Прогностическое значение эпителиально-мезенхимального перехода как опухолевой дедифференцировки в патогенезе меланомы кожи тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Пасечникова Елизавета Александровна

• Пасечникова Елизавета Александровна
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Пасечникова Елизавета Александровна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ МЕЛАНОМЫ, МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ РАЗВИТИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ И ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ, ОПРЕДЕЛЯЮЩИЕ ТАКТИКУ ЛЕЧЕНИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Патофизиологические особенности течения меланомы

1.1.1 Эпидемиология меланомы (клиническое и социальное значение)

1.1.2 Этиология меланомы и факторы риска

1.1.3 Патогенетические аспекты течения меланомы и их влияние на прогрессирование заболевания

1.2 Прогностические факторы при меланоме

1.2.1 Современный взгляд на стадирование меланомы

1.2.2 Биопсия сторожевого лимфатического узла: методика проведения и основные критерии

1.2.3 Лечение меланомы и клинический прогноз

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика обследованных больных

2.2 Специальные методы исследования

2.2.1 Гистологическое исследование

2.2.2 Иммуногистохимическое определение экспрессии молекулярных маркеров

2.3 Статистический анализ данных, полученных в ходе исследования

Глава 3. ОПТИМИЗАЦИЯ ПРОГНОСТИЧЕСКОЙ МОДЕЛИ ВЕДЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С МЕЛАНОМОЙ РАННИХ СТАДИЙ НА ОСНОВЕ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ЭКСПРЕССИИ

МАРКЕРОВ ЭМП В ГИСТОПРЕПАРАТЕ ПЕРВИЧНОЙ ОПУХОЛИ

3.1 Статистический анализ исследуемых групп больных: с прогрессированием и без прогрессирования заболевания

3.1.1 Анализ распределения по возрасту и полу в зависимости

от прогрессирования заболевания

3.1.2 Анализ прогрессирования заболевания в зависимости от локализации первичной опухоли

3.1.3 Определение связи прогрессирования заболевания с изъязвлением и глубиной инвазии по Бреслоу в гистопрепарате первичной опухоли

3.2 Определение в гистопрепарате первичной опухоли маркеров, ассоциированных с эпителиально-мезенхимальным переходом

- предикторов прогрессирования заболевания

3.2.1 Анализ экспрессии Е-кадгерина в гистопрепарате первичной опухоли

3.2.2 Анализ экспрессии виментина в гистопрепарате первичной опухоли

3.2.3 Анализ уровня Ki-67 в гистопрепарате первичной опухоли

3.2.4 Анализ уровня S100 в гистопрепарате первичной опухоли

3.2.5 Анализ уровня Melan-A Clone в гистопрепарате первичной опухоли

3.2.6 Анализ уровня TWIST в гистопрепарате первичной опухоли

3.3 Анализ экспрессии молекулярных маркеров в зависимости от клинического течения заболевания

Глава 4. ВЛИЯНИЕ МОЛЕКУЛЯРНЫХ МАРКЕРОВ НА РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ МЕЛАНОМОЙ РАННИХ СТАДИЙ

4.1 Влияние БСЛУ и проведенного лечения на исход заболевания в исследуемой когорте больных меланомой с распространенностью первичной опухоли рТ1а-1Ь

4.2 Влияние клинических и молекулярных факторов на выживаемость без прогрессирования в исследуемой группе больных меланомой ранних стадий

4.3 Влияние клинических и молекулярных факторов на общую выживаемость в исследуемой группе больных меланомой ранних стадий

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогностическое значение эпителиально-мезенхимального перехода как опухолевой дедифференцировки в патогенезе меланомы кожи»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Злокачественные новообразования (ЗНО) кожи, включающие меланому кожи, являются наиболее распространенной нозологией в структуре всех онкологических заболеваний в Краснодарском крае. Изучение опухолей данной локализации крайне важно, так как за последние 5 лет показатели заболеваемости меланомой кожи выросли на 23,8%. Об актуальности данной темы также свидетельствует высока частота рецидивов и раннего метастазирования данного онкологического заболевания [3]. Механизмы возникновения меланомы кожи, как и в целом процесс онкогенеза, представляют собой сложное явление, ассоциированное с нарушениями генов-регуляторов клеточного цикла, опухолевой инициацией, промоцией и прогрессией [26]. Ключевой детерминантой канцерогенеза является приобретение злокачественными клетками способности к инвазии и интравазации, гематогенному персистированию, приводящему к метастатическому каскаду, первым этапом которого является эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМП) злокачественной клетки [52].

Эпителиально-мезенхимальный переход - трансформация опухолевой клетки из эпителиального фенотипа в продолговатую клетку мезенхимального фенотипа, приобретающую способность к миграции и обладающую устойчивостью к апоптозу. Этот процесс коррелирует с высокой частотой развития метастазов и низкими показателем выживаемости без прогрессирования [39]. Молекулярная сущность ЭМП определяется сигнальными индукторами, регуляторами, отвечающими за транскрипцию, и эффекторами - предикторами инвазивности опухолевой клетки [108].

Индукторы ЭМП представлены цитокинами EGF, HGF, FGF и TGFp, которые, связываясь с рецепторами тирозинкиназы, потенцируют пролиферацию эпителиальных клеток [94]. При адаптивном переходе опухоли на гликолиз, ассоциированном с ее ростом, в центре опухоли формируется воспалительный очаг, стимулирующий выброс фактора некроза опухоли (ФНО), интерферона

гамма (IFNy), интерлейкинов-6 (IL-6) и интерлейкинов-1 бета (IL-1P) иммунными клетками. Хроническое воспаление, в свою очередь, приводит к фиброзным изменениям и увеличению экспрессии факторов транскрипции: snail, Slug (SNAI2) [33].

Степень разработанности темы

ЭМП ассоциирован с множественными изменениями белковой структуры в межклеточных соединениях - десмосомах и промежуточных филаментах цитоскелета - кератине и виментине, в результате чего клетка из неподвижного эпителиального конгломерата превращается в веретенообразную клетку мезенхимы, имеющую способность к интравазации и метастазированию, благодаря активации коллагеназ. Кроме того, клетки, прошедшие ЭМП, теряют восприимчивость к аноикису, благодаря активации сигнальных путей PI3K / AKT, NF-kB, Wnt / P-catenin и p53 / p63, что способствует возникновению резистентности опухоли к медикаментозной терапии и иммунному ответу организма [44].

Крайне важным свойством ЭМП является отсутствие ригидности и возможность возвращения к мезенхимальному фенотипу - мезенхимально-эпителиальный переход, индукция которого может стать ключевой задачей клинической практики. Определение ЭМП и воздействие на механизмы внутриопухолевой гетерогенности позволят оказать влияние на клиническое течение и прогноз заболевания у больных меланомой (таргетное коингибирование МЕК и тТОЯкиназ, путем воздействия на ЭМП) [81].

Цель исследования

Улучшение результатов лечения больных меланомой кожи на основании совершенствования диагностики, стадирования и исследования влияния характеристик маркёров эпителиально-мезенхимального перехода на патогенез и прогноз заболевания.

Задачи исследования

1. Выявить воздействие молекулярных механизмов ЭМП на развитие клеточного и тканевого атипизма при меланоме путем определения экспрессии Е-кадгерина, Melan-A Clone, виментина, TWIST, Ki67, S100 в первичном опухолевом блоке.

2. Провести клинико-морфологический анализ клинических случаев меланомы кожи с определением маркеров ЭМП для оценки раннего выявления и стадирования опухолей данной локализации.

3. Определить маркеры ЭМП - предикторы рецидива и метастазирования для обнаружения метастатического поражения регионарных лимфоузлов при меланоме кожи.

4. Определить актуальные прогностические модели проведения БСЛУ для определения микрометастазов опухолей малой глубины инвазии.

5. Выявить целевую группу пациентов с меланомой кожи ранних стадий, кому, в зависимости от результатов БСЛУ, показано проведение таргетной либо иммунотерапии.

Научная новизна исследования

В диссертационной работе впервые:

- обоснована прогностическая ценность повышения уровня маркеров ЭМП, свидетельствующая об ухудшении клинико-эпидемиологических характеристик больных меланомой;

- изучена взаимосвязь между повышением уровня маркеров ЭМП, выявляемое при наличии изъязвления и большой глубины инвазии в гистопрепарате первичной опухоли (более 0,8 мм по Бреслоу), и первичной распространённостью, а также метастатическим поражением регионарных лимфоузлов при меланоме;

- обосновано использование ЭМП (повышение уровня патогномоничных маркеров в гистопрепарате первичной опухоли) в качестве дополнительного

критерия при биопсии сторожевого лимфатического узла, входящего в современные стандарты оказания онкологической помощи больным меланомой;

- обоснован набор критериев ИГХ в определении маркеров ЭМП.

