Морфофункциональная характеристика легочных и бронхиальных артерий при бронхиальной астме, хронической обструктивной болезни легких, идиопатическом фиброзирующем альвеолите тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.15, кандидат медицинских наук Быканова, Анастасия Владимировна

• Быканова, Анастасия Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Быканова, Анастасия Владимировна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Бронхиальная астма.

1.2. Хроническая обструктивная болезнь легких.

1.3. Идиопатический фиброзирующий альвеолит.

1.4. Легочная гипертензия.

1.5. Исследование респираторной функции легких.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Материалы исследования.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Клинические методы исследования.

2.2.2. Морфологическое исследование легких.

2.2.3. Морфометрическое исследование сосудов легких

2.2.4. Иммуногистохимическое исследование.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 3.1 Морфофункциональная характеристика легочных и бронхиальных артерий.

3.1.1. Группа сравнения.

3.1.2. Атоническая бронхиальная астма.

3.1.3. Хроническая обструктивная болезнь легких.

3.1.4. Идиопатический фиброзирующий альвеолит.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Морфофункциональная характеристика легочных и бронхиальных артерий при бронхиальной астме, хронической обструктивной болезни легких, идиопатическом фиброзирующем альвеолите»

Актуальность исследования: Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и бронхиальная астма (БА) представляют собой важнейшую социально-медицинскую проблему. В связи с их распространенностью и ростом заболеваемости наряду с ишемической болезнью сердца считаются болезнями двадцать первого века [Стандарты по диагностике и лечению больных хронической обструтивной болезнью легких, 2005, Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы, 2002]. В последнее десятилетие увеличивается заболеваемость идиопатическим фиброзирующим альвеолитом (ИФА), остаются неоднозначными вопросы, связанные со степенью выраженности легочной гипертензии при разных формах этого заболевания [Шаталов Н.Н. и соавт., 1984; Carlos Е., 1999; Olschewski Н., 1999; Shen J.Y., 1999].

Значительное число клинических и морфологических исследований посвящено дифференциальной диагностике двух наиболее распространенных видов легочной патологии - атопической бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких. Существует большое число маркеров дифференциальной диагностики этих двух заболеваний на клиническом, функциональном и молекулярном уровне. Если в период обострения различить морфологически хроническую обструктивную болезнь легких и бронхиальную астму достаточно просто, то в период ремиссии число клинико-морфологических признаков значительно снижается. В настоящее время основными отличительными признаками являются толщина базальной мембраны, увеличивающаяся в 1,5-2,5 раза при атопической бронхиальной астме, а также состав секрета желез подслизистого слоя, соотношение серозных и слизистых клеток в железах [Чучалин А.Г. и соавт., 1997; Черняев A.JI. и соавт., 2004]. Кроме того, считалось, что наличие эозинофилов в собственной пластинке слизистой оболочки бронхов характерно только для атопической бронхиальной астмы, однако в последнее время выяснилось, что при хронической обструктивной болезни легких эозинофилы также присутствует.

Золотым стандартом» при распознавании идиопатического фиброзирующего альвеолита является комплексная клинико-рентгенологическая и патоморфологическая оценка изменений в легких.

Существует достаточно большое число исследований, посвященных морфологической характеристике ветвей легочной артерии при ХОБЛ и ИФА. Однако они носят чаще описательный характер, встречаются единичные работы, посвященные иммунологическим исследованиям эндотелия и мышечной оболочки сосудов и эластическим мембранам. Морфометрические исследования носят разрозненный и противоречивый характер. Недостаточно изучена морфометрическая характеристика кровеносных сосудов легких при разных формах идиопатического фиброзирующего альвеолита. Противоречивы публикации по наличию или отсутствию легочной артериальной гипертензии при разной степени выраженности бронхиальной астмы.

Встречаются единичные работы, посвященные корреляционной зависимости между клинико-функциональными показателями артериальной легочной гипертензии, легочного сердца и морфофункциональными параметрами легочных артерий. Продолжает широко дискутироваться вопрос о значении эндотелиальной дисфункции в развитии легочной артериальной гипертензии.

Цель и задачи исследования: Цель работы: провести сравнительную клинико-функциональную и морфологическую оценку бронхиальных и легочных артерий при бронхиальной астме, хронической обструктивной болезни легких и идиопатическом фиброзирующем альвеолите.

Задачи исследования:

1. Дать патологоанатомическую оценку изменениям легких при хронической обструктивной болезни легких, атопической бронхиальной астме, идиопатическом фиброзирующем альвеолите.

2. Провести сравнительное морфометрическое исследование легочных и бронхиальных артерий при хронической обструктивной болезни легких, бронхиальной астме, идиопатическом фиброзирующем альвеолите.

3. Провести иммуногистохимическое исследование и оценить степень выраженности изменений кровеносных сосудов легких с помощью моно- и поликлональных антител к фактору VIII (factor УШ), к актину гладких мышц (a-SMA), к десмину (anti-desmin) и виментину (anti-vimentin) при хронической обструктивной болезни легких, атопической бронхиальной астме, идиопатическом фиброзирующем альвеолите.

4. Изучить корреляционную зависимость между показателями функции внешнего дыхания и показателями, полученными при доппперовской эхокардиографии, а также между этими показателями и морфометрическими параметрами легочных артерий при хронической обструктивной болезни легких, идиопатическом фиброзирующем альвеолите.

5. Изучить корреляционную зависимость между морфометрическими характеристиками легочных артерий и газовым составом артериальной крови при хронической обструктивной болезни легких и идиопатическом фиброзирующем альвеолите.

Научная новизна

В работе впервые представлена детальная сравнительная клинико-функциональная, морфологическая и морфометрическая оценка легочных и бронхиальных артерий при атопической бронхиальной астме (астматический статус), хронической обструктивной болезни легких тяжелого течения и идиопатическом фиброзирующем альвеолите (обычная интерстициальная пневмония).

Установлено, что вторичная легочная гипертензия характеризуется патогистологическими изменениями ветвей легочной артерии, более выраженными при хронической обструктивной болезни легких тяжелого течения, по сравнению с идиопатическим фиброзирующим альвеолитом (обычная интерстициальная пневмония); при атопической бронхиальной астме вторичная легочная гипертензия не развивается.

Вторичная легочная гипертензия при хронической обструктивной болезни легких и идиопатическом фиброзирующем альвеолите характеризуется более значимыми изменениями в легочных артериях по сравнению с бронхиальными, а именно: сужением просвета сосуда, утолщением интимы, огрубением внутренней и наружной эластических мембран, разволокнением, гиперплазией внутренней эластической мембраны, гипертрофией мышечной оболочки за счет миоэластофиброза.

При хронической обструктивной болезни легких тяжелого течения развитие эмфиземы влияет на развитие легочной артериальной гипертензии. При идиопатическом фиброзирующем альвеолите (обычная интерстициальная пневмония) степень изменения мышечного слоя легочных артерий определяет степень выраженности легочной гипертензии.

Практическая значимость работы

Полученные морфофункциональные данные дают комплексную характеристику легочным и бронхиальным артериям при бронхиальной астме, хронической обструктивной болезни легких, идиопатическом фиброзирующем альвеолите.

Представленный в диссертационном исследовании клинико-морфологический подход к изучению легочной артериальной гипертензии при хронической обструктивной болезни легких и идиопатическом фиброзирующем альвеолите позволит повысить качество диагностики, подобрать эффективное лечение.

Полученные результаты могут быть использованы в лекционном материале на кафедрах патологической анатомии и пульмонологии в медицинских ВУЗах и на кафедрах последипломного обучения врачей.

Публикация. По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ.

Апробация работы. Основные результаты диссертации доложены и обсуждены на тридцатом национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Санкт-Петербург, 2003г.); на клинической конференции молодых ученых (Москва, 2003г.); на УП конгрессе ассоциации морфологов (Казань, 2004г.); итоговой конференции ГУ НИИ морфологии человека (Москва, 2006г.); П Всероссийской научной конференции «Микроциркуляция в клинической практике» (Москва, 2006г.); совместной межлабораторной конференции ГУ НИИ морфологии человека РАМН и НИИ пульмонологии Росздрава (апрель, 2007г).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста и состоит из введения, глав: обзора литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований, обсуждения, выводов, списка литературы. Диссертация иллюстрирована 21 таблицами и 40 рисунками. Библиографический указатель включает 176 источника, из них 69 отечественных и 107 иностранных.

