Методические основы обеспечения гигиенической оценки антибиотика тетрациклина в почве тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Антропова Наталья Сергеевна

• Антропова Наталья Сергеевна
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Антропова Наталья Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Общие проблемы, связанные с антибиотиками

1.1.1 Влияние антибиотиков на окружающую среду и здоровье человека

1.1.2 Распространение антибиотиков и контроль за их применением

1.1.3 Нормирование антибиотиков в окружающей среде

1.2 Антибиотики тетрациклинового ряда

1.2.1 Общие сведения

1.2.2 Поведение тетрациклинов в окружающей среде

1.2.3 Методы определения тетрациклина в объектах окружающей среды

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 ОБЪЕКТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1.1 Антибиотик

2.1.2 Почва

2.2 Методы исследования

2.2.1 Пробоподготовка и внесение антибиотика тетрациклина в почву

2.2.2 Эколого-гигиенические методы

2.2.2.1 Фитотестирование

2.2.2.2 Биотестирование

2.2.2.3 Микробиологические методы

2.2.3 Физико-химические методы исследований

2.2.3.1 Метод изучения сорбционной ёмкости почв тетрациклина

2.2.3.2 Пробоподготовка почвы для хроматографического анализа

2.2.3.3 Определение тетрациклина и его продуктов распада в почве методом ВЭЖХ-МС/МС

2.2.3.4 Определение тетрациклина и его продуктов трансформации в почве методом ионной хроматографии

2.2.4 Статистическая обработка результатов

2.2.5 Средства измерения, оборудование

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 3. ПРОЦЕСС УДЕРЖИВАНИЯ ТЕТРАЦИКЛИНА ПОЧВОЙ

ГЛАВА 4. ГИГИЕНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ВЛИЯНИЯ АНТИБИОТИКА ТЕТРАЦИКЛИНА НА ПОЧВУ

4.1 Определение фитотоксичности водного раствора тетрациклина и почв,

ЗАГРЯЗНЕННЫХ ТЕТРАЦИКЛИНОМ

4.2 ЭКОЛОГО-ГИГИЕНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА МЕТОДАМИ БИОТЕСТИРОВАНИЯ

4.3 ЭКОЛОГО-ГИГИЕНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА КАЧЕСТВА ПОЧВ МЕТОДАМИ ПОЧВЕННОЙ БИОИНДИКАЦИИ (БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ПОЧВ)

4.3.1 Динамика численности сапротрофных бактерий в почвах

4.3.2 Динамика численности микроскопических грибов в почвах

4.3.3 Динамика численности актиномицетов в почвах

4.3.4 Оценка самоочищающей способности почвы и развития антибиотикорезистентности

ГЛАВА 5. РАЗРАБОТКА И ВАЛИДАЦИЯ АНАЛИТИЧЕСКОГО МЕТОДА ОПРЕДЕЛЕНИЯ СОДЕРЖАНИЯ ТЕТРАЦИКЛИНА С ПОМОЩЬЮ ВЭЖХ-МС/МС

ГЛАВА 6. ИЗУЧЕНИЕ ПРОЦЕССА РАСПАДА И ТРАНСФОРМАЦИИ АНТИБИОТИКА ТЕТРАЦИКЛИНА В ПОЧВЕ

6.1 ОПРЕДЕЛЕНИЕ ТЕТРАЦИКЛИНА И ПРОДУКТОВ ЕГО РАСПАДА В ПОЧВЕ МЕТОДОМ ВЭЖХ-МС/МС

6.2 ОПРЕДЕЛЕНИЕ ТЕТРАЦИКЛИНА И ПРОДУКТОВ ЕГО ТРАНСФОРМАЦИИ В ПОЧВЕ МЕТОДОМ ИОННОЙ ХРОМАТОГРАФИИ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ А. Динамика роста почвенных микроорганизмов в почвах с разной концентрацией тетрациклина

ПРИЛОЖЕНИЕ Б. Проект методики выполнения измерений остаточных количеств тетрациклина в пробах почв методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрическим детектированием

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Методические основы обеспечения гигиенической оценки антибиотика тетрациклина в почве»

Актуальность темы и степень её разработанности

Начиная со второй половины XX века, антибиотики стали широко применяться в разных сферах деятельности человека: в медицине, пищевой промышленности, растениеводстве, животноводстве и птицеводстве [1]. Одним из негативных последствий их активного применения является развитие антибиотикорезистентности (АР), что признано одной из главных угроз общественному здоровью и безопасности в мире [2].

Проблема АР рассматривается многими организациями, включая Всемирную организацию здравоохранения и Центры по контролю и профилактики заболеваний (Centers for Disease Control and Prevention), что способствует разработке стратегий по её предотвращению [3]. Так в России в 2017 г. была утверждена Стратегия предупреждения распространения АР в Российской Федерации на период до 2030 г [4], а 30 декабря 2020 г. был принят закон N 492-ФЗ "О биологической безопасности в Российской Федерации", где распространение АР относится к основным угрозам биологической безопасности, вводятся ограничения на применение терапевтических препаратов и устанавливается контроль за ними.

В то же время масштаб влияния от попадания антибиотиков в окружающую среду не определён. На рынке продаются минимум 70% антибиотиков, которые используются для лечения человека, также применяются в ветеринарии [5]. Несоблюдение регламентов их использования приводит к попаданию антибиотиков в животноводческую продукцию, воду и почву, усугубляя проблему распространения АР [6,7].

В России вопрос нормирования антибиотиков касается преимущественно продуктов питания, где строгие нормативы обеспечивают безопасность потребителей. В то же время, в окружающей среде мониторинг антибиотиков практически отсутствует, как и нет чётких нормативов по их содержанию, что

создаёт потенциальные риски для экосистем и здоровья человека. Нормативные меры включают разработку гигиенических критериев качества воды [8], почвы и воздуха, контроль за использованием антибиотиков в сельском хозяйстве и медицине, а также за утилизацией отходов производства и потребления [9]. Гигиенические нормативы являются основополагающим регламентом, на котором базируется система общегосударственного контроля за состоянием окружающей среды [10]. СанПиН 1.2.3685-21 «Гигиенические нормативы и требования к обеспечению безопасности и (или) безвредности для человека факторов среды обитания» содержит значения предельно допустимые концентрации (ПДК) для некоторых антибиотиков в воздухе населённых мест и в воде различных систем водоснабжения.

Актуальность исследования обусловлена отсутствием в России гигиенических нормативов содержания антибиотиков в почве. Их разработка требует учёта множества факторов, включая тип почвы, её физико-химические свойства и климатические условия. Установление и официальное утверждение гигиенических нормативов в России предусматривает обязательное наличие утвержденных методов контроля, однако на данный момент такие методы отсутствуют. Несмотря на наличие множества научных исследований и методов по определению антибиотиков в почве, результаты этих работ часто оказываются несогласованными, что затрудняет их интерпретацию и сравнение. Одной из причин этих расхождений является применение различных подходов и аналитических методов (хроматографические, электрохимические, электрофоретические, иммунологические и т.д). Поэтому разработка аттестованной методики является необходимой для обеспечения стандартизации процессов, что, в свою очередь, позволит получать воспроизводимые и сопоставимые результаты, создаст единые стандарты для проведения исследований, направленных на разработку нормативов.

Одним из перспективных направлений является изучение антибиотиков тетрациклиновой группы. Более пятидесяти лет тетрациклины (ТЦ) активно

применяются в ветеринарии для лечения и стимуляции роста животных, занимая лидирующие позиции на рынке [11]. Несмотря на запреты на использование антибактериальных препаратов для стимуляции роста в некоторых странах с 2006 года [12] в России закон, запрещающий добавление антибиотиков в корма без рецепта, был принят только в 2022 году [13]. Это обуславливает необходимость исследования кумулятивного эффекта тетрациклинов в окружающей среде, ввиду их долгого бесконтрольного применения. К тому же при низком содержании органических веществ в почве для антибиотика данной группы установлен наибольший риск попадания в пищевую цепь [5].

Цель и задачи исследования

Целью работы являлась разработка методических основ комплексной гигиенической оценки влияния антибиотика тетрациклина на разные типы почв (дерново-подзолистую и чернозём) и метода количественного определения для его последующего нормирования содержания в почве.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

1) Выявить биологический эффект и оценить степень воздействия антибиотика ТЦ на двух типов почв: дерново-подзолистую и чернозём с применением фитотестирования, биотестирования и микробиологических методов;

2) Определить максимальный безопасный уровень содержания тетрациклина в почвах;

3) Подобрать и оптимизировать условия пробоподготовки почвы для количественного определения антибиотика;

4) Изучить особенности накопления, распределения, химической трансформации и распада тетрациклина в почвах разных типов;

5) Научно обосновать метод для мониторирования антибиотика ТЦ в почве.

Научная новизна работы

В результате впервые проведенного комплексного исследования по влиянию антибиотика на разные типы почв установлено, что чернозём больше подвержен

влиянию ТЦ и продуктов его трансформации: безопасным уровнем содержания ТЦ в дерново-подзолистой почве является 1 мг/г, в чернозёме - 0,01 мг/г. На примере условно-патогенных штаммов Е.свИ доказано, что при попадании в почву, загрязненную ТЦ, микроорганизмы мутируют с изменением аминокислот в кодируемых белках, что может привести к развитию антибиотикорезистенности.

Впервые описан процесс распада ТЦ в почве путём отщепления азотосодержащий групп, с идентификацией возможных продуктов распада масс-спектрометрическим методом. Методом ионной хроматографией доказано, что ТЦ образует устойчивые комплексы с органическими соединениями и металлами, содержащимися в почве.

Теоретическая значимость работы

Проведенные исследования показали, что при попадании ТЦ почву именно тип почвы определяет биологический эффект воздействия антибиотика. В разных типах почв ТЦ трансформируется с образованием близких по структуре устойчивых комплексов антибиотика с почвенным веществом - эти данные могут стать основой для дальнейшего изучения поведения антибиотиков в почве. Выявленные мутации в геноме микроорганизмов, находящихся в почве с антибиотиком, открывают новое направление изучения биологического риска для здоровья человека и экосистемы.

Практическая значимость работы

Разработан и валидизирован способ определения ТЦ и продуктов его распада в почве с помощью ВЭЖХ-МС/МС и ионной хроматографии, включающий пробоподготовку, сорбционное концентрирование и хроматографический анализ, позволяющий объективизировать изучение почв, загрязненных антибиотиком. Разработана методика определения остаточных количеств ТЦ в почве методом ВЭЖХ-МС/МС с чувствительностью 0,001 мг/г для последующей аттестации. Предложенный алгоритм комплексной оценки содержания и трансформации антибиотиков в почве при установлении норматива открывает возможности для дальнейшего нормирования и контроля загрязнений почвы антибиотиками.

