Молекулярно-генетические аспекты прогнозирования течения рака вульвы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Бусарова Ангелина Владимировна

• Бусарова Ангелина Владимировна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Бусарова Ангелина Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О НЕКОТОРЫХ МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСКИХ ОСОБЕННОСТЯХ РАКА ВУЛЬВЫ (обзор литературы)

1.1 Клинико-эпидемиологические особенности рака вульвы

1.2 Онкогенные пути плоскоклеточного рака вульвы

1.3 Вариации числа копий ДНК и рак

1.4 Генетические изменения при раке вульвы

1.5 Эпителиально-мезенхимальный переход

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Дизайн исследования

2.2 Методики молекулярно-генетического исследования

2.2.1 Выделение геномной ДНК из парафиновых блоков

2.2.2 Измерение концентрации ДНК

2.2.3 Определение относительной копийности генов методом RT-^СЯ

2.3 Иммуногистохимическое исследование

2.4 Статистические методы обработки данных

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Анализ случаев заболеваний злокачественными новообразованиями

вульвы в ГБУЗ «Клинический онкологический диспансер №1» министерства здравоохранения Краснодарского края

3.2 Сравнительный анализ случаев рецидивирования рака вульвы

3.3 Выживаемость больных плоскоклеточным раком вульвы

3.4 Исследование относительной копийности генов у больных раком вульвы

3.5 Иммуногистохимическая характеристика маркеров эпителиально-мезенхимального перехода (ЭМП) при раке вульвы

3.6 Влияние молекулярно-биологических маркеров на выживаемость больных раком вульвы

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-генетические аспекты прогнозирования течения рака вульвы»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Рак вульвы (РВ) - редкое злокачественное новообразование, составляющее 4% всех онкогинекологических заболеваний и 0,3% всех вновь диагностированных новообразований. В США показатель заболеваемости составляет 2,6 новых случаев на 100 тыс. женщин в год, при среднем возрасте на момент постановки диагноза 69 лет [35]. В течение последних десятилетий заболеваемость РВ прогрессивно росла во многих западных странах, особенно у женщин в возрасте 50-60 лет [57, 78, 130].

В России рак вульвы занимает четвертое место по распространенности среди гинекологических онкозаболеваний. В 2023 году заболеваемость злокачественными новообразованиями вульвы в России составила 2,79 случая на 100 тыс. женщин или 2185 случаев в абсолютных значениях [8].

Факторы риска развития РВ включают возраст, инфицирование вирусом папилломы человека (ВПЧ), курение, воспалительные заболевания вульвы и иммунодефицит [139].

Плоскоклеточный рак вульвы - наиболее распространенный подтип, который составляет более 90% случаев злокачественных новообразований вульвы [124, 133]. За ним следуют меланома, базалиома, и другие менее частые подтипы, такие как болезнь Педжета вульвы, аденокарцинома бартолиновой железы и нейроэндокринные опухоли и саркомы [126, 137]. Около 59% случаев рака вульвы демонстрируют локализованное заболевание, тогда как 30% метастазируют в регионарные лимфатические узлы и 6% случаев - с отдаленными метастазами [71, 108]. Пациенты с запущенными стадиями рака вульвы имеют более низкую выживаемость по сравнению с другими гинекологическими злокачественными новообразованиями [71, 108]. Выживаемость зависит от стадии заболевания, однако, предсказать индивидуальный исход у пациента сложно, потому что у больных раком вульвы в пределах одной стадии выживаемость может значительно варьировать [99]. Пятилетняя общая выживаемость составляет 86%, 53% и 19% для локализованного заболевания, регионального распространения и с отдаленными

метастазами соответственно [71, 108]. Однако, основные механизмы, с помощью которых эти опухоли метастазируют в лимфатические узлы, остаются в значительной степени неизвестными.

Степень разработанности темы

В общей сложности за период 2005-2020 гг. было проведено 14 зарубежных исследований, в ходе которых был изучен соматический и/или мутационный ландшафт числа копий в 749 образцах РВ. Семь исследований были проведены в Северной Америке, шесть в Европе и одно в Азии.

D. Xing с соавторами (2019) предположили, что генетические изменения, такие как чрезмерная экспрессия и/или инактивация генов, ДНК и/или связанная с гистонами эпигенетическия регуляция, а не соматические мутации, могут играть решающую роль в метастазировании [101]. В немногих исследованиях изучались мутации ДНК или изменения числа копий, которые коррелировали с риском прогрессирования интраэпителиальной неоплазии вульвы, но до сих пор не было найдено прогностических биомаркеров, готовых для клинического использования [66, 88].

В отечественной литературе в основном изучались клинико-морфологические особенности больных раком вульвы. В кандидатской диссертации Е. А. Неродо «Особенности клинического течения и прогноз рецидивов рака вульвы» (2013) получены данные о частоте, средних сроках возникновения рецидивов рака вульвы, безрецидивной выживаемости больных в зависимости от стадии заболевания, глубины инвазии опухоли и метода первичного лечения; лабораторные данные, с помощью которых определены критерии для прогнозирования течения заболевания и выбора тактики ведения больных [18].

В кандидатской диссертации К. В. Сафроновой «Особенности диагностики и лечения редких злокачественных опухолей нижнего женского полового тракта (вульвы, влагалища и шейки матки)» (2022) определена частота редких злокачественных опухолей нижнего женского полового тракта: сарком, меланом, нейроэндокринных опухолей, светлоклеточных карцином, стекловидноклеточных

карцином, а также экстрамаммарной болезни Педжета вульвы. Выявлены клинические особенности у больных редкими злокачественными опухолями вульвы, влагалища и шейки матки, а именно: возраст, стадии и течение заболевания. Определен прогноз заболевания в зависимости от гистологического типа опухоли, стадии заболевания и методов лечения [22].

Прогностическая роль маркеров эпителиально-мезенхимального перехода (ЭМП) при различных локализациях описана во многих публикациях. Однако, исследования, в которых бы рассматривались данные маркеры при раке вульвы, единичны. В отечественной литературе за последние 20 лет отсутствуют данные об исследованиях по этой теме. В зарубежной литературе найдена только одна статья за это период, посвященная изучению маркеров: виментин, Е-кадгерин и циклин D1 при раке вульвы [57].

Цель исследования

Провести сравнительную характеристику клинических и молекулярно-биологических показателей опухолей у больных раком вульвы с наличием метастазов в лимфоузлах и без метастазов.

Задачи исследования

1. Изучить клинико-морфологические характеристики больных со злокачественными новообразованиями вульвы, находившихся на лечении в ГБУЗ «Клинический онкологический диспансер №1» министерства здравоохранения Краснодарского края в период 2017-2021 гг.

2. Определить частоту рецидивов и показателей выживаемости у больных плоскоклеточным раком вульвы.

3. Провести оценку показателя относительной копийности генов (МУС, РТЕЫ, ССЫЫ, Р1К3СА, ТР53, СБКтЛ, МБМ2, МСЫ, ШКБ1Л, МТАР, Б1ЯС2, КМТ2С) в опухолевой ткани плоскоклеточного рака вульвы с наличием метастазов в лимфоузлах и без метастазов.

4. Выявить особенности экспрессии маркеров эпителиально-мезенхимального перехода (Е-кадгерина, ^кадгерина, 7ЕВ1, Десмоколлина 3 и

Фибронектина 1) в опухолевой ткани плоскоклеточного рака вульвы с наличием метастазов в лимфоузлах и без метастазов.

5. Оценить влияние профиля относительной копийности генов и экспрессии иммуногистохимеческих маркеров на выживаемость больных плоскоклеточным раком вульвы с наличием метастазов в лимфоузлах и без метастазов.

Научная новизна исследования

У больных раком вульвы впервые проведено изучение молекулярно -генетических и иммуногистохимических маркеров, отражающих процессы метастазирования в лимфоузлы при плоскоклеточном раке вульвы.

Получены новые данные об изменении копийности онко-ассоциированных генетических локусов (МУС, РТЕЫ, ССЫШ, Р1К3СА, ТР53, СВКЫ2Л, МОМ2, МСЬ1, ЫГКЫЛ, МТЛР, БШС2, КМТ2С) в опухолях плоскоклеточного рака вульвы с наличием метастазов в лимфоузлах и без метастазов.

Впервые дана комплексная оценка иммуногистохимических маркеров Е-кадгерина, Ы-кадгерина, 7ЕБ1, Десмоколлина 3 и Фибронектина 1 при раке вульвы, демонстрирующая особенности экспрессии маркеров эпителиально-мезенхимального перехода при данной патологии.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Проведен анализ клинико-морфологических характеристик больных злокачественными новообразованиями вульвы, комплексное исследование молекулярных изменений: определение относительной копийности генов и экспрессии маркеров у больных плоскоклеточным раком вульвы с наличием метастазов в лимфоузлах и без метастазов.

