Молекулярно-генетическое изучение клинических штаммов Mycobacterium Tuberculosis тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.07, кандидат биологических наук Иванов, Иван Юрьевич

• Иванов, Иван Юрьевич
• кандидат биологических наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Иванов, Иван Юрьевич

Список сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1.Эпидемическая ситуация по заболеваемости туберкулёзом за рубежом и в России.

1.2. Молекулярно-генетические методы, применяемые при исследованиях эпидемиологии туберкулёза.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Бактериальные штаммы.

2.2. Микробиологические методы.

2.2.1. Бактериоскопический метод.

2.2.2. Культуральный метод.

2.2.3. Рост на среде с салицилово-кислым натрием.

2.3. Биохимические методы.

2.3.1. Ниациновый тест.

2.3.2. Определение каталазной активности.

2.3.3. Определение термостабильности каталазы.

2.4. Определение чувствительности к противотуберкулёзным препаратам методом абсолютных концентраций на плотных средах.

2.5. Молекулярно-генетические методы типирования.

2.5.1. Метод RFLF-IS6110.

2.5.2. Метод RFLP-PGRS.

2.5.3. Метод сполиготипирования.

2.5.4. Метод VNTR.

2.5.5 Статистические методы.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ.

3.1. Характеристика штаммов М. tuberculosis, выделенных из образцов мокроты, полученных от заключённых больных туберкулёзом в тюрьме г. Серпухова (Московская область).

3.2. Характеристика штаммов М. tuberculosis, выделенных из образцов мокроты, полученных от заключённых больных туберкулёзом в тюрьме пос. Озерки (Тульская область).

3.3. Характеристика штаммов М. tuberculosis, выделенных из образцов мокроты, полученных от населения больного туберкулёзом г. Тула.

3.4. Характеристика штаммов М. tuberculosis, выделенных из образцов мокроты, полученных от населения больного туберкулёзом г. Калуга.

3.5. Характеристика штаммов М. tuberculosis, выделенных из образцов мокроты, полученных от населения больного туберкулёзом г. Нижний Новгород.

3.6. Характеристика штаммов М. tuberculosis RFLP- IS6110 семейства AI.

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

4.1. Сравнительный анализ частоты встречаемости штаммов М. tuberculosis разных генотипов, полученных от больных заключённых тюрем г. Серпухов и пос. Озерки (Тульская область).

4.2. Сравнительный анализ частоты встречаемости штаммов М. tuberculosis разных генотипов, полученных от больных Тулы и заключённых тюрьмы пос. Озерки.

4.3. Сравнительный анализ частоты встречаемости штаммов М. tuberculosis разных генотипов, полученных от больных Тулы, Калуги и

Нижнего Новгорода.

4.4. Сравнительный анализ частоты встречаемости штаммов М. tuberculosis разных генотипов, полученных от больных Дзержинского и

Павловского районов Нижнего Новгорода.

БЫБОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-генетическое изучение клинических штаммов Mycobacterium Tuberculosis»

Туберкулёз остаётся одним из наиболее распространённых и опасных заболеваний человека. Возбудителем туберкулёза инфицировано около трети (2 млрд.) населения земного шара [16]. Тяжёлое положение, связанное с ростом заболеваемости туберкулёзом, наблюдается в последние годы и в России. По данным литературы, заболеваемость им возросла с 34 в 1991 г. до 48,7 случаев в 1998 г. на 100 ООО населения и ситуация продолжает ухудшаться [11, 186].

В сложившейся ситуации для эффективного осуществления эпидемического анализа необходимы данные по идентификации и дифференциации клинических штаммов М. tuberculosis. Они позволяют быстро установить источник инфекции, пути передачи возбудителя инфекции и ареал его распространения [16]. К настоящему времени по рекомендации ВОЗ за рубежом на основании результатов, полученных с применением молекулярно-генетических методов типирования клинических штаммов микобактерий, создаётся база данных, содержащих результаты RFLP-IS6/./0 и сполиготипирования [231].

На данный момент опубликовано большое количество работ по молекулярно-генетическому типированию штаммов М. tuberculosis, проводимому в большинстве развитых стран и во многих развивающихся странах. В то же время в России такие работы только начинаются. Данные по молекулярно-генетическому типированию штаммов М. tuberculosis получены лишь для некоторых регионов РФ [7, 19, 208]. Кроме этих исследований было проведено совместное исследование Центральным НИИ туберкулёза РАМН с PHRI (New-York, U.S.A.) по генотипированию микобактерий, выделенных на отдельных территориях России [19]. Для такой большой по территории и численности населения страны как Россия этого явно недостаточно.

Таким образом, молекулярно-генетические исследования штаммов М. tuberculosis в России находятся на начальных этапах развития. Это обусловлено как экономическими причинами, так и отсутствием нормативной базы для проведения исследований с использованием молекулярно-генетических методов, что и определяет актуальность проведённого нами исследования.

Цель исследования. Определить спектр клинических штаммов Mycobacterium tuberculosis, циркулирующих среди больных туберкулёзом в средней полосе Европейской части России.

Задачи исследования:

1. Охарактеризовать штаммы М. tuberculosis с использованием микробиологических и молекулярно-генетических методов (сполиготипирования, RFLP-IS&//0, RFLP-PGRS и VNTR).

2. Определить генетические различия между штаммами М. tuberculosis, выделенными от больных из городов Тулы, Калуги, Нижнего Новгорода и от заключённых больных тюрем г. Серпухова (Московская область) и пос. Озерки (Тульская область).

3. Создать коллекцию клинических штаммов М. tuberculosis. Научная новизна.

С помощью современных методов выявлен спектр штаммов М. tuberculosis, циркулирующих среди больных в городах Тула, Калуга, Нижний Новгород и среди заключённых больных в тюрьмах г. Серпухова и пос. Озерки.

