Влияние маркеров раковых стволовых клеток и опухолевого микроокружения на результаты химиолучевого лечения распространенного рака прямой кишки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Георгиева Анастасия Юрьевна

• Георгиева Анастасия Юрьевна
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Георгиева Анастасия Юрьевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ЭТИОЛОГИЮ И ПАТОГЕНЕЗ РАКА ПРЯМОЙ КИШКИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Патофизиологические особенности рака прямой кишки

1.1.1 Эпидемиология рака прямой кишки (клиническое и социальное значение)

1.1.2 Этиология колоректального рака и факторы риска

1.1.3 Факторы риска

1.1.4 Механизмы канцерогенеза рака прямой кишки и их влияние на прогрессирование заболевания

1.1.5 Клеточные компоненты микроокружения опухоли

1.1.6 Маркеры раковых стволовых клеток

1.1.7 Взаимодействие между раковыми стволовыми клетками и микроокружением опухоли

1.1.8 Опухолевое почкование, как маркер неблагоприятного прогноза

1.1.9 Стадирование рака прямой кишки

1.1.10 Лечение рака прямой кишки

1.1.11 Оценка степени регрессии опухоли

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика обследованных больных

2.2 Специальные методы исследования

2.2.1 Гистологические исследования

2.2.2 Иммуногистохимические исследования

2.3 Статистический анализ данных, полученных в ходе исследования

Глава 3. ОПТИМИЗАЦИЯ ПРОГНОСТИЧЕСКОЙ МОДЕЛИ ВЕДЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С РАКОМ ПРЯМОЙ КИШКИ

НА ОСНОВЕ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ЭКСПРЕССИИ

МАРКЕРОВ ОПУХОЛЕВЫХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК И ОЦЕНКЕ ОПУХОЛЕВОГО МИКРООКРУЖЕНИЯ

3.1 Статистический анализ исследуемых групп больных ТОЯ 0-1 и ТСК

3.2 Сравнение патоморфологических характеристик опухоли в зависимости от результата лечения

3.3 Сравнение патоморфологических характеристик опухоли и микросателлитного статуса в зависимости от статуса опухоли

до и после облучения

3.4 Анализ экспрессии молекулярных маркеров в зависимости от результатов неоадъювантной терапии

Глава 4. ВЛИЯНИЕ МАРКЕРОВ РАКОВЫХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК И ОПУХОЛЕВОГО МИКРООКРУЖЕНИЯ НА РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РАКОМ ПРЯМОЙ КИШКИ

4.1 Влияние проведенного лечения на исход заболевания в исследуемой когорте больных раком прямой кишки

4.2 Влияние клинических, патоморфологических и молекулярных факторов на выживаемость без прогрессирования в исследуемой группе больных раком прямой кишки

4.3 Влияние клинических, патоморфологических и молекулярных факторов на общую выживаемость в исследуемой группе больных раком прямой кишки

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние маркеров раковых стволовых клеток и опухолевого микроокружения на результаты химиолучевого лечения распространенного рака прямой кишки»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

В соответствии с имеющейся статистикой, рак прямой кишки оказывается одним из наиболее часто встречающихся видов онкологических заболеваний в России. Глубокое понимание природы этой патологии признается весьма неотъемлемым для более эффективного контроля и предотвращения её распространения [9, 36].

В структуре онкологической заболеваемости в Краснодарском крае рак прямой кишки составляет 5,2%, а в структуре смертности от злокачественных новообразований - 6,2%. Неоспоримая актуальность данной темы проявляется в относительно высокой частоте обнаружения запущенных случаев на Ш-1У стадии развития болезни, что составляет 35,3% [4, 5].

В настоящее время хорошо изучена и систематизирована биологическая и клинико-морфологическая неоднородность рака прямой кишки. Опухоли успешно подразделяются на разнообразные молекулярные подтипы, демонстрирующие уникальные профили экспрессии генов, сопряженные с клиническими особенностями [65, 67, 95]. Это важное понимание в настоящее время предоставляет возможность более тонко настраивать методы лечения с использованием персонализированного подхода к медицинской практике [1, 33, 70].

Несмотря на использование современных комплексных методов лечения (радикальные хирургические вмешательства, лучевая и химиолучевая терапия, системная химиотерапия, таргетная и иммунотерапия), у части пациентов с раком прямой кишки сохраняется резистентность к стандартным терапевтическим подходам, что обусловлено наличием устойчивых опухолевых клеток. Это, в свою очередь, способствует прогрессированию заболевания и развитию метастатического процесса [73, 84]. Клетки, обладающие фенотипическими и функциональными характеристиками, сходными со стволовыми клетками, рассматриваются как ключевой компонент опухолевой гетерогенности. Они

обусловливают устойчивость к традиционным методам лечения, включая системную химиотерапию, лучевую или химиолучевую терапию [47, 56, 129]. Научные исследования позволили выявить, что раковые стволовые клетки играют важную роль в инициировании и прогрессировании рака прямой кишки, а также в процессах рецидивирования и метастазирования. Это понимание открывает перспективы использования сигнальных путей, связанных со стволовостью, как потенциальных терапевтических мишеней для создания более эффективных подходов к лечению [57, 79, 118, 129].

Для рака прямой кишки характерны относительно длительное локальное течение и постепенное прогрессирование до стадии метастазирования [66, 112]. В связи с этим, уделение внимания элиминации раковых стволовых клеток становится ключевым методом терапии [57, 66, 118, 129]. Высокие уровни маркеров стволовых клеток, таких как CD44+, CD133+ и молекулы адгезии эпителиальных клеток (ЕрСАМ), выявленные у стволовых клеток рака прямой кишки, не только служат основой для разработки таргетированных терапий, но также предоставляют возможность обнаруживать циркулирующие опухолевые клетки в крови, что может оказаться критически важным для улучшения прогноза и эффективности лечения [21, 108, 120, 123, 129].

Прогностическая важность рака прямой кишки в значительной степени определяется гистопатологической классификацией в соответствии с системой ТММ [122]. Однако даже при одной и той же стадии заболевания наблюдаются существенные различия в клинических исходах, что является свидетельством о потребности в дополнительных подходах к прогнозированию. Одной из возможных причин таких различий может быть недостаточное внимание к микроокружению опухоли, особенно элементам иммунной системы, влияющим на ход заболевания [6, 45, 92, 93].

Инфильтрирующие опухоль лимфоциты (TILs) играют ключевую роль в опухолевом микроокружении, и их присутствие обычно рассматривается как признак иммунной реакции организма против клеток опухоли для предотвращения её инвазии. Состав TILs включает различные субпопуляции CD3+ Т-клеток: CD4+

и CD8+ Т-лимфоциты, регуляторные Т-клетки FOXP3+ и Т-клетки памяти CD45RO+. Исследования указывают на то, что CD3+, CD8+ и CD45RO+ TILs коррелируют с благоприятными клиническими результатами в случае нескольких видов рака из-за их критической функции в опухолевом иммунитете [92, 93, 94, 114, 139].

Однако, несмотря на положительное воздействие, ингибирующее микроокружение может подавлять эффекторную функцию TILs, что содействует прогрессированию опухоли. CD45RO+ Т-клетки памяти, важный компонент TILs, отвечают за более интенсивные ответы на вторичные антигены. Несмотря на некоторые данные о положительном прогнозном эффекте инфильтрации CD45RO+ Т-клетками в некоторых типах опухолей, точное клиническое значение этих клеток остается неясным [45, 71, 114, 132].

Иммунные контрольные точки (ICP) - это система ингибиторных механизмов, ассоциированная с мембранными белками-рецепторами, регулирующими функции иммунных клеток [71, 89, 124]. Ингибирующие ICP, такие как TIM-3, PD-1 и LAG3, при взаимодействии с соответствующими лигандами на опухолевых или стромальных клетках могут снижать противоопухолевую активность T-лимфоцитов и выступать в роли прогностических биомаркеров. Экспрессия LAG3, ассоциированная с истощением Т-клеток, часто определяется в различных типах опухолей и ассоциируется с развитием инвазивной опухоли и ухудшением прогноза [10, 26, 58, 89].

Тем не менее, ограниченное количество исследований пока неоднозначно подтверждает связь между инфильтрацией опухоли LAG3+ Т-клетками и прогнозом колоректального рака. Более тщательные исследования и фокус на прогностической значимости конкретных субпопуляций TILs могут пролить свет на данную тему и предоставить более подробную картину [93, 116, 132, 139].

Выбор исследуемых маркеров обусловлен тем, что ALDH1, TWIST, CD44 и E-кадгерин отражают стволоподобные свойства и эпителиально-мезенхимальный переход опухолевых клеток, тогда как LAG3 и CD20 характеризуют состояние иммунного микроокружения (T-регуляторные и В-клеточные ответы). В доступной

литературе практически отсутствуют работы, в которых бы комплексно оценивались указанные маркеры совместно с микросателлитным статусом и морфологическими признаками инвазивности (опухолевое почкование, сосудистая и периневральная инвазия) у пациентов с местно-распространённым раком прямой кишки после неоадъювантной химиолучевой терапии.