Увеличение относительной копийности генетического локуса (ЯСР) онкогена ССЫ01 и, напротив, уменьшение RCQ онкосупрессора РТЕН связаны с метастазированием в лимфатические узлы у больных плоскоклеточным РВ.

Различия в значениях экспрессии маркеров Е-кадгерин и 7ЕВ1, а также корреляции Е-кадгерин/Ы-кадгерин, Е-кадгерин/Десмоколлин 3 и Ы-кадгерин/

Десмоколлин 3 рекомендуется использовать для прогнозирования метастазирования в лимфоузлы при плоскоклеточном РВ.

Методология и методы исследования

Диссертационное исследование выполнено на материале больных злокачественными новообразованиями вульвы, находившихся на лечении в ГБУЗ «Клинический онкологический диспансер №1» министерства здравоохранения Краснодарского края с 2017 по 2021 гг.

Работа включает результаты молекулярно-генетических и иммунногистохимических исследований опухолей с использованием полимеразной цепной реакции в режиме реального времени и иммуногистохимического метода.

Изучены клинико-морфологические характеристики заболеваемости больных со злокачественными новообразованиями вульвы. Изучены относительная копийность генов и экспрессия маркеров эпителиально-мезенхимального перехода у больных плоскоклеточным раком вульвы.

В исследовании применены современные методы статистического анализа, что позволяет считать полученные данные убедительными и достоверными использовать для прогнозирования при раке вульвы.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Изменения копийности генов ССЫ01 и РТЕЫ имеют прогностическое значение и являются факторами прогрессирования злокачественных новообразований вульвы (увеличение RCQ гена ССЫ01 и, напротив, уменьшение RCQ гена РТЕЫ).

2. Экспрессия маркеров эпителиально-мезенхимального перехода: К-кадгерина, 7ЕВ1 и Фибронектина 1 в опухолевой ткани обладает высокой прогностической информативностью в отношении метастазирования в лимфатические узлы у больных раком вульвы.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Диссертация выполнена в соответствии с принятыми стандартами

молекулярно-биологических исследований, полученные автором новые данные согласуются с отдельными результатами опубликованных работ по изучению молекулярного профиля рака вульвы. Достоверность полученных данных основана на использовании современных методов анализа относительной копийности генов и иммунногистохимического исследования. Полученные в исследовании результаты обработаны с использованием корректных методов математической статистики.

Результаты исследования были представлены и обсуждены на конференциях: «ASCO Annual Meeting 2022», XIII Съезд онкологов и радиологов стран СНГ и Евразии (27-29 апреля 2022 г., Казахстан), VIII Петербургский международный онкологический форум «Белые ночи-2022» (27 июня-3 июля 2022 г., Санкт-Петербург), XII Съезд онкологов России (18-20 мая 2023 г., Самара), XXVII Российский онкологический конгресс (14-16 ноября 2023 г., Москва), Форум онкологов ЮФО (19-20 октября 2023 г.).

Апробация диссертации состоялась 30 августа 2024 года на заседании комиссии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Кубанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Публикации результатов работы

По теме диссертации опубликованы 9 печатных работ, из них 2 в журналах, рекомендованных ВАК при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации для публикаций основных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Личный вклад автора в исследование

Автором было выбрано направление исследования, определена цель и задачи, дизайн исследования. По теме диссертационной работы автором проанализирована отечественная и зарубежная литература, проведен анализ амбулаторных карт больных со злокачественными новообразованиями вульвы. В сотрудничестве с лабораториями автором было проведено изучение относительной

копийности генов и иммуногистохимическое исследование маркеров эпителиально-мезенхимального перехода в образцах плоскоклеточного рака вульвы. Самостоятельно автором был проведен статистический анализ полученных данных, сформулированы результаты и выводы, оформлена рукопись настоящей работы.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствует пункту 2 «Исследования по изучению этиологии и патогенеза злокачественных опухолей, основанные на достижениях ряда естественных наук (генетики, молекулярной биологии, морфологии, иммунологии, биохимии и др.)» паспорта научной специальности 3.1.6. Онкология, лучевая терапия.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 105 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы с характеристикой клинического материала и методов исследования, главы результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, списка сокращений, списка литературы, включающего 145 источников, в том числе 22 отечественных и 123 зарубежных. Работа иллюстрирована 24 рисунками и 29 таблицами.

Глава 1

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О НЕКОТОРЫХ МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСКИХ ОСОБЕННОСТЯХ РАКА ВУЛЬВЫ

(обзор литературы)

1.1 Клинико-эпидемиологические особенности рака вульвы

Рак вульвы встречается редко, на его долю приходится 2-5% гинекологических злокачественных новообразований женских половых органов [8, 36, 40, 130]. По оценкам Международного агентства по изучению рака (1АРС), ежегодно диагностируется около 47 000 новых случаев рака вульвы, и смертность составляет порядка 18 000 в год [69]. Заболеваемость РВ в разных странах варьирует, и связана с распространенностью ВПЧ и другими факторами риска (например, этническим распределением, курением, распространенностью ВИЧ и др.) [33, 95, 96, 129, 130].

В эпидемиологическом исследовании Y. J. ^^ с соавторорами (2017) отметили увеличение заболеваемости раком вульвы, в среднем, на 14% в 13 странах с высоким уровнем экономического развития [130]. Кроме того, исследователи указывают, что это увеличение не было равномерно распределено по возрастным группам, демонстрируя значительное увеличение на 38% общей заболеваемости у женщин в возрасте до 60 лет и отсутствие значительного увеличения у женщин старше 60 лет [130]. В Швеции, напротив, было установлено, что стандартизированная по возрасту заболеваемость раком вульвы была довольно стабильной с 1960 года (1,88 на 100 000 женщин) по 2019 год (1,75 на 100 000 женщин) [131].

Рост заболеваемости раком вульвы отмечается и в западных странах, таких как Англия [128], Австралия [40], США и Канада [26], Германия [77] и Дания [76]. Так, в Германии заболеваемость увеличилась с 1,7 на 100 000 до 3,6 на 100 000 в период с 1999 по 2011 год [77]. А самые низкие уровни заболеваемости (<0,2 на 100 000 женщин), были установлены в Саудовской Аравии, Иране и на Мартинике [68].

Вульва - это совокупность мочеполовых органов, включающих, лобок, большие и малые половые губы, клитор, преддверие влагалища, вестибулярную луковицу и большие вестибулярные железы. За кровоснабжение вульвы отвечают внутренние и наружные срамные артерии. Иннервация тканей вульвы происходит за счет подвздошно-пахового, генитофеморального и срамного нервов. Лимфодренаж вульвы осуществляется через паховые лимфатические узлы, начиная от поверхностных паховых узлов к глубоким паховым узлам, за которыми следуют наружные и общие подвздошные узлы и, наконец, парааортальные узлы [37].

Паховые и бедренные лимфатические узлы являются первыми коллекторами, за ними следуют лимфоузлы малого таза. В зависимости от размера опухоли и ее расположения (ближе к средней линии или к клитору) риск поражения узла может быть односторонним или двусторонним [91].

Часто на ранних стадиях рак вульвы расценивается как предопухолевая патология, что приводит к неадекватному лечению [51, 102, 107, 114].

При РВ наиболее часто поражаются большие половые губы, клитор, реже вестибулярные железы и малые половые губы [104]. РВ может проявляться ввиде пальпируемого образования, бородавки и/или ссадины, болезненной язвы на вульве. Поражения могут быть цвета кожи, белыми, эритематозными или пигментированными. Основными жалобами пациенток являются зуд, жжение, боли в зоне промежности, дизурия, кровянистые выделения, особенно в случаях инвазивного заболевания [64, 145]. В 30% наблюдений заболевание протекает бессимптомно [13].

Для постановки диагноза рака вульвы проводится сбор анамнеза, физикальное обследование, включающее гинекологический осмотр, цитологическое и патологоанатомическое исследование биопсийного (операционного) материала [13]. Для оценки распространенности заболевания инструментально-лучевое обследование, включающее ультразвуковое исследование, компьютерную томографию (КТ) или магнитно-резонансную томографию (МРТ), при подозрении на отдаленное метастазирование -

позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ/КТ) [13, 134]. При болезни Педжета следует проводить скрининг на другие злокачественные новообразования, включая рак мочеполовой системы, желудочно-кишечного тракта и молочной железы, особенно учитывая, что наиболее частой причиной вторичной болезни Вульвы Педжета являются аноректальные и уротелиальные аденокарциномы [59]. Что касается меланом вульвы, диагностика может быть затруднена, поскольку около 25% из них являются беспигментными [56].

