Межклеточные взаимодействия в сосудистой оболочке глаза человека в норме и при малигнизации тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Калашник Анна Александровна

• Калашник Анна Александровна
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Калашник Анна Александровна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ДАННЫЕ ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Роль фагоцитов в патологии сосудистой оболочки глаза человека

1.2 Современное состояние проблемы межклеточных взаимодействий в патологии сосудистой оболочки глаза человека

1.3 Мишени для разработки таргетной терапии при патологии сосудистой оболочки глаза человека

1.4 Методы лечения увеальной меланомы

1.5 Методы диагностики увеальной мел аномы

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Клиническая характеристика материала и клинические методы исследования

2.2 Морфологические методы исследования

2.2.1 Классический метод окрашивания гематоксилином и эозином

2.2.2 Окрашивание с помощью красителя Victoria Blue (виктория голубой -основной трифенилметановый краситель)

2.3 Иммунная гистохимия

2.3.1Иммуногистохимическая идентификация позитивно

экспрессирующихся клеток

2.3.2 Идентификация Ki 67 позитивных клеток

2.4 Статистическая обработка материала

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Характеристика субпопуляций иммуноцитов/макрофагов, экспрессирующих CD68 и CD

ВЫВОДЫ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Межклеточные взаимодействия в сосудистой оболочке глаза человека в норме и при малигнизации»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Опухоли сосудистой оболочки глаза человека представляют собой гетерогенные и сложные клеточные экосистемы, в которых раковые клетки формируют свое микроокружение в своих интересах, активно реконструируя местный иммунный, сосудистый и стромальный компартменты [158]. Опухоли способствуют иммуносупрессии и неоваскуляризации для поддержания быстрого роста раковых клеток. Из-за аномальных проангиогенных сигналов эти опухоли демонстрируют постоянно растущую опухолевую сосудистую сеть с хаотичным составом венул, посткапиллярных венул, артериол и капилляров. Сосуды ангиогенной опухоли обычно демонстрируют аномальные структурные и функциональные характеристики, связанные с плохим созреванием сосудов, негерметичностью и неравномерным кровотоком из-за повышенного внутритканевого давления [90, 168]. При этих сосудистых нарушениях в структуре опухоли появляются гипоксические, кислые и некротические участки, которые вызывают дополнительную волну проангиогенных сигналов, усугубляющих заболевание, поскольку они способствуют метастазированию, позволяя опухолевым клеткам проникать в кровоток и препятствуя адекватной доставке противораковых препаратов [90, 108].

Увеальная меланома - это редкий подтип меланомы (3,7-5% всех типов меланомы), который возникает в результате злокачественной трансформации меланоцитов сосудистой оболочки глазного яблока. В то же время, увеальная меланома составляет большинство (85 %) всех случаев меланомы глаза и является наиболее распространённой первичным внутриглазным злокачественным новообразованием у взрослых [261].

Опухоль развивается в хориоидее, как правило, монолатерально, но следует помнить, что у 2 % больных меланома может иметь билатеральную локализацию. Излюбленное расположение опухоли в хориоидее — постэкваториальная зона

4

(57 %), в области экватора выявляют 26 % меланом, преэкваториально — 17 %. В 62 % случаев поражается темпоральный отдел хориоидеи [7].

Риск возникновения УМ повышен у лиц со светлой кожей, а также у лиц с голубым и серым цветом радужки [155, 283]. В США, в подавляющем числе случаев, заболеваемость УМ отмечается у белокожего населения - 97,8% [84, 259].

Меланоциты образуются из клеток-предшественников нервного гребня во время эмбрионального развития и представляют собой пигментные клетки, которые вырабатывают меланин в качестве фотозащитной реакции. Хотя меланоциты чаще всего встречаются в коже и волосах, они также присутствуют на слизистых оболочках и в сосудистой оболочке глаза. Клональная пролиферация меланоцитов в этих анатомических областях приводит к образованию меланом кожи, слизистых оболочек и сосудистой оболочки глаза [18].

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), на долю меланомы радужной оболочки приходится 5%, на меланому хориоидеи и цилиарного тела - 95% наблюдений увеальных меланом [29,153]. Половая предрасположенность к развитию данного типа опухоли отсутствует.

При УМ внутриопухолевая гетерогенность является преобладающим явлением, тесно связанным с геномной нестабильностью, приводящей к появлению отдельных популяций субклонов внутри популяции опухолевых клеток, что особенно очевидно при опухолях среднего и большого размера. Морфологическая неоднородность наблюдается в образцах УМ, со смешанной клеточностью, представляющей как эпителиоидный, так и веретенообразный клеточный рисунок в различных пропорциях. Наиболее распространенными формами увеальной меланомы являются смешанные эпителиоидно-веретеноклеточные опухоли, которые составляют 48% всех случаев, за которыми следуют веретеноклеточные В-клеточные опухоли (32%). Другие формы опухоли, такие как некротическая, веретеноклеточная, фасцикулярная и эпителиоидная, встречаются реже. Клинические и гистологические особенности, такие как микрососудистые петли, имитация сосудов, эпителиоидный тип клеток и наличие инфильтрирующих опухоль лимфоцитов и макрофагов, считаются факторами риска [87,148].

5

Одним из механизмов развития УМ является генетическая предрасположенность. Чаще всего наследственная увеальная меланома является одной из манифестаций так называемого TPS синдрома, вызываемого герминальными мутациями в гене ВАР1 (ОМ1М ГО #614327 - около 3% всех увеальных меланом); описаны также единичные случаи увеальной меланомы при герминальных мутациях в гене MBD4 (ОМ1М ID *603574) и при синдроме Линча (ОМ1М ГО #276300). Анализ образцов увеальной ВЛР1ти показал значительно меньшее общее количество мутаций, отсутствие распространённых драйверных мутаций в коже, но наличие известных драйверных мутаций в увеальной меланоме [30,122].

Обширные исследования выявили повторяющиеся генетические изменения при увеальной меланоме, в частности мутации в генах SF3B1, ВАР1, CYSLTR2, GNAQ, GNA11 и PLCB4. Эти генетические аномалии имеют важное клиническое значение, поскольку играют ключевую роль в патогенезе увеальной меланомы. С другой стороны, было отмечено отсутствие мутаций в гене ЕШ1АХ, связанных с благоприятным прогнозом при увеальной меланоме. Понимание и использование этих молекулярных биомаркеров открывают многообещающие возможности для улучшения диагностики и разработки персонализированных терапевтических стратегий при лечении пациентов с увеальной меланомой [79,167 ,242].

Нарушение регуляции рецепторов, сопряжённых с G-белком ^РСЯ), вызванное мутациями в генах GNAQ/GNA11, запускает онкогенные сигнальные пути, в том числе МРАК, Р13К/АКТ или YAP/TAZ, тем самым способствуя прогрессированию опухоли [94]. Онкогенные мутации в генах, связанных с субъединицами G-белка-a GNAQ или GNA11 (гуанин-нуклеотид-связывающие белки), определяются более чем в 80% первичных увеальных меланом [220].

По мнению большинства исследователей, развитие внутриглазной меланомы

ассоциировано со сниженным уровнем инсоляции в отличие от меланом наружной

локализации (конъюнктивы, кожи и пр.). Считают, что солнечный свет обладает

двойным эффектом воздействия. С одной стороны прямая солнечная радиация

способна вызвать мутагенный эффект и, как следствие, способствовать росту

6

глазных меланом внешних локализаций, с другой - обладает «защитным эффектом», возможно обусловленным биофизическими и биохимическими свойствами меланина, тем самым снижает вероятность формирования «внутренних» форм злокачественных опухолей, в том числе и увеальной меланомы [241, 296].

Однако, ряд авторов считают неубедительными данные, свидетельствующие о влиянии естественного ультрафиолетового излучения на развитие УМ [243]. C.P. Shah et al. [248] при рассмотрении результатов мета-анализа, основанного на изучении данных 133 исследований, посвященных выявлению факторов риска увеальной меланомы, отрицает влияние длительности и интенсивности солнечного облучения (как большую, так и малую) на формирование УМ. При этом отмечается роль искусственного ультрафиолетового излучения (солярий) в развитии увеальной меланомы [165].

Ряд работ посвящен изучению влияния радиочастотного излучения, передающегося радиостанциями и беспроводными телефонами на развитие УМ. В результате последующих исследований авторами был сделан вывод об отсутствии риска возникновения увеальной меланомы, в частности, у регулярных пользователей мобильных телефонов [264].

В литературе дискутируется вопрос о развитии УМ на фоне диспластических невусов, окулярного и окулодермального меланоза, развитие de novo. Так, по данным E. Richtigetal, у трети пациентов УМ (35,3%) выявили более пяти диспластических невусов в сравнении с 1,2% таковых в общей популяции [238]. Вероятность риска развития меланомы сосудистой оболочки у пациентов с диспластическими невусами сопоставима с риском возникновения меланомы кожи: соотношение рисков (RR) составило 4,36 и 4,32, соответственно [157].

Также прослеживается связь между ОДМ и УМ среди белого населения. По данным A.D. Singh (1998), риск заболеть УМ в течение жизни оценивается в 2,6 x 10-3. Биологической основой развития УМ при окулярном и ОДМ является большое количество меланоцитов в увеальном тракте у данной категории пациентов [88, 81, 171, 172, 197, 204,219, 265,279].

Анализ современного состояния показывает, что несмотря на постоянные поиски и усовершенствование медикаментозной терапии, современных хирургических методов лечения, меланома хориоидеи характеризуется поздней выявляемостью и высоким уровнем смертности. Как следует из литературы, практически у половины всех больных первичной увеальной меланомой спустя 2— 3 года после установления диагноза и начала лечения развиваются метастазы [110, 294], к концу 5-го года наблюдения метастазы диагностируют у 31% пациентов с УМ [150]. Пятилетняя выживаемость при УМ составляет около 80%, 10-летняя — 50-70% [174,231].

Возможны метастазы и через 30 лет после лечения первичной опухоли [263]. По данным различных авторов, частота метастазирования варьирует в диапазоне 12- 50 %, риски метастатической болезни зависят от размеров опухоли, сроков наблюдения, клинико-морфологических характеристик МХ и генетических факторов [11, 12, 52,60, 121, 251]. Эффективные методы лечения метастазов увеальной меланомы все еще отсутствуют, и после их обнаружения 8—12-месячная выживаемость таких больных составляет не более 15% [233]. Кроме того, метастазирование УМ может наблюдаться при любом морфологическом типе меланомы и после любого вида лечения [2].

К прогностическим факторам развития УМ относят возраст пациента, размеры, локализацию опухоли, гистологический тип, склеральную инвазию, эпибульбарный рост, наличие субретинального экссудата, характер ангиогенеза, показатели клеточной пролиферации, состав опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов, присутствие генетических аберраций и др. [54, 111,245]. Условно факторы, влияющие на прогноз при данной опухоли, можно разделить на следующие группы: 1) факторы, обусловленные непосредственно соматическим статусом больного (пациентзависимые факторы); 2) факторы, обусловленные состоянием внутриглазной опухоли (опухользависимые факторы) [3].

Сделан однозначный вывод, что наличие миелоидных клеток

супрессорного происхождения (промиелоцитов) в ткани опухоли является

фактором, повышающим риск смерти от метастатической болезни при меланоме

8

хориоидеи. Наличие плазмоцитов, напротив, рассматривается как фактор, снижающий риск смерти [59].

Механизмы метастазирования при УМ остаются малоизученными. Один из ключевых вопросов заключается в том, все ли клетки первичной опухоли с одинаковой вероятностью дают метастазы или же метастазы преимущественно возникают в определённых субпопуляциях клеток. В исследованиях выявили субпопуляцию клеток увеальной меланомы, экспрессирующих транспортёр множественной лекарственной устойчивости АВСВ1, которые обладают высокой метастатической способностью по сравнению с клетками опухоли, не экспрессирующими АВСВ1-. Клетки АВСВ1+ также демонстрировали повышенную клоногенность, независимый от прикрепления рост, онкогенность и митохондриальную активность по сравнению с клетками АВСВ1-. Клетки меланомы кожи содержали аналогичную субпопуляцию высокометастатичных клеток АВСВ1+. Эти результаты позволяют предположить, что некоторые клетки увеальной меланомы обладают большим потенциалом к метастазированию, чем другие [183].

