Моделирование и химиопрофилактика рака предстательной железы в эксперименте тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат биологических наук Муразов, Ярослав Геннадьевич

• Муразов, Ярослав Геннадьевич
• кандидат биологических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Муразов, Ярослав Геннадьевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ, ПРИМЕНЯЕМЫХ В ДИССЕРТАЦИИ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Описательная эпидемиология рака предстательной железы.

1.2. Особенности биологии рака предстательной железы.

1.3. Эпидемиологические данные о механизмах развития и химиопрофилактике рака предстательной железы.

1.4. Простатическая интраэпителиальная неоплазия.

1.5. Схема канцерогенеза предстательной железы.

1.6. Экспериментальное моделирование канцерогенеза предстательной железы.

1.7. Химиопрофилактика рака предстательной железы.

1.7.1. Результаты доклинического изучения потенциальных химиопрофилактических агентов на моделях предрака и рака предстательной железы.

1.7.2. Химиопрофилактика рака предстательной железы в клинических исследованиях.

1.7.3. Пилотные клинические исследования по химиопрофилактике рака предстательной железы с оценкой промежуточных биомаркеров повышенного риска и частоты рака.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Животные, их содержание и использование.

2.2. Карантин.

2.3. Корм и питьевая вода.

2.4. Препараты и реактивы.

2.5. Дизайн исследования.

2.5.1. Схема индукции канцерогенеза предстательной железы.

2.5.2. Описание основных этапов индукции канцерогенеза предстательной железы.

2.5.3. Рандомизация животных, формирование экспериментальных групп.

2.6. Протоколы введения веществ и препаратов.

2.7. Аутопсия и гистологическая обработка тканей.

2.8. Методика гистологического исследования.

2.9. Методы оценки влияния фармакологических средств на параметры канцерогенеза простаты.

2.10. Статистическая обработка результатов.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Результаты исследования интактных крыс.

3.2. Результаты изучения антиканцерогенной активности фармацевтической субстанции «Ропрен» и селена (в виде селенита натрия) на комбинированной модели канцерогенеза предстательной железы.

3.2.1. Оценка ежедневного потребления селенита натрия с питьевой водой.

3.2.2. Влияние масляного раствора фармацевтической субстанции «Ропрен» и селена на показатели выживаемости и динамику массы тела крыс при канцерогенезе предстательной железы.

3.2.3 Влияние масляного раствора фармацевтической субстанции «Ропрен» и селена на развитие простатической интраэпителиальной неоплазии.

3.2.4. Влияние масляного раствора фармацевтической субстанции «Ропрен» и селена на развитие рака предстательной железы.

3.2.5. Влияние масляного раствора фармацевтической субстанции «Ропрен» и селена на развитие опухолей других органов и тканей.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Моделирование и химиопрофилактика рака предстательной железы в эксперименте»

Актуальность проблемы

РПЖ - мировая социальная проблема, одно из наиболее частых и тяжелых заболеваний у мужчин в развитых странах мира. В XXI веке РПЖ стал одним из главных виновников смерти мужчин от злокачественных новообразований. Неуклонный рост заболеваемости и смертности от РПЖ объясняется, во-первых, ростом доли мужчин пожилого возраста, а во-вторых, низкой эффективностью профилактических мероприятий. Перспективным направлением в системе профилактики РПЖ является химиопрофилактика, которая предполагает использование средств синтетического и природного происхождения, способных вызвать ингибирование и/или реверсию предопухолевых (ПИН) и опухолевых изменений ПЖ. РПЖ является одной из наиболее подходящих локализаций для химиопрофи-лактики в связи с тем, что это одна из наиболее частых злокачественных опухолей; ПИН и микроочаги аденокарциномы имеются у большого числа здоровых мужчин; РПЖ растет очень медленно, до появления клинических симптомов имеет длительный латентный период, а индолентные формы РПЖ могут длительно сдерживаться химиопрофилактикой и не переходить в агрессивную злокачественную опухоль [102,108]. Можно обосновано утверждать, что химиопрофилактика РПЖ показана большой части популяции мужчин [102,175].

В последние десятилетия в мире активно ведется поиск эффективных и безопасных средств для химиопрофилактики РПЖ. Моделирование канцерогенеза простаты является наиболее трудной областью экспериментальной онкологии. Комбинированные двухстадийные модели канцерогенеза простаты с введением в качестве инициатора канцерогена и промотора — препаратов тестостерона, позволяют смоделировать все этапы канцерогенеза ПЖ: ПИН, локализованный, местно-распространенный и генерализованный РПЖ, и являются максимально приближенными к патологии простаты человека [29,41,118]. Однако отсутствие единой системы количественных характеристик комбинированных моделей не всегда позволяет адекватно сравнивать эффективность тестируемых объектов. В связи с этим, одной из задач исследования явилась разработка собственной оригинальной модификации комбинированной модели канцерогенеза ПЖ и методики количественной оценки химиопрофилактических эффектов выбранных объектов.

В настоящее время у достаточно большого количества лекарственных препаратов, пищевых и непищевых веществ выявлена способность тормозить канцерогенез ПЖ [171,175]. При этом лишь для ингибиторов 5а-редуктазы имеются убедительные данные о способности тормозить канцерогенез ПЖ [64,150]. Но анализ результатов крупномасштабных клинических исследований выявил у ингибиторов 5а-редуктазы ряд серьезных неблагоприятных эффектов. В научных кругах продолжается дискуссия о возможном повышении частоты более агрессивных форм РПЖ на фоне приема препаратов данной группы [102,170]. Ингибиторы 5а-редуктазы способны значительно снижать уровень ПСА, что затрудняет раннюю диагностику РПЖ, и обладают серьезными побочными эффектами, связанными с антиандрогенным действием этих препаратов [188]. Анализ соотношения «риск - польза» для ингибиторов 5а-редуктазы ставит под сомнение возможность их применения у вполне здоровых мужчин с целью химиопрофилактики РПЖ [170].

К моменту начала данного исследования перспективным средством для химиопрофилактики РПЖ считался селен. Известно, что недостаток селена в организме человека ассоциирован с повышенным риском развития злокачественных опухолей различных локализаций [2]. В эпидемиологических и рандомизированных клинических исследованиях была показана способность селенсодержащих соединений снижать риск развития РПЖ [44,53,66]. Однако досрочно завершившееся крупномасштабное клиническое исследование SELECT (The Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial), в котором селен в виде L-селенометионина не предупреждал развитие РПЖ, внесло явные противоречия в вопрос применения селена для химиопрофилактики РПЖ. Дискуссия о причинах неудачи SELECT продолжается и сегодня [102,108,175]. Свою негативную роль, безусловно, сыграли неоднозначность и недостаточность доклинических данных об антиканцерогенных свойствах соединений селена в отношении РПЖ [117,126,131,181]. Поэтому одним из объектов нашего исследования было выбрано неорганическое соединение селена - селенит натрия.

