Молекулярно-генетическая природа первичных гемофагоцитарных лимфогистиоцитозов в России тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, кандидат медицинских наук Милованова, Наталья Викторовна

• Милованова, Наталья Викторовна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Милованова, Наталья Викторовна

ОГЛАВЛЕНИЕ.

Список сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЗОР ЛИТЕРА ТУРЫ.

Заключение диссертации по теме «Генетика», Милованова, Наталья Викторовна

выводы

1. На основе анализа основных генов, ответственных за развитие семейного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза, в группе российских пациентов определен спектр мутаций, ответственных за развитие заболевания. Установлено, что наиболее частой генетической формой заболевания в исследованной выборке является РНЬЗ, обусловленная мутациями гена 1ШС130. РНЬ2 форма заболевания диагностирована у 1, РНЬЗ - у 10, РНЬ4 - у 1 из 26 обследованных пациентов.

2. У двух пациентов РНЬ группы выявлены мутации в гене 8Н2И1А, что подтверждает клиническую схожесть семейного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза и Х-сцепленного лимфопролиферативного синдрома и необходимость исследования у РНЬ пациентов генов, ответственных за развитие ХЬР. В гене ВШС4 мутации не обнаружены.

3. Установлено, что основной формой Х-сцепленного лимфопролиферативного синдрома в исследованной ХЬР выборке российских пациентов является ХЬР1, обусловленная мутациями в гене 8Н201А. Эта форма заболевания выявлена у 54% обследованных пациентов. ХЪР2 форма, обусловленная мутациями в гене ВШС4, не обнаружена.

4. Для спектра мутаций гена иЫС13И в выборке российских пациентов характерно наличие повторяющихся мутаций. Для трех из них (с.1828т8А, с.23462349с!е1 и с.3037тз0) разработана быстрая и эффективная система диагностики с использованием мультиплексной ПЦР. Эффективность этой системы составляет 48%.

5. Анализ гаплотипов хромосом, несущих делецию с.23462349ёе1 и инсерцию с.3037тз0 (двух наиболее распространенных мутаций в гене (ШС130) показал, что высокая частота встречаемости этих мутаций в выборке российских РНЬ пациентов, вероятно, обусловлена эффектом основателя.

6. Анализ клинико-генетических корреляций клинических и лабораторных проявлений болезни и результатов терапии не выявил различий между группами пациентов, выделенными согласно генетическим формам БНЬ, что, возможно, объясняется малым объемом выборок. Согласно полученным данным подтверждено, что единственным эффективным методом лечения РНЬ пациентов является трансплантация костного мозга.

7. Разработан алгоритм молекулярно-генетического обследования российских больных с диагнозом семейного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза, определяющий последовательность анализа генов, ответственных за развитие данного заболевания.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИОННОЙ

РАБОТЫ

1. N.V. Poltavets (Milovanova), М.А. Maschan, A.V.Polyakov, G.A.Novichkova, A.A.Maschan. Six new mutations in UNCI 3D gene in Russian. patients with familial hemophagocytic lymphohistiocytosis (FHL) // Europ. J. Hum. Genet. ESHG, May 2008, Barcelona, Spain. - 2008. - V.16. - suppl 2. -P.247.

2. N.V. Poltavets (Milovanova), M.A. Maschan, A.V.Polyakov, G.A.Novichkova, A.A.Maschan. Mutations in UNCI 3D gene are the most frequent cause of FHL in a group of Russian patients. // Pediatric Blood & Cance. 24th annual meeting of the Histiocyte society, October 2008, Berlin, Germany. -2009. -V.53. - Issue 4.- P.685-697.

3. M.A. Maschan, N.V. Poltavets (Milovanova), I.G. Sermyagina, V.V. Zabnenkova, I.V.Kondratenko, G.A. Novichkova, A.A.Maschan , A.V.Polyakov. RAB27 mutations not detected in russian patients with Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis(FHL) and X-linked lymphoproliferative syndrome (XLP).//25th annual meeting of the Histiocyte society, September 2009, Bilbao, Spain. - 2009. - P. 57

4. N.V. Poltavets (Milovanova), M.A. Maschan, I.G. Sermyagina, V.V. Zabnenkova, I.V.Kondratenko, G.A. Novichkova, A.A.Maschan , A.V.Polyakov. Five SH2D1A mutations on 7 chromosomes detected in russian patients with X-linked lymphoproliferative syndrome (XLP) ).// 25th annual meeting of the Histiocyte society, September 2009, Bilbao, Spain. - 2009. - P.57.

