Молекулярно-генетические характеристики Т-клеточных острых лимфобластных лейкозов в зависимости от иммунофенотипического варианта и клиренса минимальной остаточной болезни тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Васильева Анастасия Николаевна

• Васильева Анастасия Николаевна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Васильева Анастасия Николаевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиология Т-клеточных острых лимфобластных лейкозов/лимфом

1.2. Подходы к терапии острых Т-клеточных лимфобластных лейкозов/лимфом

1.3. Генетический профиль Т-клетоных острых лимфобластных лейкозов/лимфом

1.3.1. Транскрипционные факторы, участвующие в развитии Т-клеточных лимфобластных лейкозов/лимфом

1.3.2. Значение сигнального пути Notch при Т-клеточных лимфобластных лейкозах/лимфомах

1.3.3. Влияние гена IKZF1 на лейкемогенез при Т-клеточных острых лимфобластных лейкозах/лимфомах

1.3.4. Эпигенетические нарушения и клональное кроветворение

1.3.5. Нарушение регуляции клеточного цикла при Т-клеточных лимфобластных лейкозах/лимфомах

1.3.6. Сигнальные пути IL7R/JAK/STAT, PI3K/AKT/mTOR, RAS/MAPK и ABL, участвующие в патогенезе Т-клеточных острых лимфобластных лейкозов/лимфом

1.4. Клинико-лабораторные факторы риска при Т-клеточных острых лимфобластных лейкозах/лимфомах

1.4.1. Поражение ЦНС как прогностический фактор риска у больных Т-клеточными лимфобластными лейкозами/лимфомами

1.4.2. Инициальный лейкоцитоз как прогностический фактор риска у больных Т-клеточными острыми лимфобластными лейкозами

1.4.3. Иммунофенотипические особенности опухолевых клеток у больных Т-клеточными острыми лимфобластными лейкозами

1.4.4. Цитогенетические особенности опухолевых клеток при Т-клеточных острых лимфобластных лейкозах

1.4.5. Значение персистенции минимальной остаточной болезни при Т-клеточных острых лимфобластных лейкозах

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Характеристика больных

2.2. Дизайн исследования

2.3. Исследование минимальной остаточной болезни

2.4. Молекулярно-генетические исследования у больных Т-клеточными острыми лимфобластными лейкозами/лимфомами

2.4.1. Подготовка материала из аспиратов костного мозга

2.4.2 Исследование внутригенных делеций гена IKZF1

2.4.3. Проведение высокопроизводительного секвенирования для исследований мутаций в генах NOTCH1, DNMT3A, TET2, ASXL1

2.4.4. Исследование перестроек гена BCL11B

2.5. Статистическая обработка данных

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Эффективность терапии у больных Т-клеточными острыми лимфобластными лейкозами/лимфомами, получивших лечение в рамках протокола «ОЛЛ-2016»

3.1.1. Оценка долгосрочных результатов терапии у больных Т-ОЛЛ/ЛБЛ, получивших терапию в рамках протокола «ОЛЛ-2016»

3.1.2. Определение инициальных клинико-лабораторных факторов риска у больных Т-клеточными острыми лимфобластными лейкозами/лимфомами, получивших терапию по протоколу «ОЛЛ-2016»

81

3.1.2.1. Оценка эффективности терапии по протоколу «ОЛЛ-2016» у больных Т-ОЛЛ/ЛБЛ в зависимости от иммунофенотипического варианта заболевания

3.1.2.2. Оценка эффективности терапии по протоколу «ОЛЛ-2016» у больных Т-ОЛЛ/ЛБЛ в зависимости от инициального лейкоцитоза

3.1.2.3. Оценка эффективности терапии по протоколу «ОЛЛ-2016» у больных Т-ОЛЛ/ЛБЛ в зависимости от инициального поражения ЦНС

87

3.1.2.4. Оценка эффективности терапии по протоколу «ОЛЛ-2016» у больных Т-ОЛЛ/ЛБЛ в зависимости от цитогенетических характеристик

3.1.2.5. Оценка эффективности терапии по протоколу «ОЛЛ-2016» у больных Т-ОЛЛ/ЛБЛ в зависимости от инициального значения бластных клеток в костном мозге

3.1.2.6. Оценка эффективности терапии по протоколу «ОЛЛ-2016» у больных с Т-ОЛЛ/ЛБЛ в зависимости от возраста больных

3.1.2.7. Оценка эффективности терапии по протоколу «ОЛЛ-2016» у больных Т-ОЛЛ/ЛБЛ в зависимости от пола больных

3.2. Определение мутаций в генах NOTCH1, IKZF1, DNMT3A, TET2, ASXL1 и перестроек гена BCL11B у больных Т-ОЛЛ/ЛБЛ и оценка их значения при выполнении терапии в рамках протокола «ОЛЛ-2016»

3.2.1. Детекция мутаций в гене NOTCH1 у больных Т-ОЛЛ/ЛБЛ, получивших лечение в рамках протокола «ОЛЛ-2016»

3.2.2. Определение делеций в гене IKZF1 у больных с Т-ОЛЛ/ЛБЛ, получивших лечение в рамках протокола «ОЛЛ-2016»

3.2.3. Определение перестроек BCL11B у больных с Т-ОЛЛ/ЛБЛ, получивших лечение в рамках протокола «ОЛЛ-2016»

3.2.4. Определение мутаций в генах DNMT3A, TET2, ASXL1 у больных Т-ОЛЛ/ЛБЛ, получивших лечение по протоколу «ОЛЛ-2016»

3.3. Клиническое значения мутаций в генах NOTCH1, IKZF1, DNMT3A, ASXL1, TET2 и перестроек гена BCL11B у больных Т-клеточными острыми лимфобластными лейкозами/лимфомами, получивших лечение в рамках протокола «ОЛЛ-2016»

3.3.1. Определение эффективности терапии в зависимости от наличия мутаций в гене NOTCH1 у больных Т-ОЛЛ/ЛБЛ, получивших лечение по протоколу «ОЛЛ-2016»

3.3.2. Определение эффективности терапии в зависимости от наличия мутаций в генах DNMT3A/ASXL1 у больных Т-ОЛЛ/ЛБЛ, получивших лечение в рамках протокола «ОЛЛ-2016»

3.3.3. Определение эффективности терапии в зависимости от наличия аномалий в гене BCL11B у больных Т-ОЛЛ/ЛБЛ, получивших лечение в рамках протокола «ОЛЛ-2016»

3.4. Результаты многофакторного анализа оценки значимости выявленных факторов риска у больных Т-клеточными острыми лимфобластными лейкозами/лимфомами, получивших терапию по протоколу «ОЛЛ-2016»

3.5. Клинико-лабораторные характеристики больных в зависимости от варианта развившегося события (рецидив Т-ОЛЛ или развитие

гемобластоза другой линейной направленности)

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений

Список литературы

Приложение

ВВЕДЕНИЕ

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) - клональное заболевание системы крови, для которого характерна неконтролируемая пролиферация в костном мозге (КМ) и экстрамедуллярных очагах незрелых бластных клеток. Установленная ежегодная заболеваемость ОЛЛ у взрослых больных составляет приблизительно 1 случай на 100 000 населения [1]. ОЛЛ подразделяются на острые В-клеточные лимфобластные лейкозы (В-ОЛЛ) и Т-клеточные лимфобластные лейкозы/лимфомы (Т-ОЛЛ/ЛБЛ), при этом Т-ОЛЛ/ЛБЛ составляет около 15% от всех случаев ОЛЛ в детской популяции и до 25% случаев ОЛЛ у взрослых [1;2]. Показатель достижения ремиссии у больных детского возраста с Т-ОЛЛ/ЛБЛ превышает 70%, однако аналогичный показатель у взрослых наблюдается только у больных с Т-Ш вариантом заболевания, определяемого по экспрессии CD1а [9]. Единого подхода к терапии Т-ОЛЛ/ЛБЛ для взрослых не разработано. Применяются как блоковые схемы воздействия с фиксированными интервалами между курсами, классический «педиатрический подход», так и протоколы, основанные на метрономном постоянном химиотерапевтическом воздействии. Для каждого протокола терапии исследователями выделены факторы риска неблагоприятного прогноза, такие как инициальное значений лейкоцитов, вовлечение ЦНС, возраст, пер-систенция минимальной остаточной болезни (МОБ), молекулярно-генетические маркеры, ранний вариант Т-ОЛЛ/ЛБЛ, позднее достижение полной ремиссии (ПР).

Российской исследовательской группой с 2009-го года используется метрономный подход. Опубликованы результаты завершенного исследовательского протокола «ОЛЛ-2009», по данным которого не были выявлены факторы риска для больных Т-ОЛЛ/ЛБЛ. Однако ни генетические маркеры, ни персистенция МОБ не исследовались в качестве предикторов неблагоприятного прогноза [27].

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-генетические характеристики Т-клеточных острых лимфобластных лейкозов в зависимости от иммунофенотипического варианта и клиренса минимальной остаточной болезни»

Актуальность темы исследования

Современные подходы терапии Т-ОЛЛ/ЛБЛ у взрослых, по данным различных исследовательских групп, демонстрируют долгосрочную эффективность, которая достигает 60-67% при оценке 5-летней общей выживаемости (ОВ) и 56-65% - при оценке безрецидивной выживаемости (БРВ) [9;13-15]. Применение терапевтических программ с включением высоких доз ме-тотрексата и цитарабина, а также выполнение трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) позволили достоверно увеличить результаты как ОВ, так и БРВ [14-15]. Однако в связи с высокой токсичностью алло-ТГСК не может быть включена в программное лечение всех взрослых больных Т-ОЛЛ/ЛБЛ. Вместе с тем, большой терапевтической проблемой остаются больные с первично-рефрактерным течением, а также с развитием рецидивов заболевания. На эту группу приходится около 30-40% больных. Терапия второй и последующих линий демонстрирует крайне неблагоприятные результаты (медиана ОВ больных составляет 6-10 месяцев) [31]. Зарубежные исследовательские группы в последние годы особое внимание уделяют детекции молекулярно-генетических аномалий у больных Т-ОЛЛ/ЛБЛ с целью определения группы высокого риска развития рецидива и потенциальных мишеней для таргетного воздействия [38]. Результаты полногеномного секвенирования демонстрируют крайне разнообразный мутационный ландшафт [38;41]. Однако, несмотря на большое количество потенциальных точек приложения для воздействия, на данный момент не разработано ни одного таргетного препарата для Т-ОЛЛ/ЛБЛ. Российской исследовательской группой также были продемонстрированы крайне неудовлетворительные результаты терапии после установления первичной рефрактерности или рецидива у больных Т-ОЛЛ/ЛБЛ: 2-летняя ОВ в данной группе больных составила 13,3%, несмотря на включение в терапию неларабина или венето-клакса [29]. Таким образом, необходимо более глубокое понимание молеку-

лярно-генетического профиля ^ОЛЛ/ЛБЛ, чтобы определить конкретные мишени для формирования стратегий лечения.

Помимо изучения молекулярных и цитогенетических аномалий большое внимание уделяется иммунофенотипическим (ИФТ) особенностям опухолевого клона. В 2009 году был выделен крайне неблагоприятный вариант Т-ОЛЛ/ЛБЛ - ОЛЛ из ранних Т-клеточных предшественников (ETP). Спустя 10 лет после этого американской исследовательской группой был выделен подтип near-ETP (близкий к ЕТР), который характеризуется схожими иммунологическими характеристиками и прогнозом. ^ Могйа и соавт. опубликовали результаты терапии взрослых больных Т-ОЛЛ/ЛБЛ с использованием программы Hyper-CVAD, которая включала в 1-й линии неларабин в зависимости от ИФТ: 5-летния БРВ составила 24%, 44% и 60% у больных с ETP, near-ETP и вариантами Т1/11 (не ЕТР, не пеаг-ЕТР), ТШ и Т1У (non-ETP) соответственно [14].