Лечение РВ зависит в первую очередь от стадии заболевания. Другими факторами, влияющими на тактику лечения, являются возраст и наличие сопутствующих заболеваний. Хирургическое вмешательство является основным методом радикального лечения ранних стадий, включающее широкое радикальное иссечение или радикальную вульвэктомию, в зависимости от размера и локализации, с пахово-бедренной лимфаденэктомией [13, 49, 86, 118]. Дополнительно по показаниям проводятся адъювантная лучевая или химиолучевая терапия. Лучевая терапия (и как самостоятельный метод лечения, и в сочетании с платиносодержащей химиотерапией) назначается при противопоказаниях к хирургическому лечению и при распространенном РВ. Неоадъювантная химиотерапия может быть рекомендована больным III стадией при перспективе последующего выполнения радикального хирургического лечения. Индивидуальный подход (сочетание лучевых, лекарственных и хирургических методик) - при IV стадии и рецидивах заболевания. При наличии высокого уровня микросателлитной нестабильности, включая нарушения системы репарации ДНК, пациенткам рекомендуется назначение пемпролизумаба [13, 75].

Большинство рецидивов рака вульвы возникают в течение первых 2 лет, хотя у значительной части пациенток рецидивы наблюдались и спустя 5 лет [103 ]. Соответственно, всем больным показано долгосрочное наблюдение. Крайне важно предотвращать метахронные рецидивы в паховой области, поскольку они оказываются устойчивыми к вторичному лечению и часто приводят к генерализации заболевания [25].

1.2 Онкогенные пути плоскоклеточного рака вульвы

Предвестником плоскоклеточного рака вульвы является интраэпителиальная неоплазия вульвы (VIN), которую можно разделить на две категории: ВПЧ-зависимый обычный тип (uVIN) и ВПЧ-независимый дифференцированный тип (dVIN) [139]. Плоскоклеточные поражения, ассоциированные с ВПЧ, подразделяются на плоскоклеточное интраэпителиальное поражение низкой степени тяжести (LSIL - low-grade squamous intraepithelial lesions) и плоскоклеточное интраэпителиальное поражение высокой степени тяжести (HSIL - high grade squamous intraepithelial lesions) [139].

Для плоскоклеточного рака вульвы были идентифицированы два основных онкогенных пути. Первый из онкогенных путей РВ определяет плоскоклеточную интраэпителиальную неоплазию вульвы высокой степени (VHSIL) в качестве предшественника и ассоциируется с инфекцией, вызванной вирусом папилломы человека (ВПЧ) [94], более чем в 80% случаев, главным образом ВПЧ 16 (77,2%), ВПЧ 33 (10,6%) и ВПЧ 18 (2,6%) [141]. Этот путь, связанный с ВПЧ, чаще встречается у молодых женщин 30-50 лет [114]. Признанными факторами риска являются курение, большое количество сексуальных партнеров и иммуносупрессия. Этот подтип обычно является р16-положительным и р53-отрицательным по иммуногистохимическим показателям, тогда как dVIN обычно является р16-отрицательным и р53-положительным [111]. uVIN выявляется в 40% всех раков вульвы [96, 106].

Второй онкогенный путь независимый от ВПЧ дифференцированный тип (dVIN), как правило, прогрессирует до плоскоклеточного ороговевающего рака, возникает при хронических дерматозах, таких как склерозирующий и плоский лишай, типичен для пожилых женщин. Дифференцированная интраэпителиальная неоплазия вульвы (dVIN) была подтверждена как прединвазивное поражение и несет более высокий риск прогрессирования в течение более короткого периода времени по сравнению с VHSIL [142].

dVIN составляет 2-10% всех интраэпителиальных поражений вульвы, но имеет более высокую частоту злокачественной трансформации, чем uVIN, и

идентифицируется как предшественник примерно в 35% случаев плоскоклеточного рака вульвы [114]. Гистологически ВПЧ-негативные опухоли представляют собой низкодифференцированные ороговевающие плоскоклеточные карциномы и, как правило, имеют низкую выживаемость [84, 135]. Действительно, статус ВПЧ имеет прогностическое значение. Сообщалось о 83% 5-летней общей выживаемости (OS) для ВПЧ-позитивного РВ по сравнению с 48% для ВПЧ-негативного/ мутировавшего в TP53 РВ [27, 132]. ВПЧ-положительный РВ также демонстрирует лучшие исходы заболевания при лечении лучевой терапией (ЛТ) по сравнению с ВПЧ-отрицательным РВ [29].

В ряде исследований были представлены доказательства, показывающие, что ВПЧ-ассоциированные и ВПЧ-независимые раки вульвы имеют различные клинико-патологические особенности и анамнез [73]. Однако, поражение лимфатических узлов считается наиболее важным независимым фактором, связанным с исходом больных раком вульвы [84, 97].

Всесторонний хромосомный анализ опухолевых поражений вульвы показал, что ВПЧ-отрицательные и ВПЧ-положительные РВ имеют много общего, тогда как профили числа копий ДНК VIN более различны. Исследование D. R. A. Swarts с соавторами (2018) показало значительную гетерогенность при ВПЧ-положительных и ВПЧ-отрицательных поражениях VIN, в то время как ВПЧ-положительные и ВПЧ-отрицательные РВ демонстрируют более сходные хромосомные профили. ВПЧ-отрицательные VIN, характерные более агрессивным клиническим течением, показывают аналогичные изменения, как и при РВ, влияющие, в частности, на хромосомы 3, 8 и 11q13 [88].

1.3 Вариации числа копий ДНК и рак

Вариации числа копий ДНК (CNV - сору number variations) являются важным компонентом генетической изменчивости, затрагивая большую часть генома, чем однонуклеотидные полиморфизмы (SNP - single nucleotide polymorphisms). Появление массивов SNP с высоким разрешением позволило идентифицировать CNV. Вариации числа копий человека (CNVs) или изменения числа копий (CNAs -copy number alterations) представляют собой сегменты ДНК, превышающие

1000 пар оснований (Ьр), которые дублируются или удаляются по отношению к эталонному геному [60]. CNV - это вариации, которые наследуются, тогда как СКА - это приобретенные соматические изменения, которые приводят к увеличению или потере копий сегментов ДНК. Эти дублирования и делеции потенциально могут изменять уровни экспрессии генов [109] и вызывать такие заболевания, как рак, вирусные, нервно-психические заболевания и ожирение из-за дозировки генов, нарушения работы генов, слияния генов или позиционных эффектов [47, 48].

CNV являются источником генетического разнообразия в здоровых популяциях [119] и являются преобладающими факторами эволюции генов. Считается, что CNV возникают как результат различных мутационных механизмов, таких как ошибки в репликации, рекомбинации и репарации двухцепочечных разрывов ДНК. С появлением высокопроизводительных методов Международный консорциум НарМар [79], Проект 1000 геномов [24] и другие крупномасштабные полногеномные исследования выявили большое количество сегментов CNV, которые являются причиной 4,8-9,5% вариабельности в геноме человека [23, 70], которые могут быть вовлечены как в эволюционную адаптацию, так и в прогрессирование заболевания [23].

Рак известен как заболевание генома, и геномные аберрации, которые происходят в злокачественных опухолях, в основном являются соматическими аберрациями, так как опухоли возникают из нормальных клеток с приобретенными аберрациями в их геномном материале [44, 138]. CNV является одной из наиболее важных соматических аберраций при раке [81, 109, 122], поскольку активации онкогена часто приписывают увеличению числа хромосомных копий, а инактивация гена-супрессора опухоли часто вызывается гетерозиготной или гомозиготной делецией, связанной с мутацией. Также показана роль CNV при ответе на терапию, в том числе лучевую, прогнозировании течения заболевания и выживаемости больных злокачественными опухолями [21]. Таким образом, идентификация соматических CNV может играть важную роль в прогнозировании течения заболевания и улучшении лечения [120].

1.4 Генетические изменения при раке вульвы

Далее будут рассмотрены работы, которые фокусировались на изучении генетических изменений при РВ. Одно из самых ранних исследований, посвященных РВ, было сосредоточено на вариациях числа копий отдельных генов в клеточных линиях РВ и предполагало использование панели из 122 генов [74]. Авторами сообщалось о высокой частоте уменьшения числа копий TMSB10 (9/12, 92%) и увеличения CCND1 (8/12; 66%). Изменения числа копий или мутации TMSB10 не были подтверждены в дальнейших исследованиях, в отличие от изменений в гене CCND1. Несколько исследований также показали частую амплификацию CCND1 при РВ, не зависящем от ВПЧ [88, 136]. В другом исследовании РВ, связанный с ВПЧ, обеспечивал увеличение числа копий TP63 и BCL2 [88].