Заключение диссертации по теме «Патологическая анатомия», Быканова, Анастасия Владимировна

ВЫВОДЫ:

1. Вторичная легочная гипертензия характеризуется патогистологическими изменениями ветвей легочной артерии, более выраженными при хронической обструктивной болезни легких тяжелого течения по сравнению с идиопатическим фиброзирующим альвеолитом (обычная интерстициальная пневмония); при атопической бронхиальной астме вторичная легочная гипертензия не развивается.

2. Вторичная легочная гипертензия при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и идиопатическом фиброзирующем альвеолите (ИФА) характеризуется более значимыми изменениями в легочных артериях по сравнению с бронхиальными, а именно: сужением просвета сосуда (при ХОБЛ до 44%, при ИФА до 33%), утолщением интимы (при ХОБЛ до 18%, при ИФА до 13%), огрубением внутренней и наружной эластических мембран, разволокнением, гиперплазией внутренней эластической мембраны, гипертрофией мышечной оболочки за счет миоэластофиброза (при ХОБЛ до 26%, при ИФА до 20%).

3. При хронической обструктивной болезни легких в исследуемых артериях с наружным диаметром от 50мкм до 500мкм сужение просвета сосуда, утолщение интимы, гипертрофия мышечной оболочки достоверно больше, чем при идиопатическом фиброзирующем альвеолите. Однако, в легочных артериях с диаметром от 501мкм до ЮООмкм при хронической обструктивной болезни легких и идиопатическом фиброзирующем альвеолите достоверных различий в морфометрических показателях не обнаружено.

4. При хронической обструктивной болезни легких выявленная достоверная корреляционная зависимость между систолическим давлением в легочной артерии (СДЛА) и морфометрическими показателями просвета легочных артерий, свидетельствует о том, что СДЛА зависит от уровня внутреннего сопротивления в ветвях легочной артерии (г=-0,85, р<0,05).

5. При хронической обструктивной болезни легких тяжелого течения появление функциональных признаков эмфиземы влияет на развитие легочной артериальной гипертензии, о чем свидетельствует достоверная корреляционная зависимость между параметрами функции внешнего дыхания (FRC, TLC, RV), размерами правого предсердия, измеренного эхокардиографически (г=-0,80, р<0,05), и морфометрическими параметрами легочных артерий (г=-0,75, р<0,05).

6. При идиопатическом фиброзирующем альвеолите (обычная интерстициальная пневмония) степень гипертрофии мышечного слоя определяет степень выраженности легочной гипертензии, о чем свидетельствуют выявленные достоверные корреляционные связи между систолическим давлением в легочной артерии (г=-0,77, р<0,05), показателями внешнего дыхания (г=0,70, р<0,05), диффузионной способности легких (г=0,82, р<0,05) и морфометрическими параметрами медии в структуре легочных артерий.

Заключение.

Таким образом, клиническая оценка десяти больных с ИФА, основанная на данных истории болезни, выявила у всех пациентов признаки дыхательной недостаточности и легочного сердца. Функциональные исследования внешнего дыхания выявили признаки рестриктивных нарушений легочной вентиляции, которые проявлялись в уменьшениии всех легочных объемов, а также значительное снижение диффузионной емкости легких, наличие альвеолярно-капиллярного блока. При допплеровской эхокардиографии имели место признаки умеренно выраженного легочного сердца. Несмотря на выраженные функциональные изменения со стороны легких, повышение СДЛА носило умеренно выраженный характер и определялось не во всех наблюдениях (пять наблюдений) и в среднем по группе составило 44,9± 17,4мм рт.ст. В среднем по группе было выявлено снижение парциального напряжения кислорода в артериальной крови, компенсированный респираторный алкалоз.

Проведенное комплексное гистологическое, иммуногистохимическое и морфометрическое исследование легочных артерий при идиопатическом фиброзирующем альвеолите, гистологическая форма которого соответствует обычной интерстициальной пневмонии, показало, что у исследуемой группы больных имеет место ремоделирование легочных артерий мышечного типа. Определяется сужение просвета (до 33%), огрубение, разволокнение и гиперплазия внутренней эластической мембраны, утолщение интимы (до 13%) и гипертрофия медии (до 20%). Наибольшие изменения касались интимы, так как доля площади интимы была 3,2 раза больше, а доля площади медии в 2 раза больше, чем в группе сравнения.

При морфометрическом исследовании легочных артерий выявлены достоверные различия в морфометрических показателях, в долях, и отношениях таковых относительно группы сравнения. Кроме того, достоверных различий в изменениях по подгруппам у исследуемых больных при ИФА выявлено не было.

Изменения легочных артерий при ИФА подобны изменениям легочных артерий при ХОБЛ, достоверных различий в морфометрических показателях сосудов от 501 мкм до ЮООмкм не было обнаружено. Однако достоверно отличались морфометрические показатели легочных артерий в первой подгруппе. При ХОБЛ просвет был меньше (на 15%), а толщина интимы и медии больше (на 7%), чем при ИФА.

Проведенное исследование в системе бронхиальных артерий при ИФА выявило незначительные изменения бронхиальных артерий относительно группы сравнения: гипертрофия средней оболочки и гиперплазия внутренней эластической мембраны. При морфометрическом исследовании достоверных различий в морфометрических показателях между бронхиальными артериями при ИФА и в группе сравнения не было обнаружено. Исключением стали площадь сосуда, включая просвет, площадь сосудистой стенки, медии и интимы, которые были больше в первой подгруппе относительно группы сравнения.

При сравнении морфометрических показателей бронхиальных артерий в группе ИФА и ХОБЛ выявлены достоверные различия в толщине сосудистой стенки, интимы и медии во второй подгруппе. При ИФА толщина сосудистой стенки, толщина интимы и медии была меньше таковых в группе ХОБЛ. Другие исследуемые нами морфометрические параметры достоверно не отличались от группы ХОБЛ.

При корреляционном анализе выявлены достоверные и значимые связи между параметрами внешнего дыхания, а также диффузионной способности легких и функциональными признаками легочной гипертензии.

При проведении корреляционного исследования были выявлены достоверные корреляционные связи между СДЛА, транстрикуспидальным градиентом давления и выраженностью медии в структуре легочных артерий при морфометрическом исследовании. Отношение диаметра просвета к толщине стенки сосуда значимо коррелировало с величиной длины правого предсердия, измеренного эхокардиографически. Показатели внешнего дыхания и диффузионной способности легких, также достоверно коррелировали с площадью стенки, площадью и толщиной мышечной оболочки легочных артерий. Внутригрудной объем, функциональная остаточная емкость легких, и инспираторная емкость достоверно коррелировали с величиной интимы легочных артерий. В исследуемой группе не были выявлены корреляционные связи между морфометрическими характеристиками легочных артерий и газовым составом артериальной крови. Однако показатель рН артериальной крови значимо и достоверно коррелировал с долей интимы в структуре стенки ветвей легочной артерии.

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

Значительное число клинических и морфологических исследований посвящено дифференциальной диагностике двух наиболее распространенных видов легочной патологии - атопической бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких [Стандарты по диагностике и лечению больных хронической обструтивной болезнью легких, 2005; Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы, 2002].

Легочная артериальная гипертензия развивается на поздних стадиях ХОБЛ [Федорова Т.А., 1998; Авдеев С.Н. и соавт., 2002; Weizenblum Е., et al., 1998; Spiropoulos K.N. et al., 1999]. Распространенность и генез легочного сердца при ХОБЛ окончательно не установлены [Стандарты по диагностике и лечению больных хронической обструтивной болезнью легких, 2005]. Противоречивы публикации по наличию или отсутствию легочной артериальной гипертензии при разной степени выраженности бронхиальной астмы [Чучалин А.Г., 1997].

