Молекулярно-генетические, гормональные и иммунологические особенности врожденной соматотропной недостаточности у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.03, кандидат медицинских наук Чикулаева, Ольга Александровна

• Чикулаева, Ольга Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Чикулаева, Ольга Александровна

ВВЕДЕНИЕ

ОГЛАВЛЕНИЕ

ГЛАВА I. Обзор литературы: «Молекулярно-генетические и иммунологические особенности врожденной соматотропной недостаточности у детей. Прогнозирование ростового эффекта у детей на фоне терапии рекомбинантным гормоном роста»

ГЛАВА II. Материалы и методы исследования

ГЛАВА III. Молекулярно-генетические особенности различных форм врожденной соматотропной недостаточности у детей

3.1. Исследование генов GH1; GHRH-R у пациентов с 56 изолированным дефицитом гормона роста

3.2. Исследование генов HESXU LHX3, POUlFl[Pit-l], 59 PROP1 у пациентов с множественным дефицитом гормонов аденогипофиза

3.3. Молекулярно-генетические особенности семейных 65 случаев врожденной соматотропной недостаточности

ГЛАВА IV. Система «гипоталамус-гипофиз» у пациентов с врожденной соматотропной недостаточностью

4.1. Стимуляционная проба с рилизинг-гормоиом 77 гормона роста.

4.2. Стимуляционная проба с тиролиберипом

4.3. Стимуляционные пробы с гонадолиберинами

4.4. Особенности гормональной секреции у пациентов 92 с мутациями PROP-1 гена

ГЛАВА V. Применение математической модели прогноза роста у детей с врожденной соматотропной недостаточностью и ее клиническое значение

5.1. Прогнозируемая и фактическая скорость роста в зависимости от пола ребенка

5.2. Зависимость прогнозируемой и фактической скорости роста от возраста

5.3. Зависимость скорости роста от базального уровня ИФРв сыворотке крови

ГЛАВА VI. Результаты заместительной терапии 111 рекомбинантным гормоном роста (рГР) у детей с врожденной соматотропной недостаточностью (ДГР)

6.1. Исследование уровней ростовых факторов (ИФР-1, 113 ИФРСБ-3) у детей с ДГР до и на фоне лечения рГР

6.2. Изменение антропометрических показателей 119 у детей с ДГР на фоне заместительной терапии рГР

6.3. Иммунная система детей с ДГР до и на фоне лечения 124 рекомбинантным гормоном роста

ГЛАВА VII. Обсуждение полученных результатов

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-генетические, гормональные и иммунологические особенности врожденной соматотропной недостаточности у детей»

Актуальность темы.

С развитием молекулярной генетики и введением в клиническую практику рекомбипантных форм гормона роста в последние годы коренным образом изменились представления о генезе соматотропнои недостаточности. Был открыт ряд генов, молекулярные дефекты которых приводят к нарушению синтеза, секреции или периферического действия гормона роста и ростовых факторов. Однако многие вопросы частоты встречаемости и характера поломки генов при различных формах врожденной соматотропнои недостаточности остаются на сегодняшний день до конца не выясненными.

В отечественной медицинской науке это приоритетное направление в настоящее время успешно развивается как на молекулярном, так и клиническом уровне (И.И.Дедов, В.А.Петеркова, П.М.Рубцов, О.В.Фофанова, О.В.Евграфов).

Нарушение секреции гормона роста может быть следствием дефекта гена самого гормона роста (GH1), рецептора рилизинг-фактора гормона роста (GHRH-R), шпофизарного фактора транскрипции 1 (POUlFl[Pit 1]), предшественника Pit-1 (PROP1), гипофизарного Lim-белка (LIIX 3) и гомеобокс-фактора кармана Ратке (HESX1) (Phillips J.A. 1981; Cogan J.D. 1993; Herr W. 1988; Pfdffle R. 1992, 1998; Fofanova O.V. 1998). Проведение молекулярно-генетического исследования на сегодняшний день является необходимым компонентом комплексного обследования пациентов, генетического консультирования и разработки новых видов лечения.

Основной целью ростостимулирующей терапии в детском возрасте является достижение социально приемлемого роста и улучшения качества жизни пациентов. Пациенты с соматотропнои недостаточностью различной этиологии по-разному реагируют на терапию гормоном роста. Изучая эффективность терапии гормоном роста клиницисты пришли к выводу, что ответ на лечение рГР является следствием различных этиологических причин, лежащих в основе нарушения роста, включая генетическую предрасположенность и нарушения обмена.

В последние годы многие педиатры-эндокринологи признают необходимость прогнозирования эффективности лечения рГР с целыо улучшения показателей роста у конкретного пациента. Эту задачу решают прогностические модели роста, которые разработаны в настоящее время для различных вариантов низкорослости (Zadik Z.1992; Ranke M.B. 1993,1999; Blethen S.L. 1993; Schönau E. 2001). Своевременная коррекция проводимой терапии рГР позволит существенно улучшить отдаленный эффект лечения пациентов.

Гормон роста обладает не только ростостимулирующим эффектом, но и влияет на различные обменные процессы в организме, многие из которых неизвестны. Недавние исследования (Kelley K.W. 1994, Clark R.1997, Foster M.P.2000) показывают, что гормон роста и ИФР-1 играют важную роль в регулировании лимфопоэза и иммунологической реактивности. В настоящее время доказано, что гормон роста экспрессируется во всех лимфоидных тканях (Hooghe-Peters E.L. 1995, Kooijman R. 2000), однако детали общего и локального воздействия ГР и ИФР-1 на организм человека остаются еще до конца не выясненными.

Цель работы.

Изучение взаимосвязи молекулярно-генетических, гормональных и иммунологических особенностей различных форм врожденной соматотропной недостаточности с клиническими проявлениями у детей и прогнозом ростового эффекта на фоне терапии рекомбинантным гормоном роста.

Задами исследования:

В соответствии с целью исследования были поставлены следующие задачи:

1. Исследовать гены GHJ; GHRH-R; HESX1; LHX3\ POUlFl[Pit-l]\ PROP1, участвующие в развитии передней доли гипофиза, синтезе и секреции гормона роста при различных вариантах врожденной соматотропной недостаточности у детей российской популяции.

2. Выявить взаимосвязь ИФР-1, ИФРСБ-3 с молекулярно-генетическими нарушениями у детей с врожденной соматотропной недостаточностью и определить их диагностическое и прогностическое значение.

3. Изучить резервные возможности гипофиза у детей с врожденной соматотропной недостаточностью с помощью стимуляционных проб с рилизинг-гормонами гипофизарных гормонов и оценить их диагностическую значимость;

4. Изучить функциональное состояние иммунной системы у детей с дефицитом гормона роста до и на фоне лечения рГР.

