. - Vol. 15, №2. - P. 71-81.

106. Liquid Chromatography-Tandem Mass Spectrometry for detection of low concentration of 21 Benzodiazepines, metabolites, and analogs in urine: Method with forensic applications / O. Quintela [et al.] // Clinical Chemistry. - 2006. - Vol. 52, №7.-P. 1346-1355.

107. Logan, B.K. Zolpidem and driving impairment / B.K. Logan, F.J. Couper // Journal of Forensic Sciences. - 2001. - Vol. 46, №1. - P. 105-110.

108. Low-dose sublingual Zolpidem (Intermezzo) for insomnia due to middle-of-the-night awakening // The Medical Letter on Drugs and Therapeutics. - 2012. - Vol. 54, №1387.-P. 25-26.

109. Major metabolites of Zolpidem: expeditious synthesis and mass spectra / F. Klupsch [et al.] // Chemical & Pharmaceutical Bulletin (Tokyo). - 2006. - Vol. 54, №9.-P. 1318-1321.

110. Martinez-Ramirez, J.A. Studies on the metabolism of five model drugs by fungi colonizing cadavers using LC-ESI-MS/MS and GC-MS analysis / J.A. Martinez-Ramirez , K. Voigt, F.T. Peters // Analitical and Bioanalitical Chemistry. -2012. - Vol. 404, №5. - P. 1339-1359.

111. Mattoo, S.K. Zolpidem withdrawal delirium / S.K. Mattoo, N. Gaur, P.P. Dasl // Indian Journal of Pharmacology. - 2011. - Vol. 43, №6. - P. 729-730.

112. Mechanism of action of the hypnotic Zolpidem in vivo / F. Crestani, J.R. Martin, H. Mohler, U. Rudolph // British Journal of Pharmacology. - 2000. - Vol. 131, №7.-P. 1251-1254.

113. Minimal interaction between fluoxetine and multiple-dose Zolpidem in healthy women / S. Allerd, S. Sainati, B. Roth-Schechter, J. Macintyre // Drug Metabolism and Disposition. - 1998. - Vol. 26, №7. - P. 617-622.

114. Moffat, A.C. Clarck's Analysis of Drugs and Poisons [Electronic Version] / A.C. Moffat, M.D. Osselton, B. Widdop. - London: Pharmaceutical Press, 2004.

115. Morlock, R.J. Patient characteristics and patterns of drug use for sleep complaints in the United States: analysis of National Ambulatory Medical Survey data, 1997-2002 / R.J. Morlock, M. Tan, D.Y. Mitchell // Clinical Therapeutics. -2006. - Vol. 28, №7. - P. 1044-1053.

116. Most frequent drug-related events detected by pharmacists during prescription analysis in a university hospital / E. Arques-Armoiry [et al.] // La Revue de Medecine Interne. - 2010. - Vol. 31, № 12. - P. 804-811.

117. Multidrug intoxication / E. Valero [et al.] // Ann. Biol. Clin. (Paris). - 2009. -Vol. 67, №2. - P. 227-232.

118. Myslobodsky, M. The paradox of caffeine-zolpidem interaction: a network analysis // Current Drug Targets. - 2009. - Vol. 10, №1). - P. 1009-1020.

119. Oiestad, E.L. Drug screening of preserved oral fluid by Liquid Chromatography - Tandem Mass Spectrometry // E.L. Oiestad, U. Johansen, A.S. Christophersen // Clinical Chemistry. - 2007. - Vol. 53, №2. - P. 300-309.

120. Ondra, P. Possibilities and problems with identification and determination of "new" hypnotics / P. Ondra, K. Zednicova, R. Matlach // Biomedical Papers of the Faculty of medicine of "Palacky University" Olomouc, Czech Republic. - 2005. -Vol. 149, №2.-P. 469-472.

121. Oulis, P. Pregabalin in Zolpidem dependence and withdrawal / P. Oulis, G. Nakkas, V.G. Masdrakis // Clinical Neuropharmacology. - 2011. - Vol. 34, №2. - P. 90-91.