Результаты исследований по установлению безопасных концентраций ТЦ в почвах применяются в работе ФГУЗ «ЦГиЭ МО» Подольского филиала (справка о внедрении № 122/91 - 3 от 31.03.2025).

Методология и методы исследований

Для гигиенической оценки влияния ТЦ на почву применялись методы фитотестирования, биотестирования, микробиологические методы определения биологической активности и самоочищающей способности почвы. Чувствительность выделенных бактерий к ТЦ определялась с помощью диско-диффузионного метода. Для выявления мутаций в геноме бактерий, выделенных из почвы с ТЦ, проводилось полногеномное секвенирование. Сорбционную ёмкость почвы изучали при помощи ВЭЖХ с амперометрическим детектированием. Для определения ТЦ в почве и продуктов его трансформации использовались методы обращённо-фазовой и ионной хроматографии. Идентификация и количественное определения ТЦ почве проводилось при помощи метода масс-спектрометрии с электрораспылительной ионизацией. Экстрагирование антибиотика из почвы проводили жидкостной экстракцией (ЖЭ) с дополнительной очисткой и концентрированием с помощью твердофазной экстракции (ТФЭ). Достоверность данных подтверждалась статистическим анализом, включающим описательную статистику, оценку нормальности распределения (критерии Шапиро-Уилка), а также параметрический ^-критерий Стьюдента) и непараметрический (^критерий Манна-Уитни) методы для определения значимости различий между группами.

Положения, выносимые на защиту:

1) Степень и характер биологического влияния антибиотика тетрациклина на почву показывают, что чернозём более подвержен негативному воздействию, с установленным максимально безопасным уровнем содержания ТЦ - 0,01 мг/г, в то время как дерново-подзолистая почва обладает большей устойчивостью, с максимально безопасным уровнем - 1 мг/г.

2) Разработанная методика на основе ВЭЖХ-МС/МС с оптимизированной пробоподготовкой обеспечивает количественное определение тетрациклина в

почве с чувствительностью 0,001 мг/г и извлечение тетрациклина до 80% из дерново-подзолистой почвы и до 30% из чернозёма.

3) Трансформация тетрациклина в почве приводит к образованию устойчивых комплексов с органическими веществами и металлами почвы и подтверждается идентификацией продуктов трансформации с помощью хроматографических методов.

Степень достоверности и апробация результатов работы Достоверность результатов исследования обеспечивается применением современных инструментальных и биологических методов анализа, корректным выбором экспериментальных моделей, достаточным объёмом выборок и повторяемостью опытов, а также статистической обработки данных с применением критериев достоверности.

Результаты работ были представлены и обсуждены на следующих конференциях: VII Всероссийская научно-практическая конференция молодых ученых и специалистов «Окружающая среда и здоровье. Инновационные подходы в решении медико-биологических проблем здоровья населения» (Москва, 2018), Vth International conference «Actual scientific & technical issues of chemical safety» ASTICS-2020 (Казань, 2020), Международная научно-практическая конференция «Здоровье и окружающая среда» (Минск, 2020), II Национальный конгресс с международным участием по экологии человека, гигиене и медицине окружающей среды «Сысинские чтения» (Москва, 2021), XII Всероссийская научно-практическая интернет-конференция с международным участием «Анализ риска здоровью - 2022 фундаментальные и прикладные аспекты обеспечения санитарно-эпидемиологического благополучия населения» (Пермь, 2022), Международная научно-практическая конференция «Здоровье и окружающая среда» (Минск, 2023), Всероссийский Форум молодых учёных «Медицинская наука: вчера, сегодня, завтра», посвященный 300-летию Российской Академии Наук и 80-летию отделения медицинских наук РАН» (Москва, 2024), IV Национальный конгрессе с международным участием по экологии человека, гигиене и медицине окружающей

среды «Сысинские чтения» (Москва, 2024), Международная научно-практическая конференция «Здоровье и окружающая среда» (Минск, 2024).

Публикации по теме исследования

Основные результаты диссертационной работы опубликованы в 12 печатных изданиях, включая 7 статей в рецензируемых изданиях, из них 4 статьи, представлены в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России для размещения материалов диссертаций по специальности 3.2.1. Гигиена (биологические науки), 5 тезисов докладов.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов собственных исследований, заключения, выводов, списка литературы, содержащего 180 источников, приложений. Работа изложена на 157 страницах машинописного текста, иллюстрирована 33 рисунками и 17 таблицами.

Благодарности. Автор выражает глубокую благодарность научному руководителю к.м.н. Ушаковой Ольге Владимировне, начальнику отдела к.м.н. Савостиковой Ольге Николаевне. За оказанную помощь при проведении исследований автор выражает особую благодарность к.х.н. Стрелецкому Алексею Владимировичу, Абрамову Евгению Геннадьевичу и всему коллективу отдела физико-химических исследований и экотоксикологии, а также к.б.н. Загайновой Анжелике Владимировне и Шаповаловой Валерии Владиславовне и всему коллективу лаборатории микробиологии и паразитологии ФГБУ «ЦСП» ФМБА России. Также автор выражает глубокую благодарность за поддержку и помощь всему научному коллективу НИИ «Экологии человека и гигиене окружающей среды им. А.Н. Сысина» ФГБУ «ЦСП» ФМБА России.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Общие проблемы, связанные с антибиотиками 1.1.1 Влияние антибиотиков на окружающую среду и здоровье человека

Неконтролируемое поступление антибиотиков в окружающую среду может приводить к возникновению негативного влияния как на биоту, так и на человека. Имеется доказательство того, что бактерии, которые находятся в окружающей среде, представляют собой источник резистентных генов [14]. Так как ряд антибиотиков был синтезирован микроорганизмами окружающей среды, можно предположить, что гены, отвечающие за устойчивость, возникли у микроорганизма, который производил этот антибиотик. В противном случае, если бы такой микроорганизм не обладал генами устойчивости, продуцируемый антибиотик привел бы к его гибели [15]. Также, есть данные, которые свидетельствуют о том, что резистентность у бактерий возникает из-за субингибирующей концентрации антибиотиков [16-17]. Эти субингибирующие концентрации в 200 раз ниже минимальной ингибирующей концентрации, и, по распространенному мнению, при попадании антибиотиков в окружающую среду, быстро разлагаются, не оказывая негативного влияния. Тем не менее они все же могут вызывать селекцию антибиотикорезистентности (вызывать SOS-ответ) и даже вызывать развитие полирезистентных условно-патогенных микроорганизмов [18-19].

Анализ преодоления экологических барьеров на примере популяций сапротрофных и энтеропатогенных бактерий с устойчивостью к некоторым антибиотикам показывает транспорт микроорганизмов от животноводства и сельского хозяйства к человеку по замкнутой пищевой цепи: корм — кишечный тракт крупного рогатого скота — экскременты животных — почва — растения —

человек. Желудочно-кишечный тракт человека рассматривается как огромный резервуар бактерий, которые могут получать гены антибиотикоустойчивости [20]. Было получено ограниченное подмножество генов, кодируемых хромосомами бактерий окружающей среды. Эти гены были перемещены в новый организм при помощи элементов переноса генов, независимо от регуляторных и метаболических систем первоначального хозяина. Основной функцией перенесённых генов является обеспечение устойчивости к антибиотикам в новых организмах-носителях [15,21].

Для понимания и прогнозирования процессов эволюции и распространения антибиотикорезистентности необходимо тщательно изучать клинические и экологические места обитания микроорганизмов окружающей среды, в которых возникают гены устойчивости к антибиотикам [15].

Так как основной функцией антибиотиков является воздействие на микроорганизмы, то при попадании в окружающую среду они могут оказывать влияние на микробные сообщества экосистем [17], играющих ключевую роль в базовых экологических процессах, в особенности почвенных.

Почвенные микроорганизмы выполняют множество жизненно важных процессов и участвуют в поддержании здоровья и качества почвы. Гомеостаз почвы может быть нарушен биотическими и абиотическими факторами, включая воздействие пестицидов, тяжелых металлов и антибиотиков [22].

Множество исследований показывают, что даже низкие концентрации антибиотиков влияют на различные почвенные процессы, например, снижение и изменение реакции почвенного дыхания [23-25], изменение скорости нитрификации, денитрификации [24,26-28] и обмена железа в почве [26, 29], а также вызывают изменения в общей активности ферментов, таких как дегидрогеназа, фосфатаза и уреаза [30-35].

Исследования экологических эффектов различных фармполлютантов показали, что аккумуляция в экосистемах и их долговременное воздействие на живые организмы может сопровождаться развитием раковых клеток и нарушением

функций работы почек у млекопитающих, снижением репродуктивной активности у рыб и другими патологическими изменениями [36-38]. Так же установлено, что лекарственные препараты некоторых групп обладают канцерогенным эффектом и способствуют ранней смертности млекопитающих из-за разрыва сосудов и пролиферации желчных протоков [39].

Антибиотики различных групп имеют токсическое воздействие на микроводоросли и циаонобактерии, а в относительно высоких концентрациях оказывают ингибирующее воздействие в отношении высших растений - гороха Pisum sativum L., кукурузы Zea mays L., проса Panicum miliaceum L., ячменя Hordeum vulgare L., подавляя развитие их корневой системы, стебля и листьев, что приводит к их увяданию или гибели [39].

В лабораторных исследованиях можно отметить способность антибиотиков вызывать снижение репродуктивной активности веслоногих рачков Daphnia magna, а также ингибирование нитрифицирующей активности микроорганизмов, входящих в состав активного ила [40-41].

Таким образом, перечисленные факторы отрицательно сказываются не только на структуре и функционировании экосистем, но и на здоровье человека. Для ограничения негативного воздействия антибиотиков следует применять ряд мер, одной из которых должен быть контроль за поступлением и содержанием остаточных количеств антибиотиков в объектах окружающей среды.

1.1.2 Распространение антибиотиков и контроль за их применением

С каждым годом появляется всё больше работ по обнаружению фармацевтических препаратов в окружающей среде и растениях [42-47]. Установлено, что уровень загрязнения воды и почвы антибиотиками приближен к уровню загрязнения пестицидами, и остаточное содержание этих антибиотиков может достигать до 21 мг/кг в твердых веществах, включая почву [48]. В то же

время в сточных водах предприятий по производству антибиотиков наблюдалась даже чрезвычайно высокая концентрация 32,0 мг/дм3 [49]. При этом пороговое значение содержания антибиотиков в водной среде, установленное Европейским агентством по оценке лекарственных средств (European Medicines Agency - EMA) составляет 10 нг/ дм3 [49].

