Клинические и иммуногистохимические предикторы эффективности иммунотерапии в 1 линии лечения диссеминированной меланомы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Оганесян Лиана Вачагановна

• Оганесян Лиана Вачагановна
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Оганесян Лиана Вачагановна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Состояние проблемы диссеминировпнной меланомы кожи

1.2 Ингибиторы контрольных точек иммунитета. Маркер PD-L1

1.3 Инфильтрирующие опухоль лимфоциты (tumor infiltrating lymphocytes, TILs)

1.4 Значение инфильтрации Т-клетками CD8+/ CD4+

1.5 Определение и значение dMMR/MSI

1.6 Лечение диссеминированной меланомы

1.6.1 Лечение пациентов диссеминированной и нерезектабельной меланомой кожи (IIIC/D нерезектабельная - IV стадия)

1.6.1.1 Пембролизумаб

1.6.1.2 Ниволумаб / Ипилимумаб / Опдуалаг

1.6.1.3 Пролголимаб

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Характеристика пациентов

2.2 Использованные методы лечения диссеминированной меланомы

2.3 Оценка эффективности и безопасности терапии

2.4 Иммуногистохимические исследования опухолевой ткани

2.5 Статистическая обработка результатов исследования

2.6 Материал исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Непосредственные результаты, влияние клинико-лабораторных данных

3.2 Отдаленные результаты

3.3 Влияние ИГХ - маркеров на иммунотерапию

ГЛАВА 4. ИММУНООПОСРЕДОВАННЫЕ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЯВЛЕНИЯ

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинические и иммуногистохимические предикторы эффективности иммунотерапии в 1 линии лечения диссеминированной меланомы»

Актуальность темы исследования

Меланома кожи - одна из самых злокачественных опухолей человека, для которой характерен агрессивный рост и быстрое прогрессирование. В качестве общепринятых прогностических факторов рассматриваются: локализация первичного опухолевого очага, толщина новообразования по Бреслоу, степень инвазии по Кларку, наличие изъязвления эпидермиса, митотический индекс и морфологический тип опухоли. Для лечения местнораспространённой меланомы основным методом является хирургическое вмешательство [46]. Однако, в Российской Федерации по данным 2023 года в 18,7% случаев меланома кожи выявляется на запущенных Ш-1У стадиях опухолевого процесса, что изначально обусловливает неблагоприятный прогноз [17]. В настоящее время разработаны и активно применяются новые эффективные противоопухолевые препараты целенаправленного действия, такие как ВКАЕ/МЕК-ингибиторы, а также анти-PD-1 и анти-С^А-4, которые являются иммуноонкологическими ингибиторами. Это способствовало заметному повышению эффективности лечения и прогноза при диссеминированной меланоме кожи благодаря увеличению общей выживаемости пациентов [9]. При использовании стандартных режимов противоопухолевого лечения меланомы кожи не учитываются важные индивидуальные биологические особенности опухоли, знание которых может помочь в выборе персонализированного режима лекарственной терапии. В связи с этим, поиск новых и дополнительных биологических факторов прогноза меланомы кожи и предикторов ответа на системную лекарственную терапию продолжается.

С учетом актуальности проблемы, широкого внедрения новых лекарственных противоопухолевых агентов, большого интереса ученых к морфологическим и молекулярно-биологическим особенностям такого гетерогенного онкологического заболевания как меланома кожи, следует считать своевременным поиск и изучение дополнительных клинические и лабораторных

(иммуногистохимических, в частности) характеристик диссеминированной меланомы для определения предикторов эффективности моноиммунотерапии в 1 линии лечения диссеминированной меланомы.

Степень разработанности темы исследования

В начале ХХ века была выявлена взаимосвязь надзора иммунной системы и канцерогенеза. На основании этих данных стали предприниматься первые шаги клинического использования существовавших на тот исторический период метолов иммунотерапии. Однако, потребовалось столетие для изучения и истинного понимания механизма противоопухолевого иммунного ответа. Только в конце 20-го века Тасуку Хондзе в Университете Киото открыл белок на поверхности Т-лимфоцитов - PD-1, который обладает тормозящей ролью в канцерогенезе за счет антителозависимой активации противоопухолевой активности естественного иммунитета. Это открытие привело к разработке нескольких терапевтических антител, клинические исследования которых продемонстрировали эффективность при лечении пациентов с различными метастатическими опухолями (включая, рак почки, меланому, рак легкого, лимфомы), обусловливая длительные ремиссии и даже возможность излечения некоторых пациентов. В клинической онкологии стал активно развиваться новый терапевтический метод - иммунотерапия.

Уже в 2015 году Американское Общество Клинической Онкологии признало иммунотерапию главным достижением в области онкологии. В этом же году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration, FDA) одобрило применение ниволумаба в качестве монотерапии первой линии больных диссеминированной меланомой без указания клинических и биологических предикторов эффективности. Иммунотерапия при меланоме стала активно внедряться в практику. Анализ частоты использования различных видов противоопухолевой терапии в мире в 2023 году показал, что сегмент таргетной терапии доминировал с

долей в50%, а иммунотерапия становится самым быстрорастущим сегментом в течение прогнозируемого периода до 2030 года [20]. Продемонстрировано позитивное влияние на выживаемость при использовании иммунотерапии при меланоме и лимфоме Ходжкина [2]. Прогноз на 2024-2033 годы включает меланому в 5 основных показаний для иммунотерапии. Внедрение разных агентов и режимов иммунотерапии в практику позволило увеличить эффективность терапии меланомы на разных этапах болезни. На сегодняшний день остаются актуальными, но недостаточно изученными вопросы изучения прогнозирования эффективности того или иного агента для персонализации терапии.

Цель и задачи исследования

Улучшение результатов 1-й линии иммунотерапии диссеминированной меланомы на основании выявления клинических и иммуногистохимических предикторов эффективности.

Задачи исследования:

1. Использование анти-PD-1 моноиммунотерапии (ниволумаб, пембролизумаб, пролголимаб) у больных диссеминированной меланомой в первой линии лечения и оценка эффективности.

2. Изучить корреляцию между эффективностью иммунотерапии и степенью экспрессии PD-L1 на опухолевых клетках меланомы.

3. Оценить эффективность иммунотерапии в зависимости от формы и степени выраженности лимфоидной инфильтрации и соотношения CD4+ и CD8+ в опухолевой ткани.

4. Изучить переносимость иммунотерапии в 1-й линии терапии больных диссеминированной меланомой при применении монотерапии ниволумабом, пембролизумабом, пролголимабом.

Научная новизна

Настоящее исследование было направлено на выявление предикторов эффективности для оптимизации 1-й линии моноиммунотерапии (ниволумаб, пембролизумаб, пролголимаб) при лечении диссеминированной меланомы. В исследовании впервые осуществлено изучение предиктивной роли ряда иммуногистохимических показателей. Результаты исследования дают основание утверждать, что такие иммуногистохимические маркеры, как уровень экспрессии PD-L1 более 10%, сочетание пери- и интратуморальной лимфоидной инфильтрации опухоли, степень выраженности лимфоидной инфильтрации (TILs II и III степени) и преобладание уровня CD8 над CD4, могут служить предикторами эффективности моноиммунотерапии с использованием ниволумаба и пролголимаба. Результаты изучения перечисленных иммуногистохимических характеристик опухоли являются научным обоснованием совершенствования терапевтической стратегии при использовании моноиммунотерапии в 1-й линии лечения диссеминированной меланомы.

Теоретическая и практическая значимость работы

Установленные в ходе исследования иммуногистохимические предикторы эффективности моноиммунотерапии с использованием ниволумаба, пембролизумаба, пролголимаба в 1-й линии диссеминированной меланомы позволяют врачу-онкологу обоснованно персонализировать иммуннотерапию диссеминированной меланомы.