122. Owen, R.T. Novel Zolpidem formulations // Drugs of Today (Barcelona). -2009. - Vol. 45, №5. - P. 395-400.

123. Oxidative metabolism of Zolpidem by human liver cytochrome P450S / L. Pichard [et al.] // Drug Metabolism and Disposition. - 1995. - Vol. 23, №11. - P. 1253-1262.

124. Pérez-Díaz, H. Zolpidem-induced sleep-related behavioural disorders / H. Pérez-Díaz, A. Iranzo, J. Santamaría // Neurología. - 2010. - Vol. 25, №8. - P. 491497.

125. Pharmacoepidemiological characterization of psychotropic drugs consumption using a latent class analysis / L. Wainstein [et al.] // International Clinical Psychopharmacology. - 2011. - Vol. 26, №1. - P. 54-62.

126. Pharmacokinetic interaction between Zolpidem and carbamazepine in healthy volunteers / L. Vlase [et al.] // Journal of Clinical Pharmacology. - 2011. - Vol. 51, №8.-P. 1233-1236.

127. Pharmacokinetics, pharmacodynamics and the pharmacokinetic/ pharmacodynamic relationship of Zolpidem in healthy subjects / S.L. de Haas [et al.] // Journal of Psychopharmacology. - 2010. - Vol. 24, №11. - P. 1619-1629.

128. Pharmacokinenic propeties of Zolpidem in elderly and young adult: possible modulation by testosterone in men / J.O. Olubodun [et al.] // Journal of Clinical Pharmacology. - 2003. - Vol. 56, №3. - P. 297-304.

129. Pitchot, W. Zolpidem dependence and withdrawal seizure / W. Pitchot, M. Ansseau // Revue Medicale Liege. - 2009. - Vol. 64, №7-8. - P. 407-408.

130. Poceta, J.S. Zolpidem ingestion, automatisms, and sleep driving: a clinical and legal case series // Journal of Clinical Sleep Medicine. - 2011. - Vol. 7, №6. - P. 632-638.

131. Prescription sleeping pills, insomnia, and suicidality in the National Comorbidity Survey Replication / K.J. Brower [et al.] // Journal of Clinical Psychiatry. -2011.- Vol. 72, №4. - P. 515-521.

132. Pressman, M.R.Sleep driving: Sleepwalking variant or misuse of z-drugs? // Sleep Medicine Reviews. - 2011. - Vol. 15, №5. - P. 285-292.

133. Pseudohallucinations after Zolpidem intake: a case report / S. de Haas [et al.] // Journal of Clinical Psychopharmacology. - 2007. - Vol. 27, №6. - P. 728-730.

134. Quality assurance in road traffic analyses in Switzerland / T.A. Briellmann [et al.] // Forensic Science International. - 2010. - Vol. 198, №1-3. - P. 7-10.

135. Residual effects of hypnotic drugs in aging drivers submitted to simulated accident scenarios: an exploratory study / M. Meskali [et al.] // Psychopharmacology (Berlin). -2009. - Vol. 207, №3. - P. 461-467.

136. Rohrig, T.P. Identification and quantitation of Zolpidem in biological matrices using gas chromatography-mass spectrometry (GC-MS) / T.P. Rohrig, L.A.

Harryman, M.C. Norton // Methods in Molecular Biology. - 2010. - Vol. 603. - P. 519-526.

137. Rohrig, T. Zolpidem forensic aspects for the toxicologist and pathologist forensic science, medicine, and pathology / T. Rohrig, C.M. Moore // Forensic Science, Medicine and Pathology. - 2005. - Vol. 1-2. - P. 81-90.

138. Sanger, D.J. The pharmacology and mechanisms of action of new generation, non-benzodiazepine hypnotic agents // CNS Drugs. - 2004. - Vol. 1. - P. 9-15.

139. Screening method for benzodiazepines and hypnotics in hair at pg/ml level by liquid chromatography - mass spectrometry / mass spectrometry / M. Villian, M. Concheiro, V. Cirimele, P. Kintz // Journal of Chromatography B. - 2005. - Vol. 825, №1. -p. 72-78.