Лекарственные средства, в том числе антибиотики, имеют различные пути поступления в окружающую среду (рисунок 1).

Рисунок 1 - Пути поступления антибиотиков в окружающую среду

В поверхностные воды антибиотики поступают со сточными водами фармацевтических и сельскохозяйственных предприятий, стоками жилищно-коммунального хозяйства и больниц [6,50].

В загрязнение почвы антибиотиками наибольший вклад вносит сельское хозяйство и животноводство. Для улучшения почвенного состава в сельском хозяйстве могут использовать биосолиды - твердые органические материалы, обогащенные питательными веществами, полученные из бытовых сточных вод путём их фильтрации, в которых также могут быть обнаружены экстрагируемые

антибиотики [5]. Но преимущественно в качестве органического удобрения используется навоз животных, в котором содержится большое количество антибиотиков, поскольку до 90% применяемого препарата выводится из организма без изменения или в виде метаболитов [51].

Согласно отчёту ЕМА 2023 г. [11], в Европейском Союзе наиболее распространенными антибиотиками в ветеринарной медицине являются пенициллины, тетрациклины и сульфаниламиды, составляющие 65,6% от общего объема продаж (рисунок 2). После них идут макролиды, аминогликозиды, линкозамиды, фторхинолоны, полимиксины и плевромутилины. Прочие группы антибиотиков составляют 4,7% от общего объема продаж. По оценке экспертов Всемирной Торговой Организации, в России использование антибиотиков в животноводстве ежегодно растет примерно на 35-40 % [52].

23,5%

32,7%

■ Пенициллины

■ Тетрациклины

Сульфаниламиды

■ Макролиды

■ Аминогликозиды

■ Линкозамиды

■ Другие классы

■ Фторхинолоны

■ Полимиксины

Плевромутилины ■ Триметопримы

Рисунок 2 - Доля совокупных продаж классов антибиотиков для сельскохозяйственных животных в 31 стране Европы в 2022 году

В Европе самым продаваемым классом антибиотиков в 2022 г. являлись пенициллины (рисунок 2), однако продажи тетрациклинов превзошли их в 13 странах. В США также чаще всего используются антибиотики тетрациклиновой группы (71%) [5].

В рамках работы по защите общественного здоровья в 2017 г. Всемирная организация здравоохранения составила Руководящие принципы по применению важных в медицинском отношении противомикробных препаратов в продовольственном животноводстве [53]. В рекомендациях рассматривается применение антибиотиков среди животных для разных целей, а именно: для стимуляции роста, в профилактических целях при отсутствии заболевания, а также в целях лечения и борьбы с клинически диагностированной болезнью. При составлении рекомендаций использовался выпускаемый ВОЗ Перечень критически важных противомикробных препаратов для лечения человека (Перечень КВПП ВОЗ) [54], в котором все ныне используемые для лечения людей и животных антибиотики распределены по трем категориям - важные, высокой важности и критически важные, исходя из степени их необходимости при терапии.

В 2020 году Европейское агентство по лекарственным средствам представило обновлённый документ [55] о категоризации антибиотиков в ветеринарии, который основывается на знаниях, полученных при классификации антибиотиков ВОЗ. Пересмотренная классификация включает все классы антибиотиков и учитывает дополнительные критерии, включая наличие альтернативных антибиотиков только в ветеринарии, а также учитывает риск их применения у животных в контексте общественного здравоохранения. Согласно новой классификации, антибиотики разделены на четыре категории от A до D: «А: Avoid - Избегать», «В: Restrict - Ограничивать», «С: Caution - Осторожно» и «D: Prudence - Благоразумно».

По данному перечню самые часто используемые в ветеринарии антибиотики такие как, тетрациклины и сульфаниламиды, относятся к категории D - препараты первой линии. В то же время различные препараты пенициллиновой группы, в

зависимости от комбинации их с ингибиторами, относятся к категориям А-запрещенных к применению, С-применяемые с осторожностью по определенным показаниям и категории D.

Для эффективного мониторинга и контроля за загрязнением окружающей среды необходимо учитывать тот факт, что в распределении антибиотиков различных классов в разных объектах играют роль такие факторы, как химическая структура соединений, их полярность и физико-химические свойства. Также следует отметить, что по отношению к разным антибиотикам отличается сорбционная ёмкость почв [51] и способность их аккумуляции разными видами сельскохозяйственных культур. Следовательно, целесообразно углубленно изучать антибиотики по отдельным классам, нежели определять их комплексно, как это проводят во многих исследованиях.

1.1.3 Нормирование антибиотиков в окружающей среде

На сегодняшний день в России вопрос нормирования антибиотиков остаётся актуальным и касается преимущественно продуктов питания. Нормативные документы на содержание антибиотиков в мясе, рыбе, молоке и других продуктах [56-57] строго регулируются с целью обеспечения безопасности потребителей и предотвращения рисков развития антибиотикорезистентности. В то же время, в окружающей среде, включая водные ресурсы и почву, мониторинг антибиотиков практически отсутствуют, как и нет чётких нормативов по их содержанию, что создаёт потенциальные риски для экосистем и здоровья человека через возможное загрязнение окружающей среды. Поэтому необходимо разработать и внедрить систему контроля за содержанием антибиотиков в различных средах, таких как вода, почва, воздух и другие.

В России впервые были установлены предельно допустимые концентрации (ПДК) отдельных антибиотиков в воде в соответствии с СанПиНом 1.2.3685-21

«Гигиенические нормативы и требования к обеспечению безопасности и (или) безвредности для человека факторов среды обитания» [58]. Этот документ устанавливает единые требования к содержанию восьми антибиотиков в воде различных систем водоснабжения, включая централизованные и нецентрализованные системы питьевого водоснабжения, водоисточники и водоемы для хозяйственно-питьевого и культурно-бытового использования, а также в воде бассейнов и аквапарков. Таблица 1 содержит предельно допустимые концентрации антибиотиков и их лимитирующие показатели вредности согласно указанным нормам в документе [58].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Антропова Наталья Сергеевна, 2026 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Чеснокова, С. М. Оценка фитотоксичности и опасности для окружающей среды антибиотиков, используемых в сельском хозяйстве / С. М. Чеснокова, A. Г. Космачева // Инновационные пути решения актуальных проблем природопользования и защиты окружающей среды: Материалы докладов Международной научно-технической конференции (Алушта, 04-08 июня 2018 года) / [ответственный редактор И. В. Старостина]. - Белгород, 2018. - Т. 3 - С. 289-295.

2. Antimicrobial resistance. - Text : Electronic // World Health Organization -2023. - URL: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/antimicrobial-resistance (дата обращения 24.10.2024)

3. Основные принципы эволюции антибиотикорезистентности у бактерий (обзор литературы) / Н. В. Давидович, Н. Н. Кукалевская, Е. Н. Башилова, Т. А. Бажукова // Клиническая лабораторная диагностика. - 2020. - Т. 65. - № 6. -С. 387-393.

4. Об утверждении Стратегии предупреждения распространения антимикробной резистентности в Российской Федерации на период до 2030 года : Распоряжение Правительства Российской Федерации от 25.09.2017 № 2045-р -Текст : электронный // Консорциум Кодекс : электронный фонд нормативно -технической и нормативно-правовой информации / Акционерное общество «Кодекс» (дата обращения 28.10.2024).

5. Определение остаточных количеств антибиотиков в объектах окружающей среды и пищевых продуктах / О. И. Лавухина, В. Г. Амелин, Л. К. Киш, А. В. Третьяков // Журнал аналитической химии. - 2022. - Т. 77. - №2. 11. - С. 969-1015.

6. Cycon, M. Antibiotics in the soil environment - degradation and their impact on microbial activity and diversity / M. Cycon, A. Mrozik, Z. Piotrowska-Seget // Frontiers in microbiology. - 2019. - Vol. 10. - P. 338.

7. Competitive adsorption of tetracycline, oxytetracycline and chlortetracycline on soils with different pH value and organic matter content / M. CondeCid, G. Ferreira-Coelho, A. Nunez-Delgado [et al.] // Environmental Research. - 2019. -Vol. 178. - P. 108669.

8. 100 лет законодательного регулирования качества питьевой воды. Ретроспектива, современное состояние и перспективы / Ю. А. Рахманин, Г. Н. Красовский, Н. А. Егорова, Р. И. Михайлова // Гигиена и санитария. - 2014. - Т. 93.

- № 2. - С. 5-18.

9. Проблемы безопасного обращения с отходами производства и потребления / Н. В. Русаков, О. В. Ушакова, М. А. Водянова, А.В. Балакаева [и др.] // Известия ГГТУ. Медицина, фармация. - 2024. - № 1. - С. 59-66

10. Перспективы совершенствования организационно-правовых и методических мер по управлению качеством окружающей среды / З. И. Жолдакова, С. М. Юдин, О. О. Синицына, О.В. Бударина [и др.] // Гигиена и санитария. - 2018.

- Т. 97. - № 11. - С. 1026-1031.

11. Sales of veterinary antimicrobial agents in 31 European countries in 2021 // Trends from 2010 to 2022. Twelfth ESVAC report. / European Medicines Agency (EMA). - Luxembourg: Publications Office of the European Union, 2023. - 94 p.

12. Ришко, О. Тетрациклины: взгляд из прошлого в будущее / Ришко О. // Животноводство России. - 2019. - №. 1. - P. 36-37.

13. Об утверждении порядка назначения лекарственных препаратов для ветеринарного применения, перечня лекарственных средств для ветеринарного применения, в том числе антимикробных препаратов для ветеринарного применения, отпускаемых по рецепту на лекарственный препарат или по требованию ветеринарной организации или организации (индивидуального предпринимателя), осуществляющей (осуществляющего) разведение, выращивание и содержание животных, формы рецептурного бланка на лекарственный препарат для ветеринарного применения, формы требования ветеринарной организации или организации (индивидуального предпринимателя),

осуществляющей (осуществляющего) разведение, выращивание и содержание животных, порядка оформления таких рецептурного бланка и требования, их учета и хранения : Приказ Министерства сельского хозяйства Российской Федерации от 02.11.2022 N° 776 - Текст : электронный // Консорциум Кодекс : электронный фонд нормативно-технической и нормативно-правовой информации / Акционерное общество «Кодекс» (дата обращения 28.10.2024).