На исход лечения пациента влияют такие классические гистологические показатели, как тип клеток, наибольшая толщина и наибольший базальный диаметр опухоли, пролиферативная активность (как митотический индекс, так и индекс пролиферации Ю67) и специфический характер роста. Другими полезными гистопатологическими данными являются данные о более глубоком поражении склеры, в частности о возможном экстраокулярном распространении с инфильтрацией склеры вдоль эмиссарных нервов и сосудов. Опухоли, ограниченные сосудистой оболочкой, в целом имеют более благоприятный прогноз, чем меланомы, распространяющиеся на цилиарное тело, поэтому точное расположение поражения также имеет значение [176].

Эффективность стандартной химиотерапии при метастатических формах увеальной меланомы невысокая. И если в лечении метастатической меланомы кожи уже достигнуты значительные успехи, созданы и зарегистрированы ингибиторы тирозинкиназ ВЯАБ и МЕК и моноколональные антитела для

9

блокирования CTLA-4, PD-1, PD-L1 и препараты контроля точек иммунного ответа показывают значительное улучшение выживаемости у пациентов, несмотря на проблему резистентности к препаратам [64],то для увеальной меланомы активно ведут поиск новых мишеней направленной противоопухолевой терапии [43].

УМ отличается от меланомы кожи не только по клиническому течению, но и по молекулярно-генетическим свойствам. Основные молекулярные нарушения, характерные для меланомы кожи (мутации BRAF, NRAS), не участвуют в запуске патологических процессов в УМ. В 60% случаев УМ отмечают экспрессию тирозинкиназного рецептора KIT, чаще всего из-за амплификации гена, тогда как мутации гена KIT в УМ редки (9%) [34]. Специфичными для УМ являются активирующие мутации генов GNAQ и GNA11 (83%), кодирующих альфасубъединицы G-белков Gaq и Ga11, которые с помощью вторичных мессенджеров запускают RAF-MEK-ERK. Активирующие соматические мутации GNAQ или GNA11 являются ранним событием и не связаны с наследственными и семейными случаями УМ [175]. В результате повышается пролиферация, выживаемость и метастатический потенциал клеток УМ [95,56,50]. На данный момент MEK1/2 — наиболее изученная мишень для таргетной терапии метастатической УМ. Однако несмотря на многочисленные клинические исследования с 6 блокаторами МЕК увеличения общей выживаемости не достигнуто.

Одним из механизмов, способствующих развитию приобретенной резистентности, является эволюция или селекция злокачественных клеток. В них возникают мутации критически важных сигнальных путей, которые при воздействии ИКТ запускают альтернативные механизмы иммуносупрессии. Понимание предикторов резистентности позволит увеличить количество пациентов, которые смогут получить персонифицированную терапию. Ключевым звеном в канцерогенезе являются увеличение антигенной нагрузки и ремодуляция иммунной системы, поэтому изучение факторов, влияющих на

формирование специфического противоопухолевого иммунитета, может увеличить эффективность иммунотерапии [65].

Степень разработанности темы исследования.

В 76% случаев в России при первичном осмотре диагностируют увеальные меланомы больших и средних размеров [47]. Поздняя диагностика данной патологии (III-IV стадия - 2/3 больных) определяет необходимость разработки новых современных методов уточнённой инструментальной диагностики на ранних стадиях ее развития (Катькова Е.А., 2002, Ручко Т.А. с соавт., 2007; Бровкина А.Ф. с соавт., 2018; Амирян А.Г., 2018; Mueller A.J., Freeman W.R., 1999; Shields C.L., 2009; Ghasse I.F. et al., 2018; Pelligrini M. et al.,2019). Современные подходы к лечению злокачественных новообразований (например, иммунотерапия) задают и новые направления для поиска морфологических предиктивных маркеров [78].

Тактика локального лечения первичной увеальной меланомы хорошо

отработана. Она определяется размером, локализацией опухоли,

распространенностью процесса и включает в себя применение органосохранных

методов лечения (лучевая терапия), либо энуклеации глаза. В кооперированных

рандомизированных исследованиях Colloborative ocular Melanoma study (COMS)

прогноз при обоих подходах был одинаковый [85, 121]. К сожалению, успех в

лечении первичной увеальной меланомы не влияет на выживаемость пациентов

с увеальной меланомой и основной причиной смерти таких пациентов является

развитие метастатической болезни. Несмотря на новые методы системной

терапии, выживаемость пациентов остаётся низкой. Действительно, почти у

половины пациентов с УМ развиваются метастазы из микрометастазов, которые

не были обнаружены при постановке диагноза [147]. На момент

диагностирования первичной опухоли у 4% пациентов уже имеются отдаленные

метастазы, почти у 50 % пациентов в течение 10 лет после постановки диагноза

развиваются метастазы, 80% пациентов от момента выявления метастатической

болезни умрут в течение 1 года, 92% в течение 2 лет [112, 26, 28,125]. Наиболее

11

часто увеальная меланома метастазирует в печень (по данным исследований 7090% всех случаев), легкие (29%), кости (17%), кожу (12%) и лимфатические узлы (11%). Метастатическая опухоль имеет низкую чувствительность к различным методам лечения, включая иммунотерапию, полихимиотерапию, вакцинотерапию [111,115, 241]. Доказано, что вероятность метастазирования МХ в основном определяется биологией опухоли, а не методом лечения первичного очага [44]. Тем не менее существуют клинические предикторы неблагоприятного прогноза, а также ведется изучение влияния вида локального лечения на частоту развития метастазов [130,251]. У детей с меланомой системный прогноз немного лучше, чем у пожилых людей. Причина более благоприятного прогноза в молодом возрасте неизвестна, но отчасти это может быть связано с меньшим размером опухоли, более сильной иммунной системой и, предположительно, меньшим количеством генетических изменений [250].

Понимание биологии опухоли привело к тому, что текущая иммунотерапия и таргетные экспериментальные методы лечения быстро стали доступны в качестве потенциальных вариантов лечения [120]. Меланоциты практически любой локализации способны к злокачественному росту. Но несмотря на общее эмбриологическое происхождение и схожие функции, биологическое поведение малигнизированных меланоцитов в разных органах и тканях неодинаково, а соответствующие злокачественные новообразования имеют различные клинические особенности [75]. Это объясняет, почему методы лечения, показавшие многообещающие результаты при кожной меланоме, оказались неэффективными в популяции увеальной меланомы [38].

Всё это свидетельствует о высокой актуальности исследований в области онкологии, в частности исследования новых мишеней для эффективной таргетной терапии меланом хориоидеи.

Цель исследования

Усовершенствование методов диагностики, лечения, профилактики и прогнозирования исхода опухолей глаза человека на основе выявления спектра

иммуноцитов/макрофагов в зоне малигнизации и её окружении.

12

Задачи исследования

1. Провести анализ механизмов взаимодействия иммуноцитов/макрофагов в зоне малигнизации сосудистой оболочки у пациентов после энуклеации.

2. Дать сравнительный анализ клеточных фенотипов при меланоме хориоидеи.

3. Изучить локализацию клеток, экспрессирующих CD68 и СЭ163 в зонах лимфоцитарной инфильтрации и окружающих их тканей при меланоме хориоидеи.

4. Дать сравнительную оценку локализации СЭ68 и СЭ163 - позитивных клеток при меланоме хориоидеи.

5. Выявить ключевые клеточные мишени в меланоме хориоидеи.

Научная новизна

Научная новизна основана на используемых для решения задач адекватных современных иммуногистохимических методов. Анализ механизмов взаимодействия иммуноцитов/макрофагов в зоне малигнизации сосудистой оболочки показал наиболее значимые морфологические факторы и мишени, играющие ключевую роль в патогенезе меланом увеального тракта. Автором диссертационного исследования впервые дан сравнительный анализ клеточных фенотипов при меланоме сосудистой оболочки. Установлена локализация клеток, экспрессирующих CD68 и СЭ163 в зонах лимфоцитарной инфильтрации и окружающих их тканей, что имеет первостепенное значение в разработки патогенетически обоснованной консервативной таргетной терапии увеальных меланом на основе выявления ключевых клеточных мишеней в сосудистой оболочке глаза. Полученная сравнительная оценка локализации СЭ68 и СЭ163 -позитивных клеток при меланоме хориоидеи может служить фундаментальной основой для разработки клеточной терапии опухолей глаза.

Теоретическая и практическая значимость

Результаты исследования внедрены в работу учреждений практического здравоохранения Приморского края. Разработаны рекомендации для выбора стратегии лечения меланом хориоидеи среднего и большого размера, в том числе с установлением ключевых мишеней для разработки таргетного воздействия в консервативной терапии.

Результаты исследования внедрены в практическое здравоохранение в работу государственных и частных поликлиник Приморского края и г. Владивостока: ГАУЗ ККЦ СВМП (Краевой клинический центр специализированных видов медицинской помощи); КГАУЗ «Краевая поликлиника», Краевой онкологический диспансер. Полученные результаты внедрены в образовательный процесс Школы медицины и наук о жизни ФГАОУ ВО ДВФУ. Теоретические положения и результаты работы используются в учебном процессе и внесены в лекционные материалы для презентаций лекций и в учебно-методические материалы ФГАОУ ВО Дальневосточный федеральный университет.

Методология и методы исследования

Данное исследование представляет самостоятельный фрагмент научно -исследовательской работы Дальневосточного федерального университета в рамках государственного задания 2014/36 от 03.02.2014 г. и 17/5740/2017/6/7, а также международного гранта (соглашение № 13-09-0602-м_а от 06.11. 2013-2015 г.).

Дизайн исследования выполнен в соответствии с методологическими принципами в рамках целостности, достоверности и объективности, перспективно, с применением комплексного анализа.

Работа выполнена в соответствии с принципами доказательной медицины и использованием клинических рекомендаций от 2020 года «Увеальная меланома» от Общероссийского национального союза «Ассоциация онкологов России» и Общероссийской общественной организации «Ассоциация врачей-офтальмологов».

Изучены архивные материалы глаза человека, а также использован клинический материал, полученный в ООО «Приморский центр микрохирургии

14

глаза». Исследования проведены в период с 2018 по 2025 год. В исследовании применяли клинические (сбор жалоб, анамнеза, объективное офтальмологическое обследование, дополнительные офтальмологические аппаратные исследования), а также, иммуногистохимические, гистохимические и цитологические методы исследования иммуноцитов/макрофагов.

Объектом изучения были 29 энуклеированных глаз пациентов, (13 мужчин и 16 женщин), в возрасте от 29 до 89 лет, у которых в 26 случаях имели место увеальные меланомы, а у 3-х пациентов диагностированы: опухоль без определения точного морфологического диагноза, меланома с анаплазией клеток, и невус с фокусами малигнизации в меланому. Предмет исследования - ткани из зоны опухоли и окружающей ткани у пациентов с увеальной меланомой, которым была проведена энуклеация; метод: иммуногистохимическое фенотипирование на основе выявления экспрессии кластеров дифференцировки (CD68, CD 163), маркера пролиферативной активности метод мечения клеток, экспрессирующих р53, для выявления апоптоза клеток, а также определения локализации клеток с экспрессией р63, как показателя цитодифференцировки) как основной метод, а также классическая методика окраски гематоксилином и эозином. Выполнена статистическая обработка полученных результатов. Клинические исследования проводились в амбулаторных условиях на клинической базе ООО «Приморский центр микрохирургии глаза» и Медицинского центра ФГАОУ ВО ДВФУ.

Данное исследование было проведено в соответствии с основополагающими этическими принципами Хельсинкской Декларации, Правилами GCP (Good Clinical Practice, Надлежащая Клиническая Практика) и одобрено Междисциплинарным комитетом по этике ФГАОУ ВО ДВФУ Министерства науки и высшего образования России от 29 июня 2021 года (протокол №9).

Положения, выносимые на защиту

1. Параметры межклеточных взаимодействий в структуре меланомы глаза человека имеют особенности в сравнении с группой контроля.

2. Наиболее информативными показателями эффекторных клеток в зоне опухоли сосудистой оболочки глаза человека являются СЭ68 - позитивные клетки.

3. Увеличение количества СЭ163 позитивных клеток является информативным морфологическим критерием для прогнозирования риска нарушений ангиогенеза при процессе малигнизации в СОГЧ.

