Полиморфизм гена рецептора гормона роста и эффективность рекомбинантных препаратов гормона роста тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Пятушкина, Галина Александровна

• Пятушкина, Галина Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Пятушкина, Галина Александровна

Список сокращений.

Введение.

Глава I. Обзор литературы: «Полиморфизм гена рецептора гормона роста и эффективность рекомбинантных препаратов гормона роста при соматотропной недостаточности у детей»

Глава II. Материалы и методы исследования, собственные данные

2.1. Клинические и лабораторные методы исследования.

2.2. Инструментальные методы исследования.

2.3. Клиническая характеристика групп больных.

2.4. Исследование гена GHR (делеция экзона 3)

Глава III. Эффективность терапии рекомбинантными препаратами гормона роста

3.1. Частота встречаемости различных аллелей гена GHR при ИДГР, МДГР, внутриутробной задержке роста, синдроме Шерешевского - Тернера

3.2. Эффективность терапии рекомбинантными препаратами гормона роста у пациентов с ИДГР.

3.3. Эффективность терапии рекомбинантными препаратами гормона роста у пациентов с МДГА.

3.4. Эффективность терапии рекомбинантными препаратами гормона роста у пациентов с внутриутробной задержкой роста.

3.5. Эффективность терапии рекомбинантными препаратами гормона роста у пациентов с синдромом Шерешевского-Тернера.

3.6. Влияние максимального выброса СТГ на стимуляционных пробах с клофелином и инсулином на эффективность терапии.

3.7. Влияние базального уровня ИФР-1 на эффективность терапии

3.8. Влияние возраста начала терапии на эффективность терапии рекомбинантными препаратами гормона роста.

3.9. Прогнозирование эффективности терапии рекомбинантными препаратами гормона роста у пациентов с патологией роста.

Глава IV. Взаимосвязь эффективности терапии рекомбинантными препаратами гормона роста и делеционным полиморфизмом гена С/И?

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Полиморфизм гена рецептора гормона роста и эффективность рекомбинантных препаратов гормона роста»

Актуальность исследования.

В настоящее время эффективность, безопасность и доступность рекомбинантных препаратов гормона роста позволяют осуществлять непрерывную заместительную терапию соматотропной недостаточности у детей и взрослых. Основной целью ростостимулирующей терапии в детском возрасте является достижение социально приемлемого роста и улучшение качества жизни пациентов. Пациенты с соматотропной недостаточностью по-разному реагируют на терапию гормоном роста. В ряде зарубежных работ (Binder G., Baur F., Schweizer R., 2005; Sandos C., Essioux L.,Teinturier C., 2004) оценивалось влияние различных факторов на индивидуальную вариабельность эффективности лечения рекомбинантными препаратами гормона роста детей с соматотропной недостаточностью (продолжительность лечения, SDS роста в начале лечения и т.д.). Но все эти факторы лишь частично объясняют индивидуальные отличия в эффективности терапии рекомбинантными препаратами гормона роста.

Различный ответ на лечение рекомбинантными препаратами гормона роста в значительной степени является следствием генетических особенностей пациента. Поэтому, проведение молекулярно-генетического исследования на сегодняшний день является необходимым компонентом комплексного обследования пациента.

Известно, что ростовой эффект на 1-2 году терапии наиболее высокий и отражает общий ростовой эффект. То есть, имея достаточно точный прогноз роста на раннем этапе терапии рекомбинантными препаратами гормона роста, лечащий врач мог бы своевременно принять решение относительно дальнейшей тактики - провести коррекцию дозы или отменить лечение. Влияние полиморфизма гена рецептора гормона роста на сегодняшний день остается неизученным. У человека данный ген представлен двумя изоформами: полная форма GHRfl и аллельный ген GHR d3 с делецией экзона 3. Общая частота в различных популяциях GHRfl формы составляет 68-75%, GHR d3 аллельного гена-25-32% (Alexander A., Jorde L., Frederico G., 2005). По предварительным данным зарубежных авторов (Binder G., Baur F., Schweizer R., 2005; Alexander A., Jorde L., Frederico G., 2005), пациенты - носители хотя бы одной аллели GHR d3 — имели статистически значимое увеличение скорости роста при лечении рекомбинантными препаратами гормона роста по сравнению с пациентами, которые являлись гомозиготами по полной форме гена GHRf I (12,3±2,6 и 10,6±2,3 см/год, соответственно). Таким образом, изучение генетических особенностей детей с соматотропной недостаточностью и другими формами низкорослости для прогнозирования эффективности лечения рекомбинантными препаратами гормона роста с целью улучшения показателей роста у конкретного пациента является актуальным. Цель работы.