Каролин Н.А., Ребов А.П. (2000), изучали параметры легочной гемодинамики, состояние правых отделов сердца у больных бронхиальной астмой. Систолическое давление в легочной артерии повышалось выше 25мм. рт.ст. у 17 (34%), в том числе до 30% у 12 пациентов. Отмечалась зависимость СДЛА от тяжести заболевания, выраженности дыхательной недостаточности. Гипертрофия передней стенки правого желудочка определена у 34 (68%) больных. Выявлено увеличение размера полости ПЖ у больных тяжелой БА по сравнению с аналогичным показателем у здоровых лиц [Каролин Н.А. и соавт., 2000].

Согласно данным многочисленных исследований, легочная артериальная гипертензия сопровождает различные формы ИБЛ и является частым осложнением естественного течения заболевания [Шаталов Н.Н. и соавт., 1984; Carlos Е. Et al., 1999; Olschewski Н. et al., 1999; Shen J.Y., 1999]. Однако, определенной патогенетической и диагностической концепции относительно легочной гипертензии при идиопатическом фиброзирующем не существует [Архипова Д.В. и соавт., 2002]. Остается неясной роль изменения кровеносных сосудов легких при разных формах идиопатического фиброзирующего альвеолита и степенью выраженности легочной артериальной гипертензии.

После проведенного комплексного гистологического, иммуногистохимического и морфометрического исследования легочных и бронхиальных артерий при атопической бронхиальной астме, нами было показано что, несмотря на тяжелое течение болезни, не происходит существенных, достоверно значимых, изменений в этих артериях, что подтверждается отсутствием повышения давления в легочной артерии у этих пациентов. Полученные данные согласуются с результатами ряда исследователей, изучавших БА [Laitinen L.A. et al., 1986; Jeffery P.K. et al., 2003].

При проведенном комплексном гистологическом, иммуногистохимическом и морфометрическом исследовании легочных артерий при ХОБЛ и ИФА было показано, что имеет место ремоделирование легочных артерий мышечного типа, а именно - сужение просвета, утолщения интимы, огрубение внутренней и наружной эластических мембран, разволокнение и гиперплазия внутренней эластической мембраны, гипертрофия медии, с преобладанием миофибробластов. Кроме того, эти измененияя более выражены в более мелких мышечных артериях при ХОБЛ.

Структурные изменения артериол и мелких ветвей легочной артерии при прекапиллярной и посткапиллярной легочной гипертензии хорошо изучены. Основным компонентом в структурной перестройке артериол и мелких ветвей легочной артерии при прекапиллярной легочной гипертензии является гипертрофия мышечной оболочки с последующим развитием миофиброза или миоэластофиброза за счет трансформации миоцитов в миофибробласты [Есипова И.К., 1976].

В нашем исследовании корреляционный анализ в группе ИФА выявил достоверные корреляционные связи между СДЛА, показателями внешнего дыхания, диффузионной способностью и морфометрическими параметрами медии в структуре легочных артерий. Это свидетельствует о том, что степень гипертрофии мышечного слоя определяет степень выраженности легочной гипертензии, следовательно, и прогноз заболевания.

Оразалиева A.M. (1987) с помощью морфометрии исследовала генерации легочной артерии при хроническом диффузном бронхите и установила, что утолщение средней оболочки характерно для артерий мышечного типа с диаметром до 400мкм [Оразалиева A.M., 1987]. Мы показали, что как при хронической обструктивной болезни легких, так и при идиопатическом фиброзирующим альвеолите с развитием вторичной легочной гипертензии, имеет место ремоделирование не только мелких ветвей легочной артерии, но и артерий более крупного диаметра (от 50мкм до ЮООмкм). Следует подчеркнуть, что у легочных артерий с диаметром до 500мкм изменения более выражены при ХОБЛ, чем при ИФА.

Обнаруживаемая нами в артериях мышечного типа гиперплазия внутренней эластической мембраны, описанная ранее другими авторами [Оразалиева A.M., 1987], и аналогична таковой при пороках сердца с гипертензией в малом круге кровообращения, имеет адаптативное значение, обуславливая большую устойчивость стенки сосуда к высокому давлению крови.

Изменения в системе исследуемых нами бронхиальных артерий в группе ХОБЛ и ИФА характеризуются гипертрофия средней оболочки и гиперплазия внутренней эластической мембраны. Эти данные согласуются с другими авторами [Оразалиева A.M., 1987; Демко И.В. и соавт., 2002]. Однако, существенных различий в морфометрических показателях между бронхиальными артериями при хронической обструктивной болезни легких и идиопатическом фиброзирующем альвеолите относительно группы сравнения не было обнаружено.

В нашей работе, с помощью морфометрического метода исследования, мы показали, что, несмотря на однотипное поражение легочных мышечных артерий при вторичной легочной гипертензии, степень их изменения при ХОБЛ и ИФА не одинаковы. При ХОБЛ доля площади просвета к общей площади сосуда меньше, а также доля площади мидии и площади интимы больше, чем при ИФА.

В исследованиях Оразалиевой A.M. (1987) изменения в системе бронхиальных артерий при хроническом диффузном бронхите, осложнившимся развитием легочного сердца, были выявлены на всех уровнях бронхиального дерева и характеризовались: 1) высокой объемной плотностью сосудов микроциркуляторного русла слизистого и подслизистого слоев стенок бронхов; 2) гипертрофией средней оболочки и гиперплазией внутренней эластической мембраны перибронхиальных артерий. По ее мнению, повышение давления в системе бронхиальных артерий, морфологическим проявлением которого является утолщение средней оболочки, а также гиперплазия внутренней эластической мембраны бронхиальных артерий, сопровождается сбросом крови из нее через терминальные бронхиолярно-легочные шунты в систему ветвей легочной артерии, который влечет за собой развитие регионарной гипертензии, а в последующем - повышение давления в малом круге кровообращнения [Оразалиева A.M., 1987].

Вторичная легочная гипертензия является результатом постоянной вазоконстрикции и структурных изменений легочных сосудов. Основными стимулами, которые ответственны за эти патологические изменения, являются хроническая альвеолярная гипоксия, хроническое воспаление и объемная перегрузка сосудистого русла. Эти стимулы повреждают эндотелий, который в свою очередь стимулирует гипертрофию мышечной оболочки.

В литературе обсуждаются несколько возможных причин ремоделирования легочных сосудов при ХОБЛ. Одной из причин является альвеолярная гипоксия, которая способствует клеточной пролиферации и высвобождению факторов роста. Предполагают, что при ИФА основным механизмом развития ЛГ становится вазоконстрикция гипоксического происхождения, развивающаяся на фоне легочного фиброза, а также альвеолярно-капиллярный блок в результате фиброзирования стенок альвеол и редукция сосудистого русла с уменьшением площади диффузии [Каролин Н.А. и соавт., 2003]. Однако, в проведенном исследовании нам не удалось выявить значимой корреляционной связи между уровнем гипоксемии и изменениями сосудистой стенки легочных артерий, а также выраженности легочной гипертензии как при ХОБЛ, так и при ИФА.

В исследовании S.M. Scharf et al. (2002) также не была выявлена достоверная связь между величиной Ра02 и выраженностью легочной гипертензии, в то время как М. Doi et al. (2003) у больных с выраженной гипоксемией эта связь была установлена [Doi М. et al., 2003; Scharf S.M. et al., 2002]. Вероятно, данное различие в полученных результатах объясняется тем, что в нашем исследовании, как и в исследовании S.M. Schart et al. (2002), были обследованы лица с выраженной артериальной гипоксемией [Scharf S.M. et al., 2002]. Так, у больных ХОБЛ Ра02 в среднем составило 65 мм рт.ст. в нашем исследовании - 66 мм рт.ст, а при ИФА 65мм рт.ст. По мнению R. Kessler et al. (2001), у больных ХОБЛ с уровнем Ра02 более 66 мм рт.ст. гипоксическая вазоконстрикция не играет ведущую роль в развитии легочной гипертензии [Kessler R. et al., 2001].