4. Экспрессирующие СЭ68 клетки могут быть использованы в прогнозировании нарушений в системе межклеточных взаимодействий в ангиогенезе при малигнизации сосудистой оболочки глаза человека.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность результатов, полученных в результате исследования, подтверждена достаточным объёмом материала - клинико-морфологическим обследованием и оперативным лечением 35 пациентов, 6 из которых вошли в группу контроля (ГК), а 29 (16 мужчин и 13 женщин) составили группу наблюдения. Применялись современные методы статистической обработки и анализа. Исследование было проведено с учётом положений Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации (1996-2013), с информированного согласия пациентов, а также, в случае недееспособности, опекунов, с разрешения этического комитета ФГАОУ ВО ДВФУ.

Основные результаты и положения диссертационного исследования были представлены в виде докладов на конференциях: 17-м Санкт-Петербургском Венозном Форуме (Рождественские встречи), Санкт-Петербург, 27 - 29 ноября

2024 г. и III международной конференции молодых учёных ДВФУ 23-26 апреля

2025 года. Апробация работы проведена на совместном заседании коллективов департаментов клинической и фундаментальной медицины и Медицинского центра ФГАОУ ВО ДВФУ (протокол № 9 от 20 декабря 2025 г.).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Калашник Анна Александровна, 2026 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Амирян, А.Г. Регрессия увеальной меланомы после брахитерапии в зависимости от вида ее васкуляризации / А.Г. Амирян, С.В. Саакян, В.В. Вальский // Современные технологии в дифференциальной диагностике и лечении внутриглазных новообразований: сб. тр. Всерос. науч.-практ. конф., 16- 18 окт. -Москва, 2007. - С. 145-149.

2. Анализ информативности различных методов исследования в ранней диагностике метастатической болезни у пациентов с увеальной меланомой / С.В. Саакян, А.Г. Амирян, К.В. Авакян, О.В. Мухортова // VIII Российский общенациональный офтальмологический форум: сб. науч. тр. науч. -практ. конф. с международ. участием, 22-24 сент. - Москва, 2015. - Т. 2. - С. 1101-1103.

3. Амирян, А.Г. Факторы прогноза увеальной меланомы / А.Г. Амирян, С.В. Саакян // Вестник офтальмологии. - 2015. - Т. 131, № 1. - С. 90-95.

4. Астахова, Светлана Евгеньевна. Роль и специфические особенности ангиогенеза в патогенезе увеальной меланомы: автореферат дис. ... кандидата медицинских наук: 03.00.25, 14.00.08 / Рязан. гос. мед. ун-т им. И.П. Павлова. — Рязань, 2004. — 22 с.

5. Бережная Н.М. Роль клеток системы иммунитета в микроокружении опухоли. I. Клетки и цитокины — участники воспаления. Онкология. 2009; 11(1):6-17.

6. Бережная Н.М., Сепиашвили Р.И. Тучные клетки. Иммунология и аллергология. 2003;4(3):29-38.

7. Бровкина А. Ф. Дифференциальная диагностика меланомы хориоидеи //Офтальмологические ведомости. - 2008. - Т. 1. - №. 4. - С. 68-76.

8. Борисов К.Е., Сакаева Д.Д. Опухолевое микроокружение как мишень терапии злокачественных глиом. Диагностика и лечение опухолей. 2015; 4:14 23

9. Бровкина А.Ф., Заргарян А.Е., Хиониди Я.Н. Радиоиндуцированная макулопатия. Вестник офтальмологии. 2012;128(2):3-7.

10. Бровкина, А.Ф. Классификация хориоидальной меланомы и ее роль в планировании лечения / А.Ф. Бровкина // Опухоли и опухолеподобные заболевания органа зрения: сб. науч. тр. науч.-практ. конф. с международ. участием, 1-3 нояб. -Москва, 2010. - С. 20-24.

11. Бровкина А.Ф. Офтальмоонкология. М.: Медицина; 2002. [Brovkina A.F. Ophthalmic oncology. Moscow: Medicine; 2002 (In Russ.)].

12. Бровкина А.Ф., Панова И.Е., Саакян С.В. Офтальмоонкология: новое за последние два десятилетия. Вестник офтальмологии.2014;130(6):13-19.

13. Бровкина А.Ф., Стоюхина А.С., Чесалин И.П. Метрическая классификация меланом хориоидеи и ее роль в выборе лечения. Вестник офтальмологии. 2016;132(2):4-7.

14. Бровкина А.Ф., Цыбикова Н.Д. МикроРНК — биомаркер агрессивности меланомы хориоидеи. Российский офтальмологический журнал. 2022;15(1):7-12.

15. Бровкина А.Ф., Цыбикова Н.Д. МикроРНК в уточнённой диагностике меланомы хориоидеи. Acta biomedica scientifi ca. 2021; 6(6-1): 65-73. doi: 10.29413/ ABS.2021-6.6-1.8

16. Быков В.Л. Секреторные механизмы и секреторные продукты тучных клеток. Морфология. 1999;2: 64-72.

17. Владимирская Е.Б. Биологические основы противоопухолевой терапии. М.: Агат-Мед; 2001:1.

18. Волгарева Елена Александровна. Морфофункциональная характеристика меланоцитов сосудистой оболочки глаза и их роль в патогенезе глаукомы.: диссертация ... кандидата медицинских наук: 14.00.15 / Волгарева Елена Александровна; [Место защиты: ГОУВПО "Ульяновский государственный университет"]. - Ульяновск, 2008. - 87 с.: 29 ил.

19. Георгиева А.Ю., Пасечникова Е.А., Кадомцев Д.В., Максименко С.Д., Порханов

B.А., Бодня В.Н., Веревкин А.А., Судаков Д.В. Роль опухолевого микроокружения в механизмах канцерогенеза // Современные проблемы науки и образования. 2025. № 1;

20. Грачев А.Н., Самойлова Д.В., Рашидова М.А. и др. Макрофаги, ассоциированные с опухолью: современное состояние исследований и перспективы клинического использования. Успехи молекулярной онкологии 2018;5(4):20-8.

21. Данилова И.Г., Гетте И.Ф. Абидов М.Т., Л.П.Кисельникова, Б.Г.Юшков,

C.Ю.Медведева, И.А. Госьков Эндогенная интоксикация при экспериментальном пародонтите и иммунологические механизмы ее коррекции. Институт стоматологии (научно-практический журнал). 2005JV} 4. 99-101.

22. Жерко И.Ю., Гуленко О.В., Рукша К.Г., Давыдов Д.А., Науменко Л.В., Демешко П.Д., Портянко А.С. Анализ взаимосвязи характеристик опухолевого иммунного инфильтрата и показателей выживаемости пациентов с меланомой хориоидеи «Евразийский онкологический журнал», 2023, том 11, № 1

23. Жильникова М.В., Атаманов В.В., Зверева С.П., Гайнер Т.А., Боярских Ю.А., Станишевская О.М., Черных Д.В., Кононова Н.В., Коваль О.А. Молекулярно-генетический анализ персональных культур клеток увеальной меланомы. JOS. 2024;140(2s): 63-71.

24. Жильникова М.В., Новак Д.Д., Троицкая О.С., Нуштаева А.А., Бирюков М.М., Зверева С.П., Варламов М.Е., Коваль В.В., Станишевская О.М., Черных Д.В., Кононова Н.В., Атаманов В.В., Коваль О.А. Новая линия клеток увеальной меланомы человека: выработка меланина и молекулярные маркеры для таргетной терапии. Biochem Moscow Supplier, серия B. 2023;17: 165-171.

25. Зверева С.П., Жильникова М.В.,Бирюков М.М., Балантаева М.Н., Атаманов В.В., Черных Д.В., Станишевская О.М., Кононова Н.В., Коваль О.А., Кононова Н.В.

Экспрессия генов семейства MAGE в культурах клеток увеальной меланомы человека, № 2s (2025): Офтальмохирургия, 40-47

26. Казачков Е.Л., Шаманова А.Ю., Панова И.Е., Ростовцев Д.М., Шамаева Т.Н. Клеточное и стромальное микроокружение при метастазирующей меланоме хориоидеи. Клин. эксп. морфология. 2021;10(S4):52—60.

27. Казимирова, Е.Г. Ранняя диагностика метастатической увеальной меланомы: современные возможности и перспективы развития (обзор литературы) / Е.Г. Казимирова, Е.Е. Гришина // Современная онкология. - 2008. - Т. 10, № 1. - С. 3741.

28. Кит О. И., Кодониди И. П., Франциянц Е. М., Каплиева И. В., Глушко А. А., Трепитаки Л. К., Сурикова Е. И., Бандовкина В. А., Погорелова Ю. А., Нескубина И. В., Быкадорова О. В., Сердюкова Е. В. Противоопухолевое действие нового ингибитора рецептора эпидермального фактора роста человека. Research and Practical Medicine Journal (Исследования и практика в медицине). 2024; 11(3): 5464.

29. Клинические рекомендации - Увеальная меланома - 2020-2021-2022 (31.01.2023) - Утверждены Минздравом РФ

30. Коваль О.А., Нуштаева А.А., Жильникова М.В., Троицкая О.А., Новак Д.Д., Атаманов В.В., Черных Д.В. Новая модель клеток увеальной меланомы для изучения препаратов, индуцирующих старение и специфичных для меланосом, FEBS OpenBio, V.13, S.2, P.87 (год выпуска - 2023)0(19):7465-75.

31. Копнин Б.П. Неопластическая клетка: основные свойства и механизмы их возникновения. Практическая онкология. 2002;3(4):229-235.

32. Лихванцев, В.Г. Ангиогенез в увеальной меланоме /В.Г. Лихванцева, О.А. Анурова, М.В. Верещагина, Ованесян В.Э. //Офтальмология. -2021.-Т.18, №3.-C.495-502.

33. Лихванцева, В.Г. Жидкостная биопсия при увеальной меланоме. Есть ли смысл? / В.Г. Лихванцева, В.Э. Ованесян, С.И. Рычкова, С.А. Сельков. // Офтальмология. -2022.- Т.19, №3.-C.594-602.

34. Лихванцева, В.Г. Изучение уровня проангиогенных и антиангиогенных факторов роста в стекловидной жидкости при меланоме хориоидеи / В.Г. Лихванцева, В.Э. Ованесян, С.И. Рычкова, С.А. Сельков. //Журнал «Отражение». -2022.-Т.14, №2.-С.31-35.

35. Лихванцева, В.Г. Изучение фенотипа эндотелиальных клеток в сосудах увеальной меланомы / В.Г. Лихванцева, О.А. Анурова, С.Е. Астахова, М.В. Верещагина, В.Э. Ованесян //Офтальмология. -2022.-Т.19, №4.-С.789-796

36. Лихванцева, В.Г. Рецептор VEGF-R1/Flt-1 как характеристика ангиогенного фенотипа увеальной меланомы / В.Г. Лихванцева, О.А. Анурова, С.Е. Астахова, М.В. Верещагина, В.Э.Ованесян // Офтальмология. -2021.-Т.18, №4.-C.866-875.

37. Лихванцева, В.Г. Экспрессия фактора роста сосудистого эндотелия в увеальной меланоме. /В.Г. Лихванцева, О.А. Анурова, С.Е. Астахова, М.В. Верещагина, Е.В. Степанова В.Э.Ованесян // Офтальмология. - 2021.-Т.18, №4.-C.914-921.

38. Магомедова З.Р., Назарова В.В., Орлова К.В., Унгурян В.М., Демидов Л.В. Лечение метастатической увеальной меланомы: обзор литературы. Вопросы онкологии. 2024; 70(4): 606-613.

39. Медведева С.Ю., Данилова И.Г.,Юшков Б.Г., Сенцов В.Г.,Абидов М.Т.,Гетте И.Ф. Роль макрофагов в патогенезе токсического гепатита у крыс. Уральский медицинский журнал.2010. JVs9 (74). 127-132.

40. Мертвецов Н.П., Стефанович Л.Е. Ангиогенин и механизм ангиогенеза. Новосибирск: Наука; 1997:78. [Mertvetsov N.P., Stefanovich L.E. Angiogenin and the mechanism of angiogenesis. Novosibirsk: Nauka; 1997:78 (In Russ.)]