Изучение взаимосвязи между делеционным полиморфизмом гена рецептора гормона роста (GHR) и эффективностью терапии рекомбинантными препаратами гормона роста у детей с различными формами низкорослости. Кроме того, предполагалось оценить влияние некоторых других факторов на эффективность данной терапии: максимального выброса СТТ на стимуляционных пробах, возраста начала терапии, исходного уровня SDS ИРФ-1.

Задачи исследования:

В соответствии с целью исследования были поставлены следующие задачи:

1. Определить частоту встречаемости различных аллелей гена рецептора гормона роста при соматотропной недостаточности, синдроме Шерешевского -Тернера, внутриутробной задержке роста у детей.

2. Оценить эффективность терапии рекомбинантными препаратами гормона роста у пациентов с различными аллелями гена рецептора гормона роста.

3. Сравнить эффективность лечения рекомбинантными препаратами гормона роста у детей при различных вариантах низкоросл ости.

4. Оценить влияние следующих факторов (максимального выброса СТГ на стимуляционных пробах, возраста начала терапии, исходного уровня ИРФ-1) на эффективность терапии рекомбинантными препаратами гормона роста.

Научная новизна исследования.

Представленная работа позволит определить влияние полиморфизма гена рецептора гормона роста (СтНЯ) на эффективность терапии рекомбинантными препаратами гормона роста, а также частоту аллельных вариантов гена ОШ у детей российской популяции с различными вариантами низкорослости.

Практическая значимость.

Полученные в работе данные позволяют прогнозировать ростовой эффект у детей с различными вариантами низкорослости на фоне терапии рекомбинантными препаратами гормона роста, что позволит повысить ее эффективность и разработать режим дозирования препарата в зависимости от генотипических особенностей пациента.

Определение до начала терапии таких исходных показателей как максимальный выброс СТГ на фоне стимуляционных тестов, уровень ИРФ-1, 8Б8 ИРФ-1, возраста начала терапии, а также показателей скорости роста скорости роста) через 6 мес лечения позволит прогнозировать реакцию пациента на терапию рекомбинантными препаратами гормона роста с последующей коррекцией терапии.

Апробация работы.

Результаты работы доложены на межотделенческой научной конференции ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий РАМН (Москва, май 2007), V Всероссийской научно -практической конференции «Задачи детской эндокринологии в реализации национального проекта «Здоровье» (Москва, 2007), на ежегодной научной конференции молодых ученых (Москва, 2007).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 5 научных работ. Структура и объем работы.

Диссертация состоит из оглавления, введения, обзора литературы, трех глав собственных данных, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы.

Работа изложена на листах машинописного текста, иллюстративный материал представлен 22 рисунками и 42 таблицами. Список литературы включает 143 названия (11 работ отечественных и 132 зарубежных авторов).

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Пятушкина, Галина Александровна

Выводы.

1. Частота встречаемости «дикого» типа гена рецептора гормона роста ОНЯ ф\А) у пациентов с изолированным и множественным дефицитом гормона роста составляет 68% и 63% соответственно, у пациентов с внутриутробной задержкой роста и синдромом Шерешевского — Тернера она примерно одинакова и составляет 57% и 58%, соответственно. Гомозиготная делеция экзона 3 гена ОНЯ (с13\с13) наиболее часто встречается у пациенток с синдромом Шерешевского - Тернера (в 12% случаев).

В группах пациентов с ИДГР, МДГА и внутриутробной задержкой роста частота гомозиготного носительства йЗ\йЗ составляет 2%, 5% и 7% соответственно.

2. Не получено статистически значимых различий между ростовыми показателями пациентов на фоне заместительной терапии рекомбинантными препаратами гормона роста в зависимости от делеционного полиморфизма гена рецептора гормона роста (ОНИ.).