14. Изучение базовой устойчивости к антибиотикам бактерий, выделенных из различных биотопов / А. Г. Кудинова, В. С. Соина, С. А. Максакова, М. А. Петрова // Микробиология. - 2019. - Т. 88. - №. 6. - С. 695-704.

15. Evaluation of a new antiresistic strategy to manage antibiotic resistance /H. M. Tan, A. C. Lall, J. Keppo [et al.] // Journal of Global Antimicrobial Resistance. - 2023. - Т. 33 - С. 368-375.

16. Влияние субингибирующих концентраций биоцидов на формирование адаптивной устойчивости клинических изолятов Klebsiella pneumoniae / Ж. Ф. Циркунова, А. А. Емельянова, Е. И. Гудкова, Г.А. Скороход [и др.] // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2022. - №. 3. - С. 30-39.

17. Экологические риски при микрозагрязнениях тетрациклином окружающей среды / С. Г. Парамонов, Д. Д. Зеликова, Л. В. Склярова, И. М. Алхутова // Формулы Фармации. - 2022. - Т. 4. - №1. - C. 76-88.

18. Berglund, B. Environmental dissemination of antibiotic resistance genes and correlation to anthropogenic contamination with antibiotics / B. Berglund // Infection ecology & epidemiology. - 2015. - Vol. 5, № 1. - P. 28564.

19. Dissemination of antibiotic resistance in the environment / S. Saima, M. Fiaz, R. Zafar [et al.] // Antibiotics and antimicrobial resistance genes in the environment. / Edited by M. Z. Hashmi - Elsevier, 2020. - P. 99-116.

20. Кожевин, П. А. Почвенная антибиотическая резистома / П. А. Кожевин, К. А. Виноградова, В. Г. Булгакова // Вестник Московского университета. Серия 17. Почвоведение. - 2013. - №. 2. - С. 3-10.

21. Functional role of bacterial multidrug efflux pumps in microbial natural ecosystems /J. L. Martinez, M. B. Sánchez, L. Martínez-Solano [et al.] // FEMS microbiology reviews. - 2009. - Vol. 33, № 2. - P. 430-449.

22. Functional diversity of soil microbial communities in response to the application of cefuroxime and/or antibiotic-resistant Pseudomonas putida strain MC1 / K. Orlewska, A. Markowicz, Z. Piotrowska-Seget [et al.] // Sustainability. - 2018. - Vol. 10, № 10. - P. 3549.

23. Effects of six selected antibiotics on plant growth and soil microbial and enzymatic activities / F. Liu, G. G. Ying, R. Tao [et al.] // Environmental pollution. -2009. - Vol. 157. - №. 5. - P. 1636-1642.

24. Grenni, P. Ecological effects of antibiotics on natural ecosystems: A review / P. Grenni , V. Ancona , A. B. Caracciolo // Microchemical Journal. - 2018. - Vol. 136.

- P. 25-39.

25. Exposure to dairy manure leads to greater antibiotic resistance and increased mass-specific respiration in soil microbial communities / C. Wepking, B. Avera, B. Badgley [et al.] // Proceedings of the Royal Society B: Biological Sciences. - 2017. -Vol. 284, № 1851. - P. 20162233.

26. Toth , J. D. Veterinary antibiotics at environmentally relevant concentrations inhibit soil iron reduction and nitrification / J. D. Toth, Y. Feng, Z. Dou // Soil Biology and Biochemistry. - 2011. - Vol. 43. - №. 12. - P. 2470-2472.

27. Influence of ciprofloxacin on microbial community structure and function in soils / H. Cui, S. P. Wang, J. Fu [et al.] // Biology and fertility of soils. - 2014. - Vol. 50.

- P. 939-947.

28. Biological degradation and microbial function effect of norfloxacin in a soil under different conditions / J. F. Yang, G. G. Ying, S. Liu [et al.] // Journal of Environmental Science and Health, Part B. - 2012. - Vol. 47, № 4. - P. 288-295.

29. Assessment of some cultural experimental methods to study the effects of antibiotics on microbial activities in a soil: An incubation study / A. Molaei, A. Lakzian, G. Haghnia [et al.] // PLoS One. - 2017. - Vol. 12, № 7. - P. e0180663.

30. Effects of different concentrations and application frequencies of oxytetracycline on soil enzyme activities and microbial community diversity / T. Ma, X. Pan, W. Liu [et al.] // European Journal of Soil Biology. - 2016. - Vol. 76. - P. 53-60.

31. Абрамов, Е. Г. Влияние антибиотика тетрациклина гидрохлорида на биотрансформацию мочевины при его воздействии на почвенные нитрифицирующие штаммы / Е. Г. Абрамов, Н. С. Антропова / Гигиена и санитария. - 2022. - Т. 101. - №. 5. - С. 589-595.

32. Sorption behavior of sulfamethazine on unamended and manure-amended soils and short-term impact on soil microbial community / M. V. Pinna, P. Castaldi, P. Deiana [et al.] // Ecotoxicology and Environmental Safety. - 2012. - Vol. 84. - P. 234242.

33. Akimenko, Y. V. Impact assessment of soil contamination with antibiotics (For example, an ordinary chernozem) / Y. V. Akimenko, K. S. Kazeev, S. I. Kolesnikov // American Journal of Applied Sciences. - 2015. - Vol. 12, № 2. - P. 80.

34. Effects of chlortetracycline on soil microbial communities: Comparisons of enzyme activities to the functional diversity via Biolog EcoPlates™ / B. Liu, Y. Li, X. Zhang [et al.] // European Journal of Soil Biology. - 2015. - Vol. 68. - P. 69-76.

35. Antibiotic effects on microbial community characteristics in soils under conservation management practices / I. M. Unger, K. W. Goyne, A. C. Kennedy [et al.] // Soil Science Society of America Journal. - 2013. - Vol. 77, № 1. - P. 100-112.

36. Bessems, J. G. M. Paracetamol (acetaminophen)-induced toxicity: molecular and biochemical mechanisms, analogues and protective approaches / J. G. M. Bessems , N. P. E. Vermeulen // Critical reviews in toxicology. - 2001. - Vol. 31, № 1. - P. 55-138.

37. Preliminary investigation on the environmental occurrence and effects of antibiotics used in aquaculture in Italy / G. M. Lalumera, D. Calamari, P. Galli [et al.] // Chemosphere. - 2004. - Vol. 54, № 5. - P. 661-668.

38. Toxic effects of the non-steroidal anti-inflammatory drug diclofenac: Part II. Cytological effects in liver, kidney, gills and intestine of rainbow trout (Oncorhynchus

mykiss) / R. Triebskom, H. Casper, A. Heyd [et al.] // Aquatic toxicology. - 2004. - Vol. 68, № 2. - P. 151-166.

39. Фармацевтические соединения на основе азотсодержащих гетероциклов новый класс загрязнителей окружающей среды (обзор) / А. Н. Мухутдинова, М. И. Рычкова, Е. А. Тюмина, Е. В. Вихарева // Вестник Пермского университета. Серия: биология. - 2015. - №. 1. - С. 65-76.

40. Strategic survey of therapeutic drugs in the rivers Po and Lambro in northern Italy / D. Calamari, E. Zuccato, S. Castiglioni [et al.] // Environmental Science & Technology. - 2003. - Vol. 37, № 7. - P. 1241-1248.

41. Carucci, A. Biodegradability and toxicity of pharmaceuticals in biological wastewater treatment plants / A. Carucci, G. Cappai, M. Piredda // Journal of Environmental Science and Health Part A. - 2006. - Vol. 41, № 9. - P. 1831-1842.

42. Veterinary antibiotics (VAs) contamination as a global agro-ecological issue: A critical view / S. Kuppusamy, D. Kakarla, K.Venkateswarlu [et al.] // Agriculture, Ecosystems & Environment. - 2018. - Vol. 257. - P. 47-59.

43. Тимофеева, С. С. Антибиотики в окружающей среде: состояние и проблемы / С. С. Тимофеева, О. С. Гудилова // XXI век. Техносферная безопасность. - 2021. - Т. 6. - №. 3 (23). - С. 251-265.

44. Accumulation and risk assessment of antibiotics in edible plants grown in contaminated farmlands: A review / J. Geng, X. Liu, J. Wang [et al.] //Science of The Total Environment. - 2022. - Vol. 853. - P. 158616.

45. Antibiotics in soil and water: Occurrence, fate, and risk / W. L. Jia, C. Song, L. Y. He [et al.] // Current Opinion in Environmental Science & Health. - 2023. - Vol. 32. - P. 100437.

46. Poultry manure gleaned antibiotic residues in soil environment: A perspective of spatial variability and influencing factors / A. Rashid, J. Muhammad, S. Khan [et al.] // Chemosphere. - 2023. - Vol. 317. - P. 137907.

47. Antibiotic residues of drinking-water and its human exposure risk assessment in rural Eastern China / Y. Wang, X. Dong, J. Zang [et al.] // Water Research.

- 2023. - Vol. 236. - P. 119940.

48. Mousavi, L. Applications and opportunities of experimental design for the dispersive liquid-liquid microextraction method - A review / L. Mousavi, Z. Tamiji, M. R. Khoshayand // Talanta. - 2018. - Vol. 190. - P. 335-356.

49. Effective removal of tetracycline antibiotics from water by magnetic functionalized biochar derived from rice waste / F. Zhang, J. Wang, Y. Tian [et al.] // Environmental Pollution. - 2023. - Vol. 330. - P. 121681.

50. Козлова, М. А. Исследование лекарственного загрязнения природных и сточных вод: некоторые результаты и нормативно-правовое регулирование / М. А. Козлова // Водные ресурсы России: современное состояние и управление. - 2018.

- С. 307-314.

51. Assessing antibiotic sorption in soil: a literature review and new case studies on sulfonamides and macrolides / S. R. Wegst-Uhrich, D. A. G. Navarro, L. Zimmerman, [at al.] // Chemistry Central Journal. - 2014. - Vol. 8. - P. 1-12.

52. Маилян, Э. С. Проблема использования антибиотиков в животноводстве и пути контроля микробной антибиотикорезистентности / Э. С. Маилян // БИО. - 2021. - Т. 255. - №. 12. - С. 4.

53. Руководящие принципы ВОЗ по применению важных в медицинском отношении противомикробных препаратов в продовольственном животноводстве: аналитическая записка / Всемирная организация здравоохранения, 2017. - 8 с.