Полученные результаты позволяют персонализировать тактику лечения пациентов с распространённым раком прямой кишки и повышают эффективность терапии за счёт целенаправленного выбора метода лечения на основании молекулярного профиля опухоли.

Степень разработанности темы

Микроокружение опухоли широко определяется как окружающая опухоль среда, включающая внеклеточный матрикс, кровеносные сосуды, эндотелиальные клетки, опухолевые клетки и иммунные клетки [30, 45, 59]. Таким образом, выявление маркеров, связанных с иммунитетом, в опухолевом микроокружении может стать важным фактором для прогнозирования клинических результатов заболевания [92, 93, 114, 139].

На ранних этапах роста опухоли между раковыми клетками и компонентами микроокружения развивается динамичное взаимодействие, способствующее выживанию раковых клеток, местной инвазии и распространению метастазов [45, 59, 138]. Координирование программы, направленной на ангиогенез, помогает преодолеть гипоксическое и кислое микроокружение, обеспечивая восстановление поступления кислорода и питательных веществ и эффективное удаление метаболических отходов [45, 77, 102].

Особое внимание уделяется раковым стволовым клеткам (РСК), которые рассматриваются как функционально отдельная субпопуляция, обладающая способностью к самообновлению, устойчивостью к химиолучевому лечению и участием в рецидивировании и метастазировании [45, 71, 111, 114, 132, 140]. В колоректальном раке описаны маркеры РСК (CD133, CD44, EpCAM, LGR5, ALDH1), экспрессия которых ассоциирована с более агрессивным клиническим

течением, высокой частотой поражения лимфатических узлов и неблагоприятным прогнозом. Показано, что РСК тесно связаны с активацией сигнальных путей, индуцирующих эпителиально-мезенхимический переход, что дополнительно усиливает инвазивный и миграционный потенциал опухоли [49, 55, 118, 129, 135].

Инфильтрирующие опухоль лимфоциты (TILs) рассматриваются как интегральный показатель противоопухолевого иммунного ответа. При раке прямой кишки изучены различные субпопуляции TILs: CD3+ Т-лимфоциты, цитотоксические CD8+ Т-клетки, клетки памяти CD45RO+, регуляторные Т-клетки (FOXP3+) и В-лимфоциты (CD20+). Высокая плотность CD3+, CD8+ и CD45RO+ TILs в опухоли и инвазивном фронте в ряде исследований ассоциирована с более благоприятными клиническими исходами. Вместе с тем показано, что экспрессия молекул иммунных контрольных точек (PD-1, ^^-3, LAG3) и увеличение доли регуляторных Т-клеток могут отражать функциональное истощение TILs и формирование иммунодепрессивного микроокружения. Данные о прогностической роли отдельных субпопуляций TILs и В-клеток при раке прямой кишки остаются неоднородными, что обосновывает необходимость дальнейших исследований, направленных на комплексную оценку маркеров РСК и TILs в структуре опухолевого микроокружения [63, 80].

Цель исследования

Совершенствование точности стратификации риска и разработка персонализированного подхода к лечению больных распространенным раком прямой кишки путем разработки алгоритма на основании оценки влияния экспрессии маркеров раковых стволовых клеток и параметров опухолевого микроокружения на патогенез и прогноз заболевания.

Задачи исследования

1. Определить особенности экспрессии маркеров опухолевого микроокружения и их патогенетическую взаимосвязь с маркерами раковых стволовых клеток у больных с распространённым раком прямой кишки.

2. Выявить корреляцию маркеров опухолевого микроокружения с клинико-морфологическими характеристиками больных раком прямой кишки.

3. Изучить влияние микросателлитного статуса на уровень экспрессии маркеров микроокружения в гистопрепарате опухоли.

4. Оценить связь метастатического поражения регионарных лимфоузлов при раке прямой кишки с маркерами микроокружения опухоли.

5. Выявить зависимость результатов лечения больных с раком прямой кишки от маркеров опухолевого микроокружения.

Научная новизна исследования

В диссертационной работе впервые:

- проведено комплексное исследование экспрессии маркеров опухолевого микроокружения (ALDH1, TWIST, CD44, E-кадгерин, LAG3, CD20) и их влияние на прогноз течения рака прямой кишки;

- определены пороговые значения экспрессии данных маркеров (ALDH1>20%, TWIST>15%, E-кадгерин<30%, LAG3>10%, CD20>25%), ассоциированные с риском прогрессирования заболевания и вероятностью ответа на терапию;

- выявлено, что повышенная экспрессия ALDH1 и TWIST коррелирует с инвазивностью опухоли, низкой чувствительностью к химиолучевому лечению и повышенным риском рецидивов;

- установлено, что снижение уровня E-кадгерина (<30%) подтверждает активацию эпителиально-мезенхимального перехода и связано с повышенной агрессивностью опухоли и вероятностью метастазирования;

- показано, что высокая экспрессия LAG3 и CD20 в опухолевом микроокружении коррелирует с иммуносупрессией и может служить предиктором эффективности ингибиторов иммунных контрольных точек;

- разработан алгоритм стратификации пациентов с распространённым раком прямой кишки, позволяющий: выделять пациентов с низким риском прогрессирования, которым показано хирургическое лечение без предшествующей

химиолучевой терапии, определять пациентов с высокой экспрессией ALDH1 и TWIST, требующих более интенсивных схем химиотерапии, выделять пациентов с высоким уровнем LAG3 и CD20 как кандидатов для адъювантной иммунотерапии;

- установлена значимость опухолевого почкования как прогностического маркера: низкий уровень (<5 клеток) ассоциирован с лучшими клиническими исходами, а высокий уровень (>10 клеток) - с увеличением риска рецидива на 40%.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Изучение экспрессии маркеров опухолевого микроокружения (ALDH1, TWIST, CD44, E-кадгерин, LAG3, CD20) при распространённом раке прямой кишки позволяет оценить влияние молекулярных характеристик опухоли на клиническое течение заболевания, эффективность химиолучевого лечения и риск прогрессирования.

Выявленные закономерности в экспрессии маркеров опухолевого микроокружения и их взаимосвязь с клинико-морфологическими характеристиками опухоли расширяют современные представления о механизмах канцерогенеза и позволяют углубить понимание процессов, влияющих на агрессивность опухоли, её инвазивные свойства и устойчивость к терапии.

Полученные результаты о пороговых значениях экспрессии ALDH1, TWIST, CD44, E-кадгерина, LAG3 и CD20, а также их корреляция с прогнозом течения заболевания могут быть использованы в онкопатологии для оптимизации схем лечения и определения наиболее эффективной тактики ведения пациентов.

Разработанный алгоритм стратификации пациентов с распространённым раком прямой кишки, основанный на молекулярном профиле опухоли, позволяет не только оценивать индивидуальные прогнозы течения заболевания, но и обоснованно назначать терапию. В частности, выявлено, что высокая экспрессия ALDH1 и TWIST коррелирует с повышенной инвазивностью опухоли, что оправдывает проведение неоадъювантной химиотерапии для таких пациентов. Повышенная экспрессия LAG3 и CD20 ассоциирована с формированием иммунно-насыщенного фенотипа опухолевого микроокружения и, согласно современным

литературным данным, может служить основанием для рассмотрения иммунотерапевтических подходов (включая адъювантную иммунотерапию) в структуре персонализированного лечения данной категории пациентов. Стратификация пациентов по риску рецидива может быть проведена на основе показателей опухолевого почкования и уровня экспрессии E-кадгерина, что позволяет своевременно корректировать тактику наблюдения и терапии, снижая вероятность прогрессирования заболевания.

Новые данные о значении молекулярных маркеров в прогнозировании течения заболевания могут быть полезны при разработке персонализированных терапевтических стратегий и целевых методов лечения пациентов с раком прямой кишки.

Методология и методы диссертационного исследования

Диссертация является прикладным научным исследованием, позволяющим на основании комплексного изучения взаимосвязей клинических признаков, патоморфологических и иммуногистохимических характеристик биопсийного и послеоперационного материала 75 пациентов с аденокарциномой прямой кишки оптимизировать проведение ПГИ и ИГХ у больных данным заболеванием, что поспособствует точному определению необходимости проведения адъювантной лекарственной терапии и оценке клинических прогнозов.

Основой методологии исследования стало проспективное ПГИ и определение экспрессии ИГХ-маркеров: венозной инвазии, перитуморальной инвазии, опухолевого почкования, наличия метастазирования в лимфатических узлах, опухолевые депозиты, оценка микросателлитного статуса, исследование экспрессии маркеров ALDH1, TWIST, CD44, E-кадгерина, LAG3 и CD20 в гистологических блоках (как биопсийных, так и послеоперационных) 75 больных с аденокарциномой прямой кишки.