41. Миронова, И.С. Качество жизни больных увеальной меланомой в зависимости от тактики лечебных мероприятий: дис. ... канд. мед. наук // И.С. Миронова. -Москва, 2016. - 151 с.

42. Муслимов С.А., Корнилаева Г.Г., Соловьева Е.П., Волгарева Е.А., Кадыров Р.З., Корнилаева М.П., Лебедева А.И. Иммуноморфологические аспекты патогенеза глаукомы //Медицинский вестник Башкортостана. Том 16, № 4 (94), 2021.

43. Назарова В. В., Орлова К. В., Утяшев И. А., Мазуренко Н. Н., Демидов Л. В. Современные тенденции в терапии увеальной меланомы: обзор проблемы// Злокачественные опухоли2014;(4):54 61.

44. Науменко Л.В., Красный С.А., Жиляева Е.П., Евмененко А.А., Жерко И.Ю. Анализ безметастатической выживаемости пациентов с меланомой хориоидеи малых размеров в зависимости от вида терапии первичной опухоли. Сибирский онкологический журнал. 2021; 20(5): 108-114.

45. Николаева А. Д. Тактика ведения пациента с меланомой хориоидеи. Материалы конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в офтальмологии» 16-17 мая 2024 г., г. Барнаул. Scientist (Russia). 2024; 3 (29).

46. Панова И.Е., Мочалова А.С., Клевакина Ю.С. Сравнительная оценка качества жизни пациентов с меланомой хориоидеи при различных вариантах лечения. Опухоли головы и шеи. 2012; 2:67-70

47. Панова И.Е., Пилат А.В., Бухтиярова Н.В. и др. Многокомпонентное лечение увеальной меланомы. Офтальмохирургия. 2007; (2): 24-27.

48. Рева Г.В. Значение мозгового песка эпифиза и кальцификатов в нервной ткани в дифференциальной диагностике опухолей головного мозга / Г.В. Рева, Б.О. Щеглов, И.М. Шахариар, Рева И. В., Стегний К. В., Усов В. В., Можилевская Е. С., Хамуева Е. В., Жибанов П. В., Пархоменко К. Н., Калашник А. А., Лукьянчук Е. В. // Cifra. Клиническая медицина. — 2024. №2 (2). — URL:

https://dmicalmedicme.cifra.stience/archive/2-2-2024-ctober/10.62993/CMED.2024.2.5.

49. Рева Г.В. Опухолеассоциированные микроглия и макрофаги (ТАМ) / Г.В. Рева, И.В. Рева, К.В., Калашник А.А. // Международный научно-исследовательский журнал. — 2025. — №12 (162). — URL: https://research-journaI.org/archive/12-162-2025-december/10.60797/IRJ.2025.162.121 (дата обращения: 21.12.2025).

50. Ротин Д.Л., Титов К.С., Казаков А.М. Васкулогенная мимикрия при меланоме: молекулярные механизмы и клиническое значение. Российский биотерапевтический журнал.2019;1(18):16-24.

51. Рукша Т.Г., Аксененко М.Б., Швецова Ю.И. Молекулярные и патоморфологические прогностические маркеры меланомы кожи: современные подходы и перспективы. Архив патологии. 2015;77(4):71 -77.

52. Саакян С.В., Амирян А.Г., Вальский В.В., Миронова И.С. Брахитерапия увеальной меланомы передней локализации. Вестник офтальмологии. 2015;131(2):5-12.

53. Саакян, С.В. Анализ метастазирования и выживаемости больных увеальной меланомой / С.В. Саакян, Т.В. Ширина // Опухоли головы и шеи. - 2012. - № 2. -С. 53-56.

54. Саакян С.В., Балацкая Н.В., Катаргина Л.А., Куликова И.Г., Мякошина Е.Б. Субпопуляционный состав лимфоцитов периферической крови при увеальной меланоме // Медицинская иммунология, 2019. Т. 21, № 4. С. 765-772.

55. Саакян, С. В. Двусторонняя форма увеальной меланомы: два клинических случая / С.В. Саакян, Н.Н. Юровская, Е.Б. Мякошина // Вестник офтальмологии. -2011. - Т. 127, № 3. - С. 31-36.

56. Саакян С.В., Захарова Г.П., Мякошина Е.Б. Клеточное микроокружение

увеальной меланомы: клиникоморфологические корреляции и предикторы

неблагоприятного прогноза. Молекулярная медицина. 2020; 18 (3): 27-33.

108

57. Саакян С.В., Захарова Г.П., Мякошина Е.Б. Тучные клетки в микроокружении увеальной меланомы. Архив патологии. 2019; 81(6): 63- 70.

58. Саакян С. В., Катаргина Л. А., Мякошина Е. Б. и др. Иммуногистохимическое исследование увеальной меланомы и ее клеточного микроокружения. Успехи молекулярной онкологии 2022;9(2):97-104.

59. Саакян С.В., Мякошина Е.Б., Гарри Д.Д. и др. Компьютерная (электронная) модель витального прогноза у пациентов с начальной меланомой хориоидеи. Эффективная фармакотерапия. 2023; 19 (11): 52-56.

60. Саакян С.В., Ширина Т.В. Анализ метастазирования и выживаемости больных увеальной меланомой. Опухоли головы и шеи. 2012; 2:53-56.

61. Самкович Е.В., Панова И.Е. Возможности идентификации сосудистой сети меланомы хориоидеи. Офтальмология. 2020;17(2):172-180.

62. Современные тенденции в терапии увеальной меланомы: обзор проблемы / В.В. Назарова [и др.] // Злокачественные опухоли. - 2014. - № 4. - С. 54-62.

63. Стоюхина А.С., Чесалин И.П. Выживаемость больных меланомой хориоидеи больших размеров. Вестник офтальмологии. 2014;130(4):39- 44.

64. Султанбаев А.В. Применение ингибиторов контрольных точек иммунитета в лечении меланомы: достижения и препятствия. Креативная хирургия и онкология. 2025;15(1):57-65.

65. Султанбаев АВ, Тузанкина ИА, Мусин ШИ, Колядина ИВ, Меньшиков КВ, Султанбаев МВ и др. Специфический противоопухолевый иммунитет и механизмы ускользания опухоли от иммунологического надзора. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2024;13(6):70-77.

66. Султанбаев АВ, Тузанкина ИА, Насретдинов АФ, Султанбаева НИ, Меньшиков КВ, Мусин ШИ, Забелин ВМ, Аюпов РТ, Аскаров ВЕ, Рахимов РР, Измайлов АА, Кудлай ДА. Эффективность применения комбинированной

иммунотерапии у пациентов с генерализованной увеальной меланомой: реальная клиническая практика. Медицинский совет. 2025;19(10):40-48.

67. Тихонович М.В., Иойлева Е.Э. Роль эндотелиального фактора роста сосудов в физиологии сетчатки Вестник Оренбургского государственного университета 2015 № 12 (187).

68. Феоктистов И., Гольдштейн А.Е., Рыжов С., Бьяджони И. Опосредованная тучными клетками стимуляция ангиогенеза: совместное взаимодействие между A2B и A3 аденозиновыми рецепторами. Резолюция Circ 2003; 92(5):485-492.

69. Функциональная морфология меланоцитов сосудистой оболочки глаза при экспериментальной глаукоме и ее коррекции аллогенным биоматериалом / Е.А. Волгарева [и др.] // Морфологические ведомости. - 2007. № 3-4. - С. 91-93.

70. Цыганков А. Ю., Амирян А. Г., Саакян С. В. Роль патоморфологических и молекулярно-генетических факторов в развитии экстрабульбарного роста увеальной меланомы //Современные технологии в медицине. - 2016. - Т. 8. - №. 2. - С. 76-83.

71. Цыганков, А.Ю. Прогностическая значимость диагностики молекулярно-генетических изменений и их корреляция с клинико-морфологическими характеристиками при увеальной меланоме: дис. ... канд. мед. наук // А.Ю. Цыганков. - Москва, 2014. - 134 с.

72. Черешнев В.А., Юшков Б.Г., Абидов М.Т, Данилова И.Г.,Храмцова Ю.С. Морфогенетическая функция иммунокомпетентных клеток при восстановительных процессах в печени. Иммунология. 2004. Т.25.- C. 204-206.

73. Шаманова А.Ю., Казачков Е.Л., Панова И.Е. [и др.] Особенности лимфоцитарного микроокружения в метастазирующей увеальной меланоме // Уральский медицинский журнал. - 2021. - Т. 20, № 2. - С. 36-42.

74. Шаманова А.Ю., Казачков Е.Л., Панова И.Е. с соавт. Прогностическое значение макрофагальной васкулоподобной мимикрии в оценке прогрессирования увеальной меланомы. Уральский медицинский журнал 2023;22(2):56-64.

75. Шаманова А. Ю., Казачков Е. Л., Панова И. Е., Ярина Л. В. Увеальная меланома: общепринятые и новые направления в прижизненной патологоанатомической диагностике // Онкопатология Т. 6. № 1-2. с. 10-17.

76. Ширина, Т.В. Витальный прогноз при увеальной меланоме в отдаленные сроки после лечения: дис. ... канд. мед. наук / Т.В. Ширина. - Москва, 2013. - 142 с.

77. Яровой А.А., Демидов Л.В., Левашов И.А. и др. Кожная и увеальная меланома: сходства и различия // Эффективная фармакотерапия. 2020. Т. 16. № 18. С. 78-85.

78. Aguirre-Plans J., Pinero J., Menche J., Sanz F., Furlong L.I., Schmidt H.H.W., et al. Proximal Pathway Enrichment Analysis for Targeting Comorbid Diseases via Network Endopharmacology. Pharmaceuticals (Basel). 2018 Jun 22;11(3):61.

79. Afshar A.R., et al. Next-Generation Sequencing of Uveal Melanoma for Detection of Genetic Alterations Predicting Metastasis. Transl Vis Sci Technol. 2019;8(2):18.

80. Al-Jamal R.T., KI-67 immunopositivity in choroidal and ciliary body melanoma with respect to nucleolar diameter and other prognostic factors. Curr Eye Res 2006;31(1):57-67.

81. Al-Sadhan Y., Shawaf S., Tabbara K.: Oculodermal melanosis with choroidal melanoma in ablack patient: a case report. Eye (Lond) 2006, 20(12): 1437-1438.

82. Anderson N.M., Simon M.C. The tumor microenvironment // Current Biology. 2020. Vol. 30. P. R921-R925.

83. Apte, R.S.; Niederkorn, J.Y. Isolation and characterization of a unique natural killer cell inhibitory factor present in the anterior chamber of the eye. J. Immunol. 1996, 156, 2667-2673.

84. Aronow M.E., Topham A.K., Singh A.D.: Uveal Melanoma: 5-Year Update on Incidence, Treatment, and Survival (SEER 1973-2013). Ocul Oncol Pathol 2018, 4(3): 145-151.

85. Augsburger J.J., Correa Z.M., Shaikh A.H. Effectiveness of treatments for metastatic uvealmelanoma. Am J Ophthalmol 2009; 148:119-127; Epub 2009/04/21.

86. Avery R.B., Diener-West M., Reynolds S.M., Grossniklaus H.E., Green W.R., Albert DM. Histopathologic characteristics of choroidal melanoma in eyes enucleated after iodine 125 brachytherapy in the collaborative ocular melanoma study. Arch Ophthalmol. 2008; 126(2):207-212.

87. Aya-Bonilla C.A., et al. Detection and prognostic role of heterogene- ous populations of melanoma circulating tumour cells. Br J Cancer. 2020;122(7): 1059-67.

88. Bajaj M.S., Khuraijam N., Sen S., Pushker N.: Congenital melanocytoma manifesting as proptosis with multiple cutaneous melanocytic nevi and oculodermal melanosis. Arch Ophthalmol 2009, 127(7):937-939.

89. Bakhoum M.F. Molecular Characteristics of Uveal Melanoma: Insights from the Cancer Genome Atlas (TCGA) Project. Cancers (Basel). 2019;11(8):1061.

90. Baluk P., Hashizume H., McDonald D.M. Cellular Abnormalities of Blood Vessels as Targets in Cancer. Curr Opin Genet Dev (2005) 15(1): 102-11.

91. Baram D., Vaday G.G., Salamon P., Drucker I., Hershkoviz R., Mekori Y.. Human mast cells release metalloproteinase-9 on contact with activated T-cells: juxtacrine regulation by TNF-alpha. J Immunol. 2001;167(7):4008-4016.