140. Severe dependency on Zolpidem in a patient with multiple sclerosis suffering from paraspasticity / J. Damm, D. Eser, H.J. Moeller, R. Rupprecht // The World Journal of Biological Psychiatry. -2010. -Vol. 11.-P. 516-518.

141. Shames, J.L. Transient reversal of anoxic brain injury-related minimally conscious state after Zolpidem administration: a case report / J.L. Shames, H. Ring // Archives of Physical Medicine and Rehabilitation. - 2008. - Vol. 89, №2. - P. 386388.

142. Shen, M. CYP3A4 and CYP2C19 genetic polymorphisms and Zolpidem metabolism in the Chinese Han population: A pilot study / M. Shen, Y. Shi, P. Xiang //Forensic Sci ence International. -2013. - Vol. 227, №1-3. - P. 77-81.

143. Sleep related eating disorders as a side effect of Zolpidem / S.M. Valiensi [et al.] // Medicina (B Aires). - 2010. - Vol. 70, №3. - P. 223-226.

144. Structural determinants for high-affinity Zolpidem binding to GABA-A receptors / F. Sancar [et al.] // Molecular Pharmacology. - 2007. - Vol. 71, №1. - P. 38-46.

145. Sublingual Zolpidem in early onset of sleep compared to oral Zolpidem: polysomnographic study in patients with primary insomnia / C. Staner [et al.] // Current Medical Research & Opinion. - 2010. - Vol. 26, №6. - P. 1423-1431.

146. Sublingual Zolpidem is more effective than oral Zolpidem in initiating early onset of sleep in the post-nap model of transient insomnia: a Polysomnographie study / L. Staner [et al.] // Sleep Medicine. - 2009. - Vol. 10, №6. - P. 616-620.

147. The effect of Zolpidem on sleep quality, stress status, and nondipping hypertension / Y. Huang [et al.] // Journal of Clinical Sleep Medicine. - 2012. - Vol. 13, №3. - P. 263-268.

148. The incidence of Zolpidem use in suspected DUI drivers in Miami-Dade Florida: a comparative study using immunanalysis Zolpidem ELISA KIT and gas chromatography-mass spectrometry screening / L. Reidy, W. Gennaro, B.W. Steele, H.C. Walls // Journal of Analytical Toxicology. - 2008. - Vol. 32, №8. - P. 688-694.

149. Thermospray liquid chromatography tandem mass spectrometry: application to the elucidation of Zolpidem metabolism / S. Vajta [et al.] // Biomedical and Environmental Mass Spectrometry. - 1988. - Vol. 15(4). - P. 223-228.

150. Transient global amnesia-like episode due to mistaken intake of Zolpidem: drug safety concern in the elderly / M.Y. Tsai [et al.] // Journal of Patient Safety. - 2009. -Vol. 5, №1.-P. 32-34.

151. Tsai, M.J. Compulsive activity and anterograde amnesia after Zolpidem use / M.J. Tsai, Y.H. Tsai, Y.B. Huang // Clinical Toxicology (Philadelphia). - 2007. -Vol. 45, №2.-P. 179-181.

152. Twelve months of nightly Zolpidem does not lead to rebound insomnia or withdrawal symptoms: a prospective placebo-controlled study / T.A. Roehrs [et al.] // Journal of Psychopharmacology. - 2012. - Vol. 26, №8. - P. 1088-1095.

153. Unrecognized hand ischemia after intraarterial drug injection: successful management of a "near miss" event / K. Ipaktchi [et al.] // Patient Safety in Surgery. -2008.-Vol. 2, №1. - P. 32.

154. Validation of a Liquid Chromatography - Tandem Mass Spectrometry method for the simultaneous determination of 26 benzodiazepines and metabolites, Zolpidem and zopiclone, in blood, urine, and hair / M. Laloup [et al.] // Journal of Analytical Toxicology. - 2005. - Vol. 29, №7. - P. 616-626.

155. Validation of Analytical Procedures: Methodology. Recommended for Adoption at. Step 4 of the ICN Process on 6 November 1996. - ICN Steering Committee, 1996.