Методология и методы исследования

Методологической основой исследования является комплексный, структурный подход, позволяющий анализировать результаты клинических, лабораторных, аналитических и статистических методов исследования.

Положения, выносимые на защиту

1. Общая эффективность моноиммунотерапии ингибиторами контрольных иммунных точек диссеминированной меланомы различается при применении различных препаратов: ниволумаб - 24,2%, пембролизумаб - 25,0%, пролголимабом - 11,7%. Основным ответом на терапию является стабилизация процесса - 51,7%.

2. Предиктором эффективной терапии является экспрессия PD-L1 >10% на опухолевых клетках.

3. Изучение наличия и формы лимфоидной инфильтрации опухоли выявило их практическое значение: одновременное наличие пери- и интратуморальной лимфоидной инфильтрации опухоли и лимфоидная инфильтрация TILs II и III степени позитивно влияет на отдаленные результаты моноиммунотерапии ниволумабом и пролголимабом.

4. Преобладание уровня CD8-лимфоцитов над уровнем CD4-лимфоцитами оказывает положительное влияние на результаты иммунотерапии ниволумабом и пролголимабом.

5. Частота иммуноопосредованных нежелательных явлений (НЯ) легкой степени (1-2-й степени тяжести) намного больше - 53,5%, чем тяжелых нежелательных явлений - 7%.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертационная работа соответствует паспорту научной специальности 3.1.6. Онкология, лучевая терапия и области исследования «Клинические и иммуногистохимические предикторы эффективности иммунотерапии в 1 линии лечения диссеминированной меланомы» - п. 10 «Оценка эффективности противоопухолевого лечения на основе анализа отдаленных результатов».

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность результатов исследования подтверждается достаточным объёмом первичного материала, качественным и количественным составом репрезентативной выборки пациентов, включённых в диссертационное исследование, а также применением современных лабораторных и инструментальных методов комплексного обследования. Анализ непосредственных и отдалённых результатов лечения проведён с использованием актуальных методов статистической обработки данных.

В работе использовано достаточное количество литературных источников. Научные положения, выводы и рекомендации чётко аргументированы и логически следуют из данных, полученных автором в ходе исследования.

Личный вклад автора

Автором проанализирована отечественная и зарубежная литература и разработана обоснованная и актуальная тема диссертационного исследования. Автор принимал непосредственное участие в проведении терапии пациентов и в подборе биологического материала пациентов для выполнения иммуногистохимического исследования. Совместно с сотрудниками кафедры патологической анатомии ФГБОУ ДПО РМАНПО МЗ РФ диссертант осуществляла интерпретацию результатов иммуногистохимических исследований. Автором самостоятельно проанализированы результаты исследования, проведен статистический анализ полученных данных, сформулированы выводы, оформлена рукопись настоящей работы, написан текст статей по результатам исследования.

Публикации по теме диссертации

Три печатных работы, посвящённых теме диссертационного исследования, были опубликованы в научных журналах, которые включены в перечень

рецензируемых изданий, рекомендованных ВАК при Минобрнауки России для представления основных результатов диссертаций на соискание учёной степени кандидата медицинских наук. Основные положения работы были представлены на XIV Научно-практическая конференции молодых ученых-медиков с международным участием «Безопасность медицинской помощи» 19 мая 2023 года, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1.

Структура и объем диссертации

Диссертационное исследование написано в традиционном стиле (135 страниц); материал изложен в нескольких главах (введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов исследования, обсуждения результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций); также автором представлен список сокращений и условных обозначений. Характеристика материала изложена в 15 таблицах и 24 рисунках. Автором приведена библиография: 124 источника - 22 отечественный и 102 иностранных.

ГЛЛВЛ 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Состояние проблемы диссеминированной меланомы кожи

Меланома - это опухоль, которая развивается из преобразованных клеток нейроэктодермы - меланоцитов. В норме эти клетки находятся в различных тканях, например, кожа, слизистые оболочки органов желудочно-кишечного тракта, половые пути, сосудистая оболочка глаза и другие. Меланома может развиваться первично в любом органе, содержащем меланоциты, с различной частотой встречаемости [49]. Наиболее часто опухоль выявляется в кожных покровах, реже - в сетчатке глаза и слизистых оболочках. В таких случаях диагностируют меланому соответствующего органа: например, меланому слизистой оболочки подвздошной кишки или сосудистой оболочки глаза. В случаях, когда первичный очаг меланомы не обнаружен, однако выявлены отдалённые метастазы (например, из-за спонтанной регрессии первичной опухоли или удаления очага во время медицинской или косметологической манипуляции без морфологического исследования), клиническая ситуация классифицируется как меланома без выявленного первичного очага [8].

Меланома представляет собой злокачественное новообразование, отличающееся высокой степенью агрессивности. Для данного заболевания характерно раннее появление отдалённых гематогенных метастазов, что обуславливает крайне неблагоприятный прогноз. Кроме того, меланома проявляет устойчивость к традиционной цитостатической терапии [29].

За последние десятилетия заболеваемость меланомой в развитых странах демонстрирует устойчивый рост, и по темпам увеличения данного показателя занимает одно из ведущих мест среди онкологических заболеваний (ежегодный прирост заболеваемости составляет 3-7 %) [18]. В 2022 году в США меланома заняла пятое место по распространённости среди всех онкологических патологий, зарегистрировано 99 780 новых случаев заболевания и 7 650 летальных исходов.

По состоянию на конец 2023 года в России уровень заболеваемости меланомой составляет примерно 5-7 случаев на 100 тысяч населения. В некоторых странах Западной Европы и Северной Америки этот показатель в два-три раза выше. В 2023 году распространенность меланомы кожи среди мужчин составила около 1,7%, а среди женщин - примерно 2,2%. Количество летальных исходов от этого заболевания за указанный год достигло 1 539 у мужчин и 1 522 у женщин, при этом общий показатель смертности (по обоим полам) равен 2,09 на 100 тысяч населения, что ниже уровня 2019 года (2,45). Стандартизованный показатель смертности составляет примерно 1,13 на 100 тысяч населения, при этом у мужчин он равен 1,44, а у женщин - около 0,94. Средний возраст пациентов с диагнозом меланома кожи составляет около 63 лет: у мужчин - примерно 62,8 года, у женщин - около 63,2 года [8, 20].

В настоящее время отсутствуют данные, свидетельствующие о существовании единого этиологического фактора, ответственного за развитие меланомы. Основным фактором, ассоциированным с развитием этого злокачественного новообразования, является воздействие ультрафиолетового излучения спектров А (длина волны 320-400 нм) и В (длина волны 290-320 нм) на кожу [4, 36]. Среди этиологических факторов возникновения меланомы выделяют наличие невусов. Считается, что риск развития меланомы коррелирует с количеством имеющихся невусов: наличие 10 и более диспластических невусов или 100 и более обычных новых невусов может повышать вероятность заболевания. К другим этиологическим факторам относят рыжие волосы (обычно связанные с I фототипом кожи) и интенсивное периодическое воздействие солнечного ультрафиолета (включая солнечные ожоги) в детском возрасте [8]. Фактором риска являются облигатные предраковые заболевания кожи (пигментная ксеродерма, ограниченный предраковый гиперкератоз кожи красной каймы губ, болезнь Боуэна, эритроплазия Кейра, болезнь Педжета) и факультативные предраковые состояния (актинический или старческий (сенильный) кератоз, кожный рог, кератоакантома).