3. Терапия рекомбинантными препаратами гормона роста оказалась высокоэффективной во всех обследуемых группах.

На фоне проводимого лечения скорость роста пациентов с изолированным дефицитом гормона роста за первый год терапии выросла в 4,31 раза, с множественным дефицитом гормонов аденогипофиза — в 3,84 раза; с внутриутробной задержкой роста — в 2,42 раза, с синдромом Шерешевского -Тернера - в 3,22 раза.

При сравнении эффективности терапии в общей когорте пациентов наибольшие темпы роста отмечались у пациентов с изолированным дефицитом гормона роста (р<0,05).

Пациенты с соматотропной недостаточностью имели достоверно более высокие ростовые показатели на 1-2 году заместительной терапии рГР, чем дети с внутриутробной задержкой роста и синдромом Шерешевского — Тернера (р< 0,001).

4. Получена обратная корреляционная связь между показателями максимального выброса СТГ в ходе стимуляционных проб, исходного уровня ИРФ-1, возраста начала терапии и скоростью роста пациентов (БОБ скорости роста) на первом году терапии.

Практические рекомендации.

1 .Рекомбинантные препараты гормона роста являются высокоэффективными препаратами для лечения не только соматотропной недостаточности, но и таких форм низкорослости как синдром Шерешевского — Тернера и внутриутробная задержка роста.

2. Идентификация делеционного полиморфизма гена рецептора гормона роста не должна служить основанием для изменения дозы и режима введения рекомбинантных препаратов гормона роста.

3. Определение до начала терапии таких исходных показателей как максимальный выброс СТГ на фоне стимуляционных тестов, уровень ИФР-1, БОБ ИФР-1, возраста начала терапии, а также показателей скорости роста скорости роста) через 6 мес лечения позволит прогнозировать реакцию пациента на терапию рекомбинантными препаратами гормона роста с последующей коррекцией терапии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Пятушкина, Галина Александровна, 2008 год

1. Чикулаева O.A. «Молекулярно-генетические, гормональные и иммунологические особенности врожденной соматотропной недостаточности у детей» Автореферат дисс.канд.мед.наук.М 2005

2. Фофанова О.В., Дедов И.И. «Клинический полиморфизм и молекулярно— генетическая гетерогенность соматотропной недостаточности у детей.» Автореферат дисс. .докт.мед.наук.М.,1999 281 с.

3. Дедов И.И., Тюльпаков А.Н., Петеркова В. А. « Соматотропная недостаточность» М «Индекс Принт», 1998, с 174

4. И.В.Орловский, П.С.Свердлова, П.М. Рубцов « Тонкая структура, экспрессия и полиморфизм гена рецептора гормона роста человека» «Молекулярная биология» 2004 том 38 №1 с29-39

5. М.И. Балаболкин «Эндокринология» М «Универсум паблишинг» 1998

6. Бочков Н.П. Клиническая генетика. « Медицина» .М., 1997,285-286 с.

7. Гланц Ст. Медико-биологическая статистика. Москва «Практика», 1999.

8. И.И.Дедов, В.А. Петеркова «Детская эндокринология» Москва «Универсум паблишинг» 2006.

9. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTIKA. «Медиа Сфера», М., 2002.

10. Волеводс H.H. Системные и метаболические эффекты гормона роста у детей с различными вариантами низкорослости. Дисс., .докт.мед.наук.М.2005, 280-283 с.

11. Jürgen Gent, Monique van den Eijunden, Peter van Kerknof and Ger J.Strous " Dimerization and Signal Transduction of the Growth Hormone Reseptor" Molecular endocrinology 17(5): 967-975 2003

12. Stalling-Mann M.L., Ludwiczak R.L., Klinder K.W., Rottman F. 1996 Alternative splicing of exon 3 of the human growth hormone reseptor is the resalt of unusial genetic polymorphism. Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 93,1239412399.