Теоретическая и практическая значимость исследования

В диссертационном исследовании усовершенствованы диагностические критерии биопсии сторожевого лимфоузла у больных меланомой, базирующиеся на выявлении специфических маркеров эпителиально-мезенхимального перехода в гистопрепарате первичной опухоли и коррелирующие с рядом патоморфологических характеристик, включающих оценку изъязвление и глубину инвазии опухоли по Бреслоу.

Результаты проведенного исследования применены в онкологической службе на диагностическом этапе разработки для индивидуализированного назначения цитостатической терапии и реализации новых стратегий терапии, включающих молекулярное обоснование прецизионного лечения и определение показаний к назначению новых препаратов таргетного лечения.

Методология и методы диссертационного исследования

Диссертация является прикладным научным исследованием, позволяющим на основании комплексного изучения взаимосвязей клинических признаков, патоморфологических и иммуногистохимических характеристик гистопрепаратов первичной опухоли 101 больного меланомой с распространенностью первичной опухоли pT1a-1b, что позволит оптимизировать проведение биопсии сигнальных лимфоузлов у больных данным заболеванием, поспособствует точному стадированию, определению необходимости проведения адъювантной лекарственной терапии и оценке клинических прогнозов.

Основой методологии исследования стало проспективное патогистологическое исследование (ПГИ) и определение экспрессии ИГХ-маркеров: Е-кадгерина, виментина, Ki-67, Melan-A Clone, S100 в гистопрепаратах

первичной опухоли 101 больного меланомой с распространенностью первичной опухоли pT1a-1b.

Исходя из дизайна на первом этапе исследования был проведен отбор пациентов с меланомой ранних стадий, проходивших лечение в условиях ГБУЗ КОД№1, согласно критериям включения и исключения из исследования.

Второй этап включал формирование групп пациентов с разными типами течения заболевания. В обоих группах были проспективно проведены патоморфологические и иммуногистохимические исследования.

На третьем этапе исследования был проведен статистических анализ полученных показателей.

Четвертый этап включал рекомендации по формированию целевой группы пациентов с меланомой ранних стадий для проведения БСЛУ с учетом клинико-функциональных, патоморфологических и иммуногистохимических характеристик.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Учитывать экспрессию маркеров эпителиально-мезенхимального перехода в гистопрепарате первичной опухоли, что позволит определить стратегию ведения пациентов с меланомой и клинический прогноз заболевания.

2. Исходя из экспрессии молекулярных маркеров и патоморфологических характеристик, определить критерии для проведения биопсии сторожевого лимфоузла: ориентироваться не столько на глубину инвазии по Бреслоу первичной опухоли, сколько на изъязвление в первичном опухолевом блоке, связанное с изменением статуса ЭМП маркеров.

Степень достоверности результатов исследования

Проведение исследования основывалось на широком объеме клинических наблюдений (п=101), применении современных методов диагностики и адекватных статистических методов обработки данных. Кроме того, проведенное исследование было одобрено Этическим комитетом федерального государственного бюджетного

образовательного учреждения высшего образования «Кубанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, что подтверждает его достоверность, что подтверждает направленность на защиту интересов пациентов и повышение эффективности терапии.

Апробация диссертации

Апробация диссертации состоялась 28 декабря 2024 года на совместном заседании кафедры онкологии с курсом торакальной хирургии и кафедры хирургии №1 Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Кубанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Публикации результатов работы

По теме диссертации опубликовано 5 научных работ, из них 2 в журналах, рекомендованных ВАК при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации для публикаций основных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Личный вклад автора

Автор самостоятельно осуществил глубокий научный анализ литературных данных и четко сформулировал цель, задачи и методологию исследования. Значительный личный вклад автора включал прямое участие в специфических обследованиях пациентов с меланомой кожи, проведение проспективного исследования ПГИ и ИГХ, участие в математической обработке данных и проведение статистического анализа, а также оценку результатов.

Автор также активно участвовал в обсуждении результатов работы, что послужило основой для формулирования выводов и практических рекомендаций, а также написания всех глав диссертации. Кроме того, автор напрямую участвовал в подготовке научных статей по теме исследования.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют пункту 2 «Исследования на молекулярном, клеточном и органном уровнях этиологии и патогенеза злокачественных опухолей, основанные на современных достижениях ряда естественных наук (генетики, молекулярной биологии, морфологии, иммунологии, биохимии, биофизики и др.)» исследований паспорта научной специальности 3.1.6. Онкология, лучевая терапия.

Структура и объем и диссертации

Диссертационная работа изложена на 180 страницах печатного текста. Состоит из введения, обзора литературы, главы с характеристикой материала и методов исследования, двух глав результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и списка цитируемой литературы, включающего 131 источник, в том числе 33 отечественных и 98 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 66 таблицами и 87 рисунками, что обеспечило полноту и наглядность представленной информации.

Глава 1

ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ МЕЛАНОМЫ, МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ РАЗВИТИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ И ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ, ОПРЕДЕЛЯЮЩИЕ ТАКТИКУ ЛЕЧЕНИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Патофизиологические особенности течения меланомы

1.1.1 Эпидемиология меланомы (клиническое и социальное значение)

Меланома кожи - злокачественная опухоль нейроэктодермального происхождения, обладающая большой гетерогенностью клинических форм и высоким метастатическим потенциалом. В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями населения Российской Федерации меланома кожи занимает 1,4% и вместе с раком кожи занимает первое место (14%) в структуре общей заболеваемости.

Число случаев выявления меланомы выросло с 6,1 на 100 тыс. населения в 2011 году, до 7,82 в 2021 году, прирост заболеваемости составил 31,62%. Среднегодовой темп прироста - 2,69 %

Средний возраст больных с впервые в жизни установленным диагнозом меланомы в России в 2021 г составил 61,8 год у мужчин и 62,4 года у женщин [28].

Женщины заболевают меланомой чаще: число впервые выявленной меланомы кожи в 2021 г. среди женщин составило 8,74 на 100 тыс. населения, среди мужчин - 6,77 на 100 тыс. населения [8]. Динамика показателей смертности от меланомы в Российской Федерации требует разработки и внедрения новых методов диагностики и лечения: в 2011 году смертность составила 2,36 на 100 тыс. населения, в 2021 - 2,21 на 100 тыс. населения. Прирост - 2,4%, среднегодовой темп прироста - 0,24%. Средний возраст умерших в 2021 году от меланомы (оба пола) составлял 66,2 года, в то время как в 2011 году этот показатель был равен 62.8, что свидетельствует о повышении эффективности современных стратегий лечения меланомы [5].

1.1.2 Этиология меланомы и факторы риска

Опухолевая трансформация меланоцитов представляет собой сложный процесс, инициируемый различными факторами риска, модифицируемыми и немодифицируемыми [67].

Сильнейший модифицируемый фактор риска - инсоляция: 60-70% случаев развития меланомы ассоциировано именно с данным фактором риска [59].

Ультрафиолетовое излучение (УФ-излучение) считается одним из наиболее опасных канцерогенов, вызывающим повреждение протоонкогенов и генов-онкосупрессоров, что приводит к активизации каскада онкогенеза, включающего в себя опухолевую промоцию и прогрессию [99].

В 2020 году самые высокие показатели заболеваемости меланомой, о которых сообщает IARC, зафиксированы в Австралии и Новой Зеландии, при этом стандартизированный показатель заболеваемости меланомой на 100 000 жителей составил 36,6 и 31,6 соответственно. Следующее место по заболеваемости меланомой занимали страны, расположенные в более северных широтах: Дания, Нидерланды, Норвегия, Швеция, Швейцария и Германия, что обусловлено преобладанием 1 и 2 фототипов по Фитцпатрику у ее жителей. Меньшая заболеваемость наблюдалась в южных странах Европы, с преобладающим 3 фототипом и темнокожего населения Азии и Африки. Кроме того, в горной местности уровень заболеваемости меланомой является более высоким, что связано с уменьшением толщины озонового слоя и увеличением коэффициента отражения солнечных лучей от поверхности снежного покрова [69].