Отдельного внимания требует исследование клонального кроветворения у больных с острыми лейкозами. Эта тематика хорошо изучена у больных с острыми миелоидными лейкозами (ОМЛ). Однако исследования, по-свящённые клональному гемопоэзу при Т-ОЛЛ/ЛБЛ, практически отсутствуют.

Таким образом, определение как молекулярно-генетических изменений в лейкемических клетках больных Т-ОЛЛ/ЛБЛ, так и клинико-лабораторных характеристик, ассоциированных с неудовлетворительными долгосрочными результатами терапии, предоставит возможность своевременно выделять подгруппы неблагоприятного прогноза. Это позволит пересмотреть терапию у данных больных с целью ее интенсификации, а также включения таргетных препаратов и алло-ТГСК.

Степень разработанности темы исследования

В настоящий момент в литературе представлено большое количество

работ, посвященных изучению молекулярно-генетического профиля и имму-нофенотипических характеристик Т-ОЛЛ/ЛБЛ. Преимущественно проводятся исследования, посвящённые поиску мишени для целенаправленного воздействия, поскольку, в отличие от В-ОЛЛ, к настоящему времени не существует зарегистрированных таргентных препаратов для лечения Т-ОЛЛ/ЛБЛ. Менее изученной темой является клональный гемопоэз при Т-ОЛЛ/ЛБЛ. В отечественной литературе имеются единичные работы, посвященные изучению мутационно-генетическего профиля, а также иммунофенотипическим особенностям у больных с Т-ОЛЛ/ЛБЛ. Научных данных, посвященных кло-нальному кроветворению в данной группе, не найдено.

Цель исследования

Определить значение особенностей опухолевого клона и скорости его редукции у больных острыми Т-клеточными лимфобластными лейкоза-ми/лимфомами, которые получили терапию по протоколу «ОЛЛ-2016».

Задачи исследования

1. Оценить результаты терапии больных острыми Т-клеточными лим-фобластными лейкозами/лимфомами (Т-ОЛЛ/ЛБЛ), которые получили терапию по протоколу «ОЛЛ-2016».

2. Определить значение скорости редукции опухолевого клона у больных Т-ОЛЛ/ЛБЛ, которые получили терапию по протоколу «ОЛЛ-2016».

3. Определить значения клинико-лабораторных характеристик в дебюте заболевания у больных Т-ОЛЛ/ЛБЛ, которые получили терапию по протоколу «ОЛЛ-2016».

4. Определить частоту встречаемости и значение маркеров клонального кроветворения (мутации в генах ASXL1, DNMT3A, TET2), мутаций в домене

PEST гена NOTCH1, делеций гена IKZF1, перестроек гена BCL11B у больных Т-ОЛЛ/ЛБЛ, которые получили терапию по протоколу «0ЛЛ-2016».

5. Оценить прогностическую значимость выявленных факторов неблагоприятного прогноза по данным многофакторного анализа у больных Т-ОЛЛ/ЛБЛ, которые получили терапию по протоколу «0ЛЛ-2016».

Научная новизна

1. Выполнена комплексная оценка мутаций в генах ASXL1, DNMT3A, TET2 и домене PEST гена NOTCH1, делеций гена IKZF1, перестроек гена BCL11B у больных острыми Т-клеточными лимфобластными лейкоза-ми/лимфомами в рамках протокола «0ЛЛ-2016» и их сопоставление с клини-ко-лабораторными и клиническими данными.

2. Выполнено исследование генов, ответственных за клональное кроветворение (ASXL1, DNMT3A, TET2), у больных острыми Т-клеточными лимфобластными лейкозами/лимфомами, получивших терапию по протоколу «0ЛЛ-2016».

Практическая значимость

Для больных острыми Т-клеточными лимфобластными лейкозами/лимфомами, получивших терапию по протоколу «0ЛЛ-2016», были определены следующие факторы неблагоприятного прогноза: ранние иммунофе-нотипические варианты (ETP и near-ETP), комплексные перестройки карио-типа, мутации в генах DNMT3A и ASXL1, инициальная терапия глюкокорти-костероидами длительностью более 7 дней перед началом химиотерапевти-ческого воздействия по протоколу «0ЛЛ-2016», персистенция МОБ на момент окончания индукционной терапии, отсутствие клинико-морфологической ремиссии на 36-й день терапии. Данной группе больных с целью воздействия на химиорезистентный опухолевый клон для улучшения

долгосрочных результатов терапии необходимо изменение терапевтической тактики.

Было продемонстрировано, что определение мутаций в генах, ответственных за клональный гемопоэз, у больных острыми Т-клеточными лим-фобластными лейкозами/лимфомами позволяет выделить наиболее прогностически неблагоприятную группу, которой необходимо интенсифицировать терапевтический подход.

Методология и методы исследования

Основу для методологии составили отечественные и зарубежные исследования по изучению Т-ОЛЛ/ЛБЛ. Применяли иммунофенотипические и молекулярные методы исследования.

Положения, выносимые на защиту

1. Отсутствие клинико-морфологической ремиссии к 36-му дню (окончание 1-й фазы индукции) является неблагоприятным прогностическим фактором риска при оценке долгосрочных результатов терапии по протоколу «ОЛЛ-2016» и ассоциировано с персистенцией минимальной остаточной болезни на 70-й день (после окончания 2-й фазы индукции) (p<0,0001).

2. Комплексные изменения кариотипа и ранние иммунофенотипические варианты (ETP и near-ETP) являются достоверными факторами риска неблагоприятного прогноза при оценке долгосрочных результатов терапии по протоколу «ОЛЛ-2016».

3. Признаки клонального кроветворения, в частности мутации в генах DNMT3A и ASXL1, а также отсутствие мутаций в домене PEST гена NOTCH1 в дебюте заболевания у больных острыми Т-клеточными лимфобластными лейкозами/лимфомами, являются достоверными

факторами риска неблагоприятного прогноза при оценке долгосрочных результатов терапии по протоколу «ОЛЛ-2016».

Степень достоверности и апробации результатов

Достоверность полученных результатов основана на изучении достаточного объема научной зарубежной и отечественной литературы, а также применении методологии исследования - многоступенчатого статистического анализа данных.

Анализ промежуточных результатов представлен в виде устного доклада «Молекулярно-генетический ландшафт у больных острыми Т-клеточными лимфобластными лейкозами» в рамках научно-практической конференции «Лейкозы и лимфомы. Терапия и фундаментальные исследования», которая состоялась в г. Москве 10.11.2022 г., а также в виде устного доклада «Детекция делеций в гене IKZF1 и сигнальном пути NOTCH1 у больных с острыми Т-клеточными лимфобластными лейкозами» в рамках Первой научно-практической конференции имени академика В.Г. Савченко, которая состоялась в г. Москве 21.09.2022 г.

По теме диссертации опубликовано 2 научные статьи в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ, 4 статьи в зарубежных журналах, а также 10 тезисных сообщений, в том числе 5 в англоязычных сборниках конференций.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа, изложенная на 160 страницах машинописного текста, включает в себя следующие разделы: «Введение», «Обзор литературы», «Материалы и методы», «Результаты», «Обсуждение», «Практические рекомендации», «Заключение», «Список сокращений», «Список литературы»,

«Приложение». Работа иллюстрирована 24 рисунками; содержит 17 таблиц, 1 приложение. Список литературы включает 192 литературных источника: 8 отечественных и 184 зарубежных.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиология Т-клеточных острых лимфобластных

лейкозов/лимфом

Т-лимфоциты происходят из прогениторных клеток КМ, которые мигрируют в тимус для созревания и последующего экспорта в периферические органы иммунной системы и системный кровоток. Периферические Т-клетки представлены наивными Т-клетками, которые способны реагировать на новые антигены; Т-клетками памяти, возникающими в результате предыдущей активации антигенами и сохраняющими свою активность на периферии; а также регуляторными Т-клетками (Т-ге§), которые ответственны за сдерживание иммунных реакций

[3].

В раннем детском возрасте большинство Т-клеток - это наивные Т-клетки, экспортированные из тимуса. В данном возрасте, при котором встреча организма с новыми антигенами происходит наиболее интенсивно, Т-клетки играют ключевую защитную роль в противостоянии патогенам, а Т-ге§ клетки имеют решающее значение для развития толерантности к "безвредным" и "повсеместным" антигенам. Помимо этого, создаются долгосрочные резервы Т-клеток памяти [3]. Во взрослом возрасте происходит изменение соотношения различных типов Т-клеток: частота встреч с новыми антигенами происходит реже, в связи с чем роль Т-клеток смещается в сторону иммунорегуляции. На более поздних этапах жизни происходят изменения в работе иммунной системы: снижение функциональности Т-клеток, что способствует иммунной дисрегуляции, на фоне которой опухолевые клетки могут "избегать" иммунологический надзор

[3].

Нарушение развития Т-клеток на любом из указанных этапов может приводить к возникновению различных злокачественных новообразований [2].

Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз/лимфома (Т-ОЛЛ/ЛБЛ) -агрессивное гематологическое злокачественное заболевание, характеризующееся аберрантной пролиферацией незрелых тимоцитов. На Т-ОЛЛ/ЛБЛ приходится от 10% до 15% случаев ОЛЛ у детей и до 25% случаев ОЛЛ у взрослых [1;2].

При оценке иммунологической характеристики Т-ОЛЛ/ЛБЛ используется классификация EGIL (European Group of Immunological Markers for Leukemias, Европейская группа по иммунологической характеристике лейкозов) (Таб.1) [4]. Каждая группа характеризуется следующими особенностями:

• TI - бластные клетки экспрессируют только ранние маркеры (цитоплазматическая (cy)CD3, CD7; возможно, CD10, HLA-DR, CD34) и не экспрессируют CD4 и CD8, CD 1a.

• TII - на бластных клетках появляется экспрессия маркеров CD2 и/или CD5.

• TIII (кортикальный Т-ОЛЛ/ЛБЛ) - бластные клетки экспрессируют CD1a; мембранный CD3 -/+.

• TIV (медуллярный Т-ОЛЛ/ЛБЛ) - бластные клетки экспрессируют мембранный CD3 и/или Т-клеточный рецептор (TCR); не экспрессируют CD1a.

Таблица 1 - EGIL классификация Т-ОЛЛ/ЛБЛ [4].

Маркер Pro-T (TI) Pre-T (TII) Cortical T (TIII) T-ALL (TIV)

1 2 3 4 5

cyCD3 + + + +

CD7 + + + +

CD2 - + + +

CD1a - - + -

CD10 +/- +/- -/+ -

CD5 - + + +

CD34 +/- +/- +/- +/-

HLA-DR +/- +/- +/- +/-

TdT +/- +/- +/- +/-

Surf CD3 - - -/+ + яркая экспрессия

CD4+CD8 - - + -

CD4 или CD8 - - +/- +

TCRab или TCRgd - - - +

В классификации World Health Organization (WHO; Всемирная организация зравоохранения, ВОЗ) Т-ОЛЛ/ЛБЛ рассматриваются в разделе опухолей из предшественников Т-лимфоцитов, где отдельно выделяется ОЛЛ из ранних Т-клеточных предшественников (ETP (Early T-cell precursor)).

Бластные клетки при ЕТР имеют признаки миелоидных и стволовых клеток, иммунофенотип должен соответствовать определенным критериям [5]:

• Т-линейная направленность (cyCD3+CD7+);

• бластные клетки CD1a и CD8 отрицательные (<5%);

• CD5 позитивны менее 75% бластных клеток;

• бластные клетки позитивны хотя бы по одному из следующих маркеров: CD34, CD117, Н^А-О^ CD13, CD33, CD11b, CD65.

В случае экспрессии CD5 в >75% бластных клеток, но при наличии остальных критериев Т-лимфобластного лейкоза из ранних предшественников, устанавливается диагноз пеаг-ЕТР.

На Рисунке 1 представлены характеристики всех 5 вариантов Т-ОЛЛ/ЛБЛ.