Исходя из дизайна на первом этапе исследования был проведен отбор пациентов с раком прямой кишки, проходивших лечение в условиях ГБУЗ НИИ-

ККБ №1 им. профессора С.В.Очаповского МЗ КК, согласно критериям включения и исключения из исследования.

Второй этап включал формирование групп пациентов с разными ответами на химиолучевое или лучевое лечение прямой кишки. В обоих группах были проспективно проведены патоморфологические и иммуногистохимические исследования.

На третьем этапе исследования был проведен статистический анализ полученных показателей.

Четвертый этап включал рекомендации по формированию целевой группы пациентов с раком прямой кишки с учетом клинико-функциональных, патоморфологических и иммуногистохимических характеристик.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Высокая экспрессия маркеров стволовости ALDH1 (>20%), TWIST (>15%) и CD44 (>25%) при снижении уровня E-кадгерина (<30%) формирует фенотип опухоли с признаками стволовых клеток и эпителиально-мезенхимального перехода, который ассоциирован с выраженной инвазивностью, опухолевым почкованием и снижением безрецидивной выживаемости. Повышенная экспрессия LAG3 (>10%) на лимфоцитах опухолевого микроокружения сопровождается формированием иммуносупрессивного профиля и ухудшением общей и безрецидивной выживаемости. Выраженный CD20+-инфильтрат (>25%) после химиолучевой терапии отражает более активный локальный иммунный ответ и лучший патоморфологический ответ, но в нашей когорте сочетался с менее благоприятными долгосрочными исходами, что подчёркивает неоднозначную прогностическую роль В-лимфоцитов.

2. Разработанный алгоритм стратификации пациентов с местно-распространённым раком прямой кишки, включающий оценку экспрессии ALDH1, TWIST, CD44, E-кадгерина, LAG3, CD20, микросателлитного статуса и морфологических признаков инвазивного роста (опухолевое почкование, сосудистая и периневральная инвазия), позволяет выделять группы низкого и

высокого риска прогрессирования после неоадъювантной химиолучевой терапии и хирургического лечения. Пациенты с высоким уровнем LAG3 и выраженным CD20+-инфильтратом формируют подгруппу с выраженной перестройкой иммунного микроокружения, для которой целесообразно рассматривать возможность применения иммунотерапии, с учётом выявленного влияния этих маркеров на отдалённую выживаемость.

Степень достоверности результатов исследования

Проведение исследования основывалось на широком объеме клинических наблюдений (п=75), применении современных методов диагностики и адекватных статистических методов обработки данных. Кроме того, проведенное исследование было одобрено Этическим комитетом федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Кубанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, что подтверждает его достоверность.

Апробация диссертации

Апробация диссертации состоялась 28 декабря 2024 года на совместном заседании кафедры онкологии с курсом торакальной хирургии и кафедры хирургии №1 Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Кубанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Публикации результатов работы

По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, из них 2 в журналах, рекомендованных ВАК при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации для публикаций основных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Личный вклад автора

Автор осуществил глубокий научный анализ литературных данных и четко сформулировал цель, задачи и методологию исследования. Значительный личный вклад автора включал прямое участие в специфических обследованиях пациентов с раком прямой кишки, проведение проспективного исследования ПГИ и ИГХ, участие в математической обработке данных и проведение статистического анализа, а также оценку результатов.

Автор также активно участвовал в обсуждении результатов работы и сравнении их с данными других ученых, что послужило основой для формулирования выводов и практических рекомендаций, а также написания всех глав диссертации. Кроме того, автор напрямую участвовал в подготовке научных статей по теме исследования.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют пункту 2 «Исследования на молекулярном, клеточном и органном уровнях этиологии и патогенеза злокачественных опухолей, основанные на современных достижениях ряда естественных наук (генетики, молекулярной биологии, морфологии, иммунологии, биохимии, биофизики и др.)» исследований паспорта научной специальности 3.1.6. Онкология, лучевая терапия.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 169 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы с характеристикой материала и методов исследования, двух глав результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 141 источник, в том числе 37 отечественных и 104 зарубежных. Работа иллюстрирована 23 рисунками и 87 таблицами.

Глава 1

СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ЭТИОЛОГИЮ И ПАТОГЕНЕЗ РАКА ПРЯМОЙ КИШКИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Патофизиологические особенности рака прямой кишки

1.1.1 Эпидемиология рака прямой кишки (клиническое и социальное значение)

Рак прямой кишки является злокачественной опухолью, происходящей от эпителиальных клеток, локализованных в прямой кишке в пределах 15 сантиметров от заднего прохода при использовании жёсткого ректоскопа. Рак прямой кишки делится на нижнеампулярный (0-5 см от анокутанной линии), среднеампулярный (5-10 см от анокутанной линии) и верхнеампулярный (10-15 см от анокутанной линии) для описания клинических случаев и научных исследований [13].

Эпизодическая природа этиологии рака прямой кишки составляет примерно 70%, с медианой возраста проявления заболевания около 50 лет. У 10% пациентов выявлен истинный наследственный компонент (чаще у лиц моложе 50 лет), в то время как оставшиеся 20% случаев считаются семейными без конкретного идентифицированного наследственного синдрома. Примерно 5% случаев колоректального рака связаны с семейным аденоматозным полипозом (FAP) и синдромом Линча [60, 85, 110].

Факторы риска рака прямой кишки подразделяются на контролируемые, такие как несоблюдение диеты, низкая физическая активность, ожирение, курение и употребление алкоголя, и неконтролируемые, такие как возраст, хронические воспалительные заболевания толстого кишечника, наследственные предрасположенности, а также предыдущие случаи онкологических заболеваний в медицинской истории [3, 36, 39, 115].

В структуре общей заболеваемости злокачественными новообразованиями населения Российской Федерации рак прямой кишки, ректосигмоидное соединение и анус представляют 5,1% всех заболеваний. При этом уровень заболеваемости

среди мужчин составляет 5,8%, в то время как среди женщин - 4,6%. С 2011 года количество выявленных случаев рака прямой кишки увеличилось с 18 на 100 тыс. населения до 20,46 в 2021 году, что составляет прирост заболеваемости на 15,53%. Среднегодовой темп прироста составил 1,43%.

Средний возраст пациентов с впервые установленным диагнозом рака прямой кишки в России в 2021 году составил 65,6 лет у мужчин и 66,8 лет у женщин [9]. Важно отметить, что мужчины подвержены раку прямой кишки чаще, с числом случаев среди них, составившим 22,64 на 100 тыс. населения, в сравнении с 18,57 на 100 тыс. населения у женщин.

Смертность от рака прямой кишки в 2021 году снизилась до 10,88 на 100 тыс. населения, что является уменьшением на 6,99% по сравнению с 2011 годом. Средний возраст умерших от рака прямой кишки в 2021 году составил 69,4 года, что соответствует показателям 2011 года, свидетельствуя об эффективности современных стратегий лечения этого типа рака [9].

1.1.2 Этиология колоректального рака и факторы риска

Колоректальный рак, в своём процессе развития, зависит от трёх основных молекулярных механизмов: хромосомной нестабильности (CIN), фенотипа метилирования CpG-островков (CIMP) и микросателлитной нестабильности (MSI). Механизм хромосомной нестабильности инициируется мутациями в аденоматозно-полипозном гене (APC), после чего происходит активация онкогена KRAS и инактивация гена-супрессора опухоли TP53. Механизм CIMP характеризуется гиперметилированием промоторов генов-супрессоров опухолей, особенно важных MGMT и MLH1, часто связанных с мутацией BRAF и микросателлитной нестабильностью. Путь MSI обусловлен инактивацией генов системы репарации несоответствий ДНК (MMR), в результате чего при репликации накапливаются ошибки в микросателлитах и является характерным для семейного синдрома Линча (LS), встречающегося в приблизительно 15% спорадических случаев рака прямой кишки. Кроме того, гиперметилирование генов MMR может вызывать MSI и часто совпадает с механизмом CIMP. Таким образом, возможно одновременное

проявление всех трёх механизмов канцерогенеза при колоректальном раке [17, 22, 67, 85, 95, 103, 104, 113, 127].

1.1.3 Факторы риска

Факторы риска колоректального рака включают разнообразные аспекты. Люди подвергаются увеличенному риску развития этого вида рака, если у них или их родственников в анамнезе отмечены случаи рака, полипов толстой кишки, воспалительных заболеваний кишечника, сахарного диабета или холецистэктомии [41, 76, 115, 116, 128].