5. N.V.Poltavets (Milovanova), M.A.Maschan, I.G.Sermyagina, A.V.Polyakov, I.V.Kondratenko, A.A.Maschan , G.A.Novichkova (2009) Four SH2D1A mutations on 7 chromosomes detected in Russian patients with X-linked lymphoproliferative syndrome (XLP) // Europ. J. Hum. Genet. ESHG, May 2009, Vienna, Austria. - 2009. -V.17. - suppl 2. - P.347.

6. Полтавец H.B. (Милованова), Масчан M.А., Поляков A.B., Новичкова Г.А., Масчан A.A. (2009) Генетический анализ первичного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза в России. // Онкогематология, Материалы VI симпозиума «Биологические основы терапии онкологических и гематологических заболеваний», январь 2009, Москва. - 2008. - № 4. - с. 40.

7. Полтавец Н.В. (Милованова), Масчан М.А., Масчан A.A., Новичкова Г. А., Поляков A.B. (2010) Мутации в гене UNCI 3D - наиболее частая причина семейного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза в группе российских больных Медицинская генетика. - 2010. - Т.9, №3. - С.26-33.

8. N.V. Poltavets (Milovanova), M. A. Maschan, A.V.Polyakov, G.A.Novichkova, A.A.Maschan (2010) STXBP2 mutations are not detected in group of Russian patients with Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis (FHL) // Europ. J. Hum. Genet. ESHG, June 2010, Gothenburg, Sweden. - 2010 -V.18. - suppl.l. - P.317.

9. Полтавец H.B. (Милованова), Масчан M.А., Поляков A.B., Масчан A.A., Новичкова Г.А. (2010) Исследование молекулярно-генетической природы семейного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза (FHL) в группе Российских больных // Медицинская генетика. Материалы IV Съезда Российского общества медицинских генетиков, Май 2010, Ростов-на-Дону. — 2010 - С.143.

10. Масчан М.А., Полтавец Н.В. (Милованова) (2010) Гемофагоцитарный синдром в неотложной и интенсивной терапии // Педиатрическая фармакология. - 2010. - Т. 9, №2. - С. 48-55.

11. Масчан М.А., Полтавец Н.В. (Милованова), Новичкова Г.А.(2010) Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз в клинике инфекционных болезней // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2010. - Т.56, № 2. - С. 35-40.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Милованова, Наталья Викторовна, 2011 год

1. Гинтер Е.К.Медицинская генетика//Р. 3012. Arceci, R. J.When Т cells and macrophages do not talk: the hemophagocytic syndromes//Curr. Opin. Hematol. 2008. - Vol. 15. - P. 359-367.

2. Berke, G.The CTL's kiss of death//Cell 1995. - Vol. 81.1. P. 9-12.

3. Blott, E. J. and Griffiths, G. M.Secretory lysosomes//Nat.

4. Rev. Mol. Cell Biol. 2002. - Vol. 3. - P. 122-131.

5. Bryceson, Y. Т., Rudd, E., Zheng, C., Edner, J., Ma, D.,

6. Coffey, A. J., Brooksbank, R. A., Brandau, 0., Oohashi, Т.,

7. Cooper, N., Rao, K. , Gilmour, K., Hadad, L., Adams, S.,

8. Cale, C., Davies, G., Webb, D., Veys, P., and Amrolia, P.Stem cell transplantation with reduced-intensity conditioning for hemophagocyticlymphohistiocytosis//Blood 2006. - Vol. 107. - P. 1233-1236.

9. Cote, M., Menager, M. M., Burgess, A., Mahlaoui, N.,

10. Dell1 angelica, E. C., Shotelersuk, V., Aguilar, R. C.,

11. Gahl, W. A., and Bonifacino, J. S.Altered trafficking of lysosomal proteins in Hermansky-Pudlak syndrome due to mutations in the beta ЗА subunit of the AP-3 adaptor//Mol. Cell 1999. - Vol. 3. - P. 11-21.

12. Devlin, B. and Risch, N.A comparison of linkagedisequilibrium measures for fine-scale mapping//Genomics 1995. - Vol. 29. - P. 311-322.

13. Dufourcq-Lagelouse, R., Jabado, N., Le, Deist F., Stephan,

14. J. L., Souillet, G., Bruin, M., Vilmer, E., Schneider, M., Janka, G., Fischer, A., and de Saint, Basile

15. G.Linkage of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis to 10q21-22 and evidence for heterogeneity//Am. J. Hum. Genet. 1999. - Vol. 64. -P. 172-179.