Существенным требованием к потенциальным средствам для химиопрофилактики является не только наличие антиканцерогенной активности, но и сравнительно низкая токсичность, так как химиопрофилактика - это длительный процесс, длящийся иногда десятилетия. Данным требованиям удовлетворяют средства растительного происхождения. В связи с этим, вторым объектом для изучения антиканцерогенных свойств была выбрана фармацевтическая субстанция «Ропрен», представляющая собой концентрат полипренолов высокой степени очистки, выделенных из хвои ели европейской (Picea abies L.). Фармацевтическая субстанция «Ропрен» является действующим компонентом отечественного гепатопротекторного лекарственного препарата «Ропрен», который представляет собой 25% раствор активной субстанции в растительном масле [20]. До настоящего времени химиопрофилактические свойства полипренолов на моделях канцерогенеза ПЖ изучены не были. Учитывая антиоксидантные свойства полипренолов, их способность стимулировать противоопухолевые иммунные реакции, а также важнейшую роль в долихолфосфатном цикле, можно предположить наличие у них химиопрофилактических эффектов в отношении РПЖ [33,34,120,141].

Диссертационная работа посвящена изучению химиопрофилактических эффектов селенита натрия и фармацевтической субстанции «Ропрен» на собственной оригинальной модификации комбинированной модели канцерогенеза ПЖ, которая отражает все его этапы, и является максимально приближенной к патологии ПЖ человека.

Цель исследования

Разработка новой модификации комбинированной модели канцерогенеза ПЖ и изучение химиопрофилактических эффектов перспективных антиканцерогенных агентов.

Задачи исследования

1. Разработать новую оригинальную модификацию комбинированной модели индукции предопухолевых и опухолевых изменений ПЖ у самцов крыс, пригодной для тестирования антиканцерогенных средств, с использованием схемы двухстадийного канцерогенеза: инициация канцерогеном М-метил-]ЧГ-нитрозомочевиной и промоция пролонгированным препаратом тестостерона.

2. Разработать методику оценки антиканцерогенной активности тестируемых объектов путем анализа параметров развития предопухолевых и опухолевых изменений в ткани предстательной железы и показателей продолжительности жизни животных.

3. Провести изучение антиканцерогенной активности фармацевтической субстанции «Ропрен» на собственной модификации комбинированной модели канцерогенеза ПЖ.

4. Провести изучение антиканцерогенной активности селенита натрия на собственной модификации комбинированной модели канцерогенеза ПЖ и сравнить эффекты селенита натрия и фармацевтической субстанции «Ропрен».

Научная новизна исследования

Разработана новая оригинальная модификация комбинированной модели канцерогенеза ПЖ у самцов крыс, отличающаяся тем, что вместо фармакологической кастрации проводится хирургическая кастрация, а вместо «короткоживущего» препарата тестостерона используется пролонгированная лекарственная форма тестостерона. Впервые на комбинированной модели канцерогенеза ПЖ изучены антиканцерогенные свойства фармацевтической субстанции «Ропрен» и неорганического соединения селена - селенита натрия.

Научно-практическая значимость работы

В результате проведенного исследования были получены результаты, имеющие важное практическое значение:

1. Разработанная модификация комбинированной модели предопухолевых и опухолевых изменений ПЖ пригодна для изучения антиканцерогенных средств, потенциально применимых для химиопрофилактики РПЖ у человека.

2. Известный антиканцерогенный агент селен в виде селенита натрия, вводимый с питьевой водой в течение длительного времени в период промоции/прогрессии канцерогенеза, проявил слабое и неоднозначное действие на развитие РПЖ и не влиял достоверно на развитие ПИН у самцов крыс, потребляющих корм с адекватным содержанием селена.

3. Фармацевтическая субстанция «Ропрен» эффективно предупреждала развитие ПИН и РПЖ, в связи с чем лекарственный препарат «Ропрен» может быть рекомендован для клинических испытаний у мужчин, находящихся в группе повышенного риска развития РПЖ, с целью установления возможности его применения по новому показанию: в качестве безопасного негормонального лекарственного средства для первичной и вторичной химиопрофилактики РПЖ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Предложена новая экспериментальная модель индукции предопухолевых и опухолевых изменений ПЖ у крыс для тестирования антиканцерогенных средств, основанная на двухстадийном канцерогенезе: инициация канцерогеном Ы-метил-К-нитрозомочевиной и промоция пролонгированным препаратом тестостерона.

2. Методика оценки эффективности тестируемых объектов включает оценку общей частоты ПИН и РПЖ, частоты ПИН и РПЖ в каждом отделе ПЖ, частоты ПИН и РПЖ отдельно для одного, двух и более отделов ПЖ, частоты метастатических форм РПЖ; множественности ПИН и РПЖ, рассчитываемую на крысу из группы и опухоленосителя; оценку сроков обнаружения ПИН, РПЖ и его метастатических форм; анализ гистологических типов индуцированных ПИН и РПЖ.

3. Селенит натрия, вводимый с питьевой водой (4 мг/л) в течение 52 недель, достоверно уменьшал только множественность РПЖ, но не влиял достоверно на частоту РПЖ и показатели развития ПИН у самцов крыс с индуцированным канцерогенезом ПЖ и потребляющих корм с адекватным содержанием селена.

4. Фармацевтическая субстанция «Ропрен», вводимая в дозе 12,5 мг/кг в течение 52 недель, оказала выраженное антиканцерогенное действие, достоверно снижая частоту и множественность как РПЖ, так и ПИН, у самцов крыс с индуцированным канцерогенезом ПЖ.

5. Выявлено новое средство - фармацевтическая субстанция «Ропрен», предупреждающая развитие предопухолевых и опухолевых изменений ПЖ в эксперименте, превосходящее по своей антиканцерогенной активности селенит натрия и выгодно отличающееся по эффективности и безопасности от других известных на сегодня ингибиторов канцерогенеза простаты.

Апробация диссертации

Основные результаты работы были представлены на отечественных и международных научных форумах: 9-м и 10-м Российском научно-образовательном форуме «Мужское здоровье и долголетие» (Москва, 2011, 2012), XVIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2011), 7-й Российской конференции по фундаментальной онкологии «Петровские чтения» (Санкт-Петербург, 2011), Международной научно-практической конференции, посвященной 110-летию кафедры урологии и андрологии Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования «Актуальные вопросы урологии и андрологии» (Санкт-Петербург, 2011), VI Конгрессе Российского общества онкоурологов (Москва, 2011), XVII Межгородской конференции молодых ученых «Актуальные проблемы патофизиологии» (Санкт-Петербург, 2011), X региональной научно-практической конференции урологов Западной Сибири «Актуальные вопросы диагностики и лечения урологических заболеваний» (Белокуриха, 2011), 2-й Всероссийской конференции молодых ученых-онкологов (Санкт-Петербург, 2012).

Основные результаты и положения диссертационного исследования полностью отражены в публикациях.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 15 научных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 133 страницах, иллюстрирована 35 рисунками и 10 таблицами. Работа состоит из введения, обзора литературы (глава 1), описания материалов и методов исследования (глава 2), изложения результатов собственных исследований (глава 3), их обсуждения (глава 4), выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 194 источника, в том числе 21 - отечественный и 173 -зарубежных.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Муразов, Ярослав Геннадьевич

ВЫВОДЫ

1. Создана оригинальная модификация комбинированной модели индукции предопухолевых и опухолевых изменений ПЖ у крыс, основанная на двухстадийном канцерогенезе: инициация канцерогеном МНМ и промоция андрогеном, отличающаяся тем, что вместо фармакологической кастрации проводится хирургическая кастрация, а вместо «короткоживущего» препарата тестостерона используется пролонгированная лекарственная форма тестостерона.