54. Перечень ВОЗ критически важных противомикробных препаратов для медицинского применения / Всемирная организация здравоохранения - 6-й пересм. вар, - 2019. - 2 с.

55. Categorisation of antibiotics used in animals promotes responsible use to protect public and animal health / Europen Medicines Agency (EMA). - 2020.

56. ТР ТС 021/2011. Технический регламент Таможенного союза. О безопасности пищевой продукции : утвержден решением Комиссии Таможенного

союза от 09.12.2011 № 880 (с изменениями на 14 июля 2021 года) - Текст : электронный // Консорциум Кодекс : электронный фонд нормативно-технической и нормативно-правовой информации / Акционерное общество «Кодекс» (дата обращения 28.10.2024).

57. Единые санитарно-эпидемиологические и гигиенические требования к продукции (товарам), подлежащей санитарно-эпидемиологическому надзору (контролю) : утверждено решением Комиссии Таможенного союза от 28.05.2010 № 299 (с изменениями на 14 ноября 2023 года) (редакция, действующая с 27 февраля 2024 года) - Текст : электронный // Консорциум Кодекс : электронный фонд нормативно-технической и нормативно-правовой информации / Акционерное общество «Кодекс» (дата обращения 28.10.2024).

58. СанПиН 1.2.3685-21. Санитарные правила и нормы. Гигиенические нормативы и требования к обеспечению безопасности и (или) безвредности для человека факторов среды обитания : издание официальное : утвержден Главным государственным санитарным врачом Российской Федерации от 28.01.2021 №2 (с изменениями на 30 декабря 2022 года) : введен 01.03.2021 - Текст : электронный // Консорциум Кодекс : электронный фонд нормативно-технической и нормативно-правовой информации / Акционерное общество «Кодекс» (дата обращения 28.10.2024).

59. Нормативное регулирование и оценка специфических загрязнений в поверхностных и сточных водах в России и за рубежом / А. А. Абрамова, М. Ю. Дягелев, В. Г. Исаков, А. М. Непогодин // Приволжский научный журнал. - 2023. -Т. 65. - № 1. - С. 96-103.

60. Commission Implementing Decision (EU) 2020/1161 of 4 August 2020 establishing a watch list of substances for Union-wide monitoring in the field of water policy pursuant to Directive 2008/105/EC of the European Parliament and of the Council (Text with EEA relevance) // European Comission. - 2020.

61. Экологическое нормирование и управление качеством почв и земель: монография / под редакцией С.А. Шобы, А.С. Яковлева, Н.Г. Рыбальского.-Москва : НИА-Природа, 2013. - 310 с.

62. Ушакова, О. В. Проблемы разработки методических подходов и рекомендаций по обоснованию гигиенических нормативов химических веществ в почве / О. В. Ушакова, И. С. Евсеева, М. А. Водянова // Гигиена и санитария. -2022. - Т. 101. - №. 5. - С. 474-478.

63. Экологические последствия загрязнения почв антибиотиками /Ю. В. Акименко, К. Ш. Казеев, С. И. Колесников, М. С. Мазанко // Известия Самарского научного центра Российской академии наук. - 2013. - Т. 15. - №. 3-4. - С. 11961199.

64. Акименко, Ю. В. Экологически безопасные концентрации антибиотиков в черноземах обыкновенных / Ю. В. Акименко, С. И. Колесников, К. Ш. Казеев. - Текст : электронный // Живые и биокосные системы. - 2023. - №2 45. -URL: https://jbks.ru/archive/issue-45/article-4 - Дата публикации: 09.2023. (дата обращения: 24.10.2024).

65. Guidance on wastewater and solid waste management for manufacturing of antibiotics / World Health Organization - Geneva : World Health Organization, 2024. -79 p.

66. Новое глобальное руководство призвано ограничить загрязнение окружающей среды при производстве антибиотиков : пресс-релиз - Текст : электронный // Всемирная организация здравоохранения : сайт. - URL: https://www.who.int/ru/news/item/03-09-2024-new-global-guidance-aims-to-curb-antibiotic-pollution-from-manufacturing - Дата публикации: 03.09.2024 (дата обращения: 28.10.2024).

67. Chapman, P. M. Critical predicted no effect concentrations (PNECs) should not be based on a single toxicity test / Elphick J. R. //Environmental Toxicology and Chemistry. - 2015. - Vol. 34, № 5. - P. 1088-1090.

68. Proa, C. S. How to calculate Predicted No-Effect Concentration (PNEC). / C. S. Proa. - Text : Electonic // ChemSafetyPro - 2019. - URL: https: //www.chemsafetypro .com/Topics/CRA/How_to_Calculate_Predicted_No -Effect_Concentration_%28PNEC%29.html (дата обращения: 24.10.2024).

69. A critical meta-analysis of predicted no effect concentrations for antimicrobial resistance selection in the environment / A. K. Murray, I. C. Stanton, H. J. Tipper [et al.] // Water Research. - 2024. - Vol. 266 - P. 122310.

70. Bengtsson-Palme, J. Concentrations of antibiotics predicted to select for resistant bacteria: Proposed limits for environmental regulation / J. Bengtsson-Palme, D. G. J. Larsson // Environment international. - 2016. - Vol. 86. - P. 140-149.

71. Evolution of antibiotic resistance at low antibiotic concentrations including selection below the minimal selective concentration / I. C. Stanton, A. K. Murray, L. Zhang [et al.] // Communications biology. - 2020. - Vol. 3, № 1. - P. 467.

72. Selection of resistant bacteria at very low antibiotic concentrations / E. Gullberg, S. Cao, O. G. Berg [et al.] // PLoS pathogens. - 2011. - Vol. 7, № 7. - P. e1002158.

73. Удалова, А. Ю. Сорбционное концентрирование антибиотиков тетрациклиновой группы для их последующего определения : специальность 02.00.02 «Аналитическая химия» : диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук / Удалова Анна Юрьевна ; Московский Государственный Университет имени М.В. Ломоносова, Химический факультет. -Москва, 2015. - 153 с.

74. §anli, S. Determination of protonation constants of some tetracycline antibiotics by potentiometry and LC methods in water and acetonitrile-water binary mixtures / S. §anli, N. §anli, G. Alsancak // Journal of the Brazilian Chemical Society. -2009. - Vol. 20. - P. 939-946.

75. Nelson, M. L. The history of the tetracyclines / M. L. Nelson, S. B. Levy // Annals of the New York Academy of Sciences. - 2011. - Vol. 1241, № 1. - P. 17-32.

76. Walsh, C. Antibiotics: actions, origins, resistance / C. Walsh - 2003. -Washington: American Society for Microbiology (ASM), 2003. - 335 p.

77. Мирошникова, М. С. Тетрациклиновые антибиотики в животноводстве и ветеринарии / М. С. Мирошникова // Шаг в науку. - 2021. - №. 2. - С. 10-20.

78. Фармацевтическая химия : учебник / под редакцией Г. В. Раменской. -Москва : Лаборатория знаний, 2021. - 637 с.

79. "Тетрациклины. Химическая энциклопедия : в 5 томах / главный редактор Н. С. Зефиров - Москва : Большая Российская Энциклопедия. Т. 4. : Тетрациклины // Полимерные - Трипсин - 1995. - 639 с. "

80. Tetracycline and sulfonamide antibiotics in soils: presence, fate and environmental risks /M. Conde-Cid, A. Núñez-Delgado, M. J. Fernández-Sanjurjo [et al.] // Processes. - 2020. - Vol. 8, № 11. - P. 1479.

81. Черкашина К. Д. Микроэкстракционное выделение и концентрирование тетрациклинов из биологических жидкостей для их последующего хроматографического определения: автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук / Черкашина Ксения Дмитриевна ; Санкт-Петербургский Государственный Университет. - Воронеж, 2021. - 23 с.

82. Anderson, C. R. Complexities in tetracycline analysis—chemistry, matrix extraction, cleanup, and liquid chromatography / C. R. Anderson, H. S. Rupp, W. H. Wu // Journal of Chromatography A. - 2005. - Vol. 1075, № 1-2. - P. 23-32.

83. Application of advanced oxidation processes to doxycycline and norfloxacin removal from water / J. Rivas, Á. Encinas, F. Beltrán, [et al.] // Journal of Environmental Science and Health, Part A. - 2011. - Vol. 46, № 9. - P. 944-951.

84. Tetraciclinas e glicilciclinas: uma visao geral / E. C. Pereira-Maia, P. P. Silva, W. B. D. Almeida [et al.] // Química nova. - 2010. - Vol. 33. - P. 700-706.

85. Li, X. Q. A pharmacokinetic model in the rat and rabbit of the direct measurement of mature bone resorption in vivo with [3H] tetracycline / X. Q. Li, C. A.

Donovan , L. Klein // Journal of pharmaceutical sciences. - 1989. - Vol. 78, № 10. - P. 823-828.

86. Whitacre, D. M. Occurrence and fate of human pharmaceuticals in the environment / D. M. Whitacre, S. C. Monteiro, A. B. A. Boxall // Reviews of environmental contamination and toxicology. - 2010. - C. 53-154.

87. Evaluation of the ratio of the estimated area under the concentration-time curve to minimum inhibitory concentration (estimated AUIC) as a predictor of the outcome for tigecycline treatment for pneumonia due to multidrug-resistant bacteria in an intensive care unit / Y. Xu, L. Jin, X. Luo [et al.] // International Journal of Infectious Diseases. - 2019. - Vol. 82. - P. 79-85.

88. Tigecycline antibacterial activity, clinical effectiveness, and mechanisms and epidemiology of resistance: narrative review / S. Yaghoubi, A. O. Zekiy, M. Krutova, M. [et al.] // European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases. - 2022. -P. 1-20.

89. Population pharmacokinetics of tigecycline: a systematic review / C. C. Zhou, F. Huang, J. M. Zhang, [et al.] // Drug Design, Development and Therapy. - 2023. - P. 1885-1896.

90. Agwuh, K. N. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the tetracyclines including glycylcyclines / K. N. Agwuh, A. MacGowan // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2006. - Vol. 58, № 2. - P. 256-265.

91. Winckler, C. Use of veterinary drugs in intensive animal production: evidence for persistence of tetracycline in pig slurry / C. Winckler, A. Grafe // Journal of soils and sediments. - 2001. - Vol. 1. - P. 66-70.