Примерно 6,8% инсоляции относится к УФ-спектру, который включает три типа излучения: УФ-С, УФ-В и УФ-А (диапазоны длин волн: 200-280, 280-315 и 315-400 нм соответственно) [60]. Ультрафиолетовые лучи С- и В-спектра поглощаются стратосферным озоновым слоем, в результате чего только 5% УФВ-излучения и 95% УФА-излучения достигает поверхности земли. Таким образом, именно УФА, преимущественно, и УФВ излучение ответственны за мутагенные и пролиферативные эффекты в клетках, продуцирующих меланин. УФВ-излучение,

в дополнение к прямому повреждению ДНК, также способствует воспалительной реакции, которая стимулирует ангиогенез, пролиферацию и реализацию метастатического потенциала мутировавших клеток. В свою очередь, УФА-излучение косвенно вызывает повреждение цепи ДНК, перекисное окисление липидов и повреждение белков посредством окислительного стресса [91].

Модифицируемым фактором риска также является использование пестицидов и гербицидов, провоцирующих возникновение акральной меланомы. При данной форме меланомы наблюдается поражение кожи на ладонях и подошвах. Согласно актуальным исследованиям, наиболее частым этилогическим фактором данного заболевания являются гербициды, такие как дихлорпроп, атразин, пропанил, паракват, дикват, тиокарбаматы, алахлор, ацетохлор, метолахлор, имазетапир, пендиметалин и глифосат. Эти вещества могут оказывать негативное воздействие на кожу и способствовать развитию данного вида меланомы. При использовании данных гербицидов в домашних условиях, риск возникновения акральной меланомы значительно повышается [116].

Основным немодифицируемым фактором риска является этническая принадлежность, определяющая фототип кожи по Фицпатрику. У представителей европеоидной расы (1 и 2 фототипа) меланома развивается чаще, чем у негроидной (6 фототип). (2,4 против 0,1%), что обусловлено различным содержанием и типом меланина кожи [103].

В организме человека присутствуют две разные формы меланина: эумеланин и феомеланин. Эумеланин представляет собой коричневато-черный пигмент, в основном присутствующий у темнокожих людей, который оказывает защитное действие на кожу, рассеивая и поглощая часть УФ-излучения, а также устраняя свободные радикалы. Феомеланин - красновато-желтый пигмент, встречается у представителей европеоидной расы и, напротив, способствует окислительному стрессу, приводящему большей восприимчивости меланоцитов к повреждению ДНК [43].

К немаловажным этиотропным факторам относятся генетические мутации (наследственные и соматические) [51]. На мутации зародышевой линии

приходится около 5-10% случаев, и среди них наиболее распространена мутация ингибитора циклинзависимой киназы 2A (CDKN2A) [131].

Соматические мутации в основном связаны с митоген-активируемым каскадом протеинкиназ. Согласно молекулярной классификации меланомы TCGA (Атлас генома рака), они подразделяются на четыре основных типа: BRAF (серин/треониновая протеинкиназа Braf), наиболее часто встречающийся, NRAS (гомолог вирусного онкогена нейробластомы RAS), NF1 (нейрофибромин 1) и тройной дикий тип (отсутствие мутаций ни в одном из этих трех генов) мутаций [77, 110].

В норме данные гены инициируют пролиферацию клеток и прекращение апоптоза в ответ на повреждение ДНК меланоцитов. BRAF мутация является самой часто встречающейся мутацией при меланоме, на нее приходится 50% выявленных случаев. BRAF-киназа играет ключевую роль в регулировании сигнального пути MAP/ERK, контролируя тем самым процессы деления и дифференцировки клеток. Ингибирование этой киназы может привести к необузданному делению меланоцитов и, следовательно, развитию меланомы [102]. Обнаружение данной мутации в диспластических невусах подчеркивает её значимость в канцерогенезе, а также в клетках меланомы, подвергнутой длительному воздействию УФ-излучения [120].

Другим геном, изменения в котором обнаруживаются в 15-20% случаев, является NRAS. Эта мутация в основном присутствует в меланомах, что связано с длительным воздействием солнечного излучения, а также с узловой формой и меланомой большей толщины (>1 мм) [97].

Ген NF1 обнаруживается практически в 15% случаев меланомы кожи, и, как правило, он не сочетается с мутациями в генах NRAS и BRAF. Потеря гетерозиготности гена NF1 может привести к активации MAPK сигнального пути. NF1 отвечает за кодирование нейрофибромина, или RAS-GAP, который обычно подавляет RAS-сигналинг. Следовательно, нарушения функции NF1 могут привести к дерегуляции этого сигнального пути. Эксперименты на мышах с использованием генной инженерии продемонстрировали, что дефекты в функции

№1, совмещенные с другими известными онкогенами, могут быть достаточными для индукции процессов меланомогенеза [13].

Мутация С-К1Т в меланоме встречается у 1-7% пациентов и связана с появлением акральной меланомы или меланомы на слизистых оболочках. Одним из ключевых отличий меланомы с мутацией С-К1Т от ВКАР-меланомы является отсутствие эффективной целенаправленной терапии для таких больных на сегодняшний день. Также отмечено, что пациенты с мутацией c-KIT диагностируются в более старшем возрасте, чем пациенты с другими видами мутаций, вызывающих меланому.

Исследования показывают, что частота мутаций С-К1Т связана с этническим составом населения региона. Например, данная мутация чаще встречается у пациентов из азиатских стран, в то время как восточноевропейцы обнаруживают её всего лишь у 1,3% случаев, в то время как мутации М&А^ и ВЯАР встречаются у 13,5% и 56,1% больных соответственно.

Между значимыми морфологическими особенностями индуцированной меланомы следует выделить митотический индекс. При наличии данной мутации он составляет примерно 5 мм2 в 1/2 случаев, в то время как у большинства больных с ВЯАР-меланомой он составляет 1 мм2 и более [2].

Развитие метастазов у пациентов с с-KIT-индуцированной меланомой составляет 28,6%, в то время как у больных с меланомами, ассоциированными с М&А^ и ВЯАР, данный показатель соответственно равен 83% и 75%. Однако обнаружение мутации С-К1Т часто связано с неблагоприятным прогнозом при меланоме [72].

Одной из ключевых задач для успешной борьбы с меланомой является диагностика заболевания на ранних стадиях. Исследования иммуноэкспрессии ^ KIT показывают, что это может стать надежным индикатором ранних стадий злокачественной меланомы [107].

Среди немодифицируемых факторов риска развития меланомы отмечаются иммуносупрессивные состояния и наличие рака кожи в медицинской истории пациента. Применение системной иммуносупрессии с использованием

циклоспорина и сиролимуса при трансплантации почки вызывает деактивацию опухолевых супрессоров, включая р53 и РТСН, и активацию протоонкогенов H-ras, K-ras и N-ras, что приводит к повреждению ДНК и сохранению генетических мутаций, индуцируя возникновение меланомы [6].

Пациенты, страдающие от плоскоклеточного рака, базальноклеточного рака и актинического кератоза, испытывают повышенный риск возникновения меланомы кожи. Это обусловлено не только генетической предрасположенностью, но и избыточной инсоляцией в прошлом [111].

1.1.3 Патогенетические аспекты течения меланомы и их влияние на прогрессирование заболевания

Экспрессия меланина меланоцитами выделяется как одна из фундаментальных черт этих клеток. С обширным спектром антиоксидантных и прооксидантных свойств, меланин является объектом внимания в научных исследованиях [38]. Превращение его из защитного антиоксиданта в потенциально вредное прооксидантное вещество в результате воздействия различных источников, таких как ультрафиолетовое излучение, тяжелые металлы, гербициды и другие, играет критическую роль в инициации канцерогенеза. Проявление прооксидантных свойств меланина способствует накоплению внутриклеточных кислородных радикалов, что в конечном итоге приводит к повреждению ДНК меланоцитов. Эти мутации стимулируют избыточное активирование разнообразных сигнальных путей клеток, вызывая неуправляемую пролиферацию, потерю специализации и возможность «бессмертия» определенных клеточных типов [56].

В 2018 году Всемирная организация здравоохранения представила последнюю версию обобщенной классификации патогенеза меланомы кожи, слизистых оболочек и сосудистой оболочки глаза, базирующуюся на основных этиологических факторах (кумулятивное солнечное поражение), клинико-морфологических характеристиках и предшествующих генетических аберрациях. Первая группа - меланома, связанная с кумулятивным солнечным повреждением,

проходит следующие патогенетические пути. Этапы трансформации представлены на рисунке 1.