2. Методика комбинированного моделирования, заключающаяся в хирургической кастрации самцов крыс, введении пролонгированного препарата тестостерона Омнадрена 250 в дозе 833 мг/кг, введении канцерогена МНМ в дозе 50 мг/кг с последующей длительной промоцией Омнадреном 250 в дозе 16,7 мг/кг, позволяет получить все этапы канцерогенеза ПЖ, характерные для человека: предрак (ПИН), местно-распространенный и метастатический РПЖ, и является пригодной для поиска и изучения средств химиопрофилактики РПЖ.

3. Модификация модели канцерогенеза ПЖ позволяет получить ПИН с общей частотой 76,5%. Частота ПИН в дорсолатеральном отделе составляет 70,6%), в вентральном отделе - 47,1%, в переднем отделе - 35,3%. Наиболее часто ПИН представлена пучкообразной формой, реже - микрососочковой и крибриформной формами.

4. Модификация модели канцерогенеза ПЖ позволяет получить РПЖ с общей частотой 64,7%. Частота РПЖ в дорсолатеральном отделе составляет 58,8%, в переднем отделе - 29,4%, в вентральном отделе - 5,9%. Частота метастатических форм РПЖ составляет 32,4%. По гистологическому типу все индуцированные опухоли ПЖ являются аденокарциномами, в основном, низкой степени дифференцировки (индекс Глисона 7-10).

5. Селенит натрия, вводимый с питьевой водой (4 мг/л) в течение 52 недель, достоверно снижает только множественность РПЖ на крысу из группы на 44,6% и множественность РПЖ на крысу-опухоленосителя на 25,4%, но не влияет достоверно на частоту РПЖ и развитие ПИН у самцов крыс с индуцированным канцерогенезом ПЖ, потребляющих корм с адекватным содержанием селена.

6. Антиканцерогенные свойства полипренолов фармацевтической субстанции "Ропрен", вводимых в виде масляного раствора в дозе 12,5 мг/кг перорально в течение 52 недель, превосходят эффекты селенита натрия. Ропрен достоверно снижает общую частоту ПИН с 76,5% до 44,8% и множественность ПИН на крысу из группы на 48,4%, а также - общую частоту РПЖ с 64,7% до 34,5%, множественность РПЖ на крысу из группы на 63,4%, множественность РПЖ на крысу-опухоленосителя на 30,6% у самцов крыс с индуцированным канцерогенезом ПЖ.

Практические рекомендации

Разработанная модификация комбинированной модели рекомендуется для поиска и доклинического тестирования потенциальных средств для химиопрофилактики РПЖ. Количественная оценка антиканцерогенных эффектов должна включать определение показателей общей частоты ПИН и РПЖ, частоты ПИН и РПЖ в каждом отделе ПЖ, частоты ПИН и РПЖ отдельно для одного, двух и более отделов ПЖ, частоты метастатических форм РПЖ; множественности ПИН и РПЖ, рассчитываемую на крысу из группы и опухоленосителя; оценку сроков обнаружения ПИН, РПЖ и его метастатических форм; анализ гистологических типов индуцированных ПИН и РПЖ.

Лекарственный препарат «Ропрен» рекомендуется для клинических испытаний с целью установления возможности его применения по новому показанию: в качестве негормонального лекарственного средства для первичной и вторичной химиопрофилактики РПЖ. В клинические испытания рекомендуется включить мужчин с факторами риска РПЖ (избыточная калорийность пищи, повышенное потребление жира, мяса, животных продуктов, недостаточное потребление растительных продуктов; ожирение, сахарный диабет, метаболический синдром; гиподинамия; подвергавшиеся воздействию химических канцерогенов и ионизирующей радиации), пациентов с ПИН и микроочаговым латентным (индолентным) РПЖ. Рекомендуемая начальная суточная доза препарата «Ропрен» для клинических испытаний должна составить:

D4(cy6cT)= (12,5 мг/кг х7,0)/39 = 2,2 мг/кг

Оч(препарат) = 2,2/0,25 = 8,8 мг/кг, где

12,5 мг/кг - доза фармацевтической субстанции «Ропрен», использованная в эксперименте;

7,0 и 39 - коэффициенты пересчета доз для крысы и человека через площадь поверхности тела (по Freireich Е. J., 1966);

0,25 - количественное содержание активной фармацевтической субстанции в препарате «Ропрен» (25±1 г в 100 г препарата).

Селенит натрия требует дальнейшего изучения для установления возможности его применения в качестве средства химиопрофилактики РПЖ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Муразов, Ярослав Геннадьевич, 2012 год

1. Аполихин О.И., Сивков A.B., Бешлиев Д.А. и др. Анализ урологической заболеваемости в Российской Федерации в 2002-2009 годах по данным официальной статистики // Эксперим. и клин. урол. 2011. - № 1. -С. 4-10.

2. Беспалов В.Г. Применение селена для профилактики и в комплексном лечении злокачественных опухолей // Медлайн экспресс. 2002. - № 6. -С. 36-38.

3. Беспалов В.Г. Питание и рак. Диетическая профилактика онкологических заболеваний. -М., 2008. 176 с.

4. Беспалов В.Г., Некрасова В.Б. Лечебно-профилактические средства из биомассы дерева. СПб.: Изд-во Политехи, ун-та, 2007. - 192 с.

5. Болезни предстательной железы / Под ред. Ю.Г. Аляева. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 240 с.

6. Воробьев A.B., Крживицкий П.И. Перспективы профилактики, диагностика и стадирование рака предстательной железы // Практ. онкол. -2008.-Т. 9, №2.-С. 71-82.

7. Голованова Е.В., Винницкая Е.В., Шапошникова H.A. и др. Эффективность нового растительного гепатопротектора ропрен в терапии больных с неалкогольным стеатогепатитом // Экспер. и клин, гастроэнтерол. -2010,-№7. -С. 97-102.

8. ГОСТ Р 53434-2009. Принципы надлежащей лабораторной практики. -Введ. 2009-12-02. -М.: Стандартинформ, 2010. 25 с.

9. Злокачественные новообразования в России в 2009 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: ФГУ "МНИОИ им. П.А. Герцена" Минздравсоцразвития России.-2011.-260 с.

10. Имянитов E.H. Эпидемиология и биология рака простаты // Практ. онкол. 2008. - Т. 9, № 2. - С. 57-64.

11. Клиническая урология / Под ред. Б.П. Матвеева. М., ООО «Издательский дом «АБВ-пресс», 2011. - С. 491-564.

12. Клинические рекомендации Европейской ассоциации урологов. М.: ООО «ИД АБВ-пресс», 2011. С. 11-12.

13. Ключарев Б.В. Экспериментальные новообразования предстательной железы и их гормонотерапия / Под ред. J1.M. Шабада. СПб.: Медгиз, 1954. -255 с.

14. Лаптева E.H., Рощин В.И., Султанов B.C. Специфическая активность полипренольного препарата "Ропрен" (Bioeffective® R) при токсическом поражении печени в эксперименте // Клин, питание. 2007. - № 3. - С. 28325.

15. Основы медицинской статистики в области охраны здоровья // Руководство по профилактической медицине / Под общей ред. М.П. Захарченко, Ю.А. Щербука. Том I. Базисные сведения. СПб.: Крисмас+, 2010. - С. 181-292.