13. International human Genome Sequencing Consortium. 2001. Initial sequencing and analisis of the human genome/ Nature.409,860-920

14. B. Seidel, A Glasow, M Schiitt, W Kratzsch " Association between the GH reseptor/exon 3 genotype and the level of exon 3 — positive GH-binding proteinin human serum" European Journal of Endocrinology 2003 148 317-324 i

15. C.D.Santos. L. Essioux, C. Teinturier, M. Tauber, V. Goffin, P. Bougneres "A common polymorphism of the growth hormone reseptor is associated with increased responsiveness to groth hormone" Nature Genetics, July 2004, 7 Volume 36

16. Binder G, Baur F, Schweizer r, ranke MB" The d3-growth hormone reseptor polymorphism is associated with increased responsiveness to GH in Turner Syndrome and Short SGA children" Journal of Clin. Endocr. And metaboliem. 2005

17. J.E.Sanchez, E.Perera, L. Baumbach, W.W. Cleveland "Growth hormone reseptor mutations in children with idiopathic short stature" J Clinic Endocrinol Metabol 1998

18. K Jida, Y Takahashi, H Kaji, N Onodera, M Okazaki Takahashi, Y Okimura, H Abe, K Chihara " The C422f mutation of the growth hormone reseptor gene is not responsible for short stature"J Clinic Endocrinol Metabol Vol.84, No. 11 4214-4219

19. Primus E Mullis "Genetic control of growth" European Journal of Endocrinology, Vol 152, issue 1,11-31

20. Sanchez J, Perera E, Baumbach L, Cleveland W 1998 Growth hormone receptor gene mutations in children with idiopathic short stature. J Clin Endocrinol Metab 83: 4079-4083

21. Sobrier ML, Duguesnoy P, Duriez B, Amselem S, Goossens M 1993 Expression and binding properties of two isoforms of the human growth hormone reseptor. FEBS letters 319: 16-20

22. Wright CM, Booth IW, Buckler JM, Cameron N, Cole TJ, Healy MJ, Hulse JA, Preece MA, Reilly JJ, Williams AF 2002 Growth reference charts for use in the United Kingdom. Arch dis child 86: 11-14

23. Freedman ML, Reich d, Penney KL, McDonald GJ, Mignault AA, Patterson N et all 2004 Assessing the impact of population stratification on genetic association studies. Nat Genet 36: 388-393

24. Marchini J, cardon LR, Phillips MS, Donnelly P 2004 The effects of human population structure on large genetic association studies. Nat Genet 36: 512-517

25. Bryant J, Cave C, Milne R 2003 Recombinant growth hormone for idiopathic short stature in children and adolescents. Cochrane database Syst rev CD 004440

26. Rosenbloom ALI999 A mathematical model for predicting growth response to growth hormone replacement therapy a useful clinical tool or an intellectual exercise? J Clin Endocrinol Metab 84: 1172-173

27. Pantel J, Machinis K, Sobrier ML, Duquesnoy P, Goossens M, Amselem S 2000 Species-specific alternative splice mimicry at the growth hormone receptor locus revealed by the lineage ofretroelements during primate evolution. J Biol Chern 275: 18664-18669

28. Urbanek M, Russell JE, Cooke NE, Liebhaber SA, 1993 Functional characterization of the alternatively spliced, placental human growth hormone reseptor/ J Biol Chern 268: 19025-19032

29. Sobrier ML, Duquesnoy P, Durier B, Amselem S, Goossens M 1993 Expression and binding properties of two isoforms of the human growth hormone reseptor/ FEBS Lett 319:16-20

30. Thomas FJ, McLeod HL, Watters JW. 2004 Pharmacogenomics: the influence of genomic variation on drug response. CU ff Top Med Chern 4:1399-409

31. Niklasson A, Ericson A, fryer JG, Karlberg J, Lawrence, Karlberg P. 1991 An " update of the Swedish reference standards for weight, length and head circumference at birth for given gestational age (1977-1981)/ Acta Paediatr Scand 80:756-762

32. Blum WF and Schweizer R 2003 Insulin-like growth factors and their binding proteins. In: Ranke MB (ed): diagnostics of endocrine function in children and adolescents. Basel, Karger, 166-199.