В то же время в двух полноэкзомных исследованиях не наблюдалось различий по изменению числа копий ДНК между ВПЧ-ассоциированным и ВПЧ-независимым РВ. K. Prieske с сооавторами (2020) определили увеличение числа копий ДНК в 20q и 11q как более распространенное в ВПЧ-ассоциированном и ВПЧ-независимом РВ соответственно [67].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Бусарова Ангелина Владимировна, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. ZEB1 как дополнительный предиктор опухолевой прогрессии при саркоме Юинга. Результаты морфологического исследования на популяции детского и подросткового возраста / О. И. Кит, Д. Ю. Юрченко, Е. П. Ульянова [и др.] // Российский журнал детской гематологии и онкологии (РЖДГиО). - 2020. -Т. 7, № 3. - С. 39-46. https://doi.org/10.21682/2311-1267-2020-7-3-39-46.

2. Гены CCND1 и PTEN как маркеры прогрессирования при раке вульвы / А. В. Бусарова, Н. А. Петрусенко, П. А. Крузе, Н. В. Порханова. - DOI: 10.17709/2410-1893-2023-10-4-2 // Исследования и практика в медицине. - 2023. -Т. 10, № 4. - С. 22-30. https://doi.org/10.17709/2410-1893-2023-10-4-2. EDN: KNONXZ.

3. Злокачественные новообразования в России в 2017 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. А. Д. Каприна, В. В. Старинского, В. В. Петровой. - Москва : МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2018. - 250 с. ISBN 978-5-85502-243-8.

4. Злокачественные новообразования в России в 2018 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. А. Д. Каприна, В. В. Старинского, В. В. Петровой. - Москва : МНИОИ им. П. А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2019. - 250 с. ISBN 978-5-85502-251-3.

5. Злокачественные новообразования в России в 2019 году / Под ред. А. Д. Каприна, В. В. Старинского, В. В. Петровой. - Москва : МНИОИ им. П. А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, 2020. - 250 с. ISBN 978-585502-2513.

6. Злокачественные новообразования в России в 2020 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. А. Д. Каприна, В. В. Старинского, А. О. Шахзадовой. - Москва : МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, - 2021. - 252 с. ISBN 978-5-85502-268-1.

7. Злокачественные новообразования в России в 2021 году (заболеваемость и смертность)/ Под ред. А. Д. Каприна, В. В. Старинского, А. О. Шахзадовой. - Москва : МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ

радиологии» Минздрава России, - 2022. - 252 с. ISBN 978-5-85502-280-3.

8. Злокачественные новообразования в России в 2023 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. А. Д. Каприна, В. В. Старинского, А. О. Шахзадовой. - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2024. - 276 с. ISBN 978-5-85502-298-8.

9. Изменение копийности генов в злокачественных опухолях шейки матки с эндофитной и экзофитной формами роста / Н. А. Петрусенко, В. П. Никитина, Д. А. Спиридонова, М. М. Кечерюкова // Современные проблемы науки и образования. - 2019. - № 3. URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=28981 (date of access: 04/26/2021).

10. Клинические рекомендации. Плоскоклеточный рак вульвы. Министерство Здравоохранения Российской Федерации, МКБ 10:С51, 2014.

11. Клинические рекомендации. Плоскоклеточный рак вульвы. Министерство Здравоохранения Российской Федерации, МКБ 10:С51, 2018.

12. Клинические рекомендации. Рак вульвы. Министерство Здравоохранения Российской Федерации, МКБ 10:С51, 2020.

13. Клинические рекомендации. Рак вульвы. Министерство Здравоохранения Российской Федерации, МКБ 10:С51, D07.1, 2024.

14. Копийность 17-ти генетических локусов у пациентов с диагнозом аденокарцинома желудка / Д. И. Водолажский, Н. Н. Тимошкина, А. А. Маслов [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2017. - № 3. URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=26405 (дата обращения: 16.11.2022).

15. Мутации в генах BRCA1/2 у пациенток юга России с злокачественными новообразованиями яичников / Н. А. Петрусенко, Е. В. Вереникина, Д. Ю. Якубова, Н. Н. Тимошкина. - DOI: 10.25789 // Якутский медицинский журнал. - 2020. - №4 (72). - С. 87-89. YMJ.2020.72.21.

16. Неродо, Г. А. Сроки возникновения рецидивов рака вульвы и их прогностические факторы / Г. А. Неродо, В. А. Иванова, Е. А. Неродо // Современные проблемы науки и образования. - 2013. - № 1. URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=8442 (дата обращения: 20.05.2024).

17. Неродо, Е. А. Анализ сроков появления рецидивов и безрецидивной выживаемости у больных раком вульвы / Е. А. Неродо, Г. А. Неродо, В. А. Иванова // Российский медицинский журнал. - 2014. - № 2. - С. 18-21.

18. Неродо, Е. А. Особенности клинического течения и прогноз рецидивов рака вульвы : специальность 14.01.12. Онкология : диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / Неродо Екатерина Алексеевна ; федеральное государственное бюджетное учреждение «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Министерства здравоохранения Российской Федерации. - Ростов-на-Дону, 2013. - 182 с.

19. Особенности экспрессии десмоколлина 1 и десмоколлина 3 при разных подтипах немелкоклеточного рака легкого / Е. П. Ульянова, О. Н. Статешный, А. Б. Сагакянц [и др.] // Вопросы онкологии. - 2022. - № 68 (S3). - С. 130-13.

20. Особенности экспрессии маркеров эпителиально-мезенхимального перехода при разных формах рака вульвы / А. В. Бусарова, Н. В. Порханова, Е. П. Ульянова [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2022. - № 6-1. URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=32354 (дата обращения: 28.06.2024).

21. Показатель копийности генов у больных колоректальным раком как маркер клинического исхода заболевания и ответа на терапию / А. А. Маслов, Л. Х. Чалхахян, С. А. Малинин [и др.] // Южно-Российский онкологический журнал. -2022. - Т. 3, № 2. - С. 52-64. https://doi.org/10.37748/2686-9039-2022-3-2-6.

22. Сафронова, К. В. Особенности диагностики и лечения редких злокачественных опухолей нижнего женского полового тракта (вульвы, влагалища и шейки матки) : специальность 3.1.6 - онкология, лучевая терапия : диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / Сафронова Кристина Витальевна ; федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н. Н. Петрова» Министерства здравоохранения Российской Федерации. - Санкт-Петербург, 2022. - 126 с.

23. A copy number variation map of the human genome / M. Zarrei, J. R.

MacDonald, D. Merico, S. W. Scherer // Nature reviews. Genetics. - 2015. - Vol. 16, no. 3. - P. 172-183. https://doi.org/10.1038/nrg3871

24. A global reference for human genetic variation / 1000 Genomes Project Consortium; A. Auton, L. D. Brooks, R. M. Durbin [et al.]. - DOI: 10.1038/nature15393. // Nature. - 2015. - Vol. 526, no. 7571. - P. 68-74.

25. ACR Appropriateness Criteria® Adjuvant Therapy in Vulvar Cancer / S. Jolly, P. Soni, D. K. Gaffney [et al.] // Oncology (Williston Park). - 2015. - Vol. 29, no. 11. - P. 867-72, 874-5.

26. Akhtar-Danesh, N. Trends in incidence and survival of women with invasive vulvar cancer in the United States and Canada: a population-based study / N. Akhtar-Danesh, L. Elit, A. Lytwyn. - DOI: 10.1016/j.ygyno.2014.05.014. // Gynecol Oncol. -2014. - Vol. 134, no. 2. - P. 314-8.

27. Allbritton, J. I. Vulvar neoplasms, benign and malignant / J. I. Allbritton // Obstet Gynecol Clin North Am. - 2017. - Vol. 44, no. 3. - P. 339-352. https://doi.org/10.1016Zj.ogc.2017.04.002

28. Annual Report to the Nation on the Status of Cancer, 1975-2009, featuring the burden and trends in human papillomavirus(HPV)-associated cancers and HPV vaccination coverage levels / A. Jemal, E. P. Simard, C. Dorell [et al.]. - DOI: 10.1093/jnci/djs491. // J Natl Cancer Inst. - 2013. - Vol. 105, no. 3. - P. 175-201.

29. Association of human papilloma virus status and response to radiotherapy in vulvar squamous cell carcinoma / L. Proctor, L. Hoang, J. Moore [et al.] // International journal of gynecological cancer : official journal of the International Gynecological Cancer Society. - 2020. - Vol. 30, no. 1. - P. 100-106. https://doi.org/10.1136/ijgc-2019-000793.