Рисунок 1 - Иммунофенотипические особенности бластных клеток при Т-

ОЛЛ/ЛБЛ

Т-ОЛЛ/ЛБЛ возникает в результате генетических повреждений в предшественниках Т-клеток, что приводит к блоку их дифференцировки и активной пролиферации незрелых клеток [3]. Для Т-ОЛЛ/ЛБЛ характерен широкий спектр мутаций в различных сигнальных путях, эпигенетические нарушения, в связи с чем не предусмотрена универсальная молекулярная панель, а таргетная терапия к настоящему времени практически не разработана.

1.2. Подходы к терапии острых Т-клеточных лимфобластных

лейкозов/лимфом

Выделяют три подхода к терапии больных ОЛЛ: 1) использование коротких курсов блоковой терапии с определенными интервалами между ними с применением химиотерапевтических препаратов в высоких дозах; 2) классический «педиатрический» подход, который подразумевает под собой применение ряда цитостатических препаратов в высоких дозах, проведение «блокового» многокомпонентного консолидирующего воздействия, а также соблюдение принципа непрерывности воздействия; 3) использование метрономных режимов (длительного постоянного химиотерапевтического воздействия). У детей в качестве эффективной схемы терапии, позволяющей достичь ремиссии у 80-95% больных, признается режим ВегНп-РгапкАл!-Миш1ег (ВБМ) и иные, схожие с ними по интенсивности [2]. У взрослых больных используются все три подхода, наиболее оптимальное воздействие для них на данный момент не определено.

Исторически сложилось, что результат терапии у взрослых больных с впервые диагностированным Т-ОЛЛ/ЛБЛ был неблагоприятным с низкими показателями частоты достижения полных ремиссий (ПР) и короткой медианой ОВ, варьирующей в пределах от 11 до 17 месяцев [6-8]. Благодаря интенсификации схем противоопухолевого воздействия с включением интратекального введения цитостатических препаратов удалось достичь БРВ

56-65% [9-11]. Несмотря на это, показатели 5-летней ОВ не превысили 67%, а у 30-40% больных возникал рецидив, в связи с чем стал необходимым поиск более эффективных терапевтических стратегий [9-11].

Примерами различных режимов химиотерапевтического воздействия при ОЛЛ являются протоколы различных исследовательских групп, такие как: программа группы Cancer and Leukemia Group B (CALGB), протокол французской группы GRAALL, немецкой группы GMALL и блоковая схема Hyper-CVAD [12;13].

Режим Hyper-CVAD (циклофосфамид, винкристин, доксорубицин и дексаметазон)/НО MTX (high-dose methotrexate; высокие дозы метотрексата) и Ara-C (высокие дозы метотрексата и цитарабина) используются в MD Anderson Cancer Center (MDACC). Согласно опубликованным данным, частота достижения ПР у взрослых больных с ОЛЛ составила 92%, однако 5-летняя ОВ не превысила 48% [12;13]. Далее исследовательской группой MDACC было предложено добавление к схеме Hyper-CVAD неларабина (HCVADN) в качестве интенсификации цитостатического воздействия у больных Т-ОЛЛ/ЛБЛ. 3-летняя ОВ составила 65%, а медиана ОВ - 82 месяца [14]. Статистически значимых различий в ОВ у больных с Т-ОЛЛ и Т-ЛБЛ не получено (71% в группе Т-ЛБЛ и 62% в группе Т-ОЛЛ, p=0,41). При оценке ОВ в группе ETP были продемонстрированы следующие результаты: 5-летняя ОВ при ETP составила 34% в группе HCVADN и 14% в группе Hyper-CVAD (p=0,452) [14]. Напротив, в группе non-ETP наблюдалась тенденция к улучшению показателей выживаемости при добавлении неларабина: 5-летняя ОВ составила 71% при использовании программы HCVADN и 53% - при применении программы Hyper-CVAD без неларабина (p=0,051) [14].

Результаты ОВ и БРВ выше у подростков и молодых взрослых, которым проводилась терапия по интенсивным детским протоколам, по сравнению со взрослыми больными, лечение которых проходило с применением блоковых схем. Однако результаты терапии в группе подростков и молодых взрослых были существенно хуже, чем в популяции

детей более младшего возраста: значительное снижение выживаемости отмечалось после 15 лет [15;16]. Впервые об этом сообщалось при ретроспективном анализе группы больных (N=321), которые получали терапию в рамках исследований Children Oncology Group (COG) и CALGB с 1988 по 2001 год [17]. В протоколах исследовательской группы CALGB миелосупрессивные препараты (даунорубицин и циклофосфамид) использовались в более высокой дозировке, чем в протоколах COG. Напротив, в протоколах COG были применены более высокие кумулятивные дозы немиелосупрессивных препаратов (преднизолон и дексаметазон, винкристин и L-аспарагиназа) во время индукционного и консолидирующих этапов терапии по сравнению со схемами CALGB. Помимо этого, в протоколах COG интенсифицирована интратекальная терапия, которая была продолжена на протяжении всего периода поддерживающей терапии. Продолжительность поддерживающей терапии была более длительной при лечении по протоколам COG. Показатели частоты достижения ПР в группе детей и молодых взрослых в возрасте от 16 до 20 лет были одинаковыми. Однако, у молодых взрослых, получавших лечение по детскому протоколу COG, 7-летняя ОВ составила 67% по сравнению с 46% в группе молодых взрослых, которые получили терапию в рамках протокола CALGB [17]. В дальнейшем рандомизированное педиатрическое исследование у больных Т-ОЛЛ/ЛБЛ показало, что добавление высоких доз метотрексата в индукции и консолидации (5 г/м2 в виде 24-часовой инфузии на 4-й неделе (во время индукционной терапии) и на 7-й, 10-й и 13-й неделе (во время консолидирующей терапии) улучшило бессобытийную выживаемость (БСВ). В группе больных, получивших HD MTX, 10-летняя БСВ составила 77,3% ± 5,3%); в группе больных, которые не получили HD MTX, БСВ - 66,0% ± 6,6% (p=0,047). [18].

В дальнейшем при применении интенсивных «педиатрических» схем терапии были продемонстрированы результаты, свидетельствующие о том, что у молодых взрослых были улучшены долгосрочные результаты терапии

(5-летняя ОВ у молодых взрослых с Т-ОЛЛ/ЛБЛ составила 60-70%) [19-21]. Канадской исследовательской группой были показаны аналогичные результаты у больных Т-ОЛЛ/ЛБЛ при использовании «педиатрических» режимов (протокол Dana-Farber Cancer Institute (DFCI)): 5-летняя ОВ составила 75% [22]. Менее удачные результаты продемонстрировала французская группа (GRAALL): 3-летняя ОВ у молодых взрослых с Т-ОЛЛ/ЛБЛ составила 58% [23]. В некоторых исследованиях эти схемы применялись у больных в возрасте от 15 до 55, в другой - от 18 до 57 лет. Исследователями была показана их осуществимость, несмотря на более высокую токсичность и летальность у больных старше 50 лет [20;24]. Аналогичные данные продемонстрировала немецкая группа GMALL, опубликовав результаты лечения 744 больных с T-ОЛЛ/ЛБЛ в возрасте от 15 до 55 лет [25]. ПР была достигнута у 86% больных, а 5-летняя ОВ составила 56% при добавлении пегилированной аспарагиназы в индукции и высоких доз метотрексата с пегилированной аспарагиназой в консолидации.

С 1995 по 2009 годы российская исследовательская группа выполнила 3 пилотных исследования по терапии взрослых больных ОЛЛ (ОЛЛ-95, 3 х 3, ОЛЛ-2005). Ни один из данных подходов не позволил добиться долгосрочной 5-летней ОВ, превышающей 45%, у какой-либо возрастной группы [26]. В 2009 году российской исследовательской группой было принято решение о кардинальной смене подхода: была начата эпоха использования стратегии постоянной непрерывной низкодозной терапии с соблюдением принципа модификации цитостатических препаратов в зависимости от глубины развития цитопении (протоколы «ОЛЛ-2009», «ОЛЛ-2016», начатый в 2023 году модифицированный протокол «ОЛЛ-2016m»). Благодаря этому удалось в полтора раза улучшить показатели 5-летней ОВ у больных Ph-негативными ОЛЛ: с 45% до 65 % [27;28]. Промежуточные результаты протокола «ОЛЛ-2009» продемонстрировали значительное улучшение показателя как ОВ, так и БРВ у больных моложе 30 лет (5-летняя ОВ составила 73,6 %, БРВ - 71,5 %, в сравнении с 52,7% и

61,8% у больных в возрасте 30 лет и старше, соответственно [28]. Помимо этого, была показана прогностическая значимость выполнения трансплантации аутолочных гемопоэтических стволовых клеток как этапа поздней консолидации у больных Т-ОЛЛ/ЛБЛ, поскольку при этом статистически значимо снижалась вероятность развития рецидива (с 33% до 0%, р=0,01). В дальнейшем данные результаты были опровергнуты при проведении рандомизированного исследования в рамках протокола «ОЛЛ-2016» [29]. Другой отличительной характеристикой протоколов «ОЛЛ-20167"ОЛЛ-2016т» является исключение высокодозной консолидации с целью снижения токсичности и летальности, обусловленной самой терапией.

Таким образом, общий ответ при применении современных протоколов как у детей, так и у взрослых составляет 80-95%. Несмотря на это, в течение первых 2-х лет терапии развивается рецидив до 20% у детей, а у взрослых -до 40% [2;14]. Для Т-ОЛЛ/ЛБЛ, в отличие от В-ОЛЛ, возможности терапии второй линии крайне ограничены, а эффективность (достижение ПР) терапии второй и последующих линий не превышает 50% при применении схем, содержащих неларабин или венетоклакс; в течение 2-3 лет наблюдения все больные с рецидивом Т-ОЛЛ/ЛБЛ погибают [30]. Исследователями из Великобритании были получены результаты терапии рецидивов в рамках исследования Е2993/ЦКАЬЫ2: из 123 больных с рецидивом Т-ОЛЛ/ЛБЛ только 8 (6,5%) были живы, медиана наблюдения составила 5,2 года [31]. Российской исследовательской группой были опубликованы результаты терапии больных с рецидивом Т-ОЛЛ/ЛБЛ: всем 5 больным проводилась терапия децитабином и венетоклаксом, у 100% была достигнута 2-ая ПР, однако у 3 (60%) больных было констатировано развитие рецидива с медианой в 3 месяца, 1 больной умер после алло-ТГСК, и только у 1 больного с ТШ вариантом заболевания сохранялась ремиссия на сроке наблюдения 6 месяцев [32]. Исходя из этого, актуальным является определение новых генетических мишеней, которые могли бы

способствовать изменению исхода терапии у больных Т-ОЛЛ, включая больных с резистентными и рецидивирующими формами.

1.3. Генетический профиль Т-клетоных острых лимфобластных

лейкозов/лимфом

Основные этапы патогенеза Т-ОЛЛ/ЛБЛ включают нарушение регуляции процессов транскрипции онкогенов/онкосупрессоров и передачи сигналов в сигнальном пути Notch, нарушение регуляции клеточного цикла и передачи тирозинкиназных сигналов, а также эпигенетические нарушения. В дальнейшем тексте представлен последовательный разбор значения указанных этапов в патогенезе Т-ОЛЛ/ЛБЛ, а также роль выявленных изменений при проведении терапии.

1.3.1. Транскрипционные факторы, участвующие в развитии Т-клеточных лимфобластных лейкозов/лимфом

Одной из важных патогенетических характеристик острых лейкозов является нарушение регуляции генов транскрипционных факторов. Ранние исследования показали, что в патогенезе Т-ОЛЛ/ЛБЛ задействованы хромосомные транслокации с участием регуляторного элемента гена Т-клеточного рецептора (TCR), что приводит к усилению экспрессии генов TAL1, TAL2, LYL1, LMO2, TLX1 / HOX11 и TLX3/HOX11L2 [33-37].