92. Barnett F.H., Rosenfeld M., Wood M. et al. Macrophages form functional vascular mimicry channels in vivo. Sci Rep 2016;6:36659.

93. Basile, M.S.; Mazzon, E.; Fagone, P.; Longo, A.; Russo, A.; Fallico, M.; Bonfiglio, V.; Nicoletti, F.; Avitabile, T.; Reibaldi, M. Immunobiology of Uveal Melanoma: State of the Art and Therapeutic Targets. Front. Oncol. 2019, 9, 1145.

94. Beigi, Y.Z., Lanjanian, H., Fayazi, R. et al. Heterogeneity and molecular landscape of melanoma: implications for targeted therapy. Mol Biomed 5, 17 (2024).

95. Ben-Mahmud B.M., Mann G.E., Datti A.,Orlacchio A., Kohner E.M., Chibber R. Tumor necrosis factoralpha in diabetic plasma increases the activity of core 2GlcNAc-T and adherence of human leukocytes to retinal endothelial cells: significance of core 2GlcNAc-T in diabetic retinopathy. Diabetes. 2004 Nov;53(II):2968-76.

96. Bergman L., Nilsson B., Lundell G., Lundell M., Seregard S. Ruthenium brachytherapy for uveal melanoma, 1979—2003: survival and functional outcomes in the Swedish population. Ophthalmology. 2005;112(5):834-840.

97. Bgatova N.P., Makarova V.V., Taskaeva Y.S., Nogovitsina S.R., Toporkov I.A., Eremina A.V., Trunov A.N., Chernykh V.V. Ultrastructural Organization of Uveal Melanoma Stromal Cells. Bull Exp Biol Med. 2019 Dec;168(2):285-290.

98. Bingle L., Brown N.J., Lewis C.E. The role of tumour-associated macrophages in tumour progression: implications for new anticancer therapies. J Pathol 2002;196(3):254-65. DOI: 10.1002/ path.1027. PMID: 11857487.

99. Binnewies M., Pollack J.L., Rudolph J., Dash S., Abushawish M., Lee T., Jahchan N.S., Canaday P., Lu E., Norng M., Mankikar S, Liu V.M., Du X., Chen A., Mehta R., Palmer R., Cell Rep. 2021;37:109844.

100. Bogdali A., Romanowska-Dixon B.. Czynniki ryzyka ponownego wyst^pienia czerniaka naczyniowki po brachyterapii Ru-106. Klin Oczna. 2015;117(3):169- 172.

101. Boone B., Jacobs K., Ferdinande L., Taildeman J., Lambert J. Peeters M., et al. EGFR in melanoma: clinical significance and potential therapeutic target. J Cutan Pathol. 2011 Jun;38(6):492-502.

102. Brigati C., Noonan D.M., Albini A., Benelli R. Tumors and inflammatory infiltrates: friends or foes? Clin Exp Metastasis 2002;19(3):247-58. PMID: 12067205. 33. Leek R.D., Harris A.L. Tumor-associated macrophages in breast cancer. J Mammary Gland Biol Neoplasia 2002;7(2):177-89. PMID: 12463738.

103. Broggi G., Russo A., Reibaldi M. Russo D. Varricchio S. Bonfiglio V., et al. Histopathology and Genetic Biomarkers of Choroidal Melanoma. Appl Sci (2020) 10(22):8081.

104. Bronkhorst I.H., Ly L.V., Jordanova E.S. et al. Detection of M2-macrophages in uveal melanoma and relation with survival. Invest Ophthalmol Vis Sci 2011;3;52(2):643-50. DOI: 10.1167/iovs.10-5979.

105. Butler T.L., McMenamin P.G. Resident and infiltrating immune cells in the uveal tract in the early and late stages of experimental autoimmune uveoretinitis. Investig Ophthalmol Visual Sci. (1996) 37:2195-210

106. Caminal J.M., Padrón-Pérez N., Arias L., Masuet-Aumatell C. Gutiérrez C., Piulats JM., Pera J., Catalá J. Rubio M.J, Arruga J. Transscleral resection without hypotensive anaesthesia vs iodine-125 plaque brachytherapy in the treatment of choroidal melanoma. Eye (Lond). 2016;30(6):833-842.

107. Campoli, M.; Ferrone, S. HLA antigen changes in malignant cells: Epigenetic mechanisms and biologic significance. Oncogene 2008, 27, 5869-5885.

108. Carmeliet P. Angiogenesis in Life, Disease and Medicine. Nature (2005) 438 (7070):932-6.

109. Cao Z., Bao M., Miele L. et al. Tumour vasculogenic mimicry is associated with poor prognosis of human cancer patients: a systemic review and meta-analysis. Eur J Cancer 2013;49(18):3914-23.

110. Carvajal R.D., et al. Advances in the clinical management of uveal melanoma. Nat Rev Clin Oncol. 2023;20(2):99-115.

111. Carvajal R. D. Schwartz G.K., Tezel T., Marr B.Francis J., Nathan P.D. Metastatic disease from uveal melanoma: treatment options and future prospects. Br J Ophthalmol. 2017; 101(1): 38-44.

112. Caujolle J. P., Mammar H., Chamorey E., et al. Proton beam radiotherapy for uveal melanomas at nice teaching hospital: 16 years' experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010; 78:98-103; Epub 2009/11/17. 00. Desjardins L, Lumbroso-Le Rouic L, Levy-Gabriel C, et al. Treatment of uveal melanoma by accelerated proton beam. Develop Ophthalmol 2012; 49:41-57.

113. Chen L.N., Carvajal R.D. Tebentafusp for the treatment of HLA-A*02:01-positive adult patients with unresectable or metastatic uveal melanoma. Expert Rev Anticancer Ther. 2022;22(10):1017-1027.

114. Chen P.W., Murray T.G., Uno T. Salgaller M.L., Reddy R. Ksander B.R. Expression of MAGE genes in ocular melanoma during progression from primary to metastatic disease. Clin Exp Metastasis. 1997;15: 509-518.

115. ChiM., Dudek A.Z. Vaccine therapy for metastatic melanoma: systematic review and meta-analysis of clinical trials. Melanoma Res. 2011 Jun; 21(3): 165-74.

116. Chodnicki, K.D.; Prasad, S. Ophthalmic Implications of Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy. Semin. Ophthalmol. 2021, 36, 329-334.

117. Clarijs R., van Dijk M., Ruiter D.J., de Waal R.M. Functional and morphologic analysis of the fluid-conducting meshwork in xenografted cutaneous and primary uveal melanoma. Invest Ophthalmol Vis Sci 2015;46(9):3013-20.

118. Cohen V.M., Carter M.J., Kemeny A., Radatz M., Rennie I.G. Metastasis- free survival following treatment for uveal melanoma with either stereotactic radiosurgery or enucleation. Acta Ophthalmol Scand. 2003; 4:383-388.

119. Coussens L.M., Werb Z. Inflammation and cancer. Nature 2002; 420 (6917):860 -7.

120. Croce M., Ferrini S., Pfeffer U., Gangemi R. Targeted therapy of uveal melanoma: recent failures and new perspectives. Cancers (Basel). 2019;11(6):846.

121. Damato B., Eleuteri A., Taktak A.F., Coupland S.E. Estimating prognosis for sur- vival after treatment of choroidal melanoma. Progress in retinal and eye research. 2011;30(5):285-295.

122. Davies H., Bignell G.R., Cox C., Stephens P.,Edkins S., Clegg S^, et al. Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature. (2002) 417:949-54.

123. Desai A^, Sahoo N^, Tyagi M®, Raval V. Clinical study and multimodal imaging for the differentiation of amelanotic choroidal lesions. Ocul Oncol Pathol. August 2024: 1-13.

24. Diebold Y., Blanco G., Saornil M.A., Fernández N., Lázaro M.C. Morphologic and immunocytochemical characterization of four human uveal cell lines (melanoma- and melanocytes-derived). Curr Eye Res. 1997 May;16(5):487-95.

125. Diener-West M., Reynolds S.M., Agugliaro D.J., et al. Development of metastatic disease after enrollment in the COMS trials for treatment of choroidal melanoma: Collaborative Ocular Melanoma Study Group Report No. 26. Arch Ophthalmol 2005; 123:1639-1643; Epub 2005/12/14.

126. Ding T., Du Y., Yang B., Tian W., Li J. and Xie J. (2025) Comprehensive review of macrophage models: primary cells and immortalized lines across species. Front. Immunol. 16:1640935.

127. Doedens A.L., Stockmann C., Rubinstein M.P. et al. Macrophage expression of hypoxia-inducible factor-1 alpha suppresses T-cell function and promotes tumor progression. Cancer Res 2010;7.

128. Dvorak H.F. Tumors: Wounds That do Not Heal. Similarities Between Tumor Stroma Generation and Wound Healing. N Engl J Med (1986) 315 (26): 1650-9.

129. Economou, M.A. Receptors for the liver synthesized growth factors IGF-1 and HGF/SF in uveal melanoma: intercorrelation and prognostic implications / M.A. Economou, C. All-Ericsson, V. Bykov et al. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2005. -Vol. 46. - P. 4372-4375.

130. Ehrlich P. Beitrag zur Kenntiss der Anilinfarbungen und ihrer Verwendung in der mikroskopischen Technik. Archiv mikrosk. Anat. 1877; 13:263.

131. Errington J.A., Conway R.M., Walsh-Conway N., Browning J., Freyer C., Cebon J., Madigan M.C. Expression of cancer-testis antigens (MAGE-A1, MAGE-A3/6, MAGE-A4, MAGE-C1 and NY-ESO-1) in primary human uveal and conjunctival melanoma. Br J Ophthalmol. 2012;96: 451-458.

132. Esser, P.; Grisanti, S.; Bartz-Schmidt, K. TGF-beta in uveal melanoma. Microsc Res. Tech. 2001, 52, 396-400.

133. Ewens, K.G.; Kanetsky, P.A.; Richards-Yutz, J.; Purrazzella, J.; Shields, C.L.; Ganguly, T.; Ganguly, A. Chromosome 3 status combined with BAP1 and EIF1AX mutation profiles are associated with metastasis in uveal melanoma. Investig. Ophthalmol. Vis. Sci. 2014, 55, 5160-5167.

134. Favero A., Segatto .I, Perin T., Belletti B. The many facets of miR-223 in cancer: Oncosuppressor, oncogenic driver, therapeutic target, and biomarker of response. Wiley Interdiscip Rev RNA. 2021; 12(6): e1659.

135. Fernandes, A.G., Tavares, J.H.C., Branco, A.M.C., et al. Profile of choroidal melanoma tumors and treatment regimen for patients with newly diagnosed disease at a specialized public hospital in Sao Paulo, Brazil. BMC Ophthalmol 22, 511 (2022).

136. Fidler I.J., Kim S.J., Langley R.R. The role of the organ microenvironment in the biology and therapy of cancer metastasis. J. Cell Biochem. 2007;101(4):927-936

137. Folberg R., Hendrix M.J., Maniotis A.J. Vasculogenic mimicry and tumor angiogenesis. Am J Pathol. 2000;156(2):361-381.

138. Folkman J. Tumor angiogenesis. Advances in cancer research. Academic Press. 1974;(19):331-358.

139. Forsberg, E.M.V.; Lindberg, M.F.; Jespersen, H.; Alsen, S.; Bagge, R.O.; Donia, M.; Svane, I.M.; Nilsson, O.; Ny, L.; Nilsson, L.M.; et al. HER2 CAR-T Cells Eradicate

Uveal Melanoma and T-cell Therapy-Resistant Human Melanoma in IL2 Transgenic NOD/SCID IL2 Receptor Knockout Mice. Cancer Res. 2019, 79, 899-904.

140. Forrester J.V., Xu H. Good news-bad news: the Yin and Yang of immune privilege in the eye. Front Immunol. (2012) 3:338.

141. Frenkel S., Barzel I., Levy J. et al. Demonstrating circulation in vasculogenic mimicry patterns of uveal melanoma by confocal indocyanine green angiography. Eye (Lond) 2008;22(7):948-52.

142. Fu, L., Huang, Q., Wu, Y. et al. Prognostic analysis of uveal melanoma based on the characteristic genes of M2-type macrophages in the tumor microenvironment. BMC Bioinformatics 24, 280 (2023).