5. Апробировать «Кёльнскую математическую модель» прогноза роста в российской популяции, исследовать зависимость прогностической скорости роста от возраста, пола, степени дефицита гормона роста.

Научная новизна исследования.

Представленная работа является первым в Российской федерации исследованием, в котором впервые у большой группы пациентов с множественным дефицитом гормонов аденогипофиза и изолированной соматотропной недостаточностью проведено полное молекулярно-генетичсское исследование генов GH1\ GHRH-R; HESX1; LIIX3; POUlFl[Pit-l]; PROP1, участвующих в развитии передней доли гипофиза, синтезе и секреции гормона роста. Выявлена частота встречаемости мутаций данных генов при различных вариантах врожденной соматотропной недостаточности у детей российской популяции (31,9%). Показано, что наиболее частой мутацией у пациентов с МДГА является мутация PROP1 гена (34,7%), у пациентов с ИДГР - мутация гена GH1 (21,7%).

Впервые в РФ изучено состояние системы «гипоталамус-гипофнз» у пациентов с врожденной соматотропной недостаточностью, показано, что при проведении стимуляционпой пробы с тиролнберином в 37% случаев выявляется гипоталамический уровень поражения. Однако нормальная реакция ТТГ на стимуляцию тиролнберином не исключает развитие, в последующем, вторичного гипотиреоза. Проба с тиролнберином позволяет выявить также парциальный дефицит пролактина при гипопитуитаризме у детей. Нарушение секреции гормона роста у подавляющего большинства пациентов (96 %) имеет пшофнзарный характер.

Впервые в РФ изучено состояние иммунной системы у пациентов с гипопитуитарнзмом, установлен дисбаланс исходных показателей клеточного иммунитета, изменение функциональной активности различных клеток иммунной системы и восстановление функциональной активности клеток на фоне терапии рГР. Впервые на большой группе детей с врожденной соматотропной недостаточностью изучены особенности секреции ИФР-1, ИФРСБ-3 и их изменение в динамике на фоне терапии рекомбинантным гормоном роста.

Представленная работа является первым в Российской федерации исследованием, направленным на изучение прогнозирования ростового эффекта на фоне терапии рГР у пациентов с врожденной соматотропной недостаточностью; доказана точность математической формулы прогноза роста у пациентов с гипопитуитарнзмом вне зависимости от пола, возраста пациентов, варианта гипогштуитаризма и выраженности соматотропной недостаточности.

Практическая значимость.

Полученные в работе данные позволяют расширить представления о врожденной соматотропной недостаточности у детей. Внедрение в клиническую практику молекулярно-генетического исследования у детей с врожденной соматотропной недостаточностью позволит проводить раннее выявление центрального гипотироидизма, гипогонадизма и гипокортицизма; избежать нейрохирургического вмешательства у пациентов с объемным образованием гипофиза при выявлении мутации Р1ЮР1 гена. При доказанной молекулярно-генетической основе соматотропной недостаточности проведение повторного функционального тестирования на выброс гормона роста может быть исключено. Определены практические рекомендации для осуществления целенаправленного поиска мутаций генов у детей с различными формами врожденной соматотропной недостаточности. Используемая в работе математическая модель прогноза роста позволяет уже через три месяца вносить коррекцию в применяемые дозы рГР, пересматривать дальнейший алгоритм лечения и наблюдения. Результаты исследования свидетельствуют о необходимости проведения стимуляциопных проб с гонадолиберином перед назначением заместительной терапии половыми стероидами для дифференциальной диагностики вторичного гипогонадизма и задержки полового созревания.

Апробация работы.

Результаты работы доложены на I Всероссийской школе-семинаре детских эндокринологов «Новые возможности диагностики и терапии болезней эндокринной системы у детей» (Томск, 2003), II Российской научно-практической конференции "Актуальные проблемы нейроэндокринологии", посвященной заместительной терапии гипоталамо-гипофизарной недостаточности (Москва, 2001), рабочем совещании детских эндокринологов г.Москвы (Москва, 2004), Московском съезде эндокринологов (Москва, 2003), III Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы нейроэндокринологии» (Москва, 2003), II Всероссийской школе-семинаре детских эндокринологов (Москва, 2004).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, из них две работы - в зарубежной печати.

Структура и объем работы.

Диссертация состоит из оглавления, введения, обзора литературы, четырех глав собственных данных, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы.

Работа изложена на 166 листах машинописного текста, иллюстративный материал представлен 36 рисунками и 31 таблицами. Список литературы включает 214 названий (19 работ отечественных и 195 зарубежных авторов).

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Чикулаева, Ольга Александровна

выводы.

1. При исследовании всех известных потенциальных генов (GH1; GHRH-R; IIESX1; LHX3; POU1F1 [Pit-1]\ PROP1), ответственных за развитие аденогипофиза, синтез и секрецию гормона роста, молекулярно-генетическая основа врожденной соматотропной недостаточности доказана у 31,9% пациентов российской популяции (23 из 72 обследованных). Наиболее частой мутацией у пациентов с множественным дефицитом гормонов аденогипофиза является мутация PROP 1 гена (17 пациентов; 34,7%). У пациентов с изолированным дефицитом гормона роста - мутация гена GH1 (21,7%).

2. Проведение пробы с тиролиберином у пациентов с соматотропной недостаточностью позволило выявить гипоталамический уровень поражения в 37% случаев. Нормальная реакция ТТГ на стимуляцию тиролиберином не исключает развитие, в последующем, вторичного гипотиреоза.

3. Стимуляционная проба с гонадолиберином позволяет дифференцировать вторичный гипогонадизм и задержку полового созревания у пациентов с соматотропной недостаточностью с целью выбора соответствующей тактики лечения.

4. Содержание инсулиноподобного фактора роста-1 и ИФР-связывающего белка-3 у детей с соматотропной недостаточностью значительно ниже нормы (SDS ИФР-1: -5,62 ± 3,9 и SDS ИФРСБ-3: -2,94 ± 3,1). Заместительная терапия гормоном роста приводит к достоверному увеличению обоих показателей. Уровень SDS ИФР-1 менее 0,1 перцентили (SDS<-3,0) характерен для пациентов с выраженным дефицитом ГР и является одним из основных показаний для проведения молекулярно-генетического обследования.

5. Использование «Кёльнской математической модели» прогноза роста обеспечивает точный прогноз прибавки роста у пациентов с соматотропной недостаточностью. Прогнозируемая скорость роста первого года лечения рГР составляет 10,16 ± 2,91 (5,4 - 20,8) см/год, фактическая 10,9 ± 3,35 (5,6 -19,4) см/год, (р=0,2). Прогнозируемая скорость роста зависит от возраста пациентов и уровня ИФР-1 (выше у пациентов младшего возраста и/или при БОБ ИФР-1 <-3,0) и не зависит от пола пациента.