Рисунок 1 - Биологические изменения и молекулярные нарушения при развитии меланомы кожи (цит. с модификацией по DeVita V. T. et al., 2019) [57]

Каскад митоген-активируемых протеинкиназ (MAPK) является важным фактором в регуляции различных процессов в клетках, таких как пролиферация, рост и миграция. Этот путь активен практически во всех типах меланом и играет ключевую роль в начале неопластического процесса. Стимуляция факторов роста с рецепторами тирозинкиназы приводит к активации MAPK, начиная с активации белков семейства Ras, включая NRAS. Этот процесс запускает цепную реакцию, включающую активацию серин/треонинкиназы BRAF и дальнейшую активацию киназы ERK, также известной как MAPK. Деятельность серин/треонинкиназы способствует активации факторов транскрипции, что увеличивает экспрессию генов, ответственных за рост, пролиферацию и миграцию клеток [65].

До 80% меланом обнаруживают мутации в генах NRAS и BRAF, что подтверждает значимость пути MAPK. Мутации в BRAF и NRAS G-белка являются

основными изменениями, активирующими путь MAPK в случаях меланом [12]. Это понимание механизмов пути MAPK привело к разработке таргетированной терапии с применением ингибиторов BRAF в комбинации с ингибиторами MEK для пациентов с активирующими мутациями в BRAF [75].

Самая распространенная мутация в BRAF, замена Т на А, происходит примерно в 70% случаев и приводит к замене валина на глутамат (V600E), активируя киназный домен. Такие изменения стимулируют активацию BRAF, нарушая внутриклеточные взаимодействия, поддерживающие неактивное состояние BRAF [40]. Мутация BRAF (V600E) чаще всего встречается в меланомах кожи, подвергшейся солнечному излучению. Важно отметить, что классическая трансверсия мутации BRAF, независимо от ультрафиолетового излучения, обычно не связана с УФ-радиацией. Возможны и другие замены аминокислот в белке, например, как при мутации V600K (встречается в ~20% случаев меланомы), что также вызывает активацию BRAF и связано с патологическим развитием опухоли [20].

Мутации BRAF V600 часто выявляются у пациентов с метастатической формой меланомы. На начальных стадиях они встречаются реже - в 10% случаев с радиальным ростом - и в 6% меланом in situ. Эта мутация встречается примерно у 80% доброкачественных и диспластических невусов [102].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Пасечникова Елизавета Александровна, 2026 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Адъювантная терапия меланомы кожи / Н. В. Жукова, Р. В. Орлова, Е. А. Каледина [и др.]. - DOI: 10.33978/2307-3586-2020-16-18-30-38 // Эффективная фармакотерапия. - 2020. - Т. 16, № 18. - С. 30-38.

2. Выживаемость пациентов с первичной меланомой кожи, в зависимости от уровня поверхностного белка PD-L1 в ткани опухоли и способа хирургического лечения / С. А. Яргунин, И. В. Решетов, Я. Н. Шойхет [и др.]. - DOI: 10.35401/25419897-2023-8-4-42-50 // Инновационная медицина Кубани. - 2023. - Т. 8, № 4. - С. 42-50.

3. Выявление широкого спектра мутаций гена BRAF для назначения таргетных препаратов для лечения меланомы / А. Н. Тороповский, А. Г. Никитин, А. В. Соловьев. [и др.]. - DOI: 10.20340/vmi-rvz.2023.1.CLIN.4 // Вестник медицинского института «Реавиз»: реабилитация, врач и здоровье. - 2023. - Т. 13, № 1. - С. 71-76.

4. Жидкостная биопсия: современное состояние проблемы / Е. А. Пасечникова, В. Н. Бодня, С. В. Шаров, Д. В. Кадомцев, А. Ю. Георгиева [и др.]. -DOI: 10.35401/2500-0268-2021-23-3-57-63 // Инновационная медицина Кубани. -2021. - № 3. - С. 57-63. EDN RAALQA

5. Злокачественные новообразования в России в 2021 году (заболеваемость и смертность) / под ред. А. Д. Каприна, В. В. Старинского, А. О. Шахзадовой. - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2022. - 252 с. - ISBN 978-5-85502-280-3

6. Значение мутаций гена C-KIT в диагностике и прогнозе течения злокачественных опухолей / Т. Г. Рукша, Е. Ю. Сергеева, Ю. А. Фефелова, В. А. Хоржевский. - DOI: 10.17116/patol20218304161 // Архив патологии. - 2021. - Т. 83, № 4. - С. 61-68.

7. Иволгин, Д. А. Мезенхимальные мультипотентные стромальные клетки и онкобезопасность: две стороны одной медали или обоюдоострый меч (обзор зарубежной литературы). / Д. А. Иволгин, Д. А. Кудлай. - DOI:

10.21682/2311-1267-2021-8-1-64-84 // Российский журнал детской гематологии и онкологии. - 2021. - Т. 8, № 1. - С. 64-84.

8. К вопросу о меланоме редких локализаций / А. С. Шубина, М. А. Уфимцева, В. В. Петкау [и др.]. - DOI: 10.17116/klinderma202019061868 // Клиническая дерматология и венерология. - 2020. - Т. 19, № 6. - С. 868-872.

9. Лечение локорегионарного рецидива меланомы кожи (клинический случай) / О. Н. Ганусевич, Т. Н. Нестерович, И. В. Федоркевич, А. С. Яковенко. -DOI: 10.25207/1608-6228-2020-27-3-105-112 // Кубанский научный медицинский вестник. - 2020. - Т. 27, № 3. - С. 105-112.

10. Маркеры эпителиально-мезенхимального перехода как актуальные параметры стратификации риска ухудшения клинического прогноза пациентов с меланомой кожи ранних стадий / Е. А. Пасечникова, Д. В. Кадомцев, В. А. Порханов, С. Д. Максименко. - DOI: 10.35401/2541-9897-2025-10-3-45-51 // Инновационная медицина Кубани. - 2025. - Т. 10, № 3. - С. 45-51. EDN: DVAKTP.

11. Меланома кожи и пути улучшения ранней диагностики заболевания: опыт Краснодарского края / С. В. Шаров, М. Г. Леонов, Р. А. Мурашко [и др.]. -DOI: 10.33978/2307-3586-2019-15-24-6-11 // Эффективная фармакотерапия. - 2019. - Т. 15, № 24. - С. 6-11.

12. Меланома, молекулярно-генетические аспекты этиопатогенеза: классификация, этиология, факторы риска, BRAF, NRAS мутации / Т. П. Казубская, Л. В. Мехеда, Е. И. Трофимов [и др.]. - DOI: 10.37469/0507-3758-2022-68-6-725-732 // Вопросы онкологии. - 2022. - Т. 68, № 6. - С. 725-732.

13. Мустафин, Р. Н. Роль мутаций в гене NF1 в спорадическом канцерогенезе / Р. Н. Мустафин. - DOI: 10.17650/2313-805X-2021-8-3-25-33 // Успехи молекулярной онкологии. - 2021. - Т. 8, № 3. - C. 25-33.

14. Новикова, И. А. Особенности экспрессии маркеров эпителиально-мезенхимального перехода - E-кадгерина и ZEB1 - при колоректальном раке / И. А. Новикова, О. И. Кит. - DOI: 10.17709/2410-1893-2021-8-2-2 // Research'n Practical Medicine Journal. - 2021. - Т. 8, № 2. - С. 23-33.

15. Новые подходы к таргетной терапии метастатической меланомы при наличии в опухоли редких генетических изменений / К. С. Титов, А. А. Маркин, Д. Н. Греков [и др.]. - DOI: 10.17116/onkolog20231201165 // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. - 2023. - Т. 12, № 1. - С. 65-72.

16. Обзор фармакоэкономических исследований лечения меланомы за период 2017 - 2023 гг. / К. А. Кокушкин, М. В. Журавлева, М. Ю. Бяхов [и др.]. -DOI: 10.21886/2712-8156-2023-4-3-36-44 // Южно-Российский журнал терапевтической практики. - 2023. - Т. 4, № 3. - С. 36-44.

17. Палалов, А. А. Распространенность меланоцитарных образований у детей и подростков / А. А. Палалов, М. В. Горбунова, А. Г. Алексеев // FORCIPE -2022. - Т. 5, № 2. - С. 22-26.

18. Патогенетические особенности эпителиально-мезенхимального перехода при онкологических заболеваниях / Е. А. Пасечникова, В. Н. Бодня, Д. В. Кадомцев, А. Ю. Георгиева [и др.]. - DOI: 10.35401/2541-9897-2022-25-2-85-92 // Инновационная медицина Кубани. - 2022. - № 2. - С. 85-92. EDN JXWSJA.