143. Funes S.C., Rios M., Escobar-Vera J., Kalergis A.M. Immunology. 2018;154:186.

144. Furdova A., Horkovicova K., Justusova P., Sramka M. Is it sufficient to repeat LINEAR accelerator stereotactic radiosurgery in choroidal melanoma? Bratisl Med J. 2016;117(8):456-462.

145. Furdova A., Sramka M., Waczulikova I., Chorvath M., Trompak O., Krcova I., Horkovicova K. Stereotakticka redikurgie uvealniho melanomu; Komplikace postradiace. Cesk Slov Oftalmol. 2015;71(3):134-142.

146. Furdova A., Sramka M., Chorvath M., Kralik G., Furda R., Gregus M. Clinical experience of stereotactic radiosurgery at a linear accelerator for intraocular melanoma. Melanoma Res. 2017;27(5):463-468.

147. Gallenga C.E., Franco E., Adamo G.G., Violanti S.S., Tassinari P., Tognon M. and Perri P. (2022) Genetic Basis and Molecular Mechanisms of Uveal Melanoma Metastasis: A Focus on Prognosis. Front. Oncol. 12:828112.

148. Gao G., et al. Integration of Bulk RNA Sequencing and Single-Cell RNA Sequencing to Reveal Uveal Melanoma Tumor Heterogeneity and Cells Related to Survival. Front Immunol. 2022; 13:898925.

149. Georgopoulos M., Zehetmayer M., Ruhswurm I., Toma-Bstaendig S., SegurEltz N., Sacu S, Menapace R. Tumour regression of uveal melanoma after ruthenium-106 brachytherapy or stereotactic radiotherapy with gamma knife or linear accelerator. Ophthalmologica. 2003;217(5):315-319.

150. Ghazawi F.M., Darwich R., Le M.. Uveal melanoma incidence trends in Canada:a national comprehensive population-based study.Br J Ophthalmol. 2019;103(12):1872-1876.

151. Gonzalez P., Kemp E.G., Roberts F.. Recurrent choroidal melanoma after transscleral local resection with diffuse vitreous seeding. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2010;248(5):741-746.

152. Gorovets D., Gagne N.L., Melhus C.S. Dosimetric and radiobiologic comparison of 103pd coms plaque brachytherapy and gamma knife radiosurgery for choroidal melanoma. Brachytherapy. 2017;16(2):433-443.

153. Grossniklaus H.E., Eberhart C.G., Kivela .TT. WHO Classification of tumours of the eye. 4th edition. Lyon: IARC; 2018 pp.87-93.

154. Guedan, S., Calderon, H., Posey, A.D., Jr.. Maus, M.V. Engineering and Design of Chimeric Antigen Receptors. Mol. Methods Clin. Dev. 2019, 12, 145-156.

155. Guenel P., Laforest L., Cyr D., Fevotte J., Sabroe S., Dufour C., Lutz J.M., Lynge E.: Occupational risk factors, ultraviolet radiation, and ocular melanoma: a case-control study in France. Cancer Causes Control 2001, 12(5):451-459.

156. Gutman M., Singh R.K., Xie K., Bucana C.D., Fiedler I.J.. Regulation of interleukin-8 expression in human melanoma cells by the organ environment. Cancer Res. 1995;55(11): 2470-2475.

157. Hammer H., Olah J., Toth-Molnar E.: Dysplastic nevi are a risk factor for uveal melanoma. Eur J Ophthalmol 1996, 6(4):472-474.

158. Hanahan D., Weinberg R.A. Hallmarks of Cancer: The Next Generation. Cell (2011) 144(5):646-74. doi: 10.1016/j.cell.2011.02.013

159. Heppt M.V., Amaral T., Kahler K.C., Heinzerling L., Hassel J.C., Meissner M., et al. Combined immune checkpoint blockade for metastatic uveal melanoma: a retrospective, multi-center study. J Immunother Cancer. (2019) 7:299. doi: 10.1186/ s40425-019-0800-0

160. Herwig MC, Bergstrom C, Wells JR, Höller T, Grossniklaus HE. Exp Eye Res. 2013; 107:52.

161. Hawkins B.S. Collaborative Ocular Melanoma Study Group. The Collaborative Ocular Melanoma Study (COMS) randomized trial of pre-enucleation radiation of large choroidal melanoma: IV. Ten-year mortality findings and prognostic factors. COMS report number 24. Am J Ophthalmol. 2004;138(6): 936-951.

162. Hilke F.J.,et al. Distinct Mutation Patterns Reveal Melanoma Subtypes and Influence Immunotherapy Response in Advanced Melanoma Patients. Cancers. 2020;12(9):2359.

163. Hirsch T.Z, Negulescu A., Gupta B., Caruso S. Noblet B., Couchy G., et al. BAP1 mutations define a homogeneous subgroup of hepatocellular carcinoma with fibrolamellar-like features and activated PKA. J Hepatol. (2020) 72:924-36.

164. Hodi F.S., O'Day S.J., McDermott D.F. et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 2010; 363 (8): 711-23.

165. Holly E.A., Aston D.A., Char D.H., Kristiansen J.J., Ahn D.K.: Uveal melanoma in relation to ultraviolet light exposure and host factors. Cancer Res 1990, 50(18):5773-5777.

166. Hori J., Vega J.L., Masli S. Review of ocular immune privilege in the year 2010: modifying the immune privilege of the eye. Ocul Immunol Inflamm. (2010) 18:325-33.

167. Hou C, et al. Mutations of GNAQ, GNA11, SF3B1, EIF1AX, PLCB4 and CYSLTR

in Uveal Melanoma in Chinese Patients. Ophthalmic Res. 2019;63(3):358-68.

120

168. Hua Y., Bergers G. Tumors vs. Chronic Wounds: An Immune Cell's Perspective. Front Immunol (2019) 10:2178. doi: 10.3389/fimmu.2019.02178

169. Hu X., Leak R.K., Shi Y., Suenaga ., Gao Y., Zheng P., et al. Microglial and macrophage polarization—new prospects for brain repair. Nat Rev Neurol. (2015) 11:5664.

170. Jager M.J., Ly L.V., El Filali M., Madigan M.C. Macrophages in uveal melanoma and in experimental ocular tumor models: Friends or foes? Prog Retin Eye Res 2011;30(2):129-146.

171. Jay B.: Malignant melanoma of the orbit in a case of oculodermal melanosis. (Naevus of Ota). Br J Ophthalmol 1965, 49(7):359-363.

172. Jordano J., Carreras B., Jr., Serrano D., Robles J., Guirao A.: [Precancerous and cancerous melanosis of ocular localization]. Rev Clin Esp 1979, 152(2): 117-121.

173. Joye R.P., Williams L.B., Chan M.D., Witkin A.J., Schirmer CM, Mignano JE, Wazer DE, Yao KC, Wu JK, Duker JS. Local control and results of Leksell Gamma Knife therapy for the treatment of uveal melanoma. Ophthalmic Surg Lasers Imaging Retina. 2014;45(2):125-131

174. Kaliki S., Shields C., Shields J. Uveal melanoma: Estimating prognosis // Indian Journal of Ophthalmology. 2015. Vol. 63, №2. P. 93.

175. Keunen, J.E.E. Oogsparende behandeling van het uveamelanoom / J.E.E. Keunen, J.C. Bleeker // Ned. Tijdschr. Geneeskd. - 1997. - Vol.141, N 42. - P. 20

176. Kivela T, Kujala E. Prognostication in Eye Cancer: The Latest Tumor, Node, Metastasis Classification and Beyond. Eye (2013) 27:243-52. doi: 10.1038/ eye.2012.256

177. Komohara Y., Jinushi M., Takeya M. Clinical significance of macrophage heterogeneity in human malignant tumors. Cancer Sci 2014;105(1): 1-8

178. Koopmans AE, Verdijk RM, Brouwer RW, van den Bosch TP, van den Berg MM, Vaarwater J, et al. Clinical significance of immunohistochemistry for detection of BAP1 mutations in uveal melanoma. Mod Pathol. (2014) 27:1321-30. doi: 10.1038/ modpathol.2014.43

179. Kujala, E. Very long-term prognosis of patients with malignant uveal melanoma / E. Kujala, T. Makitie, T. Kivela // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2003. - Vol. 44, № 11. -P. 4651-4691.

180. Kulemzin, S.V.; Kuznetsova, V.V.; Mamonkin, M.; Taranin, A.V.; Gorchakov, A.A. Engineering Chimeric Antigen Receptors. Acta Nat. 2017, 9, 6-14.

181. Kwon HJ, Ko JS, Kim M, Lee CS, Lee SC. Prognosis of choroidal melanoma and the result of ruthenium brachytherapy combined with transpupillary thermotherapy in Korean patients. Br J Ophthalmol. 2013;97(5):653- 658.

182. Landreville S. et al. ABCB1 identifies a subpopulation of uveal melanoma cells with a high propensity for metastasis // Pigment Cell Research and Melanoma Research. — 2011. — Vol. 24. — No. 3. — Pp. 430-437.

183. Landreville, S. Histone deacetylase inhibitors induce growth arrest and differentiation in uveal melanoma / S. Landreville, O.A. Agapova, K.A. Matatall et al. // Clin. Cancer Res. - 2012. - Vol. 18(2). - P. 408-416.

184. Lane AM, Kim IK, Gragoudas ES: Survival Rates in Patients After Treatment for Metastasis From Uveal Melanoma. JAMA Ophthalmol 2018, 136(9):981-986.

185. Langmann G, Pendl G, Papaefthymiou G, Guss H. Gamma knife radiosurgery for uveal melanomas: an 8-year experience. J Neurosurg. 2000;93(suppl 3): 184-188. 52. Modorati G, Miserocchi E, Picozzi P, Galli L, Rama E. Gamma knife radiosurgery for uveal melanoma: 12 years of experience. Br J Ophthalmol. 2009;93(1):40-44.

186. Lazarov T, Juarez-Carreno S, Cox N, Geissmann F. Physiology and diseases of tissue-resident macrophages. Nature. (2023) 618:698-707.

187. Leach DR, Krummel MF, Allison JP. Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4 blockade. Science1996; 271 (5256): 1734-6.

188. Leaver N.V., McLaughlin M.E., and Duquer J.S. Eye Melanoma. Archives of Pathology and Laboratory Medicine. 2010 December; 134(12): 1778-84.

189. Lee AK, Potts PR. A comprehensive guide to the MAGE family of ubiquitin ligases. J Mol Biol. 2017;429: 1114-1142.

190. Leek R.D., Harris A.L. Tumor-associated macrophages in breast cancer. J Mammary Gland Biol Neoplasia 2002;7(2):177-89. PMID: 12463738

191. Leonard KL, Gagne NL, Mignano JE, Duker JS, Bannon EA, Rivard MJ. A 17-year retrospective study of institutional results for eye plaque brachytherapy of uveal melanoma using (125) I, (103) Pd, and (131) Cs and historical perspective. Brachytherapy. 2011;10(4):331-339.

192. Lichterman J.N., Reddy S.M. Mast cells: a new frontier for cancer immunotherapy. Cells, 2021, vol. 10, pp.1-17.

193. Li S, Shi X, Li J, Zhou X. Pathogenicity of the MAGE family (Review). Oncol Lett. 2021;22: 844.

194. Leyvraz S, Keilholz U. Ocular melanoma: what'snew? Curr Opin Oncol 2012; 24 (2):162-169.

195. Liu H., Zhang B, Sun Z. Spectrum of EGFR aberrations and potential clinical implications: insights from integrative pan-cancer analysis. Cancer Commun (Lond). 2020 Jan;40(1):43-59.

196. Liu K., Sun B., Zhao X. et al. Hypoxia induced epithelial-mesenchymal transition and vasculogenic mimicry formation by promoting Bcl-2/Twist1 cooperation. Exp Mol Pathol 2015;99(2):383-391.

197. Lopez-Caballero C., Saornil-Alvarez M.A., Blanco-Mateos G., Frutos-Baraja J.M., Lopez-Lara F., Gonzalez-Sansegundo C.: [Choroidal melanoma in ocular melanosis]. Arch Soc Esp Oftalmol 2003, 78(2):99-102.