16. Рак простаты / Под ред. У.К. Оха, Д. Логью. Пер. с англ. М.: ООО "Рид Элсивер", 2009. - 174.

17. Сивков A.B., Ощепков В.Н. Фармакотерапия доброкачественной гиперплазии и рака предстательной железы. Финастерид: 20 лет клинической практики лечения больных аденомой предстательной железы // Consilium Medicum. 2006. - T. 8, № 4. - С. 43^7.

18. Материалы международной конференции / Под ред. А.Б. Жебруна. СПб.: ФГУН НИИЭМ им. Пастера Роспотребнадзора, 2010. - С. 136-137.

19. Султанов B.C., Лаптева Е.Н., Рощин В.И. и др. Клиническое исследование гепатопротектора "Ропрен" при заболеваниях гепатобилиарной системы // Гастроэнтерол. Санкт-Петербурга. 2010. - № 4. - С. 7-11.

20. Aboseif S., Shonohara К., Weidner N. The significance of prostatic intraepithelial neoplasia // Br. J. Urol. 1995. - Vol. 76. - P. 355-359.

21. Adhami V.M., Siddiqui I.A., Sarfaraz S. et al. Effective prostate cancer chemopreventive intervention with green tea polyphenols in the TRAMP model depends on the stage of the disease // Clin. Cancer Res. 2009. - Vol. 15. - 19471953.

22. Alkhenizan A., Hafez K. The role of vitamin E in the prevention of cancer: a meta-analysis of randomized controlled trials // Ann. Saudi Med. 2007. - Vol. 27.-P. 409-414.

23. Allen N.E., Appleby P.N., Roddam A.W. et al. Plasma selenium concentration and prostate cancer risk: results from the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) // Am. J. Clin. Nutr. 2008. - Vol. 88.-P. 1567-1575.

24. Andriole G.L., Bostwick D.G., Brawley O.W. et al. Effect of dutasteride on the risk of prostate cancer // N. Engl. J. Med. 2010. - Vol. 362. - P. 1192-1202.

25. Aquilina J.W., McKinney L., Pacelli A. et al. High grade prostatic intraepithelial neoplasia in military working dogs with and without prostate cancer//Prostate. 1998.-Vol. 36.-P. 189-193.

26. Arruzazabala M.L., Más R., Molina V. et al. Effect of D-004, a lipid extract from the Cuban royal palm fruit, on atypical prostate hyperplasia induced by phenylephrine in rats // Drugs R.D. 2006. - Vol. 7. - P. 233-241.

27. Arunkumar A., Vijayababu M.R., Venkataraman P. et al. Chemoprevention of rat prostate carcinogenesis by diallyl disulfide, an organosulfur compound of garlic // Biol. Pharm. Bull. 2006. - Vol. 29. - P. 375-379.

28. Astorg P. Dietary N-6 and N-3 polyunsaturated fatty acids and prostate cancer risk: a review of epidemiological and experimental evidence // Cancer Causes Control. 2004. - Vol. 15 - P. 367-386.

29. Banach-Petrosky W., Ouyang X., Gao H. et al. Vitamin D inhibits the formation of prostatic intraepithelial neoplasia in Nkx3.1; Pten mutant mice // Clin. Cancer Res. 2006. - Vol. 12.-P. 5895-5901.

30. Barve A., Khor T.O., Reuhl K. et al. Mixed tocotrienols inhibit prostate carcinogenesis in TRAMP mice // Nutr. Cancer. 2010. - Vol. 62. - P. 789-794.

31. Bentinger M., Tekle M., Brismar K. et al. Stimulation of coenzyme Q synthesis // Biofactors. 2008. - Vol. 32. - P. 99-111.

32. Bergamini E., Bizzarri R., Cavallini G. et al. Ageing and oxidative stress: a role for dolichol in the antioxidant machinery of cell membranes? // J. Alzheimers Dis.-2004.-Vol. 6.-P. 129-135.

33. Berggren M., Sittadjody S., Song Z. et al. Sodium selenite increases the activity of the tumor suppressor protein, PTEN, in DU-145 prostate cancer cells // Nutr. Cancer. 2009. - Vol. 61. - P. 322-331.

34. Berquin I.M., Min Y., Wu R. et al. Modulation of prostate cancer genetic risk by omega-3 and omega-6 fatty acids // J. Clin. Invest. 2007. - Vol. 117. - P. 1866-1875.

35. Bisson J.F., Guardia-Llorens M.A., Hidalgo S. et al. Protective effect of Acticoa powder, a cocoa polyphenolic extract, on prostate carcinogenesis in Wistar-Unilever rats // Eur. J. Cancer Prev. 2008. - Vol. 17. - P. 54-61.

36. Boileau T.W., Liao Z., Kim S. et al. Prostate carcinogenesis in N-methyl-N-nitrosourea (NMU)-testosterone-treated rats fed tomato powder, lycopene, or energy-restricted diets // J. Natl. Cancer Inst. 2003. - Vol. 95. - P. 1578-1586.

37. Bosland M.C. Sex steroids and prostate carcinogenesis: integrated, multifactorial working hypothesis // Ann. NY Acad. Sci. 2006. - Vol. 1089. - P. 168-176.

38. Bostwick D.G., Amin M.B., Dundore P. et al. Architectural patterns of highgrade prostatic intraepithelial neoplasia // Hum. Pathol. 1993. - Vol. 24. P. 298310.

39. Breau R.H., Karnes R.J., Jacobson D.J. et al. The association between statin use and the diagnosis of prostate cancer in a population based cohort // J Urol. -2010-Vol. 184(2).-P. 494-499.

40. Brinkman M., Reulen R.C., Kellen E. et al. Are men with low selenium levels at increased risk of prostate cancer? // Eur. J. Cancer. 2006. - Vol. 42. - P. 2463-2471.

41. Brooks J.D., Metter E.J., Chan D.W. et al. Plasma selenium level before diagnosis and the risk of prostate cancer development// J. Urol. 2001. - Vol. 166. -P. 2034-2038.

42. Bunker C.H., McDonald A.C., Evans R.W. et al. A randomized trial of lycopene supplementation in Tobago men with high prostate cancer risk // Nutr. Cancer. 2007. - Vol. 57.-P. 130-137.

43. Cancer Incidence in Five Continents, Volume IX. Ed. by M.P. Curado, B.Edwards, H.R. Shin et al. - IARC Sci. Publ. No. 160. - Lyon, France: International Agency for Research on Cancer. - 2008. - 837 ps.

44. Caporali A., Davalli P., Astancolle S. et al. The chemopreventive action of catechins in the TRAMP mouse model of prostate carcinogenesis is accompanied by clusterin over-expression // Carcinogenesis. 2004. - Vol. 25. - P. 2217-2224.

45. Chiang C.F., Son E.L., Wu G.J. Oral treatment of the TRAMP mice with doxazosin suppresses prostate tumor growth and metastasis // Prostate. 2005. -Vol. 64.-P. 408^118.

46. Cho Y.M., Takahashi S., Asamoto M. et al. Suppressive effects of antiandrogens, finasteride and flutamide on development of prostatic lesions in a transgenic rat model // Prostate Cancer Prostatic Dis. 2007. - Vol. 10. - P. 378383.