Для определения морфобиологических характеристик и степени распространения меланомы применяются различные общепризнанные шкалы. В настоящее время для стадирования меланомы кожи используется классификация злокачественных опухолей TNM/AJCC 2017 года (восьмое издание). В соответствии с данной классификацией, стадия заболевания определяется на основании данных критериев:

- толщина первичной опухоли по Бреслоу (Т), наличие или отсутствие изъязвления опухоли и митотический индекс (число митозов на 1 мм2) при толщине опухоли менее 1 мм. [20];

- количество и характер поражения (макро- или микро-) регионарных лимфатических узлов, а также наличие или отсутствие изъязвления первичной опухоли

- локализация отдаленных метастазов и уровень лактатдегидрогеназы (М).

Важное прогностическое значение имеет толщина первичной опухоли по

Бреслоу - чем тоньше меланома, тем благоприятнее прогноз.

Среди меланом кожи можно выделить четыре наиболее часто встречающихся типа: поверхностно-распространяющуюся, узловую, лентиго-меланому и акрально-лентигинозную. При этом поверхностно-распространяющаяся меланома диагностируется примерно в 70% случаев и отличается относительно благоприятным прогнозом.

Узловая (нодулярная) меланома характеризуется первично вертикальным ростом и самым неблагоприятным прогнозом.

Лентиго-меланома характеризуется тенденцией к медленному росту, и развитие опухоли может продолжаться в течение длительного времени - 10 лет и более. Прогноз для этого типа меланомы более благоприятный в сравнении с поверхностно-распространяющейся формой.

Акрально-лентигинозная меланома поражает дистальные участки конечностей: кожу кистей и стоп, область ногтевого ложа и проксимальный околоногтевой валик. Эта форма опухоли отличается более агрессивным течением и склонностью к раннему и частому метастазированию. Из-за специфической

локализации опухоли её сложно визуализировать и своевременно диагностировать, поэтому в большинстве случаев акрально-лентигинозная меланома выявляется уже на стадии инвазивного роста [8, 47].

Картина поверхностно-распространяющейся меланомы кожи описывается аббревиатурой ABCDE:

- А (asymmetry) - меланома имеет асимметричную форму: при проведении линии через опухоль, одна половина не соответствует по форме другой.

- B (border) - границы опухоли неравномерные - неровными, нечёткими.

- С (color) - цвет опухоли неровномерный.

- D (diameter) - размеры меланомы кожи, как правило, больше 0,5 см.

- E (evolution) - изменение проявлений меланомы кожи с течением болезни. [8, 5, 108].

Данное правило не действует при узловой меланоме и когда размеры опухоли менее 0,5 см, так как узел на этапе формирования может быть симметричным, ровным, гомогенно черным или сине-черным.

В настоящее время к стандартному плану обследования добавлено изучение молекулярно-биологических данных опухоли для подбора целенаправленного лечения.

При подозрении на меланому кожи, согласно клиническим рекомендациям Минздрава РФ 2023 года, всем пациентам рекомендовано морфологическая верификация диагноза. В стандартный план обследований включены следующие процедуры [8]:

- Молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене BRAF, а также исследование мутаций в генах c-KIT и NRAS.

- УЗИ регионарных лимфатических узлов.

- МРТ головного мозга с в/в контрастированием.

- Полный комплекс лучевых диагностических исследований включает: компьютерную томографию органов грудной клетки; компьютерную томографию или магнитно-резонансную томографию органов брюшной полости с внутривенным контрастированием; компьютерную томографию или магнитно-

резонансную томографию органов малого таза с внутривенным контрастированием; радиоизотопное исследование костей скелета; позитронно-эмиссионную томографию или позитронно-эмиссионную компьютерную томографию с 18F-фтордезоксиглюкозой всего тела.

Пациентам с диагнозом «меланома кожи» при отсутствии мутации в гене BRAF рекомендовано проведение молекулярно-генетического исследования мутаций в генах NRAS (экзон 3) и KIT (экзоны 8, 9, 11, 13, 14, 17, 18) в биопсийном или операционном материале. При диагностированных или подозреваемых отдалённых метастазах меланомы рекомендуется проведение широкого молекулярного тестирования [8].

Генетические факторы также могут играть роль в патогенезе меланомы. В 2005 году Ухара Х. и др. сообщили о частом выявлении мутации BRAF у пациентов с меланомой независимо от инсоляции солнцем [37, 66, 71, 120]. Дальнейшие исследования показали, что около 40-50% кожных меланом имеют мутации в гене BRAF, который принадлежит к семейству митоген - активируемой протеинкиназы (MAPK) и кодирует серин/треониновую протеинкиназу, составляющую часть RAS-RAF-MEK [30, 38]. Активация BRAF вызывает фосфорилирование внеклеточных сигнально-регулируемых киназ (ERK), которые представляют собой наиболее распространенные мутированные изоформы опухоли [101]. Наиболее распространенной мутацией является V600E; в некоторых случаях была описана другая мутация BRAF - V600K [51, 71]. Меланома, ассоциированная с мутацией BRAF, отличается более агрессивным клиническим течением. У пациентов, преимущественно молодого возраста, чаще всего диагностируются поверхностно-распространяющаяся или узловая формы заболевания. Особенностью данной разновидности меланомы является предрасположенность к метастазированию в головной мозг [111, 112, 113].

Мутация BRAF при меланоме кожи наблюдается приблизительно в 40-60% случаев [92]. Более 97% всех мутаций BRAF сосредоточены в кодоне 600. В 90% случаев мутация обусловлена трансверсией T ^ A на нуклеотиде 1799 (T1799A),

что приводит к замене валина (V) на глутаминовую кислоту (Е) в кодоне 600 [86, 100].

Использование комбинированной терапии, включающей ингибиторы ВЯЛБ и МЕК (дабрафениб + траметиниб, вемурафениб + кобиметиниб), при лечении меланомы кожи с мутацией ВКЛБ привело к значительному улучшению результатов. У пациентов с меланомой и ВЯАБ-мутацией V600 зафиксировано существенное повышение общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования заболевания. В настоящее время опубликованы пятилетние результаты рандомизированных исследований по применению комбинированной терапии ингибиторами ВЯЛБ и МЕК при неоперабельной и метастатической меланоме с мутацией в гене ВКЛБ V600E/K.

В исследованиях СОМВМ и СОМВ^ 563 пациента получали комбинацию «дабрафениб + траметиниб»: 211 человек - в рамках СОМВМ, 352 - в рамках СОМВ1^. Четырехлетняя выживаемость без прогрессирования (ВБП) составила 21% (95% доверительный интервал: 17-24), пятилетняя ВБП - 19% (95% доверительный интервал: 15-22). Четырехлетняя общая выживаемость (ОВ) достигла 37% (95% доверительный интервал: 33-42), пятилетняя ОВ - 34% (95% доверительный интервал: 30-38). Многомерный анализ показал, что исходные клинико-лабораторные факторы (например, количество метастатических очагов и уровень лактатдегидрогеназы) напрямую связаны с улучшением показателей ВБП и ОВ [12, 61].

Комбинированная терапия с применением ингибиторов ВЯЛБ и МЕК, несомненно, приводит к значительному положительному долгосрочному эффекту. Именно поэтому определение статуса мутации ВЯЛБ в опухолевой ткани при меланоме стало обязательным на этапе диагностики.

Меланома кожи на поздних стадиях (III - IV) выявляется у каждого пятого пациента (20% случаев) [20]. За последнее десятилетие подходы к лекарственной терапии диссеминированной меланомы значительно изменились. Результаты применения стандартной химиотерапии не достигают желаемого уровняэффективности. Результаты исследований продемонстрировали, что

системная химиотерапия с применением дакарбазина и других традиционных цитостатических препаратов не оказывает значимого влияния на общую выживаемость пациентов с метастатической меланомой. Эффективность дакарбазина в лечении меланомы составляет не более 20-22%, производных нитрозомочевины - 15-24%, а препаратов на основе платины (например, карбоплатина) - 15-20% [13, 34, 73, 83]. Изменение терапевтического подхода к лечению диссеминированной меланомы представлялось неизбежным.