30. AXL/AKT axis mediated-resistance to BRAF inhibitor depends on PTEN status in melanoma / Q. Zuo, J. Liu, L. Huang [et al.] // Oncogene. - 2018. - Vol. 37, no. 24. - P. 3275-3289. https://doi.org/10.1038/s41388-018-0205-4

31. BIRC2 amplification in squamous cell carcinomas of the uterine cervix / M. Choschzick, A. M. Tabibzada, F. Gieseking [et al.] // Virchows Archiv. - 2012. - Vol. 461. - P. 123-128.

32. Bure, I. V. Roles of E-cadherin and Noncoding RNAs in the Epithelial-mesenchymal Transition and Progression in Gastric Cancer / I. V. Bure, M. V. Nemtsova, D. V. Zaletaev. - DOI: 10.3390/ijms20122870. // Int J Mol Sci. - 2019. - Vol. 20, no. 12.

- P. 2870. PMID: 31212809; PMCID: PMC6627057.

33. Butt, J. L. Vulvar cancer is not a disease of the elderly: treatment and outcome at a tertiary referral centre in South Africa / J. L. Butt, M. H. Botha // S Afr Med J. - 2017. - Vol. 107. - P. 1000-1004.

34. Cancer Genome Atlas Network Genomic Classification of Cutaneous Melanoma. - DOI: 10.1016/j.cell.2015.05.044. // Cell. - 2015. - Vol. 161. - P. 16811696.

35. Cancer Stat Facts: Vulvar Cancer. [(accessed on 10 November 2020)]; Available online: https://seer.cancer.gov/statfacts/html/vulva.html. [Электронный ресурс].

36. Cancer Stat Facts: Vulvar Cancer. [(accessed on 21 March 2022)]; Available online: https://seer.cancer.gov/statfacts/html/vulva.html. [Электронный ресурс].

37. Capria, A. Vulva Cancer / A. Capria, N. Tahir, M. Fatehi // StatPearls [Internet]. 2023. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan. PMID: 33620867.

38. Chalhoub, N. PTEN and the PI3-kinase pathway in cancer / N. Chalhoub, S. J. Baker. - DOI: 10.1146/annurev.pathol.4.110807.092311. // Annu Rev Pathol. - 2009.

- Vol. 4. - P. 127-50.

39. Changes in the Clinicopathological Demographics of Vulvar Cancer in Japan: Increasing Oldest-Old, Stage Shifting, and Decreasing Cohort-Level Survival f / S. Nishio, K. Matsuo, T. Shibata [et al.]. - DOI: 10.3390/jcm8122081. // J Clin Med. -2019. - Vol. 8, no. 12. - P. 2081.

40. Changing Trends in Vulvar Cancer Incidence and Mortality Rates in Australia Since 1982 / E. L. Barlow, Y. J. Kang, N. F. Hacker, K. Canfell. - DOI: 10.1097/IGC.0000000000000547. // International journal of gynecological cancer : official journal of the International Gynecological Cancer Society. - 2015. - Vol. 25, no. 9. - P. 1683-1689.

41. Chava, S. Identification of the Mutational Landscape of Gynecological

Malignancies / S. Chava, R. Gupta. - DOI: 10.7150/jca.46174. // J Cancer. - 2020. - Vol. 11, no. 16. - P. 4870-4883.

42. CHFR regulates chemoresistance in triple-negative breast cancer through destabilizing ZEB1 / H. Luo, Z. Zhou, S. Huang [et al.]. - DOI: 10.1038/s41419-021-04114-8. // Cell Death Dis. - 2021. - Vol. 12, no. 9. - P. 820. PMID: 34462429; PMCID: PMC8405615.

43. Chromosomal gains and losses in human papillomavirus-associated neoplasia of the lower genital tract - a systematic review and meta-analysis / L. K. Thomas, J. L. Bermejo, S. Vinokurova [et al.]. - DOI: 10.1016/j.ejca.2013.08.022. // Eur J Cancer. - 2014. - Vol. 50, no. 1. - P. 85-98. Epub 2013 Sep 17. PMID: 24054023.

44. Chromosome aberrations in solid tumors / D. G. Albertson, C. Collins, F. McCormick, J. W. Gray. - DOI: 10.1038/ng1215 // Nature genetics. - 2003. - Vol. 34, no. 4. - P. 369-376.

45. Cisplatin prevents breast cancer metastasis through blocking early EMT and retards cancer growth together with paclitaxel / H. Wang, S. Guo, S. J. Kim [et al.]. -DOI: 10.7150/thno.46460. // Theranostics. - 2021. - Vol. 11, no. 5. - P. 2442-2459. PMID: 33500735; PMCID: PMC7797698.

46. Clinical and molecular classification of vulvar squamous pre-cancers / P. A Cohen, L. Anderson, L. Eva, J. Scurry. - DOI: 10.1136/ijgc-2018-000135. // Int. J. Gynecol. Cancer. - 2019. - Vol. 29. - P. 821-828.

47. Constructing a database for the relations between CNV and human genetic diseases via systematic text mining / X. Yang, Z. Song, C. Wu [et al.]. - DOI: 10.1186/s12859-018-2526-2). // BMC Bioinformatics. - 2018. - Vol. 19, no. 19. - P. 528.

48. Copy number signatures and mutational processes in ovarian carcinoma / G. Macintyre, T. E. Goranova, D. De Silva [et al.]. - DOI: 10.1038/s41588-018-0179-8. // Nat Genet. - 2018. - Vol. 50, no. 9. - P. 1262-1270.

49. Deppe, G. Management of Squamous Cell Vulvar Cancer: A Review / G. Deppe, I. Mert, I. S. Winer. - DOI: 10.1111/jog.12352. // J. Obstet. Gynaecol. Res. -2014. - Vol. 40. - P. 1217-1225.

50. ^ecMOKOHHHH 3 has a tumor suppressive activity through inhibition of AKT

pathway in colorectal cancer / T. Cui, L. Yang, Y. Ma [et al.]. - DOI: 10.1016/j.yexcr.2019.03.015. // Exp Cell Res. - 2019. - Vol. 378, no. 2. - P. 124-130.

51. Diagnosis and management of vulvar cancer: A review / A. Tan, A. K. Bieber, J. A. Stein, M. K. Pomeranz // Journal of the American Academy of Dermatology.

- 2019. - Vol. 81, no. 6. - P. 1387-1396. https://doi.org/10.1016/jjaad.2019.07.055

52. Dibble, C.C. Regulation of mTORC1 by PI3K signaling / C. C. Dibble, L. C. Cantley. - DOI: 10.1016/j.tcb.2015.06.002. // Trends Cell Biol. - 2015. - Vol. 25, no. 9. - P. 545-55.

53. Dynamic EMT: a multi-tool for tumor progression / S. Brabletz, H. Schuhwerk, T. Brabletz, M. P. Stemmler // The EMBO journal. - 2021. - Vol. 40, no. 18. e108647. https://doi.org/10.15252/embj.2021108647

54. E-cadherin binds to desmoglein to facilitate desmosome assembly / O. Shafraz, M. Rübsam, S. Stahley [et al.]. - DOI: 10.7554/eLife.37629. // Elife. - 2018. Vol. 7. - P. e37629.

55. E-cadherin: Its dysregulation in carcinogenesis and clinical implications / S. H. M. Wong, C. M. Fang, L. H. Chuah [et al.] // Critical reviews in oncology/hematology.

- 2018. - Vol. 121. - P. 11-22. https: //doi.org/10.1016/j.critrevonc.2017.11.010

56. Edwards, L. Pigmented vulvar lesions / L. Edwards. - DOI: 10.1111/j.1529-8019.2010.01349.x. // Dermatol. Ther. - 2010. - Vol. 23. - P. 449-457.

57. Epithelial-mesenchymal transition (EMT) in vulvar cancer with and without inguinal lymph node involvement / C. E. Brambs, L. C. Horn, M. Mende [et al.] // Journal of cancer research and clinical oncology. - 2022. - Vol. 148, no. 5. - P. 1183-1193. https://doi.org/10.1007/s00432-021-03715-2

58. Essential Role for Nuclear PTEN in Maintaining Chromosomal Integrity / W. H. Shen, A. S. Balajee, J. Wang [et al.]. - DOI: 10.1016/j.cell.2006.11.042. // Cell. -2007. - Vol. 128. - P. 157-170.

59. Evidence-Based Screening Recommendations for Occult Cancers in the Setting of Newly Diagnosed Extramammary Paget Disease / A. R. Schmitt, B. J. Long, A. L. Weaver [et al.]. - DOI: 10.1016/j.mayocp.2018.02.024. // Mayo Clin. Proc. - 2018.

- Vol. 93. - P. 877-883.