198. Louie B.H., Kurzrock R.. BAP1: Not just a BRCA1-associated protein. Cancer Treat Rev. (2020) 90:102091.

199. Luo H., Ma C. Identification of prognostic genes in uveal melanoma microenvironment. PLoS One. 2020;15(11):e0242263. doi: 10.1371/journal. pone.0242263

200. Luo M., Zhao F., Cheng H., Su M., Wang Y.. Macrophage polarization: an important role in inflammatory diseases. Front Immunol. (2024) 15:1352946. doi: 10.3389/fimmu.2024.1352946

201. Masami S., Chie K., Atsuhiko Kato. Concise Review Therapeutic antibodies: their mechanisms of action and the pathological findings they induce in toxicity studies. J Toxicol Pathol 2015; 28: 133-9.

202. Matull J., Placke J-M, Lodde G., Zaremba A., Utikal J., Terheyden P., Pföhler C., Herbst R., Kreuter A., Welzel J., Kretz J., Möller I., Sucker A., Paschen A., Livingstone E., Zimmer L., Hadaschik E., Ugurel S., Schadendorf D., Thielmann C.M. and Griewank K.G. (2024) Clinical and genetic characteristics of BAP1- mutated non-uveal and uveal melanoma. Front. Immunol. 15:1383125.

203. Makitie T., Summanen P., Tarkkanen A., Kivelä T.. Tumor-infiltrating macrophages (CD68(+) cells) and prognosis in malignant uveal melanoma. Invest Ophthalmol Vis Sci 2001;42(7):1414-1421.

204. Manschot W.A.: Congenital ocular melanosis, conjunctival naevus, conjunctival melanosis, conjunctival melanoma. Ophthalmologica 1966, 152(6):495-505.

205. Mantovani A. Tumor-associated macrophages in neoplastic progression: a paradigm for the in vivo function of chemokines. Lab Invest 1994;71(1):5-16

206. Mantovani A., Romero P., Palucka A.K., Marineóla F.M. Tumour immunity: effector response to tumour and role of the microenvironment. Lancet. 2008;371(9614):771-783.

207. Miguel D., de Frutos-Baraja J.M., López-Lara F., et al. Radiobiological doses,tumor, and treatment features influence on local control, enucleation rates, and

survival after episcleral brachytherapy. A 20-year retrospective analysis from a single-institution: part I. J. Contemp. Brachytherapy. 2018; 10 (4): 337-46.

208. Miller, B. Ocular malignant melanoma in South African blacks / B. Miller, C. Abrahams, G.C. Cole et al. // Br. J. Ophthalmol. - 1981. - Vol. 65. - P. 720-722 05- 2009.

209. Mlecnik B., Bindea G., Pages F., Galon J.. Tumor Immunosurveillance in Human Cancers. Cancer Metastasis Rev (2011) 30(1):5-12.

210. Mochizuki M., Sugita S., Kamoi K. Immunological homeostasis of the eye. Prog Retin Eye Res. (2013) 33:10-27.

211. Modorati G., Miserocchi E., Picozzi P., Galli L., Rama E. Gamma knife radiosurgery for uveal melanoma: 12 years of experience. Br J Ophthalmol. 2009;93(1):40-44.

212. Mooy C.M., de Jong P.T., Van derKwast T.H. et al. Ki-67 immunostaining in uveal melanoma. The effect of preenucleation radiotherapy. Ophthalmology 1990;97(10): 1275-80.

213. Mosci C., Lanza F.B., Barla A., Mosci S., Hérault J., Anselmi L., Truini M. Comparison of clinical outcomes for patients with large choroidal melanoma after primary treatment with enucleation or proton beam radiotherapy. Ophthalmologica. 2012;227(4): 190-196.

214. McLean I.W., Saraiva V.S., Burnier M.N. Pathological and prognostic features of uveal melanomas. Can J Ophthalmol 2004;39:343-50.

215. Mueller A.J., Talies S., Schaller U.C. Horstmann G., Wowra B., Kampik A. Stereotactic radiosurgery of large uveal melanomas with the gamma-knife. Ophthalmology. 2000;107(7):1381-1387.

216. Mukaratirwa S., Chikafa L., Dliwayo R., Moyo N. Mast cells and angiogenesis in canine melanomas: malignancy and clinicopathological factors. Vet Dermatol. 2006;17(2):141-146.

217. Nathan P., Hassel .JC., Rutkowski P., Baurain J.F, Butler M.O, Schlaak M et al. Overall Survival Benefit with Tebentafusp in Metastatic Uveal Melanoma. N Engl J Med. 2021;385(13): 1196-1206.

218. Niederkorn, J.Y. Immune escape mechanisms of intraocular tumors. Prog. Retin. Eye Res. 2009, 28, 329-347.

219. Obarrio P., Deane L.C.: Ocular Melanosis-Its Surgical and Radium Aspects: Case Report. Cal West Med 1927, 27(4):506-508

220. Onken M.D., Worley L.A. Long M.D. Duan .S, Council M.L., Bowcock A.M., Harbour J.W. Oncogenic mutations in GNAQ occur early in uveal melanoma. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2008;49(12):5230-5234.

221. Oliva, M.; Rullan, A.J.; Piulats, J.M. Uveal melanoma as a target for immune-therapy. Ann. Transl. Med. 2016, 4, 172.

222. Pan Y., Yu Y., Wang X., Zhang T. Tumor-associated macrophages in tumor immunity // Frontiers in Immunology. 2020. Vol. 11. P. 583084. Erratum in: Frontiers in Immunology. 2021. Vol. 12. P. 775758.

223. Peng, X.; Chen, L.; Jiao, Y.; Wang, Y.; Hao, Z.; Zhan, X. Application of natural killer cells in pancreatic cancer (Review). Oncol. Lett. 2021, 22, 647.

224. Peng Y., Croce C.M. The role of MicroRNAs in human cancer. Signal Transduct Target Ther. 2016; 1: 15004.

225. Peng Y., Zhou M., Yang H., Qu R., Qiu Y., Hao J., et al. Regulatory mechanism of M1/ M2 macrophage polarization in the development of autoimmune diseases. Mediators Inflammation. (2023) 2023:8821610.

226. Peer J., Stefani F.H., Seregard S., Kivela T., Lommatzsch P., Prause J.U., Sobottka B., Damato B., Chowers I. Cell proliferation activity in posterior uveal melanoma after Ru-106 brachytherapy: an EORTC ocular oncology group study. Br J Ophthalmol. 2001;85(10):1208-1212.

227. Pereira, P.R. The role of c-kit and imatinib mesylate in uveal melanoma / P.R. Pereira, A.N. Odashiro, J.C. Marshall, et al. // J. Carcinogenesis. - 2005. - Vol. 4. - P.19.

228. Piulats J.M., Watkins C, Costa-García M, Del Carpio L, Piperno-Neumann S, Rutkowski P et al. Overall survival from tebentafusp versus nivolumab plus ipilimumab in first-line metastatic uveal melanoma: a propensity score-weighted analysis. Ann Oncol. 2024;35(3):317-326.

229. Pons-Tostivint E. Latouche A., Vaflard P. et al. Comparative analysis of durable responses on immune checkpoint inhibitors versus other systemic therapies: a pooled analysis of phase III trials. JCO Precis Oncol 2019; 3: 1-10.

230. Poojary M., Jishnu P.V., Kabekkodu S.P. Prognostic value of melanoma-associated antigen-A (MAGE-A) gene expression in various human cancers: A systematic review and meta-analysis of 7428 patients and 44 studies. Mol Diagn Ther. 2020;24: 537-555.

231. Radivoyevitch T., Zabor E. C., Singh A. D. Uveal melanoma: Long-term survival // PLOS ONE. 2021. Vol. 16, № 5. P. e0250939.

232. Ranke M.B. Insulin-like growth factor-I treatment of growth disorders, diabetes mellitus and insulin resistance. Trends Endocrinol. Metab. 2005, 16(4): 190- 197

233. Rantala E.S, Hernberg M. Kivela T.T. Overall survival after treatment for metastatic uveal melanoma: A systematic review and meta-analysis.Melanoma 2019;29:561-568.

234. Ravichandran R, Kodali K., Peng , Potts P.R. Regulation of MAGE -A3/6 by the CRL 4-DCAF 12 ubiquitin ligase and nutrient availability. EMBO Reports. 20

235. Reva G.V. Cellular and molecular mechanisms of angiogenesis in tumors of the nervous and sensory systems / G.V. Reva, I.V. Reva, I.M. Shakhariar, Lukyanchuk E.V., Kalashnik A. A., et al. // International Research Journal. /Mezhdunarodnyj nauchno-issledovatel'skij zhurnal/. - 2025. - №3 (153). p. 1-9.

236. Reva G.V. Cellular phenotipes of human ocular melanoma in context of treatment selection / Galina Reva, Ekaterina Mozhilevskaya, Yuliya Gainullina, Anastasiya Shindina, Yuriy Krasnikov, Anna Kalashnik, et al.// Archiv Euromedica 2024. 14; 2: p.1.

237. Reynolds M.M., Arnett A.L., Parney I.F., Kumar R. Laack N.N., Maloney P.R., Kozelsky T.F, Garces Y.I., Foote R.L., Pulido J.S. Gamma knife radiosurgery for the treatment of uveal melanoma and uveal metastases. Int J Retina Vitreous. 2017;3:17-21.

238. Richtig E, Langmann G, Mullner K, Smolle J: Ocular melanoma: epidemiology, clinical presentation and relationship with dysplastic nevi. Ophthalmologica 2004, 218(2): 111-114.

239. Ribatti D., Crivellato E., Roccaro A.M., Ria R., Vacca A. Mast cell contribution to angiogenesis related to tumour progression. Clin Exp Allergy. 2004;34(11): 1660-1664.

240. Ribatti D., Ennas M.G., Vacca A., Ferreli F., Nico B., Orru S., Sirigu P. Tumor vascularity and tryptase-positive mast cells correlate with a poor prognosis in melanoma. Eur J Clin Invest. 2003;33(5):420- 425

241. Rodriguez-Cerdeira C., Carnero GregorioM., Lopez-BarcenasA., Sanchez-Blanco E., Sanchez-Blanco B., Fabbrocini G., Bardhi B., Sinani A., Guzman R.A. Advances in Immunotherapy for Melanoma: A Comprehensive Review. Mediators Inflamm. 2017; 2017: 3264217.

242. Rose A.M., et al. Detection of mutations in SF3B1, EIF1AX and GNAQ in primary orbital melanoma by candidate gene analysis. BMC Cancer. 2018;18(1): 1262.

243. Schmidt-Pokrzywniak A., Jockel K.H., Bornfeld N. Sauerwein W., Stang A.: Positive interaction between light iris color and ultraviolet radiation in relation to the risk of uveal melanoma: a case-control study. Ophthalmology 2009, 116(2):340-348.

244. Sadelain, M.; Brentjens, R.; Rivière, I. The Basic Principles of Chimeric Antigen Receptor Design. Cancer Discov. 2013, 3, 388-398.

245. Seider M.I., Mruthyunjaya P. Molecular prognostics for uveal melanoma. Retina, 2018, Vol. 38, no. 2, pp. 211-219.

246. Seddon J.M., Gragoudas E.S., Glynn R.J., Egan K.M., Albert D.M., Blitzer P.H. Host factors, UV radiation, and risk of uveal melanoma. A case-control study // Arch. Ophthalmol. - 1990. - Vol. 108, № 9. - P. 1274-1280

247. Semenova E., Finger P.T. Palladium-103 radiation therapy for small choroidal melanoma. Ophthalmology. 2013;120(11):2353-2357.

248. Shah C.P., Weis E., Lajous M., Shields J.A., Shields C.L.: Intermittent and chronic ultraviolet light exposure and uveal melanoma: a meta-analysis. Ophthalmology 2005, 112(9):1599-1607.

249. Schraermeyer U. Transport of endocytosed material into melanin granules in cultured choroidal melanocytes of cattle - new insights into the relationship of melanosomes with lysosomes / U. Schraermeyer // Pigment Cell Res. 1995. - Vol. 8, № 4. P. 209-14.

250. Shields C. L. et al. Uveal melanoma in children and teenagers //Saudi Journal of Ophthalmology. - 2013. - T. 27. - №. 3. - C. 197-201.