19. Писаренко, А. А. Нарушения в сигнальном пути MAPK и их влияние на развитие меланомы / А. А. Писаренко // FORCIPE. - 2021. - Т. 4, № S1. - С.188-188.

20. Практические рекомендации по лекарственному лечению меланомы кожи / Д. Л. Строяковский, Н. Х. Абдулоева, Л. В. Демидов [и др.]. - DOI: 10.18027/2224-5057-2022-12-3s2-287-307 // Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2. - 2022. - Т. 12. - С. 287-307.

21. Прогностическое значение экспрессии маркеров Е-кадгерина и TWIST в первичных опухолевых блоках пациентов с меланомой кожи ранних стадий и распространённым раком прямой кишки: влияние на прогноз заболевания и эффективность проводимого лечения / Е. А. Пасечникова, А. Ю. Георгиева, В. Н. Бодня [и др.]. - DOI: 10.17650/1726-9784-2025-24-3-70-82 // Российский биотерапевтический журнал. - 2025. - Т. 24, № 3. - С. 70-82.

22. Роль Е-кадгерина и Р-катенина при плоскоклеточном раке органов головы и шеи / А. А. Петрова, С. И. Самойлова, Л. В. Магомедкеримова [и др.]. -

DOI: 10.21294/1814-4861-2023-22-6-130-137 // Сибирский онкологический журнал.

- 2023. - Т. 22, № 6. - С. 130-137.

23. Роль и механизмы эпителиально-мезенхимального перехода в прогрессировании меланомы / С. В. Чулкова, Д. А. Рябчиков, И. А. Дудина [и др.].

- DOI: 10.17650/1726-9784-2020-19-4-8-17 // Российский биотерапевтический журнал. - 2020. - Т.19, № 4. - С. 8-17.

24. Роль опухолевого микроокружения в механизмах канцерогенеза / А. Ю. Георгиева, Е. А. Пасечникова, Д. В. Кадомцев [и др.]. - DOI: 10.17513/spno.33892 // Современные проблемы науки и образования. - 2025. - № 1. URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=33892

25. Синицын, Б. Ф. Иммуносупрессия и вероятность фотоканцерогенеза / Б. Ф. Синицын, Н. Н. Каладзе // Вестник физиотерапии и курортологии. - 2019. -№1. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/immunosupressiya-i-veroyatnost-fotokantserogeneza

26. Системная терапия метастатической меланомы кожи с мутацией в гене BRAF / Ю. С. Шах-Пароньянц, С. В. Чепоров, Н. П. Ширяев [и др.]. - DOI: 10.17709/2410-1893-2023-10-1-2 // Research'n Practical Medicine Journal. - 2023. - Т. 10, № 1. - С. 27-35.

27. Ситдикова, Е. Е. Генетические основы меланомы кожи / Ситдикова Е. Е., Изюров Л. Н. // Вестник Уральского государственного медицинского университета. - 2023. - №. 1. - C. 29-38. EDN: EQSIJN.

28. Шевлюк, Н. Н. Эпителиально-мезенхимальный переход: история создания концепции, дискуссионные аспекты / Н. Н. Шевлюк. - DOI: 10.18499/2225-7357-2023-12-2-90-98 // Журнал анатомии и гистопатологии. - 2023.

- Т. 12, № 2. - С. 90-98.

29. Эпителиально-мезенхимальный переход I типа как важный биологический процесс в эмбриогенезе / И. А. Дворяшина, Ю. И. Великородная, А. В. Терентьев, В. Л. Загребин. - DOI: 10.19163/1994-9480-2021-2(78)-37-45 // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2021. -Вып. 2, № 78. - С. 37-45.

30. Эпителиально-мезенхимальный переход и его роль в процессах метастазирования / А. В. Кокорев, А. С. Могилёва, С. С. Пюрвеев [и др.] // FORCIPE. - 2020. - Т. 3, № S1. - С. 173-174.

31. Эпителиально-мезенхимальный переход: злокачественная прогрессия и перспективы противоопухолевой терапии / А. В. Гапонова, С. Родин, А. А. Мазина, П. В. Волчков. - DOI: 10.32607/actanaturae.11010 // Acta Naturae (русскоязычная версия). - 2020. - Т. 12, № 3 (46). - С 4-23.

32. Эркенова, Ф.Д. Статистика меланомы в России и странах Европы / Ф. Д. Эркенова, С. Н. Пузин. - DOI: 10.17816/MSER34259 // Медико-социальная экспертиза и реабилитация. - 2020. - Т. 23, № 1. - С. 44-52.

33. Яргунин, С. А. Меланома кожи. состояние проблемы. обзор / С. А. Яргунин, А. Ф. Лазарев. - DOI: 10.18821/1028-9984-2019-24-3-6-113-120 // Российский онкологический журнал. - 2019. - Т. 24, № 3-6. - С. 113-120.

34. A melanocyte lineage program confers resistance to MAP kinase pathway inhibition / C. M. Johannessen, L. A. Johnson, F. Piccioni [et al.]. - DOI: 10.1038/nature 12688 // Nature. - 2013. - Vol. 504, no. 7478. - P. 138-42.

35. A melanoma subtype with intrinsic resistance to BRAF inhibition identified by receptor tyrosine kinases gene-driven classification / M. Dugo, G. Nicolini, G. Tragni [et al.]. - DOI: 10.18632/oncotarget.3007 // Oncotarget. - 2015. - Vol. 6, no. 7. - P. 5118-33.

36. A pooled single-cell genetic screen identifies regulatory checkpoints in the continuum of the epithelial-to-mesenchymal transition / J. L. McFaline-Figueroa, A. J. Hill, X. Qiu [et al.]. - DOI: 10.1038/s41588-019-0489-5 // Nat Genet. - 2019. - Vol. 51, no. 9. - P. 1389-1398.

37. A population-based validation study of the 8th edition UICC/AJCC TNM staging system for cutaneous melanoma / M. C. Hynes, P. Nguyen, P. A. Groome [et al.]. - DOI: 10.1186/s12885-022-09781-0 // BMC Cancer. - 2022. - Vol. 22, no. 1. P. 720.

38. A switch in the expression of embryonic EMT-inducers drives the development of malignant melanoma / J. Caramel, E. Papadogeorgakis, L. Hill [et al.]. -DOI: 10.1016/j.ccr.2013.08.018. // Cancer Cell. - 2013. - Vol. 24, no. 4. - P. 466-80.

39. Adjuvant therapy for cutaneous melanoma: a systematic review and network meta-analysis of new therapies / C. Longo, R. Pampena, A. Lallas [et al.]. - DOI: 10.1111/jdv.16074 // J Eur Acad Dermatol Venereol. - 2020. - Vol. 34, no. 5. - P. 956966.

40. Awada, G. Melanoma with genetic alterations beyond the BRAFV600 mutation: management and new insights / G. Awada, B. Neyns. - DOI: 10.1097/CC0.0000000000000817 // Curr Opin Oncol. - 2022. - Vol. 34, no 2. - P. 115122.

41. Bennett, D. C. Differentiation in mouse melanoma cells: initial reversibility and an on-off stochastic model / D. C. Bennett. - DOI: 10.1016/0092-8674(83)90378-1 // Cell. - 1983. - Vol. 34, no. 2. - P. 445-53

42. Bornes, L. Epithelial-to-mesenchymal transition in the light of plasticity and hybrid E/M states / L. Bornes, G. Belthier, J. van Rheenen. - DOI: 10.3390/jcm10112403 // Journal of clinical medicine. - 2021. - Vol. 10, no. 11. - 2403.

43. BRAFV600E and KIT immunoexpression in early-stage melanoma. / A. Germano, L. Cardili, F. C. L. Carapeto, G. Landman. - DOI: 10.1590/abd1806-4841.20198349 // An Bras Dermatol. - 2019. - Vol. 94, no. 4. - P. 458-460.

44. Carr, M. J. Sentinel lymph node biopsy in melanoma: beyond histologic factors / M. J. Carr, F. A. Monzon, J. S. Zager. - DOI: 10.1007/s10585-021-10089-9 // Clin. Exp. Metastasis. - 2022. - Vol. 39, no. 1. - P. 29-38.

45. Carr, S. Epidemiology and risk factors of melanoma / S. Carr, C. Smith, J. Wernberg. - DOI: 10.1016/j.suc.2019.09.005 // Surg. Clin. N. Am. - 2020. - Vol. 100, no. 1. - P. 1-12.