Охарактеризован новый генотип клинических штаммов М. tuberculosis - AI. Показано его широкое распространение среди больных, проживающих на изученных территориях. Выяснено, что среди изолятов генотипа AI преобладают штаммы, устойчивые к лекарственным препаратам.

Выявлена низкая степень кластеризации штаммов М. tuberculosis. Это свидетельствует о том, что в исследованных группах больных имеет место реактивация эндогенной инфекции.

Практическое значение работы.

Сформирована коллекция, состоящая из 527 штаммов М. tuberculosis, выделенных от больных туберкулёзом с 1999 по 2001 год. Создана компьютерная база данных, содержащая информацию о микробиологических свойствах, лекарственной устойчивости и принадлежности штаммов М. tuberculosis к разным генетическим группам. Получен акт №16 от 19 декабря 2003г. о внедрении результатов диссертации в научно-исследовательскую работу Федерального государственного унитарного предприятия «Государственный научный центр прикладной микробиологии» Минздрава Российской Федерации.

Генотипирование штаммов М. tuberculosis по всем молекулярно-генетическим маркерам с 2002 года внедрено в работу отдела белковой инженерии №38 Федерального государственного унитарного предприятия «Государственный научный центр прикладной микробиологии» Минздрава Российской Федерации.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Среди больных туберкулёзом городов Тулы, Калуги, Нижнего Новгорода и среди заключённых больных г. Серпухова и пос. Озерки преобладают штаммы М. tuberculosis генотипов W и AI.

2. Штаммы генотипа AI обладают следующими характеристиками: сполиготип LAM, RFLP-IS6770 профиль содержит характерный набор из 11 рестрикционных фрагментов молекулярной массой от 6010 до 920 пар нуклеотидных оснований, и ETR - локусы А, В, С, D, Е и F содержат по 2 тандемных повтора.

3. Лекарственной устойчивостью к пяти (STR, RIF, INH, KAN, ЕМВ) противотуберкулёзным препаратам первого ряда обладают 93,0 % клинических штаммов охарактеризованного генотипа AI. Множественную лекарственную устойчивость проявляют 66,0 % клинических штаммов этого генотипа.

Заключение диссертации по теме «Микробиология», Иванов, Иван Юрьевич

ВЫВОДЫ.

1. Определены генотипы 527 штаммов М. tuberculosis, полученных от больных туберкулёзом средней полосы Европейской части России с использованием метода RFLP-IS6J10. Штаммы с генотипом W составляют 44,4 %, с генотипом AI - 37,5 %. Остальные 18,1 % штаммов не относятся ни к одному из двух генотипов.

2. Кластеризованность штаммов, полученных от больных, составляет 60,0 %, а 40,0 % штаммов имеют уникальные RFLP-IS6//0 профили. Среди заключённых больных кластеризованность составляет 57,0 %. Уникальные RFLP-IS<5770 профили имеют 43,0 % штаммов.

3. Среди заключённых больных в тюрьме г. Серпухова (Московская область) преобладают штаммы генотипов W/Beijing (48,0 %) и AI (27,0 %). Штаммы, не относящиеся к этим генотипам, составляют 25,0 %. В пос. Озерки (Тульская область) преобладают штаммы AI (41,0 %) и W/Beijing (40,0 %) генотипов. Штаммы, не относящиеся к этим генотипам, составляют 19,0 %.

4. В г. Тула, среди больных, преобладают штаммы генотипа AI (55,0 %) и W/Beijing (31,0 %), в г. Калуга - штаммы W/Beijing (44,0 %) и AI (35,0 %). Штаммы, не относящиеся к этим генотипам, составляют 19,0 % и 21,0 %, соответственно. В г. Нижний Новгород превалируют штаммы W/Beijing (77,0 %) генотипа.

5. Частота встречаемости штаммов возбудителя туберкулёза генотипа А! выше среди больных в г. Тула, чем в городах Калуга и Нижний Новгород (р<0,05). Частота встречаемости штаммов возбудителя туберкулёза генотипа AI среди больных в г. Калуга выше, чем в г. Нижний Новгород (р<0,001).

6. Частота встречаемости штаммов генотипа W выше среди больных в г. Нижний Новгород, чем в городах Тула (р«0,001) и Калуга (р<0,001). Частота встречаемости штаммов генотипа W выше среди больных в г. Калуга, чем в г. Тула (р<0,05).

7. Штаммы М. tuberculosis генотипа AI обладают следующими характеристиками: RFLP-IS6770 профиль содержит набор из 11 рестрикционных фрагментов молекулярной массой 6010, 4840, 4640, 4510, 4120, 3280, 2750, 2620, 2000, 1280 и 920 пар нуклеотидных оснований. Штаммы имеют сполиготип LAM. По 2 тандемных повтора содержат ETR - локусы А, В, С, D, Е и F.

8. Штаммы М. tuberculosis генотипа AI обладают устойчивостью к пяти противотуберкулёзным препаратам в 45,5 % случаев, в 29,0% - к четырём, в 11,0% - к трём, в 7,0 % - к двум и в 5,0 % случаев - к одному препарату. Всего устойчивостью к противотуберкулёзным препаратам обладают 93,0 % штаммов. Среди штаммов М. tuberculosis генотипа AI обладают устойчивостью к STR - 93,0 %, к RIF - 92,0 %, к INH -88,0%, к KAN - 74,0% и ЕМВ - 61,0% штаммов. Множественной лекарственной устойчивостью обладают 66,0 % штаммов.

9. Создана коллекция клинических штаммов М. tuberculosis.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Иванов, Иван Юрьевич, 2004 год

1. Ашмарин И.П., Воробьев А.А. Статистические методы в микробиологических исследованиях. JI. - 1962. - 176 с.