Факторы образа жизни также существенны в этиологии колоректального рака. Данные подтверждают, что избыточный вес и ожирение, недостаточная физическая активность, курение, употребление алкоголя и неправильное питание, включая диету с низким содержанием клетчатки, фруктов, овощей, кальция, а также богатую красным и переработанным мясом, повышают риск возникновения колоректального рака [3, 36, 39, 46, 76, 98]. Кроме того, влияние микробиома кишечника, возраста, пола, расы и социально-экономического статуса также оказывает воздействие на вероятность развития данного вида рака [54, 83, 76, 98, 112].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Георгиева Анастасия Юрьевна, 2026 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аноректальная манометрия высокого разрешения в исследовании аноректальной функции после комбинированного лечения рака прямой кишки / О. И. Кит, Ю. А. Геворкян, Н. В. Солдаткина [и др.]. - 001: 10.37469/0507-3758-202066-4-385-390 // Вопросы онкологии. - 2020. - Т. 66, № 4. - С. 385-390.

2. Бернарделли, Л. И. Патоморфологические особенности болезни Крона в различные фазы течения болезни / Л. И. Бернарделли, Ф. А. Индейкин, А. М. Емелин // Молодёжь и инновации-2023: сборник материалов 9-й научо-практической конференции студентов и молодых учёных, Санкт-Петербург, 9 ноября 2023 г. - Санкт-Петербург: СЗГМУ им. И. И. Мечникова. - 2023. - С. 24-27. БОК ОУХСБС.

3. Бондарь, Г. В. Факторы риска колоректального рака: роль диеты и метаболического синдрома / Г. В. Бондарь, Е. А. Шпот, Д. В. Еремин. - 001: 10.25699/РКЛСТМБ0.19.3.44-50 // Практическая медицина. - 2021. - Т. 19, № 3. -С. 44-50.

4. Вопросы распространённости и проблемы ранней диагностики злокачественных новообразований органов пищеварения в Краснодарском крае / Р. А. Мурашко, Л. Г. Тесленко, И. В. Цокур, Л. Л. Степанова // Вопросы онкологии. -2023. - Т. 69, № 3S. - С. 426-427. БОК СУгСМЯ.

5. Воспалительное опухолевое микроокружение и пластичность опухолевой клетки в патогенезе колоректального рака / А. И. Стукань, Р. А. Мурашко, В. А. Порханов [и др.]. - 001: 10.17116/опко1о§20211004166 // Онкология. Журнал им. П. А. Герцена. - 2021. - Т. 10, № 4. - С. 66-74. БОК РУБ/ОС.

6. Георгиева, А. Ю. Прогностическое значение маркеров опухолевых стволовых клеток и компонентов опухолевого микроокружения для оценки эффективности химиолучевого лечения у пациентов с местно-распространенным раком прямой кишки / А. Ю. Георгиева, В. Н. Бодня, А. А. Веревкин. - 001

10.35401/2541-9897-2025-10-3-23-29 // Инновационная медицина Кубани. - 2025. -Т. 10, №3. - С. 23-29. EDN FJHDIR.

7. Динамические изменения опухолевого микроокружения под влиянием эстрадиола как диагностический критерий и мишень лекарственной терапии рака / А. И. Стукань, А. Ю. Горяинова, А. А. Мещеряков [и др.]. - DOI: 10.20538/16820363-2022-1-171-182 // Бюллетень сибирской медицины. - 2022. - Т. 21, № 1. - С. 171-182. EDN KMXOUX.

8. Жидкостная биопсия: современное состояние проблемы / Е. А. Пасечникова, В. Н. Бодня, С. В. Шаров, Д. В. Кадомцев, А. Ю. Георгиева [и др.]. -DOI: 10.35401/2500-0268-2021-23-3-57-63 // Инновационная медицина Кубани. -2021. - № 3. - С. 57-63. EDN RAALQA.

9. Злокачественные новообразования в России в 2019 году / Под ред. А. Д. Каприна, В. В. Старинского, В. В. Петровой. - Москва : МНИОИ им. П. А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, 2020. - 250 с. ISBN 978-585502-2513.

10. Ибрагимова, М. К. Изменение генетического ландшафта опухоли молочной железы в процессе неоадъювантной химиотерапии: связь с метастазированием : специальность 14.01.12 «Онкология» : диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук / Ибрагимова Марина Константиновна ; ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н. Н. Петрова» Минздрава России. - Санкт-Петербург, 2021. -196 с.

11. Иммунное опухолевое микроокружение и маркеры апоптоза при раке молочной железы у носительниц наследственных мутаций в гене BRCA1 / А. И. Стукань, А. Ю. Горяинова, О. Ю. Чухрай [и др.]. - DOI: 10.17650/1994-4098-202218-2-29-39 // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2022. - Т. 18, № 2. - С. 29-39. EDN RNAABM.

12. Канонический сигнальный путь Wnt/ß-катенин при колоректальном раке / В. В. Карасева, П. О. Смирнов, А. С. Федорова [и др.]. - DOI:

10.26442/00403660.2019.12.000156 // Терапевтический архив. - 2019. - Т. 91, № 12.

- С. 84-91.

13. Клинические рекомендации по диагностике и лечению больных раком прямой кишки. Ассоциации онкологов России. - Москва, 2014. - 15 с.

14. Ключагина, Ю. И. Роль рецептора PD-1 и его лигандов PD-L1 и PD-L2 в иммунотерапии опухолей / Ю. И. Ключагина, З. А. Соколова, М. А. Барышникова.

- DOI: 10.15690/onco.v4i1.1684 // Онкопедиатрия. - 2017. - Т. 4, № 1. - С. 49-55.

15. Лунина, Н. А. Ассоциированные с опухолями фибробласты: гетерогенность и бимодальность в онкогенезе / Н. А. Лунина, Д. Р. Сафина, С. В. Костров. - DOI: 10.31857/S0026898423050105 // Молекулярная биология. - 2023. -Т. 57, № 5. - С. 739-770.

16. Молекулярная гетерогенность и анализ отдалённой выживаемости пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями / Н. Н. Мазуренко,

B. В. Югай, И. В. Цыганова [и др.]. - DOI: 10.17650/2313-805Х-2022-9-2-43-57 // Успехи молекулярной онкологии. - 2022. - Т. 9, № 2. - С. 43-57.

17. Молекулярно-генетическая классификация подтипов колоректального рака: современное состояние проблемы / О. И. Кит, Е. А. Дженкова, Э. А. Мирзоян [и др.]. - DOI: 10.37748/2686-9039-2021-2-2-6 // Южно-Российский онкологический журнал. - 2021. - Т. 2, № 2. - С. 50-56. EDN ACVMCT.

18. Молекулярно-генетические маркеры опухолевого ответа при неоадъювантной химиолучевой терапии рака прямой кишки / С. Р. Алтыбаев, С. Г. Афанасьев, М. В. Завьялова [и др.]. - DOI: 10.21294/1814-4861-2016-15-5-65-72 // Сибирский онкологический журнал. - 2016. - Т. 15, № 5. - С. 65-72.

19. Молекулярные маркеры раковых стволовых клеток, верифицированные in vivo / Я. С. Ким, А. М. Кайдина, Ю. Х. Чанг [и др.]. -DOI: 10.18097/PBMC20166203228 // Биомедицинская химия. - 2016. - Т. 62, № 3. -

C. 228-238.

20. Морфологические предикторы оккультных отдалённых метастазов при локализованных формах колоректального рака / Под ред. А. С. Константинова, К.

B. Шелеховой, М. В. Рогачева. - Санкт-Петербург: ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н. Н. Петрова» Минздрава России, 2020. - 96 с. ISBN 978-5-6045022-4-2.

21. Мустафин, Р. Н. Особенности метастазирования рака яичника / Р. Н. Мустафин, Л. В. Халикова, Э. К. Хуснутдинова. - DOI: 10.24060/2076-3093-202010-4-319-329 // Креативная хирургия и онкология. - 2020. - Т. 10, № 4. - С. 319-329.

22. Нестеров, И. В. Генетические и молекулярные аспекты канцерогенеза колоректального рака / И. В. Нестеров, И. А. Серебренникова, В. Н. Савченко. -DOI: 10.18027/2224-5057-2021-26-3-75-85 // Российский онкологический журнал. -2021. - Т. 26, № 3. - С. 75-85.

23. Новикова, И. А. Особенности экспрессии маркеров эпителиально-мезенхимального перехода - E-кадгерина и ZEB1 - при колоректальном раке / И. А. Новикова, О. И. Кит. - DOI: 10.17709/2410-1893-2021-8-2-2 // Research'n Practical Medicine Journal. - 2021. - Т. 8, № 2. - С. 23-33.

24. Новые морфологические факторы риска метастазирования в регионарные лимфоузлы при раке прямой кишки с инвазией в подслизистую основу / О. А. Майновская, Е. Г. Рыбаков, С. В. Чернышов [и др.]. - DOI: 10.33878/2073-7556-2021-20-4-22-33 // Колопроктология. - 2021. - Т. 20, № 4. - С. 22-33.

25. Патогенетические особенности эпителиально-мезенхимального перехода при онкологических заболеваниях / Е. А. Пасечникова, В. Н. Бодня, Д. В. Кадомцев, А. Ю. Георгиева [и др.]. - DOI: 10.35401/2541-9897-2022-25-2-85-92 // Инновационная медицина Кубани. - 2022. - № 2. - С. 85-92. EDN JXWSJA.