6. При иммунологическом исследовании пациентов с соматотропной недостаточностью имеет место исходное изменение показателей клеточного иммунитета, функциональной активности лимфоцитов, нормальных киллерных клеток и фагоцитов. В результате 6 - 12 месячного лечения рГР наблюдается нормализация субпопуляционного состава лимфоидных клеток и восстановление функциональной активности фагоцитарных клеток.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. При обнаружении мутаций генов НЕЯХ1; Ы1ХЗ; Р1ЮР1; РОи1П[РИ-1] пациентам с врожденной еоматотропной недостаточностью необходим постоянный контроль гормонального профиля с целью раннего выявления центрального гипотироидизма, гипогонадизма и гипокортицизма и своевременного назначения заместительной терапии.

2. Идентификация мутаций генов у пациента с дефицитом гормона роста должна служить показанием для проведения медико-генетического обследования его семьи и настораживать врача в отношении возможных генетических дефектов у сибсов пациента.

3. Доказанная молекулярно-генетическая основа еоматотропной недостаточности является основанием необходимости длителыюй терапии гормоном роста пациентов и исключения проведения повторного функционального тестирования на выброс гормона роста.

4. «Кёльнская математическая модель прогноза роста» может быть использована в клинической практике педиатра-эндокринолога. Используя математически вычисленную прогностическую скорость роста уже после трех месяцев лечения, практический врач (врач-исследователь) может, при необходимости, провести коррекцию дозы вводимого препарата гормона роста, чтобы добиться более высокой скорости роста на фоне проводимой терапии.

5. Перед назначением заместительной терапии половыми стероидами у пациентов с еоматотропной недостаточностью необходимо проведение стимуляционной пробы с гонадолиберинами для дифференциальной диагностики вторичного гипогонадизма и глубокой задержки полового созревания.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Чикулаева, Ольга Александровна, 2005 год

1. Балаболкин М.И. Эндокринология. «Универсум паблишинг», М., 1998, 582 с.

2. Безлепкина О.Б. Синдром гипофизарной карликовости у взрослых: диагностика, клиника, медико-социальная реабилитация. Дисс.докт.мед.наук. М., 2004, 286 с.

3. Бочков Н.П. Клиническая генетика. «Медицина». М., 1997, 287 с.

4. Волеводз H.H. Системные и метаболические эффекты гормона роста у детей с различными вариантами низкорослости. Дисс.,. докт.мед.наук. М., 2005,283 с.

5. Гланц Ст. Медико-биологическая статистика. Москва «Практика», 1999, 459 с.

6. Дедов И.И., Тюльпаков А.Н., Петеркова В.Н. Соматотропная недостаточность. Москва, «ИндексПринт». 1998, 302 с.

7. Дедов И.И., Семичева Т.В., Петеркова В.А. Половое развитие у детей: норма и патология. «Колор Ит Студно», Москва, 2002.

8. Доскин В.А., Кеплер X., Мураенко Н.М., Тонкова-Ямпольская Р.В. Морфофункциональные константы детского организма. М., Медицина, 1997; 288 с.

9. Змушко Е.И., Белозеров Е.С., Митин Ю.А. Клиническая иммунология. «Питер», Санкт-Петербург, 2001, 576 с.

10. Клиническая иммунология и аллергология. Под ред. Г.Лолора-младшего, Т.Фишера, Д. Адельмана. «Практика», М., 2000, 806 с.

11. Нагаева Е.В. Клинические, гормональные и метаболические проявления врожденной соматотропной недостаточности у взрослых карликов на фоне заместительной терапии гормоном роста. Дисс. капд.мед.наук. М., 2002, 156 с.

12. Мазеркина H.A. Соматотропная функция гипофиза и периферические ростовые факторы у детей с краниофарингиомой. Автореф. дисс.капд.мед.наук. М., 1996,25с.

13. Плейфер Дж. Наглядная иммунология. «ГЭОТАР Медицина» М., 1998, 96 с.

14. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTIKA. «Медиа Сфера», М., 2002.

15. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология, «Мир» М., 2000, 581 с.

16. Стребкова H.A. Аденомы гипофиза у детей (клиника, диагностика, сравнительная эффективность различных методов лечения). Дисс. канд.мед.наук. М., 1999.

17. Фофанова О.В. Клинический полиморфизм и молекулярно-генетическая гетерогенность соматотроппой недостаточности у детей. Дисс. докт. мед. наук. М., 1999,281 с.

18. Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Истамов Х.И. Экологическая иммунология. «ВНИРО». М., 1995,219 с.

19. Asa S.L., Kovacs К., Melmed Sh. Functional Anatomy of the Hypothalamic Pituitary Axis. In: Melmed Sh. The Pituitary. Blackwell; Publishing. 2002; p.3-45.

20. Arkins S., Rebeinz N., Brunke-Reese D.L., Biragyn A., Kelley K.W. The colony-stimulating factors induce expression of insulin-like growth factor-1 messenger ribonucleic acid during hematopoiesis. J Endocrinology. 1995; 136: 1153-1160.

21. Auernhammer C.J., Strasburger C.J. Effect of growth hormone and insulin-like growth factor I on the immune system. Eur J Endocrinol.1995, Dec; 133(6): 635-645.

22. Bach I., Rhodes S.J., Pearse R.V. et.al. P-lim, a LIM homeodomain factor, is expressed during pituitary organ and cell commitment and synergizes with Pit-1. Proc Natl Acad Sci USA 1995;92:2720-2724.

23. Bak B, Jorgensen PH, Andreassen TT Dose response of growth hormone on fracture healing in the rat. Acta Orthop Scand 1990;61:54-57.

24. Bak B, Jorgensen PH, Andreassen TT The stimulating effect of growth hormone on fracture healing is dependent on onset and duration of administration. Clin Orthop 1991; 264:295-301.

25. Baker J, Liu JP, Robertson EJ, Efstratiadis A Role of insulin-like growth factors in embryonic and postnatal growth. Cell 1993;75:73-82.

26. Barbieri R.L., Cooper D.S., Daniels G.H., Nathan D., Klibanski A., Ridgway E.C. Prolactin response to thyrotropin-releasing hormone (TRH) in patients with hypothalamic-pituitary disease. Fertil Steril. 1985 Jun; 43(1): 66-73.

27. Bateman A., Singh A., Krai Т., Solomon S. The immune-hypothalamic-pituitary-adrenal axis.JEndocrRev. 1989; 10: 92-112.