60. Feuk, L. Structural variation in the human genome / L. Feuk, A. R. Carson, S. W. Scherer. - DOI: 10.1038/nrg1767 // Nat Rev Genet. - 2006. - Vol. 7, no. 2. - P. 85-97.

61. Fibronectin expression is upregulated by PI-3K/Akt activation in tamoxifen-resistant breast cancer cells / D. You, S. P. Jung, Y. Jeong [et al.] // BMB reports. - 2017.

- Vol. 50, no. 12. - P. 615-620. https://doi.org/10.5483/bmbrep.2017.50.12.096

62. Fibronectin regulates anoikis resistance via cell aggregate formation / H. J. Han, J. Y. Sung, S. H. Kim [et al.]. - DOI: 10.1016/j.canlet.2021.03.011. // Cancer Lett.

- 2021. - Vol. 508. - P. 59-72. Epub 2021 Mar 23. PMID: 33771684.

63. Fibronectin-1 expression is increased in aggressive thyroid cancer and favors the migration and invasion of cancer cells / M. Sponziello, F. Rosignolo, M. Celano [et al.]. - DOI: 10.1016/j.mce.2016.05.007. // Mol Cell Endocrinol. - 2016. - Vol. 431. - P. 123-32. Epub 2016 May 10. PMID: 27173027.

64. Frumovitz, M. Comprehensive Gynecology. 7th ed. Neoplastic diseases of the vulva: Lichen sclerosus, intraepithelial neoplasia, paget disease, and carcinoma / M. Frumovitz, D. Bodurka. - DOI: 10.1016/B978-0-323-02951-3.50033-9. - Elsevier; Philadelphia, PA, USA, 2017.

65. Genecards. The Human Gene Database. 2016. Available from: www.genecards.org.

66. Genomic Characterization of Vulvar (Pre)cancers Identifies Distinct Molecular Subtypes with Prognostic Significance / L. S. Nooij, N. T. Ter Haar, D. Ruano [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2017. - Vol. 23. - P. 6781-6789.

67. Genomic characterization of vulvar squamous cell carcinoma / K. Prieske, M. Alawi, L. Oliveira-Ferrer [et al.] // Gynecologic oncology. - 2020. - Vol. 158, no. 3.

- P. 547-554. https://doi.org/10.1016Zj.ygyno.2020.06.482

68. Geographic and temporal variations in the incidence of vulvar and vaginal cancers / F. Bray, M. Laversanne, E. Weiderpass, M. Arbyn. - DOI: 10.1002/ijc.33055. // Int J Cancer. - 2020. - Vol. 147, no. 10. - P. 2764-2771.

69. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries / F. Bray, M. Laversanne, H. Sung

[et al.]. - DOI: 10.3322/caac.21834. // CA Cancer J Clin. - 2024. - Vol. 74, no. 3. - P. 229-263.

70. Global diversity, population stratification, and selection of human copy-number variation / P. H. Sudmant, S. Mallick, B. J. Nelson [et al.]. - DOI: 10.1126/science.aab3761. // Science. - 2015. - Vol. 349, no. 6253. aab3761.

71. Gynecologic tumor board: A radiologist's guide to vulvar and vaginal malignancies / L. Chow, B. Q. Tsui, S. Bahrami [et al.]. - DOI: 10.1007/s00261-021-03209-2. // Abdom. Radiol. - 2021. - Vol. 46. - P. 5669-5686.

72. Hanahan, D. Hallmarks of cancer: the next generation / D. Hanahan, R. A. Weinberg. - DOI: 10.1016/j.cell.2011.02.013. // Cell. - 2011. - Vol. 144, no. 5. - P. 64674.

73. Histological characteristics of HPV-associated and -independent squamous cell carcinomas of the vulva: A study of 1,594 cases / N. Rakislova, O. Clavero, L. Alemany [et al.] & VVAP study group // International journal of cancer. - 2017. - Vol. 141, no. 12. - P. 2517-2527. https://doi.org/10.1002/ijc.31006.

74. Identification of individual genes altered in squamous cell carcinoma of the vulva / J. P. Kunjoonju, M. Raitanen, S. Grenman [et al.] // Genes Chromosom. Cancer. - 2005. - Vol. 44. - P. 185-193.

75. Improved survival with definitive chemoradiation compared to definitive radiation alone in squamous cell carcinoma of the vulva: A review of the National Cancer Database / Y. J. Rao, R. I. Chin, C. Hui [et al.]. - DOI: 10.1016/j.ygyno.2017.06.022. // Gynecol Oncol. - 2017. - Vol. 146, no. 3. - P. 572-579.

76. In situ and invasive squamous cell carcinoma of the vulva in Denmark 1978-2007-a nationwide population-based study / L. Baandrup, A. Varbo, C. Munk [et al.]. -DOI: 10.1016/j.ygyno.2011.03.016. // Gynecol Oncol. - 2011. - Vol. 122, no. 1. - P. 459.

77. Incidence patterns and temporal trends of invasive nonmelanotic vulvar tumors in Germany 1999-2011. A population-based cancer registry analysis / N. Buttmann-Schweiger, S. J. Klug, A. Luyten [et al.]. - DOI: 10.1371/journal.pone.0128073. // PLoS One. - 2015. - Vol. 10, no. 5. e0128073.

78. Incidence trends of vulvar squamous cell carcinoma in Italy from 1990 to 2015 / S. Mancini, L. Bucchi, F. Baldacchini [et al.]. - DOI: 10.1016/j.ygyno.2020.03.013. // Gynecol. Oncol. - 2020. - Vol. 157. - P. 656-663.

79. International HapMap Consortium. A haplotype map of the human genome // Nature. - 2005. - Vol. 437, no. 7063. - P. 1299-320. DOI: 10.1038/nature04226.

80. Kastenhuber, E. R. Putting p53 in Context / E. R. Kastenhuber, S. W. Lowe. - DOI: 10.1016/j.cell.2017.08.028. // Cell. - 2017. - Vol. 170, no. 6. - P. 1062-1078.

81. Kircher, M. High-throughput DNA sequencing - concepts and limitations / M. Kircher, J. Kelso. - DOI: 10.1002/bies.200900181. // BioEssays. - 2010. - Vol. 32. -P. 524-536.

82. KRAS Oncogenic Signaling Extends beyond Cancer Cells to Orchestrate the Microenvironment / P. Dias Carvalho, C. F. Guimaraes, A. P. Cardoso [et al.]. - DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-17-2084. // Cancer Res. 2018. - Vol. 78, no. 1. - P. 7-14. Epub 2017 Dec 20. PMID: 29263151.

83. Lu, W. Epithelial-mesenchymal plasticity in cancer progression and metastasis / W. Lu, Y. Kang // Developmental cell. - 2019. - Vol. 49, no. 3. - P. 361-74.

84. Lymph node ratio in inguinal lymphadenectomy for squamous cell vulvar cancer: Results from the AGO-CaRE-1 study / S. Polterauer, R. Schwameis, C. Grimm [et al.]. - DOI: 10.1016/j.ygyno.2019.02.007. // Gynecol Oncol. - 2019. - Vol. 153, no. 2. - P. 286-291.

85. McCluggage, W. G. Key changes to the World Health Organization (WHO) classification of female genital tumours introduced in the 5th edition (2020) / W. G. McCluggage, N. Singh, C. B. Gilks. - DOI: 10.1111/his.14609. // Histopathology. -2022. - Vol. 80, no. 5. - P. 762-778.

86. Medical and Surgical Strategies in Vulvar Paget Disease: Let's Throw Some Light! / L. Della Corte, V. Cafasso, C. Conte [et al.]. - DOI: 10.3390/jpm13010100. // J. Pers. Med. - 2023. - Vol. 13. - P. 100.

87. Merlo, S. Modern treatment of vulvar cancer / S. Merlo // Radiology and oncology. - 2020. - Vol. 54, no. 4. - P. 371-376. https://doi.org/10.2478/raon-2020-0053

88. Molecular heterogeneity in human papillomavirus-dependent and -

independent vulvar carcinogenesis / D. R. A. Swarts, Q. J. M. Voorham, A. P. van Splunter [et al.] // Cancer medicine. - 2018. - Vol. 7, no. 9. - P. 4542-4553. https://doi.org/10.1002/cam4.1633.

89. Mutational signatures and chromosome alteration profiles of squamous cell carcinomas of the vulva / M. R. Han, S. Shin, H. C. Park [et al.]. - DOI: 10.1038/emm.2017.265. // Exp. Mol. Med. - 2018. -Vol. 50. e442.

90. Naringin targets Zeb1 to suppress osteosarcoma cell proliferation and metastasis / H. Ming, Q. Chuang, W. Jiashi [et al.]. - DOI: 10.18632/aging.101710 // Aging. - 2018. - Vol. 10, no. 12. - P. 4141-4151.