1.2 Ингибиторы контрольных точек иммунитета. Маркер PD-L1

Применение противоопухолевых препаратов целенаправленного действия (таргетной терапии) при обнаружении в опухоли молекулярно-генетическими методами специфической мишени (например, мутаций в гене ВЯЛЕ), а также использование иммунологических агентов - ингибиторов контрольных точек иммунитета (анти-PD-1, анти-С^Л-4 ингибиторов) - привело к значительному улучшению результатов лечения диссеминированной меланомы [4, 13]. Рецептор PD-1 (запрограммированная гибель клеток-1) экспрессируется на поверхности активированных Т-клеток. Лиганды рецептора PD-1 (PD-L1 и PD-L2) экспрессируются на поверхности дендритных клеток или макрофагов. PD-1 и PD-L1 /PD-L2 принадлежат к семейству белков иммунных контрольных точек, действующих как коингибирующие факторы, которые могут остановить или ограничить развитие иммунного ответа Т-клеток. Взаимодействие PD-1 / PD-L1 позволяет собственной иммунной системе человека активироваться для реализации противоопухолевого эффекта с минимальной возможностью развития хронического аутоиммунного воспаления. Терапия ингибиторами контрольных точек иммунитета эффективна в случае лечения меланомы из-за высокой мутационной нагрузки, характерной для этого заболевания [7, 99, 103] (Рисунок 1).

Tumor - Опухоль; Lymph node - Лимфатический узел; APCs (antigen-presenting cell) travel to lymph nodes - (антигенпрезентирующая клетка) перемещаются в лимфатические узлы; T cells move to tumor via vasculature - Т-клетки перемещаются в опухоль через сосудистую сеть

Рисунок 1 - Механизм иммунного ответа (адаптировано [28])

Несмотря на понимание принципа работы ингибиторов контрольных точек, в научных источниках отсутствует консенсус относительно степени влияния уровня экспрессии PD-L1/PD-L2 на поверхности опухолевых клеток на терапевтический эффект. Мировой опыт базируется на данных всего лишь нескольких рандомизированных исследований, в которых изучалась взаимосвязь между терапевтическим эффектом и уровнем экспрессии PD-1 и PD-L1 при меланоме [56, 69, 76].

Согласно международным исследованиям, опухолевая ткань при меланоме кожи часто имеет специфические особенности: высокую степень инфильтрации иммунокомпетентными клетками, уникальные характеристики микроокружения опухоли, иммуногенность и высокую мутационную нагрузку. Вследствие этого использование нового подхода в иммунотерапии - ингибиторов контрольных точек - привело к улучшению непосредственных результатов и отдалённых исходов лечения диссеминированной меланомы кожи [11]. Тщательный анализ клеточного состава опухоли, уровня и распределения инфильтрации

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Оганесян Лиана Вачагановна, 2026 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Жукова, Л.Г. Шах и мат: Опдиво в лечении меланомы / Л.Г. Жукова // Материалы XXII Российского онкологического конгресса. - Москва, 2020. - С. 4452.

2. Зарецкий, А.Р. Биомаркеры при метастатической меланоме кожи: можем ли мы точнее выбирать тактику лечения наших пациентов? / А.Р. Зарецкий, Л.В. Демидов, И.В. Самойленко // Медицинский совет. - 2021. - № 9. - С. 48-63.

3. Значение иммуногистохимических факторов прогноза при разных видах иммунотерапии метастатической меланомы. Ретропроспективное исследование / Л.В. Оганесян, Л.Э. Завалишина, Н.А. Огнерубов [и др.] // Современная онкология. - 2024. - Т. 26, № 3. - С. 360-366. - doi: 10.26442/18151434.2024.3.202955.

4. Иммуногистохимические факторы прогноза иммунотерапии метастатической меланомы / Л.В. Оганесян, Л.Э. Завалишина, Н.А. Огнерубов [и др.] // Современная онкология. - 2024. - Т. 26, № 2. - С. 190-196. - doi: 10.26442/18151434.2024.2.202803.

5. Красникова, К.А. Иммуногистохимические маркеры для диагностики меланомы (обзор литературы) / К.А. Красникова, А.Б. Ачилов, Е.В. Балацюк // Фундаментальные и прикладные исследования по приоритетным направлениям биоэкологии и биотехнологии : Сборник материалов VII Всероссийской научно-практической конференции, Ульяновск, 28 мая 2024 года. - Чебоксары : ООО "Издательский дом Среда". - 2024. - С. 96-100.

6. Лекарственная терапия метастатической меланомы кожи: что сделано и что предстоит сделать / Г.Ю. Харкевич, И.А. Утяшев, К.В. Орлова, Л.В. Демидов // Эффективная фармакотерапия. - 2020. - Т. 16, № 18. - С. 6-19.

7. Лимфоидная инфильтрация как предиктор эффективности иммунотерапии меланомы / К.С. Титов, И.О. Чикилева, М.В. Киселевский [и др.] // Злокачественные опухоли. - 2017. - Т. 7, № 1. - С. 61-66.

8. Меланома кожи и слизистых оболочек. Клинические рекомендации / Минздрав РФ. - Москва, 2023. - 139 с.

9. Место и время повторному назначению BRAF/MEK-ингибиторов в лечении диссеминированной меланомы кожи / А.В. Пудина, Н.В. Жукова, В.В. Овсяников, Р.В. Орлова // Эффективная фармакотерапия. - 2024. - Т. 20(5). - С. 62-67.

10. Минздрав России зарегистрировал новый российский препарат для терапии меланомы // Lenta.ru. - 2023. - 19 декабря. - URL: https://lenta.ru/news/2023/12/19/zaregistriroval. - Текст : электронный.

11. Морфологический и иммуногистохимический анализ опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов, М2-макрофагов, BCL6 и S0X10 в опухолевом микроокружении узловой меланомы кожи / К.С. Титов, А.А. Маркин, Е.И. Шурыгина [и др.] // Опухоли головы и шеи. - 2023. - Т. 13, № 1. - С. 65-74. - doi: 10.17650/2222-1468-2023-13-1-65-74.

12. Неоадъювантная иммунотерапия при резектабельной меланоме кожи III стадии - новый стандарт лечения / А.Н. Юрченков, Д.Л. Строяковский, К.В. Орлова // Эффективная фармакотерапия - 2025 - Т. 21, № 15. - С. 50-54. -DOI 10.33978/2307-3586-2025-21-15-50-54.

13. Новое в иммунотерапии метастатической меланомы: пролголимаб в клинической практике (собственный опыт) / Л.В. Оганесян, Н.С. Карнаухов, П.С. Феоктистова // Современная онкология. - 2023. - Т. 25, № 3. - С. 325-328. -doi:10.26442/18151434.2023.

14. Определение микросателлитной нестабильности и состояния генов репарации неспаренных нуклеотидов ДНК при опухолях различных локализаций / Г.А. Раскин, М.С. Мухина, А.С. Каурцева [и др.] // Архив патологии. - 2023. - Т. 85(1). - С. 36-42. - doi :10.17116/patol2023 8501136.

15. Повторное применение ингибиторов контрольных точек иммунного ответа у пациентов с метастатической меланомой кожи: обзор литературы и клинический пример / К.В. Орлова, А.Е. Ахметьянова, И.В. Самойленко [и др.] // Эффективная фармакотерапия. - 2023. - Т. 19, № 16. - С. 20-28.