28. Baum H, Biller B, Finkelstein J. Effects of physiologic growth hormone therapy on bone density and bone composition in patients with adult-onset GH deficiency. Ann Intern Med 1996; 125: 883-90.

29. Berczi I. The role of the growth and lactogenic hormone family in immune function. J Neuroimmunomodulation 1. 1994: 201-216.

30. Berczi I., Nagy E. Effect of hypophysectomy on immune function. In: Ader R, Feiten D.L.,Cohen N. J Psychoneuroimmunology II. 1991, Academic Press, New York, 339-375.

31. Berczi I., Nagy E., Kovacs K., Horvath E. Regulation of humoral immunity in rats by pituitary hormones. Acta Endocrinol. (Copenh) 1981; 98: 506-513.

32. Besedovsky H.O., Rey A.D. Immune-neuro-endocrine interactions: facts and hypotheses. J Endocrine Reviews. 1996, 17: 64-102.

33. Berton E.W., Bryant H.U.Holaday Y.W. Prolactin and immune function. In: Ader R., Feiten D.L., Cohen N. Psychoneuroimmunology. Academic Press, New York, 1991; pp. 403-428.

34. Bhathena S.J., Louie J., Schechter G.P., Redman S., Wahl L., Recant L. Identification of human mononuclear leukocytes bearing receptors for somatostatin and glucagon. 1981; J Diabetes. 1981; 30: 127-131.

35. Bidlingmaier M., Auernhammer C.J., Feldmeier IL, Strasburger C.J. Effect of growth hormone and insulin-like growth factor I bindung to natural killer cells. Acta Paediatr Suppl. 1997 Nov; 423: 80-81.

36. Blethen S.L. Compton P., Lippe B.M., Rosenfeld R.G., August G.P. Johanson A. Factors predicting the to growth hormone (GH) therapy in prepubertal children with GH deficiency. J Clin Endocrinol Metab. 1993; 76: 574-579.

37. Blethen S.L. MacGillivaray M.N. A risk-benefit assessment of growth hormone use in children. J Clin Endocrinol Metab. 1997; 17:303-316.

38. Blum W.F., Ranke M.B., Kietzmann K., Gauggel E., Zeisel HJ., Bierich J.R. A specific radioimmunoassay for the growth hormone (GH)-dependent somatomedin-binding protein: its use for diagnosis of GH deficiency. J Clin Endocrinol Metab. 1990;70:1292-1298

39. Booth G.L., Zahedi A., Ezzat S. Evaluation of Normal Pituitary Function. In: Melmed Sh. The Pituitary. Blackwell; Publishing. 2002; p.709-727.

40. Bottner A. Do PROP1 Mutations result in Adrenal Insufficiency? Topical Endocrinology 2004: Suppl 14; 12-13.

41. Bozzola M., Moretta A., Pagani S., Rapaport R.G. Effect of growth hormone on natural killer cells. J Acta Paediatr Suppl. 1997 Nov; 423: 84.

42. Brabant G., Prank K., Hoang-Vu C., Hesch R.D. Hypothalamic regulation of pulsatile thyrotropin secretion. J Clin Endocrinol Metab. 1991; 72(1): 145-150.

43. Braga S., Phillips J.A.III, Joss E., Schwarz H., Zuppinger K. Familial growth hormone deficiency resulting from a 7,6 kb deletion with the growth hormone gene cluster. J Med Genet. 1986;25:443-452.

44. Burger H.G., Patel Y.C. Thyrotropin releasing hormone TSH. J Clin Endocrinol Metab. 1977 Mar; 6(1): 83-100.

45. Calvo M.S., Eyre D.R., Gundberg C.M. Molekular basis and clinical application of biological markers of bone turnover. J Endocrine Reviews. 1996, 17: 333-368.

46. Chen E.Y., Liao Y.C., Smith D.H., Barrera-Saldana H.A., Gelinas R.E., Seeburg P.H. The human growth hormone locus: nucleotide seguense, biology and evolution. J Genomics. 1989;4:479-497.

47. Chenu C, Valentin-Opran A, Chavassieux P, Saez S, Meunier PJ, Delmas PD Insulin like growth factor I hormonal regulation by growth hormone and by l,25(OH)2D3 and activity on human osteoblast-like cells in short-term cultures. Bone 1990; 11:81-86.

48. Clark R. The Somatogenic hormones and Insulin-Like Growth Factor-1: Stimulators of Lymphopoiesis and Immune Function. J Endocrine Reviews. 1997, 18 (2): 157-179.

49. Clark R., Mortensen D., Carlsson L. Insulin-like growth factor-1 and growth hormone (GH) have distinct and overlapping effects in GH-deficient rats. Endocrine 1995;3:297-304

50. Cogan J.D., Phillips J.A.III, Sakati N., Frisch H., Schober E., Milner R.D.G. Heteroseneous growth hormone (GH) gene mutations in familial GH deficiency. J Clin Endocrinol Metab. 1993; 76: 1224-1228.

51. Cohen P., Bright G.M., Rogol A.D., Kappelgaard A.-M., Rosenfeld R.G. Effects of dose and gender on the growth and growth factor response to GH in GH-deficient children: implications for efficacy and safety. J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87 (1): 90-98.

52. Dattani M.T., Martinez-Barbera J.P., Thomas P.Q. et al. Mutations in the homeobox gene I1ESX I/Hesx I associated with septo-optic dysplasia in human and mouse. Nat Genet. 1998;19: 125-133.

53. De Crombrugghe B., Lefebvre V., Nakashima K. Regulatory mechanisms in the pathways of cartilage and bone formation. Curr Opin Cell Biol. 2001 Dec;13(6):721-7. .

54. Delhase M., Vergani P., Malur A., Hooghe-Peters E.L., Hooghe R.J. The transcription factor Pit-l/GHF-1 is expressed in hemopoietic and lymphoid tissues. Eur J Immunol. 1993;23:951-955.

55. Dorshkind K. Growth and differentiation factors that regulate B lymphocyte development. In: Herzenberg L.A., Weir D.L. (eds) Handbook of experimental immunology. Blackwell Science, Cambridge M.A., 1996.

56. Dorshkind K. Regulation of hemopoiesis by bone marrow stromal cells and their products. Annu Rev Immunol. 1990; 8: 111-137.

57. Drake W.M., Howell S.J., Monson J.P., Shalet S.M. Optimimizing GH therapy in adults and children. J Endocrine Reviews. 2001,22 (4): 425-450.

58. Duguesnoy P., Roy A., Dastot F., Ghali I., Teinturier C., Netchine I. Human Prop-1: cloning, mapping, genomic structure. Mutations in familial combined pituitary hormone deficiency. FEBSLett. 1998; 437: 216-220.