91. Olawaiye, A. B. Cancer of the vulva: 2021 update / A. B. Olawaiye, M. A. Cuello, L. J. Rogers // International journal of gynaecology and obstetrics: the official organ of the International Federation of Gynaecology and Obstetrics. - 2021. - Vol. 155, no. 1. - P. 7-18. https://doi.org/10.1002/ijgo.13881

92. PERK mediates resistance to BRAF inhibition in melanoma with impaired PTEN / Y. Qin, Q. Zuo, L. Huang [et al.] // NPJ precision oncology. - 2021. - Vol. 5, no. 1. - P. 68. https://doi.org/10.1038/s41698-021-00207-x

93. Phosphorylation of AKT and ERK1/2 and mutations of PIK3CA and PTEN are predictive of breast cancer cell sensitivity to everolimus in vitro / V. Citi, M. Del Re, A. Martelli [et al.]. - DOI: 10.1007/s00280-018-3543-6. // Cancer Chemother. Pharmacol. - 2018. - Vol. 81. - P. 745-754.

94. Pino, M. L. Pathways of vulvar intraepithelial neoplasia and squamous cell carcinoma / M. Pino, L. Rodriguez-Carunchio, J. Ordi. - DOI: 10.1111/his.12034. // Histopathology. - 2013. - Vol. 62, no. 1. - P. 161-754.

95. Potential delay in the diagnosis of vulvar cancer and associated risk factors in women treated in German gynecological practices / J. Muigai, L. Jacob, K. Dinas [et al.] // Oncotarget. - 2018. - Vol. 9. - P. 8725-8730.

96. Prevalence and type distribution of human papillomavirus in squamous cell carcinoma and intraepithelial neoplasia of the vulva / M. T. Faber, F. L. Sand, V. Albieri [et al.] // Int J Cancer. - 2017. - Vol. 141. - P. 1161-1169.

97. Prognostic role of lymph node metastases in vulvar cancer and implications

for adjuvant treatment / L. Woelber, C. Eulenburg, M. Choschzick [et al.]. - DOI: 10.1097/IGC.0b013e31823eed4c. // Int J Gynecol Cancer. - 2012. - Vol. 22, no. 3. - P. 503-8.

98. Prognostic significance of cyclin D1 protein expression and gene amplification in invasive breast carcinoma / A. B. Ortiz, D. Garcia, Y. Vicente [et al.]. -DOI: 10.1371/journal.pone.0188068. // PLoS ONE. - 2017. - Vol. 12, no. 11. e0188068.

99. Prognostic value of lymph node ratio and number of positive inguinal nodes in patients with vulvar cancer / S. Polterauer, R. Schwameis, C. Grimm [et al.] & VULCAN Study Collaborative Group // Gynecologic oncology. - 2017. - Vol. 147, no. 1. - P. 92-97. https://doi.org/10.1016/j.ygyno.2017.07.142

100. PTEN Dual Lipid- and Protein-Phosphatase Function in Tumor Progression / A. Liu, Y. Zhu, W. Chen [et al.]. - DOI: 10.3390/cancers14153666. // Cancers (Basel). - 2022. - Vol. 14, no. 15. - P. 3666.

101. Recurrent genetic alterations and biomarker expression in primary and metastatic squamous cell carcinomas of the vulva / D. Xing, Y. Liu, H. J. Park [et al.]. -DOI: 10.1016/j.humpath.2019.08.003. // Hum Pathol. - 2019. - Vol. 92. - P. 67-80. Epub 2019 Aug 19.

102. Response: Letter regarding "The prognostic value of p16 and p53 expression for survival after vulvar cancer: A systematic review and meta-analysis" / F. L. Sand, D. M. B. Nielsen, M. H. Frederiksen [et al.]. - DOI: 10.1016/j.gore.2019.100494. // Gynecol Oncol Rep. - 2019. - Vol. 30. - P. 100494.

103. Risk factors and treatment for recurrent vulvar squamous cell carcinoma / L. S. Nooij, F. A. Brand, K. N. Gaarenstroom [et al.]. - DOI: 10.1016/j.critrevonc.2016.07.007 // Crit Rev Oncol Hematol. - 2016. - Vol. 106. - P. 113.

104. Rogers, L. J. Cancer of the vulva / L. J. Rogers, M. A. Cuello. - DOI: 10.1002/ijgo.12609 // International journal of gynaecology and obstetrics: the official organ of the International Federation of Gynaecology and Obstetrics. - 2018. - Vol. 143, no. 2. - P. 4-13.

105. Role of cyclin D1 amplification and expression in vulvar carcinomas / M.

Choschzick, S. Hess, P. Tennstedt [et al.]. - DOI: 10.1016/j.humpath.2011.11.014. // Hum Pathol. - 2012. - Vol. 43, no. 9. - P. 1386-93.

106. Role of human papillomavirus infection in the etiology of vulvar cancer in Italian women / M. Preti, J. C. Rotondo, D. Holzinger [et al.]. - DOI: 10.1186/s13027-020-00286-8. // Infect. Agent. Cancer. - 2020. - Vol. 15. - P. 20.

107. Sand, F. L. Clinician's Update on the Benign, Premalignant, and Malignant Skin Tumours of the Vulva: The Dermatologist's View / F. L. Sand, S. F. Thomsen. -DOI: 10.1155/2017/2414569. // Int. Sch. Res. Notices. - 2017. - Vol. 2017. - P. 2414569.

108. Serrado, M. A. State of the art in vulvar cancer imaging / M. A. Serrado, M. Horta, T. M. Cunha // Radiologia brasileira. - 2019. - Vol. 52, no. 5. - P. 316-324. https://doi.org/10.1590/0100-3984.2018.0072

109. Shlien, A. Copy number variations and cancer / A. Shlien, D. Malkin. - DOI: 10.1186/gm62 // Genome Med. - 2009. - Vol. 1, no. 6. - P. 62.

110. Simpson, L. PTEN: Life as a tumor suppressor / L. Simpson, R. Parsons. -DOI: 10.1006/excr.2000.5130. // Exp. Cell Res. - 2001. - Vol. 264. - P. 29-41.

111. SIRT1-NOX4 signaling axis regulates cancer cachexia / A. Dasgupta, S. K. Shukla, E. Vernucci [et al.]. - DOI: 10.1084/jem.20190745. // J Exp Med. - 2020. - Vol. 217, no. 7. - P. e20190745.

112. Somatic alterations of TP53, ERBB2, PIK3CA and CCND1 are associated with chemosensitivity for breast cancers / L. Yang, F. Ye, L. Bao [et al.]. - DOI: 10.1111/cas.13976 // Cancer science. - 2019. - Vol. 110, no. 4. - P. 1389-1400.

113. Somatic Mutation Profiling in Premalignant Lesions of Vulvar Squamous Cell Carcinoma / S. Ziçba, A. W. A. Pouwer, Kowalik [et al.]. - DOI: 10.3390/ijms21144880. // Int J Mol Sci. - 2020. - Vol. 21, no. 14. - P. 4880.

114. Squamous precursor lesions of the vulva: Current classification and diagnostic challenges / L. N. Hoang, K. J. Park, R. A. Soslow, R. Murali. - DOI: 10.1016/j.pathol.2016.02.015. // Pathology. - 2016. - Vol. 48. - P. 291-302.

115. Subtypes of HPV-Positive Head and Neck Cancers Are Associated with HPV Characteristics, Copy Number Alterations, PIK3CA Mutation, and Pathway Signatures / Y. Zhang, L. A. Koneva, S. Virani [et al.] // Clinical cancer research : an

official journal of the American Association for Cancer Research. - 2016. - Vol. 22, no. 18. - P. 4735-4745. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-16-0323

116. Targeting G1/S phase cell-cycle genomic alterations and accompanying co-alterations with individualized CDK4/6 inhibitor-based regimens / S. Kato, R. Okamura, J. J. Adashek [et al.]. - DOI: 10.1172/jci.insight.142547. // JCI Insight. - 2021. - Vol. 6. e142547.

117. The E-cadherin and N-cadherin switch in epithelial-to-mesenchymal transition: signaling, therapeutic implications, and challenges / C. Y. Loh, J. Y. Chai, T.

F. Tang [et al.]. - DOI: 10.3390/cells8101118. // Cells. 2019. - Vol. 8, no 10. - P. 1118.

118. The European Society of Gynaecological Oncology (ESGO), the International Society for the Study of Vulvovaginal Disease (ISSVD), the European College for the Study of Vulval Disease (ECSVD) and the European Federation for Colposcopy (EFC) Consensus Statements on Pre-invasive Vulvar Lesions / M. Preti, E. Joura, P. Vieira-Baptista [et al.]. - DOI: 10.1097/lgt.0000000000000683. // J. Low. Genit. Tract Dis. - 2022. - Vol. 26. - P. 229-244.