16. Практические рекомендации по лекарственному лечению меланомы кожи / Д.Л. Строяковский, М.Е. Абрамов, Л.В. Демидов [и др.] // Злокачественные опухоли. - 2019. - Т. 9, № 3s2. - С. 243-258.

17. Романова, О.А. ^зкая информированность поликлинических врачей -причина запущенности поверхностно-распространяющейся меланомы кожи / О.А. Романова, H.r. Артемьева, М.Г. Безлепко // Лечащий врач. - 2021. - № 5. - С. 3842.

18. Синельников, И.Г. Предикторы резистентности на таргетных и иммуноонкологических препаратах / И.Г. Синельников // ^циональная онкологическая программа 2030. - 2020. - № 2 (5). - С. 32-38.

19. Соколова О.В. Анализ заболеваемости злокачественной меланомы кожи на региональном уровне / О.В. Соколова, Ю.С. Шах-пароньянц, К.С. Алексеева // Современная организация лекарственного обеспечения. - 2021. - T. 8, № 1. - С. 8283.

20. Состояние онкологической помощи населению России в 2023 году / М-во здравоохранения Рос. Федерации. Рос. Центр информ. технологий и эпидемиол. исслед. в обл. онкологии, ^учно-исследовательский онкологический ин-т им. П. А. Герцена ; под редакцией А. Д. Каприна. - Москва : [б. и.], 2024. - 254 с.

21. Субпопуляции интратуморальных эффекторных клеток при раке молочной железы (обзор литературы и представление собственных данных) / Д.А. Рябчиков, С.В. Чулкова, Ф.А. Шамилов [и др.] // Креативная хирургия и онкология. - 2021. -№ 4. - С. 328-336.

22. Фиксированная доза пролголимаба 250 мг один раз в три недели для пациентов с метастатической меланомой. Результаты клинического исследования фазы III FLAT / Л.В. Демидов, Г.Ю. Харкевич, H.H. Петенко [и др.] // Эффективная фармакотерапия. - 2024. - T. 20, № 5. - С. 100-114. - doi:10.33978/2307-3586-2024-20-5-100-114.

23. 1057P - ROS1 mutatton can serve as a potential efficaces predictor of immu^therapy in melasma patients // European Society for Medical Onœtogy. - 2021.

- URL: https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-congress/ros1-mutation-can-serve-as-a-potential-efficacious-predictor-of-immunotherapy-in-melanoma-patients.

- Tекст : электронный.

24. 2-cm versus 4-cm surgical excision margins for primary cutaneous melanoma thicker than 2 mm: a randomised, multicentre trial / P. Gillgren, K.T. Drzewiecki, M. Niin [et al.] // Lancet. - 2021. - Vol. 378(9803). - P. 1635-1642.

25. Adaptive Dosing of Nivolumab + Ipilimumab Immunotherapy Based Upon Early, Interim Radiographic Assessment in Advanced Melanoma (The ADAPT-IT Study) / M.A. Postow, D.A. Goldman, A.N. Shoushtari [et al.] // J Clin Oncol. - 2022. - Vol. 40(10). - P. 1059-1067.

26. Adjuvant nivolumab versus ipilimumab in resected stage IIIB-C and stage IV melanoma (CheckMate 238): 4-year results from a multicentre, double-blind, randomised, controlled, phase 3 trial / P.A. Ascierto, M. Del Vecchio [et al.] // Lancet Oncol. - 2020. - Vol. 21(11). - P. 1465-1477.

27. Adjuvant pembrolizumab versus IFNa2b or ipilimumab in resected high-risk melanoma / K.F. Grossmann, M. Othus, S.P. Patel [et al.] // Cancer Discov. - 2022. -Vol. 12. - P. 644-653.

28. Afatinib and lung cancer / P. Jain, R. Khanal, A. Sharma [et al.] // Expert Review of Anticancer Therapy. - 2014. - Vol. 14. - P. 1391-1406.

29. Ali, Z. Melanoma epidemiology, biology and prognosis / Z. Ali, N. Yousaf, J. Larkin // EJC. - 2013. - Vol. 11(2). - P. 81-91.

30. An alternative pathway for cellular protection in BRAF inhibitor resistance in aggressive melanoma type skin cancer / X.L. Mei, F.L. Wei, L.L. Jia [et al.] // Chem Biol Interact. - 2020. - Vol. 323. - P. 109061. - doi: 10.1016/j.cbi.2020.109061.

31. An epigenetic switch controls an alternative NR2F2 isoform that unleashes a metastatic program in melanoma / W. Shalata, Z.G. Attal, A. Solomon [et al.] // Nat Commun. - 2023. - Vol. 14(1). - P. 1867. - doi:10.1038/s41467-023-36967-2.

32. Andrews, M.C. Multi-modal molecular programs regulate melanoma cell state / M.C. Andrews, J. Oba // Nat Commun. - 2022. - Vol. 13(1). - P. 4000. -doi:10.1038/s41467-022-31510-1.

33. Barnes, T.A. HYPE or HOPE: the prognostic value of infiltrating immune cells in cancer / T.A. Barnes, E. Amir // Br J Cancer. - 2017. - Vol. 117. - P. 451-460. -doi:10.1038/bjc.2017.220.

34. Betof Warner, A. Tumor-Infiltrating Lymphocyte Therapy in Melanoma: Facts to the Future / A. Betof Warner, P.G. Corrie, O. Hamid // Clin Cancer Res. - 2023. - Vol. 29(10). - P. 1835-1854. - doi:10.1158/1078-0432.CCR-22-1922.

35. BIOCAD представил финальные результаты клинического исследования оригинального иммуноонкологического препарата нового класса для терапии меланомы MIRACULUM // Биокад. - 2024. - URL: https://biocad.ru/post/biocad_predstavil_finalnye_rezultaty_klinicheskogo_issledovniya _originalnogo_immunoonkologicheskogo_preparata_novogo_klassa_dlya_terapii_mela nomy_miraculum. - Текст : электронный.

36. Bobos, M. Histopathologic classification and prognostic factors of melanoma: a 2021 update / M. Bobos // Ital J Dermatol Venereol. - 2021. - Vol. 156(3). - P. 300-321.

37. BRAF Gene and Melanoma: Back to the Future / M. Ottaviano, E.F. Giunta, M. Tortora [et al.] // Int J Mol Sci. - 2021. - Vol. 22(7). - P. 3474. -doi:10.3390/ijms22073474.

38. BRAF V600E mutational load as a prognosis biomarker in malignant melanoma / A. Sevilla, M.C. Morales, P.A. Ezkurra [et al.] // PLoS One. - 2020. - Vol. 15(3). - P. e0230136. - doi:10.1371/journal.pone.0230136.

39. Bristol Myers Squibb and Nektar Announce Update on Phase 3 PIVOT I0-001 Trial Evaluating Bempegaldesleukin (BEMPEG) in Combination with Opdivo (nivolumab) in Previously Untreated Unresectable or Metastatic Melanoma // BMS. -2022. - URL: https://news.bms.com/news/corporate-financial/2022/Bristol-Myers-Squibb-and-Nektar-Announce-Update-on-Phase-3-PIVOT-IO-001-Trial-Evaluating-Bempegaldesleukin-BEMPEG-in-Combination-with-Opdivo-nivolumab-in-Previously-Untreated-Unresectable-or-Metastatic-Melanoma/default.aspx. - Текст : электронный.

40. CD4+ T cell help in cancer immunology and immunotherapy / J. Borst, T. Ahrends, N. B^bala [et al.] // Nat Rev Immunol. - 2018. - Vol. 18. - P. 635-647. -doi:10.1038/s41577-018-0044-0.