59. Everitt A.V., Cavanagh L.M. The aging process in the hypophyseetomised rat. Gerontología. 1965; 11: 198-207.

60. Eyre D.R., Paz M.A., Gallop P.M. Gross-linking in collagen and elastin. J Annu Rev Biochem. 1984;53:717-748.

61. Fabris N., Pieropaoli W., Sorkin E. Lymphocytes, hormones and ageing. Nature. 1972; 240: 557-559.

62. Faglia G. The clinical impact of the thyrotropin-releasing hormone test. Thyroid. 1998 Oct; 8(10): 903-908.

63. Frisch H., Herkner K., Schober E., Stogmann W., Waldhauser F., Weissel M. Prolactin and thyrotropin response to thyrotropin-releasing hormone in growth hormone deficiency. Arch Dis Child. 1982 Oct; 57(10): 769-773.

64. Fujimoto D., Suzuki M., Uchiyama A., Miyamoto S., Inoue T. Analisys of pyridinoline, a gross-linking compound of collagen fibers, in human urine. J Biochem. 1983; 94:11331136.

65. Fujimoto S., Kubo T., Tanaka H., Miura M., Seino Y. Urinary pyridinoline and deoxypiridinoline in healthy children and in children with growth hormone deficiency. J Clin Endocrinol Metab. 1995; 80: 1922-1928.

66. Gala R.R. Prolactin and growth hormone in the regulation of the immune system. Proc Soc Exp Biol Med. 1991, Oct; 198(1): 513-527.

67. Gamier P.E., Roger M., Chaussain J.L., Canlorbe P., Job J.C. Prolactin and thyrotropin resoinses to thyroliberin (TRH) in patients with growth hormone deficiency: study in 167 patients. Acta Endocrinol (Copenh). 1983 Aug; 103(4): 433-440.

68. Gaylinn B.D. Molecular and cell biology of the growth hormone-releasing hormone receptor. Growth Horm IGF Res. 1999; 9 (Suppl A): 37-44.

69. Gaylinn B.D., Harrison J.K., Zysk J.R., Lyons C.E., Lynch K.R., Thorner M.O. Molekular cloning and expression of a human anterior pituitary receptor for growth hormone-realising hormone. JMol Endocrinol. 1993; 7: 77-84.

70. Geffner M.E. Effects of growth hormone and insulin-like growth factor I on T- and B-3lymphocytes and immune function. Acta Paediatr Suppl. 1997 Nov; 423: 76-79.

71. Geffner M.E., Bersch N., Golde D.W. Insulin and IGF-I stimulate normal and virally transformed T-lymphocyte cell growth in vitro. J Brain Behau Immun. 1992; 6: 377-386.

72. Gelato M.C. Aging and immune function: a possible role for growth hormone. J Horm Res. 1996; 45(1-2): 46-49.

73. Gibson L.F., Piktel D., Landreth K.S. Insulin-like growth factor-I potential expansion of interleukin-7-dependent pro-B cells. Blood. 1993; 82: 3005-3011. ■

74. Gilsanz V., Kovanlikaya A., Costin G., Roe T.F., Sayre J., Kaufman F. 1997 Differential effect of gender on the sizes of the bones in the axial and appendicular skeletons. J Clin Endocrinol Metab. 82:1603-1607.

75. Goossens M., Brauner R., Czernichow P., Duguesnoy P., Rappaport R. Isolated growth hormone (GH) deficiency type IA associated with a double deletion in the human GH gene cluster. J Clin Endocrinol Metab. 1986; 62: 712-716.

76. Gruneiro-Papendieck L., Chiesa A., Martinez A., Heinrich J.J., Bergada C. Nocturnal TSH surge and TRH test response in the evaluation of thyroid axis in hypotalamic pituitary disorders in childhood. J Horm Res. 1998; 50(5): 252-257.

77. Hartoft-Nielsen M.L., Lange M., Rasmussen A.K., Scherer S., Zimmermann-Belsing T., Feldt-Rasmussen U. Thyrotropin-releasing hormone stimulation test in patients with pituitary pathology. J Horm Res. 2004; 61(2): 53-57.

78. Hattori N., Ikekubo K., Ischihara T., Moridera K., Hino M., Kurahachi H. Spontaneous growth hormone (GH) secretion by unstimulated human lymphocytes and the effects of GH-releasing hormone and somatostatin. J Clin Endocrinol Metab. 1994; 79: 1678-1680.

79. Hayashizaki Y. Short stature due to GHRH rezeptor gene defects. Topical Endocrinology 2001: suppl 10; 7-9.

80. Hayden J.M., Mohan S., Baylink D.J. The insulin-like growth factor system and the coupling of formation to resorption. Bone 1995;17:93S-98S

81. He Y.A., Chen S.S., Wang Y.X., Lin X.Y., Wang D.F. Chinese familial growth hormone deficiency with a deletion of 7,1 kb of DNA. J Med Genet. 1990; 27: 151-154.

82. Herman-Bonert V.S., Melmed Sh. Growth Hormone. In: Melmed Sh. The Pituitary. Blackwell; Publishing. 2002; p.79-119.

83. Hirschfeld S. Use of human recombinant growth hormone and human recombinant insulinlike growth factor-I in patients with human immunodeficiency virus infection. J Horm itey.1996; 46(4-5) :215-221.

84. Hooghe-Peters E.L., Hooghe R. (eds) Growth hormone, prolactin, and IGF-1 as lymphohemopoietic cytokines. RG Landes Company, Austin, TX, 1995; p.262.

85. Husain S.M., Mughal Z., Williams G., Ward K., Smith C.S., Dutton J., Fraser W.D. Urinary excretion of pyridinium crosslinks in heathly 4-10 year olds. Arch Dis Child. 1999; 80(4): 370-373.

86. Igarashi Y., Ogawa M., Kamijo T. et al. A new mutation causing inherited growth hormone deficiency: a compound heterozygote of a 6,7 kb deletion and a two base deletion in the third exon of the GHI gene. Hum Mol Genet. 1993; 2: 1073-1074.

87. Illig R. Growth hormone antibodies in patients treated with different preparations of human growth hormone (HGH). J Clin Endocrinol Metab. 1970; 31: 679-688.

88. Ingraham H.A., Flynn S.E., Voss J.W. et al. The POU-specific domain of Pit-1 is essential for seguence-specific, high affinity DNA bindung and DNA-dependent Pit-1- Pit-1 interactions. J Cell. 1990; 61: 1021-1033.