2. Владимиров Ю.А., Добрецов Г.Е. Флуоресцентные зонды в исследовании биологических мембран. М.: - Наука. - 1980. - 268 с.

3. Донченко А.С., Пузырёв А.Т. Геномная дактилоскопия в эпидемиологии и эпизоотологии туберкулёза // Мол. генетика, микробиол. и вирусол. 1998. - № 2. - С. 2-7.

4. Ильина Т.С., Смирнов Г.Б. Мигрирующие генетические элементы и их роль в эволюции бактерий. // В сб.: Итоги науки и техники, сер. Микробиол. 1979. - С. 99-153.

5. Маянский А. Н. Туберкулёз (Микробиологические и иммунопатогенетические аспекты). // Иммунология. 2001. - № 2. - С. 53-63.

6. Методические рекомендации по проведению микробиологических исследований на туберкулёз. М.: - 2001. - 68 с.

7. Нарвская О.В., Мокроусов И.В., Лимещенко Е.В., Стеклова JI.H., Оттен Т.Ф., Гращенкова О.В., Вишневский Б.И. Молекулярная эпидемиология туберкулёза // БЦЖ о туберкулёзе. -2000.-№7-8.-С.4-6.

8. Нарвская О.В., Мокроусов И.В., Оттен Т.Ф., Вишневский Б.И. Генетическое маркирование полирезистентных штаммов Mycobacterium tuberculosis, выделенных на Северо-Западе России // Проблемы туберкулёза. 1999. - № 3. - С. 39-41.

9. Пелли М. Наблюдение за туберкулёзом в уязвимых группах в объединённом королевстве, опыт и рекомендации // В сб.: Новые информационные технологии и мониторинг туберкулёза: Материалы Российской конференции с международным участием. М. -2000. - С. 55-56.

10. П.Перельман М.И. Ситуация с туберкулёзом в России и выполнение федеральной программы по борьбе с ним // Проб, туберкулёза 2001. - №8. - С. 3-5.

11. Приказ №109 от 21 марта 2003 г. О совершенствовании противотуберкулёзных мероприятий в Российской Федерации. М. - 2003.- 347 с.

12. Скалдина А.И. Основные показатели противотуберкулезной работы органов и учреждений здравоохранения Тульской области за 1999 год // Деп. здравохран. админ. Тульской обл. Тула. - 2000. - 50 с.

13. Сон И. М. Заболеваемость туберкулёзом // ВИНИТИ.-1997.- № 6.- С. I-XIV.

14. Туберкулёз. Патогенез, защита, контроль: Пер. с англ./ Под ред. Барри Р. Блума. М.: Медицина. - 2002. - 696 с.

15. Хоменко А.Г. Туберкулёз как международная и национальная проблема. // Пробл. Туб.-1994.-№ 2.- С. 2-4.

16. Хоменко А.Г., Дорожкова И.Р., Макаревич Н.М., Дубина Й., Шлосарек М. Коллективный опыт фаготипирования и идентификации микобактерий туберкулеза, выделенных на территории СССР и ЧССР // Проблемы туберкулеза. 1987. - № 11. - С. 51-56.

17. Черноусова JI.H., Андреевская С.Н., Смирнова Т.Г., Катулина Н.И., Шудрова М.А. Генотипирование микобактерий, выделенных от больных туберкулёзом из пенитенциарного учреждения // Проблемы туберкулёза. 2001. - №7. - С. 60-62.

18. Шагинян И.А. Геномный порлиморфизм в решении фундаментальных и прикладных проблем микробиологии и эпидемиологии // Журн. микробиол. 1996. - № 3. - С. 21-24.

19. Шагинян И.А., Нестеренко JI.H., Гришина Т.Д., Сафонова С.Г., Голышевская В.И., Гинцбург А.Л., Хоменко А.Г., Прозоровский А.В. Исследование геномного полиморфизма штаммов Mycobacterium tuberculosis II Журн. микробиол. 1996. - №3. - С. 65-68.

20. Швебель В. Эпидемиологический надзор за туберкулёзом в Европе. // В сб.: Новые информационные технологии и мониторинг туберкулёза: Материалы Российской конференции с международным участием. М. - 2000. - С. 35.

21. Шемякин И.Г., Степаншина В.Н., Иванов И.Ю., Липин М.Ю., Коробова О.В., Анисимова

22. B.А. Характеристика клинических изолятов Mycobacterium tuberculosis с использованием молекулярно-биологических методов // Мол. генетика, микробиол. вирус. 2003. - № 1.1. C. 32-40.

23. Шилова М.В. Распространённость туберкулёза в России в конце XX века. // В сб.: Новые информационные технологии и мониторинг туберкулёза: Материалы российской конференции с международным участием. М. - 2000. - С. 31-35.

24. Agasino C.B., A. Ponce de Leon, B. Jasmer, and P.M. Small. Epidemiology of M. tuberculosis which do not contain IS6110 in San Francisco // Int. J. Tuberc. Lung Dis. 1998. Vol.2. - P. 518-520.

25. Aita J., L. Barrera, A. Reniero, B. Lopez, J. Biglione, G. Weisburd, J.C. Rajmil, C. Largacha, V. Ritacco. Hospital transmission of multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis in Rosario, Argentina // Medicina. 1996. - Vol. 56. - P.48-50.

26. Anastasis D., Pillai G., Rambiritch V., Abdool Karim S.S. A retrospective study of human immunodeficiency virus infection and drug-resistance tuberculosis in Durban, South Africa // Int. J. Tuberc. Lung Dis.- 1997.- Vol.1.- p. 220-224.

27. Anderson E. S. Use of phages in epidemiological studies // In: Bacteriphages Adams M.H-, Interscience. - New York. - 1959. - P. 395.