Ряд авторов считают, что на ранних этапах заболевания ИФА газовый состав артериальной крови, выполненный в покое, практически не изменен, хотя при физической нагрузке уже происходит десатурация, что отражается в снижение Ра02. По мере прогрессирования заболевания гипоксемия появляется и в покое, и сопровождается гипокапнией, которая появляется только на терминальных этапах ИФА. Наиболее чувствительными тестами при ИФА, как и при ИЗЛ, является исследование газообмена во время физической нагрузки. [Авдеева О.Е. и соавт., 1998].

Помимо гипоксии сигаретный дым может быть важным фактором, вызывающим перестройку легочных сосудов. В тоже время считается, что большинство больных с хронической обструктивной болезнью легких являются курильщиками, а само курение считают основным фактором развития неспецифического хронического воспаления в легких [Каролин Н.А. и соавт., 2003]. В обследованной нами группе ХОБЛ все больные были длительно курящими людьми. Так что, наряду с гипоксией фактор курения мог оказывать влияние на перестройку сосудистой стенки легочных артерий.

H.S. Sekhon et al. (1994) в своем исследовании продемонстрировал, что у крыс ингаляции сигаретного дыма вызывали пролиферацию клеток сосудистой стенки [Sekhon H.S. et al., 1994]. V.I. Peinado et. al. (1999) выявили увеличение воспалительной инфильтрации в ЛА курильщиков и больных ХОБЛ [Peinado V.I. etal., 1999].

В оригинальном исследовании S. Santos et al. (2002) было показано, что у курильщиков без признаков патологии легких в стенках ветвей легочных артерий происходит утолщение интимы, гипертрофия мышечного слоя и склероз адвентиции; аналогичное изменение этих сосудов описаны при ХОБЛ легкой степени тяжести. Кроме того, авторы считают, что изменения в ветвях легочной артерии являются первичными по отношению к структурным изменениям бронхов и легочной ткани, подтверждая сосудистую теорию возникновения хронической обструктивной болезни легких [Santos S. et al., 2002]. По нашему мнению, изменения сосудистой стенки или эндотелиальная дисфункция возникают и протекают параллельно с воспалительными изменениями в бронхах и стенках альвеол. Это подтверждается преобладанием миофибробластов над миоцитами в мышечной оболочке ветвей легочной артерии при нарушении вентиляционно-перфузионных отношений при уже сформированной центрилобулярной и буллезной эмфиземе легких, имевших место у обследованных нами больных ХОБЛ. Несомненно, что повреждение эндотелия продуктами сгорания табака при курении играет одну из ведущих ролей в развитии хронической обструктивной болезни легких.

В нашем исследовании доля площади просвета значимо была уменьшена в 2,4 раза при ХОБЛ и в 1,6 раза при ИФА, за счет как интимы, так и мышечного слоя по сравнению с артериями лиц, не страдавших легочной патологией.

В работе S. Santos et. al. (2002) не выявлены значимые изменения медии легочных сосудов, а уменьшение просвета легочных артерий было обусловлено утолщением интимального слоя сосудистой стенки [Santos S. et al., 2002]. Вероятно, разница в результатах может объясняться тем, что при ХОБЛ в нашем исследовании больные имели более тяжелые обструктивные нарушения (FEVi=24,8 ± 7,4%Долж против 66±10%дОлж в исследовании S. Santos et. al. (2002), более выраженные признаки гиперинфляции (КУ=284,3±71,7%долж против 145±18%Долж; ТЬС=140,6±19,8%Долж против 102±10%долж), изменения диффузионной способности легких (DLCO=36,8±10,0% долж ПрОТИВ 86± 1 8% дол ж) И снижение парциального напряжения кислорода в артериальной крови (Ра02=66,0±13,0 мм рт.ст. против 85,0±9 мм рт.ст).

Таким образом, можно предположить, что на начальных этапах ХОБЛ происходит повреждение интимы сосудов. Однако, при прогрессировании заболевания, в присутствии выраженной альвеолярной гипоксии, при недостатке выработки эндотелием релаксирующих факторов, развивается гипертрофия мышечного слоя.

После проведенного морфологического и морфометрического исследования легочных артерий при ИФА, гистологическая форма которого соответствует обычной интерстициальной пневмонии, можно сказать, что в исследуемой нами группе больных с ИФА, при выраженных рестриктивных нарушениях, имеют место значимые изменения стенки легочных артерий, а уменьшение просвета обусловлено утолщением интимы и мышечного слоя.

Результатом перестройки сосудистой стенки при ХОБЛ и ИФА является значимое, уменьшение просвета легочных артерий, которое ведет к увеличению ЛСС и, следовательно, к повышению давления в легочной артерии. О чем свидетельствует наличие обратной корреляционной зависимости между ЛСС и долей просвета от общей площади сосуда при ХОБЛ. Однако при ИФА такой зависимости не было обнаружено.

Значительное уменьшение просвета легочных артерий не сопровождается столь же значимым повышением давления в системе малого круга кровообращения как при ХОБЛ, так и при ИФА. Несмотря на выраженные функциональные изменения со стороны легких, а именно, выраженные обструктивные нарушения, гиперинфляцию легких при ХОБЛ и выраженные рестриктивные нарушения при ИФА, повышение СДЛА носило умеренно выраженный характер. Наши данные сопоставимы с результатами, полученными в исследовании Е. Weizenblum et al. (1998) [Weizenblum E. et al., 1998].

Причина этого до конца не изучена. Возможно, это объясняется тем, что суммарная площадь поперечного сечения легочных сосудов изменена несильно за счет открытия сегментов легочной микроциркуляции (рекрутирование), ранее не участвующих в легочном кровотоке. В исследованиях с нагрузочными тестами показано значительное повышение давления в легочной артерии при нагрузке у больных ХОБЛ. К. Kubo et al. (2000) выявили статически значимую связь между толщиной стенки ЛА и величиной давления в ЛА при выполнении нагрузочного теста [Kubo К. Et al., 2000]. По мнению исследователей, представленные данные указывают на то, что вовлечение в легочный кровоток ранее не функционировавших легочных сосудов предотвращает значительное повышение давления в системе легочной артерии в покое. Однако исчерпанные компенсаторные возможности и уменьшение растяжимости легочных сосудов не позволяют сдержать рост легочного артериального давления при нагрузке.

Корреляционный анализ в группе ХОБЛ выявил связь выраженности гиперинфляции легких с ремоделированием легочных артерий, а также с появлением признаков легочной гипертензии. Достоверной зависимости между степенью обструкции и величиной СДЛА у обследованных больных получено не было. Таким образом, можно предположить, что при выраженных обструктивных нарушениях лишь появление функциональных признаков эмфиземы легких (гиперинфляция легких, снижение DLCO/VA) может сопровождаться развитием легочной гипертензии.

Редукция сосудов определяется как уменьшение отношения числа кровеносных сосудов к числу альвеол в интраацинарных (газообменных) участках легких. Уменьшение газообменной поверхности легочной ткани, перераспределение сосудов (то есть уменьшение сосудистой плотности в альвеолярных стенках), увеличение бронхопульмональных анастамозов приводит к нарушению переноса газов и артериальной гипоксемии, о чем свидетельствует наличие прямой карриляционной зависимости между DLCO и TLC, VC, 1С и обратной корреляционной зависимости между диффузионной способностью легких и систолическим давлением в легочной артерии, инспираторной емкостью легких и градиентом давления между правыми отделами сердца. Таким образом, выраженность функциональных признаков фиброза имеет тесную корреляционную связь с легочной артериальной гипертензией, то есть фиброзные изменения легочной ткани способствуют развитию легочной гипертензии.

121

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Быканова, Анастасия Владимировна, 2007 год

1. Авдеева О.Е., Авдеев С.Н., Чучалин А.Г. Идиопатический фиброзирующий альвеолит // Рус. мед. журнал. 1998. - 6. - №4. - С. 228-241.

2. Авдеев С.Н., Царева Н.А., Чучалин А.Г. Лечение легочной гипертензии при хронических обструктивных болезнях легких // Серд. Недост. 2002. - №3. - С. 144-148.

3. Автандилов Г.Г. Метод комплексного вскрытия аорты и сердца без пересечения венечных артерий // Архив патологии. 1962. - №11. - С. 79-82.

4. Автандилов Г.Г. Морфометрия в патологии. М.: Медицина, 1973. -248с.