156. Wyss, P.A. Acute overdose of Zolpidem / P.A. Wyss, D. Radovanovic, P.J. Meier-Abt // Schweizerische medizinische Wochenschrift. - 1996. - Vol. 126, №18. -P. 750-756.

157. Yang, L.P. Sublingual Zolpidem (Edluar™; Sublinox™) / L.P. Yang, E.D. Deeks // CNS Drugs. - 2012. - Vol. 26, №11. - P. 1003-1010.

158. Zeany, B.A.E. Determination of Zolpidem hemitartrate by quantitative HPTLC and LC / B.A.E. Zeany, A.A. Moustafa, N.F. Farid // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. - 2003. - Vol. 33, №3. - P. 393-401.

159. Zenkevich, I.G. New applications of retention index concept in gas and high performance liquid chromatography // Fresenius' Journal of Analitical Chemistry. -1999. - Vol. 365, №4. - P. 305-309.

160. Zolpidem (Ambien) in pregnancy: placental passage and outcome / S. Juric [et al.] // Archeves of Women's Mental Health. - 2009. - Vol. 12, №6. - P. 441-446.

161. Zolpidem and traffic safety - the importance of treatment compliance / J.C. Verster [et al.] // Current Drug Safety. - 2007. - Vol. 2, №3. - P. 220-226.

162. Zolpidem and zopiclone impair similarly monotonous driving performance after a single nighttime intake in aged subjects / M.L. Bocca [et al.] // Psychopharmacology (Berl). - 2011. - Vol. 214, №3. - P. 699-706.

163. Zolpidem dependence and withdrawal seizure - report of two cases / L.J. Wang, S.C. Ree, C.L. Chu, Y.Y. Juang // Psychiatry Danube. - 2011. - Vol. 23, №1. -P. 76-78.

164. Zolpidem dependence in a geriatric patient: a case report / S. Spyridi [et al.] // Journal of the American Geriatrics Society. - 2009. - Vol. 57, №10. - P. 1962-1963.

165. Zolpidem excretion in breast milk / G. Pons [et al.] // Europian Journal of Clinical Pharmacology. - 1989. - Vol. 37, №3. - P. 245-248.

166. Zolpidem improves neuropsychiatric symptoms and motor dysfunction in a patient with Parkinson's disease after deep brain stimulation / H.Y. Huang [et al.] // Acta Neurol ogicaTaiwanica. - 2012. - Vol. 21, №2. - P. 84-86.

167. Zolpidem in a minimally conscious state / R. Singh [et al.] // Brain Injury. -2008.-Vol. 22, №1. -P. 103-106.

168. Zolpidem-induced amnesia and somnambulism: rare occurrences? / J.H. Tsai [et al.] // European Neuropsychopharmacology. - 2009. - Vol. 19, №1. - P. 74-76.

169. Zolpidem: intravenous misuse in drug abusers / E. Brunelle [et al.] // Addiction.-2005.-Vol. 100, №9.-P. 1377-1378.

170. Zolpidem metabolism in vitro: responsible cytochromes, chemical inhibitors, and in vivo correlations / L.L. von Moltke [et al.] // Journal of Clinical Pharmacology. - 1999. - Vol. 48, №1. - P. 89-97.

171. Zolpidem misuse in two women with no psychiatric history: a crucial role of pleasant visual hallucinations / L. Kummer [et al.] // The Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences. - 2012. - Vol. 24, №2. - P. E32.

172. Zolpidem pharmacokinetics and pharmacodynamics in metabolic interactions involving CYP3A: sex as a differentiating factor / W.J. Cubala, M. Wiglusz, A. Burkiewicz, M. Gahiszko-W^gielnik // European Journal of Clinical Pharmacology. -2010.-Vol. 66, №9.-P. 955.

173. Zolpidem oral spray (Zolpimist) for insomnia // The Medical Letter on Drugs and Therapeutics. - 2012. - Vol. 54, №1384. - P. 14-15.

174. Zolpidem tissue concetrations in multiple drug related death involving Ambien / J.E. Meeker, C.W. Som, E.C. Macapagal, P.A. Benson // Journal of Analitical Toxicology. - 1995. - Vol. 19, №6. - P. 531-534.