41. Circulating tumour DNA in patients with advanced melanoma treated with dabrafenib or dabrafenib plus trametinib: a clinical validation study / M.M. Syeda, J.M. Wiggins, B.C. Corless [et al.] // Lancet Oncol. - 2021. - Vol. 22(3). - P. 370-380.

42. Clinical, Morphological and Molecular Features of Spitz tumors / M. Donati, B. Mansour, M. Hagstrom [et al.] // Ceskoslovenska Patologie. - 2024. - Vol. 60(1). - P. 35-48.

43. Combination dabrafenib and trametinib versus combination nivolumab and ipilimumab for patients with advanced BRAF-mutant melanoma: the DREAMseq Trial-ECOG-ACRIN EA6134 / M.B. Atkins, S.J. Lee, B. Chmielowski [et al.] // J Clin Oncol. - 2023. - Vol. 41(2). - P. 186-197.

44. Combination nivolumab and ipilimumab or nivolumab alone in melanoma brain metastases: a multicentre randomised phase 2 study / G.V. Long, V. Atkinson, S. Lo [et al.] // Lancet Oncol. - 2018. - Vol. 19(5). - P. 672-681.

45. Comparative analysis of loss of heterozygosity and microsatellite instability in adult and pediatric melanoma / P. Uribe, I.I. Wistuba, A. Solar [et al.] // Am J Dermatopathol. - 2005. - Vol. 27. - P. 279-285.

46. Comparative Genomics Provides Etiologic and Biological Insight into Melanoma Subtypes / F. Newell, P.A. Johansson, J.S. Wilmott [et al.] // Cancer Discov. - 2022. -Vol. 12. - P. 2856.

47. Could the mitotic count improve personalized prognosis in melanoma patients? / A. Buja, M. Rugge, C. Cozzolino [et al.] // PLoS One. - 2024. - Vol. 19(4). - P. e0302309.

48. Cutaneous Melanoma: An Overview of Physiological and Therapeutic Aspects and Biotechnological Use of Serine Protease Inhibitors / A.P.A. Boleti, A.C. Jacobowski, T. Monteiro-Alfredo [et al.] // Molecules. - 2024. - Vol. 29(16). - P. 3891. -doi:10.3390/molecules29163891.

49. Dabrafenib (D) and trametinib (T) plus spartalizumab (S) in patients (pts) with previously untreated BRAF V600-mutant unresectable or metastatic melanoma: three-year overall survival (OS) data from the randomized part 3 of the phase III COMBI-i trial / R. Dummer, G.V. Long, H.A. Tawbi [et al.] // J Clin Oncol. - 2022. - Vol. 40(16). - P. 9527.

50. Deciphering the immune reaction leading to spontaneous melanoma regression: initial role of MHCII(+) CD163(-) macrophages / F. Blanc, N. Bertho, G. Piton [et al.] // Cancer Immunol Immunother. - 2023. - Vol. 72(11). - P. 3507-3521.

51. Effect of melanoma stem cells on melanoma metastasis / Q. Yin, X. Shi, S. Lan [et al.] // Oncol Lett. - 2021. - Vol. 22(1). - P. 566.

52. Efficacy and safety of lifileucel, a one-time autologous tumor-infiltrating lymphocyte (TIL) cell therapy, in patients with advanced melanoma after progression on immune checkpoint inhibitors and targeted therapies: pooled analysis of consecutive cohorts of the C-144-01 study / J. Chesney, K.D. Lewis, H. Kluger [et al.] // J Immunother Cancer. - 2022. - Vol. 10(12). - P. e005755. - doi:10.1136/jitc-2022-005755.

53. ESMO recommendations on microsatellite instability testing for immunotherapy in cancer, and its relationship with PD-1/PD-L1 expression and tumour mutational burden: a systematic review-based approach / C. Luchini, F. Bibeau, M.J.L. Ligtenberg [et al.] // Ann Oncol. - 2019. - Vol. 30(8). - P. 1232-1243. - doi:10.1093/annonc/mdz116.

54. Evaluation of Two Dosing Regimens for Nivolumab in Combination With Ipilimumab in Patients With Advanced Melanoma: Results From the Phase IIIb/IV CheckMate 511 Trial / C. Lebbe, N. Meyer, L. Mortier [et al.] // J Clin Oncol. - 2019. -Vol. 37(11). - P. 867-875.

55. Excision margins in high-risk malignant melanoma / J.M. Thomas, J. NewtonBishop, R. A'Hern [et al.] // N Engl J Med. - 2004. - Vol. 350(8). - P. 757-766.

56. Extracellular Matrix as a Target in Melanoma Therapy: From Hypothesis to Clinical Trials / Y.P. Mayasin, M.N. Osinnikova, C.B. Kharisova [et al.] // Cells. - 2024.

- Vol. 13(22). - P. 1917. - doi:10.3390/cells13221917.

57. Fateeva, A. Current State of Melanoma Therapy and Next Steps: Battling Therapeutic Resistance / A. Fateeva, K. Eddy, S. Chen // Cancers (Basel). - 2024. - Vol. 16(8). - P. 1571. - doi:10.3390/cancers16081571.

58. FDA approves Opdualag for unresectable or metastatic melanoma // FDA. - 2022.

- URL: https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-opdualag-unresectable-or-metastatic-melanoma. - Текст : электронный.

59. Ferrara, G. The WHO 2018 Classification of Cutaneous Melanocytic Neoplasms: Suggestions From Routine Practice / G. Ferrara, G. Argenziano // Front Oncol. - 2021. -Vol. 11. - P. 675296.

60. First-Line, Fixed-Duration Nivolumab Plus Ipilimumab Followed by Nivolumab in Clinically Diverse Patient Populations With Unresectable Stage III or IV Melanoma: CheckMate 401 / R. Dummer, P. Corrie, R. Gutzmer [et al.] // J Clin Oncol. - 2023. -Vol. 41(23). - P. 3917-3929. - doi:10.1200/JC0.22.02199.

61. Five-year outcomes with dabrafenib plus trametinib in metastatic melanoma / C. Robert, J.J. Grob, D. Stroyakovskiy [et al.] // N Engl J Med. - 2019. - Vol. 381(7). - P. 626-636.

62. Five-year survival with combined nivolumab and ipilimumab in advanced melanoma / J. Larkin, V. Chiarion-Sileni, R. Gonzales [et al.] // N Engl J Med. - 2019. -Vol. 381(16). - P. 1535-1546.

63. García-Silva, S. Melanoma-derived small extracellular vesicles induce lymphangiogenesis and metastasis through an NGFR-dependent mechanism / S. García-Silva, A. Benito-Martín // Nat Cancer. - 2021. - Vol. 2(12). - P. 1387-1405. -doi:10.1038/s43018-021-00272-y.

64. Gene Expression Profile of Benign, Intermediate, and Malignant Spitz and Spitzoid Melanocytic Lesions / A. Giubellino, Y. He, S.A. Munro [et al.] // Cancers (Basel). -2024. - Vol. 16(10). - P. 1798. - doi:10.3390/cancers16101798.

65. Gerard, L. The uniqueness of ABCB5 as a full transporter ABCB5FL and a half-transporter-like ABCB5P / L. Gerard, J.-P. Gillet // Cancer Drug Resist. - 2024. - Vol. 7.

- P. 29.

66. Global cancer burden growing, amidst mounting need for services // Saudi Med J.

- 2024. - Vol. 45(3). - P. 326-327.

67. Guo, W. Signal pathways of melanoma and targeted therapy / W. Guo, H. Wang, C. Li // Signal Transduct Target Ther. - 2021. - Vol. 6(1). - P. 424. -doi:10.1038/s41392-021-00827-6.