28. Anh Dang Due, M.W. Borgdorff, L.N. Van, N.T.N. Lan, T. van Gorkom, K. Kremer, and D. van Soolingen. Mycobacterium tuberculosis Beijing Genotype Emerging in Vietnam // Emerg. Infect. Dis. 2000. - Vol. 6. - No. 3. - P. 302-305.

29. Baess I. Subdivision of Mycobacterium, tuberculosis by means of bacteriophages. With special reference it epidemiological studies // Acta Pathol. Microbiol. Scand. 1969. - Vol. 76. - P. 464474.

30. Bates J.H., Mitchison D.A. Geographic distribution of bacteriophage types of Mycobacterium tuberculosis II Am. Rev. Respir. Dis. 1969. - Vol. 100. - P. 189-193.

31. Bauer J., A. B. Andersen, K. Kremer, and H. Miorner. Usefulness of spoligotyping to discriminate IS 6110 low-copy-number Mycobacterium tuberculosis complex strains cultured in Denmark // J. Clin. Microbiol. 1999. - Vol. 37. - No. 8. - P. 2602-2606.

32. Behr M.A., and P.M. Small. Molecular fingerprinting of Mycobacterium tuberculosis: how can it help the clinician? // Clin. Infect. Dis. 1997. - No. 25. - P. 806-810.

33. Benson С. A. Disease due to the Mycobacterium complex in patients with AIDS: epidemiology and clinical symptoms // Clin. Infect. Dis.- 1994. -Vol. 18. (Suppl. 3). - P. 218-222.

34. Bercion R., Kuaban C. Initial resistance to antituberculosis drugs in Yaounde, Cameroon in 1995 // Int. J. Tuberc. Lung Dis.- 1997. Vol.1. - P. 110-114.

35. Bloom B. R., Murray C. J. L. Tuberculosis: commentary on a reemergent killer. // Science. -1992. Vol. 257. - P. 1055-1064.

36. Brock N.N., Reeves M., La Marre M., De Voe B. Tuberculosis case detection in a State prison system // Public Health Reports.-1998,- Vol. 113.- No. 4. P. 359-364.

37. Canetti G., Froman S., Grosset J., Handuroy P., Langerova M., Mahler H.T., Meissner G., Mitchison D.A., and Sula L. Mycobacteria: laboratory methods for testing drug sensitivity and resistance // Bull. WHO. -1963. P.565.

38. Carpels, K. Fissette, V. Limbana, A. Van Deun, W. Vandenbulcke, F. Portaels. Drug resistant tuberculosis in sub-Saharan Africa: an estimation of incidence and cost for the year 2000 // Tubercle and Lung Disease 1995. - Vol. 76 - No. 6. - P. 480-486.

39. Centres for Disease Control and Prevention. Multidrug-resistant tuberculosis outbreak on an HIV. Ward Madrid Spain, 1991-1995 // MMWR.- 1996.-Vol. 45.-P.330-333.

40. Chaulet P., Bonlahbal F., Crosset S. Surveillance of drug resistance for tuberculosis control: Why and How? // Int. J. Tuberc. Lung Dis.- 1996.-Vol.- 78.-P. 487-492.

41. Cohn D. L., O'Brien R. J. The use of restriction fragment lenght polymorphism (RFLP) analysis for epidemiological studies of tuberculosis in developing countries // Int. Journ. of Tuber, and Lung Desiase. 1998. - Vol. 2. - No. 1. - P. 16-26.

42. Collins D. M., Stephens D. M. Identification of insertion sequence, IS 1081, in Mycobacterium bovis IIFEMS Microbiol. 1991. - Vol. 31. - P. 11-16.

43. Coninx R., C. Mathieu, M. Debacker, F. Mirzoev, A. Ismaelov, R. de Haller, D. R. Meddings. First-line tuberculosis therapy and drug-resistant Mycobacterium tuberculosis in prisons // The Lancet 1999. - Vol. 353. - P. 969-973.

44. Conix R., G. E. Pfyffer, C. Mathieu, D. Savina, M. Debacker, F. Jafarov, I. Jabrailov, A. Ismailov, F Mirzoev, R. de Haller, F. Portaels. Drug resistant tuberculosis in prisons in Azerbaijan: case study // BMJ 1998. - Vol. 316. - P. 1423-1425.

45. Dalcolm M., Fraga H., Hijar M.A. AIDS is taking on the same profile as ТВ, increasingly reaching the poor in Brazil // ТВ and HIV 1995. - No. 5. - P. 20-22.

46. Demissie М., Gebeyehu M., Berhane Y. Primary resistance to anti-tuberculosis drugs in Addis-Ababa, Ethiopia// Int. J. Tuberc. Lung Dis. 1997. - Vol.1. - P. 64-67.

47. Driscoll R. Jeffrey, McGarry M. A., Taber H. W. Letters to the editor. DNA typing of a nonviable culture of Mycobacterium tuberculosis in a homeless shelter outbreak // J. Clin. Microbiol. 1999. - Vol. 37. - No. 1. - P. 274 -275.

48. Drobniewsky F., Tayler E., Ignatenko N., Paul J., Connolly M., Nye P., Lyagoshina Т., Besse C. Tuberculosis in Sibiria: I. An epidemiological and microbiological assessment // Tuberc. Lung Dis. 1996. - Vol. 77. - P. 199-206.

49. Feizabadi M. M., L D. Robertson, R. Edwards, D. V. Couslas, snd D. J. Hampson. Genetic differentiation of Australian isolates of Mycobacterium tuberculosis by pulsed-field gel electrophoresis // J. Med. Microbiol. 1997. 46. - P. 501-505.

50. Filliol I., С. Sola and N. Rastogi. Detection of a previously unamplified spacer within the DR locus of Mycobacterium tuberculosis: Epidemiological implications // J. Clin. Microbiol. -2000. Vol. 38. - No. 3. - P. 1231-1234.