16. Dutz, J. P., Benoit, L., Wang, X., Demetrick, D. J.,

17. Junker, A., de, Sa D., and Tan, R.Lymphocytic vasculitis in X-linked lymphoproliferative disease//Blood 2001. - Vol. 97. - P. 95-100.

18. J1.А.Животовский Микросателитная изменчивость в популяцияхчеловека и методы её изучения//Вестник ВОГиС Vol. 10. - Р. 74-96.

19. И.В.Кондратенко Первичные иммунодефициты//2005. Р. 72-83.

20. Egeler, R. М. , Shapiro, R., Loechelt, В., and Filipovich,

21. A.Characteristic immune abnormalities in hemophagocytic lymphohistiocytosis//J. Pediatr. Hematol. Oncol. 1996. - Vol. 18. - P. 340-345.

22. Enders, A., Zieger, В., Schwarz, K., Yoshimi, A.,

23. Ericson, K. G., Fadeel, В., Andersson, M., Gudmundsson, G.

24. H., Gurgey, A., Yalman, N., Janka, G., Nordenskjold, M., and Henter, J. I.Sequence analysis of the granulysin and granzyme В genes in familial hemophagocytic lymphohistiocytosis//Hum. Genet. -2003. Vol. 112. - P. 98-99.

25. Farquhar J.W.Familial haemophagocytic reticulosis//Arch Dis

26. Child 1952. - Vol. 27. - P. 519-525.

27. Feldmann, J., Callebaut, I., Raposo, G., Certain, S., Bacq,

28. D., Dumont, C., Lambert, N., Ouachee-Chardin, M., Chedeville, G., Tamary, H., Minard-Colin, V., Vilmer,

29. E., Blanche, S., Le, Deist F., Fischer, A., and de Saint, Basile G.Muncl3-4 is essential for cytolytic granules fusion and is mutated in a form of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis (FHL3)//Cell -2003. Vol. 115. - P. 461-473.

30. Filipovich, A. H., Zhang, K., Snow, A. L., and Marsh, R.

31. A.X-linked lymphoproliferative syndromes: brothers or distant cousins?//Blood 2010.

32. Grakoui, A., Bromley, S. K., Sumen, C., Davis, M. M., Shaw, A. S., Allen, P. M., and Dustin, M. L.The immunological synapse: a molecular machine controlling T cell activation//Science 1999. - Vol. 285. - P. 221-227.

33. Henderson, S. T. and Petes, T. D.Instability of a plasmidborne inverted repeat in Saccharomycescerevisiae//Genetics 1993. - Vol. 134. - P. 57-62.

34. Henter, J. I., Elinder, G., and Ost, A.Diagnosticguidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. The FHL Study Group of the Histiocyte Society//Semin. Oncol. 1991. - Vol. 18. - P. 29-33.

35. Henter, J. I., Elinder, G., Soder, 0., and Ost, A.Incidencein Sweden and clinical features of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis//Acta Paediatr. Scand. 1991. - Vol. 80. - P. 428-435.

36. Henter, J. I., Home, A., Arico, M. , Egeler, R. M. ,

37. Filipovich, A. H., Imashuku, S., Ladisch, S., McClain, K., Webb, D., Winiarski, J., and Janka, G.HLH-2004: Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis//Pediatr. Blood Cancer 2007. - Vol. 48. - P. 124-131.

38. Henter, J. I., Samuelsson-Horne, A., Arico, M., Egeler, R.

39. Huizing, M. , Anikster, Y., and Gahl, W. A.Hermansky-Pudlaksyndrome and Chediak-Higashi syndrome: disorders of vesicle formation and trafficking13//Thromb. Haemost. 2001. - Vol. 86. - P. 233-245.

40. Ishii, E., Ueda, I., Shirakawa, R., Yamamoto, K., Horiuchi,

41. J.OttAnalysis of Human Genetic Linkage//1999. P. 38230. Janka, G., Imashuku, S., Elinder, G., Schneider, M., and

42. Henter, J. I.Infection- and malignancy-associated hemophagocytic syndromes. Secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis//Hematol. Oncol. Clin. North Am. -1998. Vol. 12. - P. 435-444.

43. Janka, G. E.Familial hemophagocyticlymphohistiocytosis//Eur. J. Pediatr. 1983. - Vol. 140. - P. 221-230.

44. Johnson J, Kissell D Huizenga K Filipovich A Jordan M Zur

45. Stadt U Zhang K.STXBP2 (Muncl8) mutations in North American patients with familial hemophagocytic lymphohistiocytosis. //2010.

46. Kaplan, J., De, Domenico, I, and Ward, D. M.Chediak-Higashisyndrome//Curr. Opin. Hematol. 2008. - Vol. 15. - P. 22-29.