68. How do cytotoxic lymphocytes kill cancer cells? / L. Martinez-Lostao, A. Anel, J. Pardo [et al.] // Clin Cancer Res. - 2015. - Vol. 21. - P. 5047-5056. - doi: 10.1158/1078-0432.CCR-15-0685.

69. Immune checkpoint-targeted antibodies: a room for dose and schedule optimization / C. Maritaz, S. Broutin, N. Chaput [et al.] // J Hematol Oncol. - 2022. - Vol. 15(1). - P. 6. - doi: 10.1186/s13045-021 -01182-3.

70. Immune-related adverse events with immune checkpoint blockade: a comprehensive review / J.M. Michot, C. Bigenwald, S. Champiat [et al.] // Eur J Cancer.

- 2016. - Vol. 54. - P. 139-148.

71. Immunotherapy in the Treatment of Metastatic Melanoma: Current Knowledge and Future Directions / M. Ralli, A. Botticelli, I.C. Visconti [et al.] // J Immunol Res. - 2020.

- Vol. 2020. - P. 9235638. - doi:10.1155/2020/9235638.

72. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma / F.S. Hodi, S.J. O'Day, D.F. McDermott [et al.] // N Engl J Med. - 2010. - Vol. 363. - P. 711723.

73. Inhibition of LILRB2 by a Novel Blocking Antibody Designed to Reprogram Immunosuppressive Macrophages to Drive T-Cell Activation in Tumors / B. Umiker, Y. Hashambhoy-Ramsay, J. Smith [et al.] // Mol Cancer Ther. - 2023. - Vol. 22(4). - P. 471-484.

74. International agency for research on cancer : [сайт]. - URL: https://gco.iarc.fr/. -Текст : электроннй.

75. Longer follow-up confirms relapse-free survival benefit with adjuvant dabrafenib plus trametinib in patients with resected BRAF V600-mutant stage III melanoma / A. Hauschild, R. Dummer, D. Schadendorf [et al.] // J Clin Oncol. - 2018. - Vol. 36(33). -P. 3441-3449.

76. Long-term clinical evidence of comparable efficacy and toxicity of nivolumab and pembrolizumab in advanced melanoma treatment / B. Cybulska-Stopa, K. Piejko, K. Ostaszewski [et al.] // Melanoma Res. - 2023. - Vol. 33(3). - P. 208-217.

77. Long-term outcomes in patients with advanced melanoma who had initial stable disease with pembrolizumab in KEYNOTE-001 and KEYNOTE-006 / O. Hamid, C. Robert, A. Daud [et al.] // Eur J Cancer. - 2021. - Vol. 157. - P. 391-402.

78. Long-term outcomes with nivolumab plus ipilimumab or nivolumab alone versus ipilimumab in patients with advanced melanoma / J.D. Wolchok, V. Chiarion-Sileni, R. Gonzalez [et al.] // J Clin Oncol. - 2022. - Vol. 40(2). - P. 127-137.

79. Long-term results of a prospective surgical trial comparing 2 cm vs. 4 cm excision margins for 740 patients with 1-4 mm melanomas / C.M. Balch, S.J. Soong, T. Smith [et al.] // Ann Surg Oncol. - 2001. - Vol. 8(2). - P. 101-108.

80. Long-term survival in advanced melanoma for patients treated with nivolumab plus ipilimumab in CheckMate 067 / F.S. Hodi, V. Chiarion-Sileni, K.D. Lewis [et al.] // J Clin Oncol. - 2022. - Vol. 40(16). - P. 9522.

81. Managing Metastatic Melanoma in 2022: A Clinical Review / B. Switzer, I. Puzanov, J.J. Skitzki [et al.] // JCO Oncol Pract. - 2022. - Vol. 18(5). - P. 335-351. -doi:10.1200/OP.21.00686.

82. Melanoma-associated macrophages-from molecular signals to therapeutic application / E. Chatziioannou, S.A. Aydin, S. Forchhammer [et al.] // Dermatologie (Heidelberg, Germany). - 2022. - Vol. 73(12). - P. 915-928.

83. Metastatic melanoma: a review of current and future treatment options / E. Maverakis, L.A. Cornelius, G.M. Bowen [et al.] // Acta Derm Venereol. - 2015. - Vol. 95(5). - P. 516-524.

84. Molecular Biomarkers for Melanoma Screening, Diagnosis and Prognosis: Current State and Future Prospects / D.C. Deacon, E.A. Smith, R.L. Judson-Torres [et al.] // Front Med. - 2021. - Vol. 8. - P. 642380.

85. Molecular Investigation of miRNA Biomarkers as Chemoresistance Regulators in Melanoma: A Protocol for Systematic Review and Meta-Analysis / P. Shaw, G. Raymond, K.S. Tzou [et al.] // Genes (Basel). - 2022. - Vol. 13(1). - P. 115.

86. Molecular profiling of melanoma brain metastases compared to primary cutaneous melanoma and to extracranial metastases / G.K. In, K. Poorman, M. Saul [et al.] // Oncotarget. - 2020. - Vol. 11(33). - P. 3118-3128.

87. Morvan, M.G. NK cells and cancer: you can teach innate cells new tricks / M.G. Morvan, L.L. Lanier // Nat Rev Cancer. - 2016. - Vol. 16. - P. 7-19. -doi:10.1038/nrc.2015.5.

88. Neoadjuvant nivolumab plus chemotherapy in resectable lung cancer / P.M. Forde, J. Spicer, S. Lu [et al.] // N Engl J Med. - 2022. - Vol. 386. - P. 1973-1985.

89. Neoadjuvant-Adjuvant or Adjuvant-Only Pembrolizumab in Advanced Melanoma / P. Sapna Patel, M. Othus, Y. Chen [et al.] // N Engl J Med. - 2023. - Vol. 388. - P. 813823. - doi: 10.1056/NEJMoa2211437.

90. Nivolumab and relatlimab in patients with advanced melanoma that had progressed on anti-programmed death-1/programmed death ligand 1 therapy: results from the phase I/IIa RELATIVITY-020 trial / P.A. Ascierto, E.J. Lipson, R. Dummer [et al.] // J Clin Oncol. - 2023. - Vol. 41(15). - P. 2724-2735. - doi:10.1200/JC0.22.02072.

91. Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF mutation / C. Robert, G.V. Long, B. Brady [et al.] // N Engl J Med. - 2015. - Vol. 372(4). - P. 320-330.

92. Novel PD-1 inhibitor prolgolimab: expanding nonresectable/metastatic melanoma therapy choice / S. Tjulandin, L. Demidov, V. Moiseyenko [et al.] // Eur J Cancer. - 2021.

- Vol. 149. - P. 222-232. - doi: 10.1016/j.ejca.2021.02.030.

93. Optimal treatment strategy for metastatic melanoma patients harboring BRAF-V600 mutations / E.F. Giunta, V. De Falco, S. Napolitano [et al.] // Ther Adv Med Oncol.

- 2020. - Vol. 12. - P. 17588. - doi:10.1177/1758835920925219

94. Pathologic and imunohistochemical characterization of tumoral inflammatory cell infiltrate in invasive penile squamous cell carcinomas: Fox-P3 expression is an independent predictor of recurrence / J. Vassallo, A.F.F. Rodrigues, A.H. Campos [et al.] // Tumor. - 2015. - Vol. 36. - P. 2509-2516. - doi:10.1007/s13277-014-2864-2.

95. PD-1 blockade induces responses by inhibiting adaptive immune resistance / P.C. Tumeh, C.L. Harview, J.H. Yearley [et al.] // Nature. - 2024. - Vol. 515. - P. 568-571.

96. Pembrolizumab versus Ipilimumab in Advanced Melanoma / C. Robert, J. Schachter, G.V. Long [et al.] // N Engl J Med. - 2015. - Vol. 372(26). - P. 2521-2532.