51. Frieden T. R., Barron H. Lerner, Bret R. Rutherford. Lessons from the 1800s: tuberculosis control in the new millennium // The Lancet. 2000. - Vol. 355. - P. 1085-1092.

52. Friedman C.R., M.Y. Stoeckle, W. D. Johnson, Jr., and L.W. Riley. Double-repetitive-element PCR method for subtyping Mycobacterium tuberculosis clinical isolates // J. Clin. Microbiol. —1995. Vol. 33. - No. 5. - P. 1383-1384.

53. Friedman C.R., Stoeckle K.Y., Kreiswirth B.N., et al. Transmission of multidrug-resistant tuberculosis in a large urban setting // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996. - 152. - P. 355359.

54. Frothingham R. Differentiation of strains in Mycobacterium tuberculosis complex by DNA sequence polymorphisms, including rapid identification of Mycobacterium bovis BCG // J. Clin. Microbiol. 1995. - Vol. 33. - No. 4. - P. 840-844.

55. Frothingham R., W. A. Meeker O'Connel. Genetic diversity in the Mycobacterium tuberculosis complex based on variable numbers of tandem DNA repeats // Microbiology. 1998. - 144. - P. 1189-1196.

56. Genewein A., A. Telenti, C. Bernasconi, C. Mordasini, S. Weiss, Anne-Marie Maurer, H. L Rieder, K. Schopfer, Thomas Bodmer. Molecular approach to identifying route transmission of tuberculosis in the community // Lancet 1993. - Vol. 342. - P. 841-844.

57. Gillespie S.H., A. Dickens, and T.D. McHugh. False Molecular Clusters due to Nonrandom Association of IS6110 with Mycobacterium tuberculosis II J. Clin. Microbiol. 2000. - Vol. 38. -No. 6. - P.2081-2086.

58. Glynn J. R., J. Whiteley, P. J. Bifani, K. Kremer, and D. van Soolingen. Worldwide occurrence of Beijing/W strains of Mycobacterium tuberculosis: A systematic review // Emerg. Infect. Dis. 2002. - Vol.8. - No. 8. - P. 843-849.

59. Glynn R, J. Bauer, A. S. de Boer, M. W. Borgdorff, P.E.M. Fine, P. Godfrey-Faussett, E„ Vynnycky. Interpreting DNA fingerprint clusters of Mycobacterium tuberculosis И Int. J. Tuberc. Lung Dis. 1999. - Vol.3. - No.12. - P. 1055-1060.

60. Godfrey-Faussett P., N. G. Stoker. Aspects of tuberculosis in Africa. 3. Genetic 'fingerprinting' for clues to the pathogenesis of tuberculosis // The Royal Society Of Tropical Medicine and Hygiene. 1992. - Vol. 86. - P.472-475.

61. Godlee F. Tuberculosis "A global emergency" // Brit. Med. J. - 1993. - Vol. 306. - P. 1147.

62. Gordon S. V., B. Heym, J. Parkhill, B. Barrell and S. T. Cole. New insertion sequences and a novel repeated sequence in the genome of Mycobacterium tuberculosis H37Rv // Microbiology -1999.-No. 145.-P. 881-892.

63. Grange J.M., Collins C.H., McSwiggan D. Bacteriophage typing of Mycobacterium tuberculosis strains isolated in South East England // Tubercle. 1976. - Vol. 57. - P. 59-66.

64. Granich R. M., Balandrano S., Santaella A.J., Binkin N.J., Castro K.G., A. Marques-Fiol, G. Anzaldo, M. Zarate, M. L. Jaimes, O. Velasques-Monroy, L. Salazar, C. Alvares-Lucas, P. Kuri,

65. A. Flisser, J. Santos-Preciado, С. Ruiz-Matus, R. Tapia-Conyer, J.W. Tappero. Survey of drug resistance of Mycobacterium tuberculosis in 3 Mexican states, 1997 // Arch. Intern. Med. -2000. Vol. 160. - P. 639-582.

66. Gutierrez M.C., V. Vincent, D. Aubert, J. Bizet, O. Gaillot, L. Lebrun, C. Le Pendeven, M.r

67. Hayward A.C. Restriction fragment length polymorphism typing of Mycobacterium tuberculosis. II Thorax 1995. - 50. -P. 1211-1218.

68. Hayward A.C., J.M. Watson. Typing of mycobacteria using spoligotyping // Thorax 1998.- Vol. 53. P. 329-330.

69. Hellyer T.J., L.E. Des Jardin, M.K. Assaf, J.H. Bates, M. D. Cave, and K.D. Eisenach, specificity of IS6J 10-based amplification assays for Mycobacterium tuberculosis complex // J. Clin. Microbiol. 1996. - Vol. 34. - No. 11 P. 2843-2846.

70. Iseman M. D. Evolution of drug-resistant tuberculosis: A tale of two species // Proc. Natl. Acad. Sci. -1994. Vol. 91. - P. 2428-2429.

71. Jensen M. A., Webster J.A., Straus N. Rapid identification of bacteria on the basis of polymerase chain reaction amplified ribosomal DNA spacer polymorphisms // Appl. Environ. Microbiol. - 1993. - Vol. 59. - P. 945-952.

72. Jones W.D. Further studies of mycobacteriophage 33 D (Warsaw) for differentiation of BCG from Mycobacterium bovis and Mycobacterium tuberculosis // Tubercle. -1979. Vol. 60. - P. 55-58.

73. Kam К. M., C. W. Yip. Surveillance of Mycobacterium tuberculosis drug resistance in Hong Kong, 1986-1999, after the implementation of directly observed treatment // IUTLD -2001. Vol. 5. - No. 9. - P. 815-823.