После изучения профиля экспрессии генов T-ОЛЛ/ЛБЛ были разделены на несколько подгрупп на основе экспрессии онкогенных факторов транскрипции: (1) TAL+ (TAL1 или TAL2 вместе с LMO2 или LMO1); (2) TLX+ (TLX1 или TLX3); (3) NKX2-1+; (4) HOXA+ и (5) LMO2 / LYL1+ [38-40]. Дополнительные генетические изменения - например,

мутации в сигнальных путях Notch, PI3K/AKT/mTOR и MAPK/ERK - могут наблюдаться в любой из указанных подгрупп T-ОЛЛ/ЛБЛ [41-43].

Перестройки TCR (хромосомные транслокации 14q11 (TCR альфа и TCR дельта) и 7q34 (TCR бета)), встречаются в 35-50% случаев Т-ОЛЛ/ЛБЛ. Несколько реже задействованы транскрипционные факторы, принадлежащие к семействам bHLH, LMO и HOX [44; 45].

TAL1 (T-cell acute lymphoblastic leukemia protein 1, член семейства bHLH) играет ключевую роль в кроветворении. Его экспрессия снижается по мере созревания Т-клеток. Аномальная экспрессия TAL1 у больных с Т-ОЛЛ/ЛБЛ обусловлена хромосомными транслокациями, внутригеномными перестройками или мутациями в энхансере - участке дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), который после связывания с ним факторов транскрипции, стимулирует транскрипцию совместно с основными промоторами гена [35]. TAL1 образует крупный комплекс с несколькими другими факторами транскрипции. Этот комплекс регулирует нижестоящие гены-мишени, которые влияют на несколько различных клеточных механизмов [46]. Помимо этого, TAL1 ингибирует транскрипцию, опосредованную E-белком, и, таким образом, блокирует дифференцировку Т-клеток. Данный процесс лежит в основе одного из ключевых механизмов Т-клеточного лейкемогенеза [47; 48].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Васильева Анастасия Николаевна, 2024 год

Список литературы

1. Biology and Treatment Paradigms in T Cell Acute Lymphoblastic Leukemia in Older Adolescents and Adults / A. Patel A, J. Thomas, A. Rojek [et al.] // Current treatment options in oncology. - 2016. - Vol. 21. - №7. -P. 57. DOI: 10.1007/s11864-020-00757-5.

2. Acute leukemia incidence and patient survival among children and adults in the United States, 2001-2007 / G. Dores, S Devesa, R. Curtis [et al.] // Blood. -2012. - Vol.119. - №1. - P. 34-43. DOI: 10.1182/blood-2011-04-347872.

3. Kumar B. Human T Cell Development, Localization, and Function throughout Life / B. Kumar, T. Connors, D. Farber // Immunity. - 2018. - Vol. 48. - P. 202-213. DOI: 10.1016/j.immuni.2018.01.007.

4. Proposals for the immunological classification of acute leukemias. European Group for the Immunological Characterization of Leukemias (EGIL) / M. Bene, G. Castoldi, W. Knapp [et al.] // Leukemia. - 1995. - Vol. 9. - P. 1783-1786.

5. Early T-cell precursor leukaemia: a subtype of very high-risk acute lymphoblastic leukaemia / E. Coustan-Smith, C. Mullighan, M. Onciu [et al.] // The Lancet. Oncology. - 2009. - Vol. 10. - №2. - P. 147-156. DOI: 10.1016/S1470-2045(08)70314-0.

6. Voakes J. The chemotherapy of lymphoblastic lymphoma / J. Voakes, S. Jones, E. McKelvey // Blood. - 1981. - Vol. 57. - №1. P. 186-188. DOI: 10.1182/blood.V57.1.186.186.

7. Lymphoblastic lymphoma: a clinicopathologic study of 95 patients / B. Nathwani, L. Diamond, C. Winberg [et al.] // Cancer. - 1981. - Vol. 48. - №11. -P. 2347-2357. DOI: 0.1002/1097-0142(19811201)48:11<2347::aid-cncr2820481102>3.0.co;2-x.

8. Lymphoblastic lymphoma in adults / R. Streuli, Y. Kaneko, D. Variakojis [et al.] // Cancer. - 1981. - Vol. 47. - №10. - P. 2510-2516. DOI: 10.1002/1097-0142(19810515)47:10<2510::aid-cncr2820471034>3.0.co;2-8.

9. Outcome of adult patients with T-lymphoblastic lymphoma treated according to protocols for acute lymphoblastic leukemia / D. Hoelzer, N. Gokbuget, W. Digel [et al.] // Blood. - 2002. - Vol. 99. - №12. - P. 4379-4385. DOI: 10.1182/blood-2002-01-0110.

10. Outcome with the hyper-CVAD regimens in lymphoblastic lymphoma / D. Thomas, S. O'Brien, J. Cortes [et al.] // Blood. - 2004. - Vol.104. - №6. - P. 1624-1630. DOI: 10.1182/blood-2003-12-4428.

11. T-cell acute lymphoblastic leukemia in adults: clinical features, immunophenotype, cytogenetics, and outcome from the large randomized prospective trial (UKALL XII/ECOG 2993) / D. Marks, E. Paietta, A. Moorman [et al.] // Blood. - 2009. - Vol.114. - №25. - P. 5136-5145. DOI: 10.1182/blood-2009-08-231217.

12. Long-term follow-up results of hyperfractionated cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, and dexamethasone (Hyper-CVAD), a dose-intensive regimen, in adult acute lymphocytic leukemia / H. Kantarjian, D. Thomas, S. O'Brien [et al.] // Cancer. - 2004. - Vol. 101. - №12. - P. 2788-2801. DOI: 10.1002/cncr.20668.

13. Results of treatment with hyper-CVAD, a dose-intensive regimen, in adult acute lymphocytic leukemia / H. Kantarjian, S. O'Brien, T. Smith [et al.] // Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. - 2000. - Vol. 18. - №3. P. 547-561. DOI: 10.1200/jœ.2000.18.3.547.

14. Outcome of T-cell acute lymphoblastic leukemia/lymphoma: Focus on near-ETP phenotype and differential impact of nelarabine / K. Morita, N. Jain, H.

Kantarjian [et al.] // American journal of hematology. - 2021. - Vol. 96. - №5. -P. 589-598. DOI: 10.1002/ajh.26144

15. Nachman J. Clinical characteristics, biologic features and outcome for young adult patients with acute lymphoblastic leukaemia / J. Nachman // British journal of haematology. - 2005. - Vol. 130. - №2. - P. 166-173. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2005.05544.x.

16. Formate assay in body fluids: application in methanol poisoning / A. Makar, K. McMartin, M. Palese [et al.] // Biochemical medicine. - 1975. - Vol. 13. - №2. - P. 117-126. DOI: 10.1016/0006-2944(75)90147-7.

17. What determines the outcomes for adolescents and young adults with acute lymphoblastic leukemia treated on cooperative group protocols? A comparison of Children's Cancer Group and Cancer and Leukemia Group B studies / W. Stock, M. La, B. Sanford [et al.] // Blood. - 2008. - Vol. 112. - №5. - P. D0I:10.1182/blood-2008-01-130237.

18. Effectiveness of high-dose methotrexate in T-cell lymphoblastic leukemia and advanced-stage lymphoblastic lymphoma: a randomized study by the Children's Oncology Group (POG 9404)/ B. Asselin, M. Devidas, C. Wang [et al.] // Blood. - 2011. - Vol. 118. - №4. - P. 874-883. DOI: 10.1182/blood-2010-06-292615.

19. Comparison of the results of the treatment of adolescents and young adults with standard-risk acute lymphoblastic leukemia with the Programa Español de Tratamiento en Hematología pediatric-based protocol ALL-96 / J. Ribera, A. Oriol, M. Sanz [et al.] // Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology. - 2008. - Vol. 26. - №11. - P. 1843-1849. DOI: 10.1200/JCO.2007.13.7265.

20. Pediatric-inspired therapy in adults with Philadelphia chromosome-negative acute lymphoblastic leukemia: the GRAALL-2003 study / F. Huguet, T. Leguay, E. Raffoux [et al.] // Journal of clinical oncology: official journal of the American

Society of Clinical Oncology. - 2009. - Vol. 27. - №6. - P. 911-918. DOI: 10.1200/jc0.2008.18.6916.

21. Treatment of adults with BCR-ABL negative acute lymphoblastic leukaemia with a modified paediatric regimen / J. Storring, M. Minden, S. Kao [et al.] // British journal of haematology. - 2009. - Vol. 146. - №1. - P. 76-85. DOI: /10.1111/j.1365-2141.2009.07712.x.

22. Improved survival using an intensive, pediatric-based chemotherapy regimen in adults with T-cell acute lymphoblastic leukemia / M. Al-Khabori, M. Minden, K. Yee [et al.] // Leukemia & lymphoma. - 2010. - Vol. 51. - №1. - P. 61-65. DOI: 10.3109/10428190903388376.

23. Pediatric-inspired intensified therapy of adult T-ALL reveals the favorable outcome of NOTCH 1 /FBXW7 mutations, but not of low ERG/BAALC expression: a GRAALL study / R. Ben Abdelali, V. Asnafi, T. Leguay [et al.] // Blood. - 2011. - Vol. 118. - №19. - P. 5099-5107. DOI: 10.1182/blood-2011-02-334219.

24. Pharmacokinetics-based integration of multiple doses of intravenous pegaspargase in a pediatric regimen for adults with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia / D. Douer, I. Aldoss, M. Lunning [et al.] // Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. -2014. - Vol. 32. - №9. - P. 905-911. DOI: 10.1200/jra.2013.50.2708

25. Successful Subtype Oriented Treatment Strategies in Adult T-All; Results of 744 Patients Treated in Three Consecutive GMALL Studies / D. Hoelzer, E. Thiel, R. Arnold [et al.] // Blood. - 2009. - Vol. 114. - №22. - P. 324-324. DOI: 10.1182/blood.V114.22.324.324.

26. Лечение острых лимфобластных лейкозов взрослых как нерешенная проблема / В.Г. Савченко, Е.Н. Паровичникова, В.Г. Исаев [и др.] // Терапевтический архив. - 2001. - Т. 73. - №7. - С. 6-15.

27. Острые Ph-негативные лимфобластные лейкозы взрослых: факторы риска при использовании протокола ОЛЛ-2009 / Е.Н. Паровичникова, А.Н. Соколов, В.В. Троицкая [и др.] // Терапевтический архив. - 2016. - Т. 88. -№7. - С. 15-24. DOI: 10.17116/terarkh201688715-24.

28. Промежуточные результаты по лечению острых Ph-негативных лимфобластных лейкозов у взрослых больных (итоги Российской исследовательской группы по лечению острых лимфобластных лейкозов (RALL)) / Е.Н. Паровичникова, В.В. Троицкая, А.Н. Соколов [и др.] // Онкогематология. - 2014. - Т. 9. - №3. - С. 6_15. DOI: 10.17650/1818-83462014-9-3-6-15.

29. Результаты терапии острых Т-лимфобластных лейкозов/лимфом: данные многоцентрового проспективного рандомизированного исследования ОЛЛ-2016 / О.А. Алешина, И.В. Гальцева, Е.С. Котова [и др.] // Онкогематология. - 2023. - Т. 18. - №1. - С. 20-30. DOI: 10.17650/1818-83462023-18-1-20-30.

30. Гаврилина О.А. ПРИМЕНЕНИЕ НЕЛАРАБИНА У ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ С РЕФРАКТЕРНЫМ ТЕЧЕНИЕМ/РЕЦИДИВОМ ОСТРОГО T-ЛИМФОБЛАСТНОГО ЛЕЙКОЗА/ЛИМФОМЫ: ОПЫТ ОДНОГО ЦЕНТРА / О.А. Гаврилина, Е.С. Котова, Е.Н. Паровичникова // Онкогематология. -2019. - Т. 64. - №4. - С. 382-395. DOI: 10.35754/0234-5730-2019-64-4-382-395.

31. UKALLXII/ECOG2993: addition of imatinib to a standard treatment regimen enhances long-term outcomes in Philadelphia positive acute lymphoblastic leukemia / A. Fielding, J. Rowe, G. Buck [et al.] // Blood. - 2014. -Vol. 123. - №6. - P. 843-850. DOI: 10.1182/blood-2013-09-529008.