5. АвШ/н А.П., Жаваронков А.А., Марачев А.Г., Милованов А.П. Патология человека на севере. М.: Медицина, 1985. - С. 104-114.

6. Архипова Д.В., Попова Е.Н., Корнев Б.М. и соавт. Легочная гипертензия при интерстициальных болезнях легких // Пульмонология (Приложение 2002): Национальный конгресс по болезням органов дыхания. -Москва, 2002.-С. 135.

7. Бахарева И.В., Шойхет Я.Н. Взаимосвязь между давлением в легочной артерии (ЛАДср) и функцией внешнего дыхания (ФВД) у больных хроническим обструктивным бронхитом // Пульмонология. 2002. - №11. - С. 144.

8. Беленков Ю.Н., Чазов И.Е. Первичная легочная гипертензия. -Москва. Нолидж. - 1999.

9. Гурфинкель B.C., Каппулер Л.Л. О значении жомов устьев легочных вен у человека // Бюлл. экспер. биол. 1961. - №6. - С. 14-17.

10. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астма / Пер. с англ. под редакцией А.Г. Чучалина М.: Издательство «Атмосфера», 2002.-С. 160.

11. Дворавская И.В., Лисочкин Б.Г., Новикова Л.Н. Кинико-морфологические варианты идиопатическоо фиброзирующго альвеолита // Пульмонология. 2000. -№11. -С. 200.

12. Демко И.В., Холодова М.Г., Павлова Р. А., Зеленый С.В. Нозологическая диагностика интерстициалных забоеваний легких // Пульмонология. 2002. - №11. - С. 135.

13. Есипова И.К., Пурдяев Ю.С. Последовательность изменений сосудов легких и гипертрофии правого сердца при разных формах гипертонии малого круга // Архив патологии. 1973. - №11. - С. 54-58.

14. Есипова И.К., Крючкова Г.С. Гипертония малоо круга кровообращения // Легкое в патологии. Новосибирск: «Наука», 1975. - С. 132166

15. Есипова И.К. Патологическая анатомия легких. М.: Медицина, 1976.-С. 180.

16. Иванова О.В., Соболева Г.Н., Карпов Ю. А., Эндотелиальная дисфункция важный этап развития атеросклеротического поражения сосудов (обзор литературы) // Тер. Архив. - 1997. - №6. - С. 75-78.

17. Ильин Г.И. К вопросу о диагностике гипертрофии миокарда методом раздельного взвешивания // Архив патологии. 1956. - №8. - С. 97101.

18. Илькович М.М. Болезни органов дыхания: Руководство для врачей / Под ред. Н.Р. Палеева. М.: - 1990. - №4. - С. 64-88.

19. Заволовская Л.И., Орлов В.А. Современный взгляд на патогенез легочной гипертонии, формирование хронического легочного сердца и некоторые аспекты терапии // Пульмонология. 1996. - №1. - С. 62-67.

20. Затейщикова А.А., Затейщиков Д.А. Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса методы исследования и клиническое значение // Кардиология. 1998. - №9. - С. 68-78.

21. Каролин Н.А., Ребров А.П. Хроническое легочное сердце у больных бронхиальной астмой // Пульмонология. 2000. - №11. - С. 132.

22. Каролин Н.А., Ребров А.П. Некоторые патогенетические механизмы развития легочной гипертензии у больных хроническими обструктивными заболеваниями легких (обзор литературы) // Тер. архив. -2003.-С. 228.

23. Коган Е.А., Корнев Б.М., Салов Ю.А. и соавт. Варианты и стадии течения идиопатического фиброзирующего альвеолита // Тер. архив. — 1995. -№5.-С. 71-75.

24. Коган Е.А. Фиброзирующий альвеолит современные аспекты проблемы // Архив патологии. - 1995. - 57. - №4. - С. 5-10.

25. Коган Е.А., Деньгин В.В., Жак Г., Корнев Б.М. Клинико-морфологические особенности идиопатического фиброзирующего альвеолита и саркоидоза легких // Арх. Пат. 2000. - 62. - №6. - С. 32-37.

26. Корнев Б.М., Коган Е.А., Попова Е.Н. Актуальные проблемы клиники и диагностика интерстициальных болезней легких // Практ. Врач. — 1996.-4. -№2.-С. 6-9.

27. Корнев Б., Попова Е., Краева В., Осипенко В. Идиопатический фиброзирующий альвеолит // Врач. 2001. - №11. - С. 24-27.

28. Корнев Б.М., Ахипова Д.В., Попова Е.Н. и соавт. Роль оксида азота и ангиотензинпревращающего фермента в генезе легочной гипертензии у больных ИБЛ // Пульмонология. 2002. - №11. - С. 136.

29. Крючкова Г.С. К вопросу о хроническом бронхите и его значении в генезе гипертонии малого круга // Вест. АМН СССР. 1966. - №11. - С. 72-75.

30. Крючкова Г.С., Одина Х.М. Значение раздельного взвешивания сердца в оценке его гипертрофии // Архив патологии. 1967. - №1. - С. 61-65.

31. Лещева И.Ю., Вахрушев Я.М., Лещинский Л. А. и соавт. Ультразвуковая диагностика хронического легочного сердца при хронических обструктивных болезнях легких // Пульмонология. 2002. - №11. - С. 147.

32. Мануйлова Т.Ю. Морфологические особенности и механизмы прогрессирования идиопатических хронических интерстициальных пневмони: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2004. - С. 28.

33. Мартинюк Т.В., Масенко В.П., Чазов И.Е., Беленков Ю. Н. Эндотелиальная дисфункция у больных с легочной гипертензией // Кардиология. 1997. - №10. - С. 25-29.

34. Милованов А.П., Норейко Б.В., Мирошниченко Г.И. Северная легочная артериальная гипертензия // Физиология человека. 1981.-7. - №6. — С. 996-1003.

35. Милованов А.П. Адаптация малого круга кровообращения человека в условиях севера. Новосибирск: Наука, 1981. - 170с.

36. Милованов А.П. Морфо-функциональная перестройка малого круга кровообращения у жителей северо-востока и ее роль в патогенезе хронических неспецифических заболеваний легких. Автореф. дис. . доктора мед наук. — М.: 1978.-С. 25.

37. Миррахимов М.М., Кудайбердиев З.М., Ниязова З.Ф. и соавт. Современный подход к инструментальной диагностике легочной артериальной гипертензии: количественные методы определения легочного артериального давления // Кардиология 2. 1995. - С. 63-67.

38. Миррахимов М.М. Сердечно-сосудистая система в экстримальных природных условиях. Фрунзе, 1983. - 130с.

39. Мухин Н.А., Серов В.В., Коган Б.М. и соавт. Клинико-морфологическая характеристика интерстициальных болезней легких // Клин, мед. 1995. - №3. - С. 77-80.

40. Неклюдова Г.В., Науменко Ж.К., Черняк А.В. и соавт. Особенноси кардиореспираторной системы у больных диффузными парнхиматозными заболеваниями легких // Пульмонология. 2000. - №11. - С. 133.

41. Овчаренко С. Хронические обструктивные болезни легких: современный взгляд на проблему // Врач. 2001. - №11. - С. 3-6.

42. Оразалиева A.M. Морфология кровеносных сосудов легких при хроническом неспецифическом воспалении: Автореф. дис. . канд. мед. наук. — Москва, 1987.-С. 28.

43. Осипенко В.И., Терновой С.К., Мухин Н.А. и соавт. Легочная гипертензия у больных с идиопатическим фиброзирующим альвеолитом // Пульмонология. 2002. - №11. - С. 148.

44. Перлей В.Е., Кузнецов А.А., Гичкин А.Ю., Щуцкая И.Б. Оценка диагностической функци сердца у больных ХОЗЛ с помощью одномерной цветовой доплеографии // Пульмонология. 2002. - №11. - С. 356.

45. Привалова Е.В. Легочная артериальная гипертензия при пороках сердца. Автореф. дис. . доктора мед. наук. Москва, 1998. - С. 25.

46. Пульмонология, клинические рекомендации / под ред. А.Г. Чучалина. М.: ГЭОТАР - Медиа, 2005. - 240с.