26. Полуэктов, С. И. Молекулярно-генетические маркеры эффективности лечения рака прямой кишки : специальность 14.01.12 «Онкология» : диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / Полуэктов Сергей Игоревич ; ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Минздрава России. - Ростов-на-Дону, 2020. - 143 с.

27. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака ободочной кишки и ректосигмоидного соединения / М. Ю. Федянин, О. А. Гладков,

C. С. Гордеев [и др.]. - DOI: 10.18027/2224-5057-2019-9-3s2-324-364 //

Злокачественные опухоли : Практические рекомендации RUSSCO #3s2. - 2019. -Т. 9. - С. 324-364. EDN XGRUHF.

28. Прогностическое значение оценки минимальной резидуальной болезни методом проточной цитофлюориметрии во время проведения терапии хронического лимфолейкоза / Д. Г. Кисиличина, С. А. Луговская, Е. В. Наумова [и др.] // Клиническая лабораторная диагностика. - 2014. - Т. 59, № 11. - С. 26-30.

29. Прогностическое значение экспрессии маркеров Е-кадгерина и TWIST в первичных опухолевых блоках пациентов с меланомой кожи ранних стадий и распространённым раком прямой кишки: влияние на прогноз заболевания и эффективность проводимого лечения / Е. А. Пасечникова, А. Ю. Георгиева, В. Н. Бодня [и др.]. - DOI: 10.17650/1726-9784-2025-24-3-70-82 // Российский биотерапевтический журнал. - 2025. - Т. 24, № 3. - С. 70-82.

30. Роль микроокружения в росте и распространении опухоли / В. О. Бицадзе, Е. В. Слуханчук, А. Г. Солопова [и др.]. - DOI: 10.17749/2313-7347/ob.gyn.rep.2024.489 // Акушерство, гинекология и репродукция. - 2024. - Т. 18, № 1. - С. 96-111.

31. Роль опухолевого микроокружения в механизмах канцерогенеза / А. Ю. Георгиева, Е. А. Пасечникова, Д. В. Кадомцев [и др.]. - DOI: 10.17513/spno.33892 // Современные проблемы науки и образования. - 2025. - № 1. URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=33892

32. Семейный аденоматоз толстой кишки / А. С. Цуканов, Ю. А. Шелыгин, С. А. Фролов, А. М. Кузьминов // Хирург. - 2017. - № 3. - С. 14-24.

33. Современные прогностические факторы при колоректальном раке / О. И. Кит, Ю. А. Геворкян, Н. В. Солдаткина [и др.]. - DOI: 10.33878/2073-7556-202120-2-42-49 // Колопроктология. - 2021. - Т. 20, № 2. - С. 42-49. EDN OUYFXI.

34. Современные схемы лучевой терапии и биомаркеры радиорезистентности опухолевых клеток прямой кишки / Н. Г. Васильченко, Д. С. Кутилин, Н. Н. Тимошкина [и др.]. - DOI: 10.21294/1814-4861-2019-18-6-105-113 // Сибирский онкологический журнал. - 2019. - Т. 18, № 6. - С. 105-113. EDN ABNFZE.

35. Телышева, Е. Н. Мутационный профиль KRAS-позитивного колоректального рака / Е. Н. Телышева, Е. Г. Шайхаев, Г.П. Снигирева. - DOI: 10.21294/1814-4861-2022-21-1-47-56 // Сибирский онкологический журнал. - 2022.

- Т. 21, № 1. - С. 47-56.

36. Факторы риска и скрининг колоректального рака в России / Ф. М. Моисеенко, В. Д. Сахаров, Е. Ю. Климова [и др.]. - DOI: 10.18027/2224-5057-202214-4-50-61 // Клиническая онкология. - 2022. - Т. 14, № 4. - С. 50-61.

37. Хронический лимфоцитарный лейкоз: клиника, диагностика, лечение / Д. В. Кравченко, А. И. Свирновский. - Гомель: ГУ «РНПЦ РМ и ЭЧ», 2017. - 117 с.

38. A practice guideline from the American College of Medical Genetics and Genomics and the National Society of Genetic Counselors: referral indications for cancer predisposition assessment / H. Hampel, Robin L Bennett, Adam Buchanan [et al.]. - DOI: 10.1038/gim.2014.147 // Genetics in Medicine. - 2015. - Vol. 17, no. 1. - P. 70-87.

39. A review of colorectal cancer in terms of epidemiology, risk factors, development, symptoms and diagnosis / T. Sawicki, M. Ruszkowska, A. Danielewicz [et al.]. - DOI: 10.3390/cancers13092025 // Cancers. - 2021. - Vol. 13, no. 9. - P. 2025.

40. ABCG5-positivity in tumor buds is an indicator of poor prognosis in node-negative colorectal cancer patients / L. Hostettler, I. Zlobec, L. Terracciano, A. Lugli. -DOI: 10.3748/wjg.v16.i6.732 // World Journal of Gastroenterology. - 2010. - Vol. 16, no. 6. - P. 732-9.

41. AGA clinical practice update on risk factors and early detection of colorectal cancer in average-risk individuals / F. A. Farraye, C. A. Burke, J. K. Triantafillidis [et al.]. - DOI: 10.1053/j.gastro.2022.10.004 // Gastroenterology. - 2023. - Vol. 164, no. 2.

- p. 447-458.

42. Aldehyde dehydrogenase: its role as a cancer stem cell marker comes down to the specific isoform / P. Marcato, C. A. Dean, C. A. Giacomantonio, P. W. K. Lee. -DOI: 10.4161/cc.10.9.15486 // Cell Cycle. - 2011. - Vol. 10, no 9. - P. 1378-84.

43. ALDH1 is an independent prognostic factor for patients with stages II-III rectal cancer after receiving radiochemotherapy / Y. Deng, J. Zhou, L. Fang [et al.]. -

DOI: 10.1038/bjc.2013.767 // British Journal of Cancer. - 2014. - Vol. 110, no. 2. - P. 430-4.

44. An ex vivo 3D tumor microenvironment-mimicry culture to study TAM modulation of cancer immunotherapy / Y. R. Li, Y. Yu, A. Kramer [et al.]. - DOI: 10.3390/cells11091583 // Cells. - 2022. - Vol. 11, no. 9. - P. 1583.

45. Anderson, N. M. The tumor microenvironment / N. M. Anderson, M. C. Simon. - DOI: 10.1016/j.cub.2020.06.081 // Current Biology. - 2020. - Vol. 30, no. 16. - P. R921-R925.

46. Aykan, N. F. Red meat and colorectal cancer / N. F. Aykan - DOI: 10.4081/oncol.2015.288 // Oncology Reviews. - 2015. - Vol. 9, no. 1. - P. 288.

47. Batlle, E. Cancer stem cells revisited / E. Batlle, H. Clevers. - DOI: 10.1038/nm.4409 // Nature Medicine. - 2017. - Vol. 23, no. 10. - P. 1124-1134.

48. Biomarker utility of circulating tumor cells in metastatic cutaneous melanoma / L. Khoja, P. Lorigan, C. Zhou, [et al.]. - DOI: 10.1038/jid.2012.468 // Journal of Investigative Dermatology. - 2013. - Vol. 133, no. 6. - P. 1582-90.

49. Biomarkers and cell-based models to predict the outcome of neoadjuvant therapy for rectal cancer patients / A. Alkan, T. Hofving, E. Angenete, U. Yrlid. - DOI: 10.1186/s40364-021-00313-9 // Biomarkers Research. - 2021. - Vol. 9, no. 1. - P. 60.

50. Boland, C. R. Microsatellite instability in colorectal cancer / C. R. Boland, A. Goel. - DOI: 10.1053/j.gastro.2009.12.064 // Gastroenterology. - 2010. - Vol. 138, no. 6. - P. 2073-2087.

51. Bousbaa, H. Novel anticancer strategies / H Bousbaa. - DOI: 10.3390/pharmaceutics13020275 // Pharmaceutics. - 2021. - Vol. 13, no. 2. - P. 275.

52. BRAF mutation-specific promoter methylation of FOX genes in colorectal cancer / E. H. van Roon, A. Boot, A. A. Dihal [et al.]. - DOI: 10.1186/1868-7083-5-2 // Clinical Epigenetics. - 2013. - Vol. 5, no. 1. - P. 2.

53. Cancer genome landscapes / B. Vogelstein, N. Papadopoulos, V. E. Velculescu [et al.]. - DOI: 10.1126/science.1235122 // Science. - 2013. - Vol. 339, no. 6127. - P. 1546-58.

54. Cancer statistics, 2023 / R. L. Siegel, K. D. Miller, N. S. Wagle, A. Jemal. -DOI: 10.3322/caac.21763 // CA: A Cancer Journal for Clinicians. - 2023. - Vol. 73, no. 1. - P. 17-48.