32. VENETOCLAX PLUS DECITABINE IN THE TREATMENT OF MRD-PERSISTENT AND RELAPSED/REFRACTORY T-CELL ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA / E. Parovichnikova, O. Gavrilina, V. Troitskaya [et al.] // ePoster. - EHA. - 2020. - 294346. - EP427. -

220AD.

33. TAL2, a Helix-Loop-Helix Gene Activated by the (7;9)(Q34;Q32) Translocation in Human T-Cell Leukemia / Y. Xia, L. Brown, C. Yang [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America.

- 1991. - Vol. 88. - №24. - P. 11416-11420. DOI: 10.1073/pnas.88.24.11416.

34. HOX11, a homeobox-containing T-cell oncogene on human chromosome 10q24 / M. Kennedy, R. Gonzalez-Sarmiento, U. Kees [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1991. - Vol. 88. - №20. - P. 8900-8904. DOI: 10.1073/pnas.88.20.8900.

35. Chromosomal translocation in a human leukemic stem-cell line disrupts the T-cell antigen receptor delta-chain diversity region and results in a previously unreported fusion transcript / C. Begley, P. Aplan, M. Davey [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1989. -Vol. 86. - №6. - P. 2031-2035. DOI: 10.1073/pnas.86.6.2031.

36. A new recurrent and specific cryptic translocation, t(5;14)(q35;q32), is associated with expression of the Hox11L2 gene in T acute lymphoblastic leukemia / O. Bernard, M. Busson-LeConiat, P. Ballerini [et al.] // Leukemia. -2001. - Vol. 15. - №10. - P. 1495-1504. DOI: 10.1038/sj.leu.2402249.

37. Mellentin J. lyl-1, a novel gene altered by chromosomal translocation in T cell leukemia, codes for a protein with a helix-loop-helix DNA binding motif / J. Mellentin, S. Smith, M. Cleary // Cell. - 1989. - Vol. 58. - №1. - P. 77-83. DOI: 10.1016/0092-8674(89)90404-2.

38. The genomic landscape of pediatric and young adult T-lineage acute lymphoblastic leukemia / Y. Liu, J. Easton, Y. Shao [et al.] // Nature genetics. -2017. - Vol. 49. - №8. - P. 1211-1218. DOI: 10.1038/ng.3909

39. HOXA genes are included in genetic and biologic networks defining human acute T-cell leukemia (T-ALL) / J. Soulier, E. Clappier, J. Cayuela [et al.] // Blood.

- 2005. - Vol. 106. - №1. - P. 274-286. DOI: 10.1182/blood-2004-10-3900

40. Gene expression signatures define novel oncogenic pathways in T cell acute lymphoblastic leukemia / A. Ferrando, D. Neuberg, J. Staunton [et al.] // Cancer Cell. - 2002. - Vol. 1. - №1. - P. 75-87. DOI: 10.1016/S1535-6108(02)00018-1.

41. Molecular-genetic insights in paediatric T-cell acute lymphoblastic leukaemia / P. Van Vlierberghe, R. Pieters, H. Beverloo [et al.] // British journal of haematology. - 2008. - Vol. 143. - №2. - P. 153-168. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2008.07314.x.

42. Belver L. The genetics and mechanisms of T cell acute lymphoblastic leukaemia / L. Belver, A. Ferrando // Nature reviews. Cancer. - 2016. - Vol. 16. -№8. - P. 494-507. DOI: 10.1038/nrc.2016.63.

43. Iacobucci I. Genetic Basis of Acute Lymphoblastic Leukemia / I. Iacobucci, C. Mullighan // Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology. - 2017. - Vol. 35. - №9. - P. 975-983. DOI: 10.1200/JC0.2016.70.7836.

44. Chiaretti S. T-cell acute lymphoblastic leukemia / S. Chiaretti, R. Foa // Haematologica. - 2009. - Vol. 94. - №2. - P. 160-162. DOI: 10.3324/haematol.2008.004150

45. Bongiovanni D. Aberrant Signaling Pathways in T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia / D. Bongiovanni, V. Saccomani, E. Piovan // International journal of molecular sciences. - 2017. - Vol. 18. - №9. - P. 1904. DOI: 10.3390/ijms18091904

46. Tan T. Oncogenic transcriptional program driven by TAL1 in T-cell acute lymphoblastic leukemia / T. Tan, C. Zhang, T. Sanda// International journal of hematology. - 2019. - Vol. 109. - №1. - P. 5-17. DOI: 10.1007/s12185-018-2518-z.

47. Park S. The Tal1 oncoprotein inhibits E47-mediated transcription / S. Park, X. Sun // Mechanism of inhibition. The Journal of biological chemistry. - 1998. -Vol. 273. - №12. - P. 7030-7037. DOI: 10.1074/jbc.273.12.7030.

48. Site-specific deletions involving the tal-1 and sil genes are restricted to cells of the T cell receptor alpha/beta lineage: T cell receptor delta gene deletion mechanism affects multiple genes / T. Breit, E. Mol, I. Wolvers-Tettero [et al.] // The Journal of experimental medicine. - 1998. - Vol. 177. - №4. - P. 965-977. DOI: 10.1084/jem.177.4.965.

49. The genetics and molecular biology of T-ALL / T. Girardi, C. Vicente, J. Cools [et al.] // Blood. - 2017. - Vol. 129. - №9. - P. 1113-1123. DOI: 10.1182/blood-2016-10-706465.

50. [Clinical features of 19 patients with SIL-TAL1-positive T-cell acute lymphoblastic leukemia]. Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi / L. Wang, Y. Chen, M. Xiang [et al.] // Chinese Journal of Hematology. - 2023. - Vol. 44. - №2. - P. 132136. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2023.02.008.

51. The LIM-only protein Lmo2 is a bridging molecule assembling an erythroid, DNA-binding complex which includes the TAL1, E47, GATA-1 and Ldb1/NLI proteins/ I. Wadman, H. Osada, G. Grutz [et al.] // The EMBO journal. - 1997. -Vol. 16. - №11. - P. 3145-3157. DOI: 10.1093/emboj/16.11.3145.

52. Jurata L. Functional analysis of the nuclear LIM domain interactor NLI / L. Jurata, G. Gill // Molecular and cellular biology. - 1997. - Vol. 17. - №10. - P. 5688-5698. DOI: 10.1128/MCB.17.10.5688.

53. Bach I. The LIM domain: regulation by association // Mechanisms of development. - 2000. - Vol. 91. - №1-2. - 5-17. DOI: 10.1016/s0925-4773(99)00314-7.

54. Grutz G. Identification of the LMO4 gene encoding an interaction partner of the LIM-binding protein LDB1/NLI1: a candidate for displacement by LMO proteins in T cell acute leukaemia / G. Grutz, A. Forster, T. Rabbitts // Oncogene. -1998. - Vol. 17. - №21. - P. 2799-2803. DOI: 10.1038/sj.onc.1202502.

55. The cryptic chromosomal deletion del(11)(p12p13) as a new activation mechanism of LMO2 in pediatric T-cell acute lymphoblastic leukemia / P. Van

Vlierberghe, M. van Grotel, H. Beverloo [et al.] // Blood. - 2006. - Vol. 108. -№10. - P. 3520-3529. DOI: 10.1182/blood-2006-04-019927.

56. Dear T.The HOX11 gene encodes a DNA-binding nuclear transcription factor belonging to a distinct family of homeobox genes / T. Dear, I. Sanchez-Garcia, T. Rabbitts // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1993. - Vol. 90. - №10. - P. 4431-4435. DOI: 10.1073/pnas.90.10.4431.

57. A far downstream enhancer for murine Bcl11b controls its T-cell specific expression / L. Li, J. Zhang, M. Dose [et al.] // Blood. - 2013. - Vol. 122. - №6. -P. 902-911. DOI: 10.1182/blood-2012-08-447839.

58. Distinct Notch1 and BCL11B requirements mediate human y5/aß T cell development / A. Dolens, K. Durinck, M. Lavaert [et al.] // EMBO reports. - 2020.

- Vol. 21. - №5. - e49006. DOI: 10.15252/embr.201949006.

59. Liu P. Critical roles of Bcl11b in T-cell development and maintenance of T-cell identity / P. Liu, P. Li, S. Burke // Immunological reviews. - 2010. - Vol. 238

- №1. - P. 138-149. DOI: 10.1111/j.1600-065X.2010.00953.x.

60. Kominami R. Role of the transcription factor Bcl11b in development and lymphomagenesis // Proceedings of the Japan Academy. Series B, Physical and biological sciences. - 2010. - Vol. 88. - №3. - P. 72-87. DOI:

10.2183/pjab.88.72

61. Reprogramming of T cells to natural killer-like cells upon Bcl11b deletion / P. Li, S. Burke, J. Wang [et al.] // Science (New York, N.Y.). - 2010. - Vol. 329. -№5987. - P. 85-89. DOI: 10.1126/science.1188063.

62. Li L. An early T cell lineage commitment checkpoint dependent on the transcription factor Bcl11b / L. Li, M. Leid, E. Rothenberg // Science (New York, N.Y.). - 2010. - Vol. 329. - №5987. - P. 89-93. DOI: 10.1126/science.1188989.

63. The BCL11B tumor suppressor is mutated across the major molecular subtypes of T-cell acute lymphoblastic leukemia/ A. Gutierrez, A. Kentsis, T. Sanda [et al.] // Blood. - 2011. - Vol. 118. - №15. - P. 4169-4173. DOI: 10.1182/blood-2010-11-318873.

64. BCL11B functionally associates with the NuRD complex in T lymphocytes to repress targeted promoter / V. Cismasiu, K. Adamo, J. Gecewicz [et al.] // Oncogene. - 2005. - Vol. 24 - №45. - P. 6753-6764.DOI: 10.1038/sj.onc.1208904.

65. 14q32 rearrangements deregulating BCL11B mark a distinct subgroup of T-lymphoid and myeloid immature acute leukemia / D. Di Giacomo, R. La Starza, P. Gorello [et al.] // Blood. - 2021. - Vol. 138. - №9. - P. 773-784. DOI: 10.1182/blood.2020010510.

66. The oncogenetic landscape and clinical impact of BCL11B alterations in adult and pediatric T-cell acute lymphoblastic leukemia / M. Dourthe, G. Andrieu, A. Potier [et al.] // Haematologica. - 2023. - Vol. 108. - №11. - P. 3165-3169. DOI: 10.3324/haematol.2022.282605.

67. Fifth Edition of the World Health Organization Classification of Tumors of the Hematopoietic and Lymphoid Tissues: Acute Lymphoblastic Leukemias, Mixed-Phenotype Acute Leukemias, Myeloid/Lymphoid Neoplasms With Eosinophilia, Dendritic/Histiocytic Neoplasms, and Genetic Tumor Syndromes / J. Choi, W. Xiao, X. Chen [et al.] // Modern pathology: an official journal of the United States and Canadian Academy of Pathology, Inc. - 2024. - Vol. 37. - №5. - 100466. DOI: 10.1016/j. modpat.2024.100466.

68. Andersson E. Notch signaling: simplicity in design, versatility in function / E. Andersson, R. Sandberg, U. Lendahl // Development (Cambridge, England). -2011. - Vol. 138. - №17. - P. 3593-3612. DOI: 10.1242/dev.063610.

69. D'Souza B. Canonical and non-canonical Notch ligands / B. D'Souza, L. Meloty-Kapella, G. Weinmaster // Current topics in developmental biology. -2010. - Vol. 92. - P. 73-129. DOI: 10.1016/S0070-2153(10)92003-6.

70. Notch signaling functions in noncanonical juxtacrine manner in platelets to amplify thrombogenicity / S. Chaurasia, M. Ekhlak, G. Kushwaha [et al.] // eLife. - 2022. - Vol. 11. - e79590. DOI: 10.7554/eLife.79590.