47. Путов Н.В. Диссеминированные процессы в легких. М.: Медицина, 1984.-С. 132.

48. Путов Н.В., Илькович М.М. Фиброзирующие альвеолиты. Л. — 1986.-С. 167.

49. Стандарты по диагностике и лечению больных хронической обструтивной болезнью легких / Пер. с анг. Под ред. А.Г. Чучалина М.: Издательство «Атмосфера», 2005. - С. 95.

50. Сальцева М.Т., Аминева Н.В., Мезенцева Н.С. и соавт. Эхокардиографическая характеристика сердца у больных ХОБЛ с артериальной гипертонией// Пульмонология. -2002. -№11.-С.358.

51. Стентон Гланц. Медико-биологическая статистика: Пер. с англ. — М.: Практика, 1999. 459с.

52. Татарский А.Р., Бабак С.Л., Кирюхин А.В., Баскаков А.В. Хроническая обструктивная болезнь легких // CONSILIUM MEDICUM. 2004. - 6. - №4. - С. 259-262.

53. Федорова Т.А. Хроническое легочное сердце // Хронические обструктивные болезни легких / Под ред. Чучалина А.Г. М.: Бином, 1998. -С. 192-216.

54. Черняев A.JL, Жаворонков А.А. Патоморфологическая и морфометрическая диагностика бронхоспастического синдрома при хроническом диффузном бронхите и бронхиальной астме // Архив пат. 1981. -№3. - С. 60-6.

55. Черняев A.JL, Гробова О.М., Самсонова М.В., Зашихин A.JI. Морфология и цитология бронхиальной астмы // Бронхиальная астма / Под ред. Чучалин А.Г.- М.: Издательство «Агар», 1997. С. 10-51.

56. Черняев А.Л., Самсонова М.В. Патологическая анатомия хронических обструктивных заболеваний легких // Хронические обструктивные болезни легких / Под ред. Чучалина А.Г. М.: Бином, 1998. - С. 366-401.

57. Черняев А.Л., Самсонова М.В. Хроническая обструктивная болезнь легких // Патологическая анатомия легких. Атлас. М.: Издательство «Атмосфера», 2004. С. 41-51.

58. Черняев А.Л., Самсонова М.В. Бронхиальная астма // Патологическая анатомия легких. Атлас. М.: Издательство «Атмосфера», 2004. С. 63-66.

59. Черняев А.Л., Самсонова М.В. Диффузные паренхиматозные заболевания легких. ИФА // Патологическая анатомия легких. Атлас. М.: Издательство «Атмосфера», 2004. С. 67-75.

60. Черняк А.В., Науменко Ж.К., Неклюдова Г.В. и соавт. Пособие для врачей «Этапы исследования респираторной функции». М., 2005. - С. 24.

61. Чучалин А.Г. Бронхиальная астма. М.: Издательство «Агар», 1997. -С. 431.

62. Чучалин А.Г. Хронические обструктивные болезни легких. М.: ЗАО Издательство «Бином», СПб.: «Невский Диалект», 1998. - С. 512.

63. Чучалин А.Г. Идеопатический легочный фиброз // Терапевтический архив. 2000. - 72. - №3. - С.5-12.

64. Чурилова Е.В. Клиническое значение свободно-радикального окисления липидов в течении неспецифических заболеваний легких. Автореф. дис. .канд. мед. наук. - М., 1989. - С. 28.

65. Уэйр Е.К., Дж Т., Ривс (пер. с англ). Физиология и патофизиология легочных сосудов. М.: Медицина, 1995.

66. Шаталов Н.Н., Гусейнов С.Н. Легочная гипертензия при ИФА // Проблемы туберкулеза. 1984. - №12. - С.29-33.

67. Шульцев Г.П., Висин А.Н. Системные эффекты курения // Кл. мед.- 1992.-№2.-С. 17-22.

68. Эммануэль В.Л. Трахеобронхиальное содержимое и новые возможности его лабораторного исследования // Клин. лаб. диагностика. — 1997.- №12. С.25-33.

69. Юдин А.Л., Афанасьева Н.И., Абович Ю.А., Романова Е.А. Лучевая диагностика диффузных инфильтративных заболеваний легких (обзор) // Радиология практика. - 2000. - №10. - С.10-17.

70. Abbas А.Е., Fortuin F.D., Schiller N.B. et al. A simple method for noninvasive estimation of pulmonary vascular resistance. J. Am. Coll. Cardiol. 2003; 41 (6): 1021-1027.

71. American Thoracic Society Committee on Diagnostic Standards. Definitions and classification of chronic bronchitis, asthma, and pulmonary emphysema. Am. Rev. Respir. Dis., 1962; 85: 762.

72. Anzueto A. Contemporary Diagnosis and Management of Bronchitis, 1998; 23.

73. Battle R.W., Davitt M.A., Cooper S.M., et al. Prevalence of pulmonary hypertension in limited and diffuse scleroderma. Chest 110. 6. Dec. 1996.

74. Berger M., Haimoviz A., Van Tosh A et al. Quantitative assessment of pulmonary hypertension in patient with tricuspid regurgitation using continuous wave Doppler ultrasound. J. Am. Coll. Cardiol. 1985; 6: 359-365.

75. Bousquet J., Jeffeiy P.K., Busse W.W. et al. Asthma. From bronchoconstriction to airways inflammation and remodeling. Am. J. Respir. Crit. Care. Med., 2000; 161: 1720-45.

76. Bressack M.A., Bland R.D. Intravenous infusion of Totazoline reduces pulmonary vascular resistance and net fluid filtration in the lung of awake, hypoxicnewborn Labs. Respir, 1981; 123: 2: 217-221.

77. Butcovan D., Grigoriu C., Omete G. et al. Primary pulmonary hypertension-morphologic study. Rev. Med. Chir. Soc. Med. Nat. Iasi., 2004 Apr-Jun; 108(2): 369-73.

78. Burstin L. Memorios IV Congresso Mundial de Cardio. Mexico, 1962; IB; 387C.

79. Carlos E., Girod M.D. The lung in Mixed Connective Tissue Disease. Sem. Resp. Crit. Med., 1999: 20 (2): 99-108.

80. Carrington C.B., Gaensler E.A., Coutu R.E. et al. Natural history and treated course of usual and desquamative interstitial pneumonia. N. Engl. J. Med., 1978; 298: 801-9.

81. Cell B.R., MaccNee W. and committee members. Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS -position paper // Eur. Respir. J. 2004. Vol. 23 (6). - P. 932-946.

82. Chan-Yeung M., Muller N.L. Cryptogenic fibrosing alveolitis. Lancet, 1997; 350: 651-6.

83. Chen J.C., Mannino M.D. Worldwide epidemiology of chronic obstructive pulmonaiy disease. Current Opinion in Pulmonary Medicine, 1999; 5: 939.

84. Cines D.B., Pollak E.S., Buck C.A., et al. Endothelial Cells in Physiology and in the Pathophysiology of Vascular Disorders. Blood, 1998; 91: 3527-3561.

85. Corrin B. Pathology of interstitial lung disease. Semin. Resp. Crit. Care. Med., 1995; 151:1180-8.

86. Cotes J.E., Clinn D.J., Quanjer Ph.H. et al. Standartization of the measurement of transfer factor (diffusing capacity). Eur. Respir. J. 1993; 6 (suppl.16): 41-52.

87. Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Guideline ATS, ERS, 2004.

88. Cremona G., Higenbottan T.W., Bower E.A., et al. Hemodynamic effects of basal and stimulated release of endogenous nitric oxide in isolated human lungs. Circulation., 1999; 100: 1316-1321.

89. Crystal R.G., Fulmer J.D., Roberts W.C., et al. Idiopathic pulmonary fibrosis: Clinical, histologic, radiolographic, physiologic, scintigraphic, cytologic, and biochemical aspects. Ann. Intern. Med., 1976; 85: 769-88.

90. Crystal R.G., Gadek J.E., Ferrans V. J. et al. Interstitial lung disease: current concepts of pathogenesis, staging and therapy. Am. J. Med., 1981; 70: 54268.