47. Kogawa, K. , Lee, S. M., Villanueva, J., Marmer, D., Sumegi,

48. J., and Filipovich, A. H.Perforin expression in cytotoxic lymphocytes from patients with hemophagocytic lymphohistiocytosis and their family members//Blood 2002. - Vol. 99. - P. 61-66.

49. Kong, A., Gudbjartsson, D. F., Sainz, J., Jonsdottir, G.

50. Lacorazza, H. D., Miyazaki, Y., Di, Cristofano A.,

51. Lee, S. M., Sumegi, J., Villanueva, J., Tabata, Y., Zhang,

52. K., Chakraborty, R., Sheng, X., Clementi, R., de

53. Saint, Basile G., and Filipovich, A. H.Patients of African ancestry with hemophagocyticlymphohistiocytosis share a common haplotype of PRFl with a 50delT mutation//J. Pediatr. 2006. - Vol. 149. - P. 134-137.

54. Lu, Q., Wu, A., Ray, D., Deng, C., Attwood, J., Hanash, S.,

55. Pipkin, M., Lichtenheld, M., and Richardson, B.DNA methylation and chromatin structure regulate T cell perforin gene expression//J. Immunol. 2003. - Vol. 170. - P. 5124-5132.

56. Mancebo, E., Allende, L. M., Guzman, M. , Paz-Artal, E.,

57. Marcenaro, S., Gallo, F., Martini, S., Santoro, A.,

58. Marsh, R. A., Madden, L., Kitchen, B. J., Mody, R.,

59. Marsh, R. A., Satake, N., Biroschak, J., Jacobs, T.,

60. Johnson, J., Jordan, M. B., Bleesing, J. J., Filipovich, A. H., and Zhang, K.STX11 mutations and clinical phenotypes of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis in North America//Pediatr. Blood Cancer 2010. - Vol. 55. - P. 134-140.

61. Meeths, M. , Bryceson, Y. T., Rudd, E., Zheng, C., Wood, S.

62. Menager, M. M., Menasche, G., Romao, M., Knapnougel, P.,

63. Ho, C. H., Garfa, M., Raposo, G., Feldmann, J.,

64. Fischer, A., and de Saint, Basile G.Secretory cytotoxic granule maturation and exocytosis require the effector protein hMuncl3-43//Nat. Immunol. 2007. - Vol. 8. - P. 257-267.

65. Menasche, G., Feldmann, J., Fischer, A., and de Saint,

66. Basile G.Primary hemophagocytic syndromes point to a direct link between lymphocyte cytotoxicity and homeostasis//Immunol. Rev. 2005. - Vol. 203. - P. 165-179.46. ' Menasche, G., Pastural, E., Feldmann, J., Certain, S.,

67. Ersoy, F., Dupuis, S., Wulffraat, N., Bianchi, D., Fischer, A., Le, Deist F., and de Saint, Basile

68. G.Mutations in RAB27A cause Griscelli syndrome associated with haemophagocytic syndrome 1//Nat. Genet. 2000. - Vol. 25. - P. 173-176.

69. Molleran, Lee S., Villanueva, J., Sumegi, J., Zhang, K.,

70. Kogawa, K., Davis, J., and Filipovich, A.

71. H.Characterisation of diverse PRFl mutations leading to decreased natural killer cell activity in North American families with haemophagocytic lymphohistiocytosis44//J. Med. Genet. 2004. - Vol. 41. - P. 137-144.

72. Morton, N. E.Linkage disequilibrium maps and associationmapping//J. Clin. Invest 2005. - Vol. 115. - P. 1425-1430.

73. Nichols, K. E., Harkin, D. P., Levitz, S., Krainer, M.,

74. Ohadi, M., Lalloz, M. R. , Sham, P., Zhao, J., Dearlove, A.

75. M., Shiach, C., Kinsey, S., Rhodes, M., and Layton, D. M.Localization of a gene for familial hemophagocytic lymphohistiocytosis at chromosome 9q21.3-22 by homozygosity mapping//Am. J. Hum. Genet. 1999. -Vol. 64. - P. 165-171.

76. Orange, J. S.Formation and function of the lytic NK-cellimmunological synapse//Nat. Rev. Immunol. 2008. -Vol. 8. - P. 713-725.

77. Pritchard, J. K. and Przeworski, M.Linkage disequilibriumin humans: models and data//Am. J. Hum. Genet. 2001. - Vol. 69. - P. 1-14.