46. Cohen, J. V. Developments in the space of new MAPK pathway inhibitors for BRAF-mutant melanoma / J. V. Cohen, R. J. Sullivan. - DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-18-0836 // Clin. Cancer Res. - 2019. - Vol. 25, no. 19. - P. 5735-5742.

47. Comparison of seventh and eighth edition of AJCC staging system in melanomas at locoregional stage / P. Teterycz, I. Lugowska, H. Kosela-Paterczyk, P. Rutkowski. - DOI: 10.1186/s12957-019-1669-6 // World J Surg Oncol. - 2019. - Vol. 17, no. 1. - P. 129.

48. Completion dissection or observation for sentinel-node metastasis in melanoma / M. B. Faries, J. F. Thompson, A. J. Cochran [et al.]. - DOI: 10.1056/NEJMoa1613210 // N Engl J Med. - 2017. - Vol. 376, no. 23. - P. 2211-2222.

49. Cook, D. P. Context specificity of the EMT transcriptional response / D. P. Cook, B. C. Vanderhyden. - DOI: 10.1038/s41467-020-16066-2 // Nat Commun. - 2020.

- Vol. 11, no. 1. - P. 2142.

50. Craene, B. D. Regulatory networks defining EMT during cancer initiation and progression / B. D. Craene, G. Berx. - DOI: 10.1038/nrc3447 // Nat Rev Cancer. -2013. - Vol. 13, no. 2. - P. 97-110.

51. Current advances in the treatment of BRAF-mutant melanoma / H. Patel, N. Yacoub, R. Mishra [et al.]. - DOI: 10.3390/cancers12020482 // Cancers (Basel) -2020. - Vol. 12, no. 2. - P. 482.

52. Curti, B. D. Recent advances in the treatment of melanoma / B. D. Curti, M. B. Faries. - DOI: 10.1056/NEJMra2034861 // N Engl J Med. - 2021. - Vol. 384, no. 23.

- P. 2229-2240.

53. Cutaneous melanoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-upf / O. Michielin, A. C. J. van Akkooi, P. A. Ascierto [et al.]. -DOI: 10.1093/annonc/mdz411 // Ann Oncol. - 2019. - Vol. 30, no. 12. - P. 1884-1901.

54. Davis, L.E. Current state of melanoma diagnosis and treatment / L. E. Davis, S. C. Shalin, A. J. Tackett. - DOI: 10.1080/15384047.2019.1640032 // Cancer Biol Ther. - 2019. - Vol. 20, no. 11. - P. 1366-1379.

55. Demonstration of multiple phenotypic diversity in a murine melanoma of recent origin / I. J. Fidler, E. Gruys, M. A. Cifone [et al.] // J Natl Cancer Inst. - 1981. -Vol. 67, no. 4. - P. 947-56.

56. Derynck, R. EMT and cancer: more than meets the eye / R. Derynck, R. A. Weinberg. - DOI: 10.1016/j.devcel.2019.04.026 // Dev Cell. - 2019. - Vol. 49, no. 3. -P. 313-316.

57. DeVita, V. T. DeVita, Hellman, and Rosenberg's cancer: principles & practice of oncology 11th edition / editors, Vincent T. DeVita, Jr., Theodore S. Lawrence,

Steven A. Rosenberg, United States, Philadelphia: Wolters Kluwer, 2019. - P. 2432. ISBN: 9781496394637.

58. Dongre, A. New insights into the mechanisms of epithelial-mesenchymal transition and implications for cancer / A. Dongre, R. A. Weinberg. - DOI: 10.1038/s41580-018-0080-4 // Nat Rev Mol Cell Biol. - 2019. - Vol. 20, no. 2. - P. 6984.

59. Douki, T. Oxidative stress and genotoxicity in melanoma induction: impact on repair rather than formation of DNA damage? / T. Douki. - DOI: 10.1111/php.13278 // Photochem Photobiol. - 2020. - Vol. 96, no. 5. - P. 962-972.

60. Dzwierzynski, W. W. Melanoma risk factors and prevention / W. W. Dzwierzynski. - DOI: 10.1016/j.cps.2021.05.001 // Clin Plast Surg. - 2021. - Vol. 48, no. 4. - P. 543-550.

61. Emerging Concepts of Hybrid Epithelial-to-Mesenchymal Transition in Cancer Progression / D. Sinha, P. Saha, A. Samanta, A. Bishayee. - DOI: 10.3390/biom10111561 // Biomolecules. - 2020. - Vol. 10, no. 11. - P. 1561.

62. EMT, MET, plasticity, and tumor metastasis / B. Bakir, A. M. Chiarella, J. R. Pitarresi, A. K. Rustgi. - DOI: 10.1016/j.tcb.2020.07.003 // Trends Cell Biol. - 2020. - Vol. 30, no. 10. - P. 764-776.

63. EMT-inducing transcription factors, drivers of melanoma phenotype switching, and resistance to treatment / Y. Tang, S. Durand, S. Dalle, J. Caramel. -DOI: 10.3390/cancers12082154 // Cancers (Basel). - 2020. - Vol. 12, no. 8. - P. 2154.

64. Epidemiology of Melanoma / N. H. Matthews, W. Q. Li, A. A. Qureshi [et al.]. - DOI: 10.15586/codon.cutaneousmelanoma.2017.ch1 // I In: Ward WH, Farma JM, editors. Cutaneous Melanoma: Etiology and Therapy [Internet]. Brisbane (AU): Codon Publications, Australia, 2017. - P. 139-149. Bookshelf ID: NBK481862.

65. Epigenetic regulation of epithelial to mesenchymal transition: a trophoblast perspective / J. Choudhury, D. Pandey, P. K. Chaturvedi, S. Gupta. - DOI: 10.1093/molehr/gaac013 // Mol Hum Reprod. - 2022. -Vol. 28, no. 5. - P. gaac013.

66. Epithelial-mesenchymal transition and its transcription factors / P. Debnath, R. S. Huirem, P. Dutta, S. Palchaudhuri. - DOI: 10.1042/BSR20211754 // Biosci Rep. -2022. - Vol. 42, no. 1. - BSR20211754.

67. Epithelial-to-mesenchymal-like transition events in melanoma. / D. Pedri, P. Karras, E. Landeloos [et al.]. - DOI: 10.1111/febs.16021 // FEBS J. - 2022. - Vol. 289, no. 5. - P. 1352-1368.

68. European consensus-based interdisciplinary guideline for melanoma. Part 1: diagnostics: update 2022 / C. Garbe, T. Amaral, K. Peris [et al.]. - DOI: 10.1016/j.ejca.2022.03.008 // Eur J Cancer. - 2022. - no. 170. - P. 236-255.

69. External validation of the American Joint Committee on Cancer 8th edition melanoma staging system: who needs adjuvant treatment? / M. F. Madu, V. Franke, B. A. Van de Wiel [et al.]. - DOI: 10.1097/CMR.0000000000000643 // Melanoma Res. -2020. - Vol. 30, no. 2. - P. 185-192.

70. Factors associated with sentinel lymph node status and prognostic role of completion lymph node dissection for thick melanoma / A. Boada, A. Tejera-Vaquerizo, S. Ribero [et al.]. - DOI: 10.1016/j.ejso.2019.09.189 // Eur. J. Surg. Oncol. - 2020. - Vol. 46, no. 2. - P. 263-271.

71. Familial melanoma and susceptibility genes: a review of the most common clinical and dermoscopic phenotypic aspect, associated malignancies and practical tips for management / L. Zocchi, A. Lontano, M. Merli [et al.]. - DOI: 10.3390/jcm10163760 // J Clin Med. - 2021. - Vol. 10, no. 16. - P. 3760.

72. Fat1 deletion promotes hybrid EMT state, tumour stemness and metastasis / I. Pastushenko, F. Mauri, Y. Song [et al.]. - DOI: 10.1038/s41586-020-03046-1 // Nature. - 2021. - Vol. 589, no. 7842. - P. 448-455.

73. Final analysis of DeCOG-SLT trial: no survival benefit for complete lymph node dissection in patients with melanoma with positive sentinel node / U. Leiter, R. Stadler, C. Mauch [et al.]. - DOI: 10.1200/JCO.18.02306 // J Clin Oncol. - 2019. - Vol. 37, no. 32. - P. 3000-3008.