55. Cancer stem cell biomarkers predictive of radiotherapy response in rectal cancer: a systematic review / M. Mare, L. Colarossi, V. Veschi [et al.]. - DOI: 10.3390/genes12101502 // Genes (Basel). - 2021. - Vol. 12, no. 10. - P. 1502.

56. Cancer stem cells (CSCs) in drug resistance and their therapeutic implications in cancer treatment / L. T. H. Phi, I. N. Sari, Y. G. Yang [et al.]. - DOI: 10.1155/2018/5416923 // Stem Cells International. - 2018. - Vol. 2018. - P. 5416923.

57. Cancer stem cells in colorectal cancer: tumor origin, tumor heterogeneity, and therapeutic targeting / Y. Zhao, Q. Dong, J. Li [et al.]. - DOI: 10.1186/s13045-020-00936-2 // Journal of Hematology & Oncology. - 2020. - Vol. 13, no. 1. - P. 96.

58. Cancer stem cells in immunoregulation and bypassing anti-checkpoint therapy / E. Rouzbahani, J. Majidpoor, S. Najafi, K. Mortezaee. - DOI: 10.1016/j.biopha.2022.113906 // Biomedicine & Pharmacotherapy. - 2022. - Vol. 156. - P. 113906.

59. Cancer-associated fibroblasts: versatile players in the tumor microenvironment / D. Ganguly, R. Chandra, J. Karalis [et al.]. - DOI: 10.3390/cancers12092652 // Cancers (Basel). - 2020. - Vol. 12, no. 9. - P. 2652.

60. Carethers, J. M. Lynch syndrome and Lynch syndrome mimics: the growing complex landscape of hereditary colon cancer / J. M. Carethers, E. M. Stoffel. - DOI: 10.3748/wjg.v21.i31.9253 // World Journal of Gastroenterology. - 2015. - Vol. 21, no. 31. - P. 9253-61.

61. Changes in extracellular matrix in different stages of colorectal cancer and their effects on proliferation of cancer cells / Z. L. Li, Z. J. Wang, G. H. Wei [et al.]. -DOI: 10.4251/wjgo.v12.i3.267 // World Journal of Gastrointestinal Oncology. - 2020. -Vol. 12, no. 3. - P. 267-275.

62. Circulating tumor cells and circulating tumor DNA: what surgical oncologists need to know? / L. Cabel, C. Proudhon, P Mariani [et al.] - DOI:

10.1016/j.ejso.2017.01.010 // European Journal of Surgical Oncology. - 2017. - Vol. 43, no. 5. - P. 949-962.

63. Circulating tumour cells and outcome in non-metastatic colorectal cancer: a prospective study / U. Bork, N. N. Rahbari, S. Schölch [et al.]. - DOI: 10.1038/bjc.2015.88 // British Journal of Surgery. - 2015. - V. 112, no. 8. - P. 1306-13.

64. Colorectal adenomas and carcinoma: pathogenesis and mutations / S. G. Thrumurthy, S. S. D. Thrumurthy, C. E. Gilbert [et al.]. - DOI: 10.3389/fonc.2021.597003 // Frontiers in Oncology. - 2021. - Vol. 11. - P. 597003.

65. Colorectal Cancer Subtyping Consortium (CRCSC) identification of a consensus of molecular subtypes / D. Mouradov, C. Sloggett, R. N. Jorissen [et al.]. -DOI: 10.1038/s41591-020-0812-z // Nature Medicine. - 2020. - Vol. 26, no. 4. - P. 574585.

66. Colorectal carcinoma: a general overview and future perspectives in colorectal cancer / I. Mármol, C. Sánchez-de-Diego, A. P. Dieste [et al.]. - DOI: 10.3390/ijms18010197 // World Journal of Gastroenterology. - 2017. - Vol. 18, no. 1. -P. 197.

67. Comprehensive molecular characterization of human colon and rectal cancer / D. M. Muzny, M. N. Bainbridge, K. Chang [et al.]. - DOI: 10.1038/nature11252 // Nature. - 2012. - Vol. 487, no. 7407. - P. 330-337.

68. de la Chapelle, A. Clinical relevance of microsatellite instability in colorectal cancer / A. de la Chapelle, H. Hampel - DOI: 10.1200/Jœ.2009.27.0652 // Journal of Clinical Oncology. - 2010. - Vol. 28, no 20. - P. 3380-7.

69. Del Vecchio, V. ALDH activity assay: a method for cancer stem cell (CSC) identification and isolation / V. Del Vecchio, M. La Noce, V. Tirino. - DOI: 10.1007/978-1-0716-3730-2_6 // In: Papaccio, F., Papaccio, G. (eds) Cancer Stem Cells. Methods in Molecular Biology. - 2024. - Vol. 2777. - P. 83-89. ISBN 978-1-0716-3729-6.

70. Dienstmann, R. Molecular subtypes and the evolution of treatment decisions in metastatic colorectal cancer / R. Dienstmann, R. Salazar, J. Tabernero - DOI: 10.1200/EDBK_200929 // American Society of Clinical Oncology Educational Book. -2018. - Vol. 38. - P. 231-238.

71. Differences in tumor microenvironment dictate T helper lineage polarization and response to immune checkpoint therapy / S. Jiao, S. K. Subudhi, A. Aparicio [et al.]. - DOI: 10.1016/j.cell.2019.10.029 // Cell. - 2019. - Vol. 179, no. 5. - P. 1177-1190 .e13.

72. Different APC genotypes in proximal and distal sporadic colorectal cancers suggest distinct WNT/p-catenin signaling thresholds for tumorigenesis / M. Christie, R. N. Jorissen, D. Mouradov [et al.]. - DOI: 10.1038/onc.2012.486 // Oncogene. - 2013. -Vol. 32, no. 39. - P. 4675-82.

73. Drug resistance in colorectal cancer: from mechanism to clinic / Q. Wang, X. Shen, G. Chen, J. Du. - DOI: 10.3390/cancers14122928 // Cancers (Basel). - 2022. -Vol. 14, no. 12. - P. 2928.

74. Dysfunctions in the mature dendritic cells are associated with the presence of metastases of colorectal cancer in the surrounding lymph nodes / A. Pryczynicz, D. Cepowicz, K. Zarçba [et al.]. - DOI: 10.1155/2016/2405437 // Gastroenterology Research and Practice. - 2016. - Vol. 2016. - P. 2405437.

75. Endothelial cells in colorectal cancer / W. Z. Chen, J. X. Jiang, X. Y. Yu [et al.]. - DOI: 10.4251/wjgo.v11.i11.946 // World Journal of Gastrointestinal Oncology. -

2019. - Vol. 11, no. 11. - P. 946-956.

76. Epidemiologic and environmental characteristics of young-onset colorectal cancer: a review / S. Gupta, J. Weiss, S. Duval [et al.]. - DOI: 10.1053/j.gastro.2019.08.055 // Gastroenterology. - 2020. - Vol. 158, no 2. - P. 452-465.

77. Exosome-encapsulated miRNAs contribute to CXCL12/CXCR4-induced liver metastasis of colorectal cancer by enhancing M2 polarization of macrophages / D. Wang, X. Wang, M. Si [et al.]. DOI: 10.1016/j.canlet.2020.01.005 // Cancer Letters. -

2020. - Vol. 474. - P. 36-52.

78. Expansion of tumor-reactive T cells from patients with pancreatic cancer / Q. Meng, Z. Liu, E. Rangelova [et al.]. - DOI: 10.1097/CJI.0000000000000111 // Journal of Immunotherapy. - 2016. - Vol. 39, no. 2. - P. 81-9.

79. Exploring the dynamic interplay between cancer stem cells and the tumor microenvironment: implications for novel therapeutic strategies / Y. R. Li, Y. Fang, Z.

Lyu [et al.]. - DOI: 10.1186/s12967-023-04575-9 // Journal of Translational Medicine. -2023. - Vol. 21, no. 1. - P. 686.

80. Factors secreted by cancer-associated fibroblasts that sustain cancer stem properties in head and neck squamous carcinoma cells as potential therapeutic targets / S. Alvarez-Teijeiro, C. Garcia-Inclan, M. A. Villaronga [et al.]. - DOI: 10.3390/cancers10090334 // Cancers (Basel). - 2018. - Vol. 10, no. 9. - P. 334.

81. Genome-scale analysis of aberrant DNA methylation in colorectal cancer / T. Hinoue, D. J. Weisenberger, C. P. E. Lange [et al.]. - DOI: 10.1101/gr. 117523.110 // Genome Research. - 2012. - Vol. 22, no. 2. - P. 271-82.

82. Guidelines and definitions for research on epithelial-mesenchymal transition / J. Yang, P. Antin, G. Berx [et al.]. - DOI: 10.1038/s41580-020-0237-9 // Nature Reviews Molecular Cell Biology. - 2020. - Vol. 21, no. 6. - P. 341-352.