47. Christov K.T., Moon R.C., Lantvit D.D. et al. Prostate intraepithelial neoplasia in Noble rats, a potential intermediate endpoint for chemoprevention studies // Eur. J. Cancer. 2004. - Vol. 40. - P. 1404-1411.

48. Chun J.Y., Nadiminty N., Lee S.O. et al. Mechanisms of selenium down-regulation of androgen receptor signaling in prostate cancer // Mol. Cancer Ther. -2006.-Vol. 5.-P. 913-918.

49. Clark L.C., Dalkin B., Krongrad A. et al. Decreased incidence of prostate cancer with selenium supplementation: results of a double-blind cancer prevention trial//Br. J. Urol. 1998.-Vol. 81.-P. 730-734.

50. Corcoran N.M., Najdovska M., Costello A.J. Inorganic selenium retards progression of experimental hormone refractory prostate cancer // J. Urol. 2004. -Vol. 171 (2 Pt 1).-P. 907-910.

51. Diwadkar-Navsariwala V., Prins G.S., Swanson S.M. et al. Selenoprotein deficiency accelerates prostate carcinogenesis in a transgenic model // Proc. Natl Acad. Sci. USA.-2006.-Vol. 103.-P. 8179-8184.

52. Dong Y., Lee S.O., Zhang H. et al. Prostate specific antigen expression is down-regulated by selenium through disruption of androgen receptor signaling // Cancer Res. 2004. - Vol. 64. - P. 19-22.

53. Dunning W.F. Prostate cancer in the rat // J. Natl Cancer Inst. Monogr. -1963.-Vol. 12.-P. 351-369.

54. Eble J.N., Sauter G., Epstein J.I. et al. Pathology and Genetics of Tumours of the Urinary System and Male Genital Organs. Lyon: IARC Press, - 2004. -359 ps.

55. Eggens I., Elmberger P.G. Studies on the polyisoprenoid composition in hepatocellular carcinomas and its correlation with their differentiation // APMIS. -1990.-Vol. 98.-P. 535-542.

56. Endogenous Hormones and Prostate Cancer Collaborative Group, Roddam A.W., Allen N.E. et al. Endogenous sex hormones and prostate cancer: a collaborative analysis of 18 prospective studies // J. Natl Cancer Inst. 2008. -Vol. 100.-P. 170-183.

57. Epstein J.I. Precursor lesions to prostatic adenocarcinoma // Virchows Arch. -2009.-Vol. 454.-P. 1-16.

58. Ercole B., Parekh D.J. Methods to predict and lower the risk of prostate cancer // Sci. World J. 2011. - Vol. 11. - P. 742-748.

59. Esmat A.Y., Refaie F.M., Shaheen M.H., Said M.M. Chemoprevention of prostate carcinogenesis by DFMO and/or finasteride treatment in male Wistar rats//Tumori.-2002.-Vol. 88.-P. 513-521.

60. Etminan M., FitzGerald J.M., Gleave M., Chambers K. Intake of selenium in the prevention of prostate cancer: a systematic review and meta-analysis // Cancer Causes Control.-2005.-Vol. 16.-P. 1125-1131.

61. Fares F., Azzam N., Appel B. et al. The potential efficacy of 3,3'-diindolylmethane in prevention of prostate cancer development // Eur. J. Cancer Prev.-2010.-Vol. 19.-P. 199-203.

62. Farwell W.R., D'Avolio L.W., Scranton R.E. et al. Statins and prostate cancer diagnosis and grade in a veterans population // J Natl Cancer Inst. 2011. -Vol. 103(11).-P. 885-892.

63. Fizazi K., Navone N.M. Modèles précliniques de cancer de la prostate // Bull Cancer. 2005. - Vol. 92. - P. 129-141.

64. Gasparian A.V., Yao Y.J., Lu J. et al. Selenium compounds inhibit I kappa B kinase (IKK) and nuclear factor-kappa B (NF-kappa B) in prostate cancer cells // Mol. Cancer Ther. 2002. -Vol. l.-P. 1079-1087.

65. Gazi M.H., Gong A., Donkena K.V., Young C.Y. Sodium selenite inhibits interleukin-6-mediated androgen receptor activation in prostate cancer cells via upregulation of c-Jun // Clin. Chim. Acta. 2007. - Vol. 380. - P. 145-150.

66. Gaziano J.M., Glynn R.J., Christen W.G. et al. Vitamins E and C in the prevention of prostate and total cancer in men. The Physicians' Health Study II Randomized Controlled Trial // JAMA. 2009. - Vol. 301. - P. 52-62.

67. Gleason D.F. Histologic grading of prostate cancer: a perspective // Hum. Pathol. 1992. - Vol. 23. - P. 273-279.

68. Goeman L., Joniau S., Ponette D. et al. Is low-grade prostatic intraepithelial neoplasia a risk factor for cancer? // Prostate Cancer Prostatic Dis. 2003. - Vol. 6.-P. 305-310.

69. Goetzl M.A., Vanveldhuizen P.J., Thrasher J.B. Effects of soy phytoestrogens on the prostate // Prostate Cancer Prostatic Dis. 2007. - Vol. 10. -P. 216-223.

70. Greenberg N.M., DeMayo F., Finegold M.J. et al. Prostate cancer in a transgenic mouse // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. - Vol. 92. - P. 34393443.

71. Gronberg H. Prostate cancer epidemiology // Lancet. 2003. - Vol. 361. -P. 859-864.

72. Gupta S., Adhami V.M., Subbarayan M. et al. Suppression of prostate carcinogenesis by dietary supplementation of celecoxib in transgenic adenocarcinoma of the mouse prostate model // Cancer Res. 2004. - Vol. 64. - P. 3334-3343.

73. Gupta S., Ahmad N., Marengo S.R. et al. Chemoprevention of prostate carcinogenesis by alpha-difluoromethylornithine in TRAMP mice // Cancer Res. -2000.-Vol. 60.-P. 5125-5133.

74. Harper C.E., Cook L.M., Patel B.B. et al. Genistein and resveratrol, alone and in combination, suppress prostate cancer in SV-40 tag rats // Prostate. 2009. -Vol. 69.-P. 1668-1682.

75. Harper C.E., Patel B.B., Cook L.M. et al. Characterization of SV-40 Tag rats as a model to study prostate cancer // BMC Cancer. 2009. - Vol. 9:30.

76. Harper C.E., Patel B.B., Wang J. et al. Epigallocatechin-3-Gallate suppresses early stage, but not late stage prostate cancer in TRAMP mice: mechanisms of action // Prostate. 2007. - Vol. 67. - P. 1576-1589.

77. Harper C.E., Patel B.B., Wang J. et al. Resveratrol suppresses prostate cancer progression in transgenic mice // Carcinogenesis. 2007. - Vol. 28. - P. 1946-1953.

78. Hatfield D.L., Gladyshev V.N. The Outcome of Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT) reveals the need for better understanding of selenium biology // Mol. Interv. 2009. - Vol. 9. - P. 18-21.

79. Heinonen O.P., Albanes D., Virtamo J. et al. Prostate cancer and supplementation with alpha-tocopherol and beta-carotene: incidence and mortality in a controlled trial // J. Natl. Cancer Inst. 1998. - Vol. 90. - P. 440^146.

80. Helzlsouer K.J., Huang H.Y., Alberg A.J. et al. Association between alpha-tocopherol, gamma-tocopherol, selenium, and subsequent prostate cancer // J. Natl Cancer Inst. 2000. - Vol. 92. - P. 2018-2023.