78. Purtilo, D. T., Grierson, H. L., Davis, J. R., and Okano,

79. M.The X-linked lymphoproliferative disease: from autopsy toward cloning the gene 1975-1990 2//Pediatr. Pathol. 1991. - Vol. 11. - P. 685-710.

80. Rigaud, S., Fondaneche, M. C., Lambert, N., Pasquier, B.,

81. Mateo, V., Soulas, P., Galicier, L., Le, Deist F., Rieux-Laucat, F., Revy, P., Fischer, A., de Saint, Basile G., and Latour, S.XIAP deficiency in humans causes an X-linked lymphoproliferative syndrome//Nature 2006. - Vol. 444. - P. 110-114.

82. Risma, K. A., Frayer, R. W., Filipovich, A. H., and Sumegi,

83. J.Aberrant maturation of mutant perforin underlies the clinical diversity of hemophagocytic lymphohistiocytosis//J. Clin. Invest 2006. - Vol. 116. - P. 182-192.

84. Rizo, J. and Rosenmund, C.Synaptic vesicle fusion//Nat.

85. Struct. Mol. Biol. 2008. - Vol. 15. - P. 665-674.

86. Rudd, E., Goransdotter, Ericson K., Zheng, C., Uysal, Z.,

87. Santoro, A., Cannella, S., Bossi, G., Gallo, F., Trizzino,

88. A., Pende, D., Dieli, F., Bruno, G., Stinchcombe, J.

89. Santoro, A., Cannella, S., Trizzino, A., Bruno, G., De,

90. Sayos, J., Wu, C., Morra, M., Wang, N., Zhang, X., Allen,

91. Scott, F. L., Denault, J. B., Riedl, S. J., Shin, H.,

92. Renatus, M., and Salvesen, G. S.XIAP inhibits caspase-3 and -7 using two binding sites: evolutionarily conserved mechanism of IAPs//EMBO J. 2005. - Vol. 24. - P. 645-655.

93. Stepp, S. E., Dufourcq-Lagelouse, R., Le, Deist F., Bhawan,

94. S., Certain, S., Mathew, P. A., Henter, J. I., Bennett, M. , Fischer, A., de Saint, Basile G., and Kumar, V.Perforin gene defects in familial hemophagocytic lymphohistiocytosis//Science 1999. -Vol. 286. - P. 1957-1959.

95. Sumegi, J., Huang, D., Lanyi, A., Davis, J. D. , Seemayer,

96. Trizzino, A., Zur, Stadt U., Ueda, I., Risma, K., Janka,

97. Uren, A. G., Pakusch, M., Hawkins, C. J., Puis, K. L., and

98. Vaux, D. L.Cloning and expression of apoptosis inhibitory protein homologs that function to inhibit apoptosis and/or bind tumor necrosis factor receptor-associated factors//Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A -1996. Vol. 93. - P. 4974-4978.

99. Wulfing, C., Purtic, B., Klem, J., and Schatzle, J.

100. D. Stepwise cytoskeletal polarization as a series of checkpoints in innate but not adaptive cytolytic killing//Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A 2003. - Vol. 100. - P. 7767-7772.

101. Yamamoto, K. , Ishii, E., Horiuchi, H., Ueda, I., Ohga, S.,

102. Yamamoto, K., Ishii, E., Sako, M., Ohga, S., Furuno, K.,

103. Suzuki, N., Ueda, I., Imayoshi, M., Yamamoto, S., Morimoto, A., Takada, H., Hara, T., Imashuku, S., Sasazuki, T., and Yasukawa, M.Identification of novel

104. MUNC13-4 mutations in familial haemophagocytic lymphohistiocytosis and functional analysis of MUNC13-4-deficient cytotoxic T lymphocytes 41//J. Med. Genet. 2004. - Vol. 41. - P. 763-767.

105. Zhao, M., Kanegane, H., Ouchi, K., Imamura, T., Latour, S.,and Miyawaki, T.A novel XIAP mutation in a Japanese boy with recurrent pancytopenia andsplenomegaly//Haematologica 2010. - Vol. 95. - P. 688-689.

106. Zur, Stadt U., Beutel, K., Kolberg, S., Schneppenheim, R.,

107. Kabisch, H., Janka, G., and Hennies, H. C.Mutation spectrum in children with primary hemophagocytic lymphohistiocytosis: molecular and functional analyses of PRFl, UNC13D, STX11, and RAB27A//Hum. Mutat. -2006. Vol. 27. - P. 62-68.

108. Zur, Stadt U., Rohr, J., Seifert, W., Koch, F., Grieve, S.,

109. Zur, Stadt U., Schmidt, S., Kasper, B., Beutel, K., Diler,