71. Heitzler P. Biodiversity and noncanonical Notch signaling // Current topics in developmental biology. - 2010. - Vol. 92. - P. 457-481. DOI: /10.1016/S0070-2153(10)92014-0.

72. A NOTCH1-driven MYC enhancer promotes T cell development, transformation and acute lymphoblastic leukemia / D. Herranz, A. Ambesi-Impiombato, T. Palomero [et al.] // Nature medicine. - 2014. - Vol. 20. - №10. -P. 1130-1137. DOI: 10.1038/nm.3665.

73. c-Myc is an important direct target of Notch1 in T-cell acute lymphoblastic leukemia/lymphoma / A. Weng, J. Millholland, Y. Yashiro-Ohtani [et al.] // Genes & development. - 2006. - Vol. 20. - №15. - P. 2096-2109. DOI: 10.1101/gad.1450406.

74. NOTCH1 directly regulates c-MYC and activates a feed-forward-loop transcriptional network promoting leukemic cell growth / T. Palomero, W. Lim, D. Odom [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2006. - Vol. 103. - №48. - P. 18261-18266. DOI: 10.1073/pnas.0606108103.

75. NOTCH1 and FBXW7 mutations have a favorable impact on early response to treatment, but not on outcome, in children with T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) treated on EORTC trials 58881 and 58951 / E. Clappier, S. Collette, N. Grardel [et al.] // Leukemia. - 2010. - Vol. 24. - №12. - P. 20232031. DOI: 10.1038/leu.2010.205.

76. The Notch intracellular domain is ubiquitinated and negatively regulated by the mammalian Sel-10 homolog / C. Oberg, J. Li, A. Pauley [et al.] // The Journal of biological chemistry. - 2001. - Vol. 276. - №38. - P. 35847-35853. DOI: 10.1074/jbc.M103992200.

77. Fryer C. Mastermind recruits CycC: CDK8 to phosphorylate the Notch ICD and coordinate activation with turnover / C. Fryer, J. White, K. Jones // Molecular cell. - 2004. - Vol. 16. - №4. - P. 509-520. DOI: 10.1016/j.molcel.2004.10.014.

78. Functional interaction between SEL-10, an F-box protein, and the nuclear form of activated Notch1 receptor / N. Gupta-Rossi, O. Le Bail, H. Gonen [et al.] // The Journal of biological chemistry. - 2001. - Vol. 276. - №37. - P. 3437134378. DOI: 10.1074/jbc.M101343200

79. The favorable effect of activating NOTCH1 receptor mutations on long-term outcome in T-ALL patients treated on the ALL-BFM 2000 protocol can be separated from FBXW7 loss of function / C. Kox, M. Zimmermann, M. Stanulla [et al.] // Leukemia. - 2010. - Vol. 24. - №12. - P. 2005-2013. DOI: 10.1038/leu.2010.203.

80. Activating mutations of NOTCH1 in human T cell acute lymphoblastic leukemia / A. Weng, A. Ferrando, W. Lee [et al.] // Science (New York, N.Y.). -2004. - Vol. 306. - №5694. - P. 269-271. DOI: 10.1126/science.1102160.

81. The genomic landscape of teenage and young adult T-cell acute lymphoblastic leukemia / M. Mansur, C. Furness, S. Nakjang [et al.] // Cancer medicine. - 2021. - Vol. 10. - №14. - P. 4864-4873. DOI: 10.1002/cam4.4024.

82. Молекулярно-генетические аномалии у больных Т-клеточными острыми лимфобластными лейкозами: обзор литературы/ А.Н. Васильева, О.А. Алешина, Б.В. Бидерман [и др.]// Онкогематология. - 2022. - Vol. 17. -№4. - C. 166-176. DOI: 10.17650/1818-8346-2022-17-4-166-176

83. Olsson L. Ikaros and leukaemia / L. Olsson, B. Johansson // British journal of haematology. - 2015. - Vol. 169. - №4. - P. 479-491. DOI: 10.1111/bjh.13342.

84. Deletion of IKZF1 and prognosis in acute lymphoblastic leukemia / C. Mullighan, X. Su, J. Zhang [et al.] // The New England journal of medicine. -2009. - Vol. 360. - №5. - P. 470-480. DOI: 10.1056/NEJMoa0808253.

85. IKZF1 deletions predict relapse in uniformly treated pediatric precursor BALL / R. Kuiper, E. Waanders, V. van der Velden [et al.] // Leukemia. - 2010. -Vol. 24. - №7. - P. 1258-1264. DOI: 10.1038/leu.2010.87.

86. Genetic inactivation of Ikaros is a rare event in human T-ALL / A. Marfais, R. Jeannet, L. Hernandez [et al.] // Leukemia research. - 2010. - Vol. 34. - №4. -P. 426-429. DOI: 10.1016/j.leukres.2009.09.012.

87. Activated Notch counteracts Ikaros tumor suppression in mouse and human T-cell acute lymphoblastic leukemia / M. Witkowski, L. Cimmino, Y. Hu [et al.] // Leukemia. - 2015. - Vol. 29. - №6. - P. 1301-1311. DOI: 10.1038/leu.2015.27.

88. Ikaros Proteins in Tumor: Current Perspectives and New Developments / R. Xia, Y. Cheng, X. Han [et al.] // Frontiers in molecular biosciences. - 2021. - Vol. 8. - 788440. DOI: 10.3389/fmolb.2021.788440.

89. Regulation of Heterochromatin Landscape in T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia / Y. Ding, J. Lee Payne, D. Desai [et al.] // Blood. - 2021. - Vol. 138. -2217-2217. DOI: 10.1182/blood-2021-154388.

90. Роль эпигенетических модификаций ДНК и гистонов в лечении онкогематологических заболеваний / Д.В. Карпенко, Н.А. Петинати, Н.И. Дризе [и др.]. // Гематология и трансфузиология. - 2021. - Т. 66. - №2. - С. 263-279. DOI: 10.35754/0234-5730-2021-66-2-263-279.

91. Chaudry S. Epigenetic Guardian: A Review of the DNA Methyltransferase DNMT3A in Acute Myeloid Leukaemia and Clonal Haematopoiesis / S. Chaudry, T. Chevassut // BioMed Research International. - 2017. - Vol. 2017. - №11. - P. 1 - 13. DOI: 10.1155/2017/5473197.

92. Suzuki M. DNA methylation landscapes: provocative insights from epigenomics / M. Suzuki, A. Bird // Nature reviews. Genetics. - 2008. - Vol. 9. -№6. - P. 465-476. DOI: 10.1038/nrg2341.

93. Gene expression signatures define novel oncogenic pathways in T cell acute lymphoblastic leukemia / A. Ferrando, D. Neuberg, J. Staunton [et al.] // Cancer cell. - 2002. - Vol. 1. - №1. - P. 75-87. DOI: 10.1016/s1535-6108(02)00018-1.

94. ETV6 mutations in early immature human T cell leukemias / P. Van Vlierberghe, A. Ambesi-Impiombato, A. Perez-Garcia [et al.] // The Journal of experimental medicine. - 2011. - Vol. 208. - №13. - P. 2571-2579. DOI: 10.1084/j em.20112239.

95. The molecular profile of adult T-cell acute lymphoblastic leukemia: mutations in RUNX1 and DNMT3A are associated with poor prognosis in T-ALL / V. Grossmann, C. Haferlach, S. Weissmann [et al.] // Genes, chromosomes & cancer. - 2013. - Vol. 52. - 4. - P. 410-422. DOI: 10.1002/gcc.22039.

96. DNMT3A mutation is associated with increased age and adverse outcome in adult T-cell acute lymphoblastic leukemia / J. Bond, A. Touzart, S. Lepretre [et al.] // Haematologica. - 2019. - Vol. 104. - 8. - P. 1617-1625. DOI: 10.3324/haematol .2018.19784.

97. Age-related clonal hematopoiesis associated with adverse outcomes / S. Jaiswal, P. Fontanillas, J. Flannick [et al.] // The New England journal of medicine.

- 2014. - Vol. 371. - 26. - P. 2488-2498. DOI: 10.1056/NEJMoa1408617.

98. Germline TET2 loss of function causes childhood immunodeficiency and lymphoma / J. Stremenova Spegarova, D. Lawless, S. Mohamad [et al.] // Blood. -2020. - Vol. 136. - 9. - P. 1055-1066. DOI: 10.1182/blood.2020005844.

99. TET2 as a tumor suppressor and therapeutic target in T-cell acute lymphoblastic leukemia / M. Bensberg, O. Rundquist, A. Selimovic [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America.

- 2021. - Vol. 118. - 34. - e2110758118. DOI: 10.1073/pnas.2110758118.

100. Novel biological insights in T-cell acute lymphoblastic leukemia / K. Durinck, S. Goossens, S. Peirs [et al.] // Experimental hematology. - 2015. - Vol. 43. - 8. - P. 625-639. DOI: 10.1016/j.exphem.2015.05.017.

101. Idh1 mutations contribute to the development of T-cell malignancies in genetically engineered mice / Z. Hao, R. Cairns, S. Inoue [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2016. - Vol. 113. - 5. - P. 1387-1392. DOI: 10.1073/pnas.1525354113.

102. IDH mutation impairs histone demethylation and results in a block to cell differentiation / C. Lu, P. Ward, G. Kapoor [et al.] // Nature. - 2012. - Vol. 483. -7390. - P. 474-478. DOI: 10.1038/nature10860.

103. The common feature of leukemia-associated IDH1 and IDH2 mutations is a neomorphic enzyme activity converting alpha-ketoglutarate to 2-hydroxyglutarate / P. Ward, J. Patel, D. Wise [et al.] // Cancer cell. - 2010. - Vol. 17. - 3. - P. 225234. DOI: 10.1016/j.ccr.2010.01.020.

104. Oncogenetic landscape and clinical impact of IDH1 and IDH2 mutations in T-ALL / M. Simonin, A. Schmidt, C. Bontoux [et al.] // Journal of hematology & oncology. - 2021. -Vol. 14. - 1. - P. 74. DOI: 10.1186/s13045-021-01068-4.

105. ASXL1/2 mutations and myeloid malignancies / E. Medina, C. Delma, F. Yan [et al.] Journal of hematology & oncology. - 2022. - Vol. 15. - 1. - P. 127. DOI: 10.1186/s 13045-022-01336-x.

106. Integrated clinical genotype-phenotype characteristics of early T-cell precursor acute lymphoblastic leukemia / M. Ye, Y. Wang, Z. Zuo [et al.] // Cancer. - 2023. - Vol. 129. - 1. - P. 49-59. DOI: 10.1002/cncr.34515.

107. Malumbres M. Mammalian cyclin-dependent kinases / M. Malumbres, M. Barbacid // Trends in Biochemical Sciences. - 2005. - Vol. 30. - 11. - P. 630-41. DOI: 0.1016/j.tibs.2005.09.005.

108. Ettl T. The Renaissance of Cyclin Dependent Kinase Inhibitors / T. Ettl, D. Schulz, R. Bauer // Cancers. - Vol. 14. - 2. - P. 293. DOI: 10.3390/cancers14020293.

109. Weinberg R. The retinoblastoma protein and cell cycle control // Cell. - Vol. 81. - 3. - P. 323-330. DOI: 10.1016/0092-8674(95)90385-2.

110. Bernt K. Current concepts in pediatric Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia / K. Bernt, S. Hunger // Frontiers in oncology. -2014. - Vol. 4. - P.54. DOI: 10.3389/fonc.2014.00054.

111. Candidate tumor-suppressor genes MTS1 (p16INK4A) and MTS2 (p15INK4B) display frequent homozygous deletions in primary cells from T- but not from B-cell lineage acute lymphoblastic leukemias / J. Hebert, J. Cayuela, J. Berkeley [et al.] // Blood. - 1994. - Vol. 84. - 12. - P. 4038-44.

112. Frequency and clinical impact of CDKN2A/ARF/CDKN2B gene deletions as assessed by in-depth genetic analyses in adult T cell acute lymphoblastic leukemia / E. Genesca, A. Lazarenkov, M. Morgades [et al.] // Journal of hematology & oncology. - 2018. - Vol. 11. - 1. - P. 96. DOI: 10.1186/s13045-018-0639-8.