33. Rosenfeld RG, Hwa V 2004 New molecular mechanisms of GH resistance/ Eur J Endocrinol 151 suppl 1: SI 1-15/

34. Binder G, Neuer K, Ranke MB, Wittekindt N 2005 PTPN11 mutations are' associated with GH resistance in individuals with Noonan syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2005 Jun 28.

35. Ranke MB, Saenger P. 2001 Turners syndrome. Lancet 358(9278): 309-314.

36. Johnston LB, Savage MO 2004 Should recombinant human growth hormone therapy be used in short small for gestational age children. Arch Dis Child 89: 740-744.

37. Cardon LR, Palmer LJ 2003 Population stratification and spurious allelic association. Lancet 361:598-604.

38. Toyoshima MT, Castroneves LA, Costalonga EF, Mendonca BB, Arhold IJ, Jorge AA.

39. Exon 3-deleted genotype of growth hormone receptor (GHRd3) positively influences IGF-1 increase at generation test in children with idiopathic short stature. Clin Endocrinol (Oxf). 2007 Jun 7

40. Tauber M, Ester W, Auriol F, Molinas C, Fauvel J, Caliebe J, Nugent T at all. Gh responsiveness in a large multinational cohort of SGA children with short stature (NESTEGG) is related to the exon 3 GHR polymorphism. Clin Endocrinol (Oxf). 2007 Jun 7.

41. Strawbridge RJ, Karvestedt L, Li C, Efendic S, Ostenson CG, Gu HF, Brismar K. GHR exon 3 polymorphism: association with type 2 diabetes mellitus and metabolic disorder. Growth Horm IGF Res. 2007 May 28.

42. Bougneres p, Goffin V. The growth hormone reseptor in growth. Clin Endocrinol Metab Clin North Am. 2007 Mar; 36(1):1-16. Revier.

43. Song f, Dai YH, Chen XL, Jin YW. Mutation of growth hormone reseptor gene in patients with short stature Zhonghua Er Ke za Zhi. 2006 Nov; 44(11):859-64. Chinese.

44. Hujeirat Y, Hess O, Shalev S, Tenenbaum-rakover Y. Growth hormone receptor sequence changes do not play a role in determining height in children with idiopathic short stature. Horm Res. 2006; 65(4):210-6.

45. Wagner K, Hemminki K, Grzybowska E, Bermejo JL, Butkiewicz D, Pamula J, Pekala W, Forsti A. Polymorphisms in the growth hormone receptor: a case-control study in breast cancer. Int J cancer. 2006 Jun I; 118(11): 2903-6.

46. Bonioli E, Taro M, Rosa CL, Citana A, Bertorelli R, Morcaldi G, Gastaldi R, Coviello DA. Heterozygous mutations of growth hormone receptor gene in children with idiopathic short stature. Growth Horm IGF Res. 2005 dec; 15(6):405-10.

47. Di Stasio L, Destefanis G, Brugiapaglia A, Albera A, Rolando A. Polymorphism of the GHR gene in cattle and relations with meat production and quality. Anim Genet. 2005 Apr; 36(2): 13 8-40.

48. Zhou J, Lu Y, Bai YX, Wang YP, Shen Y, Wang BK. Single nucleotide polymorphisms of growth hormone reseptor gene in Chinese Han ethnic population. Zhonghua Kou Qiang Yi Xue Za Zhi.2004 Mar; 39(2):97-9. Chnese.

49. Chen X, Song F, Dai Y, Bao X, Jin Y. A novel mutation of the growth hormone receptor gene (GHR) in a Chinese girl with Laron syndrome. J Pediatr Endocrinol Metab. 2003 Oct; 1183-9.

50. Obrepalska-Steplowska A, Kedzia A, Gozdricka-Jozefîak A, Jakubowicz M, Korman E. Analysis of the human growth hormone reseptor and IGF-1 coding sequences in children with growth disorders. J Pediatr Endocrinol Metab.2003 Jul-Aug; 16(6):819-25.

51. Gastier JM, Berg MA, Vesterhus P, Reiter EO, Francke U. Diverse deletions in the growth hormone receptor gene cause growth hormone insensitivity syndrome. Hum Mutat. 2000 Oct; 16(4):323-33.