91. Dayal H.H., Khuder S., Sharrar R., Trieff N. Passive smoking in obstructive respiratory disease in an industrialized urban population. Environ. Res., 1994; 65: 161-71.

92. Delcrois M., Dorfmuller P., Maclean M.R. et al. //Pulmonary hypertension: future therapies. ER monogaph 27. Pulmonary vascular pathology: a clinical update, 2004; 9: 84-109.

93. Doi M. Nakano K., Kahno N. Significance of pulmonary artery pressure in emphysema patienis with mild-tomoderate hypoxemia. Respir. Med. 2003; 97 (8): 915-920.

94. Dunnil M.S. The pathology of asthma with special reference to changes in the bronchial mucosa. J. Clin. Pathol, 1960; 13: 27-33.

95. Enright P.L., McClellahd R.L., Newman A.B. et al. Underdiagnosis and undertreatment of asthma in the elderly. Cardiovascular Health Study Research Group. Chest 1999; 116: 603-13.

96. Eskenasy A. Morphogenesis and pathogenesis of chronic lung diseases. 19. Hyperelastosis versus elastolyysis in chronic pulmonary pathological process. Morphol. Enbryol. (Bucur),1982; 28: 3: 225-235.

97. Fulton R.M., Hutchison E.C., Jones A.M. Ventricular weight in cardiac hypertrophy. Br. Heart. J., 1952; 14: 413-420.

98. Gaine Sean P., Lewis J. Rubin. Primary pulmonary hypertension. Lancet, 1998; 352: 719-25.

99. Georgopoulas D., Anthonisen N.R. Symptoms and signs of COPD. In: Cherniack N.S., ed. Chronic obstructive pulmonary disease. Toronto: W.B. Saunders Co., 1991; 357-63.

100. Harabin A.L., Peake M.D., Sylvester J.T. Effect of severe hypoxia on the pulmonary vascular response to vasoconstrictor agents. J. Appl. Physiol.: resp., environmental and exercise physiology, 1981; 50: 3: 561-565.

101. Heath D., Edwards J.E. The pathology of hypertensive pulmonary vascular disease. A description of six grades of structural changes in pulmonary arteries with special reference to congenital cardiac septal defects. Circulation, 1958; 18: 533-547.

102. Heath D. The pathology of pulmonary hypertension. Eur. Respir. Rev., 1993; 16: 555-558.

103. Hida W., Tun Y., Kiruchi Y., et al. Pulmonary hypertension in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Recent advances in Pathophysiology and management. Respirology, 2002; 7: 3-13.

104. Hubbard R., Lewis S., Richards K. et al. Occupational exposure to metal or wood dust and etiology of cryptogenic fibrosing alveolitis. Lancet, 1996; 347: 284-9.

105. Jeffery P.K., Turato G., Saetta M. Pathology of asthma. Eur. Respir. Monogr. 2003; 8 (monogr. 23): 114-125.

106. Katzensten A.L., Myers J.L., Mazur M. Acute interstitial pneumonia. A clinicopathologic, ultrastructural, and cell kinetic study. Am. J. Surg. Pathol., 1986; 10: 256-67.

107. Katzensten A.L., Fiorelli R.F. Nonspecific interstitial pneumonia / fibrosis. Histological features and clinical significance. Am. J. Surg. Pathol., 1994; 18: 136-47.

108. Katzenstein A.A. Katzenstein and Askin's Surgical Pathology of nonneoplastic lung disease. Vol.13 of Series «Major problems in Pathology». Third ed.-W.B. Saunders company, Philadelphia., Toronto, 1997; 332: 36.

109. Kay M.J. Vascular disease. In Pathology of the lung. Turlrbek W.M., Churg A.M. (eds). Second edition. Thieme Medical Publishers Inc. New York. George Thieme Verlag. Stuttgart. New York, 1995.

110. Kessler R., Faller M., Weizenblum E. Et al. Natural history of pulmonary hypertension in a series of 131 patients with chronic obstructive lung disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001; 164: 219-224.

111. King Т.Е., Tooze J.A., Schwars M.I. et al. Predicting survival in idiopathic pulmonary fibrosis: scoring system and survival model. Am. J. Respir. Crit Care. Med., 2001; 1; 164(7); 1171-81.

112. Kircher В., Himelman R.B., Schiller N.B. Noninvasive estimation of right atrail pressure from the inspiratory collapse of the inferior vena cava. Am. J. Cardiol. 1990; Aug 15; 66 (4): 493-496.

113. Kitabatake A., Inoue M., Asao M. et al. Noninvasive evaluation of pulmonary hypertension by a pulsed Doppler technique. Circulayion 1983; 68 (2): 302-309.

114. Kubo K., Ge R.L., Koizumi T. et al. Pulmonary artery remodeling modifies pulmonary hypertension during exercise in severe emphysema. Respir. Physiol. 2000; 120 (1): 71-79.

115. Kung Ch. Ill, Askin F.B. Lung and Mediastinum. Anderson's Pathology. Ed. J.U. Kissane. New York, 1990; 1: 920-1024.

116. Kuwahira I., Iwamoto T. Pulmonary hypertension and cor pulmonale in COPD. Nippon Rinsho, 2003 Dec; 61(12): 2138-43.

117. Laitinen L.A. Robinson N.P., Laitinen A., Widdicombe J.G. Relationship between mucosal thickness and vascular resistance in dogs. J. Appl. Physiol. 1986;61:2186-2193.

118. Laurell C.B., Enksson S. The electrophophoretic alpha-1 globulin pattern of serum in alpha-1 antitrypsin deficiency. Scand. J. Clin. Lab. Invest., 1963; 15: 132-40.

119. Lee J.H., Lee D.S., Kim E.K. et al. Simvastatin Inhibits Cigarette Smoking-induced Emphysema and Pulmonary Hypertension in Rat Lungs. Am. J. Respir. Crit. Care. Med., 2005 Jul; 7.

120. Leopold J.G., Goeff J. Centrilobular form of hypertonic emphysema and its relation to chronic bronchitis. Thorax, 1957; 12: 219-35.

121. Lupi-Herrera E. Behavior of the pulmonary circulation in chronic obstructive pulmonary disease. Pathogenesis of pulmonary arterial hypertension at an altitude of 2.240 meters. Am. Rev. Resp. Dis., 1982; 126: 3: 509-514.

122. Lynch N.R., Goldblatt J., Le Souef P.N. Parasite infection and the risk of asthma and atopy. Thorax, 1999; 54: 659-60.

123. MacNee W. Pathophysiology of cor pulmonale in chronic obstructive pulmonary disease. Part two. Am. J. Respir. Crit. Care. Med., 1994; 150: 1158-68.

124. McLlean K.A. Pathogenesis of pulmonary emphysema. Am. J. Med., 1958; 25: 62-74.

125. Mills P., Amara J., Milaurin L.P.Craige E. Am. J. Cardiol. 1980; 46; 272-277.

126. Mora A.L., Woods C.R., Garcia A., Xu J. et al. Lung Infection with Gamma Herpesvirus Induces Progressive Pulmonary Fibrosis in Th2 Biased Mice. Am. J. Physiol. Lung. Cell Mol. Physiol., 2005 Feb 25.

127. Morgan W.J. Maternal smoking and infant lung function. Further evidence for an in untero effect. Am. J. Respir. Crit. Care. Med., 1998; 158: 689-90.

128. Mullen J.B., Wrigth J.L., Wiggs B.R. et al. Reassessment of inflammation of airways in chronic bronchitis. BMJ, 1985; 291: 1235-9.

129. Murray C.L., Lopez A.D. Evidence-based health policy-lessons from the global burden of disease study. Science, 1996; 274: 740-3.

130. Murray C.L., Lopez A.D. et al. The global burden of disease a comprehensive assessment of mortality and disability from diseases, injuries and risk factors in 1990 and projected to 2020. Cambridge, MA: Harvard University Press, 1996.

131. Naeije R., Dorfmuller P. Pathology of pulmonary arterial hypertension. ER monograph 27. Pulmonary vascular pathology: a clinical update, 2004: 9: 121204.