92. Role of excreted chlortetracycline in modifying the decomposition process in feedlot waste / G. K. Elmund, S. M. Morrison, D. W. Grant, [et al.] // Bulletin of Environmental Contamination and Toxicology. - 1971. - Vol. 6. - P. 129-132.

93. Effect of oxytetracycline on biogas production and active microbial populations during batch anaerobic digestion of cow manure / B. Ince, H. Coban, G. Turker [et al.] // Bioprocess and biosystems engineering. - 2013. - Vol. 36. - P. 541-546.

94. The shared antibiotic resistome of soil bacteria and human pathogens / K. J. Forsberg, A. Reyes, B. Wang [et al.] // Science. - 2012. - Vol. 337, № 6098. - P. 11071111.

95. Distribution and risk assessment of quinolone antibiotics in the soils from organic vegetable farms of a subtropical city, Southern China / X. L. Wu, L. Xiang, Q. Y. Yan [et al.] // Science of the Total Environment. - 2014. - Vol. 487. - P. 399-406.

96. Competitive adsorption/desorption of tetracycline, oxytetracycline and chlortetracyclme on two acid soils: stirred flow chamber experiments / D. Fernandez-Calvino, A. Bermudez-Couso, M. Arias-Estevez [et al.] // Chemosphere. - 2015. - Vol. 134. - P. 361-366.

97. Pan, M. Fate of antibiotics in soil and their uptake by edible crops / M. Pan, L. M. Chu // Science of the Total Environment. - 2017. - Vol. 599. - P. 500-512.

98. Маслов, А. Е. Изучение влияния антибиотика тетрациклина на рост культуры почвенных микроорганизмов / А. Е. Маслов, Н. В. Чиненов, Т. А. Василенко // Рациональное использование природных ресурсов и переработка техногенного сырья: Фундаментальные проблемы науки, метериаловедение, химия и биология : Материалы Международной научной конференции (Алушта-Белгород, 30 мая - 03 июня 2022 года). - Белгород, 2022. - С. 447-450

99. Kemper, N. Veterinary antibiotics in the aquatic and terrestrial environment / N. Kemper // Ecological indicators. - 2008. - Vol. 8, № 1. - P. 1-13.

100. Wang, S. Adsorption behavior of antibiotic in soil environment: a critical review / S. Wang, H. Wang // Frontiers ofEnvironmental Science & Engineering. - 2015. - Vol. 9. - P. 565-574.

101. Structures and mechanisms in clay nanopore trapping of structurally-different fluoroquinolone antimicrobials / F. E. Okaikue-Woodi, S. E. Kelch, M. P. Schmidt [et al.] // Journal of colloid and interface science. - 2018. - Vol. 513. - P. 367378.

102. Biotic and abiotic dissipation of tetracyclines using simulated sunlight and in the dark / M. Conde-Cid, D. Fernandez-Calvino, J. C. Novoa-Munoz [et al.] // Science of the Total Environment. - 2018. - Vol. 635. - P. 1520-1529.

103. Performance and prospects of different adsorbents for phosphorus uptake and recovery from water / H. Bacelo, A. M. Pintor, S. C. Santos [et al.] // Chemical Engineering Journal. - 2020. - Vol. 381. - P. 122566.

104. Adsorption/desorption behavior and mechanisms of sulfadiazine and sulfamethoxazole in agricultural soil systems / S. Hu, Y. Zhang, G.Shen [et al.] // Soil and Tillage Research. - 2019. - Vol. 186. - P. 233-241.

105. Antibiotics degradation in soil: A case of clindamycin, trimethoprim, sulfamethoxazole and their transformation products / O. Koba, O. Golovko, R. Kodesova [et al.] // Environmental Pollution. - 2017. - Vol. 220. - P. 1251-1263.

106. Occurrence and loss over three years of 72 pharmaceuticals and personal care products from biosolids-soil mixtures in outdoor mesocosms / E. Walters, K. McClellan, R. U. Halden [et al.] // Water research. - 2010. - Vol. 44, № 20. - P. 60116020.

107. Scaria, J. Tetracyclines in the environment: An overview on the occurrence, fate, toxicity, detection, removal methods, and sludge management / J. Scaria, K. V. Anupama, P. V. Nidheesh // Science of the Total Environment. - 2021. - Vol. 771. - P. 145291.

108. Antibiotics soil-solution chemistry: A review of environmental behavior and uptake and transformation by plants / J. N. Nkoh, C. Shang, E. S. Okeke [et al.] // Journal of Environmental Management. - 2024. - Vol. 354. - P. 120312.

109. Residue analysis of tetracyclines in milk by HPLC coupled with hollow fiber membranes-based dynamic liquid-liquid micro-extraction / H. Xu, H. Y. Mi, M. M. Guan [et al.] // Food chemistry. - 2017. - Vol. 232. - P. 198-202.

110. Stir membrane liquid phase microextraction of tetracyclines using switchable hydrophilicity solvents followed by high-performance liquid chromatography

/ S. Lebedinets, C. Vakh, K. Cherkashina [et al.] // Journal of Chromatography A. - 2020.

- Vol. 1615. - P. 460743.

111. Некрасова, Л. П. Определение антибиотиков тетрациклиновой группы в воде методом высокоэффективной жидкостной хроматографии на диодно-матричном детекторе с предварительным концентрированием методом твердофазной экстракции / Некрасова Л. П., Кулешова О. Ю. // Гигиена и санитария. - 2024. - T. 103. - №. 3. - C. 266-272.

112. A europium-and terbium-coated magnetic nanocomposite as sorbent in dispersive solid phase extraction coupled with ultra-high performance liquid chromatography for antibiotic determination in meat samples / M. L. Castillo-Garcia, M. P. Aguilar-Caballos, A. Gomez-Hens [et al.] // Journal of Chromatography A. - 2015. -Vol. 1425. - P. 73-80.

113. Определение антибиотиков тетрациклинового ряда в молоке методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с послеколоночной реакцией и флуориметрическим детектированием / И. Д. Каргин, Л. С. Соколова, А. В. Пирогов, О. А. Шпигун // Заводская лаборатория. Диагностика материалов. - 2015.

- Vol. 81. - №. 2. - P. 5-9.

114. A simple and fast extraction method for the determination of multiclass antibiotics in eggs using LC-MS/MS / K. Wang, K. Lin, X. Huang, [et al.] // Journal of agricultural and food chemistry. - 2017. - Vol. 65, № 24. - P. 5064-5073.

115. Karaca, S. Quantification of multi-class antibiotics by UHPLC-MS/MS analysis combined with salt-assisted acetonitrile extraction: comparative evaluation of dairy and poultry manure / S. Karaca, E. Kabil , I. B. Akmehmet // International Journal of Environmental Analytical Chemistry. - 2018. - Vol. 98, № 13. - P. 1186-1206.

116. Дроздова, Е. В. Эколого-гигиенические аспекты мониторинга остаточных количеств антибактериальных препаратов в объектах окружающей среды / Е. В. Дроздова, Д. С. Грек, Т. С. Трешкова // Здоровье и окружающая среда.

- 2010. - №. 15. - С. 50-55.

117. Yakout, A. A. A combination of P-cyclodextrin functionalized magnetic graphene oxide nanoparticles with P-cyclodextrin-based sensor for highly sensitive and selective voltammetric determination of tetracycline and doxycycline in milk samples / A. A. Yakout , D. Abd El-Hady // RSC advances. - 2016. - Vol. 6, № 48. - P. 4167541686.

118. Ni, Y. Simultaneous voltammetric analysis of tetracycline antibiotics in foods / Y. Ni , S. Li , S. Kokot // Food Chemistry. - 2011. - Vol. 124, № 3. - P. 11571163.

119. Solid-phase extraction and large-volume sample stacking-capillary electrophoresis for determination of tetracycline residues in milk / G. Islas, J. A. Rodriguez, I. Perez-Silva [et al.] // Journal of Analytical Methods in Chemistry. - 2018. - Vol. 2018, № 1. - P. 5394527.

120. Himmelsbach, M. Residue analysis of oxytetracycline in water and sediment samples by high-performance liquid chromatography and immunochemical techniques / M. Himmelsbach, W.Buchberger // Microchimica Acta. - 2005. - Vol. 151. - P. 67-72.

121. Wu, A. H. B. Implementation of liquid chromatography/mass spectrometry into the clinical laboratory / A. H. B. Wu, D. French // Clinica Chimica Acta. - 2013. -Vol. 420. - P. 4-10.

122. Restricted access materials for sample clean-up in the analysis of trace levels of tetracyclines by liquid chromatography: Application to food and environmental analysis / J. Chico, S. Meca, R. Companyo [et al.] // Journal of Chromatography A. -2008. - Vol. 1181, № 1-2. - P. 1-8.

123. Chopra, I. Tetracycline antibiotics: mode of action, applications, molecular biology, and epidemiology of bacterial resistance / I. Chopra , M. Roberts // Microbiology and molecular biology reviews. - 2001. - Vol. 65, № 2. - P. 232-260.

124. An overview of analytical methodologies for the determination of antibiotics in environmental waters / M. Seifrtova, L. Novakova, C. Lino [et al.] // Analytica chimica acta. - 2009. - Vol. 649, № 2. - P. 158-179.

125. Москвин, Л. Н. Методы разделения и концентрирования в аналитической химии : учебник / Л. Н. Москвин, О. В. Родинков - 2-е изд. -Долгопрудный: Интелект, 2012. - 348 с.

126. Основы аналитической химии. Книга 1. Общие вопросы. Методы решения : Учебник для ВУЗов / под редакцией Ю. А. Золотова. - Москва : Высшая школа, 2004. - 361 с."

127. Rykowska, I. Modern approaches in dispersive liquid-liquid microextraction (DLLME) based on ionic liquids: A review / I. Rykowska, J. Ziemblinska, I. Nowak // Journal of molecular liquids. - 2018. - Vol. 259. - P. 319-339.

128. Mousavi, L. Applications and opportunities of experimental design for the dispersive liquid-liquid microextraction method-A review / L. Mousavi, Z. Tamiji, M. R. Khoshayand // Talanta. - 2018. - Vol. 190. - P. 335-356.

129. Dispersive liquid-liquid microextraction of organic compounds: an overview of reviews / S. G. Dmitrienko, V. V. Apyari, V. V. Tolmacheva [et al.] // Journal of Analytical Chemistry. - 2020. - Vol. 75. - P. 1237-1251.

130. Perez H. L. Development and validation of a quantitative method for determination of retigabine and its N-acetyl metabolite; overcoming challenges associated with circulating labile N-glucuronide metabolites / H. L. Perez, S. L. Boram, C. A. Evans // Analytical Methods. - 2015. - Vol. 7, № 2. - P. 723-735.