251. Shields C.L., Kaliki S., Furuta M., Mashayekhi A. et al. Clinical spectrum and prognosis of uveal melanoma based on age at presentation in 8,033 cases. Retina. 2012;32(7): 1363-1372.

252. Sica A., Mantovani A. Macrophage plasticity and polarization: in vivo veritas. J Clin Invest. (2012) 122:787-95. doi: 10.1172/JCI59643

253. Siedlecki J., Reiterer V., Leicht S., Foerster P., Kortum K., Schaller U., Priglinger S., Fuerweger C., Muacevic A., Eibl-Lindner K. Incidence of secondary glaucoma after treatment of uveal melanoma with robotic radiosurgery versus brachytherapy. Acta Ophthalmol. 2017;95(8):734-739.

254. Siiskonen H., Poukka M., Bykachev A. et al. Low numbers of tryptase+ and chymase+ mast cells associated with reduced survival and advanced tumor stage in melanoma. Melanoma Res., 2015, vol. 25(6), pp. 479-485.

255. Simiczyjew A., W^dzynska J., Kot M., Zi^tek M., Matkowski R., Hoang M.P., et al. Combinations of EGFR and MET inhibitors reduce proliferation and invasiveness of mucosal melanoma cells. J Cell Mol Med. 2023 Oct;27(19):2995-3008.

256. Simpson E.R. Melanoma of the ciliary body: a special problem. Can J Ophthalmol. 2004 Jun;39(4):365-71.

257. Simy R., Carrasco E., GarcHa-RamHrez M., Hern6ndez C. Angiogenic and antiangiogenic factors in proliferative diabetic retinopathy. Curr D iabetes Rev. 2006 Feb;2(l):71-98.

258. Simy R., Villarroel M., Corraliza L., Hernndez C., Garcia-RamHrez M. The retinal pigment epithelium: something more than a constituent of the blood-retinal barrier— implications for the pathogenesis of diabetic retinopathy. J Biomed Biotechnol. 2010;190724.

259. Singh A.D., Topham A.: Incidence of uveal melanoma in the United States: 19731997. Ophthalmology 2003, 110(5):956-961.

260. Singh A.D., Topham A. Survival rates with uveal melanoma in the United States 1973—1997. Ophthalmology. 2003;110(5):962-965.

261. Singh A.D., Turell M.E., Topham A.K.: Uveal melanoma: trends in incidence, treatment, and survival. Ophthalmology 2011, 118(9): 1881-1885.

262. Spencer K.R., Wang J., Silk A.W., Ganesan S., Kaufman H.L., Mehnert J.M. Biomarkers for immunotherapy: current developments and challenges. Am Soc Clin Oncol Educ Book. (2016) 35:e493-503.

263. Stalhammar G. Forty-year prognosis after plaque brachytherapy of uveal melanoma. 2020;10(1): 11297(1-10)..

264. Stang A., Schmidt-Pokrzywniak A., Lash T.L., Lommatzsch P.K., Taubert G., Bornfeld N., Jöckel K.H. Mobile phone use and risk of uveal melanoma: results of the risk factors for uveal melanoma case-control study // J. Natl. Cancer Inst. - 2009. - Vol. 101, № 2. - P. 120-123.

265. Stoll A: [A case from practice (345). 1. Suspicion of right-sided choroid melanoma-right-sided ocular melanosis. 2. Suspicion of type II neurofibromatosis--status following surgery of right-sided acoustic neurinoma in 1992]. Praxis (Bern 1994) 1996, 85(13):420-421.

266. Stoffelns B.M., Schoepfer K., Jochem T., Faldum A. Tumorregression maligner Aderhautmelanome nach Transpupillarer Thermotherapie (TTT) versus Ruthenium-Brachytherapie und Sandwichtherapie — eine vergleichende Analyse. Klin Monbl Augenheilkd. 2010;227(4):262-268.

267. Strauss-Albee D., Horowitz A., Parham P. Coordinated regulation of NK receptor expression in the maturing human immune system. Immunol., 2014, vol. 193(10), pp. 4871-4879.

268. Sun X., Kaufman P.D. Ki-67: more than a proliferation marker. Chromosoma 2018;127(2):175-86.

269. Sun W., Shen Z.Y., Zhang H. et al. Overexpression of HIF-1a in primary gallbladder carcinoma and its relation to vasculogenic mimicry and unfavourable prognosis. Oncol Rep 2012;27(6):1990-2002.

270. Szeligo B.M., Ivey A.D., Boone B.A. Poor Response to Checkpoint Immunotherapy in Uveal Melanoma Highlights the Persistent Need for Innovative Regional Therapy Approaches to Manage Liver Metastases. Cancers. 2021;13(14):3426.

271. Tan Y., Pan J., Deng Z., Chen T., Xia J, Liu Z., Zou C., Qin B. Front Immunol. 2023; 14:1161960.

272. The Cancer genome atlas program. The Website of the National Cancer Institute. Available from: https://portal.gdc.cancer.gov/ [Accessed 18th June 2025]

273. Thielmann C.M., Matull J., Roth S., Placke J.M., Chorti E, Zaremba A, et al. Genetic and clinical characteristics of ARID1A mutated melanoma reveal high tumor mutational load without implications on patient survival. Cancers (Basel). (2022) 14:2090.

274. Thielmann C.M., Chorti E., Matull J., Murali R., Zaremba A., Lodde G., et al. NF1-mutated melanomas reveal distinct clinical characteristics depending on tumour origin and respond favourably to immune checkpoint inhibitors. Eur J Cancer. (2021) 159:11324.

275. Thoralf Niendorf, Jan-Willem M. Beenakker, Sönke Langner, Katharina ErbEigner, Meritxell Bach Cuadra, Ebba Beller, Jason M. Millward, Thea Marie Niendorf & Oliver Stachs (2021): Ophthalmic Magnetic Resonance Imaging: Where Are We (Heading To)?, Current Eye Research, DOI: 10.1080/02713683.2021.1874021

276. Tobal K., Deuble K., Mccartney A. et al.Characterization of cellular infiltration in choroidal melanoma. Melanoma Res1993;3(1):63-5.

277. The Collaborative Ocular Melanoma Study Group: Report № 26. Development of Metastatic Disease After Enrollment in the COMS Trials for Treatment of Choroidal Melanoma / M. Diener-West [et al.] // Arch. Ophthalmol. - 2005. - Vol. 123, № 12. - P. 1639-1643.

278. Toivonen P.T., Kujala E. et al.Microcirculation and tumor-infiltrating macrophages in choroidal and ciliary body melanoma and corresponding metastases. Invest Ophthalmol Vis Sci 2004;45(1):1-6.

279. Toomey C.B., Fraser K., Thorson J.A., Goldbaum M.H., Lin J.H.: GNAQ and PMS1 Mutations Associated with Uveal Melanoma, Ocular Surface Melanosis, and Nevus of Ota. Ocul Oncol Pathol 2019, 5(4):267-272.

280. Toth T., Toth-Jakatics R., Jimi S. Cutaneous malignant melanoma: correlation between neovascularization and peritumor accumulation of mast cells overexpressing vascular endothelial growth factor. Hum Pathol, 2000, vol. 31, pp. 955-960.

281. Vacca, A., Ribatti D., Roncali L. Melanocyte tumour progression is associated with changes in angiogenesis and expression of the 67-kilodalton laminin receptor. Cancer, 1993, vol. 72, pp. 455-461.

282. Van den Bosch T., Vaarwater J., Verdijk R., Muller K., Kilif E., Paridaens D., de Klein A. Naus N. Risk factors associated with secondary enucleation after fractionated stereotactic radiotherapy in uveal melanoma. Acta Ophthalmol. 2015;93(6):555-560.

283. Van Hees C.L., de Boer A.Jager M.J., Bleeker J.C., Kakebeeke H.M., Crijns MB., Vandenbroucke JP, Bergman W: Are atypical nevi a risk factor for uveal melanoma? A case-control study. J Invest Dermatol 1994, 103(2):202-205.

284. Vrricchia G., Rossia F.W., Galdieroa M.R. et al. Physiological roles of mast cells: collegium internationale allergologicum update 2019. Int Arch Allergy Immunol, 2019, vol. 179, pp. 247-261.

285. Wallender et al. Mod Pathol. 2011 Aug; 24 (8): 1031-5.

286. Wang J., Li Z., Yin H.. The Future of Checkpoint Inhibitors in Uveal Melanoma: A Narrative Review. Ophthalmol Ther. 2024;13(5): 1103-1123.

287. Wang Z., Xie Y., Wang J.Q., Cheng Y., Fleishman J., Chen ZS., Chen Y.. Tebentafusp: a novel drug for the treatment of metastatic uveal melanoma. Drugs Today. 2023;59(3): 179-193.

288. Welch, R. & Malik, Kunal & Mayro, Eileen & Newman, Jennifer & Honig, Stephanie & Ang, Su Mae & Selzer, Evan & Acaba-Berrocal, Luis & McGarrey, Mark

& Graf, Alexander & Considine, Sean & Shields, Jerry & Shields, Carol. (2019). Uveal metastasis in 1111 patients: Interval to metastasis and overall survival based on timing of primary cancer diagnosis. Saudi Journal of Ophthalmology. 33. 10.1016/j.sjopt.2019.07.006.

289. Wespiser M., Neidhardt E., Negier S. Uveal melanoma: in the era of new treatments. Cancer Treat Rev. 2023 Sep; 119:102599.

290. Woodburn R., Danis R., Timmerman R., Witt Th., Ciulla Th., Worth R., Bank M., Coffman S. Preliminary experience in the treatment of choroidal melanoma with gamma knife radiosurgery. J Neurosurg. 2000;93(suppl 3):177-179.

291. Wu K. Redefining Tumor-Associated Macrophage Subpopulations and Functions in the Tumor Microenvironment. Front Immunol. 2020;4(11): 1731.

292. Xiang X., Wang J., Lu D., Xu X. Signal Transduct Target therapy. 2021;6:75.

293. Yang J., Manson D.K., Marr B..P, Carvajal R.D. Treatment of uveal melanoma: where are we now? Ther Adv Med Oncol. (2018) 10:1758834018757175.

294. Yavuzyigitoglu S., Koopmans A., Verdijk R.M., Vaarwater J., Eussen B., van Bodegom A, Paridaens D, Kili3 E, de Klein A. Rotterdam Ocular Melanoma Study Group. Uveal Melanomas with SF3B1 Mutations: A Distinct Subclass Associated with Late-Onset Metastases. 2016;123(5): Ophthalmology. 1118-1128.

295. Yazici G., Kiratli H., Ozyigit G., Sari S.Y., Cengiz M., Tarlan B., Mocan B.O., Zorlu F. Stereotactic Radiosurgery and Fractionated Stereotactic Radiation Therapy for the Treatment of Uveal Melanoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2017;98(1):152-158.

296. Yu, G.P., Hu D.N., McCormick S.A. Latitude and incidence of ocular melanoma // Photochem. Photobiol. - 2006. - Vol. 82, № 6. - P. 1621-1626.

297. Yonekawa, Y. Epidemiology and Management of Uveal Melanoma / Y. Yonekawa, I.K. Kim // Hematol. Oncol. Clin. North Am. - 2012. -Vol. 26, N 6. - P.1169-1184.

298. Zamuner F.T., Karia B.T.R., De Oliveira C.Z., Santos C.R.D., Carvalho A.L., Vettore A.L.. A comprehensive expression analysis of cancer testis antigens in head and neck squamous cell carcinoma revels MAGEA3/6 as a marker for recurrence. Molecular Cancer Therapeutics. 2015;14: 828-834. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-14-0796

299. Zhang S.X., Wang J.J., Dashti A., et al. Macrophage migration inhibitory factor levels in the vitreous of patients with proliferative diabetic retinopathy. Br J Ophthalmol. 2000 Jun;84(6):636-9.

300. Zhou T.J., Huang X.H., Gong L., Xiang L. Vasculogenic mimicry and hypoxia-inducible factor-1alpha expression in cervical squamous cell carcinoma. Genet Mol Res 2016;15(1):15017396.

301. Zitta K., Berndt R., Hess K., Fandrich F., Gurvich O., Sirvio K., et al. Transcriptomic characterization of GMP-compliant regulatory macrophages (TRI-001) under inflammatory and hypoxic conditions: a comparative analysis across macrophage subtypes. J Transl Med. (2025) 23:551.