119. The fine-scale and complex architecture of human copy-number variation /

G. H. Perry, A. Ben-Dor, A. Tsalenko [et al.]. - DOI: 10.1016/j.ajhg.2007.12.010. // Am J Hum Genet. - 2008. - Vol. 82, no. 3. - P. 685-95.

120. The genetic basis for cancer treatment decisions / J. E. Dancey, P. L. Bedard, N. Onetto, T. J. Hudson. - DOI: 10.1016/j.cell.2012.01.014. // Cell. - 2012. - Vol. 148. - P. 409-420.

121. The Immunohistochemical Pattern of Epithelial-Mesenchymal Transition Markers In Endometrial Carcinoma / R. Rubesa-Mihaljevic, E. Babarovic, D. Vrdoljak-Mozetic [et al.]. - DOI: 10.1097/PAI.0000000000000754. // Appl Immunohistochem Mol Morphol. - 2020. - Vol. 28, no. 5. - P. 339-346.

122. The landscape of somatic copy-number alteration across human cancers / R. Beroukhim, C. H. Mermel, D. Porter [et al.]. - DOI: 10.1038/nature08822)253):aab3761. DOI: 10.1126/science.aab3761 // Nature. - 2010. - Vol. 463. - P. 899-905.

123. The multiple mechanisms that regulate p53 activity and cell fate / A. Hafner, M. L. Bulyk, A. Jambhekar, G. Lahav. - DOI: 10.1038/s41580-019-0110-x. // Nat Rev

Mol Cell Biol. - 2019. - Vol. 20, no. 4. - P. 199-210. PMID: 30824861.

124. The Vulvar Immunohistochemical Panel (VIP) Project: Molecular Profiles of Vulvar Squamous Cell Carcinoma / G. Garganese, F. Inzani, S. M. Fragomeni [et al.].

- DOI: 10.3390/cancers13246373. // Cancers. - 2021. - Vol. 13. - P. 6373.

125. TMolecular profiles and tumor mutational burden analysis in Chinese patients with gynecologic cancers / M. Wang, W. Fan, M. Ye [et al.]. - DOI: 10.1038/s41598-018-25583-6. // Sci Rep. - 2018. - Vol. 8, no. 1. - P. 8990.

126. Trends in incidence and survival of Dutch women with vulvar squamous cell carcinoma / M. S. Schuurman, L. C. G. van den Einden, L. F. A. G. Massuger [et al.]. -DOI: 10.1016/j.ejca.2013.08.003. // Eur. J. Cancer. - 2013. - Vol. 49. - P. 3872-3880.

127. Trends in incidence and survival of patients with vulvar cancer in an Asian country: Analysis of the Korean Central Cancer Registry 1999-2018/ D. W. Shin, J. Bae, J. Ha [et al.]. - DOI: 10.1016/j.ygyno.2021.11.017. // Gynecol Oncol. - 2022. - Vol. 164, no. 2. - P. 386-392.

128. Vulval cancer incidence, mortality and survival in England: age-related trends / J. Lai, R. Elleray, A. Nordin [et al.]. - DOI: 10.1111/1471-0528.12459. // BJOG.

- 2014. - Vol. 121, no. 6. - P. 728-38; discussion 739.

129. Vulvar cancer in China: epidemiological features and risk analysis / X. Xiao, Y.-B. Meng, P. Bai [et al.] // J Cancer. - 2017. - Vol. 8. - P. 2950-2958.

130. Vulvar cancer in high-income countries: Increasing burden of disease / Y. J. Kang, M. Smith, E. Barlow [et al.]. - DOI: 10.1002/ijc.30900. // Int. J. Cancer. - 2017. -Vol. 141. - P. 2174-2186.

131. Vulvar cancer incidence and net survival in Sweden 1960 to 2019: A population-based national study / L. Moberg, A. Sundqvist, E. Holmberg [et al.]. - DOI: 10.1111/aogs.14747. // Acta Obstet Gynecol Scand. - 2024. - Vol. 103, no. 3. - P. 561571.

132. Vulvar cancer subclassification by HPV and p53 status results in three clinically distinct subtypes / K. E. Kortekaas, E. Bastiaannet, H. C. van Doorn [et al.]. -DOI: 10.1016/j.ygyno.2020.09.024. // Gynecol. Oncol. - 2020. - Vol. 159. - P. 649-656.

133. Vulvar Cancer Treatment (PDQ®)-Health Professional Version. [(accessed

on 29 March 2022)]; Available online: https://www.cancer.gov/types/vulvar/hp/vulvar-treatment-pdq#section/_1.

134. Vulvar Cancer, Version 1.2017, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology / W. J. Koh, B. E. Greer, N. R. Abu-Rustum [et al.]. - DOI: 10.6004/jnccn.2017.0008. // J. Natl. Compr. Cancer Netw. - 2017. - Vol. 15. - P. 92120.

135. Vulvar cancer: Two pathways with different localization and prognosis / F. Hinten, A. Molijn, L. Eckhardt [et al.] // Gynecologic oncology. - 2018. - Vol. 149, no. 2. - P. 310-317. https://doi.org/10.1016/j.ygyno.2018.03.003

136. Vulvar Squamous Cell Carcinoma: Comprehensive Genomic Profiling of HPV+ Versus HPV- Forms Reveals Distinct Sets of Potentially Actionable Molecular Targets / E. A. Williams, A. J. Werth, R. Sharaf [et al.]. - DOI: 10.1200/PO.19.00406 // JCO Precis Oncol. - 2020. - Vol. 4. - P. 647-661.

137. Weinberg, D. Vulvar Cancer / D. Weinberg, R. A. Gomez-Martinez // Obstetrics and gynecology clinics of North America. - 2019. - Vol. 46, no. 1. - P. 125135. https://doi.org/10.1016/j.ogc.2018.09.008

138. Weir, B. Somatic alterations in the human cancer genome / B. Weir, X. Zhao, M. Meyerson // Cancer cell. - 2004. - Vol. 6, no. 5. - P. 433-438. https://doi.org/10.1016/j.ccr.2004.11.004

139. Wohlmuth, C. Vulvar malignancies: an interdisciplinary perspective / C. Wohlmuth, I. Wohlmuth-Wieser // Journal der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft = Journal of the German Society of Dermatology : JDDG. - 2019. - Vol. 17, no. 12. - P. 1257-1276. https://doi.org/10.1111/ddg.13995

140. World Health Organization. GLOBOCAN 2020: estimated cancer incidence, mortality and prevalence worldwide in 2020. 2022. Available: https: // gco.iarc.fr/today/online-analysis-

table?v=2020&mode=cancer&mode_population=continents&population=900&populati ons=908&key=asr&sex=2&cancer=39&type=0&statistic=5&prevalence=0&population _group=0&ages_group%5B%5D=0&ages_group%5B%5D=17&group_cancer=1 &incl ude_nmsc=0&include_nmsc_other=1#collapse-group-0-0 [Accessed 08 Jun 2022].

141. Worldwide human papillomavirus genotype attribution in over 2000 cases of intraepithelial and invasive lesions of the vulva / S. De Sanjose, L. Alemany, J. Ordi [et al.]. - DOI: 10.1016/j.ejca.2013.06.033. // Eur. J. Cancer. - 2013. - Vol. 49. - P. 34503461.

142. Xing, D. Molecular events in the pathogenesis of vulvar squamous cell carcinoma / D. Xing, O. Fadare. - DOI: 10.1053/j.semdp.2020.09.010. // Semin. Diagn. Pathol. - 2020. - Vol. 38. - P. 50-61.

143. ZEB1/NuRD complex suppresses TBC1D2b to stimulate E-cadherin internalization and promote metastasis in lung cancer / R. Manshouri, E. Coyaud, S. T. Kundu [et al.]. - DOI: 10.1038/s41467-019-12832-z. // Nature communications. - 2019.

- Vol. 10, no. 1. - P. 5125. Published 2019 Nov 12.

144. Zhou, W.L. Trends in the Incidence of Vulvar and Vaginal Cancers With Different Histology by Race, Age, and Region in the United States (2001-2018) / W. L. Zhou, Y. Y. Yue. - DOI: 10.3389/ijph.2022.1605021. // Int J Public Health. - 2022. -Vol. 67. - P. 1605021.

145. Zweizig, S. Key concepts in management of vulvar cancer. Best practice & research / S. Zweizig, S. Korets, J. M. Cain // Clinical obstetrics & gynaecology. - 2014.

- Vol. 28, no. 7. - P. 959-966. https://doi.org/10.1016Zj.bpobgyn.2014.07.001