74. Genome-wide cooperation of EMT transcription factor ZEB1 with YAP and AP-1 in breast cancer / N. Feldker, F. Ferrazzi, H. Schuhwerk [et al.]. - DOI: 10.15252/embj.2019103209 // EMBO J. - 2020. - Vol. 39, no. 17. - P. e103209.

75. High melanoma risk in non-melanoma skin cancer patients under age 40: a large retrospective cohort study / F. Ricci, A. Paradisi, L. Fania [et al.]. - DOI: 10.23736/s0392-0488.19.06276-x // Ital J Dermatol Venerol. - 2021. - Vol. 156, no. 2. -P. 240-243.

76. Identification of aZEB2-MITF-ZEB1 transcriptional network that controls melanogenesis and melanoma progression / G. Denecker, N. Vandamme, O. Akay [et al.]. - DOI: 10.1038/cdd.2014.44 // Cell Death Differ. - 2014. - Vol. 21, no. 8. - P. 125061.

77. Immunotherapy resistance by inflammation-induced dedifferentiation / A. Mehta, Y. J. Kim, L. Robert [et al.]. - DOI: 10.1158/2159-8290.CD-17-1178 // Cancer Discov. - 2018. - Vol. 8, no. 8. - P. 935-943.

78. Impact of American joint committee on cancer 8th edition classification on staging and survival of patients with melanoma / T. Kanaki, A. Stang, R. Gutzmer [et al.].

- DOI: 10.1016/j.ejca.2019.06.011 // Eur J Cancer. - 2019. - no. 119. - P. 18-29.

79. Jayachandran, J. Molecular mechanism involved in epithelial to mesenchymal transition / J. Jayachandran, H. Srinivasan, K. P. Mani. - DOI: 10.1016/j.abb.2021.108984 // Arch Biochem Biophys. - 2021. - no. 710. - P. 108984.

80. Jenkins, R. W. Treatment of advanced melanoma in 2020 and beyond / R. W. Jenkins, D. E. Fisher. - DOI: 10.1016/j.jid.2020.03.943 // J Invest Dermatol. - 2021.

- Vol. 141, no. 1. - P. 23-31.

81. Keener, A. B. Shapeshifters in cancer: how some tumor cells change phenotype to evade therapy / A. B. Keener // Nat Med. - 2016. - Vol. 22, no. 11. - P. 1194-1196.

82. Lachat, C. Epithelial to mesenchymal transition history: from embryonic development to cancers / C. Lachat, P. Peixoto, E. Hervouet. - DOI: 10.3390/biom11060782 // Biomolecules. - 2021. - Vol. 11, no. 6. - P. 782.

83. Larribere, L. Stem cell-derived models of neural crest are essential to understand melanoma progression and therapy resistance / L. Larribere, J. Utikal. - DOI: 10.3389/fnmol.2019.00111 // Front Mol Neurosci. - 2019. - no. 12. - P. 111.

84. Lee, A. Y. Neoadjuvant immunotherapy for melanoma / A. Y. Lee, M. S. Brady. - DOI: 10.1002/jso.26229 // J Surg Oncol. - 2021. - Vol. 123, no. 3. - P. 782788.

85. Looking into a better future: novel therapies for metastatic melanoma / A. Villani, M. Scalvenzi, G. Fabbrocini [et al.]. - DOI: 10.1007/s13555-021-00525-9 // Dermatol Ther (Heidelb). - 2021. - Vol. 11, no. 3. - P. 751-767.

86. Low MITF/AXLratio predicts early resistance to multiple targeted drugs in melanoma / J. Muller, O. Krijgsman, J. Tsoi [et al.]. - DOI: 10.1038/ncomms6712 // Nat Commun. - 2014. - no. 5. - P. 5712.

87. Management of Advanced Invasive Melanoma: New Strategies / A. Villani, M. Scalvenzi, G. Micali [et al.]. - DOI: 10.1007/s12325-023-02555-5 // Adv Ther. -2023. - Vol. 40, no. 8. - P. 3381-3394.

88. Manfioletti, G. Epithelial-Mesenchymal Transition (EMT) / G. Manfioletti, M. Fedele. - DOI: 10.3390/ijms241411386 // Int J Mol Sci. - 2023 - Vol. 24, no. 14. -P. 11386.

89. Many ways to resistance: how melanoma cells evade targeted therapies / I. Kozar, C. Margue, S. Rothengatter [et al.]. - DOI: 10.1016/j.bbcan.2019.02.002 // Biochim Biophys Acta Rev Cancer. - 2019. - Vol. 1871, no. 2. - P. 313-322

90. Melanoma biomarkers and their potential application for in vivo diagnostic imaging modalities / M. Hessler, E. Jalilian, Q. Xu [et al.]. - DOI: 10.3390/ijms21249583 // Int J Mol Sci. - 2020. - Vol. 21, no. 24. - P. 9583.

91. Melanoma with in-frame deletion of MAP2K1 : a distinct molecular subtype of cutaneous melanoma mutually exclusive from BRAF, NRAS, and NF1 mutations / E. A. Williams, M. Montesion, N. Shah. [et al.]. - DOI: 10.1038/s41379-020-0581-5 // Mod. Pathol. - 2020. - Vol. 33, no. 12. - P. 2397-2406.

92. Melanoma: molecular genetics, metastasis, targeted therapies, immunotherapies, and therapeutic resistance / W. Wagstaff, R. N. Mwamba, K. Grullon

[et al.]. - DOI: 10.1016/j.gendis.2022.04.004 // Genes Dis. - 2022. - Vol. 9, no. 6. - P. 1608-1623.

93. Melanomas resist T-cell therapy through inflammation-induced reversible dedifferentiation / J. Landsberg, J. Kohlmeyer, M. Renn [et al.]. - DOI: 10.1038/nature 11538 // Nature. - 2012. - Vol. 490, no. 7420. - P. 412-6.

94. Metastatic potential of melanomas defined by specific gene expression profiles with no BRAF signature / K. S. Hoek, N. C. Schlegel, P. Brafford [et al.]. - DOI: 10.1111/j.1600-0749.2006.00322.x // Pigment Cell Res. - 2006. - Vol. 19, no. 4. - P. 290-302.

95. MITF and TFEB cross-regulation in melanoma cells / J. Ballesteros-Alvarez, R. Dilshat, V. Fock [et al.]. - DOI: 10.1371/journal.pone.0238546 // PLoS ONE. - 2020. - Vol. 15, no. 9. - P. e0238546.

96. MITF modulates therapeutic resistance through EGFR signaling / Z. Ji, Y. E. Chen, R. Kumar. [et al.]. - DOI: 10.1038/jid.2015.105 // J Invest Dermatol. - 2015. -Vol. 135, no. 7. - P. 1863-1872.

97. Mitogen-activated protein kinase dependency in BRAF/RAS wild-type melanoma: A rationale for combination inhibitors / Z. Ming, S. Y. Lim, R. F. Kefford, H. Rizos. - DOI: 10.1111/pcmr.12824 // Pigment Cell Melanoma Res. - 2020. - Vol. 33, no. 2. - 345-357.

98. Nagore, E. Surgical procedures in melanoma: Recommended deep and lateral margins, indications for sentinel lymph node biopsy, and complete lymph node dissection / E. Nagore, R. Moro. - DOI: 10.23736/S2784-8671.20.06776-0 // Ital J Dermatol Venerol. - 2021. - Vol. 156, no. 3. - P. 331-343.

99. Naik, P. P. Influence of ethnicities and skin color variations in different populations: a review / P. P. Naik, S. N. Farrukh. - DOI: 10.1159/000518826 // Skin Pharmacol Physiol. - 2022. - Vol. 35, no.2. - P. 65-76.

100. NCCN Guidelines® Insights: Melanoma: Cutaneous, Version 2.2021 / S. M. Swetter, J. A. Thompson, M. R. Albertini [et al.]. - DOI: 10.6004/jnccn.2021.0018 // J Natl Compr Canc Netw. - 2021. - Vol. 19, no. 4. - P. 364-376.

101. Newton-Bishop, J. Melanoma Genomics / J. Newton-Bishop, D. Bishop, M. Harland. - DOI: 10.2340/00015555-3493 // Acta Derm Venereol. - 2020. - Vol. 100, no. 11. - P. adv00138.

102. Noncoding RNA circuitry in melanoma onset, plasticity, and therapeutic response / K. Grafanaki, I. Grammatikakis, A. Ghosh [et al.]. - DOI: 10.1016/j .pharmthera.2023. 108466 // Pharmacol Ther. - 2023. - no. 248. - P. 108466.