131. Dincel, D. A high-performance liquid chromatographic method for the determination of meropenem in serum / D. Dincel, O. Sagirli, G. Topcu // Journal of chromatographic science. - 2020. - Vol. 58, № 2. - P. 144-150.

132. Sample preparation for liquid chromatography / H. Kataoka // Liquid chromatography : in 2 vol. / Edited by S. Fanali, B. Chankvetadze, P. B. Haddad [et al.] - Elsevier, 2023. - Vol.2 - P. 1-48.

133. Qabuk, H. pH-assisted homogeneous liquid-liquid microextraction using dialkylphosphoric acid as an extraction solvent for the determination of chlorophenols in water samples / H. Qabuk, M. Kokturk, §. Ata // Journal of separation science. - 2014. -Vol. 37, № 11. - P. 1343-1351.

134. Штыков, P. Н. Мицеллы и микроэмульсии в разделении и концентрировании / P. Н. Штыков, И. Ю. Горячева, Л. P. Штыкова // Журнал аналитической химии. - 2003. - Т. 58. - №. 7. - С. 732-733.

135. Development, optimization, and validation of methods for quantification of veterinary drug residues in complex food matrices using liquid-chromatography—A review / M. Manimekalai, A. Rawson, A. S. Sengar [et al.] // Food Analytical Methods. - 2019. - Vol. 12. - P. 1823-1837.

136. Lindsey, M. E. Analysis of trace levels of sulfonamide and tetracycline antimicrobials in groundwater and surface water using solid-phase extraction and liquid chromatography/mass spectrometry / M. E. Lindsey, M. Meyer, E. M. Thurman // Analytical chemistry. - 2001. - Vol. 73, № 19. - P. 4640-4646.

137. Ultrasonic extraction of veterinary antibiotics from soils and pig slurry with SPE clean-up and LC-UV and fluorescence detection / P. A. Blackwell, H. C. H. Lutzhoft, H. P. Ma [et al.] // Talanta. - 2004. - Vol. 64, № 4. - P. 1058-1064.

138. Simultaneous extraction of tetracycline, macrolide and sulfonamide antibiotics from agricultural soils using pressurised liquid extraction, followed by solidphase extraction and liquid chromatography-tandem mass spectrometry / A. M. Jacobsen, B. Halling-S0rensen, F. Ingerslev [et al.] // Journal of chromatography A. - 2004. - Vol. 1038, № 1-2. - P. 157-170.

139. Karci, A. Investigation of the tetracycline, sulfonamide, and fluoroquinolone antimicrobial compounds in animal manure and agricultural soils in Turkey / A. Karci , I. A. Balcioglu // Science of the total environment. - 2009. - Vol. 407, № 16. - P. 46524664.

140. Simultaneous quantification of several classes of antibiotics in water, sediments, and fish muscles by liquid chromatography-tandem mass spectrometry / Y. Wei, Y. Zhang, J. Xu [et al.] // Frontiers of Environmental Science & Engineering. -2014. - Vol. 8. - P. 357-371.

141. Occurrence and distribution of heavy metals and tetracyclines in agricultural soils after typical land use change in east China / L. Wu, X. Pan, L. Chen [et al.] // Environmental Science and Pollution Research. - 2013. - Vol. 20. - P. 8342-8354.

142. Simultaneous determination of veterinary antibiotics and hormone in broiler manure, soil and manure compost by liquid chromatography-tandem mass spectrometry / Y. B. Ho, M. P. Zakaria, P. A. Latif [et al.] // Journal of Chromatography A. - 2012. -Vol. 1262. - P. 160-168.

143. Simultaneous extraction and determination of fluoroquinolones, tetracyclines and sulfonamides antibiotics in soils using optimised solid phase extraction chromatography-tandem mass spectrometry / W. Hu, L. Ma, C. Guo [et al.] // International Journal of Environmental Analytical Chemistry. - 2012. - Vol. 92, № 6. -P. 698-713.

144. Determination of tetracyclines and their epimers in agricultural soil fertilized with swine manure by ultra-high-performance liquid chromatography tandem mass spectrometry / W. L. Zheng, L. F. Zhang, K. Y. Zhang [et al.] // Journal of Integrative Agriculture. - 2012. - Vol. 11, № 7. - P. 1189-1198.

145. Selected analytical challenges in the determination of pharmaceuticals in drinking/marine waters and soil/sediment samples / A. Bialk-Bielinska, J. Kumirska, M. Borecka [et al.] // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. - 2016. - Vol. 121. - P. 271-296.

146. Recent advances and developments in the QuEChERS method / B. Socas-Rodríguez, J. González-Sálamo, A. V. Herrera-Herrera [et al.] // Comprehensive Analytical Chemistry. - 2017. - Vol. 76. - P. 319-374.

147. QuEChERS-Fundamentals, relevant improvements, applications and future trends / R. Perestrelo, P. Silva, P. Porto-Figueira [et al.] // Analytica chimica acta. - 2019. - Vol. 1070. - P. 1-28.

148. Fast and easy multiresidue method employing acetonitrile extraction/partitioning and "dispersive solid-phase extraction" for the determination of

pesticide residues in produce / M. Anastassiades, S. J. Lehotay, D. Stajnbaher [et al.] // Journal of AOAC international. - 2003. - Vol. 86, № 2. - P. 412-431.

149. Analytical procedures for the determination of emerging organic contaminants in plant material: a review / V. Matamoros, D. Calderón-Preciado, C. Domínguez [et al.] // Analytica chimica acta. - 2012. - Vol. 722. - P. 8-20.

150. An overview of sample preparation procedures for LC-MS multiclass antibiotic determination in environmental and food samples / M. C. Moreno-Bondi, M. D. Marazuela, S. Herranz [et al.] // Analytical and bioanalytical chemistry. - 2009. - Vol. 395. - P. 921-946.

151. Multi-residue analysis of pharmaceuticals in aqueous environmental samples by online solid-phase extraction-ultra-high-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry: optimisation and matrix effects reduction by quick, easy, cheap, effective, rugged and safe extraction / M. Bourdat-Deschamps, S. Leang, N. Bernet [et al.] // Journal of Chromatography A. - 2014. - Vol. 1349. - P. 1123.

152. Solliec, M. Quantitative performance of liquid chromatography coupled to Q-Exactive high resolution mass spectrometry (HRMS) for the analysis of tetracyclines in a complex matrix / M. Solliec, A. Roy-Lachapelle, S. Sauvé // Analytica chimica acta.

- 2015. - Vol. 853. - P. 415-424.

153. Development of a modified QuEChERS method for the determination of veterinary antibiotics in swine manure by liquid chromatography tandem mass spectrometry / C. Guo, M. Wang, H. Xiao [et al.] // Journal of Chromatography B. - 2016.

- Vol. 1027. - P. 110-118.

154. An optimized sample treatment method for the determination of antibiotics in seawater, marine sediments and biological samples using LC-TOF/MS / B. González-Gaya, L. Cherta, L. Nozal, [et al.] // Science of the total environment. - 2018. - Vol. 643.

- P. 994-1004.

155. Determination of 82 veterinary drugs in swine waste lagoon sludge by ultrahigh performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry / X. Li, P. Guo, Y. Shan [et al.] // Journal of Chromatography A. - 2017. - Vol. 1499. - P. 57-64.

156. Determination of antibiotics (tetracyclines and sulfonamides) in biosolids by pressurized liquid extraction and liquid chromatography-tandem mass spectrometry / A. Pamreddy, M. Hidalgo, J. Havel [et al.] // Journal of Chromatography A. - 2013. - Vol. 1298. - P. 68-75.

157. High-throughput analysis of tetracycline antibiotics and their epimers in liquid hog manure using Ultra Performance Liquid Chromatography with UV detection / T. Tylova, J. Olsovska, P. Novak [et al.] // Chemosphere. - 2010. - Vol. 78, № 4. - P. 353-359.

158. Fate of tetracyclines in swine manure of three selected swine farms in China / M. Qiao, W. Chen, J. Su [et al.] // Journal of environmental sciences. - 2012. - Vol. 24, № 6. - P. 1047-1052.

159. МР №2609-82. Методические рекомендации по гигиеническому обоснованию ПДК химических веществ в почве : утверждены Заместителем Главнго Государственного санитарного врача СССР 05.08.1982 : взамен МЗ СССР от 19.05.1976 № 1427-76 : Минестерство здравоохранения СССР, 1982. - 59 с.

160. МУ 2.1.7.730-99. Гигиеническая оценка качества почвы населенных мест : утверждены Главным Государственным санитарным врачом Российской Федерации 07.02.1999 : введены 05.04.1999. - Москва : НИИ экологии человека и гигиены окружающей среды им. А. Н. Сыстина РАМН, 1999. - 18 с.

161. СанПиН 2.1.3684-21. Санитарно-эпидемиологические требования к содержанию территорий городских и сельских поселений, к водным объектам, питьевой воде и питьевому водоснабжению, атмосферному воздуху, почвам, жилым помещениям, эксплуатации производственных, общественных помещений, организации и проведению санитарно-противоэпидемических (профилактических) мероприятий : издание официвльное : утвержден постановлением Главного государственного санитарного врача Российской Федерации от 28.01.2021 №3 (с

изменениями на 26.06.2021, 14.02.2022) : введен 01.03.2021. - Текст : электронный // Консорциум Кодекс : электронный фонд нормативно-технической и нормативно-правовой информации / Акционерное общество «Кодекс» (дата обращения 31.10.2024).

162. МР 2.1.7.2297-07. Обоснование класса опасности отходов производства и потребления по фитотоксичности : утверждены Руководителем Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, Главным Государственным санитарным врачом Российской Федерации 10.10.2007 : введены 28.12.2007. - Текст : электронный // Консорциум Кодекс : электронный фонд нормативно-технической и нормативно-правовой информации / Акционерное общество «Кодекс» (дата обращения 31.10.2024).

163. ПНД Ф Т 14.1:2:3:4.12-06/Т 16.1:2:2.2:2.3:3.9-06. Методика измерений количества Daphnia magna Straus для определения острой токсичности питьевых, пресных природных и сточных вод, водных вытяжек из грунтов, почв, осадков сточных вод, донных отложений, отходов производства и потребления методом прямого счета. : утверждена Директором ФБУ "Федеральный центр анализа и оценки техногенного воздействия" 10.10.2014. - Москва : Федеральная служба по надзору в сфере природопользования, 2014. - 39 с.