89. Ishihara T., Akamizu T., Sawada K., Ikekubo K., Mori T. Usefulness of the TRH-T3 test in the diagnosis of central hypothyroidism. Nippon naibunpi Gakkai Zasshi. 1983. Aug 20; 59(8): 1131-1137.

90. Jones J.I., Clemmons D.R. Insulin-like growth factors and their binding proteins: biological actions. Endocr Rev. 1995; 16:3-34.

91. Kelley K.W. Growth hormone in immunobiology. In: Ader R., Felten D.L., Cohen N. Psychoneuroimmunology. Academic Press, New York, 1991; pp. 377-402.

92. Kelley K.W. The role of growth hormone in modulation of the immune response. Ann N Y AcadSci. 1990; 594: 95-103.

93. Kelley K.W., Arkins S. A role for IGF-1 during myeloid cell growth and differentiation. 1994; In: Baxter R.C., Gluckman P.D., Rosenfeld R.G. (eds) The insulin-like Growth factors and their regulatory proteins. Elsevier, Amsterdam; pp.315-327.

94. Kelley K.W., Arkins S., Li Y.M. Role of growth hormone and insulin-like growth factor 1 in immunoregulation. In: Bercu B.B., Walker R.F. Growth Hormone II: Basic and Clinical aspects. Springer-Verlag. 1994; New York; pp.87-103.

95. Kooijman R., Gerlo S., Coppens A., Hooghe-Peters E.L. Growth hormone and prolactin expression in the immune system. Ann N YAcad Sci. 2000; 917: 534-540.

96. Kooijman R., Scholtens L.E., Rijkers G.T., Zegers B.J. Type insulin-like growth factor receptor expression in different developmental stages of human thymocytes. J Endocrinology. 1995; 147: 203-209.

97. Kozak R.W., Haskell J.F., Greenstein L.A., Rechler M.M., Waldmann T.A., Nissley S.P. Type I and II insukin-like growth factor receptors on human phytohemagglutin-activated T-lymphocytes. J Cell Immunol. 1987; 109:318-331.

98. Kristrom B., Karlberg J., Albertsson-Wikland K. Prediction of the growth response of short prepubertal children treated with growth hormone. Acta Paediatr. 1995; 84:51-57.

99. Kurtz A., Matter R., Eckardt K.U., Zapf J. Erytropoiesis, serum erythropoietin, and serum IGF-1 in rats during accelerated growth. J Acta Endocrinol (Copenh). 1990; 122:323-328.

100. Laurence J. Growth hormone in HIV/AIDS: current uses and future prospects. Pediatr AIDS HIV Infect. 1995 Oct; 6(5):281-291.

101. Lebl J., Sediva A., Snajderova M., Pruhova S., Rakoscnikova V. Immune system in adults with childhood-onset growth hormone deficiency: effect of growth hormone therapy. J Endocr Regul. 2000 Dec; 34(4): 169-173.

102. Lin S.C., Lin C.R., Gukovsky I., Lusis A.J., Sawchenko P.E., Rosenfeld M.D. Molekular basis of the little mouse phenotype and implications for cell type-specific growth. J Nature. 1993;364:208-213.

103. Machajan T., Linghtman L. A simple test for growth hormone deficiency in adults. J Clin Endocrinol andMetab.2000; 85(4): 1473-1476.

104. Mangalam H.J., Albert V.R., Ingraham H.A. et al. A pituitary POU domain protein, Pit-1, activates both growth hormone and prolactin promoters transcriptionally. J Genes Dev. 1989;3:946-958.

105. Mayo K.E. Molekular cloning and expression of a pituitary-specific receptor for growth hormone-releasing hormone. JMol Endocrinol. 1992; 6: 1734-1744.

106. Mehta A., Hindmarsh P.C., Standhope R.G., Brain C.E., Preece A., Dattani M.T. Is the thyrotropin-releasing hormone of central hypothyroidism in children. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88(12): 5696-5703.

107. Mercado M., Da Vila N., McLeod J.F., Baumann G. Distribution of growth hormone receptor messenger ribonucleic acid containing and lacking exon 3 in human tissues. J Clin Endocrinol Metab. 1994; 78: 731- 735.

108. Miller W.L., Eberhardt N.L. Structure and evolution of the growth hormone gene family. J EndocrRev. 1983; 4: 97-130.

109. Mortensen H.B., Main K., Michaelsen K.F., Kastrup K.W., Jorgensen J.T., Skakkebaek. Predicting and monitoring of growth in children with short stature during the first year of growth hormone treatment. Acta Psychiatr Scand. 1991; 80: 1150-1157.

110. Munck A., Guyre P.M. Glukocorticoids and immune function. In: Ader R., Felten D.L., Cohen N. Psychoneuroimmunology. Academic Press, New York, 1991; pp. 475-493.

111. Murphy L.J., Durum S.K., Anver M.R., Longo D.L. Immunologic and hematologic effects of neuroendocrine hormones. Studies on DW/J dwarf mice. J Immunol. 1992; 148: 3799- < 3805.

112. Murphy L.J., Friesen H.G. Differential effect of estrogens and growth hormone on uterine and hepatic insulin-like growth factor 1 gene expression in the ovariectomized hypophysectomized rat. J Endocrinology, 1988; 122:325-332.

113. Nagy E., Berczi I. Immunodeficiency in hypophysectomized rats. Acta Endocrinol (Copenh) 1978; 89: 530-537.

114. Naoki H., Takanori S., Takami Y., Bao-Hong J., Kaori K., Chyoko In. GH, GH receptor, GH secretagogue receptor, and ghrelin expression in human T-cells, B-cells and neutrophils. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86:4284-4291.

115. Netchine I.,Sobrier M-L., Krude H. et al. Mutations in LHX3 result in a new syndrome revealed by combined pituitary hormone deficiency. Nat. Genet. 2000; 25: 182-186.

116. Nilsson A, Swolin D, Enerback S, Ohlsson C Expression of functional growth hormone receptors in cultured human osteoblast-like cells. J Clin Endocrinol Metab 1995;80:3483-3488.

117. Nishiyama K, Sugimoto T, Kaji H, Kanatani M, Kobayashi T, Chihara K Stimulatory effect of growth hormone on bone resorption and osteoclast differentiation. Endocrinology 1996; 137:35—41.

118. Nyman T., Pekonen F. The expression of insulin-like growth factors and their binding proteins in normal human lymphocytes. Acta Endocrinol (Copenh). 1993; 128: 168-172.

119. Ohta K., Nobukuni Y., Mitsubuchi H. et al. Characterization of the gene encoding human pituitary-specific transcription factor, Pit-1. J Gene. 1992; 122: 387-388.