81. Hsing A.W. Hormones and prostate cancer: what's next? // Epidemiol. Rev. -2001.-Vol. 23.-P. 42-58.

82. Hsing A.W., Chokkalingam A.P. Prostate cancer epidemiology // Front Biosci.- 2006. -Vol. 11.-P. 1388-1413.

83. Husbeck B., Peehl D.M., Knox S.J. Redox modulation of human prostate carcinoma cells by selenite increases radiation-induced cell killing // Free Radic. Biol. Med. 2005. - Vol. 38. - P. 50-57.

84. Hwang Y.W., Kim S.Y., Jee S.H. et al. Soy food consumption and risk of prostate cancer: a meta-analysis of observational studies // Nutr Cancer. 2009. -Vol. 61.-P. 598-606.

85. IARC Working Group on the Evaluation of Cancer Preventive Agents. Carotenoids. IARC Handbooks of Cancer Prevention. - Vol. 2. - France: International Agency for Research on Cancer, 1998. - 326 ps.

86. Imaida K., Tamano S., Kato K. et al. Lack of chemopreventive effects of lycopene and curcumin on experimental rat prostate carcinogenesis // Carcinogenesis. 2001. - Vol. 22. - P.467-472.

87. Jacobs E.J., Newton C.C., Stevens V.L., Gapstur S.M. A large cohort study of long-term acetaminophen use and prostate cancer incidence // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2011. - Vol. 20. - P. 1322-1328.

88. Jemal A., Siegel R., Ward E. et al. Cancer statistics, 2009 // CA Cancer J. Clin. 2009. - Vol. 59. - P. 225-249.

89. Jian L., Lee A.H., Binns C.W. Tea and lycopene protect against prostate cancer // Asia Pac. J. Clin. Nutr. 2007. - Vol. 16 (Suppl. 1). - P. 453-457.

90. Joniau S., Goeman L., Pennings J., Van Poppel H. Prostatic intraepithelial neoplasia (PIN): importance and clinical management // Eur Urol. 2005. - Vol. 48.-P. 379-385.

91. Joniau S., Goeman L., Roskams T. et al. Effect of nutritional supplement challenge in patients with isolated high-grade prostatic intraepithelial neoplasia // Urology. 2007. - Vol. 69. - P. 1102-1106.

92. Kasper S., Cookson M.S. Mechanisms leading to the development of hormone-resistant prostate cancer // Urol. Clin. North. Am. 2006. - Vol. 33. - P. 201-210.

93. Kim J. Chemoprevention of prostate cancer: breakthroughs and controversies // Expert Rev Anticancer Ther. 2010. - Vol. 10(10). - P. 1517— 1522.

94. Kohno H., Suzuki R., Sugie S. et al. Dietary supplementation with silymarin inhibits 3,2'-dimethyl-4-aminobiphenyl-induced prostate carcinogenesis in male F344 rats // Clin. Cancer Res. 2005. - Vol. 11. - P. 4962-4967.

95. Konijeti R., Henning S., Moro A. et al. Chemoprevention of prostate cancer with lycopene in the TRAMP model // Prostate. 2010. - Vol. 70. - P. 15471554.

96. Kramer B.S., Hagerty K.L., Justman S. et al. Use of 5-alpha-reductase inhibitors for prostate cancer chemoprevention: American Society of Clinical

97. Oncology/American Urological Association 2008 Clinical Practice Guideline // J. Clin. Oncol. 2009. - Vol. 27. - P. 1502-1516.

98. Lamartiniere C.A., Cotroneo M.S., Fritz W.A. et al. Genistein chemoprevention: timing and mechanisms of action in murine mammary and prostate // J. Nutr. 2002. - Vol. 132. - P. 552S-558S.

99. Lamb D.J., Zhang L. Challenges in prostate cancer research: animal models for nutritional studies of chemoprevention and disease progression // J. Nutr. -2005.-Vol. 135 (12 Suppl.). P. 3009S-3015S.

100. Ledesma M.C., Jung-Hynes B., Schmit T.L. et al. Selenium and vitamin E for prostate cancer: Post-SELECT (Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial) status//Mol. Med.-2011.-Vol. 17.-P. 134-143.

101. Legg R.L., Tolman J.R., Lovinger C.T. et al. Diets high in selenium and isoflavones decrease androgen-regulated gene expression in healthy rat dorsolateral prostate // Reprod. Biol. Endocrinol. 2008. - Vol. 6:57.

102. Li G.X., Lee H.J., Wang Z. et al. Superior in vivo inhibitory efficacy of methylseleninic acid against human prostate cancer over selenomethionine or selenite // Carcinogenesis. 2008. - Vol. 29. - P. 1005-1012.

103. Li H., Stampfer M.J., Giovannucci E.L. et al. A prospective study of plasma selenium levels and prostate cancer risk // J. Natl Cancer Inst. 2004. - Vol. 96. -P. 696-703.

104. Lin X., Gingrich J.R., Bao W. et al. Effect of flaxseed supplementation on prostatic carcinoma in transgenic mice // Urology. 2002. - Vol. 60. - P. 919-924.

105. Lindshield B.L., Ford N.A., Canene-Adams K. et al. Selenium, but not lycopene or vitamin E, decreases growth of transplantable dunning R3327-H rat prostate tumors//PLoS One. 2010. - Vol. 5:e 10423.

106. McCormick D.L., Johnson W.D., Bosland M.C. et al. Chemoprevention of rat prostate carcinogenesis by soy isoflavones and by Bowman-Birk inhibitor // Nutr. Cancer.-2007.-Vol. 57.-P. 184-193.

107. McCormick D.L., Rao K.V., Johnson W.D. et al. Null activity of selenium and vitamin E as cancer chemopreventive agents in the rat prostate // Cancer Prev. Res. (Phila).-2010.-Vol. 3.-P. 381-392.

108. McCormick D.L., Rao K.V., Steele V.E. et al. Chemoprevention of rat prostate carcinogenesis by 9-cis-retinoic acid // Cancer Res. 1999. - Vol. 59. - P. 521-524.

109. McNeal J.E., Bostwick D.G. Intraductal dysplasia: a premalignant lesion of the prostate // Hum. Pathol. 1986. - Vol. 17. - P. 64-71.

110. Manos E.J., Kim M.L., Kassis J. et al. Dolichol-phosphate-mannose-3 (DPM3)/prostin-l is a novel phospholipase C-gamma regulated gene negatively associated with prostate tumor invasion // Oncogene. 2001. - Vol. 20. - P. 2781— 2790.

111. Mentor-Marcel R., Lamartiniere C.A., Eltoum I.E. et al. Genistein in the diet reduces the incidence of poorly differentiated prostatic adenocarcinoma in transgenic mice (TRAMP) // Cancer Res. 2001. - Vol. 61. - P. 6777-6782.

112. Messina M., Kucuk O., Lampe JW. An overview of the health effects of isoflavones with an emphasis on prostate cancer risk and prostate-specific antigen levels // J. AOAC Int. 2006. - Vol. 89. - 1121-1134.

113. Meyer F., Galan P., Douville P. et al. Antioxidant vitamin and mineral supplementation and prostate cancer prevention in the SU.VI.MAX trial // Int. J. Cancer.-2005.-Vol. 116.-P. 182-186.