74. Kato-Maeda M., P. J. Bifani, B. N. Kreiswirth, and P. M. Small. The nature and consequence of genetic variability within Mycobacterium tuberculosis II J. of Clinic. Invest.2001. Vol. 107. - No. 5. - P. 533-537.

75. Kato-Maeda M., J. T. Rhee, T. R. Cingeras, H. Salamon, J. Drenkow, N. Smittipat, P. M. Small. Comparing genomes within the species Mycobacterium tuberculosis II Genome Research -2001.-11.-P. 547-554.

76. Kato-Maeda M., Qian Gao, P. M. Small. Microarray analysis of pathogens and their interaction with hosts // Cell. Microbiology 2001. - No. 3. - P. 1-8.

77. Kent P. Т., G. P. Kubica. Public health Mycobacteriology. A guide for the level III laboratory // U. S. Department of Health Human Services. Public Health Service. - Center for Disease Control. - Atlanta. - Georgia 30333. - 1985. - 210 P.

78. Kim S.J., Bai G.H., Hong Y.P. Drug-resistant tuberculosis in Korea, 1994 // Int. J. Tuberc. Lung Dis. 1997. - Vol. 1. - P. 302-308.

79. Kruuner A., S.E. Hoffner, H. Sillastu, M. Danilovits, K. Levina, S.B. Svenson, S. Ghebremichael, T. Koivula, and G. Kallenius. Spread of drug-resistant pulmonary tuberculosis in Estonia // J. Clin. Microbiol. 2001. - Vol. 39. - No. 9. - P. 3339-3345.

80. Laszlo A., I. N. de Kantor. A random sample survey of initial drug-resistance among tuberculosis cases in Latin America // Bui. WHO. -1994. 72 (4). - P. 603-610.

81. Legrand E., I. Filliol, C. Sola, and N. Rastogi. Use of spoligotyping to study the evolution of the direct repeat locus by IS61J0 transposition in Mycobacterium tuberculosis II J. Clin. Microbiol. 2001. - Vol. 39. - No. 4. - P. 1595-1599.

82. Loytonen M. and Maasilta P. Multi-Drug resistant tuberculosis in Finland a forecast // Soc. Sci. Med., 1998, vol. 46, No. 6, p. 695-702.

83. Mankiewicz E. Bacteriophages types of mycobacteria // Can. J. Public Health. 1972. - Vol. 63. - P. 342-354.

84. Manns B. J., Fanning E. A., Cowie R. L. Antituberculosis drug resistance in immigrants to Alberta, Canada, with tuberculosis, 1982-1994 // Int. J. Tuberc. Lung Dis. 1997. - Vol. 1. - P. 225-230.

85. March F., Pere Coll, Rafael A. Cuerrero,Esther Busquets, Joan A. Cayla, and Guillem Prats. Predictors of tuberculosis transmission in prisons: an analysis using conversational and molecular methods // AIDS 2000. - Vol. 3. - No. 5. - P. 525-535.

86. Mathema В., P. J. Bifani, J. Driscoll, L. Steinlein, N. Kurepina, S. L. Moghazeh, E. Shashkina, S. A. Marras, S. Campbell, B. Mangura, K. Shilkret, J. T. Crawford, R.

87. Frothingham, and В. N. Kreiswirth. Identification and evolution of an IS6110 low-copy-number Mycobacterium tuberculosis cluster // J. Int. Dis. 2002. - Vol. 185. - P. 641-649.

88. McHugh T.D., L.E. Newport, and S.H. Gillespie. IS6110 homologs are present in multiple copies in mycobacteria other than tuberculosis-causing mycobacteria // J. Clin. Microbiol. -1997. Vol. 35. - No. 7. - P. 1769-1771.

89. Miles В. M., В. I. Truman, B. Maguire, G. T. DiFerdinando, G. Wormser, R. Broaddus, D. L. Morse. Increasing incidence of tuberculosis in a prison inmate population association with HIV infection // JAMA. 1989. - Vol. 261. - No. 3. - P. 393-397.

90. Moss A.R., Alland D., Telzak E., Hewlett, Jr., D., Sharp V., Chiliade P., Labombardi V., Kabus D., Hanna В., Palumbo L., Brudney K., Weltman A., Stoeckle K., Chirgwin K.,

91. Simberkoff M., Moghazeh S., Eisner W., Lutfey M., Kreiswirth B. A city-wide outbreak of multiple-drug-resistant strain of Mycobacterium tuberculosis in New York // Int. J. Tuberc. Lung Dis. 1997.-Vol. 1(2).-P. 115-121.

92. Moss A.R., J.A. Hahn, J.P. Tulsky, C.L. Daley, P. M. Small, and P.C. Ropewell. Tuberculosis in the homeless a prospective study // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. -Vol. 162. - No.3 - P. 460-464.

93. Niemann S., E. Richter, S. Rusch-Gerdes. Stability of IS6110 restriction fragment length polymorphism patterns of multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis strains // J. Clin. Microbiol. 1999. - Vol. 37. - No. 9. - P. 3078-3079.

94. Niemann S., S. Rusch-Gerdes, E. Richter. IS6110 fingerprinting of drug-resistant Mycobacterium tuberculosis strain isolated in Germany during 1995 // J. Clin. MicrobioL-1997. Vol. 35. - No. 12. - P. 3015-3020.

95. Nunn P., M. Felten. Surveillance of resistance to antituberculosis drugs in developing countries. // Tubercle and Lung Disease. 1994. - 75. -P. 163-167.

96. Olson, E. S., K. J. Forbes, B. Watt, and Т. H. Pennington. Population genetics of Mycobacterium tuberculosis complex in Scotland analysed by pulsed-field gel electrophoresis // Epidemiol. Infect. 1995. - 114. - P. 153-160.