52. Iida K, Takahashi Y, Kaji H, Onodera N, Takahashi MO, Okimura Y, Abe H, Chihara K. The C422 F mutation of the groth hormone receptor gene is not responsible for short stature. J Clin Endocrinol Metab. 1999 Nov; 84(11):4214-9.

53. Sanchez JE, Perera E, Baumbach L, Cleveland WW. Groth hormone receptor mutations in children with idiopatic short stature. J Clin Endocrinol Metab. 1998 Nov; 83(11):4079-83.

54. Arends N, Johnston L, hokken-Koeleda A, van Duijn C, de Ridder M, savage M, Clark A 2002 Polymorphism in the IGF-gene: clinical relevance for short children born small for gestational age (SGA). J Clin Endocrinol Metab 87: 2720.

55. Vaessen n, Jansen JA, Heutink P, Hofman A, Lamberts SW, Oostra BA, Pols HA, van Duijn CM 2002 Association between genetic variation in the gene for insulin-like growth factors and low birthweith. Lancet 359:1036-1037.

56. Marshall WA, Tanner JM 1970 Variations in the pattern of pubertal chandes in boys. Arch Dis Child 45:13-23.

57. Pantel J, Machinis K, Sobrier ML, Duquesnoy P, Goossens M, Amselem S 2000 Speciesspecific alternative splice mimicry at the growth hormone receptor locus revealed by the lineage of retroelements during primate evolution. J Biol Chem 275: 18664-18669.

58. Jensen RB, Jeppesen KA, Vielwerth S, Michaelsen KF, Main KM, Skakkebaek NE, Juul A 2005 Insulin-like factor 1 (IGF-1) and IGF binding protein 3 as diagnostic markers of growth hormone deficiency in infancy. Horm Res 63:15-21.

59. Woods KA, Dastot F, Preece MA, Clark AJ, Postel-Vinay MC, Chatelain PG, Ranke MB, Rosenfeld RG, Amselem S, Savage MO 1997 Phenotype: genotype relationships in growth hormone insensitivity syndrome. J Clin Endocrinol Metab 82:3529-3535.

60. Hujeirat Y, Hess O, Shalev S, Tenenbaum-Rakover Y 2006 Growth hormone receptor seguence changes do not play a role in determining height in children with idiopathic short stature. Horm Res 65:210-216.

61. Kenth G, Shao Z, Cole DE, Goodyer CG 2007 Brief Report: Relationship of the Human Growth Hormone Receptor exon 3 genotype with final adult height and bone mineral density. J Clin Endocrinol Metab.

62. Atzmon G, Muzumdar R, Budagov T, Barzilai N, Cohen P 2006 The growth hormone receptor exon-3 deletion is a marker for exceptional longevity. Growth Horm. IGF. Res 16: S9-S10 (Abstract)

63. Strawbridge R, Karvestedt L, Gu H, Li C, Brismar K 2006 Influence of exon 3 deleted growth hormone receptor variant on clinical parameters of patients with type 2 diabetes mellitus Growth Horm. IGF. Res 16:S43 (Abstract)

64. Asa SL, Digiovanni , Jiang J, Ward ML, Loesch K, Yamada S, Sano T, Yoshimoto K, Frank SJ, Ezzat S A growth hormone receptor mutation impairs growth hormone autofeedback signaling in pituitary tumors. Cancer Res 2007 Aug 1; 67(15): 7505-11.

65. Saera-Vila A, Calduch-Giner JA, Perez-Sanchez J. Co-expression of IGFs and GH receptors (GHRs) in gilthead sea bream (Sparus aurata L.): sequence analysis of the GHR-flanking region. J Endocrinol. 2007 Aug; 194 (2): 361-72.

66. Fassone L, Cornelli G, Bellone S, Camachj-Hubner C, Aimaretty G, Cappa M, Ubertini G, Bona G. Growth hormone receptor gene mutations in two Italian pations with Laron Syndrome. J Endocrinol Invest. 2007 May; 30(5):417-20.

67. Lettre G, Butler JL, Ardlie KG, Hirschhorn JN. Common genetic variation in eight genes of the GH/IGF 1 axis does not contribute to adult height variation. Hum Genet. 2007 Sep; 122(2): 129-39.