114. Mohanty N.K., Saxena S., Singh U.P. et al. Lycopene as a chemopreventive agent in the treatment of high-grade prostate intraepithelial neoplasia // Urol. Oncol. 2005. - Vol. 23. - P. 383-385.

115. Moore R., Melchiona K. Production of tumours of the prostate of the white rat with 1:2 benzpirene // Am. J. Cancer. 1937. - Vol. 30, № 4.

116. Nakamura A., Shirai T., Takahashi S. et al. Lack of modification by naturally occurring antioxidants of 3,2'-dimethyl-4-aminobiphenyl-initiated rat prostate carcinogenesis // Cancer Lett. 1991. - Vol. 58. - P. 241-246.

117. Narayanan B.A., Narayanan N.K., Pttman B., Reddy B.S. Adenocarcina of the mouse prostate growth inhibition by celecoxib: downregulation of transcription factors involved in COX-2 inhibition // Prostate. 2006. - Vol. 66. - P. 257-265.

118. Ni J., Mai T., Pang S.T. et al. In vitro and in vivo anticancer effects of the novel vitamin E ether analogue RRR-alpha-tocopheryloxybutyl sulfonic acid in prostate cancer // Clin. Cancer Res. 2009. - Vol. 15. - P. 898-906.

119. Ozten N., Horton L., Lasano S., Bosland M.C. Selenomethionine and alpha-tocopherol do not inhibit prostate carcinogenesis in the testosterone plus estradiol-treated NBL rat model // Cancer Prev. Res. (Phila). 2010. - Vol. 3. - P. 371-380.

120. Pannellini T., Iezzi M., Liberatore M. et al. A dietary tomato supplement prevents prostate cancer in TRAMP mice // Cancer Prev. Res. (Phila). 2010. -Vol. 3.-P. 1284-1291.

121. Parkin D.M., Bray F., Ferlay J., Pisani P. Global cancer statistics, 2002 // CA Cancer J. Clin. 2005. - Vol. 55.-P. 74-108.

122. Patel AR, Klein EA. Risk factors for prostate cancer // Nat. Clin. Pract. Urol. -2009.-Vol. 6.-P. 87-95.

123. Penney K.L., Schumacher F.R., Li H. et al. A large prospective study of SEP 15 genetic variation, interaction with plasma selenium levels, and prostate cancer risk and survival // Cancer Prev. Res. (Phila). 2010. - Vol. 3. - P. 604610.

124. Peters U., Foster C.B., Chatterjee N. et al. Serum selenium and risk of prostate cancer a nested case-control study // Am. J. Clin. Nutr. - 2007. - Vol. 85.-P. 209-217.

125. Peters U., Littman A.J., Kristal A.R. et al. Vitamin E and selenium supplementation and risk of prostate cancer in the Vitamins and lifestyle (VITAL) study cohort // Cancer Causes Control. 2008. - Vol. 19. - P. 75-87.

126. Pollard M., Luckert P.H., Snyder D. Prevention and treatment of experimental prostate cancer in Lobund-Wistar rats. I. Effects of estradiol, dihydrotestosterone, and castration // Prostate. 1989. - Vol. 15. - P. 95-103.

127. Pollard M., Suckow M.A. Dietary prevention of hormone refractory prostate cancer in Lobund-Wistar rats: a review of studies in a relevant animal model // Comp. Med. 2006. - Vol. 56. - P. 461^67.

128. Pourmand G., Salem S., Moradi K. Serum selenium level and prostate cancer: a case-control study // Nutr. Cancer. 2008. - Vol. 60. - P. 171-176.

129. Pronin A.V., Grigorieva E.A., Sanin A.V. et al. Polyprenols as possible factors that determine an instructive role of the innate immunity in the acquired immune response // Russ. J. Immunol. 2002. - Vol. 7. - P. 135-142.

130. Raghow S., Hooshdaran M.Z., Katiyar S., Steiner M.S. Toremifene prevents prostate cancer in the transgenic adenocarcinoma of mouse prostate model // Cancer Res. 2002. - Vol. 62.-P. 1370-1376.

131. Raghow S., Kuliyev E., Steakley M. et al. Efficacious chemoprevention of primary prostate cancer by flutamide in an autochthonous transgenic model // Cancer Res. 2000. - Vol. 60. - P. 4093-4097.

132. Raina K., Blouin M.J., Singh R.P. et al. Dietary feeding of silibinin inhibits prostate tumor growth and progression in transgenic adenocarcinoma of the mouse prostate model // Cancer Res. 2007. - Vol. 67. - P. 11083-11091.

133. Raina K., Singh R.P., Agarwal R., Agarwal C. Oral grape seed extract inhibits prostate tumor growth and progression in TRAMP mice // Cancer Res. -2007. Vol. 67. - P. 5976-5982.

134. Rao K.V., Johnson W.D., Bosland M.C. et al. Chemoprevention of rat prostate carcinogenesis by early and delayed administration of dehydroepiandrosterone // Cancer Res. 1999. - Vol. 59. - P. 3084-3089.

135. Reagan-Shaw S., Nihal M. Ahsan H. et al. Combination of vitamin E and selenium causes an induction of apoptosis of human prostate cancer cells by enhancing Bax/Bcl-2 ratio // Prostate. 2008. - Vol. 68. - P. 1624-1634.

136. Rittmaster R.S. Chemoprevention of prostate cancer // Acta Oncol. 2011 -Vol. 50 (Suppl. 1). - P. 127-136.

137. Sabichi A.L., Lee J.J., Taylor R.J. et al. Selenium accumulation in prostate tissue during a randomized, controlled short-term trial of 1-selenomethionine: a Southwest Oncology Group Study // Clin. Cancer Res. 2006. - Vol. 12 (7 Pt 1). -P. 2178-2184.

138. Said M.M., Hokaiwado N., Tang M. et al. Inhibition of prostate carcinogenesis in probasin/SV40 T antigen transgenic rats by leuprorelin, a luteinizing hormone-releasing hormone agonist // Cancer Sci. 2006. - Vol. 97. -P. 459-467.

139. Sakr W.A., Haas G.H., Cassin B.F. et al. The frequency of carcinoma and intraepithelial neoplasia of the prostate in young male patients // J. Urol. 1993. -Vol. 150.-P. 379-385.

140. Shabanov P.D., Soultanov V.S. Neuroprotective and anti-ischemic effects of ropren in ischemia of the brain in rats// Eur. Neuropsychopharmacol. 2011. -Vol.21 (Suppl. 3). - S. 290.

141. Shabanov P.D., Soultanov V.S., Roshchin V.I. et al. Defensive effects of polyprenol-containing drug ropren in a model of subacute hepatosis with encephalopathy in rats// Eur. Neuropsychopharmacol. 2010. - Vol.20 (Suppl. 3). - S. 237.

142. Shenouda N.S., Sakla M.S., Newton L.G. et al. Phytosterol Pygeum africanum regulates prostate cancer in vitro and in vivo // Endocrine. 2007. -Vol. 31.-P. 72-81.

143. Shepherd D., Keetch D.W., Humphrey P.A. et al. Repeat biopsy strategy in men with isolated prostatic intraepithelial neoplasia on prostate needle biopsy // J. Urol.- 1996.-Vol. 156.-P. 460^163.