103. NRAS-mutant melanoma: Current challenges and future prospect / E. Muñoz-Couselo, E. Z. Adelantado, C. Ortiz [et al.]. - DOI: 10.2147/0TT.S117121 // Onco Targets Ther. - 2017. - no. 10. - P. 3941-3947.

104. Park, S. Biochemical, structural and physical changes in aging human skin, and their relationship / S. Park. - DOI: 10.1007/s10522-022-09959-w // Biogerontology. - 2022. - Vol. 23, no. 3. - P. 275-288.

105. Pham, D. D. M. KIT and Melanoma: Biological Insights and Clinical Implications / D. D. M. Pham, S. Guhan, H. Tsao. - DOI: 10.3349/ymj.2020.61.7.562 // Yonsei Med J. - 2020. - Vol. 61. no. 7. - P. 562-571.

106. Phenotype switching in melanoma: implications for progression and therapy / F. Z. Li, A. S. Dhillon, R. L. Anderson [et al.]. - DOI: 10.3389/fonc.2015.00031 // Front Oncol. - 2015. - no. 5. - P. 31.

107. Plasticity of Lgr5-negative cancer cells drives metastasis in colorectal cancer / A. Fumagalli, K. C. Oost, L. Kester [et al.]. - DOI: 10.1016/j.stem.2020.02.008 // Cell Stem Cell. - 2020. - Vol. 26, no. 4. - P. 569-578.e7.

108. Podlipnik, S. Genetic markers for characterization and prediction of prognosis of melanoma subtypes: A 2021 update / S. Podlipnik, M. Potrony, S. Puig. -DOI: 10.23736/S2784-8671 // Ital J Dermatol Venereol. - 2021. - Vol. 156, no.3. - P. 322-330.

109. Qin, J. Arginine methylation in the epithelial-to-mesenchymal transition / J. Qin, J. Xu. - DOI: 10.1111/febs.16152 // FEBS J. - 2022. - Vol. 289, no. 23. - P. 72927303.

110. Raimondi, S. Melanoma Epidemiology and Sun Exposure / S. Raimondi, M. Suppa, S. Gandini. - DOI: 10.2340/00015555-3491 // Acta Derm Venereol. - 2020. -Vol. 100, no. 11. - P. adv00136.

111. Rambow, F. Melanoma plasticity and phenotypic diversity: therapeutic barriers and opportunities / F. Rambow, J. C. Marine, C. R. Goding. - DOI: 10.1101/gad.329771.119 // Genes Dev. - 2019. - Vol. 33, no. 19-20. - P. 1295-1318.

112. Review article epithelial to mesenchymal transition-associated microRNAs in breast cancer / H. Javdani, H. Mollaei, F. Karimi [et al.]. - DOI: 10.1007/s11033-022-07553-4 // Mol Biol Rep. - 2022. - Vol. 49, no. 10. - P. 9963-9973.

113. Ribas, A. BRAF targeted therapy changes the treatment paradigm in melanoma / A. Ribas, K. T. Flaherty. - DOI: 10.1038/nrclinonc.2011.69 // Nature Reviews Clinical Oncology. - 2011. - Vol. 8, no. 7. - P. 426-33.

114. Roesch, A. Tumor heterogeneity and plasticity as elusive drivers for resistance to MAPK pathway inhibition in melanoma / A. Roesch. - DOI: 10.1038/onc.2014.249 // Oncogene. - 2015. - Vol. 34, no. 23. - P. 2951-7.

115. Sample, A. Mechanisms and prevention of UV-induced melanoma / A. Sample, Y. Y. He. - DOI: 10.1111/phpp.12329 // Photodermatol Photoimmunol Photomed. - 2018. - Vol. 34, no. 1. - P. 13-24.

116. Sato, M. miRNAs in Transitions: EMT, MET, and EndoMT / M. Sato, D. Shames, Y. Hasegawa. - DOI: 10.1016/B978-0-12-820719-2.00024-7 // In book: MicroRNA in Regenerative Medicine, 2023. - P.659-681.

117. Sentinel lymph node biopsy and management of regional lymph nodes in melanoma: american society of clinical oncology and society of surgical oncology clinical practice guideline update / S. L. Wong, M. B. Faries, E. B. Kennedy [et al.]. -DOI: 10.1200/JCO.2017.75.7724 // J Clin Oncol. - 2018. - Vol. 36, no. 4. - P. 399-413.

118. Shen, S. Cell plasticity in cancer cell populations / S. Shen, J. Clairambault. - DOI: 10.12688/f1000research.24803.1. // F1000Research. - 2020. - no. 9. - P. F1000 Faculty Rev-63.

119. Single-cell analysis resolves the cell state transition and signaling dynamics associated with melanoma drug-induced resistance / Y. Su, W. Wei, L. Robert [et al.]. -

DOI: 10.1073/pnas.1712064115 // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2017. - Vol. 114, no. 52. - P. 13679-13684.

120. Single-Cell Transcriptomic Analysis of Primary and Metastatic Tumor Ecosystems in Head and Neck Cancer / S. V. Puram, I. Tirosh, A. S. Parikh [et al.]. -DOI: 10.1016/j.cell.2017.10.044 // Cell. - 2017. - Vol. 171, no. 7. - P. 1611-1624.e24.

121. Small extracellular vesicles: Non-negligible vesicles in tumor progression, diagnosis, and therapy / X. Zhou, Y. Jia, C. Mao, S. Liu. -DOI: 10.1016/j.canlet.2023.216481 // Cancer Lett. - 2024. - no. 580. - P. 216481.

122. Stromal-modulated epithelial-to-mesenchymal transition in cancer cells / H. I. Atiya, G. Gorecki, G. L. Garcia [et al.]. - DOI: 10.3390/biom13111604 // Biomolecules. - 2023. - Vol. 13, no. 11. - P.1604.

123. Susceptibility and resistance mechanisms during photodynamic therapy of melanoma / X. Y. Li, L. C. Tan, L. W. Dong [et al.]. - DOI: 10.3389/fonc.2020.00597 // Front Oncol. - 2020. - no. 10. - P. 597.

124. The 2018 world health organization classification of cutaneous, mucosal, and uveal melanoma: detailed analysis of 9 distinct subtypes defined by their evolutionary pathway / D. E. Elder, B. C. Bastian, I. A. Cree [et al.]. - DOI: 10.5858/arpa.2019-0561-RA // Arch. Pathol Lab Med. - 2020. - Vol. 144, no. 4. - P. 500-522.

125. The association between pesticide use and cutaneous melanoma: a systematic review and meta-analysis / I. Stanganelli, M. B. De Felici, V. D. Mandel [et al.]. - DOI: 10.1111/jdv.15964 // J Eur Acad Dermatol Venereol. - 2020. - Vol. 34, no. 4. - P. 691-708.

126. The EMT transcription factor ZEB2 promotes proliferation of primary and metastatic melanoma while suppressing an invasive, mesenchymal-like phenotype / N. Vandamme, G. Denecker, K. Bruneel [et al.]. - DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-19-2373 // Cancer Res. - 2020. - Vol. 80, no. 14. - P. 2983-2995.

127. The treatment of advanced melanoma: therapeutic update / A. Villani, L. Potestio, G. Fabbrocini [et al.]. - DOI: 10.3390/ijms23126388 // Int J Mol Sci. - 2022. -Vol. 23, no. 12. - P. 6388.

128. TNM Classification of malignant tumours / editors in chief J. D. Brierley, M. K. Gospodarowicz, C. Wittekind - England: Chichester, West Sussex, UK ; Hoboken, NJ : John Wiley & Sons, Inc., 2017. - P. 253. ISBN 9781119263562.

129. Ultraviolet radiation-mediated development of cutaneous melanoma: an update. / G. Emri, G. Paragh, A. Tosaki [et al.]. - DOI: 10.1016/j.jphotobiol.2018.06.005 / /J. Photochem. Photobiol. B. - 2018. - no. 185. - P. 169-175.

130. Weiss, S. A. Immunotherapy of Melanoma: Facts and Hopes / S. A. Weiss, J. D. Wolchok, M. Sznol. - DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-18-1550 // Clin. Cancer Res. - 2019. - Vol. 25, no. 17. - P. 5191-5201.

131. Wrobel, S. The Clinical Trial Landscape for Melanoma Therapies / S. Wrobel, M. Przybyio, E. St?pien. - DOI: 10.3390/jcm8030368 // J Clin Med. - 2019. -Vol. 8, no. 3. - P. 368.