120. Parks J. PROP1 mutations hitting all the hot spots. Topical Endocrinology 2001: suppl 10; 9-11.

121. Parks J.S., Brown M.R., Hurley D.L., Phelps C.J., Wajnrajch M.P. Heritable disorders of pituitary development. J Clin Endocrinol Metab. 1999; 84: 4362-4370.

122. Pfaffle R.W. Mutations: Pathogenic or Irrelevant? Can the Family help? Topical Endocrinology 2003: Suppl. 14; 11-12,

123. Pfaffle R.W. Phenotypic Variability of Growth Hormone Secretion in Genetic Defects of the Hypotalamo-Pituitary Axis. Topical Endocrinology 2002: Suppl. LI; 12-14.

124. Pfaffle R.W., DiMatia G.E., Parks J.S. et al. Mutation of the POU-specificdomain of Pit-1 and hypopituitarism without pituitary hypoplasia. J Science. 1992; 257: 1118-1121.

125. Pfaffle R., Blum W.F. Understanding the genetics of growth hormone deficiency. A reference guide. 2000; TMG Healthcare communications Ltd. 1-87.

126. Phillips J.A. 3rd, Hjelle B.L., Seeburg P.H., Zachmann M. Molekular basis for familial isolated growth hormone deficiency. JProc Natl Acad Sei USA. 1981; 78: 6372-6375.

127. Pickardt C.R., Scriba P.C. TRH: pathophysiologic and clinical implications. Acta Neurochir (Wien). 1985; 75(1-4): 43-48.

128. Ranke M.B. Diagnostics of Endocrine Function in Children and Adolescents. Johann Ambrosius Barth Verlag Heidelberg. Leipzig. 1996; 448 p.

129. Ranke M.B. Prediction of response to GH: does it help to individualize therapy? Curr Opin Endocrinol Diabetes 1999; 6: 93-99.

130. Ranke M.B., Linberg A., Chaterlain P., Wilton P., Cutfield W., Albertsson-Wikland K., Price D.A. Prediction the response to recombinant human growth hormone in Turner Syndrome: KIGS models. Acta Pediatr. 1999;Suppl 433: 122-125.

131. Raetzman L.T., Ward R., Camper S.A. Lhx4 and PROP1 are required for cell survival and expansion of the pitutary primordia. Development. 2002; 129: 4229-4239.

132. Ranke M.B., Price D.A., Albertsson-Wikland K., Maes M., Linberg A. Factors determining pubertal growth and final height in growth hormone treatment of idiopathic growth hormone deficiency. J Horm Res.\99148:62-71.

133. Ranke M, Savage M, Chatelain P, Preece M, Rosenfeld R, Blum W, Wilton P Insulin-like growth factor I improves height in growth hormone insensitivity: two years' result. Horm Res. 1995;44:253-264

134. Raskin S., Cogan J.D., Summar M.L., Moreno A., Krishnamami M.R., Phillips J.A. 3rd. Genetic mapping of the human pituitary-specific transcriptional factor gene and its analysis in familial panhypopituitary dwarfism. J Hum Genet. 1996; 98: 703-705.

135. Rauch F., Rauch R., Woitge H.W., Seibel M.J., Schönau E. Urinary immunoreactive deoxypyridinoline in children and adolescents: variations with age, sex and growth velocity. ScandJClin Lab Invest. 1996; 56:715-719.

136. Rauch F., Schnabel D., Seibel M.J. et al. Urinary excretion of galactosyl-hydroxylisine is a marker of growth in children. J Clin Endocrinol Metab. 1995; 80: 1295-1300.

137. Rauch F., Schönau E., Woitge H.W., Remer T., Seibel M.J. Urinary excretion of hydroxypyridinium cross-links of collagen reflects skeletal growth velocity in normal children. Exp Clin Endocrinol 1994; 102:94-97.

138. Robbins K., McCabe S., Scheiner T., Streiner T., Strasser J., Clark R., Jardieu P. Immunological effects of insulin-like growth factor-I: enhancement immunoglobulin synthesis. J Clin Exp Immunol. 1994; 95: 327-342.

139. Rona R.J., Tanner J.M. Aetiology of idiopathic growth hormone deficiency in England and Wales. Arch Dis Child. 1977; 52: 197-208.

140. Rosenbloom A.L., Almonte A.S., Brown M.R., Fisher D.A., Baumbach L., Parks J.S. Clinical and biochemical phenotype of familial anterior hypopituitarism from mutation of the PROP1 gene. J Clin Endocrinol and Metab. 1999; 84(1): 50-57.

141. Rosenbloom A.L. Editorial: a mathematical model for predicting growth response to growtn hormone replacement therapy a useful clinical tool or an intellectual exercise? J Clin Endocrinol Metab. 1999; 84: 1172-1173.

142. Saggese G, Baroncelli GL, Barsanti S. Biochemical markers of bone turnover during growth hormone therapy. In: Schönau E (ed). Paediatric Osteology. New Developments in Diagnostics and Therapy. Amsterdam: Elsevier, 1996: 235-239.

143. Sack J., Shafrir Y., Urbach D., Amado O. Thyroid-stimulating hormone, prolactin, and growth hormone response to thyrotropin-releasing hormone in treated children with congenital hypothyroidism. Pediatr Res. 1985 Oct; 19(10): 1037-1039.

144. Sarapura V.S., Samuels M.H., Ridgway E.C. Thyroid-stimulating Hormone. In: Melmed Sh. The Pituitary. Blackwell; Publishing. 2002; p. 172-216.

145. Schönau E. Growth prediction with biochemical markers and its conseguences. Eur J Endocrinol. 1997; 137(6): 621-625.

146. Schönau E. The "Cologne" growth prediction model: first validation in GeNeSIS. Topical Endocrinology. 2002: 8-10.

147. Schönau E., Land C. The "Cologne" growth prediction model in different GeNeSIS patient groups. Topical Endocrinology. 2004: 7-8.

148. Schönau E., Rauch F., Blum W.F. Prediction of growth response to GH treatment. A reference guide. 2001; TMG Healthcare communications Ltd: 1-85.

149. Schönau E., Rauch F. Markers of bone and collagen metabolism problems and perspectives in paediatrics. Horm Res. 1997; 48 (suppl. 5): 50-59.

150. Schönau E., Westermann F., Rauch F. et al. A new and accurate prediction model for growth response to growth hormone treatment in children with growth hormone deficiency. Eur J Endocrinol. 2001; 144:13-20.

151. Soliman A.T. abdul Khadir M.M. Growth parameters and predictors of growth in short children with and without growth hormone (GH) deficiency treated with human GH: randomized controlled study. JTrop Pediatr. 1996; 42: 281-286.