83. Gut microbiota and colorectal cancer: correlations, mechanisms, and clinical implications / R. Gao, C. Zhang, D. Zhang [et al.]. - DOI: 10.3389/fmicb.2022.1039258 // Frontiers in Microbiology. - 2022. - Vol. 13. - P. 1039258.

84. Hammond, W. A. Pharmacologic resistance in colorectal cancer: a review / W. A. Hammond, A. Swaika, K. M. Mody. - DOI: 10.1177/1758834015614530 // Therapeutic Advances in Medical Oncology. - 2016. - Vol. 8, no 1. - P. 57-84.

85. Hereditary colorectal cancer: Mendelian genetics and beyond / H. T. Lynch, S. A. Snyder, J. F. Shaw [et al.]. - DOI: 10.1200/Jœ.19.02363// Journal of Clinical Oncology. - 2020. - Vol. 38, no. 7. - P. 778-788.

86. Human aldehyde dehydrogenases: a superfamily of similar yet different proteins highly related to cancer / V. Xanthis, T. Mantso, A. Dimtsi [et al.]. - DOI: 10.3390/cancers 15174419 // Cancers (Basel). - 2023. - Vol. 15, no. 17. - P. 4419.

87. Identification of constitutional MLH1 epimutations and promoter variants in colorectal cancer patients from the Colon Cancer Family Registry / R. L. Ward, T. Dobbins, N. M. Lindor [et al.]. - DOI: 10.1038/gim.2012.91 // Genetics in Medicine. -2013. - Vol. 15, no. 1. - P. 25-35.

88. Identification of unique rectal cancer-specific subtypes / B. Kisakol, A. Matveeva, M. Salvucci [et al.]. - DOI: 10.1038/s41416-024-02656-0 // British Journal of Cancer. - 2024. - Vol. 130, no. 11. - P. 1809-1818.

89. Immune checkpoint inhibitors in cancer therapy / Y. Shiravand, F. Khodadadi, S. M. A. Kashani [et al.]. - DOI: 10.3390/curroncol29050247 // Current Oncology. - 2022. - Vol. 29, no 5. - P. 3044-3060.

90. Immunotherapy in colorectal cancer: rationale, challenges and potential / K. Ganesh, Z. K. Stadler, A. Cercek [et al.]. - DOI: 10.1038/s41575-019-0126-x // Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology. - 2019. - Vol. 16, no 6. - P. 361-375.

91. Inamura, K. Colorectal cancers: an update on their molecular pathology / K. Inamura. - DOI: 10.3390/cancers10010026// Cancers (Basel). - 2018. - Vol. 10, no. 1. -P. 26.

92. Integrative analyses of colorectal cancer show Immunoscore is a stronger predictor of patient survival than microsatellite instability / B. Mlecnik, G. Bindea, H. K. Angell [et al.]. - DOI: 10.1016/j.immuni.2016.02.025 // Immunity. - 2016. - Vol. 44, no. 3. - P. 698-711.

93. International validation of the consensus Immunoscore for the classification of colon cancer: a prognostic and accuracy study / F. Pagès, B. Mlecnik, F. Marliot [et al.]. - DOI: 10.1016/S0140-6736(18)30789-X // The Lancet. - 2018. - Vol. 391, no. 10135. - P. 2128-2139.

94. Intratumoural-infiltrating CD4+ and FOXP3+ T cells as strong positive predictive markers for the prognosis of resectable colorectal cancer / T. Kuwahara, S. Hazama, N. Suzuki [et al.]. - DOI: 10.1038/s41416-019-0559-6 // British Journal of Cancer. - 2019. - Vol. 121, no. 8. - P. 659-665.

95. Jass, J. R. Classification of colorectal cancer based on correlation of clinical, morphological and molecular features / J. R. Jass. - DOI: 10.1111/j.1365-2559.2006.02549.x // Histopathology. - 2007. - Vol. 50, no. 1. - P. 113-30.

96. Joye, I. Early and late toxicity of radiotherapy for rectal cancer / I. Joye, K. Haustermans. - DOI: 10.1007/978-3-319-08060-4-13 // Recent Results in Cancer Research. - 2014. - Vol. 203. - P. 189-201.

97. Kastrinos, F. Use of family history and genetic testing to determine risk of colorectal cancer / F. Kastrinos, N. J. Samadder, R. W. Burt. - DOI: 10.1053/j.gastro.2019.11.029 // Gastroenterology. - 2020. - Vol. 158, no. 2. - P. 389403.

98. Keum, N. Global burden of colorectal cancer: emerging trends, risk factors, and prevention strategies / N. Keum, E. Giovannucci. - DOI: 10.1038/s41575-019-0189-8 // Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology. - 2019. - Vol. 16, no. 12. - P. 713732.

99. Krasteva, N. Promising therapeutic strategies for colorectal cancer treatment based on nanomaterials / N. Krasteva, M. Georgieva - DOI: 10.3390/pharmaceutics 14061213 // Pharmaceutics. - 2022. - Vol. 14, № 6. - P. 1213.

100. Lamouille, S. Molecular mechanisms of epithelial-mesenchymal transition / S. Lamouille, J. Xu, R. Derynck. - DOI: 10.1038/nrm3758 // Nature Reviews Molecular Cell Biology. - 2014. - Vol. 15, no. 3. - P. 178-196.

101. Messersmith, W. A. NCCN Guidelines Updates: Management of metastatic colorectal cancer / W. A. Messersmith. - DOI: 10.6004/jnccn.2019.5014 // Journal of the National Comprehensive Cancer Network. - 2019. - Vol. 17, no. 5.5. - P. 599-601.

102. MK2 contributes to tumor progression by promoting M2 macrophage polarization and tumor angiogenesis / L. Suarez-Lopez, G. Sriram, Y. W. Kong [et al.]. -DOI: 10.1073/pnas.1722020115 // Proceedings of the National Academy of Sciences USA. - 2018. - Vol. 115, no. 18. - P. E4236-E4244.

103. MLH1 promoter methylation frequency in colorectal cancer patients and related clinicopathological and molecular features / X. Li, X. Yao, Y. Wang [et al.]. DOI: 10.1371/journal.pone.0059064 // PLOS One. - 2013. - Vol. 8, no. 3. - P. e59064.

104. Nesterov, I. V. Genetic and molecular aspects of colorectal cancer carcinogenesis / I. V. Nesterov, I. A. Serebrennikova, V. N. Savchenko. - DOI: 10.18027/2224-5057-2021-26-3-75-85 // Russian Oncology Journal. - 2021. - Vol. 26, no. 3. - P. 75-85.

105. Neutrophil-to-lymphocyte ratio is a prognostic factor for colon cancer: a propensity score analysis / J. Mazaki, K. Katsumata, K. Kasahara [et al.]. - DOI: 10.1186/s12885-020-07429-5 // BMC Cancer. - 2020. - Vol. 20, no. 1. - P. 922.

106. Overexpression of CD44 Variant 9: a novel cancer stem cell marker in human cholangiocarcinoma in relation to inflammation / N. Suwannakul, N. Ma, R. Thanan [et al.]. - DOI: 10.1155/2018/4867234 // Mediators of Inflammation. - 2018. -P. 4867234.

107. Ozaslan, M. Loss of heterozygosity in colorectal cancer / M. Ozaslan, T. Aytekin // African Journal of Biotechnology. - 2009. - Vol. 8, no. 25. - P. 7308-7312. ISBN 1684-5315.

108. Pantel, K. Circulating tumour cells in cancer patients: challenges and perspectives / K. Pantel, C. Alix-Panabières. - DOI: 10.1016/j.molmed.2010.07.001 // Trends Mol Med. - 2010. - Vol. 16, no. 9. - P. 398-406.

109. Pretreatment CD133 and cyclooxygenase-2 expression as the predictive markers of the pathological effect of chemoradiotherapy in rectal cancer patients / E. Shinto, Y. Hashiguchi, H. Ueno [et al.]. - DOI: 10.1097/DCR.0b013e3182218155 // Diseases of the Colon & Rectum. - 2011. - Vol. 54, no. 9. - P. 1098-106.

110. Prevalence and penetrance of major genes and polygenes for colorectal cancer / A. K. Win, M. A. Jenkins, J. G. Dowty [et al.]. - DOI: 10.1158/1055-9965.EPI-16-0693 // Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention. - 2017. - Vol. 26, no. 3. -P. 404-412.

111. Proteins of Wnt signaling pathway in cancer stem cells of human glioblastoma / V. Shevchenko, N. Arnotskaya, S. Zaitsev [et al.]. - DOI: 10.1016/bs.irn.2020.03.006 // International Review ofNeurobiology. - 2020. - Vol. 151. - P. 185-200.