132. National Asthma Education and Prevention Program. Guidelines for the diagnosis and management of asthma. Bethesda, M.D: National Heart, Lung, and Blood institute, Nationals institutes of Health; 1997.

133. National Heart, Lung, and Blood Institute. Morbidity and mortality: chartbook on cardiovascular lung, and blood diseases. Bethesda, MO: US Department of Health and Human Services, Public Health Service, National Institute of Health, 1998.

134. Niewoehner D.E. Anatomic and pathophysiological correlations in COPD. In: Baum G.L., Crapo J.D., Celli B.R., Karlinsky J.B., eds. Tex-book of pulmonary diseases. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1998; 823-42.

135. Olschewski H., Ghofrani H.A., et al. Inhaled Prostacyclin and lloprost in Severe Pulmonary Hypertension Secondary to Lung Fibrosis. Am. J. Respir. Crit Care. Med., 1999; 160: 2: 600-607.

136. Olson J., Colby T.V., Elliott C.G. Hamman-Rich syndrome revisited. Mayo. Clin. Proc., 1990; 65: 1538-48.

137. Orens J.B., Martinez F.J., Lunch J.P. Ill (1994). Pleuropulmonary manifestations of systemic lupus erytematosus. Reum. Dis. Clin. North. Am. 20, 1994;159-193.

138. O'Shaughnessy T.C., Ansari T.W., Barnes N.C., Jeffery P.K. Inflammation in bronchial biopsies of subject with chronic bronchitis: inverse relationship of CD8+T-lymphocytes with FEV1. Am. J. Respir. Crit. Care. Med., 1997; 155: 852-7.

139. Panos R.J. Therapy and management of idiopathic pulmonary fibrosis. Сотр. Ther., 1994; 20: 289-93.

140. Peinado V.I., Barbera J.A., Abate P. et al. Inflammatory reaction in pulmonary muscular arteries of patient with mild chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit. Care. Med., 1999; 159: 1605-11.

141. Prescott E., Lange P., Vestbo J. Socioeconomic status, lung function and admission to hospital for COPD: results from the Copenhagen City Heart Study. Eur. Respir. J., 1999; 13:1109-14.

142. Rahlf G. Chronic cor pulmonale. Weight and intraventricular volume of the right ventricule in chronic pulmonary disease. Virchows Arch., 1978; 4: 273-286.

143. Rahman I. The role of oxidative stress in the pathogenesis of COPD: implications for therapy. Treat. Respir. Med., 2005; 4(3): 175-200.

144. Rahman I. Oxidative stress in pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease: cellular and molecular mechanisms. Cell Biochem Biophys., 2005 Aug; 43(1): 167-88.

145. Rich S., Ruben L.L., Abenhaim L. et al. Executive summary from of the World Symposium on primary pulmonary hypertension (Evian, France, September 610, 1998). Geneva, WHO, 1998.

146. Riley D.J., Thakker-Vana S., Poiani G.J., Tozzi C.A. Vascular remodeling in; Crystal R.G., West J.B., Barnes P.J., Weibel E.R., eds. The lung: scientific foundations Philadelphia: Lippincott-Raven, 1977; 1589-97.

147. Repine J.E., Bast A., Lankhorst I. Oxidative stress in chronic obstructive pulmonary disease. Oxidative Stress Study Group. Am. J. Respir. Crit. Care. Med., 1997; 156: 341-57.

148. Reynolds H.J. Harrison's Principles of Internal Medicine. Ed. K.J. Isserbacner et al. 13-th Ed. New York, 1994; 1206-1211.

149. Rikard K.A., Stempel D.A. Asthma survey demonstrates that the goals of the NHLBI nave not been accomplished. J. Allergy. Clin. Immunology, 1999; 103: S 171.

150. Rubin L.J. Primary pulmonary hypertension. New Engl. J. Med., 1997; 33: 111-117.

151. Saetta M., Stefano A., Maestrelli P. et al. Activated T- lymphocytes and macrophages in bronchial mucosa of subject with chronic bronchitis. Am. J. Respir. Crit. Care. Med., 1993; 147: 301-6.

152. Saetta M., Di Stefano A., Turato G. et al. CD8+T-limthocites in peripheral airways of smokers with chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit. Care. Med., 1998; 157: 822-6.

153. Santos S., Peinado V.I., Ramires J. et al. Characterization of pulmonary vascular remodeling in smokers and patient with mild COPD. Eur. Respir. J., 2002; 19: 632-638.

154. Scharf S.M. Iqbal M., Keller C. et al. Hemodynamic characterization of patients with severe emphysema. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002; 166: 314-322.

155. Senecal F., Whyman A.E., Puhel H.J., Ibid 1977; 56 (Suppl 111): 111-125C.

156. Sekhon H.S., Wright J.L., Churg A. Cigarette smoke causes rapid cell proliferation in small airways and associated pulmonary arteries. Am. J. Physiol. 1994; 267: L557-563.

157. Shen J.Y. Pulmonary hypertension in systemic lupus erythematosus. Rheumatol. Int., 1999; 18: 147-151.

158. Simion C.P., Armadans L., Fonollosa V. et al. Survival prognostic factor and marchers of morbidity in Spanish datirnts with systemic sclerosis. Annals. Reum. Dis, 1997; 56: 723-728.

159. Spiropoulos K., N. Charokopos, T. Petsas et al., Non-invasive estimation of pulmonary arterial hypertension in chronic obstructive pulmonary disease. Lung, 1999; 177: 65-75.

160. Steinhorn R.H., Fineman J.R. The Pathophysiology of pulmonary hypertension in congenital heart disease. Artif. Otgans., 1999; 23: 970-974.

161. Stevenson J.G. Comparison of several noninvasive methods for estimation of pulmonary artery pressure. Am. Soc. Echocardiogr., 1989 May-Jun; 2(3); 157-71.

162. Toborek M., Kaiser S. Endothelial cells functions. Relationship to atherogenesis. Basic Res. Cardiol., 1999; 94: 295-314.

163. Turner-Warwick M., Burrows В., Johnson A. Cryptogenic fibrosing alveolitis: clinical features and their influence on survival. Thorax, 1980; 35: 171-80.

164. Vazques de Prada J.A., Ruano J., Martin-Duran R. et al. International J. Cardiol. 1987; 1; 177-189.

165. Wagenvoort C.A., Mooi W.J. Vasccular diseases. In Dail D.A., Hammar C.D. (eds). Pulmonary Pathology. Second ed. New York, Spinger-Verlag, 1994; 9851025.

166. Wallace., Linda S. Pulmonary hypertension. R.N., Oct. 1998; 61; 10; 485.

167. Weizenblum E., Demedts M. Treatment of pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease. Eur. Respir. Mon., 1998; 7: 180-188.

168. West J.B. Pulmonary Pathophysiology. Baltimore, 1992.

169. Wieringa M.H., Weyler J.J., Van Bastellaer F.J. et al. Higher asthma occurrence in an urban than a suburban area: role of house dust mite skin allergy. Eur. Respir. J, 1997; 10: 1460-6.

170. Wiesch D.G., Meyers D.A., Bleecker E.R. Genetics of asthma. J. Allergy. Clin. Immunol., 1999; 104: 895-901.

171. Worldwide variations in the prevalence of asthma symptoms: the international Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC). Eur. Respir. J., 1998; 12:315-35.

172. Wright J.L., Lawson L., Pare P.D. et al. The structure and function of the pulmonary vasculature in mild chronic obstructive pulmonary disease. Am. Rev. Respir. Dis., 1983; 128: 702-7.

173. Yasui H., Gabazza E.C., Taguchi O. et al., Decreased protein С activation is associated with abnormal collagen turnover in the intraalveolar space of patients with interstitial lung disease. Clin. Appl. Thromb. Hemost., 2000oct; 6 (4): 202-5.

174. Yunginger J.W., Reed C.E., O'Connell E.J. et al. A community-based study of the epidemiology of asthma. Incidence rates, 1964-1983. Am. Rev. Respir. Dis., 1992; 146: 888-94.

175. Zielinski J., MacNee W., Wedzicha J. et al. Causes of death in patient with COPD and chronic respiratory failure. Monaidi. Arch. Chet. Dis., 1997; 52: 4347.