97. Pharmacological agents targeting drug-tolerant persister cells in cancer / Y.-C. Chen, K. Gowda, S. Amin [et al.] // Pharmacol Res. - 2024. - Vol. 203. - P. 107163.

98. Prognostic value of tumor-infiltrating lymphocytes in melanoma: a systematic review and meta-analysis / Q. Fu, N. Chen, C. Ge [et al.] // Oncoimmunology. - 2019. -Vol. 8. - P. 1593806.

99. Programmed death-1 ligand 1 interacts specifically with the B7-1 costimulatory molecule to inhibit T-cell responses / M.J. Butte, M.E. Keir, T.B. Phamduy [et al.] // Immunity. - 2022. - Vol. 27(1). - P. 111-122.

100. Recent Advancements in Cell-Based Therapies in Melanoma / G. Nassief, A. Anaeme, K. Moussa [et al.] // Int J Mol Sci. - 2024. - Vol. 25(18). - P. 9848. -doi:10.3390/ijms25189848.

101. Recent Successes and Future Directions in Immunotherapy of Cutaneous Melanoma / H. Sadozai, T. Gruber, R.E. Hunger, M. Schenk // Front Immunol. - 2017. -Vol. 8. - P. 1617. - doi:10.3389/fimmu.2017.01617.

102. Rechallenge of immune checkpoint inhibitors: a systematic review and metaanalysis / A. Inno, G. Roviello, A. Ghidini [et al.] // Crit Rev Oncol Hematol. - 2021. -Vol. 165. - P. 103434.

103. RECIST revised: implications for the radiologist. A review article on the modified RECIST guideline / E.L. van Persijn van Meerten, H. Gelderblom, J.L. Bloem [et al.] // Eur Radiol. - 2010. - Vol. 20(6). - P. 1456-1466.

104. Regression and Sentinel Lymph Node Status in Melanoma Progression / A.F. Letca, L. Ungureanu, S.C. Senila [et al.] // Med Sci Monit. - 2018. - Vol. 24. - P. 13591365.

105. Revised RECIST guideline version 1.1: What oncologists want to know and what radiologists need to know / M. Nishino, J.P. Jagannathan, N.H. Ramaiya [et al.] // Am J Roentgenol. - 2010. - Vol. 195(2). - P. 281-289.

106. Seven-Year Follow-Up of the Phase III KEYN0TE-006 Study: Pembrolizumab Versus Ipilimumab in Advanced Melanoma / C. Robert, M.S. Carlino, C. McNeil [et al.] // J Clin Oncol. - 2023. - Vol. 41(24). - P. 3998-4003. - doi:10.1200/JC0.22.01599.

107. Siegel, R.L. Cancer statistics, 2017 / R.L. Siegel, K.D. Miller, A. Jemal // CA Cancer J Clin. - 2017. - Vol. 67. - P. 7-30.

108. Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) clinical practice guideline on immunotherapy for the treatment of melanoma, version 3.0 / A.C. Pavlick, C.E. Ariyan, E.I. Buchbinder [et al.] // J Immunother Cancer. - 2023. - Vol. 11(10). - P. e006947. -doi:10.1136/jitc-2023-006947.

109. Surgical excision margins in primary cutaneous melanoma: A meta-analysis and Bayesian probability evaluation / K. Wheatley, J.S. Wilson, P. Gaunt, J.R. Marsden // Cancer Treat Rev. - 2016. - Vol. 42. - P. 73-81.

110. Surgical margins in cutaneous melanoma (2 cm versus 5 cm for lesions measuring less than 2.1-mm thick) / D. Khayat, O. Rixe, G. Martin [et al.] // Cancer. - 2021. - Vol. 97(8). - P. 1941-1946.

111. The "Great Debate" at Melanoma Bridge 2021, December 2nd-4th, 2021 / P.A. Ascierto, A.B. Warner, C. Blank [et al.] // J Transl Med. - 2022. - Vol. 20(1). - P. 200. - doi:10.1186/s12967-022-03406-7.

112. The Current State of Molecular Testing in the BRAF-Mutated Melanoma Landscape / I. Vanni, E.T. Tanda, F. Spagnolo [et al.] // Front Mol Biosci. - 2020. - Vol. 7. - P. 113. - doi:10.3389/fmolb.2020.00113.

113. The Current State of Molecular Testing in the BRAF-Mutated Melanoma Landscape / I. Vanni, E.T. Tanda, F. Spagnolo [et al.] // Front Mol Biosci. - 2020. - Vol. 7. - P. 113. - doi:10.3389/fmolb.2020.00113.

114. The predictive value of CD8, CD4, CD68 and human leukocyte antigen-D-related cells in the prognosis of cutaneous malignant melanoma with vertical growth phase / F. Piras, R. Colombari, L. Minerba [et al.] // Cancer. - 2005. - Vol. 104. - P. 1246-1254. -doi:10.1002/cncr.21283.

115. The prognostic value of tumor-infiltrating lymphocytes in breast cancer: a systematic review and meta-analysis / Y. Mao, Q. Qu, X. Chen [et al.] // PLoS One. -2016. - Vol. 11(4). - P. e0152500. - doi: 10.1371/journal.pone.0152500.

116. The P Isoform of Human ATP-Binding Cassette B5 Transporter, ABCB5P, Localizes to the Endoplasmic Reticulum / A.M. Diaz-Anaya, L. Gerard, M. Albert [et al.] // Int J Mol Sci. - 2023. - Vol. 24(21). - P. 15847. - doi:10.3390/ijms242115847.

117. Tumor immune profiling predicts response to anti-PD-1 therapy in human melanoma / A.I. Daud, K. Loo, M.L. Pauli [et al.] // J Clin Invest. - 2016. - Vol. 126. -P. 3447-3452. - doi:10.1172/JCI87324.

118. Tumor-Infiltrating Lymphocytes and Their Prognostic Value in Cutaneous Melanoma / F. Maibach, H. Sadozai, S.M. Seyed Jafari [et al.] // Front Immunol. - 2020.

- Vol. 11. - P. 2105. - doi:10.3389/fimmu.2020.02105.

119. Tumor-Infiltrating Lymphocytes and Their Prognostic Value in Cutaneous Melanoma / F. Maibach, H. Sadozai, S.M. Seyed Jafari [et al.] // Front Immunol. - 2020.

- Vol. 11. - P. 2105. - doi:10.3389/fimmu.2020.02105.

120. Uhara, H. Recent advances in therapeutic strategies for unresectable or metastatic melanoma and real-world data in Japan / H. Uhara // Int J Clin Oncol. - 2019. - Vol. 24(12). - P. 1508-1514. - doi:10.1007/s10147-018-1246-y.

121. Whiteside, T.L. Immunosuppressive functions of melanoma cell-derived exosomes in plasma of melanoma patients / T.L. Whiteside // Front Cell Dev Biol. - 2022. - Vol. 10. - P. 1080925.

122. Lebbe C Evaluation of Two Dosing Regimens for Nivolumab in Combination With Ipilimumab in Patients With Advanced Melanoma: Results From the Phase IIIb/IV CheckMate 511 Trial. J Clin Oncol. 2019 Apr 10;37(11):867-875. doi: 10.1200/JC0.18.01998. Epub 2019 Feb 27.

123. Bozena Cybulska-Stopa, Marcin Zietek, Comparison of the efficacy and toxicity of anti-PD-1 monoclonal antibodies (nivolumab versus pembrolizumab) in treatment of patients with metastatic melanoma, 2021 ASCO

124. Hussein A. Tawbi et al. Three-Year Overall Survival With Nivolumab Plus Relatlimab in Advanced Melanoma From RELATIVITY-047. JCO 43, 1546-1552(2025).