112. Rawla, P. Epidemiology of colorectal cancer: incidence, mortality, survival, and risk factors / P. Rawla, T. Sunkara, A. Barsouk. - DOI: 10.5114/pg.2018.81072 // Gastroenterology Rewiew. - 2019. - V. 14, no. 2. - P. 89-103.

113. Rawla, P. Epidemiology of colorectal cancer: incidence, mortality, survival, and risk factors / P. Rawla, T. Sunkara, A. Barsouk. - DOI: 10.5114/pg.2022.116583 // Przegl^d Gastroenterologiczny. - 2022. - Vol. 17, no. 2. - P. 94-100.

114. Relevance of regulatory T cells during colorectal cancer development / J. E. Olguin, I. Medina-Andrade, T. Rodriguez [et al.]. - DOI: 10.3390/cancers12071888 // Cancers (Basel). - 2020. - Vol. 12, no. 7. - P. 1888.

115. Risk factors and screening of colorectal cancer in Russia / F. M. Moiseyenko, V. D. Sakharov, E. Yu. Klimova [et al.]. - DOI: 10.18027/2224-5057-2022-14-4-50-61 // Clinical Oncology. - 2022. - Vol. 14, no. 4. - P. 50-61.

116. Risk factors for colorectal polyps and cancer / J. A. Sninsky, B. M. Shore, G. V. Lupu, S. D. Crockett. - DOI: 10.1016/j.giec.2021.12.008 // Gastrointestinal Endoscopy Clinics of North America. - 2022. - Vol. 32, no. 2. - P. 195-213.

117. Role of bile acids in colon carcinogenesis / T. T. Nguyen, T. T. Ung, N. H. Kim, Y. D. Jung. - DOI: 10.12998/wjcc.v6.i13.577 // World Journal of Clinical Cases. -2018. - Vol. 6, no. 13. - P. 577-588.

118. Role of stem cells in colorectal cancer progression and prognostic and predictive characteristics of stem cell markers in colorectal cancer / M. Fedyanin, A. Popova, E. Polyanskaya, S. Tjulandin - DOI: 10.2174/1574888X11666160905092938 // Current Stem Cell Research & Therapy. - 2017. - Vol. 12, no. 1. - P. 19-30.

119. Samadder, N. J. Prognosis and clinical outcomes of colorectal cancer in individuals with high microsatellite instability / N. J. Samadder, D. W. Neklason, K. M. Boucher - DOI: 10.1001/jamaoncol.2022.4650 // JAMA Oncology. - 2023. - Vol. 9, no. 1. - P. 89-98.

120. Senbanjo, L. T. CD44: a multifunctional cell surface adhesion receptor is a regulator of progression and metastasis of cancer cells / L. T. Senbanjo, M. A. Chellaiah.

- DOI: 10.3389/fcell.2017.00018 // Frontiers in Cell and Developmental Biology. - 2017.

- Vol. 5. - P. 18.

121. Sex and tumor-site differences in the association of alcohol intake with the risk of early-onset colorectal cancer / E. H. Jin, K. Han, C. M. Shin [et al.]. - DOI:

10.1200/100.22.01895 // Journal of Clinical Oncology. - 2023. - Vol. 41, no. 22. - P. 3816-3825.

122. Sobin, L. H. TNM classification of malignant tumours / L. H. Sobin, M. K. Gospodarowicz, C. Wittekind. - John Wiley & Sons, 2009. - P. 336. ISBN 978-1-44433241-4.

123. Tan, C. R. Circulating tumor cells versus circulating tumor DNA in colorectal cancer: pros and cons / C. R. C. Tan, L. Zhou, W. S. El-Deiry. - DOI: 10.1007/s 11888-016-0320-y // Current Colorectal Cancer Reports. - 2016. - Vol. 12, no. 3. - P. 151-161.

124. Tanaka, A. Targeting Treg cells in cancer immunotherapy / A. Tanaka, S. Sakaguchi. - DOI: 10.1002/eji.201847659 // European Journal of Immunology. - 2019. - Vol. 49, no. 8. - P. 1140-1146.

125. Targeting immunosuppressive tumor-associated macrophages using innate T cells for enhanced antitumor reactivity / Y. R. Li, J. Brown, Y. Yu [et al.]. - DOI: 10.3390/cancers14112749 // Cancers (Basel). - 2022. - Vol. 14, no. 11. - P. 2749.

126. Targeting the microenvironment for treating multiple myeloma / P. Neumeister, E. Schulz, K. Pansy [et al.]. - DOI: 10.3390/ijms23147627 // International Journal of Molecular Sciences. - 2022. - Vol. 23, no. 14. - P. 7627.

127. Tariq, K. Colorectal cancer carcinogenesis: a review of mechanisms / K. Tariq, K. Ghias. - DOI: 10.28092/j.issn.2095-3941.2015.0103 // Cancer Biology & Medicine. - 2016. - Vol. 13, no. 1. - P. 120-35.

128. The association between cholecystectomy and colorectal cancer in the female gender / F. Aurif, H. Kaur, J. P. G. Chio [et al.]. - DOI: 10.7759/cureus.20113 // Cureus. - 2021. - Vol. 13, no. 12. - P. e20113.

129. The biology and role of cancer stem cells in colorectal cancer: therapeutic implications / C. Chen, S. Zhao, A. Karnad [et al.]. - DOI: 10.1053/j.gastro.2015.05.019 // Gastroenterology. - 2015. - Vol. 149, no. 5. - P. 1141-1152.

130. The colorectal cancer tumor microenvironment and its impact on liver and lung metastasis / R. Chandra, J. D. Karalis, C. Liu [et al.]. - DOI: 10.3390/cancers13246206 // Cancers (Basel). - 2021. - Vol. 13, no. 24. - P. 6206.

131. The COX-2/PGE2 pathway: key roles in the hallmarks of cancer and adaptation to the tumour microenvironment / A. Greenhough, H. J. M. Smartt, A. E. Moore [et al.]. - DOI: 10.1093/carcin/bgp014 // Carcinogenesis. - 2009. - Vol. 30, no. 3.

- P. 377-86.

132. The tumor microenvironment in the response to immune checkpoint blockade therapies / F. Petitprez, M. Meylan, A. de Reyniès [et al.]. - DOI: 10.3389/fimmu.2020.00784 // Frontiers in Immunology. - 2020. - Vol. 11. - P. 784.

133. Thélin, C. Epidemiology of colorectal cancer - incidence, lifetime risk factors statistics and temporal trends / C. Thélin, S. Sikka. - DOI: 10.5772/61945 // InTech. - 2015.

134. Transcriptional landscape of human Tissue Lymphocytes Unveils Uniqueness of Tumor-Infiltrating T Regulatory Cells / M. De Simone, A. Arrigoni, G. Rossetti [et al.]. - DOI: 10.1016/j.immuni.2016.10.021 // Immunity. - 2016. - Vol. 45, no. 5. - P. 1135-1147.

135. Tumor budding in colorectal carcinoma: time to take notice / B. Mitrovic, D. F. Schaeffer, R. H. Riddell, R. Kirsch. - DOI: 10.1038/modpathol.2012.94 // Modern Pathology. - 2012. - Vol. 25, no. 10. - P. 1315-25.

136. Tumor deposits in colorectal cancer: refining their definition in the TNM system / H. Ueno, I. D. Nagtegaal, P. Quirke [et al.]. - DOI: 10.1002/ags3.12652 // Annals of Gastroenterology and Surgery. - 2023. - Vol. 7, no. 2. - P. 225-235.

137. Tumor microenvironment before and after chemoradiation in locally advanced rectal cancer: beyond PD-L1 / P. Tayshetye, A. J. Friday, A. N. Omstead [et al.]. - DOI: 10.3390/cancers15010276 // Cancers (Basel). - 2022. - Vol. 15, no. 1. - P. 276.

138. Tumor-associated macrophages: recent insights and therapies / J. Zhou, Z. Tang, S. Gao [et al.] - DOI: 10.3389/fonc.2020.00188 // Frontiers in Oncology. - 2020.

- Vol. 10. - P. 188.

139. Tumour-infiltrating CD8+ lymphocytes and colorectal cancer recurrence by tumour and nodal stage / M. A. Glaire, E. Domingo, A. Sveen [et al.]. - DOI:

10.1038/s41416-019-0540-4 // British Journal of Cancer. - 2019. - Vol. 121, no. 6. - P. 474-482.

140. Up-regulation of the mitotic checkpoint component Mad1 causes chromosomal instability and resistance to microtubule poisons / S. D. Ryan, E. M. C. Britigan, L. M. Zasadil [et al.]. - DOI: 10.1073/pnas.1201911109 // Proceedings of the National Academy of Sciences USA. - 2012. - Vol. 109, no. 33. - P. E2205-14.

141. Weisenberger, D. J. Epigenetic aberrations in colorectal cancer: insights from genome-wide DNA methylation profiling / D. J. Weisenberger. - DOI: 10.3389/fonc.2020.01425 // Frontiers in Oncology. - 2020. - Vol. 10. - P. 1425.