113. CDKN2A deletions are associated with poor outcomes in 101 adults with T-cell acute lymphoblastic leukemia / H. Wang, Y. Zhou, X. Huang [et al.] // American journal of hematology. - 2021. - Vol. 96. - 3. - P. 312-319. DOI: 10.1002/ajh.26069

114. Darnell J. STATs and gene regulation // Science (New York, N.Y.). - 1997.

- Vol. 277. - 5332. - P. 1630-1635. DOI: 10.1126/science.277.5332.1630.

115. Owen K. JAK-STAT Signaling: A Double-Edged Sword of Immune Regulation and Cancer Progression / K. Owen, N. Brockwell, B. Parker // Cancers.

- 2002. - Vol. 11. - 12. DOI: 10.3390/cancers11122002.

116. Hu X. The JAK/STAT signaling pathway: from bench to clinic / X. Hu, J. Li, M. Fu // Signal transduction and targeted therapy. - Vol. 6. - 1. - P. 402. DOI: 10.1038/s41392-021-00791-1.

117. Mazzucchelli R. Interleukin-7 receptor expression: intelligent design / R. Mazzucchelli, S. Durum // Nature reviews. Immunology. - 2007. - Vol. 7. - 2. - P. 144-154. DOI: 10.1038/nri2023.

118. Cell biology of IL-7, a key lymphotrophin / Q. Jiang, W. Li, F. Aiello [et al.] // Cytokine & growth factor reviews. - 2005. - Vol. 16. - 4-5. - P. 513-533. DOI: 10.1016/j.cytogfr.2005.05.004.

119. Degryse D. JAK kinase inhibitors for the treatment of acute lymphoblastic leukemia / S. Degryse, J. Cools // Journal of hematology & oncology. - 2015. -Vol. 8. - P. 91. DOI: 10.1186/s13045-015-0192-7.

120. The genetic basis of early T-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia / J. Zhang, L. Ding, L. Holmfeldt [et al.] // Nature. - 2012. - Vol. 481. - 7380. - P. 157-163. DOI: 10.1038/nature 10725.

121. de Bock C. JAK3 mutations and HOXA9 expression are important cooperating events in T-cell acute lymphoblastic leukemia / C. de Bock, J. Cools // Molecular & cellular oncology. - 2018. - Vol. 5. - 3. - e1458014. DOI: 10.1080/23723556.2018.1458014.

122. JAK mutations in high-risk childhood acute lymphoblastic leukemia / C. Mullighan, J. Zhang, R. Harvey [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2009. - Vol. 106. - 23. - P. 94149418. DOI: 10.1073/pnas.0811761106.

123. Outcome modeling with CRLF2, IKZF1, JAK, and minimal residual disease in pediatric acute lymphoblastic leukemia: a Children's Oncology Group Study / IM. Chenl, I-Ming Chen, R. Harvey, C. Mullighan [et al.] // Blood. - 2012. - Vol. 119. - 15. - P. 3512-3522. DOI: 10.1182/blood-2011-11-394221.

124. Socioeconomic inequalities in cancer incidence and access to health services among children and adolescents in China: a cross-sectional study / X. Ni, Z. Li, X. Li [et al.] // Lancet (London, England). - 2022. - Vol. 400. - 10357. - P. 10201032. DOI: 10.1016/S0140-6736(22)01541-0.

125. Gomez-Pinillos A. mTOR signaling pathway and mTOR inhibitors in cancer therapy / A. Gomez-Pinillos, A. Ferrari // Hematology/oncology clinics of North America. - 2012. - Vol. 26. - 3. - P. 483-505. DOI: 10.1016/j.hoc.2012.02.014.

126. A mammalian protein targeted by G1-arresting rapamycin-receptor complex / E. Brown, M. Albers, T. Shin [et al.] // Nature. - 1994. - Vol. 369. - 6483. - P. 756-758. DOI: 10.1038/369756a0.

127. Isolation of a protein target of the FKBP12-rapamycin complex in mammalian cells / C. Sabers, M. Martin, G. Brunn [et al.] The Journal of biological chemistry. - 1995. - Vol. 270. - 2. - P. 815-822. DOI: 10.1074/jbc.270.2.815.

128. RAPT1, a mammalian homolog of yeast Tor, interacts with the FKBP12/rapamycin complex / M. Chiu, H. Katz, V. Berlin [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - Vol. 91. -

26. - P. 12574-12578. DOI: 10.1073/pnas.91.26.12574.

129. Hay N. Upstream and downstream of mTOR / N. Hay, N. Sonenberg // Genes and Development. - 1994. - Vol. 18. - 16. - P. 1926-1945. DOI: 10.1101/gad.1212704.

130. Jiang B. Role of mTOR in anticancer drug resistance: perspectives for improved drug treatment / B. Jiang, L. Liu // Drug resistance updates: reviews and commentaries in antimicrobial and anticancer chemotherapy. - 2008. - Vol. 11. -3. - P. 63-76. DOI: 10.1016/j.drup.2008.03.001.

131. Proud C. Signalling to translation: how signal transduction pathways control the protein synthetic machinery // Biochem J. - 2007. - Vol. 403. - 2. - P. 217234. DOI: 10.1042/BJ20070024.

132. Coordinate regulation of ribosome biogenesis and function by the ribosomal protein S6 kinase, a key mediator of mTOR function / K. Jastrzebski, K. Hannan, E. Tchoubrieva [et al.] // Growth factors (Chur, Switzerland). - 2007. - Vol. 25. -№4. - P. 209-226. DOI: 10.1080/08977190701779101.

133. The emerging mechanisms of isoform-specific PI3K signalling / B. Vanhaesebroeck, J. Guillermet-Guibert, M. Graupera [et al.] // Nature reviews. Molecular cell biology. - 2010. - Vol. 11. - №5. - P. 329-341. DOI: 10.1038/nrm2882.

134. Signalling through Class I PI3Ks in mammalian cells / P. Hawkins, K. Anderson, K. Davidson [et al.] // Biochemical Society transactions. - 2006. - Vol. 34. -Pt. 5. - 647-662. DOI: 10.1042/BST0340647.

135. Provisional Chapter Targeting the PI3K/AKT/MTOR Pathway in Cancer Cells / I. Guimarâes, N. Tessarollo, P. Lyra-Jûnior [et al.] // Updates on Cancer Treatment. - 2015. DOI: 10.5772/61676.

136. Direct regulation of the Akt proto-oncogene product by phosphatidylinositol-3,4-bisphosphate / T. Franke, D. Kaplan, L. Cantley [et al.] // Science (New York, N.Y.). - 1997. - Vol. 275. - №5300. - P. 665-668. DOI: 10.1126/science.275.5300.665.

137. Okkenhaug K. PI3K in lymphocyte development, differentiation and activation / K. Okkenhaug, B. Vanhaesebroeck // Nature reviews. Immunology. -2003. - Vol. 3. - №4. - P. 317-330. DOI: 10.1038/nri1056.

138. Mutational loss of PTEN induces resistance to NOTCH1 inhibition in T-cell leukemia / T. Palomero, M. Sulis, M. Cortina [et al.] // Nature medicine. - 2007. -Vol. 13. - №10. - P. 1203-1210. DOI: 10.1038/nm1636.

139. PTEN posttranslational inactivation and hyperactivation of the PI3K/Akt pathway sustain primary T cell leukemia viability / A. Silva, J. Yunes, B. Cardoso [et al.] // The Journal of clinical investigation. - 2008. - Vol. 118. - №11. - P. 3762-3774. DOI: 10.1172/JCI34616.

140. The significance of PTEN and AKT aberrations in pediatric T-cell acute lymphoblastic leukemia / L. Zuurbier, E. Petricoin, M. Vuerhard [et al.] // Haematologica. - 2012. - Vol. 97. - №9. - P. 1405-1413. DOI: 10.3324/haematol.2011.059030.

141. NOTCH1 activation clinically antagonizes the unfavorable effect of PTEN inactivation in BFM-treated children with precursor T-cell acute lymphoblastic leukemia/ O. Bandapalli, M. Zimmermann, C. Kox [et al.] // Haematologica. -2013. - Vol. 98. - №6. - P. 928-936. DOI: 10.3324/haematol.2012.073585.

142. Negative prognostic impact of PTEN mutation in pediatric T-cell acute lymphoblastic leukemia / P. Jotta, M. Ganazza, A. Silva [et al.] // Leukemia. -2010. - Vol. 24. - №1. - P. 239-242. DOI: 10.1038/leu.2009.209.

143. ERKs: a family of protein-serine/threonine kinases that are activated and tyrosine phosphorylated in response to insulin and NGF / T. Boulton, S. Nye, D. Robbins [et al.] // Cell. - 1991. - Vol. 65. - №4. - P. 663-675. DOI: 10.1016/0092-8674(91 )90098-j.

144. Schubbert S. Deregulated Ras signaling in developmental disorders: new tricks for an old dog / S. Schubbert, G. Bollag, K. Shannon // Current opinion in genetics & development. - 2007. - Vol. 17. - №1. - P. 15-22. DOI: 10.1016/j.gde.2006.12.004.

145. Tidyman W. The RASopathies: developmental syndromes of Ras/MAPK pathway dysregulation / W. Tidyman, K. Rauen //Current opinion in genetics & development. 2009. - Vol. 19. - №3. - P. 230-236. DOI: 10.1016/j.gde.2009.04.001.

146. The genetic basis of early T-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia / J. Zhang, L. Ding, L. Holmfeldt [et al.] // Nature. - 2012. - Vol. 481. - №7380. -P. 157-163. DOI: 10.1038/nature10725.

147. Chiaretti S. Diagnosis and subclassification of acute lymphoblastic leukemia / S. Chiaretti, G. Zini, R. Bassan // Mediterranean journal of hematology and infectious diseases. - 2014. - Vol. 6. - №1. - e2014073. DOI: 10.4084/MJHID.2014.073.

148. Oncogenetics and minimal residual disease are independent outcome predictors in adult patients with acute lymphoblastic leukemia / K. Beldjord, S. Chevret, V. Asnafi [et al.] // Blood. - 2014. - Vol. 123. - №24. - P. 3739-3749. DOI: 10.1182/blood-2014-01-547695.

149. Prognostic factors for CNS control in children with acute lymphoblastic leukemia treated without cranial irradiation / J. Tang, J. Yu, J. Cai [et al.] // Blood. - 2021. - Vol. 138. - №4. - P. 331-343. DOI: 10.1182/blood.2020010438.

150. Rives S. Central nervous system therapy in acute lymphoblastic leukemia: no more, no less // Haematologica. - 2023. - Vol. 108. - №12. - P. 3193-3194. DOI: 10.3324/haematol.2023.283275.

151. Childhood acute lymphoblastic leukemia with hyperleukocytosis at presentation / S. Kong, J. Seo, S. Jun [et al.] // Blood research. - 2014. - Vol. 49. -№1. - P. 29-35. DOI: 10.5045/br.2014.49.1.29.

152. . Treatment Outcome in Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia With Hyperleukocytosis in the Yeungnam Region of Korea: A Multicenter Retrospective Study / K. Park, E. Yang, J. Lee [et al.] // Journal of pediatric hematology/oncology. - 2020. - Vol. 42. - №4. - P. 275-280. DOI: 10.1097/MPH.0000000000001771.

153. Wald B. Frequency of early death in children with acute leukemia presenting with hyperleukocytosis / B. Wald, M. Heisel, J. Ortega // Cancer. - 1982. - Vol.

50. - №1. - P.150-153. DOI: 10.1002/1097-0142(19820701)50:1<150::aid-cncr2820500128>3.0.co;2-a.

154. Early complications in children with acute lymphoblastic leukemia presenting with hyperleukocytosis / E. Lowe, C. Pui, M. Hancock [et al.] // Pediatric blood & cancer. - 2005. - Vol. 45. - №1. - P. 10-15. DOI: 10.1002/pbc.20178.