68. Zych S, Szatkowska I, Czerniawska-Piatkowska E. Growth hormone signaling pathways. Postery Biochem. 2006; 52(4):367-72. Review. Polish.

69. Deng L, He K, Wang X, Yang N, Trangavel C, Jiang J, Fuchs SY, Frank SJ. Determinants of growth hormone receptor down-regulation. Mol. Endocrinol. 2007 Jul; 21(7): 1537-51.

70. Meyer S, Ipek M, Keth A, Minnemann T, von Mach MA, Weise A, Ittner JR, at all. On behalf of the German KIMS board and the German KIMS

71. Yang N, Wang X, Jiang J, Frank SJ. Role of the growth hormone (GH) receptor transmembrane domain in receptor predimerization and GH-induced activation. Mol. Endocrinol. 2007 Jul.; 21(7): 1642-55.

72. Ahmed TA, Buzzelli MD, Lang CH, Capen JB, Shumate ML, Navaratnarajah M, Nagarajan M, Cooney RN. Interleukin -6 inhibits growth hormone-mediated gene expression in hepatocytes. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2007 Jun; 292(6): G 1793-803.

73. Rosenfeld RG, Belgorosky A, Camacho-Hubner C, Savage MO, Wit JM, Hwa V. Defects in growth hormone receptor signaling. Trends Endocrinol Metab. 2007 May-Jun; 18(4): 134-41.

74. Norbek LA, Kittilson JD, Sheridan MA. Resolving the growth-promoting and metabolic effects of growth hormone: differential regulation of GH-IGF-1 system components. Gen Comp endocrinol. 2007 May 1; 151(3): 332-41.

75. Mrak E, Villa I, Lanzi r, Losa M, Guidobono F, Rubinacci A. Growth hormone stimulates osteoprotegerin expression and secretion in human osteoblast-like cells. J Endocrinol. 2007 Mar; 19293): 639-45.

76. Alvarez-Garcia O, Garcia-Lopez E, Rodriguez J, Gill-Pena H, Molinos I, Carbajo-Perez E, Santos F.

77. Administration of ghrelin to young uraemic rats increases food intake transiently, stimulates growth hormone secretion and does not improve longitudinal growth. Nephrol Dial Transplant. 2007 May; 22(5); 1309-13.

78. LanningNJ, Carter-Su C. Recent advances in growth hormone signaling. Rev EndocrMetab Disord. 2006 Dec ; 7(4):225-35.

79. Song F, Day YH, Bao XL, Chen XL, Jin YW. Mutation of growth hormone receptor gene in pations with short stature. Zhonghua Er Ke Za Zhi. 2006 Nov; 44(11): 859-64.

80. Clark RP, Schuenke M, Keeton SM, Staron RS, Kopchick JJ.

81. Effects of growth hormone and insulin-like growth factor 1 on muscle in mouse models of human growth disoders. Horm Res. 2006; 66 suppl I: 26-34. Review.

82. Hildahl J, Sweeney G, Galay-Burgos M, Einarsdottir IE, Bjornsson BT. Cloning of Atlantic halibut growth hormone receptor genes and quantitative gene expression during metamorphosis. Gen Comp Endocrinol. 2007 Apr; 151(2): 14352.

83. Bowles CE, Wilkinson I, Smith RA, Moir AJ, Montgomery H, Ross RJ,. Membrane reinsertion of a myristoyl-peptidyl anchored extracellular domain growth hormone receptor. Endocrinology.2007 Feb; 148(2):824-30.

84. Adriani M, Garbi C,Amodio G, Russo I, Giovanni M, Amorosi S, Matrecano E, Cosentini E, Candotti F, Pignata C. Functional interaction of common gamma-chain and growth hormone receptor signaling apparatus. J Immunol. 2006 Nov 15; 177(10):6889-95.

85. Gabillard JC, Kamangar BB< Montserrat N. Coordinated regulation of the GH/IGF system genes during refeeding in rainbow trout (Oncorhynchus mykiss) J Endocrinol. 2006 Oct; 191(1): 15-24.