97. Otal I., Martin C., Vincent-Levy-Frebault V., Thierry D., Gicquel B. Restriction fragment length polymorphism analysis using IS6110 as an epidemiological marker in tuberculosis // J. Clin. Microbiol. 1991. -Vol. 29.-P. 1252-1254.

98. Outbreak of multidrug-resistant tuberculosis at a hospital New York City, 1991. // Morb. Mortal. Wkly. Rep. - 1993. - Vol. 42. - P. 427-434.

99. Palittapongarnpim P., P. Luangsook, S. Tansuphaswadicul, C. Chuchottaworn, R. Prachaktam, B. Sathapatayavongs. Restriction fragment length polymorphism study of

100. Mycobacterium tuberculosis in Thailand using IS6110 as probe // J. Tuberc. Lung Dis. 1997. -Vol. 1 (4). - P. 370-376.

101. Peffer N. J., Hanvey J. C., Bisi J. E., Thomson S. A., Hassman C. F., Noble S. A., Babiss S. E. Strand-invasion of duplex DNA by peptide nucleic acid oligomers // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993. - Vol. 90. - P. 10648-10652.

102. Peters M., Schiirmann D., Mayr A.C., Hetzer R., Pohle H.D., Ruf B. Immunosuppression and mycobacteria other than Mycobacterium tuberculosis: results from patients with and without HIV infection // Epidemiol. Infect. 1989. - Vol. 103. - P. 293-300.

103. Pineda-Garcia L., A. Ferrera, and S.E. Hoffner. DNA Fingerprinting of Mycobacterium tuberculosis strains from patients with pulmonary tuberculosis in Honduras // J. Clin. Microbiol. 1997. - Vol. 35. - No. 9. - P. 2393-2397.

104. Pitchenik A.E., Burr J., Laufer M., Miller G., Cacciatore R., Bigler W.J., Witte J.J., Cleary T. Outbreaks of drug-resistant tuberculosis at AIDS center. Letter // Lancet. 1990. - Vol. 336. -P. 440-441.

105. Plikaytis B.B., J.T. Crawford, C.L. Woodley, W.R. Batler, K.D. Eisenach, M.D. Cave, and T.M. Shinnick. Rapid, amplification-based fingerprinting of Mycobacterium tuberculosis II J. General Microbiol. 1993. - Vol. 139. - P. 1537-1542.

106. Plikaytis B.B., Marden J.L., Crawford J. T. Multiplex PCR asssay specific for the multidrug-resistant strain W of Mycobacterium tuberculosis II J. Clin. Microbiol. 1994. - 32. -P. 1542-1546.

107. Raviglione M. С., H. L. Rieder, K. Styblo, A. G. Khomenko, K. Esteves, A. Kochi. Tuberculosis trends in Eastern Europa and the former USSR // Tuberc. & Lung Disease. 1994. -75.-P. 400-416.

108. Reyes H., Coninx R. Pitafalls of tuberculosis programmes in prisons // BMJ. 1997. - Vol. 315.-P. 1447-1450.

109. Rodrigues L. C. Smith P. G. Tuberculosis in developing countries and methods for its control // Tans. Roy. Soc. Trop. Med. Hyg. 1990. -Vol. 84. - P. 739-744.

110. Ross В. C., Raios K., Jackson K., Dwyer B. Molecular cloning of highly repeated DNA element from Mycobacterium tuberculosis and it use as an epidemiological tool // J. Clin. Microbiol. 1992. - Vol. 30. - P. 942-946.

111. Salamon, H., M. R. Segal, A. Ponce de Leon, and P. M. Small Accommodating error analysis in comparison and clustering of molecular fingerprints // Emerg. Infect. Dis. 1998. -4.-P. 159-168.

112. Saunders N. A., Metherell L., Patel S. Investigation of an outbreak of multidrug resistant tuberculosis among renal patients using rpoB gene sequencing and IS6110 inverse PCR // J. Infect. -1997. Vol. 35(2). - P. 129-133.

113. Sebban M., I. Mokrousov, N. Rastogi, C. Sola. A data-mining approach to spacer oligonucleotide typing of Mycobacterium tuberculosis II Bioinformatics. 2002. - Vol. 18. -No. 2. - P. 235-243.

114. Shilova M. V., C. Dye. The resurgence of tuberculosis in Russia // Phil. Trans. R. Soc. Lond. 2001. - 356. - P. 1069-1075.

115. Small P., P.I. Fujiwara. Management of tuberculosis in the United States // N. Engl. J. Med. 2001. - Vol. 345. - No.3. - P. 189-200.

116. Soini H., Pan X., Amin A., Graviss E.A., Siddiqui A., and Musser J.M. Characterization of Mycobacterium tuberculosis isolates from patients in Houston, Texas, by spoligotyping // J. Clin. Microbiol. 2000. - Vol. 38. - No. 2. - P. 669-676.

117. Soini H., Xi Pan, L. Teeter, J.M. Musser, and E.A. Ggraviss. Transmission Dynamics and Molecular characterization of Mycobacterium tuberculosis isolates with low copy numbers of IS6110II J. Clin. Microbiol. 2001. - Vol. 39 - No. 1. - P. 217-221.

118. Sola C., Devallois A., Horgen L., Maisetti J., Filliol I., Legrand E., Rastogi N. Tuberculosis in the Caribbean: using spacer oligonucleotide typing to understand strain, origin and transmission // Emerg. Infect. Dis. 1999. - Vol. 5. - P. 404-414.

119. Steinlein L. M. and J.T. Crauford. Reverse dot blot assay (insertion site typing) for precise detection of sites of IS61 JO insertion in the Mycobacterium tuberculosis genome // J. Clin. Microbiol. 2001. - Vol. 39. - No. 3. - P. 871-878.