144. Shirai T., Yamamoto A., Imaida K. et al. Lack of synergism among DMAB, BOP, and MNU in induction of carcinomas of the rat ventral prostate // Teratog. Carcinog. Mutagen. 1992. - Vol. 12. - P. 71-77.

145. Shukla S., MacLennan G.T., Flask C.A. et al. Blockade of beta-catenin signaling by plant flavonoid apigenin suppresses prostate carcinogenesis in TRAMP mice // Cancer Res. 2007. - Vol. 67. - P. 6925-6935.

146. Siddiqui I.A., Saleem M., Adhami V.M. et al. Tea beverage in chemoprevention and chemotherapy of prostate cancer // Acta Pharmacol. Sin. -2007.-Vol. 28.-P. 1392-1408.

147. Singh S.V., Powolny A.A., Stan S.D. et al. Garlic constituent diallyl trisulfide prevents development of poorly differentiated prostate cancer and pulmonary metastasis multiplicity in TRAMP mice // Cancer Res. 2008. - Vol. 68.-P. 9503-9511.

148. Singh S.V., Warin R., Xiao D. et al. Sulforaphane inhibits prostate carcinogenesis and pulmonary metastasis in TRAMP mice in association with increased cytotoxicity of natural killer cells // Cancer Res. 2009. - Vol. 69. - P. 2117-2125.

149. Soni M.G., Thurmond T.S., Miller E.R. et al. Safety of vitamins and minerals: controversies and perspective // Toxicol. Sci. 2010. - Vol. 118. - P. 348-355.

150. Stacewicz-Sapuntzakis M., Borthakur G., Burns J.L., Bowen P.E. Correlations of dietary patterns with prostate health // Mol. Nutr. Food Res. -2008.-Vol. 52.-P. 114-130.

151. Tang M., Asamoto M., Ogawa K. et al. Induction of apoptosis in the LNCaP human prostate carcinoma cell line and prostate adenocarcinomas of SV40T antigen transgenic rats by the Bowman-Birk inhibitor // Pathol. Int. 2009. - Vol. 59. - P. 790-796.

152. Teillac P., Abrahamsson P.A. The Prostate Cancer Prevention Trial and its implications for clinical practices: A European consensus // European Urology Supplements. 2006. - No. 5. - P. 640-646.

153. Tenke P., Horti J., Balint P., Kovacs B. Prostate cancer screening // Recent Results Cancer Res. 2007. - Vol. 175.-P. 65-81.

154. Theoret M.R., Ning Y.M., Zhang J.J. et al. The risks and benefits of 5a-reductase inhibitors for prostate cancer prevention // N. Engl. J. Med. 2011 -Vol. 365.-P. 97-99.

155. Thompson I.M. Chemoprevention of prostate cancer: agents and study designs // J. Urol. 2007. - Vol. 178 (3 Pt 2). - P. S9-S13.

156. Thompson I.M., Klein E.A., Lippman S.M. et al. Prevention of prostate cancer with finasteride: US/European perspective // Eur. Urol. 2003. - Vol. 44. -P. 650-655.

157. Venkateswaran V., Klotz L.H., Ramani M. et al. A combination of micronutrients is beneficial in reducing the incidence of prostate cancer and increasing survival in the Lady transgenic model // Cancer Prev Res (Phila Pa). -2009.-Vol. 2. P. 473-483.

158. Vogt T.M., Ziegler R.G., Graubard B.I. et al. Serum selenium and risk of prostate cancer in U.S. blacks and whites // Int. J. Cancer. 2003. - Vol. 103. - P. 664-670.

159. Wadsworth T.L., Worstell T.R., Greenberg N.M., Roselli C.E. Effects of dietary saw palmetto on the prostate of transgenic adenocarcinoma of the mouse prostate model (TRAMP) // Prostate. 2007. - Vol. 67. - P. 661-673.

160. Walsh P.C. Chemoprevention of prostate cancer // NEJM. 2010. - Vol. 362.-P. 1237-1238.

161. Wang L., Bonorden M.J., Li G.X. et al. Methyl-selenium compounds inhibit prostate carcinogenesis in the transgenic adenocarcinoma of mouse prostate modelwith survival benefit // Cancer Prev. Res. (Phila Pa). 2009. - Vol. 2. - P. 484495.

162. Wang J., Eltoum I.E., Carpenter M., Lamartiniere C.A. Genistein mechanisms and timing of prostate cancer chemoprevention in lobund-wistar rats // Asian Pac. J. Cancer Prev. 2009. - Vol. 10.-P. 143-150.

163. Wang J., Eltoum I.E., Lamartiniere C.A. Genistein chemoprevention of prostate cancer in TRAMP mice // J. Carcinog. 2007. - Vol. 6:3.

164. Waters D.J., Shen S., Cooley D.M. et al. Effects of dietary selenium supplementation on DNA damage and apoptosis in canine prostate // J. Natl Cancer Inst. 2003. - Vol. 95. - P. 237-241.

165. Waiters J.L., Gail M.H., Weinstein S.J. et al. Associations between alpha-tocopherol, beta-carotene, and retinol and prostate cancer survival // Cancer Res. -2009.-Vol. 69(9).-P. 3833-3841.

166. Wechter W.J., Leipold D.D., Murray E.D. et al. E-7869 (R-flurbiprofen) inhibits progression of prostate cancer in the TRAMP mouse // Cancer Res. -2000. Vol. 60. - P. 2203-2208.

167. Wilson K.M., Kasperzyk J.L., Rider J.R. et al. Coffee consumption and prostate cancer risk and progression in the Health Professionals Follow-up Study // J. Natl Cancer Inst. 201L - Vol. 103. - P. 876-884.

168. Wilt T.J., Macdonald R., Hagerty K. et al. 5-a-Reductase inhibitors for prostate cancer chemoprevention: an updated Cochrane systematic review // BJU Int.-2010.-Vol. 106.-P. 1444-1451.

169. Xiang N., Zhao R., Zhong W. Sodium selenite induces apoptosis by generation of superoxide via the mitochondrial-dependent pathway in human prostate cancer cells // Cancer Chemother. Pharmacol. 2009. - Vol. 63. - P. 351362.

170. Yamada K., Tsukidate K., Taki T. et al. Time course of dolichol and dolichyl phosphate during chemical carcinogenesis in rat liver // Biochim. Biophys. Acta. 1987. - Vol. 921. - P. 567-574.

171. Zhao R., Xiang N., Domann F.E., Zhong W. Effects of selenite and genistein on G2/M cell cycle arrest and apoptosis in human prostate cancer cells // Nutr. Cancer. 2009. - Vol. 61. - P. 397^107.

172. Zheng J., Yang B., Huang T. et al. Green tea and black tea consumption and prostate cancer risk: an exploratory meta-analysis of observational studies // Nutr Cancer.-2011.-Vol. 63.-P. 663-672.

173. Zhigang Z., Wenlu S. Flutamide reduced prostate cancer development and prostate stem cell antigen mRNA expression in high grade prostatic intraepithelial neoplasia // Int. J. Cancer. 2008. - Vol. 122. - P. 864-870.

174. Zu K., Ip C. Synergy between selenium and vitamin E in apoptosis induction is associated with activation of distinctive initiator caspases in human prostate cancer cells // Cancer Res. 2003. - Vol. 63. - P. 6988-6995.