152. Sornson M.W., Wu W., Dasen J.S. et al. Pituitary lineage determination by the Prophet of Pit-1 homeodomain factor defective in Ames dwarfism. J Nature. 1996; 384: 327-333.

153. Spagnoli A., Spadoni G.L., Cianfarani S., Troiani S., Boscherini B. Prediction of the outcome of growth hormone therapy in children with idiopathic short, stature. A multivariate discriminate analysis. J Pediatr. 1995; 126: 905-909.

154. Spencer C.A., Schvvarzbein D., Guttler R.B., LoPresti J.S., Nicoloff J.T. Thyrotropin (TSH)-releasing hormone stimulation test responses employing third and fourth generation TSH assays. J Clin Endocrinol Metab. 1993 Feb; 76(2): 494-498.

155. Stephanou A., Knight R.A., Lightman S.L. Production of a growth hormone-releasing hormone-like peptide and its mRNA by human lymphocytes. J Neuroendocrinology. 1991; 53:628-633.

156. Stuart C.A., Meehan R.T., Neale L.S., Cintron N.M., Furlanetto R.W. Insulin-like growth factor-I binds selectively to human peripheral blood monocytes and B-lymphocytes. J Clin Endocrinol Metab. 1991; 72: 1117-1122.

157. Südfeld IL, Kiese K., Heinecke A., Brämswig JH. Prediction of growth response in prepubertal children treated with growth hormone for idiopathic growth hormone deficiency. Acta Paediatr. 2000; 89: 34-37.

158. Tanaka Y., Sawa H., Inden M., Kosaka Y., Takezawa H. A case of idiopatic hypotalamic hypothyroidism. JpnJ Med. 1981 Jul; 20(3): 222-226.

159. Tanimoto K., Imada M., Ohno S., Sasaki A., Honda K., Tanne K. Association between craniofacial growth and urinary bone metabolic markers (pyridinoline, deoxypyridinoline) in growing rats. J Dent Res. 2003; 82(1): 28-32.

160. Tanner J.M., Whitehouse R.H. Clinical longitudinal standarts for height, weight, height velocity, weight velocity, and stages of puberty. Arch Dis Child. 1976; 52:170-179.

161. Tapanainen P., Knip M., Risteli L., Kemppainen L., Kaar M-L., Risteli J. Collagen metabolites in the prediction of response to GH therapy in short children. Eur J Endocrinol. 1997; 137: 621-625.

162. Tatsumi K., Miyai K., Notomi T. et al. Cretinism with combined hormone deficiency caused by a mutation in the PIT1 gene. J Nat Genet. 1992; I: 56-58.

163. Ter Maaten JC, De Boer H, Kamp O. Long-term effects of growth hormone (GH) replacement in men with childhood-onset GH deficiency. J Clin. Endocrinol Metab. 84: 2373-2380.

164. Thomas P.Q., Johnson B.V., Rathjen J., Rathjen P.D. Seguense, genomic organization, and expression of the novel homeobox gene Hesx I. J Biol Chem. 1995; 270: 3869-3875.

165. Thorner M.O. Commentary: "The Discovery of Growth Hormone-Releasing Hormone". J Clin Endocrinol Metab. 1999; 84(12): 4671-4676.

166. Trejbal D., Sulla I., Trejbalova L., Lasurova I., Schwartz P., Machanova.-Y. Central hypothyroidism various types of TSH responses to TRH stimulation. Endocr Regul. 1994 Mar; 28(1): 35-40.

167. Utiger R.D. Thyrotropin-releasing hormone and thyrotropin secretion. J Lab Clin Med. 1987 Mar; 109(3): 327-335.

168. Valtora A., Moretta A., Maccario R., Bozzola M., Seven F. Influence of growth hormone-releasing hormone (GHRH) on phytohemagglutin-induced lymphocyte activation: comparison oftwo synthetic forms. Thymus. 1991; 18: 51-59.

169. Van Buul-Offers S.C., Kooijman R. The role of growth hormone and insulin-like growth factors in the immune system. J Cell Mol Life Sci. 1998 Oct; 54(10): 1083-1094.

170. Varma S., Sabharwal P., Sheridan J.F., Malarkey W.B. Growth hormone secretion by human peripheral blood mononuclear cells detected by enzymr-linked immunoplague assay .J Clin Endocrinol Metab. 1993; 76: 49-53.

171. Velkeniers B., Dogusan Z., Naessens F., Hooghe-Peters E.L. Prolactin, growth hormone and the immune system in humans .J Cell Mol Life Sci. 1998 Oct; 54(10): 1102-1108.

172. Vimpani G.V., Vimpani A.F.,Lidgard G.P., Cameron E.H., Farguhar J.W. Prevalence of severe growth hormone deficiency. J Br Med. 1977; 2A 427-430.

173. Wajnrajch M.P., Gertner J.M., Harbison M.D., Chua S.C. Jr., Leibel R.L. Nonsense mutation in the human growth hormone-releasing hormone receptor causes growth failure analogous to the little (lit) mouse. J Nat Genet. 1996; 12: 88-90.

174. Warwick-Davies J., Lowrie D.B, Cole P.J. Growth hormone is a human macrophage activating factor. Priming of human monocytes for enhanced release of H202. J Immunol. 1995 Feb 15; 154(4): 1909-1918.

175. Weigent D.A., Baxter J.B., Wear W.E., Smith L.R., Bost K.L., Blalock J.E. Production of immunoreactive growth hormone by mononuclear leukocytes. J FASEB. 1988; 2: 28122818.

176. Wetterau L., Cohen P. New paradigms for growth hormone therapy in children. J llorm Res. 2000 53(suupl. 3): 31-36.

177. Wu H., Devi R., Malarkey W.B. Localization of growth hormone messenger ribonuclein acid in the human immune system: a clinical research center study. J Clin Endocrinol Metab. 1996; 81: 1278-1282.

178. Wu W., Cogan J.D., Pfaffle R.W. et al. Mutation in PROP1 cause familial combined pituitary hormone deficiency. J Nat Genet. 1998; 83: 2601-2604.

179. Xu X., Mardell C., Xian C.J., Zola H., Read L.C. Expression of functional insulin-like growth factor-1 receptor on lymphoid cell subsets of rats. J Immunology. 1995; 85: 394399.

180. Yamada M., Hato F., Kinoshita Y., Tominaga K., Tsuji Y. The indirect participation of growth hormone in the thymocyte proliferation system. J Cell Mol Biol. 1994; 40: 111-121.

181. Zadik Z. Landau H., Limoni Y., Lieberman E. Predictors of growth response to growth hormone in otherwise normal short children. J Pediatr. 1992; 121: 44-48.