120. Stepanshina V.N., Panfertsev E.A., Korobova O.V., Shemyakin I.G., Stepanshin Yu.G., Medvedeva I.M., Dorozhkova I.R. Drug-resistant-strains of Mycobacterium tuberculosis isolated in Russia // Int. J. Tuber. Lung Dis. 1999. - Vol. 3(1). - P. 149-152.

121. Takeya K., Koike M., Mori R., Yuga Y. and Toda T. Light and electron microscope studies of Mycobacterium mycobacteriophage interactions. II. Electron Microscope Studies // J. Bacterid. - 1959. - V.78. - No 3. - P.313-319.

122. Tanaka M. Т., P. M. Small, H. Salamon, and M. W. Feldman. The dynamics of repeated elements: Applications to the epidemiology of tuberculosis // PNAS. 2000. - Vol. 97. - No. 7. - P. 3532-3537.

123. Telenti A. Genetics of drug resistance in tuberculosis // Clinics in Chest Medicin. 1997. -Vol. 18.-P. 55-64.

124. Telenti A., Imboden P., Marchesi F., Lowrie D., Cole S., Colston M.J., Matter L., Schopfer K., Bodmer T. Detection of rifampicin-resistance mutation in Mycobacterium tuberculosis II Antimicrob. Agents Chemother. 1993. - Vol. 341. - P. 647-650.

125. Telenti A., Persing D.H. Novel strategies for the detection of drug resistance in Mycobacterium tuberculosis II Res. Microbiol. 1996. - Vol. 147. - P. 73-79.

126. Telzak E.E., Sepcowitz K., Alpert P., Mannheimer S., Medard F., El-Sadr W., Blum S., GagliardiA., Salomon N., Turett G. Multydrug-resistant tuberculosis in patients without HIV infection // N. Engl. J. Med. 1995. - Vol. 333. - P. 907-911.

127. Thierry D., M.D. Cave, K.D. Eisenach, Jack T. Crawford, J.H. Bates, B. Gicquel, J.L. Guesdon. IS 6110, an IS-like element of Mycobacterium tuberculosis complex // Nucleic Acids Research 1990. - Vol. 18, - No. 1, - P. 188.

128. Tokunaga Т., Maruyama Y., Murohashi T. Classification of subtypes of human tubercle bacilli by phage susceptibility //Am. Rev. Respir. Dis. 1968. - Vol. 97. - P. 469-471.

129. Vandra E., Fodor T. Phage typing of Mycobacterium tuberculosis strains isolated in Hungary // Acta Microbiol. Acad. Sci. Hung. -1971. Vol. 18. - P. 155-158.

130. Viskum K., Кок-Jensen A. Multidrug-resistant tuberculosis in Denmark 1993-1995 // Int. J. Tuberc. Lung Dis.- 1997.-Vol. l.-P. 299-301.

131. Wiid I. J., C. Werely, N. Beyers, P. Donald, and P. D. van Helden. Oligonucleotide (GTG)5 as a marker for Mycobacterium tuberculosis strain identification // J. Clin. Microbiol. 1994. -Vol. 32.-No. 5.-P. 1318-1321.

132. Williams, D. L, T. P. Gillis, and W. G. Dupree. Ethanol fixation of sputum sediments for DNA-based detection of Mycobacterium tuberculosis II J. Clin. Microbiol. 1995. 33:1558-1561.

133. Winder F.G., Mode of action of the antimycobacterial agents and associated aspects of the molecular biology of the Mycobacteria II In Ratledge C., Stanford J. (ed.): The Biology of the Mycobacteria. New York. - Academic Press. - 1982. - P. 354-438.

134. Wittung P., Nielsen P.E., Buchardt O., Egholm M., Norden B. DNA-like double helix formed by peptide nucleic acid // Nature.-1994. Vol. 368. - P. 561-563.

135. Woods G.L., Washington J.A. Mycobacteria other than Mycobacterium tuberculosis: a review of microbiologic and clinical aspects // Rev. Infect. Dis.-1987. Vol. 9. - P. 275-294.

136. World Health Organization Tuberculosis Programme and International Union Against Tuberculosis and Lung Disease // Guidelines for surveillance of drug resistance in tuberculosis. Document WHO/TB/94. 178. - Geneva. - 1994.

137. Yeh R. W., A. P. de Leon, C.B. Agasino, J.A. Hahn, C.L. Daley, P.C. Hopewell, and P.M. Small. Stability of Mycobacterium tuberculosis DNA genotypes // J. Infect. Dis. 1998. - Vol. 177.-P. 1107-1111.

138. Yeh R.W., P.C. Hopewell, C.L. Daley. Simultaneous infection with two strains of Mycobacterium tuberculosis identified by restriction fragment length polymorphism analysis // IUATLD. 1999. - 3 (6). - P. 537-539.

139. Young-Kil P., Gill-Han Bai, and Sang-Jae Kim. Restriction fragment length polymorphism analysis of Mycobacterium tuberculosis from countries in the Western Pacific region // J. Clin. Microbiol. 2000. - Vol. 38. - No. 1. - P. 191-197.

140. Yuen L.K. W., B.C. Ross, K.M. Jackson, and B. Dwyer. Characterization of Mycobacterium tuberculosis strains from Vietnamese patients by Southern blot hybridization // J. Clin. Microbiol. -1993. Vol. 31 - P. 1615-1618.

141. Yuen L. K. W., D. Leslie, P.J. Coloe. Bacteriological and molecular analysis of rifampin-resistant Mycobacterium tuberculosis strains isolated in Australia // J. Clin. Microbiol. 1999. -Vol. 37. - No. 12. - P. 3844 -3850.

142. Yusuf H. R., Braden C. R., Greenberg A. J., Weltman A. C., Onorato I. M., Valway S. E. Tuberculosis transmission among five school bus drivers and students in two New York counties // Pediatrics. 1997. - 100 (3) - P. 6-9.