155. A Novel Risk Defining System for Pediatric T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia From CCCG-ALL-2015 Group / X. Liu, Y. Zou, L. Zhang [et al.] // Frontiers in oncology. - 2022. - Vol. 12. - 841179. DOI: 10.3389/fonc.2022.841179.

156. Early T-cell precursor leukaemia: a subtype of very high-risk acute lymphoblastic leukaemia / E. Coustan-Smith, C. Mullighan, M. Onciu [et al.] // The Lancet. Oncology. - 2009. - Vol. 10. - №2. - P. 147-156. DOI: 10.1016/S1470-2045(08)70314-0.

157. Prognostic significance of ETP phenotype and minimal residual disease in T-ALL: a Children's Oncology Group study / B. Wood, M. Devidas, R. Summers [et al.] // Blood. - 2023. - Vol. 142. - №24. - P. 2069-2078. DOI: 10.1182/blood.2023020678.

158. Prognostic impact of trisomies of chromosomes 10, 17, and 5 among children with acute lymphoblastic leukemia and high hyperdiploidy (> 50 chromosomes) / N. Heerema, H. Sather, M. Sensel [et al.] // Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology. - 2000. -Vol. 18. - №9. - P. 1876-1887. DOI: 10.1200/JCO.2000.18.9.1876.

159. Heterogeneity of hyperdiploid (51-67) childhood acute lymphoblastic leukemia / S. Raimondi, C. Pui, M. Hancock [et al.] // Leukemia. - 1996. - Vol. 10. - №2. - P. 213-224.

160. Prognostic importance of blast cell DNA content in childhood acute lymphoblastic leukemia / A. Look, P. Roberson, D. Williams [et al.] // Blood. -1985. - Vol. 65. - №5. - P. 1079-1086.

161. Risk- and response-based classification of childhood B-precursor acute lymphoblastic leukemia: a combined analysis of prognostic markers from the Pediatric Oncology Group (POG) and Children's Cancer Group (CCG) / K. Schultz, D. Pullen, H. Sather [et al.] // Blood. - 2007. - Vol. 109. - №3. - P. 926935. DOI: 10.1182/blood-2006-01 -024729.

162. Specific extra chromosomes occur in a modal number dependent pattern in pediatric acute lymphoblastic leukemia / N. Heerema, S. Raimondi, J. Anderson [et al.] // Genes, chromosomes & cancer. - 2007. - Vol. 46. - №7. - P. 684-693. DOI: 10.1002/gcc.20451.

163. High hyperdiploid acute lymphoblastic leukemia (ALL)-A 25-year population-based survey of the Austrian ALL-BFM (Berlin-Frankfurt-Münster) Study Group / B. Reismüller, M. Steiner, H. Pichler [et al.] // Pediatric blood & cancer. - 2017. - Vol. 64. - №6. DOI: 0.1002/pbc.26327.

164. Genetic and epigenetic characterization of hypodiploid acute lymphoblastic leukemia / S. Safavi, L. Olsson, A. Biloglav [et al.] // Oncotarget. - 2015. - Vol. 6. - №40. - P. 42793-42802. DOI: 10.18632/oncotarget.6000.

165. The genomic landscape of hypodiploid acute lymphoblastic leukemia / L. Holmfeldt, L.Wei, E. Diaz-Flores [et al.] // Nature genetics. - 2013. - Vol. 45. -№3. - P. 242-252. DOI: 10.1038/ng.2532.

166. MLL-Rearranged Acute Lymphoblastic Leukemia / F. El Chaer, M. Keng, K. Ballen [at al.] // Current hematologic malignancy reports. - 2020. - Vol. 15. -№2. - P. 83-89. DOI: 10.1007/s11899-020-00582-5.

167. Involvement of the MLL gene in adult T-lymphoblastic leukemia / S. Türkmen, B. Timmermann, G. Bartels [et al.] // Genes, chromosomes & cancer. -2012. - Vol. 51. - №12. - P. 1114-1124. DOI: 10.1002/gcc.21996.

168. Adverse prognostic impact of complex karyotype (>3 cytogenetic alterations) in adult T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) / E. Genesca, M.

Morgades, C. González-Gil [et al.] // Leukemia research. - 2021. - Vol. 109. -106612. DOI: 10.1016/j.leukres.2021.106612.

169. Hyper-CVAD plus nelarabine in newly diagnosed adult T-cell acute lymphoblastic leukemia and T-lymphoblastic lymphoma / Y. Abaza, H. M Kantarjian, S. Faderl [et al.] // American journal of hematology. - 2018. - Vol. 93.

- №1. - P. 91-99. DOI: 10.1002/ajh.24947.

170. Marks D. Management of adults with T-cell lymphoblastic leukemia / D. Marks, C. Rowntre // Blood. - 2017. - Vol. 129. - №9. - P. 1134-1142. DOI: 10.1182/blood-2016-07-692608.

171. Minimal residual disease assessed by multi-parameter flow cytometry is highly prognostic in adult patients with acute lymphoblastic leukaemia / F. Ravandi, J. Jorgensen, S. O'Brien [et al.] // British journal of haematology. - 2016.

- Vol. 172. - №3. - P. 392-400. DOI: 10.1111/bjh.13834.

172. Minimal residual disease tests provide an independent predictor of clinical outcome in adult acute lymphoblastic leukemia / F. Mortuza, M. Fapaioannou, I. Moreira [et al.] // Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology. - 2002. - Vol. 20. - №4. - P. 1094-1104. DOI: 10.1200/jœ.2002.20.4.1094.

173. Significance of recurrence of minimal residual disease detected by multiparameter flow cytometry in patients with acute lymphoblastic leukemia in morphological remission / N. Pemmaraju, H. Kantarjian, J. Jorgensen [et al.] // American journal of hematology. - 2017. - Vol. 92. - №3. - P. 279-285. DOI: 10.1002/ajh.24629.

174. Gene mutations and pretransplant minimal residual disease predict risk of relapse in adult patients after allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation for T cell acute lymphoblastic leukemia / M. Xu, H. Liu, Y. Liu [et al.] // Leukemia & lymphoma. - 2019. - Vol. 60. - №11. - P. 2744-2753. DOI: 10.1080/10428194.2019.1597270.

175. Minimal residual disease level determined by flow cytometry provides reliable risk stratification in adults with T-cell acute lymphoblastic leukaemia / H. Wang, Y. Zhou, X. Huang [et al.] // British journal of haematology. - 2021. - Vol. 193. - №6. - P. 1096-1104. DOI: 10.1111/bjh.17424.

176. Гальцева И.В. Стратегия мониторинга минимальной остаточной болезни у больных острыми лейкозами методом мультипараметрической проточной цитометрии. - Москва, 2022. - С. 1 -245.

177. Прогностическая значимость минимальной остаточной болезни перед трансплантацией аллогенных гемопоэтических стволовых клеток у больных острыми лейкозами / З. Конова, Е. Паровичникова, И. Гальцева [и др.] // Гематология и трансфузиология. - 2021. - Т. 66. - №4. С. 539-555. DOI: 10.35754/0234-5730-2021-66-4-539-555.

178. Клинические рекомендации: Острый лимфобластный лейкоз / ред. совет: В.Г. Савченко [и др.] - Москва, 2018.

179. Miller S. A simple salting out procedure for extracting DNA from human nucleated cells / S. Miller, D. Dykes, D. H. Polesky // Nucleic acids research. -1988. - Vol. 16. - №3. - 1215. DOI: 10.1093/nar/16.3.1215.

180. Breakpoint-specific multiplex polymerase chain reaction allows the detection of IKZF1 intragenic deletions and minimal residual disease monitoring in B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia / A. Caye, K. Beldjord, K. Mass-Malo [et al.] // Haematologica. - 2013. - Vol. 98. - №4. - P. 597-601. DOI: 10.3324/haematol.2012.073965.

181. Illumina / [Электронный ресурс] // Pooling-calculator : [сайт]. — URL: https://support.illumina.com/help/pooling-calculator/pooling-calculator.htm

182. 1000 Genome Project Data Processing Subgroup. The Sequence Alignment/Map format and SAMtools / H. Li, B. Handsaker, A. Wysoker [et al.] // Bioinformatics. - 2009. - Vol. 25. - №16. -P. 2078-9. DOI: 10.1093/bioinformatics/btp352.

183. Li H. Fast and accurate long-read alignment with Burrows-Wheeler transform / H. Li, R. Durbin // Bioinformatics. - 2010. - Vol. 26. - №5. - P. 589-95. DOI: 10.1093/bioinformatics/btp698.

184. Bolger A. Trimmomatic: A fl exible trimmer for Illumina Sequence Data / A. Bolger, M. Lohse, B. Usadel // Bioinformatics. - 2014. - Vol. 30. - №15. - P. 114-20. DOI: 10.1093/bioinformatics/btu170.

185. VarDict: A novel and versatile variant caller for next-generation sequencing in cancer research / Z. Lai, A. Markovets, M. Ahdesmaki [et al] // Nucleic Acids Res. - 2016. - Vol. 44. - №11. - e108. DOI: 10.1093/nar/gkw227.

186. Wang K. ANNOVAR: Functional annotation of genetic variants from high-throughput sequencing data / K. Wang, M. Li, H. Hakonarson // Nucleic Acids Res. - 2010. - Vol.38. - №16. - e164. DOI: 10.1093/nar/gkq603.

187. Acute lymphoblastic leukaemia in adult patients: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up / D. Hoelzer, R. Bassan, H. Dombret [et al.] // Annals of oncology: official journal of the European Society for Medical Oncology. - 2016. - Vol. 27. - Suppl 5. -V. 69-82. DOI: 10.1093/annonc/mdw025.

188. Effectiveness of high-dose methotrexate in T-cell lymphoblastic leukemia and advanced-stage lymphoblastic lymphoma: a randomized study by the Children's Oncology Group (POG 9404) / B. Asselin, M. Devidas, C. Wang [et al.] // Blood. - 2011. - Vol. 118. - №4. - P. 874-883. DOI: 10.1182/blood-2010-06-292615.

189. Association of Minimal Residual Disease With Clinical Outcome in Pediatric and Adult Acute Lymphoblastic Leukemia: A Meta-analysis / D. Berry, S. Zhou, H. Higley [et al.] // JAMA oncology. - 2017. - Vol. 3. - №7. - e170580. DOI: /10.1001/jamaoncol.2017.0580.

190. Characteristics and prognostic effects of NOTCH1/FBXW7 gene mutations in T-cell acute lymphoblastic leukemia patients / C. Wu, Y. Li, X. Dong [et al.] //

Zhonghua yi xue za zhi. - 2022. -Vol. 102. - №25. - P. 1910-1917. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20211025-02358.

191. Dorantes-Acosta E. Lineage switching in acute leukemias: a consequence of stem cell plasticity? / E. Dorantes-Acosta, R. Pelayo // Bone marrow research. -2012. - Vol. 2012. - 406796. DOI: 10.1155/2012/406796.

192. Acute lymphoblastic leukemia to acute myeloid leukemia: an unusual case report of lineage switching / S. Pandit, N. Wasekar, G. Badarkhe [et al.] // Hematology, transfusion and cell therapy. - Vol. 44. - №1. - P. 112-115. DOI: 10.1016/j.htct.2020.06.007.

Ш Протокол 0/1/1-2016

N0703462095

Индукция

Консолидация

_ ____ I и-/-1

дар у

---,за_. Д— да — ¡ДЦ^ ■

! 111 и? I'

1

Поддержка

Щ 7? 7

1~\№241

Алло-ТГСК

•для В-ОЛЛ (МП, лей > 30 и персистенция МРБ на 70+ДЗЗ+Д90+)

•для Т-ОЛЛ (МП, персистенция МРБ на 70+ДЗЗ+Д90+)

Я

к й

о *

О)

К К

О)

Я

О

н

о «

о й н

О)

ё к

к

^

О

К) о

Я та

о

X

Г6

ЕС

Г6

СП

о