164. МР № ЦОС ПВ Р 005-95. Методические рекомендации по применению методов биотестирования для оценки качества воды в системах хозяйственно-питьевого водоснабжения : утверждены Заместителем Председателя Госстандарта Госсии 12.10.1995 - Текст : электронный // Консорциум Кодекс : электронный фонд нормативно-технической и нормативно-правовой информации / Акционерное общество «Кодекс» (дата обращения 31.10.2024).

165. Методические указания по санитарно-микробиологическому исследованию почвы : утверждены заместителем Главного Государственного санитартного врача СССР 04.08.1976 № 1446-76 (с изменениями, внесенными Методическими указаниями, утв. Минздравом СССР 19.02.1981 N 2293-81, МУ

2.1.7.730-99, утв. Минздравом РФ 07.02.1999) - Текст : электронный // Консорциум Кодекс : электронный фонд нормативно-технической и нормативно-правовой информации / Акционерное общество «Кодекс» (дата обращения 31.10.2024).

166. МУК 4.2.3695-21. Методы микробиологического контроля почвы. Методические указания : утверждены Руководителем Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, Главным государственным санитарным врачом Российской Федерации 02.06.2021 - Текст : электронный // Консорциум Кодекс : электронный фонд нормативно-технической и нормативно-правовой информации / Акционерное общество «Кодекс» (дата обращения 31.10.2024).

167. Boxall , A. B. A. Veterinary medicines and the environment / A. B. A. Boxall // Comparative and veterinary pharmacology. - 2010. - P. 291-314.

168. Wang , Z. Tetracycline antibiotics in agricultural soil: Dissipation kinetics, transformation pathways, and structure-related toxicity / Y. Li, J. Wang, S. Li // The Science of the total environment. - 2024. - Vol. 949. - P. 175126

169. Акименко, Ю. В. Влияние загрязнения антибиотиками на биологические свойства чернозема обыкновенного: специальность 03.02.08 «Экология (биологические науки)» : диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук / Акименко Юлия Викторовна ; Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Южный федеральный университет". - Ростов-на-Дону, 2015. - 170 с.

170. Особенности поведения антибиотика тетрациклина гидрохлорида в почвенной среде / Н.С. Антропова, А.В. Стрелецкий, О.В. Ушакова, С.М. Юдин // Медицина труда и промышленная экология. - 2025. -Т. 65, №7. - С. 477-483.

171. Streletskiy, A. V. Improvement of the Selectivity and Sensitivity of Analysis of Tetracycline Antibiotics Based on the ESI-MS Method with a Single-Quadrupole Mass Analyzer / A. V. Streletskiy, N. S. Antropova // Journal of Analytical Chemistry. - 2025. - Vol. 80, № 4. - P. 666-674.

172. Стрелецкий, А.В. Улучшение селективности и чувствительности анализа антибиотиков тетрациклинового ряда на основе метода ИЭР-МС с моноквадрупольным масс-анализатором / А.В. Стрелецкий, Н.С. Антропова // Журнал аналитической химии. - 2025.- Т.80, №5 - С. 479-488.

173. Антропова, Н. С. Изучение процесса поглощения почвой тетрациклина и его трансформация при кислотной десорбции / Н. С. Антропова, Е. Г. Абрамов // Гигиена и санитария. - 2024. - Т. 103, № 4. - С. 310-317.

174. Проблемы, связанные с загрязнением окружающей среды антибиотиками на примере тетрациклинов (обзор) / Н. С. Антропова, О. В. Ушакова, О. Н. Савостикова, Е. И. Филимонова // Здоровье населения и среда обитания - ЗНиСО. - 2024. - Т. 32, № 3. - С. 33-43.

175. Антропова, Н.С. Исследование матричного эффекта при анализе антибиотика тетрациклина в почве методом жидкостной хроматографии -тандемной масс-спектрометрии (ЖХ-МС/МС) / Н.С. Антропова, А.В. Стрелецкий // Здоровье и окружающая среда : Сборник материалов международной научно-практической конференции, Минск, 05-06 декабря 2024 года / Редколлегия: С.И. Сычик (гл. ред.) [и др.]. - Гомель : Редакция газеты «Гомельская прауда», 2024. -С. 288-292.

176. Антропова, Н. С. Транслокация антибиотиков из почвы и безопасность пищевой продукции растительного происхождения / Н. С. Антропова, М. А. Водянова // Здоровье и окружающая среда : Сборник материалов международной научно-практической конференции, Минск, 19-20 ноября 2020 года / Редколлегия: С.И. Сычик (гл. ред.) [и др.]. - Минск: Белорусский государственный университет, 2021. - С. 315-317.

177. Антропова, Н. С. Влияние антибиотиков тетрациклиновой группы на уреазную активность почвы при гидролизе мочевины / Н. С. Антропова, Е. Г. Абрамов // Сысинские чтения - 2021 : Материалы II Национального конгресса с международным участием по экологии человека, гигиене и медицине окружающей среды, Москва, 17-19 ноября 2021 года. - Москва: 2021. - С. 33-37.

178. Antropova, N. S. Prospects for studying tetracycline group antibiotics in the process of their accumulation in soils and translocation into plants / N. S. Antropova, O. V. Ushakova // V international Conference "actual scientific & technical issues of chemical safety" (ASTICS-2020) : Book of Abstracts, Kazan, 06-08 октября 2020 года.

- Kazan: 2020. - P. 104-105.

179. Риск распространения антибиотикорезистентности через объекты окружающей среды и продукты питания (обзорная статья) / Н. С. Антропова, О. В. Ушакова, М. А. Водянова, О. Н. Савостикова // Russian Journal of Rehabilitation Medicine. - 2020. - № 4. - С. 36-51.

180. Антропова, Н. С. Потенциальная опасность фармацевтических препаратов для здоровья человека при загрязнении ими объектов окружающей среды / Н. С. Антропова, М. А. Водянова, О. Н. Савостикова // Окружающая среда и здоровье. Инновационные подходы в решении медико-биологических проблем здоровья населения : Материалы VII Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и специалистов, Москва, 25-26 октября 2018 года.

- Москва: Принт-П, 2018. - С. 29-32.

ПРИЛОЖЕНИЕ А. Динамика роста почвенных микроорганизмов в почвах с разной

концентрацией тетрациклина

7,0

6,5

6,0

(■н 5,5

53

о

« 5,0

ад

4,5

4,0

3,5

3,0

Контроль в дерново-подзолистой почве

-Бактерии -Грибы

- Актиномицеты

5 7 14 20 30

Экспозиция [сутки]

Рисунок А.1 - Динамика роста почвенных микроорганизмов в дерново-подзолистой почве без тетрациклина

7,0

6,5

6,0

(н 5,5

м

о

5,0

ад

4,5

4,0

3,5

3,0

ТЦ 0,001 мг/г в дерново-подзолистой почве

О Бактерии

--Грибы

• Актиномицеты

7 14 20

Экспозиция [сутки]

30

1

1

5

Рисунок А.2 - Динамика роста почвенных микроорганизмов в дерново-подзолистой почве с тетрациклином в концентрации 0,001 мг/г

7,0

6,5

6,0

5,5

м

о

« 5,0

ад

4,5

4,0

3,5

3,0

ТЦ 0,01 мг/г в дерново-подзолистой почве

■Бактерии Грибы

■ Актиномицеты

7 14 20

Экспозиция [сутки]

30

1

5

Рисунок А.3 - Динамика роста почвенных микроорганизмов в дерново-подзолистой почве с тетрациклином в концентрации 0,01 мг/г

Рисунок А.4 - Динамика роста почвенных микроорганизмов в дерново-подзолистой почве с тетрациклином в концентрации 0,1 мг/г

Рисунок А.5 - Динамика роста почвенных микроорганизмов в дерново-подзолистой почве с тетрациклином в концентрации 1 мг/г

Рисунок А.6 - Динамика роста почвенных микроорганизмов в дерново-подзолистой почве с тетрациклином в концентрации 10 мг/г

8,0

7,5

7,0

6,5

(■н

W 6,0

о

ы 5,5

ад

J 5,0

4,5

4,0

3,5

3,0

Контроль в чернозёме

-Бактерии Грибы

- Актиномицеты

7 14

Экспозиция [сутки]

20

30

Рисунок А.7 - Динамика роста почвенных микроорганизмов в чернозёме без

тетрациклина

ТЦ 0,001 мг/г в в чернозёме

8,0

7,5

7,0

6,5

W 6,0

о

5,5

ад

bJ 5,0

4,5

4,0

3,5

3,0

3 7 14 20 30

Экспозиция [сутки]

О Бактерии - —Грибы • Актиномицеты

1

3

1

Рисунок А.8 - Динамика роста почвенных микроорганизмов в чернозёме с тетрациклином в концентрации 0,001 мг/г

8,0

7,5

7,0

6,5

1-н

6,0

О

5,5

ад

5,0

4,5

4,0

3,5

3,0

ТЦ 0,01 мг/г в чернозёме

Бактерии Грибы

- Актиномицеты

7 14 20

Экспозиция [сутки]

30

Рисунок А.9 - Динамика роста почвенных микроорганизмов в чернозёме с тетрациклином в концентрации 0,01 мг/г

8,0

7,5

7,0

6,5

1-н

6,0

о

5,5

ад

5,0

4,5

4,0

3,5

3,0

о

ТЦ 0,1 мг/г в чернозёме

о

о

о

- —Бактерии -•—Грибы О Актиномицеты

3 7 14 20 30

Экспозиция [сутки]

1

3

1

Рисунок А.10 - Динамика роста почвенных микроорганизмов в чернозёме с

тетрациклином в концентрации 0,1 мг/г

(■н

"Й

№ §

ад

8,0 7,5 7,0 6,5 6,0 5,5 5,0 4,5 4,0 3,5 3,0

ТЦ 1 мг/г в чернозёме

7 14 20

Экспоциция [сутки]

30

Бактерии Грибы

Актиномицеты

Рисунок А.11 - Динамика роста почвенных микроорганизмов в чернозёме с

тетрациклином в концентрации 1 мг/г

9,0

8,0

и 7,0

№ О 6,0

«

ад

5,0

4,0

3,0

ТЦ 10 мг/г в чернозёме

7 14 20 30

Экспоциция [сутки]

Бактерии Грибы

Актиномицеты

1

3

1

3

Рисунок А.12 - Динамика роста почвенных микроорганизмов в чернозёме с

тетрациклином в концентрации 10 мг/г