86. Iniquez G, Salazar T, roman r, avila A, Gunn RD, Cassorla F. Effects of the IGF-l/IGFBP-3 complex on GH and ghrelin nocturnal concentrations in low birth weight children. Clin Endocrinol (Oxf). 2006 Nov; 65(5): 687-92.

87. May A, Zwierzchowski L. Molecular evolution of coding and non-coding sequences of the growth hormone receptor (GHR) gene in the family Bovidae. Folia Biol (Krakow) 2006; 54(1-2): 31-6.

88. Myles-Worsley M, Blailes F, Ord LM, Weaver S, Dever G, Faraone SV. The Palau Early Psychosis Study: distribution of cases by level of genetic risk. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2007 jan5; 144(l):5-9.

89. Myles-Worsley M, Ord LM, Ngiralmau H, Weaver S, Blailes F, Faraone SV. The Palau Early Psychosis Study: neurocognitive functioning in high-risk adolescents. Schizophr res. 2007 jan; 89(1-3): 299-307.

90. Fomous C, Mitchell JA, McCray A. Genetics home reference: helping patients understand the role of genetics in health and disease. Community Genet. 2006; 9(4):274-8.

91. Biener-ramanujan E, Ramanujan VK, Herman B, Gertler A. Spatio-temporal kinetics of growth hormone receptor signaling in single cells using FRET microscopy. Growth Horm IGF Res. 2006 Aug; 16(4): 247-57.

92. Zhang X, Mehta RG, Lantvit DD, Coschigano KT, Kopchick JJ, Green JE et all. Inhibition of estrogen-independent mammary carcinogenesis by disruption of growth hormone signaling. Carcinogenesis. 2007 Jan; 28(1): 143-50.

93. Mitchell JA, Fomous C, Fun J. Challenges and strategies of the Genetics Home Reference. J Med Libr Assoc. 2006 Jul; 94(3): 336-42.

94. Gabillard JC, Yao K, Vandeputte M, Gutierrez J, Le Bail PY. Differential expression of two GH receptor mRNAs following temperature change in rainbow trout (Oncorhynchus mykiss). J Endocrinol. 2006 Jul; 190(1): 29-37.

95. Arkins S, Rebeinz N, Brunke-Reese DL, Biragan A, Kelley KW. The colony-stimulating factors induce expression of insulin-like growth factor-1 messenger ribonucleic acid during hematopoieesis. J Endocrinology. 1995; 136:1153-1160.

96. Booth GL, Zahedi A, Ezzat S, Evalution of Normal Pituitary Function. In: Melmed Sh. The Pituitary. Blackwell; Publishing. 2002; 709-727.

97. Drake WM, Howell S J, Monson JP, Shalet SM. Optimizing GH therapy in adults and children. J Endocrine Reviews. 2001, 22(4): 425-450.

98. Hayashizaki Y. Short stature due to GHRH receptor gene defects. Topical Endocrinology 2001: suppl 10; 7-9.

99. Herman-Bonert VS, Melmed Sh. Growth Hormone. In: Melmed Sh. The Pituitary. Blackwell; Publishing. 2002; 79-119.

100. Schreiner F, Stutte S, Bartmann P, Gohlke B, Woelfle J. Association of the Growth Hormone Receptor d3-variant and Catch-up Growth of Preterm Infants with Birth Weight less than 1500 grams. J Clin Endocrinol Metab. 2007 Aug 21.

101. Xing B, Xu Y, Cheng Y, Liu H, Du M. Overexpression of IGF2R and IGF1R mRNA in SCNT-produced Goats survived to Adulthood. J Genet Genomics. 2007 Aug; 34(8):709-19.

102. Theyse LF, Oosterlaken-Dijksterhuis MA, van Doom J, Terlou M, Mol JA, Voorhout G, Hazewinkel HA. Expression of osteotropic growth factors and growth hormone receptor in a canine distaction osteogenesis model. J Bone Miner Metab. 2006; 24(4):266-73.

103. Kedzia A, Obrepalska-Steplowska A, Pacholska-Bogalska J, Obara-Moszynska M, Korman E, Gozdicka-Jozefiak A. Genetic variants in the promoter region of the IGF-1 gene as a reason for short stature. . J Pediatr Endocrinol Metab. 2006 May; 19(5): 733-9.